KR20230031851A - Ripk1 저해제로서의 이속사졸리딘 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 이속사졸리딘, 및 예를 들어 류마티스 관절염(RA), 건선, 염증성 장질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염과 같은 RIP 키나제(1)에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에서 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

RIPK1 저해제로서의 이속사졸리딘 및 그의 용도
염증은 유해한 자극, 예컨대 병원체 침입 및 조직 손상에 반응하는 방어 기전일 수 있지만, 만성 염증은 많은 인간 질환, 예컨대 신경퇴행, 류마티스성 관절염, 자가면역 및 염증성 질환, 및 암에서 중요한 근본적인 요인이다. 마찬가지로, 세포 사멸 경로, 예컨대 괴사 및 아폽토시스(이들은 감염되거나 손상된 세포의 제거에 유용함)의 활성화가 또한 인간 질환(급성 및 만성 신경퇴행성 질환을 포함함)에 있어서 중요한 근본적인 기전이다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1(UniProtKB Q13546)은 염증, 아폽토시스 및 네크롭토시스(necroptosis)의 핵심 조절자이다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1은 활성화 B 세포의 핵 인자 카파 경쇄 인핸서(NF-κB)에 의해 매개되는 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 보다 최근의 연구에 따르면 키나제 활성은 전통적으로 수동적이고 조절되지 않는 것으로 생각되었으며 독특한 형태를 특징으로 하는 괴사성 세포 사멸의 한 형태인 네크롭토시스를 조절하는 것으로 나타났다. 또한, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1은 아폽토시스를 조절하는 활성을 나타내는 프로 아폽토시스 복합체의 일부이다.
수용체 상호작용 단백질 키나제 1은 복합적이고 복잡한 조절 기전(유비퀴닐화, 탈유비퀴틸화, 및 인산화를 포함함)을 따른다. 이러한 조절 이벤트는 세포가 생존하여 염증 반응을 활성화시킬지, 또는 아폽토시스 또는 네크롭토시스를 통해 사멸할 것인지를 종합적으로 결정한다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 신호전달의 조절장애는 과도한 염증이나 세포 사멸을 유발할 수 있고, 반대로 연구에 따르면 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 염증 또는 세포 사멸을 수반하는 질환에 대한 효과적인 치료법이 될 수 있음이 나타났다.
RIPK1 억제는 류마티스 관절염(RA), 건선, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 크론병 또는 궤양성 대장염(UC)과 같은 염증성 장질환과 같은 다양한 질환을 해결하는 데 있어 기대되는 방법으로 인정되어 왔다. 다발성 경화증(MS) 및 알츠하이머병과 같은 질환 중 일부는, 치료하려면 중추신경계(CNS)에 대한 접근이 필요하지만 류마티스 관절염, 건선, 크론병 또는 UC와 같은 염증성 장질환(IBD)과 같은 그밖의 질환의 경우 CNS에 대한 접근이 반드시 필요한 것은 아니다.
가장 발전된 RIPK1 억제제인 GSK2982772(WO2014/125444에 개시된 옥사제피논 유도체)는 2상 임상 시험에서 RA, 건선, 및 UC에 대해 평가된 바 있다. 흥미롭게도, 원숭이에서 GSK2982772의 독성학적 평가 가운데, 불규칙한 걸음걸이 및 움직임 부조화와 같은 중추 부작용이 100 mg/kg 이상의 용량에서 보고되었다(GSK2982772; 문헌[Savage, Published Phase I Protocol Amendment, 2017]).
[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-일]메탄온(비교 화합물 K, 실시예 섹션 참조)은 WO 2019130230 및 WO 2020043173에 청구된 뇌 투과성의, 이속사졸리딘 유도체와 가까운 유사체로, 시노몰구스 원숭이(1 mg/kg, i.v.)에 적용했을 때 심각한 부작용이 관찰되었다(활동저하에 따른 욕창, 저반응, 사지 경직, 및 탈진 상태를 동반한 저긴장성). 조직병리학적 검사에서, 신경 괴사, 해면체증, 대식세포 집단에 의해 지배되는 세포 침윤, 및 반응성 신모세혈관으로 구성되는, 기저핵(창백핵) 및 시상하부 영역에 위치한 뇌 괴사(즉, 연화증)의 양측성 및 대칭성 병변이 밝혀졌다.
전술한 바와 같이 원숭이에서 심각한 CNS 관련 부작용을 나타낸 이 이속사졸리딘 유도체, 비교 화합물 K의 경우, TPSA가 68 Å2인 것에 기인하였다. i.v.로 3 mg/kg를 적용한 지 15분 후 마우스에서, 뇌/혈액 비율이 2.1이고 뇌 수준이 1.58 μg/ml인 것으로 관찰되어 이러한 종류의 화합물의 우수한 뇌 투과성을 확인했다. 마우스에 30 mg/kg을 경구 적용한 지 2시간 후 뇌/혈장 비율이 1.6으로 측정되었다.
따라서 본 발명은, 가능한 CNS 관련 부작용을 피하기 위해 혈뇌장벽을 통과하는 능력이 감소된 RIPK1 억제제 화합물에 관한 것이다. 문헌에는 위상학적 극성 표면적(TPSA) 및 수소결합주개(HBD)의 수와 같은 낮은 혈뇌장벽 투과성과 상관관계가 있는 몇 가지 화합물 특성이 기술되어 있다(문헌[Eur. J. Med. Chem. 185 (2020) 111813]). TPSA가 75 Å2를 초과하는 분자는 손상된 뇌 침투를 나타내는 것으로 간주된다.
여러 RIPK1 억제제들이 이미 기술되어 있다(예를 들어 WO2014/125444, WO2016/185423), WO 2016027253(GSK), WO2018/092089).
Denali는 또한 WO 2017136727 및 WO 2018213632에서 벤족사핀 유도체를 개시하고 있다. RIPK1 억제제의 다른 화학적 부류는 이환식 설폰 및 설폭시드(WO 2019086494, Roche), 헤테로환 화합물(WO 2017069279, Takeda), 및 기타 벤즈옥사제피논(WO 2019204537, Genetech)이다.
흥미롭게도, RIPK1 억제제로서 이속사졸리딘 유도체와 또한 관련된 WO 2016/101887, WO 2017/096301, WO 2020043173, 및 WO2019/130230에는 WO 2019/130230의 실시예 4와 같은 TPSA가 최대 102 Å2인 화합물(비교 화합물 D)이 기재되어 있다. 이 화합물의 TPSA는 75 Å2보다 훨씬 높지만 뜻밖에도 여전히 양호한 뇌 침투를 나타낸다(뇌/혈장 비율 1.1(마우스에서 30 mg/kg를 경구 투여한 지 2시간 후)). 따라서, TPSA가 약/최대 100 Å2인, 이들 출원에 기술된 화합물에 대해 적어도 합리적인 CNS 침투가 예상될 수 있다.
본 발명은, 감소된 뇌 수준의 달성 확률을 높이기 위한, TPSA가 90 Å2를 초과하고, 바람직하게는 105 Å2를 초과하고, 가장 바람직하게는 120 Å2를 초과하는 RIPK1 억제제로서 새로운 이속사졸리딘 유도체에 관한 것이다.
CNS 극성 헤테로사이클에만 잘 침투하지 않는 화합물을 얻기 위해 소위 딥 포켓 1(DP1)에서 수행하였다. 문헌(J. Med. Chem. 2019, 62, 10, 5096-5110)에서, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 피라졸-3-일, 이미다졸-4-일, 또는 4-옥사졸릴 유도체와 같은 헤테로사이클에 의한 DP1에서의 매우 강력한 비치환 또는 할로겐 치환된 페닐 유도체의 대체는 효소 및 세포 활동의 현저한 감소를 가져왔다.
놀랍게도, 효소 ADP-glo 및 TPSA가 90 Å2를 초과하는 세포 U937 분석에서 우수한 효능을 나타내고, 원숭이에서 CNS 관련 부작용을 나타내지 않은 DP1에서 헤테로환군을 갖는 화합물을 밝혀낼 수 있었다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 1 내지 4개의 고리 원자가 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-CN,
-(CO)OH,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-(C3-C7)시클로알킬 또는 -(CH2)x-(C3-C7)헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, -(CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NRgRh, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬이고;
Rg 및 Rh는 H 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 이 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다.
관련 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은, 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 또한 본 개시는 수용체 상호작용 단백질 키나제에 의해 매개되는(또는 이에 의해 적어도 부분적으로 매개되는) 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “알킬”이라는 용어는 표시된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 탄소수, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, (C1-4)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬은 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같이 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭할 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “알콕시”라는 용어는 화학식 -OR을 갖는 기를 지칭하며, 여기서, R은 알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “시클로알킬”이라는 용어는 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 수의 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식, 또는 가교 다환식 고리 어셈블리(assembly)를 지칭한다.
시클로알킬은 임의의 탄소수, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 단환식 시클로알킬 고리는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 이환식 및 다환식 시클로알킬 고리는 예를 들어 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌, 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬기는 또한 부분 불포화되어서 고리 내에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 것일 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔(1,3-, 1,4-, 및 1,5-이성체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬이 포화 단환식 C3-6 시클로알킬인 경우, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “헤테로알킬”이라는 용어는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 및 S를 갖는 임의의 적합한 길이의 알킬기를 지칭하되, 단, 치환기의 부착점은 탄소 원자에 있다. 예를 들어, 헤테로알킬은 에테르, 티오에테르, 및 알킬-아민을 포함할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로알킬의 헤테로원자 부분은 알킬기의 수소를 대체하여 하이드록시, 티오, 또는 아미노 기를 형성할 수 있다. 대안적으로, 해당 헤테로원자 부분은 2개의 탄소 원자 사이에 삽입될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “알케닐”이라는 용어는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알케닐기는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐(에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “알키닐”이라는 용어는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “할로” 및 “할로겐”이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “할로알킬”이라는 용어는 일부 또는 전부의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다. 알킬기에 있어서, 할로알킬기는 임의의 적합한 탄소 원자수, 예컨대 CC1-6을 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다. 일부 예에서, “퍼플루오로”라는 용어는 모든 수소가 불소로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “아릴”이라는 용어는 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기는 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자, 예컨대 C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, 또는 C16과, C5-7, C5-10, C6-10, C6-12, 또는 C6-14를 포함할 수 있다. 아릴기는 단환식이거나, 융합되어 이환식(예를 들어, 벤조시클로헥실) 또는 삼환식 기를 형성하거나, 또는 결합에 의해 연결되어 바이아릴기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 및 비페닐을 포함한다. 다른 아릴기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴기는 페닐, 나프틸, 또는 비페닐과 같이 6 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 아릴기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 다른 아릴기는 페닐과 같이 6개의 고리 구성원을 갖는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, “치환된 아릴”기는 하나 이상의 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “헤테로아릴”이라는 용어는 5 내지 16개의 고리 원자를 포함하는 단환식 또는 융합 이환식, 또는 삼환식 방향족 고리 어셈블리(여기서, 고리 원자 중 1 내지 5개는 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자임)를 지칭한다.
헤테로원자는 산화되어 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 임의의 고리 원자 수, 예컨대 C5-6, C3-8, C4-8, C5-7, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, C5-10, 또는 C3-12를 포함할 수 있고, 여기서, 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자로 대체된다. 1, 2, 3, 4, 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개와 같은 임의의 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴기에 포함될 수 있다.
예를 들어, 헤테로아릴기는 C5-8 헤테로아릴(여기서, 1 내지 4개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-8 헤테로아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-6 헤테로아릴(여기서, 1 내지 4개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-6 헤테로아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨)일 수 있다. 헤테로아릴기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진(퀴녹살린), 벤조피리미딘(퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 시놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하지만 이에 한정되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리들, 예컨대 비피리딘을 포함한다 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2-, 및 3-피롤을 포함하며 피리딘은 2-, 3-, 및 4-피리딘을 포함하며, 이미다졸은 1-, 2-, 4-, 및 5-이미다졸을 포함하며, 피라졸은 1-, 3-, 4-, 및 5-피라졸을 포함하며, 트리아졸은 1-, 4-, 및 5-트리아졸을 포함하며, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하며, 피리미딘은 2-, 4-, 5-, 및 6- 피리미딘을 포함하며, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하며, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하며, 1,2,4-트리아진은 3-, 5-, 및 6-트리아진을 포함하며, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하며, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하며, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하며, 티아졸은 2-, 4-, 및 5-티아졸을 포함하며, 이소티아졸은 3-, 4-, 및 5-이소티아졸을 포함하며, 옥사졸은 2-, 4-, 및 5-옥사졸을 포함하며, 이속사졸은 3-, 4-, 및 5-이속사졸을 포함하며, 인돌은 1-, 2-, 및 3-인돌을 포함하며, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하며, 퀴놀린은 2-, 3-, 및 4-퀴놀린을 포함하며, 이소퀴놀린은 1-, 3-, 및 4-이소퀴놀린을 포함하며, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴노아졸린을 포함하며, 시놀린은 3- 및 4-시놀린을 포함하며, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하며, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 고리 원자(N, O, 또는 S를 포함함)를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴기는 5 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기는 9 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 및 비피리딘을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴기는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 2개의 고리 원자(N, O, 또는 S를 포함함)를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 시놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 질소 헤테로원자만을 포함한다. 다른 헤테로아릴기는, 푸란 및 벤조푸란과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 산소 헤테로원자만을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기는, 티오펜 및 벤조티오펜과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 황 헤테로원자만을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴기는, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 시놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “헤테로시클릴”이라는 용어는 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 N, O, 및 S 헤테로원자를 갖는 포화 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자는 산화되어 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은 모이어티를 형성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴기는 임의의 고리 원자 수, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 또는 C3-12를 포함할 수 있고, 여기서, 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자로 대체된다. 1, 2, 3, 또는 4개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 3 내지 4개와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자가 헤테로시클릴기에서 헤테로원자로 대체될 수 있다. 헤테로시클릴기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진(1,2-, 1,3-, 및 1,4-이성체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란(테트라하이드로티오펜), 티안(테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어, 인돌린을 포함하지만 이에 한정되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로시클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, “치환된 헤테로시클릴” 기는 하나 이상의 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소(=O), 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시로 치환될 수 있다.
헤테로시클릴기는 고리 상의 임의의 원자를 통하여 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있으며, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있으며, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있으며, 피페리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피페리딘일 수 있으며, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있으며, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-이미다졸리딘일 수 있으며, 피페라진은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피페라진일 수 있으며, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있으며, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-옥사졸리딘일 수 있으며, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸리딘일 수 있으며, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-티아졸리딘일 수 있으며, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있으며, 모르폴린은 2-, 3-, 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로시클릴이 3 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 및 디티안을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴은 또한 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 이때 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 “카보닐”이라는 용어는 -C(O)-, 즉, 카보닐을 갖는 모이어티에서 탄소 원자가 산소에 이중 결합되고 2개의 다른 기에 결합된 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “아미노”라는 용어는 모이어티 -NR2를 지칭하며, 여기서, 각각의 R 기는 H 또는 알킬이다. 아미노 모이어티는 상응하는 암모늄 양이온을 형성하도록 이온화될 수 있다.
“디알킬아미노”는 각각의 R 기가 알킬인 아미노 모이어티를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “하이드록시”라는 용어는 모이어티 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “시아노”라는 용어는 탄소 원자가 질소 원자에 삼중 결합된 것(즉, 모이어티 -C≡N)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “카복시”라는 용어는 모이어티 -C(O)OH를 지칭한다. 카복시 모이어티는 상응하는 카복실레이트 음이온을 형성하도록 이온화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “아미도”라는 용어는 모이어티 -NRC(O)R 또는 -C(O)NR2를 지칭하며, 여기서, 각각의 R 기는 H 또는 -(C1-C4)알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “니트로”라는 용어는 모이어티 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “옥소”라는 용어는 화합물에 이중 결합된 산소 원자(즉, O=)를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “약학적으로 허용가능한 부형제”라는 용어는 대상체에 활성제의 투여를 돕는 물질을 지칭한다. “약학적으로 허용가능한”은 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않음을 의미한다. 본 개시에 유용한 약학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 글리단트, 코팅, 감미제, 착향제, 및 착색제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “염”이라는 용어는 본원에 개시된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 예는 무기산염, 유기산염, 4급 암모늄염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다.
본원에 개시된 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기로 형성된 염, 즉 알칼리 및 알칼리 토금속 염과 같은 양이온 염이다.
마찬가지로, 염기성 기, 예컨대 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면, 산 부가염, 예컨대 광산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어, 염산, 메탄설폰산, 말레산의 부가염이 또한 가능하다.
염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 중성 형태의 화합물이 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도 면에서, 다양한 염 형태와는 상이하지만, 달리, 염은 본 개시의 목적을 위하여 모 형태의 화합물과 동등하다. 염 형태에 더하여, 프로드러그 형태인 화합물이 본원에서 개시된다. 본원에 개시된 화합물의 프로드러그는 본 개시의 화합물을 제공하도록 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약을 포함하는 경피 패치 저장부 내에 두어질 때 본 개시의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
“치료(treatment/treating)”는 임상 결과를 포함하는, 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 억제함(예를 들어, 질환 또는 병태에 기인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나 질환 또는 병태의 정도를 경감시킴); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 저지함(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시킴, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방하거나 지연시킴, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방하거나 지연시킴); 및/또는 c) 질환을 완화시킴, 즉, 임상 증상의 관해를 야기함(예를 들어, 질환 상태를 개선시킴, 질환 또는 병태의 부분 또는 완전 관해를 제공함, 또 다른 약의 효과를 향상시킴, 질환의 진행을 지연시킴, 삶의 질을 증가시킴, 및/또는 생존을 연장시킴).
