KR20230037340A - 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서 - Google Patents

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김민곤
김기현
오현경
김계훈
송문범
임동욱
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광주과학기술원
주식회사 지엠디바이오텍
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Abstract

본 발명은 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서에 관한 것으로, 구체적으로는 측방유동흐름 패드; 상기 측방유동흐름 패드 상에 적층된 소수성 유기층;및 상기 소수성 유기층 상에 적층된 신호발생물질 패드를 포함하는 유체의 흐름 속도 조절 및 이온, 나노입자 복합체의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서를 제공한다. 본 발명의 자동 지연 방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서는 한 번의 시료 주입(one-step)으로 항원항체 반응과 신호증폭반응이 자동적으로 진행되는 멤브레인 스트립 센서로 응용이 가능하며, 본 발명은 종래의 one-step으로 한 번의 반응 유도만 가능했던 멤브레인 스트립 센서에 비하여 저비용으로 높은 검출 감도를 구현할 수 있다는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 신호발생물질 또는 접합체를 원하는 시간에 수직 유동 방출을 할 수 있는 구조이기 때문에 추가적인 랩 온 페이퍼 기술로의 응용이 가능해질 것이다.

Description

유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서{MEMBRANE STRIP SENSOR CAPABLE OF CONTROLLING FLUID FLOW RATE AND DELAYED RELEASE OF SIGNAL GENERATING MATERIAL}
본 발명은 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서에 관한 것으로, 구체적으로는 측방유동흐름 패드; 상기 측방유동흐름 패드 상에 적층된 소수성 유기층;및 상기 소수성 유기층 상에 적층된 신호발생물질 패드를 포함하는 유체의 흐름 속도 조절 및 이온, 나노입자 복합체의 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서를 제공한다.
면역 크로마토그래피 분석법은 생물학적 물질 또는 화학적 물질이 서로 특이적으로 부착하는 성질을 이용하여 분석 물질을 단시간에 정성 및 정량적으로 검사할 수 있는 방법이다. 상기 면역 크로마토그래피 분석 기구는 분석 스트립 또는 상기 분석 스트립을 플라스틱 하우징 내부에 장착하여 조립한 형태의 면역 분석 키트가 일반적으로 사용된다.
예를 들어, 면역 크로마토그래피 분석 기구에 사용되는 분석 스트립은 접착성 플라스틱 지지체 상에 샘플 패드, 컨쥬게이트 패드, 신호검출 패드 및 흡수 패드를 포함하여 이루어진다. 상기 샘플 패드는 액상 샘플 또는 분석 시료를 흡수하고 상기 액상 샘플의 균일한 유동을 보장한다. 상기 컨쥬게이트 패드는 상기 액상 샘플 또는 분석 시료에 포함된 분석 물질과 특이적으로 결합하는 유동성 컨쥬게이트를 포함하고 있다. 상기 샘플 패드를 통해 도입된 액상 샘플이 상기 컨쥬게이트 패드를 통과하면서 분석 물질과 유동성 컨쥬게이트 사이의 특이적 결합이 이루어진다. 상기 신호검출 패드는 검출 영역과 대조 영역을 포함하며, 상기 검출 영역은 상기 액상 샘플에 분석물질이 존재 여부를 확인하기 위한 영역이며, 상기 대조 영역은 액상 샘플이 상기 검출 영역을 정상적으로 통과하였는지의 여부를 확인하기 위한 영역이다.
그러나 종래의 나노입자를 이용한 LFA(lateral flow assay) 방법은 그 검출 감도가 1 ng/ml로, 그 검출 감도의 향상이 필요하며, 상기 방법을 통하여 1차적으로 타깃을 검출 후 2차적으로 효소 발색반응, 형광, 화학발광 반응을 추가적으로 도입하여 고감도 타깃 검출 방식이 다수 고안되었다. 하지만, 상기 화학반응을 유도하기 위해서는 최소 2회 이상의 용액 주입 과정을 10분 이상의 시간 간격을 두고 진행해야 하며, 이는 종래의 LFA의 장점인 사용의 편리성이 상당히 제한되는 단점이 있다.
따라서, 한 번의 시료 주입 혹은 시간 간격이 없는 2회 용액 주입으로 타깃을 고감도로 검출하기 위해서는 멤브레인 스트립 상에서 유체의 흐름 조절 및 이온, 나노입자 컨쥬게이트의 지연방출을 자동화할 수 있는 구조가 필요하다. 자동화된 랩 온 페이퍼(lab on a paper) 시스템은 측방유동분석(LFA) 1차 면역 반응 후의 2차 신호 증폭 반응을 복잡한 용액 주입 과정 없이 구현을 하여 고감도로 타깃을 검출할 수 있다. 또한, 이러한 랩 온 페이퍼 기술은 진보된 형태의 올인원(all in one) 스트립 센서에서 유체 흐름 및 다양한 물질을 원하는 시간에 방출할 수 있는 역할을 할 수 있을 것이다.
