KR20230039784A - Tat 펩타이드 변이체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일정 길이의 내부 잔기가 소수성 지방족 아미노 카르복실산 또는 폴리에틸렌글리콜로 치환된 TAT 펩타이드 변이체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 천연의 TAT 펩타이드의 지방 감소 효능을 그대로 유지하면서도 수용성 및 수율이 현저하게 상승하여, 생산이 보다 용이하고 보다 생체적합성이 뛰어난 대사질환 치료제 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 일정 길이의 내부 잔기가 소수성 지방족 아미노 카르복실산 또는 폴리에틸렌글리콜로 치환된 TAT 펩타이드 변이체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
비만은 열량 섭취 및 소모 간의 불균형으로 인해 발생되는 대사성 질환으로, 체내 지방세포의 크기 증가(hypertrophy) 또는 수의 증가(hyperplasia)를 직접적인 원인으로 한다. 비만은 서구사회에서 가장 흔한 영양장애일 뿐만 아니라, 최근 우리나라에서도 경제발전에 의한 식생활의 향상과 생활 방식의 서구화로 비만의 빈도가 급속히 증가하는 추세에 있고, 2017년 OECD 통계에 따르면 한국의 고도 비만 인구는 전 인구의 5.3% 가량으로 OECD 평균 비만율에 비해 높은 편은 아니나, 남자 아동 및 청소년 비만율(26%, 과체중 포함)은 OECD 평균(25.6%)수준보다 높으며, 비만율은 매년 증가추세를 보이면서 2030년에는 고도비만 인구가 2배로 증가할 것으로 예측하였다. 뿐만 아니라 비만으로 인한 사회경제적 손실은 2015년 기준 9조 2천억 원으로 최근 10년간 2배로 증가하였고, 고령화 등으로 더욱 가속화될 전망이다.
당뇨, 고혈압, 지질대사 이상, 인슐린 저항성 등을 수반하는 대사증후군(metabolic syndrome)은 그 높은 유병률로 인해 인류의 건강을 위협하는 주요 질환군으로 떠올랐으며 미국, 유럽 등 선진국에서는 국가 경쟁력을 위협하는 심각한 보건 문제로 간주하여 이의 해결에 막대한 인적, 물적 역량이 투입되고 있다. 대사증후군에 속하는 질환들은 상호 간의 발생위험을 증가시키며, 노화, 스트레스 및 면역기능 저하 등의 다원적인 생체 대사 변화와 관련이 있는 공통 질환군이다.
한편, HIV-1(Human Immunodeficiency Virus-1)에 의한 감염은 AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome)의 병인으로, 대사이상, 체중 손실， 식욕부진 및 신체조직의 파손이 HIV 감염의 주된 임상적인 증상이다. 종합적으로 체중의 급격한 손실(wasting)이라고 불리는 이러한 변화들은 AIDS 환자들의 병적인 상태 및 사망의 주요 원인 중 하나가 된다.
TAT는 HIV-1에 의해 인코딩되는 작은 핵 내 전사활성 단백질이며, 그 아미노산 서열은 모든 영장류 렌티바이러스에서 보존되어 있다(Myers et al. 1996). TAT는 HIV-1의 전사 및 복제에 가장 중요한 조절인자 중 하나이며, T-림프구 활성화, 세포사멸 및 유전자 발현의 조절과 같은 세포 내 여러 생물학적 조절 기능을 담당하는 것으로 알려져 왔다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허 문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허 문헌의 게시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 비만, 당뇨, 이상 지방혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군을 포함하는 대사질환에 대한 우수한 치료 활성을 가지면서 장기 투여 시에도 부작용이 적고 합성이 쉬운 효율적인 치료제 조성물을 개발하기 위해 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 항비만 활성을 가지는 HIV-1 유래 TAT 펩타이드(72a.a) 중 지방 감소에 핵심적인 역할을 하는 CDK9 결합 부위와 사이클린 T1 결합 부위를 동정하고, 이들 도메인을 보존한 채 이들 사이의 11개 아미노산 잔기를 소수성의 지방족 아미노 카르복실산 또는 폴리에틸렌글리콜로로 치환할 경우 TAT 펩타이드의 항비만 활성을 그대로 유지하면서 수용성 및 수율이 현저하게 상승한다는 사실을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 대사질환(metabolic disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분을 제공한다:
일반식 1
상기 일반식에서, R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 C-말단 부위의 일부 절편이고, R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 N-말단 부위의 일부 절편이며, n은 3 내지 7의 정수이다.
구체적으로는, 상기 일반식 1 화합물은 R1 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산이 하기 지방족 아미노 카르복실산의 아민과 펩타이드 결합을 형성하며, R2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산이 하기 지방족 아미노 카르복실산의 카르복실산과 펩타이드 결합을 형성함으로써 합성될 수 있다.
이에, 상기 일반식 1에서 R1 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산은 카르복시산의 -OH가 제거되어 있으며, R2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산은 아민기의 1개 수소가 제거되어 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 폴리펩타이드 R1과 R2 사이에 위치하여 이들 두 펩타이드를 연결하는 지방족 아미노 카르복실산은 상기 일반식 1과 같이 선형(linear)일 수도 있고 측쇄를 가지는(branched) 지방족 아미노 카르복실산일 수도 있다.