“예방” 또는 “예방하는 것”은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않게 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
“대상체”는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나 대상이 될, 포유동물(인간 포함)과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 응용에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화 유사체의 “치료적 유효량” 또는 “유효량”이라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나 증상을 개선시키는 것과 같은 치료 효과를 제공하도록, 대상체에게 투여되는 경우 치료를 초래하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료받는 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있는데, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00002
(상기 식에서,
R1은 1 내지 4개의 고리 원자가 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-(C3-C7)시클로알킬 또는 -(CH2)x-(C3-C7)헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, -(CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NRgRh, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬이고;
Rg 및 Rh는 H 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체에 관한 것이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 1 내지 2개의 고리 원자가 -N-원자인 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, COOH, 또는 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
F, Cl,
메틸,
-O-메틸,
-S 메틸,
-S(O) 메틸,
-S(O)2 메틸,
-O-CH2-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O-CH3, -(CO)O-CH2-CH3,
-NH2,
-(CO)NH2, (CO)NHCH3, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고,
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고,
헤테로시클릴은 아지린, 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘으로부터 선택되고,
시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H이고;
Rd는 -(CH2)-시클로프로필, -(CH2)-아제티딘, 또는 -(CH2)-피페리딘이고,
사이클릭 기는 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 6-일-피리미딘-4-카복사마이드,
2-일-피리미딘-4-카복사마이드,
6-피리미딘-4-카보니트릴,
2-피리미딘-4-카보니트릴,
2-피리미딘-4-카복실산,
메틸 2-일-피리미딘-4-카복실레이트,
에틸 2-일-(5-플루오로-피리미딘-4-일-옥시아세테이트),
4-(시아노메톡시)-5-플루오로-피리미딘-2-일,
5-플루오로-피리미딘-4-일-옥시아세트산,
5-플루오로-피리미딘-4-일-옥시아세트아마이드,
4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일,
4-시아노피리미딘-2-일,
2-일-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드,
에틸 6-일-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트,
6-일-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산,
2-일-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
5-플루오로 2-일-피리미딘-4-옥시아세토니트릴,
5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일,
6-일-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
5-플루오로-2-일-피리미딘-4-카복사마이드,
2-일-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘-4-카복사마이드,
2-일-N-[2-(1-메틸시클로-프로필)에틸]피리미딘-4-카복사마이드,
tert-부틸 3-일-피리미딘-4-카보닐아미노 아제티딘-1-카복실레이트,
2-일-N-[(1-에틸-4-피페리딜)메틸]피리미딘-4-카복사마이드,
N-(아제티딘-3-일)-2-일-피리미딘-4-카복사마이드,
에틸 3-일-피리미딘-4-카보닐]아미노]아제티딘-1-카복실레이트,
6-일-피리미딘-4-카보니트릴,
5-메틸-2-일-피리미딘-4-카복사마이드,
5-메틸 2-일-피리미딘-4-카복실레이트,
2-일-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
2-일-피리미딘-4-카복실산,
5-플루오로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일,
5-플루오로-4-메틸설피닐-피리미딘-2-일,
5-플루오로-4-메틸설포닐-피리미딘-2-일,
2-피리딘-4-카보니트릴,
4-(시아노메톡시)-5-플루오로-2-피리딜,
2-피리딘-4-카복사마이드,
5-피라진-2-카보니트릴,
6-피라진-2-카보니트릴,
6-피라진-2-카복사마이드, 및
5-피라진-2-카복사마이드로부터 선택되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 3개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
1 내지 3개의 고리 원자가 독립적으로 -N- 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 내지 2개의 고리 원자가 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
1 내지 2개의 고리 원자가 -N-이고, 추가로 1개 이하의 고리 원자가 -S-인 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
1 내지 2개의 고리 원자가 -O-인 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH2)-OH, NH2, NH(C1-C4)알킬, NH(CO)-(C1-C4)알킬, (CO)NH2, -(CO)NH(C1-C4)알킬, -(CO)NH(CO)-(C1-C4)알킬, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH)2-OH, NH2, NHCH3, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)NH(CO)CH3, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
5-시아노-3-피리딜,
5-피리딘-3-카보니트릴,
5-(하이드록시메틸)-3-피리딜,
5-카바모일-3-피리딜,
5-(하이드록시메틸)-3-피리딜,
6-아미노-3-피리딜,
5-피리딘-3-카보니트릴,
5-일-(메틸카바모일)-3-피리딜,
5-일-N-메틸-피리딘-3-카복사마이드,
5-아세트아미도-3-피리딜,
5-플루오로-3-피리딜,
5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜,
5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜,
5-시아노-3-피리딜,
5-플루오로-3-피리딜,
5-시아노-6-메틸-3-피리딜,
5-시아노-6-메틸-3-피리딜,
5-플루오로-3-피리딜,
5-카바모일-3-피리딜,
5-일-피리딘-3-카보니트릴,
5-시아노-2-피리딜,
5-클로로-2-피리딜,
5-피리미딜,
1-메틸피라졸-3-일,
3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일,
3-테트라하이드로피라닐,
1-메틸피라졸-4-일,
피라진-2-일,
6-메틸피라진-2-일,
5-메틸피라진-2-일, and
5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R3은 F, Cl, 메틸, 또는 에틸이고;
m은 1, 2, 3, 또는 3의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R3은 F 또는 메틸인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
m은 0, 1, 또는 2의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
m은 0의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
m은 1의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 1의 정수인, 화합물이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)O-CH3, 또는 -(CO)O-CH2-CH3인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 1 내지 2개의 고리 원자가 -N-원자인 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, COOH, 또는 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 3개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 F, Cl, 메틸, 또는 에틸이고;
m은 0, 1, 또는 2의 정수이고,
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는
1 내지 3개의 고리 원자가 독립적으로 -N- 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 내지 2개의 고리 원자가 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
F, Cl,
메틸,
-O-메틸,
-S 메틸,
-S(O) 메틸,
-S(O)2 메틸,
-O-CH2-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O-CH3, -(CO)O-CH2-CH3,
-NH2,
-(CO)NH2, (CO)NHCH3, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
R2는
1 내지 2개의 고리 원자가 -N-이고, 추가로 1개 이하의 고리 원자가 -S-인 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
1 내지 2개의 고리 원자가 -O-인 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고,
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고,
헤테로시클릴은 아지린, 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘으로부터 선택되고,
시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H이고;
Rd는 -(CH2)-시클로프로필, -(CH2)-아제티딘, 또는 -(CH2)-피페리딘이고,
사이클릭 기는 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH2)-OH, NH2, NH(C1-C4)알킬, NH(CO)-(C1-C4)알킬, (CO)NH2, -(CO)NH(C1-C4)알킬, -(CO)NH(CO)-(C1-C4)알킬, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)O-CH3, 또는 -(CO)O-CH2-CH3인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이고, 화학식 I에서
R1은 할로겐으로 치환되지 않고;
R2는 비치환되거나 할로겐으로 치환되고;
m은 0 또는 1인,
화합물은 제외된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카복사마이드
에틸 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세테이트
5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-피리미딘-2-일]피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산
2-[2-[4-[(3S)-3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산
2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트아마이드
5-[(3S)-2-[1-(4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-아세트아미도-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
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2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
에틸 6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[5-플루오로-2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
2-[5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
로부터 선택되고,
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜) 이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-[2-(1-메틸시클로-프로필)에틸]피리미딘-4-카복사마이드
Tert-부틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜] 피리미딘-4-카보닐]아미노] 아제티딘-1-카복실레이트
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-[(1-에틸-4-피페리딜)메틸]피리미딘-4-카복사마이드
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
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2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
N-(아제티딘-3-일)-2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
에틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보닐]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
6-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[(3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
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5-메틸-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
5-메틸-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
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2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
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5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설피닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설포닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
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(S)-2-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카보니트릴
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5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-일]메탄온
6-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
6-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-클로로-5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
2-[3,3,4-트리플루오로-4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
2-[3,3,4-트리플루오로-4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-하이드록시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
(S)-5-플루오로-2-(4-플루오로-4-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
(S)-2-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-6-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-2-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
5-[(3S)-2-[1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
(S)-2-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-2-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
(S)-6-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-6-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
(S)-6-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
(S)-2-(4-(3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
(S)-6-(4-(3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
6-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
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5-[(3S)-2-[1-(2-메톡시피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
에틸 4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복실레이트
(S)-2-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-2-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
(S)-6-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-6-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복사마이드
5-[(3S)-2-[1-(2-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
5-[(3S)-2-[1-(4-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
(S)-2-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
(S)-6-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
2-클로로-5-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
5-[(3S)-2-[1-(6-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
(S)-5-(2-(1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
[1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
6-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
[1-(4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
[1-(4-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
5-메틸-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
[1-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
5-플루오로-6-[4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드; 트리플루오로아세트산
2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드, 및
2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면 화학식 I의 본 발명의 화합물은, 화학식 I에서
R1은 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NH2로 치환되고 임의로 추가적으로 F로 치환되고;
R2는
피리딜 및 피라지닐로부터 선택되고, -메틸로 임의로 치환되고,
m은 0의 정수인, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드,
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드, 및
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드,
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드, 및
2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드.
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체로부터 선택된다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 200 nM 이하를 나타내는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 50 nM 이하를 나타내는, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 20 nM 이하를 나타내는, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 90 Å2 이상을 나타내는, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 105 Å2 이상을 나타내는, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
추가 구현예는 실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 120 Å2 이상을 나타내는, 화학식 I의 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체이다.
화합물의 합성
본 화합물은 본원에 개시된 방법 및 이의 일상적인 변형(이는 본원에서의 개시 내용 및 당업계에 잘 알려진 방법을 고려해 볼 때 자명함)을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00003
합성 방법 a:
문헌, 예를 들어 Denali WO 2017096301 및 GSK WO 2019130230으로부터 잘 알려진 절차에 의해 합성된 화학식 II의 이속사졸리딘은 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 IX의 임의로 치환된 N-보호된 4-피페리딜-카복실산에 커플링되고, (R3)m은 상기 정의된 바와 같고, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중, 산성 염화물, HOBt, HATU, HBTU, PyBOP, 및 예를 들어 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기성 조건 하의 1-프로판포스폰산 무수물과 같이 표준 산 활성화 방법을 사용하여 상기 정의된 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 VIII의 화합물을 형성한다. 보호기(PG) BOC로는 벤조일 또는 벤질을 사용할 수 있다. 산성 또는 수소화 조건 하에서 보호기의 절단은 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 VI의 화합물을 생성하고, 이는, 예를 들어 친핵성 방향족 치환 또는 Hartwig-Buchwald 커플링 조건 하에, F, Cl, Br, O-트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내는 X로 치환된 화학식 VI의 5~6원 헤테로환기와 반응하여 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
합성 방법 b:
(R3)m으로 임의로 치환된 화학식 V의 4-피페리딜-카복실 에스테르는, 예를 들어 친핵성 방향족 치환 또는 Hartwig-Buchwald 커플링 조건 하에, F, Cl, Br, O-트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내는 X로 치환된 화학식 VI의 5~6원 헤테로환기와 반응하여 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. R'는 메틸, 에틸 또는 tert 부틸을 나타낸다. 바람직하게는 LiOH, NaOH, tert 부틸와 같은 염기성 조건 하의, 바람직하게는 HCl, TFA, p-톨루엔 설폰산과 같은 산성 조건 하의, 에스테르 절단, 메틸, 및 에틸 에스테르는 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 III의 4-피페리디닐-카복실산을 생성한다. 문헌, 예를 들어 Denali WO 2017096301 및 GSK WO 2019130230으로부터 잘 알려진 절차에 의해 합성된 화학식 II의 이속사졸리딘은 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 III의 4-피페리딜-카복실산에 커플링되고, (R3)m은 상기 정의된 바와 같고, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중, 산성 염화물, HOBt, HATU, HBTU, PyBOP, 및 예를 들어 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기성 조건 하의 1-프로판포스폰산 무수물과 같이 표준 산 활성화 방법을 사용하여 상기 정의된 (R3)m으로 임의로 치환된 화학식 VIII의 화합물을 형성한다.
화학식 I의 화합물에서 산, 에스테르, 아미드, 니트릴, 할로겐과 같은 작용기는 에스테르화, 비누화, 할로겐화, 스즈키 반응과 같은 표준 방법으로 다른 작용기로 변환(작용기 상호전환)되어 화학식 I의 추가 화합물을 생성할 수 있다.
본원에 개시된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수가능할 경우, 시약은 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급처로부터 상업적으로 구매될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 진술되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 알 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자에 의해 일상적인 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 특정한 작용기가 목적하지 않은 반응을 거치지 않도록 하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기와, 특정 작용기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis, Hoboken, N.J., Wiley-Interscience] 및 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
더욱이, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 원할 경우, 이러한 화합물은 순수 입체이성체로서, 즉, 개별 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서 또는 입체이성체가 농축된 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성체(및 농축된 혼합물)는, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시의 범주 내에 포함된다. 순수 입체이성체(또는 농축된 혼합물)은 예를 들어 당업계에 잘 알려진 입체선택성 시약 또는 광학 활성 출발 물질을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토 그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려진 화합물이거나 알려진 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 다수는 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka- Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급처로부터 입수가능하다. 다른 것은 문헌[Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1--15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1--5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], 문헌[organic Reactions, Volumes 1--40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)], 및 문헌[Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 표준 참고 텍스트에 기술된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 용어 "용매", "불활성 유기 용매” 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 기술된 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 지칭한다(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄, “DCM”), 디에틸에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함). 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 아르곤하에서 실시된다.
약학적 조성물
본원에 제공된 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체 및 담체, 아쥬반트, 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학적 조성물이 또한 본원에 제공된다.
적합한 약학적으로 허용가능한 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(살균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 촉진제, 가용화제, 및 아쥬반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 본 개시의 약학적 조성물은 다음을 위해 적합화된 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수용으로 표적화된 것, 볼루스, 산제, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 살균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제형으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림, 또는 폼으로서; 설하로; 눈으로; 경피적으로; 또는 비강, 폐, 및 다른 점막 표면.
"약학적으로 허용가능한"이란 어구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 대상 화합물을 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80(즉, 트윈 80); 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 제거수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 및/또는 폴리무수물; 및 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질. 이러한 제형의 예는 DMSO, 10 mM DMSO, PBS 중 8% 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물은 비경구 투여를 위한 PBS 중 8% 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 중 4 mM 용액으로서 사용될 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물은 0.1% TWEEN 80을 함유하는 0.5% 수성 CMC 중 현탁액으로서 사용될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 본 화합물의 특정 구현예는 아미노 또는 메틸 아미노(NCH3)와 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용가능한 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 개시 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정에서 인시튜로 제조되거나, 또는 유리 염기 형태의 본 개시의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 후속 정제 중에 단리시켜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염, 및 라우릴설폰산염 등을 포함한다.
대상 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 유기 또는 무기산에서 유래된, 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산에서 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 예에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 개시 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 마찬가지로, 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정에서 인시튜로 제조되거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기, 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 별도로 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
습윤제, 유화제, 및 활택제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.
본 개시의 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 직장, 질, 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포좀, 마이셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 폴리머 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 개시의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 본 개시의 화합물을 경구 생체이용 가능하게 한다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 개시의 화합물을 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 개시의 화합물을 액체 담체, 또는 미분 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다. 경구 투여에 적합한 본 개시의 제형은 캡슐, 카세제, 환제, 정제, 로젠지(향을 가미한 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 파스틸(불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용), 및/또는 구강 세정액 등일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 개시의 화합물을 함유한다. 본 개시의 화합물은 또한 볼루스, 연질약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 개시의 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용액 지연제; 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 같은 활택제; 및 착색제. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 카복시메틸 셀룰로스나트륨), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 제조할 수 있다.
당의정, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 본 개시의 약학적 조성물의 정제, 및 기타 고체 투약 형태는 임의적으로 분할선이 새겨질 수 있거나, 장용 코팅 및 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한 목적하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜, 및/또는 미소구체를 제공하기 위해, 예를 들어 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 속방출을 위해 제형화, 예를 들어 동결건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 함유 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 필요에 따라 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투약 형태는 예를 들어 물 또는 다른 용매와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 액체 희석제의 비제한적인 예로는 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 1,3-부탄디올을 포함한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 개시의 약학적 조성물의 제형은 좌약으로 제시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 본 개시의 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스, 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 개시의 제형은 또한 당업계에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여량 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 함께 혼합될 수 있다.
본 개시의 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에도 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 개시의 화합물 이외에도 부형제, 예컨대, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 개시의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 본 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분산시켜 이러한 투여 형태를 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유량을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시키면 이러한 플럭스의 속도를 제어할 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 1종 이상의 활성 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 당: 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 제약 형태의 오래 지속되는 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 유발될 수 있다.
일부 사례에서는, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그러면, 이러한 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도에 달려 있고, 용해 속도는 결국 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중 약물을 용해시키거나 현탁시켜 달성된다.
주사제 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 체조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 이러한 약물을 가두어 제조한다.
치료 방법
다른 구현예에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애는 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔병(Gaucher’s disease), 크라베병(Krabbe disease), 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병(Huntington’s disease), HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 건선성 관절염, 또는 염증성 장질환이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 “외상”은 폭력, 사고, 골절 등으로 인해 신체에 가해지는 임의의 물리적 손상을 지칭한다. 용어 “허혈”은 일반적으로 조직의 저산소증으로 이어지는 동맥혈 공급의 차단 또는 부적절한 혈류로 인한 낮은 산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "뇌졸중"은 혈전 또는 뇌출혈에 의해 야기되는, 가장 일반적으로는 혈관을 막는 혈전에 의한 것과 같은 뇌에서의 혈액 유량의 중단에 의해 야기되는 심혈관 장애를 지칭하며, 본 개시의 특정 구현예에서 뇌졸중이라는 용어는 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중을 지칭한다. 용어 "심근 경색"은 혈액 공급의 폐색으로 인한 국소 괴사를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다.