대한민국 등록특허 제10-1662802호
본 발명의 멤브레인 스트립 구조 및 센서는 측방유동 패드와 신호발생물질 패드 사이에 소수성 유기층을 위치시켜, 신호발생물질 패드에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질과 신호발생물질의 접합체(이하, 접합체라고 함)의 자동 지연방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서를 제공하고자 하며, 따라서 저비용으로 높은 검출 감도를 구현할 수 있는 멤브레인 스트립 센서를 제공하고자 한다.
본 발명은 측방유동 패드; 상기 측방유동 패드 상에 적층된 소수성 유기층 및 상기 소수성 유기층 상에 적층된 신호발생물질 패드를 포함하는 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 자동 지연 방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서를 제공한다.
상기 멤브레인 스트립 센서는 액상 버퍼가 측방유동 패드 또는 신호발생물질 패드를 통하여 공급되는 것을 특징으로 한다.
상기 액상 버퍼는 상기 소수성 유기층을 침투하여 이동하는 것을 특징으로 하며, 구체적으로 상기 액상 버퍼가 측방유동 패드를 통하여 공급되는 경우에는 소수성 유기층에 의하여 신호발생물질 패드로 이동하는 것이 제한되고, 일정 시간이 지난 후에 액상 버퍼가 소수성 유기층을 침투하여 신호발생물질 패드로 이동하여 신호발생물질 패드에 포함된 신호발생물질을 용출시킨다. 또한 상기 액상 버퍼가 신호발생물질 패드로 공급되는 경우 소수성 유기층에 의하여 측방유동 패드로 이동하는 것이 제한되고, 일정 시간이 지난 후에 액상 버퍼가 소수성 유기층을 침투하여 신호발생물질과 함께 측방 유동 패드로 이동한다. 이러한 지연 효과에 의하여 본 발명의 멤브레인 스트립 센서는 소수성 유기층의 농도를 조절함으로써 신호발생물질의 흐름을 지연시킬 수 있고, 따라서 항원항체 반응과 신호증폭반응을 2-step으로 유도할 수 있어 저비용으로 높은 검출 감도를 구현할 수 있다는 장점이 있다.
상기 액상 버퍼는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다.
상기 소수성 유기층을 형성하는 소수성 유기 물질은 파라핀계 탄화수소이고, 상기 파라핀계 탄화수소는 n-옥타코산, n-헵타코산, n-헥사코산, n-펜타코산, n-테트라코산, n-트리코산, n-도코산, n-헤네이코산, n-에이코산, n-노나데칸, n-옥타데칸, n-헵타데칸, n-헥사데칸, n-펜타데칸, n-테트라데칸 및 n-트리데칸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 소수성 유기층을 형성하는 소수성 유기 물질은 프린터를 통하여 적층되고, 상기 소수성 유기층의 농도는 프린터 프로그램의 투명도를 통하여 조절될 수 있다.
상기 소수성 유기층의 농도는 1 ~ 70%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 신호발생물질 패드는 신호발생물질, 또는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질과 신호발생물질의 접합체를 포함할 수 있다.
상기 신호발생물질은 금속 이온, 금속 나노입자, 퀀텀닷(quantum dot) 나노입자, 자기 나노입자, 카본 나노입자, 라텍스 비드/형광 나노입자, 셀룰로오스 나노입자, 효소로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질은 항체, 항원, 핵산, 압타머, 합텐, 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질 또는 호르몬-수용체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 측방유동 패드 양 단에는 샘플 패드 및 흡수 패드를 더 포함할 수 있다.
상기 패드는 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 유리섬유, 니트로셀룰로오스, 나일론, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 PVDF(Polyvinylidene fluoride) 중에서 선택된 1종 이상으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 페이퍼칩은 측방유동 패드와 신호발생물질 패드 사이에 소수성 유기층을 위치시킴으로써 두가지 효과를 유도할 수 있다.
첫째, 측방으로 흐르는 액상 버퍼와 소수성 유기층의 상호 작용으로 액상 버퍼가 상기 소수성 유기층을 침투하여 신호발생물질 패드에 도달하기 전까지 신호발생물질 패드에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 접합체의 흐름을 지연 후 방출시킬 수 있다.