본 발명자들은 비만, 당뇨, 이상지방혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군 을 포함하는 대사질환에 대한 우수한 치료 활성을 가지면서 장기 투여 시에도 부작용이 적고 합성이 용이한 효율적인 치료제 조성물을 개발하기 위해 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 항비만 활성을 가지는 HIV-1 유래 TAT 펩타이드(72 a.a.) 중 지방 감소에 중요한 부위인 20-57 a.a를 매핑(mapping)하는 데 성공하였다. 이 TAT 절편은 3개의 도메인(시스테인-징크핑거, CORE-도메인, ARG 풍부 염기성 PTD 도메인)으로 구성되어 있으며 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포로의 분화 및 지방세포내 지방 합성 억제능을 보여준다. 흥미롭게도 TAT와 CDK9-사이클린 T1 결합체의 단백질 상호작용 부위를 분석한 결과, TAT와 사이클린 T1와의 결합은 위에서 지방 감소에 중요한 부위로 매핑된 TAT 절편(a.a. 20-57)을 통하여 이루어지고, 각 단백질의 알파-헬릭스 형태의 펩타이드가 소수성 단백질-단백질 상호작용에 의하여 이루어짐을 규명함으로써 CORE-도메인을 형성하는 11개 아미노산 잔기를 일정한 길이의 지방족 아미노 카르복실산으로 치환할 경우 천연의 TAT 펩타이드의 항비만 활성을 그대로 유지하면서 수용성 및 수율이 현저하게 상승하여 시료의 생산이 용이하고 생체적합성이 우수한 효율적 치료 조성물로 이용될 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 서열목록 제1서열의 아미노산 서열은 TAT 펩타이드(72 a.a.)의 1 - 37 잔기이고, 서열목록 제2서열의 아미노산 서열은 TAT 펩타이드의 49 - 72 잔기이다. 따라서, 상기 일반식 1은 CDK9 결합 부위인 염기성 PTD 도메인과 사이클린 T1 결합 부위인 시스테인 징크핑거 도메인 사이의 11개 잔기(38 - 48)가 지방족 아미노 카르복실산으로 치환된 변이 TAT 펩타이드이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 n은 3 내지 6의 정수이고, 보다 구체적으로는 4 또는 5이고, 가장 구체적으로는 4이다.
본 발명의 구체적인 구현 예에 따르면, 상기 일반식 1의 R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제1서열의 C-말단에서 N-말단 방향으로 연속된 18개 이상의 아미노산 잔기를 가진다. 보다 구체적으로는, 상기 절편은 서열목록 제3서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 일반식 1의 R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제2서열의 N-말단에서 C-말단 방향으로 연속된 9개 이상의 아미노산 잔기를 가진다. 보다 구체적으로는, 상기 절편은 서열목록 제4서열의 아미노산 서열을 가진다.
본 발명에 따르면, 서열목록 제3서열의 아미노산 서열은 TAT 펩타이드(72a.a)의 20 - 37 잔기이고, 서열목록 제4서열의 아미노산 서열은 TAT 펩타이드의 49 - 57 잔기이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 전술한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어“대사질환”은 신진대사 이상을 원인으로 발생하는 각종 심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것으로 인슐린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상과 임상 양상을 모두 포괄하는 개념이다.
본 명세서에서 용어“비만(obesity)”장기간에 걸쳐 에너지 섭취량이 에너지 소비량을 초과하여 잉여 에너지가 지방으로 저장됨으로써 체내에 지방조직이 과다해지는 상태를 의미한다. 통상 체질량지수(Body mass index: 체중(kg)/[신장(m)]2)가 25 이상이면 임성적으로 비만으로 정의된다.
본 명세서에서 용어“당뇨”은 포도당-비관용(intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 본 발명의 조성물로 치료 또는 예방되는 당뇨는 모든 종류의 당뇨병을 포함하며, 예를 들어, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨 및 유전성 당뇨를 포함한다. 제1형 당뇨는 인슐린 의존성 당뇨병으로서, β-세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성에 의해 초래된다.
본 명세서에서 용어“이상지방혈증(dyslipidemia)”은 혈액 내의 지방농도 수치가 정상범위 밖에 있는 병적 상태(pathologic condition)를 의미하며, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증 및 고-LDL-콜레스테롤혈증 외에도 지단백의 대사이상을 원인으로 하는 비정상적 지질상태를 모두 포함한다.
본 명세서에서 용어“지방간”은 간의 지방대사 장애로 지방이 간세포에 과도한 양으로 축적된 상태를 말하며, 이는 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화, 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다.
본 명세서에서 용어“인슐린 저항성”은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 상태를 의미한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 이상지방혈증은 물론 심장병, 당뇨병 등까지 초래할 수 있다. 특히 제2형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하여, 인슐린의 작용이 일어나지 않는다. 용어 “인슐린 저항성 증후군”은 상기 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증 및 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다(Reaven GM, Diabetes, 37: 1595-607, (1988)).
본 명세서에서 용어“약제학적으로 허용되는 염”은 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루로초산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 이상지방혈증은 고지혈증이다.
본 명세서에서 사용되는 용어“고지혈증”은 중성지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 높은 지질농도가 유지되어 유발되는 질환을 의미한다. 보다 구체적으로 고지혈증이란 혈액내의 중성지방, LDL 콜레테롤, 인지질 및 유리 지방산 등의 지질 성분이 증가된 상태로 발생빈도가 높은 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증을 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 지방간은 비알콜성 지방간이다.
본 명세서에서 용어“비알콜성 지방간(Non-alcoholic fatty liver, NAFL)”은 알콜의 흡수와 무관하게 간세포에 과도한 양의 지방이 축적되는 질환을 의미하고, 여기에는 단순지방간(steatosis)과 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)이 포함된다. 단순 지방간은 임상적으로 예후가 양호한 편이나, 염증 혹은 섬유화를 동반하는 NASH는 진행성 간질환으로 간경변 또는 간암을 유발하는 전구질환으로 인지되고 있다. 비만과 인슐린저항성은 대표적인 비알콜성 지방간질환의 위험인자이다. 간섬유증 진행의 위험인자로는 가령, 비만(BMI>30), 혈중 간기능지표 비율(AST/ALT >1) 및 당뇨를 들 수 있고, 특히 C형 간염 보균자가 비알콜지방간일 경우 간암까지 진행될 수 있다. 비알콜성 지방간 환자의 69-100%는 비만환자이고, 비만환자의 20-40%는 비알콜성 지방간을 동반하며, 특히 유럽, 미국, 아시아의 비만아동의 10~77%가 비알콜성 지방간 병변을 보이는데, 이는 비알콜성 간질환의 가장 중요한 위험인자가 비만이기 때문이다.