본원에 기술된 방법은 생체 내 또는 생체 외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체 내"는 동물 또는 인간 내와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체 외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체 외 세포 집단의 예는 시험관 내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함하는 생물학적 샘플을 포함한다.
이러한 샘플은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함하여 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 본 개시의 화합물의 최적의 일정 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체 외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적으로 또는 진료소에서 생체 내 치료를 위한 프로토콜을 만드는 데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체 외 용도는 하기에 기술되거나 당업자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체의 안전성 또는 내약 용량을 조사하기 위하여 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
녹아웃 동물 모델 및 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제자인 네크로스타틴 1을 이용한 실험은, 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 망막 박리-유도된 광수용체 괴사, 망막 색소 변성증, 세룰레인-유도된 급성 췌장염 및 패혈증/전신 염증 반응 증후군(SIRS)으로부터 조직을 보호하고, 허혈성 뇌손상, 망막 허혈/재관류 손상, 헌팅턴병, 신장 허혈 재관류 손상, 시스플라틴 유도된 신장 상해, 외상성 뇌손상, 혈액 악성 종양 및 고형 장기 악성 종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염(예를 들어 결핵 및 인플루엔자 또는 사스-코로나바이러스) 및 리소좀 축적 질환을 완화시킴에 있어서의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제의 유효성을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 RIPK1 키나제 유도 염증 및 세포 사멸이 둘 모두 전신 염증 반응 증후군(SIRS)에 대한 주요 기여 인자임을 시사한다. 혈관 투과성 및 내피 기능장애가 SIRS/쇼크 및 치사율에 기여한다는 근거도 있다. 따라서, 본 개시의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 염증성 질환 또는 장애, 괴사성 세포 질환, 신경퇴행성 질환, 중추 신경계(CNS) 질환, 안질환, 감염 및 악성 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 수용체 상호작용 단백질 키나제 1에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 규정된 질환 또는 병태 중 임의의 것을 앓고 있는 환자에 있어서 염증을 억제하고, 조직 또는 세포를 손상 또는 원하지 않는 세포 사멸(예를 들어, 괴사 또는 아폽토시스)로부터 보호하고, 증상을 개선하며, 면역 반응 또는 뉴런 기능을 개선시킬 수 있다. 게다가, 본 화합물은 알러지성 질환, 자가면역 질환과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 면역-매개 질환의 치료, 및 이식 거부의 예방에 적합할 수 있다.
의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 A20 SNP와 관련된 염증성 질환이다.
다양한 특정 질환 및 장애가 다음과 같이 기술되어 있다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 괴사성 장염, 결절성 경화증, 탄지에르병(Tangier's Disease), 월만 증후군(Wohlman's Syndrome), 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 망막 박리, 망막 색소 변성증, 황반 변성, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 경계면 피부염(예를 들어 피부 홍반성 루푸스, 편평 태선(lichen planus), 편평 태선(lichen planopillaris), 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스 존슨 증후군, 이식편대숙주병(GvHD), 아리레아타 탈모증, 백반증), 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 척추 관절염, 통풍, SoJIA, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염 자가면역성 간담즙성 질환, 원발성 경화성 담관염, 신염, 셀리악병, 자가면역성 ITP, 이식 거부, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 발작, 심근 경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알러지 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증(Wegener’s granulomatosis), 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군, 치주염, 박테리아 감염, 포도상구균 감염, 마이코박테리아 감염, 망막 색소 변성증, 인플루엔자, 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS), 급성호흡기반응증후군(ARDS), 이식 거부, 화상, 또는 저산소증이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 리소좀 축적 질환, 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 고셔병, 크라베병, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병(Lou Gehrig’s Disease)), 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 뇌병증, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 건선성 관절염, 또는 염증성 장질환이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, ALS, 프리드리히 운동실조증(Friedreich’s ataxia), 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병(Fahr disease), 멘케병(Menke’s disease), 윌슨병(Wilson’s disease), 뇌 허혈, 리소좀 축적 질환, 또는 프라이온온 장애이다. 특정 구현예에서, 질환은 ALS이다. 특정 구현예에서, 질환은 알츠하이머병이다. 특정 구현예에서, 질환은 리소좀 축적 질환이다. 특정 구현예에서, 질환은 파킨슨병이다. 특정 구현예에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기관의 허혈성 질환이다. 일부 다른 구현예에서, 장애는 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 안장애이다. 일부 다른 구현예에서, 장애는 중추 신경계(CNS) 장애이다.
특정 구현예에서, 류마티스성 관절염(문헌[Lawlor KE, Nat Commun. 2015, 6282, Lee SH, Sci Rep. 2017, 10133] 참고), 전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 척추 관절염, 골관절염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부질환(ncISD), 크론병, 궤양성 대장염, 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 자가면역성 간염, 아테롬성 동맥 경화증, 호중구성 피부증, 또는 A20, NEMO 및/또는 LUBAC 돌연변이에 의해 유도된 희귀 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD)을 치료하는데 유용하다.
특정 구현예에서, 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염(이들 둘 다는 일반적으로 염증성 장질환(IBD)으로 알려져 있음)과 같은 장의 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, 포유동물은 영장류, 개, 또는 고양이 대상체이다. 특정 구현예에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 현재 개시된 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 적어도 부분적으로 항-염증 활성을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시의 구현예는 또한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 방법(시험관 내에서 또는 이를 필요로 하는 대상체에서)을 포함하며, 본 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 TNF 및/또는 IL6과 같은 염증 매개체의 방출을 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 데 효과적이다.
염증성 질환 또는 장애
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 염증성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 염증성 질환 및 장애는 전형적으로 결합 조직 또는 이들 조직의 변성에서 높은 수준의 염증을 나타낸다.
염증성 질환 및 장애의 비제한적인 예는 알츠하이머 병, 강직성 척추염, 골관절염, 류마티스성 관절염(RA)을 포함하는 관절염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 천식, 죽상동맥경화증, 크론병, 대장염, 피부염, 게실염, 섬유근육염, 간염, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장질환(IBD), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 신염, 파킨슨병, 및 궤양성 대장염을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 자가면역 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선, 건 선성 관절염, 뇌염, 동종이식 거부, 자가면역성 갑상선 질환(예컨대 그레이브스병(Graves' disease) 및 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)), 자가면역성 포도망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국소 회장염 및 말단 회장염을 포함함), 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 사르코이드증, 경피증, 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 유용하다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 자가면역성 뇌염의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 류마티스성 관절염(RA)을 치료하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD)을 치료하는데 유용하다.
특정 구현예에서, 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염(이들 둘 다는 일반적으로 염증성 장질환으로 알려져 있음)과 같은 장의 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, 포유동물은 영장류, 개, 또는 고양이 대상체이다. 특정 구현예에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 현재 개시된 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 적어도 부분적으로 항-염증 활성을 담당하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 개시의 구현예는 또한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 방법(시험관 내에서 또는 이를 필요로 하는 대상체에서)을 포함하며, 본 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 TNF 및/또는 IL6과 같은 염증 매개체의 방출을 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 데 효과적이다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 류마티스성 관절염(RA), 건선, 크론병, 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환(IBD)과 같은 염증성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 피부 홍반성 루푸스(CLE), 편평 태선(LP), 독성 표피 괴사(TEN), 또는 스티븐스 존슨 증후군(SJS)과 같은 경계면 피부염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 코로나 바이러스 질환-19(COVID-19), 급성호흡곤란증후군(ARDS), 전신 염증 반응 증후군(SIRS)과 같은 바이러스 감염시 과염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 코로나 바이러스 질환-19(COVID-19)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 인플루엔자(예를 들어 돼지 독감, H7N9), 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS), 호흡기세포융합바이러스(RSV), 또는 세기관지염과 같은 호흡기 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
괴사성 세포 질환
본 명세서에 기재된 화합물은 세포 괴사에 의해 유발되거나 이와 달리 관련된 질환/장애의 치료에 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 개시는 포유동물에서 세포 괴사와 관련된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 포유동물에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 “괴사성 세포 질환”은 세포 괴사와 관련되거나 세포 괴사에 의해 야기되는 질환, 예를 들어, 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔병, 크라베병, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부 질환(ncISD), 건선성 관절염, 또는 염증성 장질환을 지칭한다.
괴사 세포 질환은 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 탄저병 치명 독소 유발 패혈성 쇼크, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), LPS에 의해 유도된 세포 사멸, 및 면역 결핍으로 이어지는 HIV 유도 T-세포 사멸과 같은 급성 질환일 수 있다. 특정 구현예에서, 장애는 뇌, 심장, 신장, 및 간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기관의 허혈성 질환이다.
괴사성 세포 질환은 또한 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 감염성 뇌병증, 치매, 예컨대 HIV 관련 치매와 같은 만성 신경퇴행성 질환을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 장애는 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 안장애이다. 일부 다른 구현예에서, 장애는 중추 신경계(CNS) 장애이다.
신경퇴행성 및 CNS 질환
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환은 균형, 운동, 대화, 호흡, 및 심장 기능과 같은 많은 신체 활동에 영향을 줄 수 있다. 신경퇴행성 질환은 유전적이거나 의학적 병태, 예컨대 알코올 중독, 종양, 뇌졸중, 독소, 화학 물질, 및 바이러스에 의해 야기될 수 있다. 신경퇴행성 질환의 비제한적 예는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병, 및 척수 근 위축증을 포함한다. 특정 구현예에서, 신경퇴행성 질환 및 CNS 질환은 니만-피크병, 타입 C1(NPC1), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병, 및 척수 근 위축증을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 뉴런 손실을 야기하는 네크롭토시스의 억제를 통하여 NPC1을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 파킨슨병의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용하다.
보다 일반적으로, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 뉴런 생존력을 보존하고 중추 신경계(CNS) 내에서 축삭 성장 및 신경 기능을 촉진시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 뉴런 생존력을 보존하고/하거나 축삭 재생 및/또는 신경 기능을 촉진함으로써 CNS 질환 또는 장애와 관련된 인지, 운동 및 감각 기능의 손실을 감소시키거나 심지어 역전시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 CNS 뉴런, 예컨대 CNS 감각 뉴런, 운동 뉴런, 피질 뉴런, 소뇌 뉴런, 해마 뉴런, 및 중뇌 뉴런에서의 축삭 재생을 촉진시키는 방법에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 CNS 뉴런에 대한 손상 후 신경 기능을 촉진하거나 생존력을 보존하는 방법에 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 화합물은 CNS 질환 또는 장애에서 퇴행된 CNS 뉴런에서 축삭의 재생을 촉진하는 데 사용될 수 있다. RIP 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 뉴런에의 국소 투여와 같이 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있거나 생체 외에서 적용된 후 재이식될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 CNS 장애의 증상은 CNS 뉴런 내에서 축삭 변성 또는 손상이다. 본 방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여함으로써 CNS 장애에 의해 영향을 받는 CNS 뉴런에서의 축삭의 재생을 촉진하는 것을 포함한다. 투여 후, 신경 기능은 예를 들어 축삭 재생의 지표로서 측정될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물의 투여 후, CNS 뉴런의 뉴런 기능은 투여 전에 뉴런 기능에 비해 보존되거나 개선되는 것으로 고려된다.
CNS 질환 또는 장애의 비제한적 예는 뇌 손상, 척수 손상, 치매, 뇌졸중, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈, 및 프라이온 장애를 포함한다.
예시적인 구현예에서, CNS 장애는 뇌 손상 또는 척수 손상이다.
CNS에서 뉴런 생존 및 축삭 재생을 촉진하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 축삭 성장 손상 또는 실패 또는 축삭 변성을 특징으로 하는 CNS 장애는 CNS 뉴런 손상(예를 들어, 외상, 수술, 신경 압박, 신경 타박상, 신경 절단, 신경 독성 또는 뇌 또는 척수에 대한 다른 물리적 손상) 또는 신경퇴행성 CNS 질환으로부터 발생할 수 있으며, 여기서, 상기 장애의 증상으로는 축삭 변성(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈, 프라이온 장애(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease))이 있다. 특정 구현예에서, CNS 장애는 뇌 손상(예를 들어, 외상성 뇌 손상) 또는 척수 손상(예를 들어, 만성, 급성 또는 외상성 척수 손상)이다. 특정 구현예에서, CNS 장애는 대상체의 기본적인 필수 생명 기능, 예컨대 호흡, 심장 박동 및 혈압, 예를 들어 뇌간에 대한 손상 또는 뇌간에서의 동맥류에 영향을 미친다. 특정 구현예에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 인지 능력에 영향을 미친다. 특정 구현예에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 운동 및/또는 강도에 영향을 미친다. 특정 구현예에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 협응에 영향을 미친다.
특정 구현예에서, CNS 장애, 예컨대 뇌 피질에 대한 뇌 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 루이 소체를 동반한 치매, 부신피질 퇴행, 진행성 핵상 마비, 및 프리온 장애는, 대상체의 인지 능력에 영향을 미친다.
특정 구현예에서, CNS 장애, 예컨대 뇌 또는 척수 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 파킨슨 병, 전두측두엽 치매, 루이 소체를 동반한 치매, 부 신피질 퇴행, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증, 및 유전성 경련 마비는, 대상체의 운동 및/또는 강도에 영향을 미친다.
특정 구현예에서, CNS 장애, 예컨대 소뇌에 대한 뇌 손상 또는 척수소뇌 위축증, 프리드리히 운동 실조증, 및 프리온 장애와 같은 신경퇴행성 CNS 장애는, 대상체의 조정에 영향을 미친다.
각각의 전술한 방법에서, CNS 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈, 프라이온 장애(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병), 치매(예를 들어, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매), 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 유전성 강직성 대부전마비 및 척수소뇌 위축증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
신경퇴행성 질환의 비제한적 예는 알츠하이머병, 리소좀 축적 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병, 및 척수 근 위축증을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 파킨슨병의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물은 리소좀 축적 질환의 치료에 유용하다.
특정 구현예에서, 장애는 알츠하이머병, ALS, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 허혈성 뇌 손상(뇌졸중), 저산소성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 패혈증-유도된 뇌 손상, CNS 감염, CNS 농양, 다형성 교모세포종, 간질, 신경병증성 통증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 조현병, 자폐증, 니만-피크병, 신경 베체트병과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 뇌 장애이다.
특정 구현예에서, CNS 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다.
안과 병태
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 또한 안질환의 치료, 예를 들어 광수용체 및/또는 망막 색소 상피 세포 생존력의 손실의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시는 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안질환의 증상은 안질환을 갖는 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력의 상실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 투여 후, 눈의 시각 기능(예를 들어, 시력)은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다.
안질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심 원형 맥락막 이상증, 베스트병(BEST disease), 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병(Stargardt’s disease), 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염, 또는 광-유도된 독성일 수 있다. AMD는 신생혈관 또는 건조형의 AMD일 수 있다. 망막 박리는 열공성, 장액성, 및 견인성 망막 박리일 수 있다. 특정 구현예에서, 안질환은 지도형 위축, 녹내장, 또는 또 다른 허혈성 안질환일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 투여에 의해 안질환을 갖는 대상체의 망막 내의 망막 색소 상피(RPE) 세포의 생존력을 보존하는 방법을 제공한다. 치료받는 대상체는 안질환을 갖는 눈의 망막에서 망막 색소 상피 세포가 상실될 수 있고 안질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베스트병, 근시 변성, 스타르가르트병, 포도막염, 성인 중심와황반 이영양증, 노란점 안저, 다발성 소실성 흰 점 증후군, 포행성 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상 색소 상피증(AMPPE), 또는 또 다른 포도막염 장애일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 망막 색소 상피 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심 원형 맥락막 이상증, 베스트병, 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병, 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 또는 광-유도된 독성을 갖는 대상체의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 방법이 제공된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 방법은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 눈에 투여함으로써, 병태를 갖는 대상체의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 망막 박리 후 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 방법이 제공된다. 망막 박리는 열공성 망막 박리, 견인성 망막 박리, 또는 장액성 망막 박리일 수 있다. 다른 구현예에서, 망막 박리는 망막 파열, 망막모세포종, 흑색종 또는 다른 암, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 맥락막 신생혈관 형성, 망막 허혈, 병리학적 근시, 또는 외상의 결과로서 발생할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은 망막 영역이 박리된 눈에, 박리 망막 영역 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 중심 원형 맥락막 이상증, 망막 박리, 당뇨병성 망막병증, 베스트명, 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병, 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 또는 광-유도된 독성을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 제공되며, 여기서, 안질환의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력의 상실이고, 본 방법은 대상체에 대하여 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안질환의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력 및/또는 RPE 생존력의 상실이고, 본 방법은 대상체에 대하여 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 제공되며, 여기서 안질환의 증상은 안질환을 갖는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 본 화합물 또는 조성물의 투여 후, 눈의 시각 기능은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다. 또한, 투여 후, 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생을 지원할 수 있다.
안질환과 관련된 증상의 비제한적 예는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실, 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 및 중심 망막 정맥 폐색을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 또한 시신경병증, 예컨대 허혈성 시신경병증(예를 들어, 동맥성 또는 비-동맥성 전방 허혈성 신경병증 및 후방 허혈성 시신경병증), 압박성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 외상성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경 병증(예를 들어, 레버 시신경병증(Leber’s optic neuropathy)), 영양 시신경병증, 독성 시신경병증 및 유전성 시신경병증(예를 들어, 레버 시신경병증, 우성 시신경 위축, 베르 증후군(Behr’s syndrome))의 치료에 사용될 수 있다.