둘째, 위와 반대로 액상 버퍼가 상기 신호발생물질 패드로 직접 공급되는 경우, 상기 신호발생물질 패드에 직접적으로 공급되는 액상 버퍼는 수직 방향으로 소수성 유기층을 침투하여 일정 시간 후에 측방유동 패드로 흘러나감으로써, 신호발생물질 패드에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 접합체의 흐름을 지연시킬 수 있다.
본 발명의 자동 지연 방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서는 한 번의 시료 주입(one-step)으로 항원항체 반응과 신호증폭반응이 자동적으로 진행되는 멤브레인 스트립 센서로 응용이 가능하며, 본 발명은 종래의 one-step으로 한 번의 반응 유도만 가능했던 멤브레인 스트립 센서에 비하여 저비용으로 높은 검출 감도를 구현할 수 있다는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 신호발생물질 또는 접합체를 원하는 시간에 수직 유동 방출을 할 수 있는 구조이기 때문에 추가적인 랩 온 페이퍼 기술로의 응용이 가능해질 것이다.
도 1은 종래 면역크로마토그래피 분석 스트립의 대표적 구현 예를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 멤브레인 스트립 센서(100)를 간단하게 나타낸 도면이다.
도 3A 내지 3D는 본 발명에 따른 멤브레인 스트립 센서(100)의 작동 순서를 나타내는 도면이다.
도 4는 파라핀 왁스 층을 통한 용액 투과 실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 파라핀 왁스 층을 통한 금 나노입자/항체 접합체 투과 실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 측면 흐름에 의한 금 이온 용출 실험 모식도를 나타낸 도면이다.
도 7A는 측면 흐름 방식에 의하여 Covid19 항원 검출 실험을 위한 멤브레인 스트립 센서의 모식도를 나타낸 도면이다.
도 7B는 측면 흐름 방식에 의하여 Covid19 항원 검출 실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 1은 종래의 면역크로마토그래피 분석 멤브레인 스트립 센서의 대표적 구현 예를 보여주는 도면이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 면역크로마토그래피 분석에 사용되는 분석 멤브레인 스트립 센서는 접착성 플라스틱 지지체(60) 상에 샘플 패드(40), 컨쥬게이트 패드(30), 신호검출 패드(20) 및 흡수 패드(50)를 포함하여 이루어진다.
상기 샘플 패드(40)는 액상 검체(또는 분석시료)를 흡수하고 액상 샘플의 균일한 유동을 보장한다.
상기 컨쥬게이트 패드(30)는 상기 액상 샘플에 함유되어 있는 검출대상물질과 특이적으로 결합하는 유동성 접합체를 포함하고 있으며, 상기 샘플 패드(40)를 통해 도입된 액상 샘플이 상기 컨쥬게이트 패드(30)를 통과하면서 검출대상물질과 유동성 접합체 사이의 특이적 결합이 이루어진다.
상기 검출 패드(20)는 통상 검출영역(반응영역(21) 및 대조영역(22))을 포함하여 이루어진다. 상기 검출영역(21)은 상기 액상 샘플에 검출대상물질이 존재하는 지의 여부를 확인하기 위한 영역이며, 상기 대조영역(22)은 액상 샘플이 상기 검출영역(21)을 정상적으로 통과하였는지의 여부를 확인하기 위한 영역이다.
상기 신호검출 패드(20)의 하류에는, 흡수 패드(50)가 위치한다. 상기 흡수 패드(50)는 상기 신호검출 패드(20)를 통과한 액상 샘플을 흡수하며, 상기 분석 스트립에서의 상기 액상 샘플의 모세관 유동을 도와준다.
정리하면, 상기 멤브레인 스트립 센서는 접착성 플라스틱 지지체(60)에 샘플 패드(40), 컨쥬게이트 패드(30), 신호검출 패드(20) 및 흡수 패드(50) 순차적으로 부착하여, 액상 샘플을 샘플 패드(40)로부터 신호검출 패드(20)를 경유해, 흡수 패드(50)까지 이동시키고, 신호검출 패드(20)에서의 신호검출을 통해 면역분석을 수행한다.
샘플 패드, 컨쥬게이트 패드, 신호검출 패드 및 흡수 패드는 서로 중첩되어 배치되거나 또는 일정한 간격을 두고 플라스틱 지지체에 배열되기로 한다. 후자의 경우, 액상 샘플이 다른 매개체를 이용하여 모세관 현상으로 샘플 패드와 컨쥬게이트 패드, 신호검출 패드로 이동한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질 지연 방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서(100)를 도시한 도면이다.