본 명세서에서 용어“예방”은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어“치료”는 (a) 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b) 질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c) 질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물을 대상체에 투여하면 지방 조직의 무게를 감소시키고 인슐린과 포도당 민감도를 증가시키며, 지방생성과 콜레스테롤 합성 등에 관여하는 단백질의 발현을 크게 감소시킴으로써, 과도한 지방의 축적으로 인한 대사질환 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 이들 질환 치료의 조성물이 될 수도 있고, 혹은 다른 약리성분과 함께 투여되어 상기 질환에 대한 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어“치료”또는“치료제”는“치료 보조”또는“치료 보조제”의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 용어“투여”또는“투여하다”는 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
본 발명에서 용어“치료적 유효량”은 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 조성물 내의 약리성분이 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 정도로 함유된 조성물의 함량을 의미하며, 이에“예방적 유효량”을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 용어“대상체”는 제한없이 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이를 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 구체적으로는 경구, 정맥, 피하 또는 복강 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 전술한 본 발명의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 개선 또는 완화용 식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어“식품학적으로 허용되는 염”은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하는 염 중에서도 식품 조성물에 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 구체적인 예는 상술한 “약제학적으로 허용되는 염”의 예를 포함한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 본 발명의 화합물 뿐 만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 탄수화물, 조미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류 및 덱스트린, 사이클로덱스트 린 등과 같은 다당류 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 향미제로서 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스 파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분인 소나무 수피 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
일반식 2
상기 일반식에서, R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 C-말단 부위의 일부 절편이고, R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 N-말단 부위의 일부 절편이며, m은 4 내지 7의 정수이다.
구체적으로, 상기 일반식 2의 R1 및 R2는 전술한 일반식 1에서 정의한 R1 및 R2와 동일하다.
구체적으로는, 상기 일반식 2 화합물은 R1 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산이 하기 폴리에틸렌글리콜 유도체의 아민과 펩타이드 결합을 형성하며, R2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산이 하기 폴리에틸렌글리콜 유도체의 카르복실산과 펩타이드 결합을 형성함으로써 합성될 수 있다:
이에, 상기 일반식 1에서 R1 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산은 카르복시산의 -OH가 제거되어 있으며, R2 폴리펩타이드의 N-말단 아미노산은 아민기의 1개 수소가 제거되어 있다.
본 발명자들은 항비만 활성을 가지는 TAT 펩타이드(72 a.a.)가 CDK9-사이클린 T1 복합체의 사이클린 T1과 결합하는 부위 중 38번 내지 48번의 11개 아미노산 잔기의 CORE-도메인을 1개의 소수성 지방족 아미노 카르복실산으로 대체한 일반식 1 화합물 외에도, 이를 적절한 길이의 폴리에틸렌글리콜로 치환한 상기 일반식 2 화합물의 경우 TAT 펩타이드의 입체적 특징 및 사이클린 T1에 결합하는 TAT 결합부위 (a.a. 20-57)의 각 도메인 간의 공간적 관계를 효율적으로 모방하면서도 페길화(PEGylation)로 인한 생체 내 안정성 및 이용률 증가 효과를 거둘 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 구체적인 구현 예에 따르면, 상기 m은 4 내지 7이고, 보다 바람직하게는 6 내지 8이며, 가장 바람직하게는 7이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 일정 길이의 내부 잔기가 소수성 지방족 아미노 카르복실산 또는 폴리에틸렌글리콜로 치환된 TAT 펩타이드 변이체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 조성물은 천연의 TAT 펩타이드의 지방 감소 효능을 그대로 유지하면서도 수용성 및 수율이 현저하게 상승하여, 생산이 보다 용이하고 보다 생체적합성이 뛰어난 대사질환 치료제 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 TAT-사이클린 T1-CDK9 복합체 X-ray 회절 분석 결정 구조를 보여주는 그림이다. TAT의 시스테인 징크핑거 도메인, CORE-도메인의 구조가 싸이클린 T1과 소수성 단백질 상호작용을 통하여 결합하고 있다. ARG-염기성 PTD 도메인은 유동성 때문에 구조에 나타나지 않았다. 도 2는 TAT 단백질의 도메인 기능 연구를 기반으로 새롭게 설계된 신규 폴리펩타이드(X-FAT5(TAT-38 Apn) ~ X-FAT8(TAT38 Aoc로 대체))의 구조를 보여주는 그림이다. CORE- 도메인 (11개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드)가 각각 5-아미노-펜탄산(5-amino-pentanoic acid), 6-아미노-헥산산(6-amino-hexanoic acid), 7-아미노-헵탄산(7-amino-heptanoic acid) 및 8-아미노-옥탄산(8-amino-octanoic acid)으로 치환되어 있다.
도 3은 X-FAT8(도 3a), X-FAT5(도 3b), X-FAT5 내지 X-FAT8(도 3c 및 3d)이 지방 전구세포인 3T3-L1의 분화를 억제하고 지방 생성을 억제하며, X-FAT8이 인간 간세포인 HepG2에서의 지방산 합성 및 축적을 억제함(도 3e)을 각각 보여주는 그림이다.
도 4는 X-FAT8(도 4a) 및 X-FAT6(도 4b)의 투여에 의해 지방조직 분화 및 지방생성, 콜레스테롤 합성 조절에 관여하는 단백질이 X-FAT8의 투여에 의해 발현이 감소함을 보여주는 웨스턴 블롯팅 분석 결과 및 본 발명의 TAT 펩타이드 변이체가 지방 합성을 억제하는 작용기전(도 4c)을 각각 보여주는 그림이다.
도 5a 및 5b는 DIO 비만 마우스 모델에 X-FAT8(도 5a), X-FAT6(도 5b) 및 X-FAT7(도 5c) 처리에 따른 유의한 체중 감소를 각각 보여주는 그림이다. 도 5b의 실험에서 X-FAT6의 체중 감소효과 측정을 HFD를 공급하는 상황에서 실시하였다. 체내 잔존 약물의 효과를 제거하기 위하여 약물 처리없이 정상 식이로 식이를 변경하고 체중 변화를 모니터링한 결과, 정상 식이로의 식이 전환은 대조군과 시험군에 급격한 체중 감소를 유발하였다.