녹내장, 시신경 손상, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색, 또는 중심 망막 정맥 폐색을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 또한 개시된다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력 및 눈의 시각 기능을 보존하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 예를 들어, 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄 및 중심 망막 정맥 폐쇄가 발생한 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 방법이 본원에 개시된다. 본 방법은 망막 영역에서 병이 발생한 눈에, 병이 발생한 망막의 영역 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생, 선형 유비퀴틴 사슬 조립체 복합체(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 장기 악성 종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염(예를 들어 결핵 및 인플루엔자 또는 사스-코로나바이러스), 및 리소좀 저장 질환을 지원할 수 있다.
리소좀 저장 질환의 비-제한적인 예는 고셔 병, GM2 강글리오사이드증, 알파-만노시드증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 저장 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴증, 다논 병, 파브리 병, 파버 병, 푸코시드증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드증, 뮤코지질증, 영아 유리 시알산 축적병, 청소년 헥소사미니다제 A 결핍, 크라브 병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염성 백질이영양증, 뮤코다당류축적증 장애, 다발성 설파타제 결핍증, 니만-피크 병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페 병, 피크노디소스토시스, 샌드호프 병, 쉰들러 병, 시알산 축적 병, 테이-삭스, 및 월만 병을 포함한다. 특정 구현예에서, 의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 화합물 및 조성물은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 개시는 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 방법을 제공한다. 본 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 것은 일반적으로, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을, 본 화합물의 부재 하에서의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 활성과 비교하여 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 활성을 감소시키기에 충분한 양의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본 화합물과 접촉시키면 약 1% 내지 약 99%의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제를 초래할 수 있다(즉, 억제된 효소의 활성은 본 화합물의 부재 하에서의 효소 활성의 99% 내지 1%의 범위이다). 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제 수준은 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90% 또는 약 90% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제 수준은 약 5% 내지 약 95%, 또는 약 10% 내지 약 90%, 또는 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본원에 기술된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것은 완전한(즉, 100%의) 억제를 초래할 것이다.
병용 요법
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 적어도 하나의 다른 치료 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 2개 이상의 제제는 공동투여되거나, 공동제형화되거나, 개별적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 다른 치료 활성제는 혈전용해제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 항미생물제(항생제, 광역 항생제, 락탐, 항미코박테리아제, 살균 항생제, 항-MRSA 요법), 장기 작용 베타 작용제, 흡입용 코르티코스테로이드 및 장기 작용 베타 작용제의 조합, 단기 작용 베타 작용제, 류코트리엔 조절제, 항-IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 단백질 티로신 키나제 억제제, CRTH2/D 프로스타노이드 수용체 길항제, 에피네프린 흡입 에어로졸, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제 및 포스포디에스테라제-4 억제제의 조합, 장기-작용 흡입용 항콜린제, 무스카린성 길항제, 장기-작용 무스카린성 길항제, 저용량 스테로이드, 흡입용 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 국소 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도미드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제, 국소 에몰리언트, ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린-I 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자-펌프 억제제, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 강화제, 점액용해제, 췌장 효소, 기관지확장제, 안과 유리체내 주사, 항-혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬모 신경영양 성장 인자 제제, 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 생 약독화 인플루엔자 백신, 항 바이러스제, 불활성화 인플루엔자 백신, 섬모 신경영양 성장 인자, 유전자 전달 제제, 국소 면역조절제, 칼시뉴린 억제제, 인터페론 감마, 항히스타민제, 모노클론 항체, 폴리클론 항-T세포 항체, 항흉선세포 감마 글로불린-말 항체, 항흉선세포 글로불린-토끼 항체, 항-CD40 길항제, JAK 억제제, 및 항-TCR 뮤린 mAb로부터 선택된다.
예시적인 다른 치료 활성제는 헤파린, 쿠마딘, 클로피도그렐, 디피리다몰, 티클로피딘 HCL, 엡티피바티드, 아스피린, 바코마이신, 세페핌, 피페라실린 및 타조박탐의 조합, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 목시플록사신, 하이드로코르티손, 베돌리주맙, 알리카포르센, 레메스템셀-L, 익세키주맙, 틸드라키주맙, 세쿠키누맙, 클로르헥시딘, 독시시클린, 미노시클린, 플루티카손(플루티카손 프로프리오네이트, 플루티카손 푸로에이트), 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 트림시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 아르포르모테롤 타르트레이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤 시나포에이트, 알부테롤(알부테롤 설페이트), 레발부테롤 타르트레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 몬테루카스트 소듐, 자피르루카스트, 질류톤, 오말리주맙, 테오필린, 크로몰린 소듐, 네도크로밀 소듐, 마시티닙, AMG 853, 인다카테롤, E004, 레슬리주맙, 살부타몰, 티오트로피움 브로마이드, VR506, 레브리키주맙, RPL554, 아플리버셉트, 우메클리디늄, 인다카테롤 말레에이트, 아클리디늄 브로마이드, 로플루밀라스트, SCH527123, 글리코피로늄 브로마이드, 올로다테롤, 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤 빌란테롤의 조합, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤의 조합, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로프리오네이트의 조합, 플루티카손 프로피오네이트 및 에포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 조합, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤의 조합, 모메타손 푸로에이트 및 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 조합, 우메클리 디늄 및 빌란테롤의 조합, 이프라트로피움 브로마이드 및 알부테롤 설페이트의 조합, 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레에이트의 조합, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 조합, 아클리디늄 및 포르모테롤의 조합, 이소니아지드, 에탐부톨, 리팜핀, 피라진아미드, 리파부틴, 리파펜틴, 카프레오마이신, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 에티온아미드, 시클로세린, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비오마이신, 베다퀼린 푸마레이트, PNU-100480, 델라마니드, 이마티닙, ARG201, 토실리주맙, 무로모납-CD3, 바실릭시맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 프레드니솔론, 항흉선세포 글로불린, FK506(타크롤리무스), 메토트렉세이트, 시클로스포린, 시롤리무스, 에베롤리무스, 미코페놀레이트 소듐, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 탈리도미드, 클로람부실, 니페디핀, 니카르디핀, 니트로글리세린, 리시노프릴, 딜티아젬, 플루옥세틴, 보센탄, 에포프로스테놀, 콜키신, 파라-아미노벤조산, 디메틸 설폭시드, D-페니실라민, 인터페론 알파, 인터페론 감마(INF g), 오메프라졸, 메토클로프라미드, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 이마티닙, 벨리무맙, ARG201, 토실리주맙, 이바카프토르, 도르나제 알파, 판크레리파제, 토브라마이신, 아즈트레오남, 콜리스티메테이트 소듐, 세파드록실 1수화물, 세파졸린, 세팔렉신, 세파졸린, 목시플록사신, 레보플록사신, 게미플록사신, 아지트로마이신, 겐타미신, 세프타지딤, 트리메토프림 및 설파메톡사졸의 조합, 클로람페니콜, 이바카프토르 및 루마카프토르의 조합, 아탈루렌, NT-501-CNTF, 미오신 VIIA(MY07A) 암호화 유전자 전달 제제, 라니비주맙, 페갑타닙 소듐, NT501, 인간화 스핑고맙, 베바시주맙, 오셀타미비르, 자나미비르, 리만타딘, 아만타딘, 나프실린, 설파메톡사졸, 트리메토프림, 설파살라진, 아세틸 설프이속사졸, 반코마이신, 무로모납-CD3, ASKP-1240, ASP015K, TOL101, 피메크롤리무스, 하이드로코르티존, 베타메타손, 플루란드레놀리드, 트리암시놀론, 플루오시노니드, 클로베타솔, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 재조합 합성 제I형 인터페론, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 하이드록시진, 디펜히드라민, 플루클록사실린, 디클록사실린, 및 에리트로마이신을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 임의의 상기 적응증, 예컨대 경구 또는 국소 코르티코스테로이드, 항-TNF 제제, 5-아미노살리실산 및 메살라민 제조물, 하이드록시클로로퀸, 티오퓨린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀산, mTOR 제제, JAK 억제제, Syk 억제제, 항염증 생물학적 제제, 예컨대 항-IL6 생물제제, 항-IL1 제제, 항-IL17 생물제제, 항-CD22, 항-인테그린 제제, 항-IFNa, 항-CD20 또는 CD4 생물제제 및 다른 시토카인 억제제 또는 T-세포 또는 B-세포 수용체 또는 인터류킨에 대한 생물제제를 위한 다른 항염증제와 조합되어 투여될 수 있다.
ALS의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 릴루졸과 조합되어 투여될 수 있다.
파킨슨병의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 레보도파, 카보도파, 또는 이들의 조합, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 셀레길린, 라사길린, 엔타카폰, 톨카폰, 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜, 또는 아만타딘과 조합되어 투여될 수 있다.
알츠하이머병의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 항-ABeta(아밀로이드 베타) 요법(아두카누맙, 크레네주맙, 솔라네주맙, 및 간테네루맙을 포함), 베루베세스타트, AZD3293(LY3314814), 엘렌베세스타트(E2609), LY2886721, PF-05297909, JNJ-54861911, TAK-070, VTP-37948, HPP854, CTS-21166을 포함하는 BACE1의 소분자 억제제, 또는 LMTM(류코-메틸티오니늄-비스(하이드로메탄설포네이트®))과 같은 항타우 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
류마티스성 관절염의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 이부프로펜, 나프록센, 프레드니손, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 또는 토파시티닙과 조합되어 투여될 수 있다.
CVA의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 혈전용해제(예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제), 항응고제(예컨대 헤파린, 쿠마딘, 클로피도그렐), 및 혈소판 응집 억제제(예컨대 디피리다몰, 티클로피딘 HCL, 엡티피바티드, 및/또는 아스피린)와 조합되어 투여될 수 있다.
SIRS의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 광역 항생제(예컨대 바코마이신) 또는 다른 항-MRSA 요법(세페핌, 피페라실린/타조박탐, 카바페넴(이미페넴, 메로페넴, 도리페넴), 퀴놀론(시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 목시플록사신 등) 및 저용량 스테로이드 예컨대 하이드로코르티손과 조합되어 투여될 수 있다.
염증성 장질환(특히, 크론병 및/또는 궤양성 결장염)의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 베돌리주맙, 알리카포르센, 또는 레메스템셀-L과 조합되어 투여될 수 있다. 구체적으로, 염증성 장질환(특히, 크론병 및/또는 궤양성 결장염)의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 알리카포르센 또는 레메스템셀-L과 조합되어 투여될 수 있다.
건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부질환(ncISD)의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 익세키주맙, 틸드라키주맙(MK-3222), 또는 세쿠키누맙(AIN457)과 조합되어 투여될 수 있다.
구체적으로, 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부질환(ncISD)의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 익세키주맙 또는 틸드라키주맙(MK-3222)과 조합되어 투여될 수 있다. 치주염의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 항미생물제(예컨대 클로르헥시딘 또는 항생제(예컨대 독시시클린 또는 미노시클린)과 조합되어 투여될 수 있다.
천식의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드(풀미코르트), 트림시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트 또는 시클레소니드, 장기 작용 베타 작용제((LABA) 예컨대 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤 시나포에이트), ICS 및 LABA의 조합(예컨대 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤, 포르모테롤/부데소니드 흡입, 베클로메타손 디프로피오네이트/포르모테롤 및 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤, 단기 작용 베타 작용제((SABA) 예컨대 알부테롤 설페이트, 레발부테롤 타르트레이트, 이프라트로피움 브로마이드/알부테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 조절제(예컨대 몬테루카스트 소듐, 자피르루카스트, 또는 질류톤, 및 항-IgE(예컨대 오말리주맙), 메틸크산틴 기관지확장제(예컨대 테오필린, 비만 세포 억제제(예컨대 크로몰린 소듐 및 네도크로밀 소듐, 장기 작용 무스카린성 길항제((LAMA) 예컨대 모메타손 푸로에이트/포르모테롤 푸마레이트 2수화물)와 조합되어 투여될 수 있다.
천식의 치료에서의 조합 요법에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 제제는 단백질 티로신 키나제 억제제(마시티닙), CRTH2/D-프로스타노이드 수용체 길항제(AMG 853), 인다카테롤, 에피네프린 흡입 에어로졸(E004), 플루티카손 푸로에이트/플루티카손 프로프리오네이트, 빌란테롤 흡입/플루티카손 푸로에이트 분말, 플루티카손 프로피오네이트/에포르모테롤 푸마레이트 2수화물, 레슬리주맙, 살부타몰 건조-분말 흡입, 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤/부데소니드, 플루티카손 푸로에이트, 벡투라 VR506, 레브리키주맙(RG3637), 조합 포스포디에스테라제 (PDE)-3 및 (PDE)-4 억제제(RPL554)를 포함한다.
COPD의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 LABA(예컨대 살메테롤 시나포에이트, 우메클리디늄/빌란테롤, 우메클리디늄, 아르포르모테롤 타르트레이트, 포르모테롤 푸마레이트 흡입 분말, 인다카테롤 말레에이트, 또는 플루티카손 프로피오네이트/에포르모테롤 푸마레이트 2수화물), 장기 작용 흡입용 항콜린제(또는 무스카린성 길항제, 예컨대 티오트로피움 브로마이드, 및 아클리디늄 브로마이드, 포스포디에스테라제(PDE-r) 억제제(예컨대 로플루밀라스트, 달리레스프), 조합 ICS/LABA(예컨대 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤, 부데소니드/포르모테롤, 모메타손/포르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드/알부테롤 설페이트, 알부테롤/이프라트로피움), SABA(예컨대 이프라트로피움 브로마이드 및 알부테롤 설페이트) 및 ICS(예컨대 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트)와 조합되어 투여될 수 있다.
COPD의 치료에서의 조합 요법에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 제제는 SCH527123(CXCR2 길항제), 글리코피로늄 브로마이드(NVA237), 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레에이트(QVA149), 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트(PT003), 인다카테롤 말레에이트(QVA149), 올로다테롤, 티오트로피움/올로다테롤, 및 아클리디늄/포르모테롤 흡입을 포함한다.
미코박테리움 감염(결핵)의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 항미코박테리아제(예컨대 이소니아지드(INH), 에탐부톨, 리팜핀, 및 피라진아미드), 살박테리아 항생제(예컨대 리파부틴 또는 리파펜틴), 아미노글리코시드(카프레오마이신), 플루오로퀴놀론(레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신), 티오아미드(에티온아미드), 시클로스포린, 파라-아미노살리실산, 시클로세린, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비오마이신, 카프레오마이신, 베다퀼린 푸마레이트, 옥사졸리디논, 또는 델라마니드(OPC-67683)와 조합되어 투여될 수 있다.
구체적으로, 미코박테리움 감염(결핵)의 치료에서, 본원에 기술된 화합물은 항미코박테리아제(예컨대 이소니아지드(INH), 에탐부톨, 리팜핀, 및 피라진아미드), 살박테리아 항생제(예컨대 리파부틴 또는 리파펜틴), 아미노글리코시드(카프레오마이신), 플루오로퀴놀론(레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신), 티오아미드(에티온아미드), 시클로세린, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비오마이신, 카프레오마이신, 베다퀼린 푸마레이트, 옥사졸리디논, 또는 델라마니드(OPC-67683)와 조합되어 투여될 수 있다.
전신 경피증의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 경구 코르티코스테로이드(예컨대 프레드니솔론, 면역억제제(예컨대 메토트렉세이트, 시클로스포린, 항흉선세포 글로불린), 미코페놀레이트 모페틸, 시클로포스파미드, FK506(타크롤리무스), 탈리도미드, 클로람부실, 아자티오프린, 칼슘 채널 차단제(예컨대 니페디핀 또는 니카르디핀), 국소 에몰리언트(니트로글리세린 연고), ACE 억제제(예컨대 리시노프릴), 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대 플루옥세틴), 엔도텔린-1 수용체 억제제(예컨대 보센탄 또는 에포프로스테놀), 항섬유화제(예컨대 콜키신, 파라-아미노벤조산(PABA), 디메틸 설폭시드(KMSO), 및 D-페니실라민), 인터페론 알파 및 인터페론 감마(INF-g), 양성자-펌프 억제제(예컨대 오메프라졸, 메토클로프라미드, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 또는 이마티닙), ARG201(arGentis Pharmaceutical), 벨리무맙, 토실리주맙과 조합되어 투여될 수 있다.
구체적으로, 전신 경피증의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 경구 코르티코스테로이드(예컨대 프레드니솔론), 항흉선세포 글로불린, FK506(타크롤리무스), 탈리도미드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제(예컨대 니페디핀 또는 니카르디핀), 국소 에몰리언트(니트로글리세린 연고), ACE 억제제(예컨대 리시노프릴), 딜티아젬, 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대 플루옥세틴), 엔도텔린-1 수용체 억제제(예컨대 보센탄 또는 에포프로스테놀, 항섬유화제(예컨대 콜키신(콜크리스), 파라-아미노벤조산(PABA), 디메틸 설폭시드(KMSO), 및 D-페니실라민), 인터페론 알파 및 인터페론 감마(INF-g), 양성자-펌프 억제제(예컨대 오메프라졸, 메토클로프라미드, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 또는 이마티닙), ARG201(arGentis Pharmaceutical). 또는 토실리주맙과 조합되어 투여될 수 있다.