본 발명은 신호발생물질 패드(130)가 검출 패드(150)의 상부에 위치하고, 상기 신호발생물질 패드(130) 및 검출 패드(150)의 사이에는 소수성 유기층(140)이 위치하여, 신호발생물질 패드(130)와 검출 패드(150)가 서로 이격되어 위치하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 멤브레인 스트립 센서(100)는 상기 검출 패드(150) 양 단에 샘플 패드(110) 및 흡수 패드(120)가 위치할 수 있으며, 구체적으로, 샘플 패드(110), 검출 패드(150) 및 흡수 패드(120)가 하부기판(160)상에 순차적으로 위치하고, 신호발생물질 패드(130)는 상기 소수성 유기층(140)과 순차적으로 검출 패드(150) 상에 위치하게 된다.
상기 패드는 액상 샘플 또는 액상 버퍼가 통과할 수 있는 임의의 다양한 물질로 제조될 수 있다. 예를 들어, 천연, 합성, 또는 합성에 의해 변형된 천연 발생 물질, 예를 들어 폴리사카라이드(예: 셀룰로오스 물질, 종이, 셀룰로오스 아세테이트 및 니트로셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체); 폴리에테르 술폰; 폴리에틸렌; 나일론; 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF); 폴리에스테르; 폴리프로필렌; 실리카; 비닐클로라이드, 비닐 클로라이드-프로필렌 공중합체 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체와 함께 다공성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 무기 물질, 예를 들어 불활성화된 알루미나, 규조토, MgSO4, 또는 다른 무기 미분 물질; 자연 발생(예: 면) 및 합성(예: 나일론 또는 레이온) 천; 다공성 겔, 예를 들어 실리카겔, 아가로스, 덱스트란 및 젤라틴; 중합체 필름, 예를 들어 폴리아크릴아미드; 등의 물질로부터 형성될 수 있다.
보다 구체적으로 상기 패드는 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 유리섬유, 니트로셀룰로오스, 나일론, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 PVDF(Polyvinylidene fluoride) 중에서 선택된 1종 이상의 재질로 제조될 수 있다.
적층된 소수성 유기층(140) 및 신호발생물질 패드(130)는 샘플패드(110)와 검출 패드(150)의 검출영역(153) 사이에서 상기 검출 패드(150) 상에 위치한다.
상기 소수성 유기층(140)을 적층하는 방법은 소수성 액체를 분사시키는 잉크 젯(ink-jet), 소수성 고체 왁스를 분출하는 왁스 인쇄법(wax printing), 소수성 물질을 종이에 침투시키고 선택적인 영역에서 경화시키는 침투-경화시키는 침투-경화법(impregnation & hardening), 소수성 물질을 패턴 인장으로 전사하는 인장법(imprinting), 플라즈마 처리법(plasma processing), 스크린 프린팅(screen printing)법 등과 같은 다양한 방법이 적용 가능하다.
하기의 실시예에서는 왁스 프린터(Wax printer Xerox colorqube 8570)를 사용하여 소수성 유기층(140)을 멤브레인(패드) 상에 프린팅하는 방식을 사용하였다. 상기 소수성 유기층(140)은 Microsoft PowerPoint 프로그램을 통하여 디자인하고, 상기 소수성 유기층(140)이 적층되는 양은 MS 파워포인트(Microsoft PowerPoint) 프로그램에서 투명도를 제어함으로써 조절하였다.
본 발명자는 MS 파워포인트 프로그램 상에서 투명도를 0%로 설정하여 프린트하는 경우 적층되는 소수성 유기물질의 농도를 100%로 기준하고, 이하에서 예를 들어 "소수성 유기층의 농도가 3%"로 명시된 경우, MS 파워포인트 프로그램 상에서 투명도를 97%로 설정하여 소수성 유기층을 프린트하였다는 것을 의미한다. 따라서 본 발명에서 "소수성 유기층의 농도"는 [100 - 프린트 설정 투명도]로 정의할 수 있다.
또한 상기 방법에 의하여 멤브레인에 소수성 유기층(140)을 적층한 후에 열처리 단계를 수행할 수 있다. 상기 열처리 단계는 90 ~ 120℃의 온도에서 10 ~ 20분간 수행될 수 있다. 상기 열처리 단계에 의하여 소수성 유기 물질이 액상으로 변하여 멤브레인에 일부 스며들 수 있고, 이를 경화시키면 보다 결합력이 우수한 소수성 유기층을 형성할 수 있다.
상기 신호발생물질 패드(130)에는 신호발생물질, 또는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제1바인더)과 접합체가 포함되어 있다. 상기 신호발생물질 패드(130)는 신호발생물질, 또는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제1바인더)과 신호발생물질의 접합체를 도포한 후 건조하여 제조될 수 있다.