도 6은 DIO 비만 마우스 모델에 X-FAT8 처리 후 먹이 섭식량의 변화를 보여주는 그림이다.
도 7은 DIO 비만 마우스 모델에서 X-FAT8의 복강 투여 이후 복부 지방의 상태 및 부고환 갈색지방(eWAT), 간 조직 및 갈색지방(BAT)의 변화 양상을 보여주는 그림이다.
도 8a 및 8b는 DIO 비만 마우스 모델에서 X-FAT8의 복강투여 후 글루코스 항상성의 변화를 조사하기 위해 GTT(글루코스 내성 검사)(도 8a) 및 ITT(인슐린 내성 검사)(도 8b)를 수행한 결과를 각각 보여주는 그림이다. X-FAT6(도 8c) 및 X-FAT7(도 8d)를 이용하여 동일한 방법으로 GTT 및 ITT를 측정하였다.
도 9는 X-FAT6(도 9a) 및 X-FAT7(도 9b) 투여에 의해 DIO 비만 마우스 모델에서 지방세포의 크기가 감소하고 간지방증(liver steatosis)이 극적으로 개선되는 효과를 보여주는 그림이다.
도 10은 X-FAT6 투여에 의한 혈중 지질농도 변화를 보여주는 그림으로, TCHO(총 콜레스테롤), TG(중성지방)이 감소하며, GPT, GOT 수치도 감소하여 간지방이 줄어듬에 따라 간의 손상이 줄어들어 간 기능이 향상됨을 알 수 있었다.
도 11은 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 4일 시점에서 PEGn-TAT 변이체들은 분화 억제능을 보여주었으며, 세포내 축적 지방량도 감소하였다. 특히 PEG7-TAT 변이체의 억제능이 매우 높은 것으로 나타났다(도 11a). 분화 유도 후 6일 시점에 PEG7-TAT 변이체의 억제능은 여전히 현저하였다(도 11b).
도 12는 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 4일(도 12a) 및 6일(도 12b) 시점에서 PEGn-TAT 변이체들은 분화 억제능을 보여주었으며, 세포내 축적 지방량도 감소하였다. 특히 PEG7-TAT 변이체의 억제능이 매우 높은 것으로 나타났다.
도 13은 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 8일 시점에서 PEG7-TAT 변이체가 강한 분화 억제 및 세포내 축적 지방을 억제를 야기하였다.
도 14는 PEGNn-TAT 변이체들의 간세포 (HepG2)에서의 지방산 합성 억제 효능을 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 대조군은 올레산만을 처리하였으며 실험군은 올레산만과 TAT-38, X-Fat8 또는 PEGn-TAT(n= 7 ~ 11)을 각각 처리하였다.
도 15는 HepG2 간세포에서 올레산을 처리 시 PEGn-TAT 변이체들의 지방합성 억제 효과를 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 사용된 모든 페길화된 PEGn-TAT 변이체[PEGn-TAT(n= 7 ~ 11)]는 TAT-38, X-FAT8 보다 우수한 억제 효과를 보였다.
도 16은 본 발명의 X-FAT5(도 16a), X-FAT6(도 16b), X-FAT7(도 16c) 및 X-FAT8(도 16d) 펩타이드를 각각 합성 후 질량분석(MS spectrum)을 통해 각 구조를 확인한 결과를 나타내는 그림이다.
도 3은 X-FAT8(도 3a), X-FAT5(도 3b), X-FAT5 내지 X-FAT8(도 3c 및 3d)이 지방 전구세포인 3T3-L1의 분화를 억제하고 지방 생성을 억제하며, X-FAT8이 인간 간세포인 HepG2에서의 지방산 합성 및 축적을 억제함(도 3e)을 각각 보여주는 그림이다.
도 4는 X-FAT8(도 4a) 및 X-FAT6(도 4b)의 투여에 의해 지방조직 분화 및 지방생성, 콜레스테롤 합성 조절에 관여하는 단백질이 X-FAT8의 투여에 의해 발현이 감소함을 보여주는 웨스턴 블롯팅 분석 결과 및 본 발명의 TAT 펩타이드 변이체가 지방 합성을 억제하는 작용기전(도 4c)을 각각 보여주는 그림이다.
도 5a 및 5b는 DIO 비만 마우스 모델에 X-FAT8(도 5a), X-FAT6(도 5b) 및 X-FAT7(도 5c) 처리에 따른 유의한 체중 감소를 각각 보여주는 그림이다. 도 5b의 실험에서 X-FAT6의 체중 감소효과 측정을 HFD를 공급하는 상황에서 실시하였다. 체내 잔존 약물의 효과를 제거하기 위하여 약물 처리없이 정상 식이로 식이를 변경하고 체중 변화를 모니터링한 결과, 정상 식이로의 식이 전환은 대조군과 시험군에 급격한 체중 감소를 유발하였다.
도 6은 DIO 비만 마우스 모델에 X-FAT8 처리 후 먹이 섭식량의 변화를 보여주는 그림이다.
도 7은 DIO 비만 마우스 모델에서 X-FAT8의 복강 투여 이후 복부 지방의 상태 및 부고환 갈색지방(eWAT), 간 조직 및 갈색지방(BAT)의 변화 양상을 보여주는 그림이다.
도 8a 및 8b는 DIO 비만 마우스 모델에서 X-FAT8의 복강투여 후 글루코스 항상성의 변화를 조사하기 위해 GTT(글루코스 내성 검사)(도 8a) 및 ITT(인슐린 내성 검사)(도 8b)를 수행한 결과를 각각 보여주는 그림이다. X-FAT6(도 8c) 및 X-FAT7(도 8d)를 이용하여 동일한 방법으로 GTT 및 ITT를 측정하였다.
도 9는 X-FAT6(도 9a) 및 X-FAT7(도 9b) 투여에 의해 DIO 비만 마우스 모델에서 지방세포의 크기가 감소하고 간지방증(liver steatosis)이 극적으로 개선되는 효과를 보여주는 그림이다.