낭성 섬유증의 치료에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자(CFTR) 강화제(이바카프토르), 점액용해제(예컨대 도르나제 알파), 췌장 효소(예컨대 판크레리파제), 기관지확장제(예컨대 알부테롤), 항생제(예를 들어 흡입용, 경구, 또는 비경구, 예컨대 흡입용 토브라마이신 용액, 아즈트레오남 흡입, 콜리스티메테이트 소듐, 세팔로스포린(세파드록실 1수화물, 세파졸린, 세팔렉신, 세파졸린, 플루오로퀴놀론(목시플록사신, 레보플록사신, 게미플록사신 등), 아지트로마이신, 겐타미신, 피페라실린/타조바캄, 세팔렉신, 세프타지딤, 시프로플록신, 트리메토프림/설파메톡사졸), 또는 이바카프토르 /루마카프토르(VX-809), 아탈루렌, 또는 표준 요법에 대해 첨가시 티오트로피움 브로마이드와 함께 조합되어 투여될 수 있다.
색소성 망막염의 치료에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 섬모 신경영양 성장 인자(NT-501-CNTF) 또는 유전자 전달 제제, 우스스타트(UshStat)와 조합되어 투여될 수 있다.
황반 변성의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 안과 유리체내 주사(아플리베르셉트) 또는 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제(예컨대 라니비주맙 또는 페갑타닙 소듐), 섬모 신경영양 성장 인자 제제(NT501), 아이소넵(iSONEP), 또는 베바시주맙과 조합되어 투여될 수 있다.
인플루엔자의 치료에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신(예컨대 아플루리아, 플루아릭스, 플루셀박스, 플루라발, 플루비린, 플루존), 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신(예컨대 플루아릭스 4가, 플루라발 4가, 플루존 4가), 3가 재조합 인플루엔자 백신(예컨대 플루블록), 4가 생 약독화 인플루엔자 백신(예컨대 플루미스트 4가), 항바이러스제(예컨대 오셀타미비르, 자나미비르, 리만타딘, 또는 아만타딘), 또는 플루아드, 플루다제, 플루엔한스, 프레플루셀, 또는 박시그립과 조합되어 투여될 수 있다.
스타필로코쿠스 감염의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 항생제(예컨대 a-락탐 세팔로스포린, 나프실린, 설폰아미드, 설파메톡사졸 및 트리메토프림, 설파살라진, 아세틸 설프이속사졸), 또는 반코마이신과 조합되어 투여될 수 있다.
이식 거부의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 고용량 코르티코스테로이드(예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론), 칼시뉴린 억제제(예컨대 시클로스포린), 타크롤리무스, mTor 억제제(예컨대 시롤리무스 또는 에베롤리무), 항증식제(예컨대 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 또는 미코페놀레이트 소듐), 모노클론 항체(예컨대 무로모납-CD3), 인터류킨-2 수용체 길항제, 다클리주맙, 또는 리툭시맙, 폴리클론 항-T-세포 항체(예컨대 항흉선세포 감마 글로불린-말 또는 항흉선세포 글로불린-토끼), 항-CD40 길항제(ASKP-1240), JAK 억제제(ASP015K), 또는 항-TCR 뮤린 mAb(TOL101)와 조합되어 투여될 수 있다.
구체적으로, 이식 거부의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 모노클론 항체(예컨대 무로모납-CD3), 폴리클론 항-T-세포 항체(예컨대 항흉선세포 감마 글로불린-말 또는 항흉선세포 글로불린-토끼), 항-CD40 길항제(ASKP-1240), JAK 억제제(ASP015K) 또는 항-TCR 뮤린 mAb(TOL101)와 조합되어 투여될 수 있다.
아토피성 피부염의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 국소 면역조정제 또는 칼시뉴린 억제제(예컨대 피메크롤리무스) 또는 타크롤리무스 연고, 국소 코르티코스테로이드(예컨대 하이드로코르티존, 베타메타손, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 트리암시놀론, 플루오시노니드, 및 클로베타솔), 경구 코르티코스테로이드(예컨대 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 또는 프레드니솔론), 면역억제제(예컨대 시클로스포린 또는 인터페론 감마(알페론 N, 인퍼젠, 인트론 A, 로페론-A®), 항히스타민제(가려움증에 대해, 예컨대 아타락스, 비스타릴, 베나드릴), 항생제(예컨대 페니실린 유도체 플루클록사실린 또는 디클록사실린, 에리트로마이신), 비-스테로이드성 면역억제제(예컨대 아자티오프린), 메토트렉세이트, 시클로스포린, 또는 미코페놀레이트 모페틸과 조합되어 투여될 수 있다.
구체적으로, 아토피성 피부염의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 국소 면역조정제 또는 칼시뉴린 억제제(예컨대 피메크롤리무스) 또는 타크롤리무스 연고, 국소 코르티코스테로이드(예컨대 하이드로코르티존, 베타메타손, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 트리암시놀론, 플루오시노니드, 및 클로베타솔), 경구 코르티코스테로이드(예컨대 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 또는 프레드니솔론), 인터페론 감마(알페론 N, 인퍼젠, 인트론 A, 로페론-A), 항히스타민제(가려움증에 대해, 예컨대 아타락스, 비스타릴, 베나드릴), 항생제(예컨대 페니실린 유도체 플루클록사실린 또는 디클록사실린, 에리트로마이신)와 조합되어 투여될 수 있다.
화상, 예를 들어 화상 손상 또는 화상 쇼크의 치료에서, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 단독으로, 또는 항미생물제, 일반적으로 국소 항생제(마페니드 아세테이트 크림, 은 설파디아진 크림) 및/또는 진통제(오피오이드 진통제, 예를 들어, 모르핀, 옥시코돈)와 조합되어 투여될 수 있다. 화상의 치료에 유용할 수 있는 다른 치료제는 레티노이드 및 피르페니돈을 포함한다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 혈전용해제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항응고제, 및 혈소판 응집 억제제로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 헤파린, 쿠마딘, 클로피도그렐, 디피리다몰, 티클로피딘 HCL, 엡티피바티드, 및 아스피린으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 키나제-매개 질환 또는 장애는 뇌혈관 발작이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 광역 항생제, 항-MRSA 요법, 및 저용량 스테로이드로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 바코마이신, 세페핌, 피페라실린 및 타조박탐의 조합, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 목시플록사신, 및 하이드로코르티손으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 전신 염증 반응 증후군이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 알리카포르센 또는 레메스템셀-L이다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 크론병 또는 궤양성 결장염이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 익세키주맙 또는 틸드라키주맙이다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 키나제-매개 질환 또는 장애는 건선 또는 아토피성 피부염과 같은 비전염성 염증성 피부질환(ncISD)이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 항미생물제 또는 항생제이다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 클로르헥시딘, 독시시클린, 및 미노시클린으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 치주염이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 흡입용 코르티코스테로이드, 장기 작용 베타 작용제, 흡입용 코르티코스테로이드 및 장기 작용 베타 작용제의 조합, 단기 작용 베타 작용제, 류코트리엔 조절제, 항-IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 및 장기-작용 무스카린성 길항제로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 트림시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트, 또는 시클레소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤 시나포에이트, 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤의 조합, 포르모테롤 및 부데소니드 흡입의 조합, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤의 조합, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤의 조합, 알부테롤 설페이트, 레발부테롤 타르트레이트, 이프라트로피움 브로마이드 및 알부테롤의 조합, 이프라트로피움 브로마이드, 몬테루카스트 소듐, 자피르루카스트, 질류톤, 오말리주맙 테오필린, 크로몰린 소듐, 네도크로밀 소듐, 및 모메타손 푸로에이트 및 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 단백질 티로신 키나제 억제제, CRTH2/D-프로스타노이드 수용체 길항제, 에피네프린 흡입 에어로졸, 및 포스포디에스테라제-3 억제제 및 포스포디에스테라제-4 억제제의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 마시티닙, AMG 853, 인다카테롤, E004, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로프리오네이트의 조합, 비난테롤 플루티카손 푸로에이트의조합, 플루티카손 프로피오네이트 및 에포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 조합, 레슬리주맙, 살부타몰, 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합, 플루티카손 푸로에이트, VR506, 레브리키주맙, 및 RPL554로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 키나제-매개 질환 또는 장애는 천식이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 장기 작용 베타 작용제, 장기-작용 흡입용 항콜린제 또는 무스카린성 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 조합 흡입용 코르티코스테로이드 장기 작용 베타 작용제, 단기 작용 베타 작용제, 및 흡입용 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 살메테롤 시나포에이트, 우메클리디늄 및 빌란테롤의 조합, 우메클리디늄, 아르포르모테롤 타르트레이트, 포르모테롤 푸마레이트, 인다카테롤 말레에이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 에포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 조합, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 로플루밀라스트, 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤의 조합, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤의 조합, 부데소니드 및 포르모테롤의 조합, 모메타손 및 포르모테롤의 조합, 이프라트로피움 브로마이드 및 알부테롤 설페이트의 조합, 알부테롤 및 이프라트로피움의 조합, 이프라트로피움 브로마이드, 알부테롤 설페이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 베클로메타손 디프로피오네이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 SCH527123, 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레에이트의 조합, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 조합, 인다카테롤 말레에이트, 올로다테롤, 티오트로피움, 올로다테롤 및 아클리디늄 및 포르모테롤의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 COPD이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 항미코박테리아제 또는 살박테리아 항생제이다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 이소니아지드, 에탐부톨, 리팜핀, 피라진아미드, 리파부틴, 리파펜틴, 카프레오마이신, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 에티온아미드, 시클로세린, 카나마이신, 스트렙토마이신, 비오마이신, 베다퀼린 푸마레이트, PNU-100480, 및 델라마니드로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 키나제-매개 질환 또는 장애는 미코박테리움 감염이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 경구 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도미드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제, 국소 에몰리언트, ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린1 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자-펌프 억제제 또는 이마티닙, ARG201, 및 토실리주맙으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 프레드니솔론, 항흉선세포 글로불린, FK506 (타크롤리무스), 탈리도미드, 클로람부실, 니페디핀, 니카르디핀, 니트로글리세린 연고, 리시노프릴, 딜티아젬, 플루옥세틴, 보센탄, 에포프로스테놀, 콜키신, 파라-아미노벤조산, 디메틸 설폭시드, D-페니실라민, 인터페론 알파, 인터페론 감마(INF-g), 오메프라졸, 메토클로프라미드, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 이마티닙, ARG201, 및 토실리주맙으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 전신 경피증이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 강화제, 점액용해제, 췌장 효소, 기관지확장제, 항생제, 또는 이바카프토르/루마카프토르, 아탈루렌, 및 티오트로피움 브로마이드로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 이바카프토르, 도르나제 알파, 판크레리파제, 알부테롤, 토브라마이신, 아즈트레오남, 콜리스티메테이트 소듐, 세파드록실 1수화물, 세파졸린, 세팔렉신, 세파졸린, 목시플록사신, 레보플록사신, 게미플록사신, 아지트로마이신, 겐타미신, 피페라실린/타조바캄, 세프타지딤, 시프로플록신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 클로람페니콜, 또는 이바카프토르/루마카프토르, 아탈루렌, 및 티오트로피움 브로마이드로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 낭성 섬유증이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 섬모 신경영양 성장 인자 또는 유전자 전달 제제이다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 NT-501-CNTF 또는 미오신 VIIA(MY07A) 암호화 유전자 전달 제제이다.
특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 색소성 망막염이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 안과 유리체내 주사, 항-혈관 내피 성장 인자 억제제, 및 섬모 신경영양 성장 인자 제제로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 아플리베르셉트, 라니비주맙, 페갑타닙 소듐, NT501, 인간화 스핑고맙, 및 베바시주맙으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 황반 변성이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 생 약독화 인플루엔자 백신, 항바이러스제, 또는 불활성화 인플루엔자 백신으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 오셀타미비르, 자나미비르, 리만타딘, 또는 아만타딘으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 키나제-매개 질환 또는 장애는 인플루엔자이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 베타-락탐, 나프실린, 설파메톡사졸, 트리메토프림, 설파살라진, 아세틸 설프이속사졸, 및 반코마이신으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 스타필로코쿠스 감염이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 모노클론 항체, 폴리클론 항-T-세포 항체, 항흉선세포 감마 글로불린-말 항체, 항흉선세포 글로불린-토끼 항체, 항-CD40 길항제, JAK 억제제, 및 항-TCR 뮤린 mAb로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 무로모납-CD3, ASKP-1240, ASP015K, 및 TOL101로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 이식 거부이다.
특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 국소 면역조정제 또는 칼시뉴린 억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 인터페론 감마, 항히스타민제, 또는 항생제로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 적어도 1종의 다른 치료 활성제는 피메크롤리무스, 타크롤리무스, 하이드로코르티존, 베타메타손, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 트리암시놀론, 플루오시노니드, 클로베타솔, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 인터페론 알파 단백질, 재조합 합성 제I형 인터페론, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파2b, 하이드록시진, 디펜히드라민, 플루클록사실린, 디클록사실린, 및 에리트로마이신으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 이들 제제로 치료되는 질환 또는 장애는 아토피성 피부염이다.
투약
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "비경구 투여” 및 "비경구적으로 투여된"은 일반적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여” 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 기타 물질이 환자의 시스템에 들어가고 이에 따라 대사 및 기타 유사 과정이 가해지도록, 중추 신경계 내로의 직접적 투여 이외의 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다. 이들 화합물은 경구, 비강, 예를 들어 스프레이, 직장, 질내, 비경구, 자궁 내 및 국소적으로, 협측 및 설하를 포함하여 분말, 연고, 또는 점적제를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 본 개시의 화합물은 적합한 수화된 형태 및/또는 본 개시의 약학적 조성물로 사용될 수 있으며, 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 개시의 약학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 개시의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 매일, 매주, 또는 매월 투여량(또는 다른 시간 간격)이 이용될 수 있다.
당업계에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 것보다 더 낮은 수준의, 약학적 조성물에서 이용되는 본 개시의 화합물의 용량에서 시작하고, 그 후, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 생성하기에(예를 들어, 괴사를 억제하기에) 효과적인 최저 용량인 화합물의 양이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 인자들에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위하여 사용되는 경우, 체중 1 kg당 일일 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위이다. 바람직하게는 일일 투여량은 체중 1 kg당 화합물 0.001 내지 50 mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1 kg당 화합물 0.01 내지 10 mg의 범위이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 용량은 1일에 걸쳐 적절한 간격으로, 임의로 단위 투여량 형태로, 개별적으로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 구조 (I)로 표시되는 세포 사멸 억제용 화합물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물은 세포 사멸의 억제제이다. 임의의 경우에, 본 개시의 화합물은 바람직하게는 약 50마이크로몰 미만의 농도에서, 더 바람직하게는 약 10 마이크로몰 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 1 마이크로몰 미만의 농도에서 세포 사멸을 억제하는 데 효과를 발휘한다. 본 개시의 화합물은 뇌졸중의 표준 동물 모델 및 문헌[Hara, H., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997.94(5): 2007-12]에 의해 기술된 것과 같은 표준 프로토콜에서 시험될 수 있다.
본 개시의 화합물이 인간 및 동물에게 의약품으로서 투여될 때, 이들은 그 자체로 제공되거나 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5%(더 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 이의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 매일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본 화합물을 이용한 투여 또는 치료는 수 일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 일반적으로 치료는 한 치료 사이클에 있어서 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속된다. 치료 사이클은 잘 알려져 있으며, 사이클 사이에서 약 1 내지 28일, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴약 기간을 가지고서 빈번하게 교대된다. 특정 구현예에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 일일 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1,000 내지 2,000 mg, 일일 약 10 내지 500 mg, 일일 약 50 내지 300 mg, 일일 약 75 내지 200 mg, 또는 일일 약 100 내지 150 mg일 수 있다.
1일 투여량은 또한 투여량 당 또는 1일당 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로서 기술될 수 있다. 화합물의 일일 투여량은 일일 약 1 mg 내지 4,000 mg, 일일 약 2,000 내지 4,000 mg, 일일 약 1 내지 2,000 mg, 일일 약 1 내지 1,000 mg, 일일 약 10 내지 500 mg, 일일 약 20 내지 500 mg, 일일 약 50 내지 300 mg, 일일 약 75 내지 200 mg, 또는 일일 약 15 내지 150 mg일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화합물 약 1 내지 800 mg의 초기 1일 용량을 투여하는 단계, 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 이용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 주당 2회 또는 주당 1회 증가될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 약학적 제조물은 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 약학적 제조물은 정맥내 투여된다. 대안적인 투여 경로는 설하, 근육내, 및 경피 투여를 포함한다.
본 개시의 제조물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 본 제조물은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입에 의해, 점안 로션, 연고, 좌약제 등의 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌약제에 의해 직장으로 투여된다. 특정 구현예에서, 투여는 경구 투여이다.
실시예
약어:
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
DEA 디에틸아민
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 질량분석법
EtOH 에탄올
FA 포름산
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스파트)
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
(RP) HPLC (역상) 고압 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시베조산
IPA 이소프로필아민
(RP) LC (역상) 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피 / 질량분석법
M 몰
m/z 질량 대 전하 비
MeOH 메탄올
min 분
MsCl 메탄설포닐 클로라이드(메실 클로라이드)
MTBE 메틸-3차 부틸에테르
N 정상
NMR 핵자기 공명
PE 석유 에테르
prep. 분취
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 유지 시간
UV 자외선
실리카겔 크로마토그래피
사전 패킹된 카트리지와 함께 CombiFlash® Rf(Teledyne ISCO), Biotage Isolera One 자동 플래시 정제 시스템, 또는 2개의 Buechi 시스템(C-660, C-605, C-620, C-635 조합 및 C-660, C-605, C-615, C-630 조합)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다.