상기 신호발생물질은 금속 이온, 금속 나노입자, 퀀텀닷(quantum dot) 나노입자, 자기 나노입자, 카본 나노입자, 라텍스 비드/형광 나노입자, 셀룰로오스 나노입자로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 금속 나노입자는 예를 들어, 금 나노입자, 은 나노입자, 구리 나노입자 등일 수 있으며, 상기 금속 이온은 금 이온, 은 이온, 구리 이온 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 신호발생물질로 금속 이온을 사용하는 경우에는 금속 이온을 환원시키기 위한 환원제가 상기 액상 버퍼와 함께 공급될 수 있으며, 상기 환원제는 하이드로퀴논, 아스코르브산, 알칸올아민, 히드라진 및 포르말린으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 신호발생물질은 효소일 수 있으며, 상기 효소는 호스래디쉬 퍼옥시데이즈(horseradish peroxidase), 알카린 포스파테이즈(alkaline phosphatase), β-갈락토시다아제(β-galactosidase), 알쓰로마이시스 라모서스퍼옥시데이즈(arthromyces ramosus peroxidase), β-락타메이즈(β-lactamase), 글루코스-6-포스페이트 디하이드로지네이즈(glucose-6-phosphate dehydrogenase), 유레이즈(urease), 유리케이즈(uricase), 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈(superoxide dismutase), 루시퍼레이즈(luciferase), 피루베이트 키나아제(pyruvate kinase), 락테이트 디하이드로지네이즈(lactate dehydrogenase), 갈락토즈 옥시데이즈(galactose oxidase), 아세틸콜린-스테라제(acetylcholine-sterase), 엔테로키나아제(enterokinase), 티로시네이즈(tyrosinase), 및 잔틴 옥시데이즈(xanthine oxidase) 중에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제1바인더)은 항체, 항원, 핵산, 압타머, 합텐, 항원 단백질, DNA, RNA, PNA(Peptide Nucleic Acid), DNA 결합성 단백질 또는 호르몬-수용체일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 검출대상물질에 특이적으로 결합하는 물질이라면 어느 것이든 사용이 가능하다.
샘플패드(110)는 액상 샘플 시료가 투입되어 검출 패드(150)로 전개되도록 하며, 흡수패드(120)는 검출 패드(150)로 전개된 시료를 흡수하는 역할을 한다. 상기 샘플패드(110) 또는 흡수패드(120)는 액상 시료를 흡수할 수 있는 재료라면 그 종류가 제한되지 않으나, 바람직하게는 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 유리 섬유와 같은 재질로 이루어지는 것이 좋다.
상기 검출 패드(150)는 액상 샘플 시료 및 버퍼가 이송되는 통로 역할을 수행함과 동시에 원하는 화학, 생물학적 반응 결과를 확인할 수 있는 수평 흐름이 가능한 멤브레인 형태의 모든 재질을 포함한다.
도 3A를 참고하면, 액상 샘플 시료는 버퍼와 함께 상기 샘플 패드(110)로 주입되고, 액상 샘플 시료 및 버퍼는 검출 패드(150)로 전개될 수 있다. 상기 액상 버퍼는 샘플 시료를 통해 검출하고자 하는 물질의 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 액상 버퍼로는 PBS(Phosphate Buffered Saline), Tris buffer, Carbonate buffer 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 액상 버퍼는 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다.
상기 액상 버퍼는 샘플 시료와 함께 검출 패드를 통하여 공급될 수 있으며, 또 다른 실시예에서 상기 샘플 시료는 샘플패드를 통하여 공급되고, 액상 버퍼는 신호발생물질 패드를 통하여 공급될 수 있다.
도 3B를 참고하면, 상기 샘플 패드(110)에서 검출 패드(150)로 전개된 액상 버퍼는 검출 패드(150)를 따라서 검출영역(153)으로 이동하게 되고, 상기 액상 버퍼는 검출 패드 상에 적층된 소수성 유기층(140)에 의하여 신호발생물질 패드(130)로 이동하지 않는다.
상기 검출영역(153)은 반응영역(151) 및 대조영역(152)를 포함하고, 상기 반응영역(151)은 샘플 시료에 분석하고자 하는 검출대상물질이 존재하는지 여부 또는 그 양을 확인하기 위한 영역이며, 상기 대조영역(152)은 샘플 시료가 반응영역(151)을 정상적으로 통과하였는지의 여부를 확인하기 위한 영역이다.
이를 위하여, 상기 반응영역(151)과 대조영역(152)은 통상 서로 어느 정도의 거리를 갖도록 떨어져 위치하는 것이 바람직하고, 상기 반응영역(151)과 대조영역(152) 사이에는 비반응영역으로서 배경영역을 더 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 검출영역(153)은 반응영역(151)과 그 다음에 위치하는 대조영역(152)을 순차적으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 반응영역(151)에는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제2바인더)이 부착되어 있으며, 상기 대조영역(152)에는 신호발생물질 패드에 존재하는 접합체의 제1바인더에 특이적으로 결합하는 제3바인더가 부착되어 있다. 상기 제3바인더는 항체, 항원, 핵산, 압타머, 합텐, 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질 또는 호르몬-수용체일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 제1바인더에 특이적으로 결합하는 물질이라면 어느 것이든 사용이 가능하다.