도 10은 X-FAT6 투여에 의한 혈중 지질농도 변화를 보여주는 그림으로, TCHO(총 콜레스테롤), TG(중성지방)이 감소하며, GPT, GOT 수치도 감소하여 간지방이 줄어듬에 따라 간의 손상이 줄어들어 간 기능이 향상됨을 알 수 있었다.
도 11은 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 4일 시점에서 PEGn-TAT 변이체들은 분화 억제능을 보여주었으며, 세포내 축적 지방량도 감소하였다. 특히 PEG7-TAT 변이체의 억제능이 매우 높은 것으로 나타났다(도 11a). 분화 유도 후 6일 시점에 PEG7-TAT 변이체의 억제능은 여전히 현저하였다(도 11b).
도 12는 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 4일(도 12a) 및 6일(도 12b) 시점에서 PEGn-TAT 변이체들은 분화 억제능을 보여주었으며, 세포내 축적 지방량도 감소하였다. 특히 PEG7-TAT 변이체의 억제능이 매우 높은 것으로 나타났다.
도 13은 PEGNn-TAT 변이체들이 3T3-L1 세포의 분화 및 지방합성에 미치는 영향을 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 분화 개시 후 8일 시점에서 PEG7-TAT 변이체가 강한 분화 억제 및 세포내 축적 지방을 억제를 야기하였다.
도 14는 PEGNn-TAT 변이체들의 간세포 (HepG2)에서의 지방산 합성 억제 효능을 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 대조군은 올레산만을 처리하였으며 실험군은 올레산만과 TAT-38, X-Fat8 또는 PEGn-TAT(n= 7 ~ 11)을 각각 처리하였다.
도 15는 HepG2 간세포에서 올레산을 처리 시 PEGn-TAT 변이체들의 지방합성 억제 효과를 Oil-O-Red 염색을 통해 분석한 결과를 보여준다. 사용된 모든 페길화된 PEGn-TAT 변이체[PEGn-TAT(n= 7 ~ 11)]는 TAT-38, X-FAT8 보다 우수한 억제 효과를 보였다.
도 16은 본 발명의 X-FAT5(도 16a), X-FAT6(도 16b), X-FAT7(도 16c) 및 X-FAT8(도 16d) 펩타이드를 각각 합성 후 질량분석(MS spectrum)을 통해 각 구조를 확인한 결과를 나타내는 그림이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: X-FATn 펩타이드 변이체
동물 모델
본 발명의 항비만 펩타이드의 인 비보 효능 실험을 위해 DIO (diet induced obese) 비만 모델 마우스(수컷, C57BL/6J DIO 12 주령, JAX LAB, 중앙실험동물 수입원)를 이용하였으며, DIO 목적으로 60% 고지방 식이를 공급하였다. 실험군은 모두 3개 그룹으로 나누어 본 발명의 항비만 펩타이드를 경구 투여 하였다.
신규 항비만 펩타이드의 스크리닝
본 발명자들은 선행연구에서 HIV-1 바이러스 감염 시 0.5 - 2년 사이에 관찰되는 20 ~ 30%에 달하는 급격한 체중 감소(slim disease)(1-3)가 HIV-1 유전자 산물의 하나인 Tat 펩타이드에 의한 지방이영양증(Lipodystrophy)에 기인함을 규명하고, TAT 펩타이드의 도메인 매핑 연구를 통해 이 중 비만 억제 활성을 가지는 TAT-38 도메인(TACTNCYCAKCCFH-FITKALGISYG-RAKRRARQRRR)을 발굴한 바 있다(미국 등록특허 제10,300,111호)(4). 발굴된 TAT-38 펩타이드는 지방 조직의 무게를 감소시키고 인슐린과 포도당 민감도를 증가시킴이 확인되었다.
본 발명에서는, TAT-38보다 약물학적 특성이 우수하며 합성이 용이한 TAT-38의 개량 펩타이드를 개발하고자 하였다. 우리는 CDK9과 Cylin T1의 발현이 비만시 증가되어 있으며, CDK9의 작용 대상 (기질 substrate)이 C/EBPa, PPAR-gamma 등 adipogenesis에 중요한 인자임에 주목하였다.그리고 TAT가 CDK9 -싸이클린 T1 복합체에 결합시 CDK9의 구조에 변화를 유도함을 알게 되였다. 따라서 본 발명자들은 CDK9-싸이클린 T1-TAT의 구조를 분석한 결과 공교롭게도 TAT-38의 3개의 도메인이 싸이클린 T1의 결합포켓에 딱 들어 맞는 것을 발견하였다. TAT-38은 싸이클인 T1 결합 부위에 결합 CDK9-사이클린 T1-TAT 결합체의 형성을 통하여 CDK9의 구조변화를 유도, C/EBPa, PPAR-gamma 등 지방세포의 분화 성장에 중요한 전사인자의 활성화를 억제하여 adipogenesis를 억제하여 지방조직의 크기를 감소시킨 것으로 생각된다.
나아가, 발명자들은 3개 단백질의 복합체의 결정의 구조 자료를 분석하였다. 도 1에서 보는 바와 같이, TAT의 시스테인 징크핑거 도메인과 CORE- 도메인이 사이클린 T1의 a-헬릭스들과 소수성 단백질 상호 작용을 통하여 결합되어 있다. ARG- 염기성 PTD 도메인은 유동성 때문에 구조에서 보이지 않고 있다. 3 도메인은 모두 지방세포 분화 및 지방산 합성 억제에 중요한데 특히 우리는 CORE-도메인이 11개의 주로 소수성 side-chain을 갖는 아미노산들로 구성된 폴리펩타이드임에 주목하였다. 우리는 이 부위가 TAT-38이 보여주는 낮은 수용성에 기여한다고 생각하여 이를 11개의 아미노산이 형성한 독특한 고동 형태의 α-헬릭스의 종축과 비슷한 길이의 1개의 소수성 지방족 선형 또는 측쇄 (branched)형태의 side-chain을 갖는 합성 아미노산으로 대체하여 활성은 유지하거나 증가를 시키면서 수용성을 증가시키고 펩타이드 결합 반응 단계를 줄여 합성 효율을 증가시킬수 있는 TAT-38 유사체를 합성하였다. CORE-도메인 이차구조의 종축 길이가 5개 내지 8개 탄소가 선형으로 결합된 펜탄(pentane) 내지는 옥탄(octane)의 길이와 비슷하다는 사실에 근거하여 11개의 아미노산을 제거하고 1개의 5-아미노 펜탄산(5-amino-pentanoic acid) 내지 8-아미노 옥탄산(8-amino octanoic acid)으로 대체한 4개의 변형 펩타이드를 설계하였다(도 2). 본 발명자들은 이와 같은 변형 TAT-38 펩타이드를 각각 X-FAT5, X-FAT6, X-FAT7 및 X-FAT8이라 명명하였다.