분취 RP-HPLC
분취 역상 HPLC를 위해, Agilent 1200 분취 HPLC 기계, Gilson 장비(GX-271 액체 처리기, 331/332-펌프, UV/VIS-155), 또는 Waters Autopurification LC Prep 시스템을 사용하였다.
분취 RP-LC
C18 컬럼과 물(0.1% FA)/ACN 구배를 사용하는 Biotage 장비로 역상 액체 크로마토그래피를 수행하였다.
NMR
400 MHz: 1H NMR 스펙트럼은 400.23 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 Bruker AVANCE II 400 분광계에서 기록되었다. 해당 기기에는 5 mm BBI 실온 프로브 헤드가 장착되었다. 대안적으로, Bruker AVANCE III HD 400 MHz 또는 Bruker AVANCE NEO 400 MHz를 사용하였다.
600 MHz: 1H NMR 스펙트럼은 600.05 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 Bruker AVANCE II 600 분광계에서 기록되었다. 해당 기기에는 5 mm BBI 실온 프로브 헤드가 장착되었다.
방법 A를 위한 분석 LC/MS 장비
Waters SQD 질량 검출기와 결합된 Waters Acquity UHPLC 시스템에서 유지 시간 및 질량 검출을 수행하였다. 주입량은 1.0 μL였다. 분자량은 몰당 그램[g/mol]으로, 검출된 질량은 전하당 질량[m/z]으로 제공된다.
방법 B, C, D를 위한 분석 LC/MS 장비
유지 시간 및 질량 검출을 위해, Agilent의 LC/MS 시스템(LC 1200 시리즈/MS 6120 사중극자 LC/MS, LC 1260 infinity/MS 6120 사중극자 LC/MS, 또는 LC 1260 Infinity II/MSD Infinity Lab)을 사용하였다. 분자량은 몰당 그램[g/mol]으로, 검출된 질량은 전하당 질량[m/z]으로 제공된다.
LC/MS-방법 A
구배: 0.2분 동안 98% H2O(0.05% FA)/2% ACN(0.035% FA); 이어서 3.6분 내에 98% H2O(0.05% FA)에서 98% ACN(0.035% FA)으로, 이어서 0.5분 동안 98% ACN(0.035% FA), 유량: 1.0 ml/분, 컬럼: 2.1 x 50 mm Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 μm, 55℃.
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ = 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
LC/MS-방법 B
구배: 0.3분 내에 99% H2O(0.05% TFA)/1% ACN에서 7% ACN으로; 이어서 1.3분 내에 7% ACN에서 95% ACN으로; 유량: 1.1 ml/분, 컬럼: 2.0 x 10 mm LunaC18, 3 μm, 30℃, 주입량 0.2 μl
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
LC/MS-방법 C
구배: 1.45분 내에 93% H2O(0.05% TFA)/7% ACN에서 95% ACN으로; 이어서 0.05분 동안 5% ACN에서 95% ACN; 유량: 1.1 ml/분, 컬럼: 2.0 x 10 mm LunaC18, 3 μm, 30℃; 주입량 0.2 μl
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
LC/MS-방법 D
구배: 2.0분 내에 96% H2O(0.05% TFA)/4% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로; 이어서 0.4분 동안 5% H2O/95% ACN; 유량: 1.0 ml/분, 컬럼: YMC J´Sphere ODS H80, 20 x 2.1 mm, 4 μm, 30℃; 주입량 0.4 μl
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
LC/MS-방법 E:
구배: 0.8분 내에 95% H2O(0.0375% TFA)/5% ACN(0.01875% TFA)에서 5% H2O(0.0375% TFA)/95% ACN(0.01875% TFA)으로; 유량: 1.5 ml/분, 컬럼: Kinetex EVO C18 2.1x30 mm, 5 μm, 50℃
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
LC/MS-방법 F:
구배: 0.8분 내에 100% H2O(0.0375% TFA)/0% ACN(0.01875% TFA)에서 40% H2O(0.0375% TFA)/60% ACN(0.01875% TFA)으로; 이어서 0.4분 동안 40% H2O(0.0375% TFA)/60% ACN(0.01875% TFA); 유량: 1.5 ml/분, 컬럼: Kinetex EVO C18 2.1x30 mm, 5 μm, 50℃
UV 데이터: 유지 시간(분) ad λ 220 nm
MS 데이터: ES+ 이온화, 달리 명시되지 않는 한 m/z는 [M+H]+로 표시됨
분석용 키랄 HPLC:
SFC: SHIMADZU LC-30AD sf 시스템
LC: Agilent 1100 시리즈 시스템
염
HCl-, TFA-, 또는 다른 염으로 기술된 화합물에서 각 산의 정확한 양은 일반적으로 결정되지 않는다. 따라서 산의 양은 화학 구조(예를 들어 염기성 중심 수)에 따라 0.01 eq.에서 최대 5.0 eq.의 범위일 수 있다.
키랄 순도
거울상이성체 비율이 90:10을 초과하는 경우 화합물은 단일 거울상이성체로 작성되고 명명된다. 거울상이성체 비율이 90:10 미만인 경우 라세미 형태가 사용된다.
합성 방법:
중간체:
I-01: 3-피리미딘-5-일이속사졸리딘 하이드로클로라이드/TFA 염
I-01a: (E)-3-(피리미딘-5-일)아크릴알데히드
Figure pct00004
DMF(300 ml) 중 5-브로모피리미딘(30 g), 프로프-2-에날(31.74 g), Pd(OAc)2(2.12 g), 벤질(트리에틸)암모늄 클로라이드(42.98 g), TEA(57.28 g)의 혼합물을 N2하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(800 ml)로 희석하고, EA(500 ml x 4)로 추출하고, 염수(1.5 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 4:1) 및 마쇄(trituration)(PE/EA = 3:1, 50 mL)로 정제하여 4.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (1 H), 9.26 (1 H), 8.95 (2 H), 7.45 (1 H), 6.86 (1 H)
I-01b: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-피리미딘-5-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00005
CHCl3(50 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(2.28 g)의 용액에 (E)-3-(피리미딘-5-일)아크릴알데히드(4.7 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(5.60 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 RP-LC로 정제하여 6.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-01c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-피리미딘-5-일-프로필]카바메이트
Figure pct00006
MeOH(40 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-피리미딘-5-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트(6.1 g)의 용액에 NaBH4(1.04 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(200 ml)으로 ??칭하고, EA(200 ml x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.14 (1 H), 8.81 (2 H), 7.18 - 7.02 (1 H), 5.32 (1 H), 3.94 - 3.72 (2 H), 2.55 - 2.39 (1 H), 2.31 - 2.20 (1 H), 2.12 - 2.05 (1 H), 1.49 (9 H)
I-01d: Tert-부틸 (3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00007
THF(40 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-피리미딘-5-일-프로필]카바메이트(4.9 g)의 용액에 트리부틸포스판(8.84 g) 및 DIAD(7.36 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고, N2하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:5 내지 0:1), 이어서 분취용 RP-LC(유량: 100 ml/분; 구배: 12분 내에 95% H2O(0.1% FA)/5% ACN에서 71% H2O(0.1% FA)/29% ACN으로; 4분 동안 71% H2O(0.1% FA)/29% ACN; 12분 내에 71% H2O(0.1% FA) /29% ACN에서 71% H2O(0.1% FA)/29% ACN으로; 컬럼: Agela C18, 20 μm, 100 Å, I.D. 60.6 mm x 187 mm)로 정제하여 1.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.16 (1 H), 8.76 (2 H), 5.27 (1 H), 4.25 (1 H), 3.93 (1 H), 2.87 (1 H), 2.32 (1 H), 1.50 (9 H)
키랄 HPLC: tR 1.98분, 100%; 100% ee
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA); 구배: 5 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
I-01: (3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘 HCl/TFA 염
Figure pct00008
TFA 염:
Tert-부틸 3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카복실레이트(25 mg)를 건조 DCM(2.5 ml)에서 교반하면서 실온에서 10 ml 둥근 바닥 플라스크에서 용해시켰다. TFA(0.3 ml)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM을 진공에서 제거하고 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 23 mg의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC/MS: m/z = 152.2 [M+H]+; tR: 0.37분(LC/MS-방법 A)
HCl 염:
Tert-부틸 3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카복실레이트(17 mg)를 디옥산(0.5 ml)에 용해시키고 디옥산 중 4 M HCl(70 μl)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 디옥산 중 HCl(800 μl)을 추가로 첨가하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 10 mg의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
I-02-1: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
I-02a: 1-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-엔-1-올
Figure pct00009
다음과 같이 두 가지 반응을 병행하여 수행하였다:
THF(500 ml) 중 5-브로모피리딘-3-카브알데히드(100 g)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 비닐마그네슘브로마이드(1 M, 645 ml)를 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 N2하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 두 용액을 합하고 포화 NH4Cl(3.00 l)에 붓고 MTBE(2.00 l, 1.00 l)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1.00 l)로 세척하고, 로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(240 g, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (1 H), 8.40 (1 H), 7.87 (1 H), 5.95-5.97 (1 H), 5.36 (1 H), 5.25-5.38 (1 H), 5.18-5.25 (1 H).
I-02b: 1-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00010
다음과 같이 두 가지 반응을 병행하여 수행하였다.
ACN(1.20 l) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-엔-1-올(120 g)의 용액에 IBX(235 g)를 20℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 현탁액을 합하고 25℃까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 표제 화합물(240 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (1 H), 8.86 (1 H), 8.36 (1 H), 7.07 (1 H), 6.49 (1 H), 6.06 (1 H).
I-02c: 1-(5-브로모-3-피리딜)-3-클로로-프로판-1-온
Figure pct00011
DCM(200 ml) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-엔-1-온(220 g) 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1.04 l)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃까지 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 포화 NaHCO3 용액(2.00 l)으로 희석하고 DCM(1.50 l x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1.50 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 표제 화합물(100 g, 미정제)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
I-02d: 1-(5-브로모-3-피리딜)-3-클로로-프로판-1-올
Figure pct00012
MeOH(500 ml) 및 THF(250 ml) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)-3-클로로-프로판-1-온(100 g)의 용액에(N2로 3회 탈기하고 퍼징함) NaBH4(4.57 g)를 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 N2 분위기하에 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 용액을 합하고 포화 NH4Cl(1.00 l)에 붓고 EA(2.00 l, 1.00 l)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1.00 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM(600 ml)에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, MTBE/DCM(v/v=1/1, 1.50 l)으로 용리하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물(90.0 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다
I-02e: Tert-부틸 N-[3-(5-브로모-3-피리딜)-3-하이드록시-프로폭시]카바메이트
Figure pct00013
다음과 같이 두 가지 반응을 병행하여 수행하였다.
DMF(200 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(47.0 g) 용액에 NaH(18.0 g, 60%)를 0~5℃에서 조금씩 첨가하였다. 거품을 많이 형성하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF(300 ml) 중 1-(5-브로모-3-피리딜)-3-클로로-프로판-1-올(45.0 g)의 용액을 0~5℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 용액을 합하고 냉각 포화 NH4Cl(1.50 l) 용액에 붓고 에틸 아세테이트(2.00 l, 1.00 l)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1.00 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=100/1 내지 0/1)로 정제하였다. 표제 화합물(50.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1 H), 8.52 (1 H), 7.97 (1 H), 7.32 (1 H), 5.09-5.11 (1 H), 4.58 (1 H), 4.06-4.14 (2 H), 2.02-2.08 (1 H), 1.88-1.91 (1 H), 1.50 (9 H).
I-02f: Tert-부틸 3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00014
다음과 같이 두 가지 반응을 병행하여 수행하였다.
DCM(250 ml) 중 tert-부틸 N-[3-(5-브로모-3-피리딜)-3-하이드록시-프로폭시]카바메이트(25.0 g) 및 Et3N(21.0 g)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. MsCl (9.90 g)을 반응 혼합물에 적가하고 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. Et3N(14.0 g)의 다른 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 25℃까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 교반하면서 포화 NaHCO3 용액(100 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(300 ml, 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 정제를 위해 두 반응을 합하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=50/1 내지 0/1)로 정제하였다. 표제 화합물(36.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1 H), 8.50 (1 H), 7.87 (1 H), 5.21-5.25 (1 H), 4.18-4.23 (1 H), 3.86-3.92 (1H), 2.81-2.85 (1 H), 2.25-2.31 (1 H), 1.48 (9 H).
I-02g: Tert-부틸 3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
다음과 같이 두 가지 반응을 병행하여 수행하였다.
DMF(75.0 ml) 중 tert-부틸 3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(15.0 g)의 용액에 Zn(CN)2(8.03 g) 및 Pd(PPh3)4(6.32 g)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 2개의 반응을 합하였다. 반응 현탁액을 물(500 ml)에 붓고 EA(500 ml, 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=50/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 7.99 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.21-4.24 (1 H), 3.87-3.93 (1 H), 2.87-2.91 (1 H), 2.25-2.30 (1 H), 1.50 (9 H).
I-02g-1 및 I-02g-2: Tert-부틸 (3R)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트 및 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00015
2개의 거울상이성체를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 x 50 mm, 10 μm); 이동상 A: CO2, B: 이소프로판올(0.1 부피% NH3 수용액(25% w/w)); 구배 없음, 5분 동안 15% B)로 분리하여 2개의 거울상이성체 I-02g-1(5.1 g) 및 I-02g-2(5.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
-02g-1: Tert-부틸 (3R)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 8.00 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.20-4.25 (1 H), 3.87-3.93 (1 H), 2.85-2.92 (1 H), 2.25-2.31 (1 H), 1.50 (9 H).
SFC: tR 1.50분(컬럼: 키랄팩 AD-3, 100 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 이소프로판올 (0.05% DEA), 구배: 2분 내에 5%에서 40%로, 1분 동안 40%를 유지, 이어서 1분 동안 B의 40%에서 5%로, 유량: 3.4 ml/분, 컬럼 온도: 35℃).
I-02g-2: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 7.99 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.20-4.24 (1H), 3.87-3.93 (1 H), 2.87-2.92 (1 H), 2.25-2.30 (1 H), 1.49 (9 H).
SFC: tR 1.72분(컬럼: 키랄팩 AD-3, 100 x 4.6 mm,I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2, B: 이소프로판올 (0.05% DEA), 구배: 2분 내에 5%에서 40%로, 1분 동안 40%를 유지, 이어서 1분 동안 B의 40%에서 5%로, 유량: 3.4 ml/분, 컬럼 온도: 35℃).
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-02g-2)에 대한 대안적 접근법
I-02h: 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00016
DMF(230 ml) 중 5-브로모피리딘-3-카보니트릴(23.4 g), 프로프-2-에날(21.51 g), Pd(OAc)2(1.44 g), TEA(38.82 g), 및 벤질(트리에틸)암모늄 클로라이드(29.12 g)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(500 ml)로 희석하고, EA(300 ml x 5)로 추출하고, 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 14.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.79 (1 H), 8.99 (1 H), 8.92 (1 H), 8.14 (1 H), 7.48 (1 H), 6.84 (1 H)
I-02i: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00017
CHCl3(150 ml) 중 (S)-2-(디페닐((트리메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘(5.97 g)의 용액에 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴(14.5 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(13.43 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 25℃까지 서서히 가온하고 해당 온도에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 RP-LC(물(0.1% FA)/ACN)로 정제하여 18.1 g의 표제 화합물 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (1 H), 8.79 (1 H), 7.99 (1 H), 5.90 (1 H), 5.41 (1 H), 4.95- 4.53 (1 H), 2.87 (1 H), 2.29 - 2.20 (1 H), 1.47 (9 H).
I-02j: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00018
MeOH(150 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(18.1 g)의 용액에 NaBH4(2.43 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(10 ml)으로 ??칭하고 물(500 ml)로 희석하였다. 생성된 용액을 EA(300 ml x 4)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고 농축하였다. 미정제 생성물을 RP-LC(유량: 200 ml/분; 구배: 50분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 65% H2O(0.1% FA)/35% ACN으로; 이어서 17분 동안 65% H2O(0.1% FA)/35% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 100 Å, I.D. 95 mm x H 365 mm)로 정제하여 16.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
SFC: S-거울상이성체: tR 1.03분(94.7%), R-거울상이성체: tR: 1.31분(5.3%) [컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2, B: MeOH(0.0 5% DEA), 구배: B의 5%에서 40%로; 유량: 3 ml/분, 컬럼 온도: 35℃].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (2 H), 8.11 (1 H), 7.12 (1 H), 5.35 (1 H), 3.94 - 3.85 (1 H), 3.81 (1 H), 2.48 - 2.37 (1 H), 2.28 (1 H), 2.11 - 2.01 (1 H), 1.52 - 1.43 (9 H).
I-02g-2: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00019
THF(160 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(15.4 g)의 용액에 트리부틸포스판(17.00 g)을 0℃에서 적가하고, 이어서 DIAD(13.80 g)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 20℃까지 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 RP-LC(유량: 200 ml/분; 구배: 80분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 63% H2O(0.1% FA)/37% ACN으로; 이어서 30분 동안 63% H2O(0.1% FA)/37% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 100 Å, I.D. 95 mm x H 365 mm)로 정제하고 잔류물을 PE:EA=5:1(80 ml)로 마쇄하여 6.6 g의 표제 화합물(99.9% ee 초과)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.84 - 8.76 (2 H), 8.04 - 7.98 (1 H), 5.32 (1 H), 4.27 - 4.20 (1 H), 3.95 - 3.87 (1 H), 2.95 - 2.85 (1 H), 2.28 (1 H), 1.50 (9 H).