따라서, 도 3C를 참고하면, 상기 버퍼와 함께 검출영역(153)으로 이동한 검출대상물질(샘플)은 1차로 반응영역(151)에 부착되어 있는 포획 물질, 즉 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제2바인더)과 반응하여 결합하게 된다.
상기 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질(제2바인더)은 항체, 항원, 핵산, 압타머, 합텐, 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질 또는 호르몬-수용체일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 검출대상물질에 특이적으로 결합하는 물질이라면 어느 것이든 사용이 가능하다.
상기 샘플 시료 및 액상 버퍼는 검출 패드(150)로 전개되는 동안, 신호발생물질 패드(130)에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 접합체는 소수성 유기층(140)에 의하여 아무런 영향을 받지 않고, 상기 신호발생물질 패드(130)에 존재하게 된다.
상기 소수성 유기층(140)에 포함되어 있는 소수성 유기 물질은 검출 패드(150)를 통하여 이동하는 친수성 액상 버퍼가 상기 신호발생물질 패드(130)로 흡수되는 것을 억제한다.
상기 소수성 유기층을 형성하는 소수성 유기 물질은 프린터를 통하여 적층되고, 상기 소수성 유기층의 농도는 프린터 프로그램을 통하여 조절될 수 있으며, 상기 소수성 유기층의 농도가 적을 경우, 상기 검출 패드(150)로 전개되는 상기 친수성 액상 버퍼는 서서히 소수성 유기층을 침투하여 상기 신호발생물질 패드(130)로 이동할 수 있고, 상기 액상 버퍼에 의하여 침투된 이후에는 유동 경로에 의하여 상기 신호발생물질 패드에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 접합체가 용출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 액상 버퍼는 신호발생물질 패드로 직접 주입될 수 있다. 이 경우 신호발생물질 패드에 흡수된 액상 버퍼는 소수성 유기층(140)에 의하여 검출 패드(150)로 이동할 수 없으며, 일정 시간이 지난 후에 상기 소수성 유기층을 침투하여 상기 검출 패드(150)로 이동할 수 있다.
본 발명자의 실험에 의하면, 계면활성제를 포함하지 않은 버퍼의 경우에는 1 ~ 2%의 농도로 소수성 유기층(140)이 적층된 경우에, 신호발생물질 또는 접합체의 용출을 1 ~ 5분 정도 지연시킬 수 있는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 소수성 유기층(140)이 3%의 농도로 적층되는 경우에는 30분 이상의 시간으로 용출을 지연시킬 수 있는 것을 확인하였다.
그러나 본 발명자는 상기 액상 버퍼에 계면활성제를 포함시키는 경우 5%의 양으로 소수성 유기층을 적층한 경우에는 30초 이내로 빠르게 용출이 가능하다는 것을 발견하였다.
상기 계면활성제는 소수성 유기층과 상호작용을 통하여 소수성 유기층으로 액상 버퍼가 침투하기 위한 활성화 에너지(activation energy)를 크게 낮추는 작용을 하여, 상기 액상 버퍼가 소수성 유기층으로의 침투를 용이하게 하여, 신호발생물질 패드로 액상 버퍼의 이동성을 증가시킬 수 있다.
도 3D를 참고하면, 일정 시간이 지난 후, 검출 패드(150)를 통하여 이동하는 액상 버퍼는 상기 소수성 유기층을 침투하게 되고, 소수성 유기층을 거쳐서 신호발생물질 패드(130)로 이동이 가능하게 되고, 신호발생물질 패드(130)로 이동한 액상 버퍼에 의하여 신호발생물질 패드(130)에 포함되어 있는 신호발생물질 또는 접합체가 서서히 용출될 수 있다.
상기 신호발생물질 또는 접합체의 용출 양은 상기 액상 버퍼의 소수성 유기층에 대한 침투량에 비례한다. 즉 초기에는 액상 버퍼의 유기층에 대한 침투량이 적기 때문에, 신호발생물질 패드로 액상 버퍼의 이동량이 적어 상기 신호발생물질 또는 접합체의 용출 양이 적다.
그러나 시간이 지날수록 액상 버퍼의 유기층에 대한 침투량이 증가하게 되고, 신호발생물질 패드로 액상 버퍼의 이동량이 증가하여 상기 신호발생물질 또는 접합체의 용출 양이 많아지게 된다.