X-FAT8의 특성 분석
X-FAT5 내지 X-FAT8을 소규모로 합성하여 질량분석(MS spectrum)을 통해 각 구조를 확인하였다(도 16). 약리 효능을 검증한 후, 전임상 관련 실험 등의 수요에 대비하여 대용량 합성(10g) 및 분주(5mg/vial, 진공 상태) 하였다. 각 펩타이드는 TAT-38에 비하여 높은 합성 수율을 보이며 특히 물에 매우 잘 녹음을 확인하였다.
세포 실험
지방 전구세포 배양시에는 최종 10% 농도로 송아지 혈청(calf serum; Gibco-BRL-Cat# 16170-078)이 녹여진 DMEM(포도당 4.5 g/리터, GibcoBRL-Cat# 11995-065) 배지를 사용했다. 지방 전구세포가 배양 플라스크 면적의 70~80% 정도 자라면 0.05% Trypsin-EDTA(GibcoBRL-Cat#15400-054)를 처리하여 세포를 배양기에서 분리한 후, 배지에 희석시키고 세포 현탁액을 1,200rpm, 2분 동안 원심분리한 다음 상층액을 제거하고 새 배지 첨가하여 부유시켰다. 세포수를 측정한 후 60mm 원형 배양접시에 5 x 104 세포/배양접시로 분주하였다. 세포가 부착되면 배지 10% FBS/DMEM(Fetal Bovine Serum, GibcoBRL-Cat#10437-028; Dulbecco’s Modified Egales Medium; DMEM/포도당 4.5 g/리터, GibcoBRL-Cat# 11995-065)로 교환하여 주고 세포가 배양기에 가득찬(confluent) 상태까지 배양했다. 세포를 분화용 배지 이소부틸메틸잔틴;I BMX, 인슐린, 덱사메타손 및 로지글리타존이 함유된 분화 칵테일(3T3-L1 분화 키트, cat # DIF001, Sigma) 1μl를 1 ml 10% FBS/DMEM 배양액에 첨가하고 추가로 X-FAT8를 각각 1μM, 3μM 및 10 μM을 더한 후 2일간 배양했다(0일째). 오래된 배지를 1μg/ml 인슐린이 첨가된 10% FBS/DMEM 배지로 교환하여 주고 배지에 X-FAT8를 1μM, 3μM 및 10μM을 첨가하고 2일 더 배양했다(2일째). 인슐린이 함유된 배지로 교환한 뒤부터 대조군에서 세포내에 지방이 축적되는 것이 관찰되었다. 추가로 10% FBS/DMEM 배지로 교환한 배양액에 X-FAT8를 1μM, 3μM 및 10μM을 첨가하고 2일, 4일, 6일, 8일 더 배양했다. 분화 여부를 처리된 세포의 현미경 관찰과 Oil Red O 염색을 통해서도 확인하였다. 대조군에서 2일 후에 완전히 분화된 지방세포가 관찰됨에 반하여, X-FAT8를 1μM, 3μM 및 10μM을 첨가한 실험군에서는 3T3-L1의 지방세포로의 분화 및 지방 생성이 X-FAT8의 용량 의존적으로 현저히 억제되었다(도 3a). 또한, X-FAT5 1μM 및 10μM를 이용하여 동일한 과정으로 Oil Red O 염색을 수행한 결과, 역시 3T3-L1의 지방세포로의 분화 및 지방 생성이 유의하게 억제됨을 확인하였다(도 3b).
아울러, 최종 농도 10μM의 TAT-38, X-FAT5, X-FAT6, X-FAT7 및 X-FAT8을 이용하여 동일한 실험을 진행함으로써 각 변형 펩타이드의 효과를 비교한 결과, 모두 유의하게 3T3-L1의 지방세포로의 분화 및 지방 생성을 억제되하였으나 TAT-38 Ahp(C7)(X-FAT7)가 가장 강력한 분화 억제능력을 보였으며, 그 다음으로 TAT-38 Ahn(C6)(X-FAT6)이 TAT-38과 비슷한 정도의 지방생성 억제 효과를 보였다(도 3c 및 도 3d).
또한, 인간 간세포인 HepG2는 올레산이 존재할 경우 세포 내 지방 축적을 현저히 증가시키는데, 투여된 X-FAT8에 의하여 HepG2 간 유래 세포에서의 지방 축적이 매우 효과적으로 억제됨을 확인하였다(도 3e).
아울러, HepG2 세포의 X-FAT8 처리에 의하여 변화되는 단백질들이 지방세포 분화, 지방생성, 콜레스테롤 합성 등에 관여하는 단백질들이라 추정되어 LDLR, PCSK9, SREBP1c, SREBP2, PPAR-γ 및 C/EBP-β 단백질들의 발현을 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.. HepG2 세포를 X-FAT8(10μM)로 처리하고 세포 추출물(50μg)을 8% SDS-PAGE로 분리하고 PVDF 막지에 ?ケ? 후, 여러 항체((PCSK9, custom 제작, 연세대학교 의과대학; 그 외의 항체는 Santa Cruiz 제품; SC-8984;PPAR-γ, SC7273; GAPDH, SC-32233; C/EBPα (14a.a). SSC-61; SREBP-2,SC271616; PGC-1α(H300), SC-13067))를 이용하여, 단백질의 발현을 조사한 결과, 이들의 발현이 현저히 감소되어 있음을 발견하였다(도 4a). X-FAT8이 세포내의 지방을 감소시키는 작용은, 비정상적인 지질대사를 원인으로 하는 다양한 대사 질환의 유용한 치료 조성물로 적용될 수 있음을 확인하였다. 한편, 이러한 지방대사 관련 유전자들의 발현 변화는 X-FAT6을 처리한 경우에도 동일하게 확인되었다(도 4b).