SFC: (S) 거울상이성체 tR: 1.89분(100%) [컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2, B: MeOH(0.05% DEA), 구배: 5%에서 40%로; 유량: 3 ml/분, 컬럼 온도: 35℃]. 정보 참고: (R) 거울상이성체 tR: 1.17분
I-02-1: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00020
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(1.25 g)를 실온에서 교반하면서 건조 DCM(15 ml)에 용해시켰다. TFA(5.0 ml)를 첨가한 후 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액을 잔류물에 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 790 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS: m/z = 176.2 [M+H]+; tR: 0.71분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (1 H), 8.85 (1 H), 8.22 (1 H), 7.0-6.3 (1 H), 4.58 (1 H), 3.95 (1 H), 3.70 (1 H), 2.64 (1 H), 2.18 (1 H)
I-02-2: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산염
Figure pct00021
Tert-부틸 (S)-3-(5-시아노피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-02g-2, 250 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1.5 ml)을 첨가하였다. 0.75시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하여 248 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 176.3 [M+H]+; tR: 0.71분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (1 H), 8.87 (1 H), 8.26 (1 H), 4.70 (1 H), 4.07 (1 H), 3.80 (1 H), 2.69 (1 H), 2.28 (1 H)
I-02-2(R): 5-[(3R)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염
Figure pct00022
Tert-부틸 (R)-3-(5-시아노피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-02g-1, 100 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.27 ml)을 첨가하였다. Ar하에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 톨루엔으로 2회 공증발시켜 118 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 176.3 [M+H]+; tR: 0.27분(LC/MS-방법 D).
I-02-3: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(4-메틸벤젠설폰산과의 화합물)
Figure pct00023
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-02g-2, 500 mg) 및 에틸 아세테이트(10 ml)의 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산(수화물, 35℃에서 유지된 에틸 아세테이트 중 2.1 M, 2.6 ml)을 50℃에서 첨가하였다. 55℃에서 3시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, 이를 실온에서 여과로 단리하여 1.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 175.9 [M+H]+; tR: 0.20분(LC/MS-방법 D)
I-03: 3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘 TFA 염
I-03a: (E)-3-(1-메틸피라졸-3-일)프로프-2-에날
Figure pct00024
1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드(1.0 g)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(3.0 g)을 교반하면서 첨가하였다. 40℃에서 96시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 추출(3x)하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 40분 동안 헵탄 중 0% 내지 20% EA, 70분 동안 20% EA) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 444.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 137.2 [M+H]+; tR: 0.59분(LC/MS-방법 D).
I-03b: Tert-부틸 5-하이드록시-3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00025
[디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(219.1 mg)을 DCM(5 ml)에 용해시킨 후 벤조산(79.8 mg), (E)-3-(1-메틸피라졸 -3-일)프로프-2-에날(444.5 mg), 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(532 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 4시간 동안 추가로 교반한 후, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(53 mg)를 추가로 첨가하고 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. DCM과 포화 NH4Cl 용액의 혼합물을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 1회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 30분 동안 헵탄 중 0% 내지 50% EA, 60분 동안 50% EA) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 5-((tert-부톡시카보닐)(하이드록시)아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트로 오염된 778.5 mg의 표제 화합물을 수득하였으나 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: m/z = 254 [M-H2O]+; tR: 0.87분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (1 H), 6.78 (1 H), 6.08 (1 H), 6.01 (1 H), 5.59 (1 H), 5.22 (1 H), 3.77 (3 H), 2.72 (1 H), 2.39 (1 H), 1.42 (9 H).
I-03c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(1-메틸피라졸-3-일)프로필]카바메이트
Figure pct00026
Tert-부틸 5-하이드록시-3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(778.5 mg)를 메탄올(12 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(109.4 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 24시간 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 추가 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 240 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 272.3 [M+H]+; tR: 0.75분(LC/MS-방법 D)
I-03d: Tert-부틸 3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00027
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(1-메틸피라졸-3-일)프로필]카바메이트(240 mg)를 THF(10 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 트리페닐포스핀(563 mg) 및 DIAD(355 μl)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 4시간 후 DIAD(88 μl)를 추가로 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후 트리페닐포스핀(94.7 mg) 및 DIAD(53 μl)를 첨가하고, 4시간 후 또 다른 53 μl의 DIAD를 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀(142 mg) 및 DIAD(106 μl)를 첨가하고 밤새 교반한 후 H2O를 첨가하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 추가 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하였다. 55/45 거울상이성체 혼합물(키랄팩 AD-H/148, 1 ml/분, 250 mm x 4.6 mm, 헵탄/EtOH/MeOH 1/1/1)로서 102.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 154 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.01분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (1 H), 6.10 (1 H), 5.15 (1 H), 4.09 (1 H), 3.78 (3 H), 3.71 (1 H), 2.58 (1 H), 2.42 (1 H), 1.41 (9 H).
I-03: 3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00028
Tert-부틸 3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(102 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 121 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 154 [M+H]+; tR: 0.09분(LC/MS-방법 D).
I-04: 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이속사졸리딘 TFA 염
I-04a: (E)-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일프로프-2-에날
Figure pct00029
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카브알데히드(2.0 g)를 ACN(17 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(4.6 g)을 교반하면서 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(120 g; 40분 동안 헵탄 중 0% 내지 50% EA, 230분 동안 50% EA) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 1.63 g의 표제 화합물(순도 약 65%)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 173.2 [M+H]+; tR: 0.09분(LC/MS-방법 D).
I-04b: Tert-부틸 5-하이드록시-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00030
[디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(445.6 mg), 벤조산(162.2 mg), 및 (E)-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일프로프-2-에날(1.63 g)을 교반하면서 DCM(15 ml)에 용해시키고 4℃까지 냉각시켰다. 10분 후 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(1.08 g)를 교반하면서 첨가하였다. 4℃에서 24시간 동안 교반한 후, DCM과 포화 NH4Cl 용액의 혼합물을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 1회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하였다. 1.20 g의 표제 화합물을 수득하였다(e.r. 확인무).
LC/MS: m/z = 306.2 [M+H]+; tR: 0.62분(LC/MS-방법 D).
I-04c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-프로필]카바메이트
Figure pct00031
Tert-부틸 5-하이드록시-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트
(1.20 g, 가능한 과량의 S 거울상이성체는 확인되지 않음)를 메탄올(15 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(148.2 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 48시간 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고(3x), 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.05 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 308.3 [M+H]+; tR: 0.54분(LC/MS-방법 D).
I-04d: Tert-부틸 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00032
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-프로필]카바메이트(1.045 g)을 THF(20 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 교반하면서 트리페닐포스핀(2.17 g) 및 DIAD(1.37 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 24시간 후 H2O를 첨가하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(180 g; 260분 동안 헵탄 중 0% 내지 90% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 512.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 290.3 [M+H]+; tR: 0.69분(LC/MS-방법 D).
I-04: 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일리속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00033
Tert-부틸 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이속사졸리딘-2-카복실레이트(255 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(3.4 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 이렇게 수득한 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 382 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 190.1 [M+H]+; tR: 0.10분(LC/MS-방법 D).
I-05: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-올 HCl 염
I-05a: (E)-3-(6-클로로-3-피리딜)프로프-2-에날
Figure pct00034
6-클로로니코틴알데히드(2 g)를 ACN(50 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(4.7 g)을 교반하면서 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(100 g; 45분 내에 헵탄 중 0% 내지 85% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 2.07 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 168.2 [M+H]+; tR: 0.85분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (1 H), 8.77 (1 H), 8.29 (1 H), 7.79 (1 H), 7.65 (1 H), 7.03 (1 H).
I-05b: Tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00035
[디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(869.9 mg), 벤조산(318.1 mg), 및 (E)-3-(6-클로로-3-피리딜)프로프-2-에날(2.17 g)을 교반 하에 DCM(20 ml)에 용해시킨 후 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(2.11 g)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 용리하는 Agilent Chem Elut SLE 카트리지에 통과시켰다. 용출액을 진공에서 농축하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔(100 g; 52분 내에 0% 내지 65% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 3.64 g의 표제 화합물(순도 약 70%, e.r. 확인무)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 301.1 [M+H]+; tR: 1.14분(LC/MS-방법 D).
I-05c: Tert-부틸 N-[1-(6-클로로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00036
Tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(3.536 g, S 거울상이성체의 가능한 과량은 확인되지 않음)를 메탄올(10 ml)에 용해하고 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(444.8 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(50 g; 19분 내에 0% 내지 90%) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 2.145 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 303.2 [M+H]+; tR: 0.96분(LC/MS-방법 D).
I-05d: Tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00037
Tert-부틸 N-[1-(6-클로로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(2.145 g)를 THF(100 ml)에 용해하고 아르곤하에서 트리페닐포스핀(4.51 g) 및 DIAD(2.85 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 24시간 후 DCM과 H2O의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(100 g; 24분 내에 헵탄 중 0% 내지 77% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 110 mol% 환원된 DIAD와의 혼합물로서 3.609 g의 표제 화합물을 수득하였다.
분취용 HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm , 50 x 100 mm)로 분석용 순수 시료를 수득하여 88 mg의 60/40 거울상이성체 혼합물(키랄팩 IC/144, 250 x 4.6 mm, 헵탄/EtOH/MeOH 5/1/1)을 수득하였다. 분취용 키랄 HPLC(30 ml/분, 헵탄/EtOH/MeOH 5/1/1, 키랄팩 IC, 250 x 30 mm, 5 μm)로 2개의 거울상이성체(27 mg 및 19 mg)을 산출하였다.
LC/MS: m/z = 285.1 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (1 H), 7.79 (1H), 7.51 (1H), 5.24 (1 H), 4.17 (1H), 3.76 (1H), 2.82 (1H), 2.18 (1H), 1.39 (9 H).
I-05: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-올 HCl 염
Figure pct00038
Tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(325 mg)를 HCl(12.5 ml, 6 M)에 용해시키고 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 120시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 ACN/물에 용해하고 동결건조하여 226 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 167.2 [M+H]+; tR: 0.09분(LC/MS-방법 D).
I-06: 3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘 TFA 염
I-06a: (E)-3-테트라하이드로피란-3-일프로프-2-에날
Figure pct00039
테트라하이드로-2H-피란-3-카브알데히드(539 mg)를 톨루엔(15 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(1.56 g)을 교반하면서 첨가하였다. 120℃에서 24시간 동안 교반한 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 7분 내에 헵탄 중 0% 내지 50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 약 50% (2E,4E)-5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)펜타-2,4-디에날과의 혼합물로서 203 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 141.2 [M+H]+; tR: 0.69분(LC/MS-방법 D).
I-06b: Tert-부틸 5-하이드록시-3-테트라하이드로피란-3-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00040
[디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(85 mg), 벤조산(25 mg), 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(206.6 mg)를 클로로포름(1 ml)에 교반하면서 용해시켰다. (E)-3-테트라하이드로피란-3-일프로프-2-에날(203 mg)을 클로로포름(1 ml)에 용해시키고 4℃에서 교반하면서 첨가하였다. 4℃에서 24시간 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 112 mg의 표제 화합물을 수득하였다(e.r. 확인무).
LC/MS: m/z = 174.3 [M-CO2tBu+2H]+ ; tR: 0.81분(LC/MS-방법 D).
I-06c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-테트라하이드로피란-3-일-프로필]카바메이트
Figure pct00041
Tert-부틸 5-하이드록시-3-테트라하이드로피란-3-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트(112 mg, S 거울상이성체의 가능한 과량은 확인되지 않음)를 메탄올(5 ml)에 용해하고 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(15.5 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 용리하는 Agilent Chem Elut SLE 카트리지에 통과시켰다. 용출액을 진공에서 농축하여 103 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 176.2 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 0.96분(LC/MS-방법 D).
I-06d: Tert-부틸 3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00042
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-테트라하이드로피란-3-일-프로필]카바메이트(103 mg)를 THF(5 ml)에 용해하고 아르곤하에서 트리페닐포스핀(237.9 mg) 및 DIAD(150.3 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 24시간 후 DCM과 H2O의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(10 g; 10분 내에 헵탄 중 0% 내지 50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 200% 환원된 DIAD와의 혼합물로서 254 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 158.3 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.19분(LC/MS-방법 D).
I-06: 3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00043
Tert-부틸 3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘-2-카복실레이트(254 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 TFA(0,5 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1,5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 278 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 158.2 [M+H]+; tR: 0.17분(LC/MS-방법 D, 유지 시간은 MS 자취를 기준으로 함)
I-07: (5-이속사졸리딘-3-일-3-피리딜)메탄올 TFA 염
I-07a: 메틸 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00044
메틸-5-포르밀니코티네이트(1.0 g)를 ACN(20 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(1.9 g)을 교반하면서 첨가하였다. 80℃에서 14시간 동안 교반한 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 150분 동안 헵탄 중 10% 내지 35% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 520 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 192.2 [M+H]+; tR: 0.76분(LC/MS-방법 D).
I-07b: Tert-부틸 5-하이드록시-3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00045
메틸 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카복실레이트(520 mg), [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(182.6 mg), 및 벤조산(66.8 mg)을 교반하면서 DCM(10 ml)에 용해시키고 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(443.4 mg)를 4℃에서 교반하면서 첨가하였다. 4℃에서 24시간 동안 교반한 후, DCM과 포화 NH4Cl 용액의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 140분 동안 헵탄 중 15% 내지 65% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 750 mg의 표제 화합물을 수득하였다(e.r. 확인무).
LC/MS: m/z = 325.3 [M+H]+; tR: 0.95분(LC/MS-방법 D).
I-07c: 메틸 5-[1-[tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노]-3-하이드록시-프로필]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00046
Tert-부틸 5-하이드록시-3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
(750 mg, 가능한 과량의 S 거울상이성체는 측정되지 않음)을 메탄올(25 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(87.5 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 45분 후 포화 NH4Cl 용액과 DCM의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고(2x), 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 630 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 327.3 [M+H]+; tR: 0.80분(LC/MS-방법 D).
I-07d: Tert-부틸 3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00047
메틸 5-[1-[tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노]-3-하이드록시-프로필]피리딘-3-카복실레이트(630 mg)를 THF(30 ml)에 용해하고 아르곤하에서 트리페닐포스핀(1.23 g) 및 DIAD(776 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 4.5시간 후 DCM과 H2O의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 120분 동안 헵탄 중 10% 내지 35% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 310 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 분취용 HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm , 50 x 100 mm)로 분취량을 정제하여 분석적으로 순수한 시료를 수득하여 동결건조 후 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 309.3 [M+H]+; tR: 1.07분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1H), 8.79 (1H), 8.20 (1H), 5.35 (1H), 4.19 (1H), 3.77 (1H), 2.87 (1H), 2.23 (1H).
I-07e: Tert-부틸 3-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00048
Tert-부틸 3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(100 mg)를 THF(5 ml)에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬(324 μl, THF 중 1 M)을 아르곤하에서 교반하면서 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 해당 온도에서 유지하였다. 3.5시간 후 수소화알루미늄리튬(20 μl, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 30분 후 타르타르산칼륨나트륨 수용액(10% w/w)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 119 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 281.3 [M+H]+; tR: 0.61분(LC/MS-방법 D).
I-07: (5-이속사졸리딘-3-일-3-피리딜)메탄올 TFA 염
Figure pct00049
Tert-부틸 3-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트(119 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(1.6 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1,5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 140 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 181.2 [M+H]+; tR: 0.10분(LC/MS-방법 D).
I-08: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-3-카복사마이드 TFA 염
I-08a: Tert-부틸 3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00050
Tert-부틸 3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-07d, 90 mg)를 암모니아(1 ml, 메탄올 중 7 M)에 용해시키고 혼합물을 오토클레이브에서 6.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 암모니아(1 ml, 메탄올 중 7 M)를 첨가하였다. 추가로 60℃에서 18시간 및 실온에서 48시간 후, 용액을 진공에서 농축하여 89 mg의 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 294.2 [M+H]+; tR: 0.74분(LC/MS-방법 D).
I-08: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-3-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00051
Tert-부틸 3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(89 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(1.2 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1,5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 93 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 194.2 [M+H]+; tR: 0.092분(LC/MS-방법 D).
I-09: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-아민 TFA 염
I-09a: Tert-부틸 3-[6-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00052
Tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-05d, 90 mg)를 THF(4 ml)에 용해하고 아르곤하에서 교반하면서 Cs2CO3(206 mg), tert-부틸 카바메이트(113.4 mg), Pd2(dba)3(11.6 mg), 및 X-phos(6.2 mg)을 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 H2O와 DCM의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(5 g; 16분 내에 헵탄 중 0% 내지 50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 104 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 366.5 [M+H]+; tR: 2.13분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (1 H), 8.17 (1 H), 7.76 (1 H), 7.67 (1 H), 5.13 (1 H), 4.16 (1 H), 3.75 (1 H), 2.77 (1 H), 2.18 (1 H), 1.47 (9 H), 1.39 (9 H).
I-09: 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-아민 TFA 염
Figure pct00053
Tert-부틸 (3S)-3-[6-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
(99 mg)을 DCM(2 ml)에 용해시키고 TFA(416 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 115 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 166.3 [M+H]+; tR: 0.09분(LC/MS-방법 D).
I-10: 5-(이속사졸리딘-3-일)-N-메틸-피리딘-3-카복사마이드 TFA 염
I-10a: Tert-부틸 3-[5-(메틸카바모일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00054
Tert-부틸 3-(5-메톡시카보닐-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-07d, 90 mg)를 메틸아민(1.3 ml, 에탄올 중 8 M)에 용해시켰다. 마이크로웨이브 오븐에서 교반하면서 100℃에서 1시간 후 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 고진공에서 건조하여 84 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 308.3 [M+H]+; tR: 0.818분(LC/MS-방법 D).