상기 신호발생물질 패드(130)로부터 용출된 신호발생물질 또는 접합체는 검출 패드(150)를 통하여 검출영역(153)으로 이동하고, 상기 신호발생물질 또는 접합체는 검출영역(153)에서 반응하여 신호를 증폭시켜 샘플 시료에 분석하고자 하는 검출대상물질이 존재하는지 여부 또는 그 양을 확인할 수 있다.
따라서 본 발명의 기술적 특징은 상기 소수성 유기층의 농도를 조절하여, 액상 버퍼의 유기층에 대한 침투량 및 침투 시간을 조절함으로써 신호발생물질 패드에 포함되어 있는 신호증폭 물질의 이동을 제어할 수 있고, 따라서 단일 과정(one-step)으로 진행되는 종래의 멤브레인 스트립 센서에 비하여 저비용으로 높은 검출 감도를 구현할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
1. 파라핀 왁스 층을 통한 용액 투과 및 이온 지연 방출 실험
본 발명자는 왁스 프린터(Wax printer Xerox colorqube 8570)를 사용하여 니트로아세테이트(CA) 멤브레인 상에 1%, 2%, 3%의 농도로 파라핀 왁스를 도포하여 파라핀 왁스 층을 형성하였다. 이후 50 mM Au 이온이 포함된 1X PBS 용액을 상기 파라핀 왁스 층 위에 떨어뜨리고 상기 PBS 용액이 상기 CA 멤브레인 상에 닿기까지의 시간은 측정하였다. 도 4A를 참고하면, 1%의 농도로 왁스를 도포한 경우 1분의 시간이 소요되었고, 2%의 농도로 왁스를 도포한 경우 5분의 시간이 소요되었다. 그러나 3%의 농도로 왁스를 도포한 경우에는 30분 이상의 시간이 소요되었다.
다음, 상기 50 mM Au 이온을 포함하는 1X PBS 용액에 1% 계면활성제(surfactant 10G)를 첨가한 경우, 버퍼의 투과 시간을 측정하였다. 도 4B를 참고하면, 계면활성제를 첨가한 용액의 경우에는 5%의 농도로 왁스를 도포한 경우에는 30초 이내로 빠르게 용액이 투과하는 것을 확인할 수 있었다.
2. 파라핀 왁스 층을 통한 금 나노입자/항체 접합체 지연 방출 투과 실험
본 발명자는 도 5A와 같이, 니트로아세테이트(CA) 멤브레인 상에 40%의 농도로 파라핀 왁스 층을 형성하고, 상기 파라핀 왁스 층 상에 5X 금 나노입자/항체 접합체가 포함된 패드를 위치시켰다. 이후 상기 금 나노입자/항체 접합체를 포함하는 패드로 1% 계면활성제(surfactant 10G)를 포함하는 0.1 M Tirs 버퍼(pH 8.0)를 떨어뜨린 후, 금 나노입자/항체 접합체가 항-마우스 IgG 항체가 1 mg mL-1의 농도로 고정된 지점까지 걸리는 시간을 측정하였다.
도 5B를 참고하면, 금 나노입자/항체 접합체 패드에 포함되어 있던 금 나노입자/항체 접합체는 13분이 지난 시점부터 흘러나오기 시작하여, 25분이 지난 이후에는 모든 금 나노입자/항체 접합체가 용출되어 항-마우스 IgG 항체와 결합하여 빨간색 스팟을 형성하는 것을 확인하였다.
3. 측면 흐름에 의한 금 이온 용출 실험
본 발명자는 도 4 및 도 5와 달리 0.1%의 계면활성제(surfactant 10G)와 1% polyvinylpyrrolidone (average Mw ~29000)를 포함하는 0.1 M Tirs 버퍼(pH 8.0)가 멤브레인 스트립 센서에서 측방 흐름으로 흐를 때 50% 양의 파라핀 왁스 층에 의한 증폭 신호 물질의 지연 방출 및 신호 증폭 현상이 제어될 수 있는지 확인하고자 하였다.
도 6을 참고하면, 니트로아세테이트(CA) 멤브레인 상에 50%의 농도로 파라핀 층이 형성된 패드를 적층한 후 파라핀 패드층 위에 50 mM의 Au 이온을 포함하는 패드를 위치시켰다. 이후 파라핀 패드 및 이온 패드가 위치하는 측면에서 0.1% 계면활성제(surfactant 10G) 및 0.5 M 하이드로퀴논을 포함하는 0.1 M Tris-버퍼(pH 8.0)를 떨어뜨려 상기 버퍼가 니트로아세테이트(CA) 멤브레인을 통하여 흘러가도록 유지하였다.