비만 마우스 모델 실험
본 발명의 항비만 펩타이드의 생체내 효능 실험을 위해 DIO(diet induced obese) 비만 모델 마우스(수컷, C57BL/6J DIO 12 주령, JAX LAB, 중앙실험동물 수입원)를 이용하였으며, DIO 목적으로 60% 고지방 식이를 공급하였다. 실험군은 모두 2개 그룹으로 나누어 대조군에서는 시료를 녹인 용매(멸균 증류수)를 투여하고 실험군에서는 본 발명의 항비만 펩타이드를 녹인 수용액(150μl)을 경구 투여하였다. 고지방 식이로 유도된 비만 마우스 모델(DIO)에 대해 이틀마다 1회 1 mg/ea 씩 X-FAT8을 34일간 투여한 결과, 10-15% 달하는 체중 감소 효과를 보였으며(도 5a), X-FAT6을 매일 1회 1 mg/마리 용량으로 27일간 경구 투여한 결과, 대조군에서는 초기 체중 대비 0.5g 증가(101.2%)한 반면 시험군에서는 초기체중에서 3.7g 감소(91.8%)하여 9.4%의 상대적인 체중 감소를 나타냈다(도 5b). 아울러 X-FAT7을 2일에 1회 1 mg/마리 용량으로 21일간 경구 투여한 결과, 초기 체중에서 약 5.5g 감소(90%)하여 10%의 상대적인 체중 감소를 나타냈다(도 5c). 그러나 이들 군에서 먹이 섭식량에 있어서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 6).
한편, X-FAT8 투여군에 대해 투여 종료 후 마우스를 희생시키고 장기의 상태 및 내장 지방을 관찰하였다. 그 결과 특별한 장기 이상은 관찰되지 않았으며, X-FAT8 투여군에서는 부고환 백색지방(eWAT) 크기가 현저히 감소함을 확인하였다(도 7).
포도당 항상성 시험:GTT(Glucose tolerance test) 및 ITT(Insulin tolerance test)
체내 포도당 항상성 변화의 이상 유무를 조사하기 위해 GTT(글루코스 내성 시험) 및 ITT(인슐린 내성 시험)을 수행하였다. 글루코스 내성 시험을 위해 마우스에게 16시간 절식 후 포도당 시약(Sigma-G8769)을 20% 포도당으로 희석하여 1.5g/kg 씩 경구투여하였다. 포도당 주입 후 0, 15, 30, 60, 120 분 간격으로 마우스 꼬리에서 혈액을 채취해 자가 혈당 측정기로 측정하였다. 인슐린 내성 시험을 위해 마우스에게 6시간 절식 후 인슐린 주사액(노보래피드주 100단위/mL)을 0.75U/kg 인슐린으로 희석하여 복강 주사로 투여했다. 인슐린 주입 후 0, 15, 30, 60, 120 분 간격으로 마우스 꼬리에서 혈액을 채취해 자가 혈당 측정기(한국로슈진단(주))로 측정하였다.
X-FAT8(도 8a) 및 X-FAT6(도 8b) 투여 결과 GTT 결과 혈당의 농도가 대조군에 비하여 차이가 없거나 더 낮고 더 빨리 평형 상태에 도달함을 알 수 있었으며, 인슐린 민감성에도 큰 차이가 없었다. 이를 통해 X-FAT8 및 X-FAT6이 모두 체내 포도당 흡수, 항상성에 영향을 주지 않아 비만을 비롯한 다양한 지질대사 이상에 대한 치료 조성물로 이용될 수 있음을 확인하였다.
간 조직과 백색 지방조직에 대한 조직학적 분석
비이클(시료를 녹이는 용매 (멸균 증류수)) 혹은 X-FAT6 또는 X-FAT7을 투여한 마우스 조직을 적출하고 PBS 완충액으로 세척 후 10 % 중성 포르말린으로 밤새 고정시킨 지방 조직과 간 조직에 파리핀을 부어 조직 파라핀 블록을 제조한 뒤 마이크로톰으로 절개하여 조직 슬라이드를 제작하였다. 이를 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 시약으로 염색한 후 현미경으로 관찰한 결과, 백색 지방 조직에서 지방 세포의 크기가 현저히 줄어들었을 뿐 아니라 간 조직에서 저장 지방의 양이 크게 감소하여 선홍색의 건강한 간 조직으로 회복됨을 확인하였다(도 9a 및 9b).
혈액 생화학 검사
TA38 Ahx(C6)(X-FAT6) 투여 종료 후 마우스를 희생시키고 혈액을 채취하여 혈청을 원심분리기(15,000 rpm, 5분, 4℃)로 분리하였다. 분리한 혈청에서의 HDL-C(고밀도지단백 콜레스테롤), TCHO(총 콜레스테롤), TG(중성지방), 간 손상 수치 아미노전달효소인 ALT(알라닌아미노전이효소), AST(아스파테이트전이효소), Ca(칼슘), ALB(알부민), CRE(크레아티닌), CK-MB(크레아티닌 키나제 MB), CPK(크레아틴포스포키나제)를 FDC 슬라이드를 이용해 혈액분석기(FUJIFILM - DRI-CHEM NX500i)로 측정하였다. 그 결과, X-FAT6의 투여는 지방 세포로의 분화 및 지방산 합성 억제를 통해 혈중 중성지방과 콜레스테롤 수치를 유의하게 감소시키고 간 기능을 향상시킴을 알 수 있었다(도 10).
실시예 2: PEGn-TAT-38 펩타이드 변이체
본 발명자들은 나아가 TAT-38, X-FATn 변이체의 발굴을 통해 수득한 정보를 바탕으로, 약물의 물성 및 효능이 향상된 새로운 TAT 변이체를 개발하였다.
약물의 물성이나 효능을 향상시키는 방법의 하나로서, 선형(linear) 및 측쇄(branched)를 가진 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 분자를 약물에 접합시키는 과정을 페길화(PEGylation)라 한다. 가장 일반적인 형태의 폴리에틸렌글리콜(HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH))은 말단이 OH기로 종결되는 선형 또는 분지형 폴리에테르이다. 페길화(PEGylation)가 약물전달에 유리한 이유는 약물의 격리 및 보존이 우수하며 선택성을 가지기 때문이다. 수용액 상태에서 폴리에틸렌글리콜 분자들은 수화되어 빨리 움직이며 큰 부피를 차지하여 약물로의 타 분자들의 접근이나 간섭을 막아준다. 따라서 약물을 면역 반응과 제거 작용으로부터 보호하고 생체 이용률을 높여줄 수 있다.
이에, 지방 감소에 핵심적인 역할을 하는 CDK9-사이클린 T1 복합체의 TAT 펩타이드 결합 부위 중 CORE_도메인과 유사한 길이를 가지는 PEG로 치환시킬 경우 천연의 TAT 펩타이드의 지방 감소 효능을 그대로 유지하면서도 우수한 안정성, 생체 내 증가된 반감기를 비롯한 약제학적으로 우수한 물성을 가짐을 확인하였다.
PEGNn-TAT 변이체의 설계 및 합성
TAT 펩타이드의 20-37 a.a(TACTNCYCAKCCFHCQVC)와 49-57 a.a (RAKRRQRRR) 펩타이드를 PEGYLATION을 통하여 연결시킨 TAT 변이체의 합성하였다.
상기 모식도와 같은 페길화 변이체의 설계를 통해 TAT 펩타이드의 친수성을 더욱 증가시키고 분해효소에 대한 안정성을 높이며, 반감기 증가에 따른 약리활성의 비약적인 상승을 이루었다. 펩타이드 합성은 미국 뉴저지에 위치한 LIFETEIN(https://www.lifetein.com) 사에서 합성을 의뢰하여 95% 이상의 순도를 갖는 펩타이드를 합성하였다.
3T3-L1 세포의 분화 억제 및 지방산 합성 억제능의 분석
3T3-L1 세포의 배양은 DMEM(high glucose, pyruvate, GIBCO CAT# 11995) 10% CALF serum 1% P/S 배지에서 실시하였다. 세포를 6-웰 배양 용기에 씨딩하고cell dl conflucency (60-70%)에 도달하면 DIfferentiation initiation 시약인 MDI를 1X 농도로 첨가하였다. 이때 TAT-38, X-FAT8, PEGn-TAT를 1- 10 μM 농도로 처리하였다. 2일 후에 MDI를 Insulin으로 대체하고 AT-38, X-FAT8, PEGn-TAT은 매일 새로운 배지에 넣어 갈아주고 배양하였다. 4일 부턴 유지용 배지에서 계속 4일 동안 배양하였다. 이후 세포 상태를 매일 확인하고 기록하였다. 필요시 세포를 고정한 후 Oil-O red 염색으로 지방산의 양을 관찰하였다.
HEPG2 간세포에서의 올레산 자극에 따른 간 세포내 지방산 합성에 미치는 영향
HEG2 세포의 배양은 MEM(minimum essential medium, eagle) (welgenecat. LM 007-07) supplemented with 10% FBS and 1% P/S. 배지에서 배양하여 confluency 60~70% 일 때 올레산(500 nM) 과 페길화된 TAT 변이체(10μM) 처리 후 24시간 동안추가로 배양 후 세포의 지질 양을 Oil-O-Red 염색으로 확인하였다.
| 서열번호 | 아미노산 서열 |
| 1 | MEPVNPRLEP WKHPGSQPKT ACTNCYCAKC CFHCQVC |
| 2 | RAKRRQRRRP PQGSQTHQVS LSKQ |
| 3 | TACTNCYCAK CCFHCQVC |
| 4 | RAKRRQRRR |
| 5 | MEPVNPRLEP WKHPGSQPKT ACTNCYCAKC CFHCQVCFIT KALGISYGRA KRRQRRRPPQ GSQTHQVSLS KQ |
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (20)
- 하기 일반식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
일반식 1
상기 일반식에서, R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 C-말단 부위의 일부 절편이고, R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 N-말단 부위의 일부 절편이며, n은 3 내지 7의 정수이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 n은 3 내지 6의 정수인 것을 특징으로 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항에 있어서, 상기 n은 4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제1서열의 C-말단에서 N-말단 방향으로 연속된 18개 이상의 아미노산 잔기를 가지는 절편인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 4 항에 있어서, 상기 절편은 서열목록 제3서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제2서열의 N-말단에서 C-말단 방향으로 연속된 9개 이상의 아미노산 잔기를 가지는 절편인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 6 항에 있어서, 상기 절편은 서열목록 제4서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 이상지방혈증은 고지혈증인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 지방간은 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 개선 또는 완화용 식품 조성물.
- 하기 일반식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
일반식 2
상기 일반식에서, R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 C-말단 부위의 일부 절편이고, R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 이의 N-말단 부위의 일부 절편이며, m은 4 내지 7의 정수이다.
- 제 12 항에 있어서, 상기 m은 6 내지 8의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 상기 m은 7인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 12 항에 있어서, 상기 R1은 서열목록 제1서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제1서열의 C-말단에서 N-말단 방향으로 연속된 18개 이상의 아미노산 잔기를 가지는 절편인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 15 항에 있어서, 상기 절편은 서열목록 제3서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 12 항에 있어서, 상기 R2는 서열목록 제2서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 또는 서열목록 제2서열의 N-말단에서 C-말단 방향으로 연속된 9개 이상의 아미노산 잔기를 가지는 절편인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 17 항에 있어서, 상기 절편은 서열목록 제4서열의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환(metabolic disorder)의 개선 또는 완화용 식품 조성물.
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