이 경우, 도 5에서 화살표로 표시된 것과 같이, 본 발명자는 일정 시간이 지난 후에 상기 멤브레인 스트립 센서를 통하여 흐르는 버퍼에 의하여 파라핀 층을 서서히 침투하게 되고 상기 파라핀 패드 상에 위치하는 이온 패드로 버퍼가 이동하여, 상기 패드에 포함되어 있는 금 이온이 일정 시간 이후에 용출될 것으로 예상하였다.
도 7을 참고하면, 도 7a와 같이 멤브레인 스트립 센서를 제작하고, 샘플 패드에 0.1% 계면활성제(surfactant 10G) 및 0.5 M 하이드로퀴논을 포함하는 0.1 M Tris-버퍼(pH 8.0)에 2.7 ng mL-1의 SARS-CoV-2 nucleocapsid protein(NP) 항원을 추가로 포함한 용액을 주입하였다. 도 7b를 참고하면, 5분 정도 경과하였을 때에는 나노입자/항체 접합체가 패드를 빠져나와 항 SARS-CoV-2 항체와 항 mouse-IgG 항체에 각각 반응하여 test line과 control 라인에 빨간 밴드가 형성되는 것을 알 수 있다. 특히, 2.7 ng mL-1의 SARS-CoV-2 NP 항원 농도에는 test line에서 희미한 빨간 밴드가 형성되었다. 8분이 지난 후에 서서히 금 이온이 용출되어, 11분이 경과하였을 때, test line 및 control line에서의 밴드가 진해지며 검정색으로 형성되는 것을 확인할 수 있었고, 특히 test line의 경우 5분 경과에서 잘 보이지 않았던 빨간 밴드가 눈에 잘 보이기 시작하였다. 25분이 지난 후에는 테스트 라인과 컨트롤 라인에 선명한 검은색 밴드가 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
이상에서, 출원인은 본 발명의 바람직한 실시 예들을 설명하였지만, 이와 같은 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 일 실시예일 뿐이며 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 한 어떠한 변경예 또는 수정예도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다.
100: 유체의 흐름 속도 조절이 가능한 멤브레인 스트립 센서
110: 샘플 패드
120: 흡수 패드
130: 신호발생물질 패드
140: 소수성 유기층
150: 검출 패드
151: 반응영역
152: 대조영역
153: 검출영역
160: 하부기판

Claims (13)

  1. 측방유동 패드;
    상기 측방유동 패드 상에 적층된 소수성 유기층;및
    상기 소수성 유기층 상에 적층된 신호발생물질 패드를 포함하는 유체의 흐름 속도 조절 및 신호발생물질의 자동 지연 방출이 가능한 멤브레인 스트립 센서.
  2. 제1항에 있어서,
    액상 버퍼가 측방유동 패드 또는 신호발생물질 패드를 통하여 공급되는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 액상 버퍼는 상기 소수성 유기층을 침투하여 이동하는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 액상 버퍼는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 유기층을 형성하는 소수성 유기 물질은 파라핀계 탄화수소인 멤브레인 스트립 센서.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 파라핀계 탄화수소는 n-옥타코산, n-헵타코산, n-헥사코산, n-펜타코산, n-테트라코산, n-트리코산, n-도코산, n-헤네이코산, n-에이코산, n-노나데칸, n-옥타데칸, n-헵타데칸, n-헥사데칸, n-펜타데칸, n-테트라데칸 및 n-트리데칸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 멤브레인 스트립 센서.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 유기층을 형성하는 소수성 유기 물질은 프린터를 통하여 적층되고, 상기 소수성 유기층의 농도는 프린터 프로그램의 투명도를 통하여 조절되는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 유기층의 농도는 1 ~ 70%인 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 신호발생물질 패드는 신호발생물질, 또는 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질과 신호발생물질의 접합체가 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 신호발생물질은 금속 이온, 금속 나노입자, 퀀텀닷(quantum dot) 나노입자, 자기 나노입자, 카본 나노입자, 라텍스 비드/형광 나노입자, 셀룰로오스 나노입자, 효소로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 검출대상물질에 선택적으로 결합하는 물질은 항체, 항원, 핵산, 압타머, 합텐, 항원 단백질, DNA, DNA 결합성 단백질 또는 호르몬-수용체인 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 측방유동 패드 양 단에는 샘플 패드 및 흡수 패드를 포함하는 멤브레인 스트립 센서.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 패드는 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 유리섬유, 니트로셀룰로오스, 나일론, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 PVDF(Polyvinylidene fluoride) 중에서 선택된 1종 이상으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 멤브레인 스트립 센서.
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