I-10: 5-(이속사졸리딘-3-일)-N-메틸-피리딘-3-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00055
Tert-부틸 3-[5-(메틸카바모일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트(84 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(205 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 전환이 완료되지 않았고 TFA(100 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 24시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공동 증발시켜 124 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 208.2 [M+H]+; tR: 0.096분(LC/MS-방법 D).
I-11: N-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아세트아미드 TFA 염
I-11a: (E)-3-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-에날
Figure pct00056
5-브로모니코틴알데히드(3.0 g)를 ACN(2 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(5.4 g)을 교반하면서 첨가하였다. 80℃에서 13시간 동안 교반한 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(190 g; 85분 내에 헵탄 중 10% 내지 22% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 2.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 212.1 [M+H]+; tR: 0.89분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.70 (1H), 8.91 (1H), 8.81 (1H), 8.53 (1H), 7.75 (1H), 7.08 (1H).
I-11b: Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00057
(E)-3-(5-브로모-3-피리딜)프로프-2-에날(2.3 g), [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(728 mg), 및 벤조산(359.3 mg)을 교반하면서 DCM(30 ml)에 용해시키고 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(1.71 g)를 4℃에서 교반하면서 첨가하였다. 4℃에서 24시간 동안 교반한 후, DCM과 포화 NH4Cl 용액의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(180 g; 70분 내에 헵탄 중 12% 내지 35% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 2.94 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 345.2 [M+H]+; tR: 1.12분(LC/MS-방법 D).
I-11c: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-브로모-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00058
Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(2.94 g)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(322.2 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 90분 후 포화 NH4Cl 용액과 DCM의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고(2x), 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.8 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 347.2 [M+H]+; tR: 0.95분(LC/MS-방법 D).
I-11d: Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00059
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-브로모-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(1.50 g)를 THF(50 ml)에 용해하고 아르곤하에서 트리페닐포스핀(2.75 g) 및 DIAD(1.74 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후 DCM과 H2O의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(90 g; 75분 내에 헵탄 중 10% 내지 25% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 환원된 DIAD와의 혼합물로서 1.40 g의 표제 화합물을 수득하였다. 분취용 HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm , 50 x 100 mm)로 분취량을 정제하여 분석적으로 순수한 시료를 수득하여 동결건조 후 22 mg을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 329.1 [M+H]+; tR: 1.26분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (1 H), 8.54 (1 H), 7.95 (1 H), 5.24 (1 H), 4.18 (1 H), 3.77 (1 H), 2.82 (1 H), 2.23 (1 H), 1.39 (9 H).
키랄 HPLC(키랄팩 AD-H/148, 250 x 4.6 mm, EtOH/MeOH 1/1, 1 ml/분): 93/7 er
I-11e: Tert-부틸 (3S)-3-(5-아세트아미도-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00060
Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(100 mg)를 디옥산(10 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 아세트아미드(25.9 mg), 탄산세슘(141.4 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(5.6 mg), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(29.3 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 9.5시간 후 H2O 및 EA를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 EA(3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 30분 내에 DCM 중 0% 내지 5% MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 308.37 [M+H]+; tR: 1.13분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (1 H), 8.64 (1 H), 8.21 (1 H), 7.98 (1 H), 5.20 (1 H), 4.16 (1 H), 3.74 (1 H), 2.83 (1 H), 2.14 (1 H), 2.06 (3 H), 1.39 (9 H).
I-11: N-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아세트아미드 TFA 염
Figure pct00061
Tert-부틸 (3S)-3-(5-아세트아미도-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(60 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(147 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1,5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 208.2 [M+H]+; tR: 0.15분(LC/MS-방법 D).
I-12: (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
I-12a: 2-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]-6-메틸-피라진
Figure pct00062
DMF(300 ml) 중 2-클로로-6-메틸-피라진(30 g), 3,3-디에톡시프로프-1-엔(243.03 g), K2CO3(64.50 g), 테트라부틸암모늄 아세테이트(140.72 g), KCl(17.40 g), 및 Pd(OAc)2(2.62 g)를 N2 분위기하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EA(500 ml)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 물(500 ml)로 희석하고 EA(300 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 21.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.39 (1 H), 8.30 (1 H), 6.81 (2 H), 5.15 (1 H), 3.72 (2 H), 3.59 (2 H), 2.55 (3 H), 1.26 (6 H)
I-12b: (E)-3-(6-메틸피라진-2-일)프로프-2-에날
Figure pct00063
아세톤(166 ml) 중 2-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]-6-메틸-피라진(37 g)의 용액에 HCl 용액(1 M, 166.45 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 ml)으로 pH가 7이 되도록 조정하고 EE(300 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 22.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-12c: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00064
CHCl3(230 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(9.84 g)의 용액에 (E)-3-(6-메틸피라진-2-일)프로프-2-에날(22.4 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(24.16 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP-LC(유량: 100 ml/분; 구배: 22분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 55% H2O(0.1% FA)/45% ACN으로; 16분 동안 55% H2O(0.1% FA)/45% ACN; 컬럼: Agela C18, 20 μm, 100 Å, 60.6 mm x 187 mm)로 정제하여 23.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-12d: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(6-메틸피라진-2-일)프로필]카바메이트
Figure pct00065
MeOH(235 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(23.5 g)의 용액에 NaBH4(3.79 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(50 ml) 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, 이어서 물(800 ml)로 희석하고 EA(1 l x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 RP-LC(유량: 200 ml/분; 구배: 12분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN으로; 이어서 10분 동안 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB C18, 20~40 μm, 120 Å, 95 mm x 365 mm)로 정제하여 23.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-12e: Tert-부틸 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00066
THF(210 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(6-메틸피라진-2-일)프로필]카바메이트(21 g)의 용액에 트리부틸포스판(23.99 g) 및 DIAD(19.48 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 RP 분취용 HPLC(유량: 400 ml/분; 구배: 44분 내에 80% H2O(0.1% FA)/20% ACN에서 56% H2O(0.1% FA)/44% ACN으로; 이어서 19분 동안 56% H2O(0.1% FA)/44% ACN; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, 150 mm x 400 mm)에 이어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 3개의 분획을 수득하였다: 1 3 g의 분획 1(90.8% e.e.), 3.5 g의 분획 2(90.4% e.e.), 및 1.5 g의 분획 3(87.5% e.e.). 분획 1과 분획 2를 합하여 6.3 g의 표제 화합물(90.4% ee)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.58 (1H), 8.37 (1H), 5.34 (1H), 4.18 (1H), 3.95 (1H), 2.86 - 2.72 (1H), 2.67 - 2.57 (1H), 2.56 (3H), 1.50 (9H).
키랄 HPLC:
(키랄팩 IC-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; 구배: 5% 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3R)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트 tR 2.06분, 4.8%,
Tert-부틸 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트 tR 1.17분, 95.2%
I-12: (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
Figure pct00067
Tert-부틸 (S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(500 mg)를 디옥산(6 ml)에 용해시키고 HCl(9.42 ml, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하여 420 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 166.2 [M+H]+; tR: 0.70분(LC/MS-방법 A).
I-13: 3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
I-13a: Tert-부틸-디메틸-[(E)-3-(1-메틸피라졸-4-일)알릴옥시]실란
Figure pct00068
4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(1.05 g), (E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로펜-1-일-보론산 피나콜 에스테르(2.24 ml), 및 탄산세슘(4.12 g)을 디옥산(42 ml)과 물(10.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. Ar을 5분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 이어서 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐]팔라듐(II)(249 mg)을 첨가하고, 다시 Ar을 2분 동안 용액을 통해 버블링하고 혼합물을 Ar하에서 교반하면서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 냉각수 및 EA를 첨가하였다. 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.97 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-13b: (E)-3-(1-메틸피라졸-4-일)프로프-2-엔-1-올
Figure pct00069
0℃에서 tert-부틸-디메틸-[(E)-3-(1-메틸피라졸-4-일)알릴옥시]실란(1.97 g)을 THF(40 ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(9.6 ml, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 5시간 후 고체 NaHCO3을 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후 현탁액을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(80 g SiO2, 100% DCM으로 5분 동안; 40분 내에 100% DCM에서 10% 에탄올로; 이어서 10분 동안 10% EtOH)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 1.08 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 139.2 [M+H]+; tR: 0.71분(LC/MS-방법 A).
I-13c: (E)-3-(1-메틸피라졸-4-일)프로프-2-에날
Figure pct00070
(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-엔-1-올(870 mg)을 DCM(42 ml)에 용해시키고, MnO2(10.95 g)를 교반하면서 첨가하였다. 30분 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 666 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS: m/z = 137.2 [M+H]+; tR: 0.79분(LC/MS-방법 A).
I-13d: Tert-부틸 5-하이드록시-3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00071
0℃에서 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(410 mg)을 DCM(28 ml)에 용해시켰다. (E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴알데히드(0.66 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(0.79 g)를 교반하면서 첨가하였다. 냉장고(4℃)에 밤새 방치한 후 추가 실릴 에테르(0.1 eq.) 및 카바메이트(0.5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 냉장고에서 24시간 동안 보관하였다. 이어서 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 추출(3x)하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 50 ml/분; 17.5분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 267 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 270.3 [M+H]+; tR: 1.21분(LC/MS-방법 A).
I-13e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(1-메틸피라졸-4-일)프로필]카바메이트
Figure pct00072
Tert-부틸 5-하이드록시-3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(266 mg)를 메탄올(12 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(37 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 추출(2x)하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 50 ml/분, 17.5분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 73 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 272.3 [M+H]+; tR: 1.06분(LC/MS-방법 A).
I-13f: Tert-부틸 3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00073
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(1-메틸피라졸-4-일)프로필]카바메이트(72 mg)를 THF(3 ml)에 용해시키고 트리페닐포스핀(101 mg) 및 DIAD(210 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 트리페닐포스핀(36 mg) 및 DIAD(25 μl)를 추가로 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후 온도를 50℃까지 올리고 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 50 ml/분, 15분 내에 97% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 21.2 x 250 mm)로 직접 분리하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 50 mg의 출발 물질도 회수하였다.
LC/MS: m/z = 254.3 [M+H]+; tR: 1.44분(LC/MS-방법 A).
I-13: 3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
Figure pct00074
I-12에 기술된 절차에 따라 77 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 154.1 [M+H]+; tR: 0.05분(LC/MS-방법 B).
I-14: 3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 HCl/TFA 염
I 14-1a: (E)-3-(5-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에날
Figure pct00075
DMF(400 ml) 중 3-브로모-5-플루오로-피리딘(48 g), 프로프-2-에날(45.87 g), Pd(OAc)2(3.06 g), 벤질(트리에틸)암모늄 클로라이드(62.12 g), 및 TEA(82.80 g)의 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(800 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(500 ml x 3)로 추출하고, 염수(1 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 26.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.77 (1 H), 8.62 (1 H), 8.55 (1 H), 7.60 (1 H), 7.50 (1 H), 6.78 (1 H).
I-14-1b: Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00076
(E)-3-(5-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에날(2.5 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(1.03 ml) 및 벤조산(404 mg)을 첨가하고 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 하이드록시카바메이트(2.64 g)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 밤새 5℃에서 저장하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 원료를 실리카겔 크로마토그래피(330 g SiO2, 33분 내에 n-헵탄/아세톤 = 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 합한 분획을 감압하에 증발시키고 분취용 RP-HPLC로 6회 정제하였다(컬럼: YMC-Actus Triart Prep C18-S, 250 x 30, S-10 μm, 12 nm; 유량: 70 ml/분; 2분 95% H2O + 0.05% TFA, 12분 이내 최대 100% ACN, 4분 100% ACN). 합한 분획을 동결건조하고 3-피리딜-이속사졸리딘 위치에서 키랄 유도를 나타내지 않는 1.034 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-14-1c: Tert-부틸 N-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00077
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(1.034 g)를 메탄올(15 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(137.6 mg)을 교반하면서 0℃에서 2회(10분 간격)에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 증발시켜 856 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
I-14-1d: Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00078
Tert-부틸 N-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(854 mg) 및 트리페닐포스핀(1.10 g)을 THF(20 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 디이소프로필아조디카복실레이트(696 μl)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 3일 동안 정치시켰다. 이어서 트리페닐포스핀(1.10 g) 및 디이소프로필아조디카복실레이트(696 μl)를 추가로 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 RP-HPLC(컬럼: Water OBD Sunfire C18 250x50 mm 10 μm; 유량: 150 ml/분; 4분 90% H2O, 25분 이내 최대 90% ACN)로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조하여 636 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
I-14-1: 3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00079
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(174.4 mg)를 디클로로메탄(5 ml) 및 트리플루오로아세테이트(0.5 ml)에 용해시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 2회 동결건조하여 158 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 169.2 [M+H]+; tR: 0.69분(LC/MS-방법 A)
I-14-2: (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 HCl 염
I-14-2a: Tert-부틸 (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00080
CHCl3(260 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(11.50 g)의 용액에 (E)-3-(5-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에날(I-14-1a, 26.7 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(28.23 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP-LC(유량: 400 ml/분; 구배: 50분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 이어서 25분 동안 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, I.D. 150 mm x H 400 mm)로 정제하여 25 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.45 - 8.37 (2), 7.44 (1 H), 5.94 - 5.84 (1 H), 5.39 (1 H), 2.84 (1 H), 2.33 - 2.20 (1 H), 1.47 (9 H).
I-14-2b: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00081
메탄올(250 ml) 중 tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(25 g)의 용액에 NaBH4(3.99 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 ml)으로 ??칭하고 이어서 물(800 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1 l x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 l)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 RP-LC(유량: 200 ml/분; 구배: 15분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 이어서 8분 동안 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D. 95 mm x H 365 mm)로 정제하여 23.5 g의 표제 화합물을 수득하였다(거울상이성체 비율: 94.7 (S) : 5.3 (R)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.49 - 8.30 (2 H), 7.66 - 7.51 (1 H), 5.33 (1 H), 3.89 - 3.71 (2 H), 2.41 (1 H), 2.05 (1 H), 1.47 (9 H).
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; 구배: 5% 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트: tR 0.90분, 94.7%,
Tert-부틸 N-[(1R)-1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트: tR 0.97분, 5.3%
I-14-2c: Tert-부틸 (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00082
THF(235 ml) 중 tert-부틸 N-[1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(23.5 g)의 용액에 트리부틸포스판(26.57 g) 및 DIAD(21.58 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량: 400 ml/분; 구배: 44분 내에 80% H2O(0.1% FA)/20% ACN에서 56% H2O(0.1% FA)/44% ACN으로; 이어서 19분 동안 56% H2O(0.1% FA)/44% ACN; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, I.D. 150 mm x H 400 mm) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 14.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.42 (1 H), 8.38 (1 H), 7.46 (1 H), 5.28 (1 H), 4.21 (1 H), 3.90 (1 H), 2.85 (1 H), 2.29 (1 H), 1.48 (9 H).
키랄 HPLC: tR: 5.47분, (R-e거울상이성체, 5.3%), 10.18분(S-거울상이성체, 94.7%),
(키랄 AD-H, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm; EtOH + 0.1% IPA; 유량 0.75 ml/분; T 30℃)
I-14-2: (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 HCl 염
Figure pct00083
I-12에 기술된 절차에 따라 129 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 169.2 [M+H]+; tR: 0.68분(LC/MS-방법 A).
I-15: 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아제티딘-2-온 TFA 염
I-15a: Tert-부틸 (3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00084
Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-11d, 100 mg)를 포함하는, 방법. 100 mg)를 디옥산(2 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 2-아제티디논(31.2 mg), 탄산세슘(141.4 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(5.6 mg), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(29.3 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 5시간 후, EA와 H2O의 혼합물을 첨가하고, 상을 분리하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 37분에 걸쳐 DCM 중 0% 내지 3% MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 81 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 320.4 [M+H]+; tR: 1.38분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1H), 8.39 (1H), 7.70 (1H), 5.22 (1H), 4.18 (1H), 3.78 - 3.65 (3H), 3.14 (1 H), 2,84 (1H), 2.17 (1H), 1.40 (9 H).
I-15: 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아제티딘-2-온 TFA 염
Figure pct00085
Tert-부틸 (3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트(80 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(188 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 72시간 후 전환이 완료되지 않았고 추가로 TFA(50 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 220.1 [M+H]+; tR: 0.22분(LC/MS-방법 D)
I16: 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]피롤리딘-2-온
I-16a: Tert-부틸 (3S)-3-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00086
Tert-부틸 (3S)-3-(5-브로모-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-11d, 100 mg)를 포함하는, 방법. 100 mg)를 디옥산(3 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 2-피롤리디논(35 μL), 탄산세슘(141.4 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(5.6 mg), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(29.3 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 5시간 후, EA와 H2O의 혼합물을 첨가하고, 상을 분리하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 37분 내에 DCM 중 0% 내지 3% MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 334.4 [M+H]+; tR: 1.34분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (1 H), 8.30 (1 H), 8.10 (1 H), 5.23 (1 H), 4.17 (t1 H), 3.87 (2 H), 3.75 (1 H), 2.84 (1 H), 2.50 (2H), 2.17 (1H), 2.09 (1H), 1.39 (9 H).
I-16: 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]피롤리딘-2-온 TFA 염
Figure pct00087
Tert-부틸 (3S)-3-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카복실레이트(20 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(45 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 전환이 완료되지 않았고 추가로 TFA(30 μl)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 234.1 [M+H]+; tR: 0.21분(LC/MS-방법 D)
I-17: (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
I-17a: Tert-부틸-디메틸-[(E)-3-피라진-2-일알릴옥시]실란
Figure pct00088
2-브로모피라진(2.5 g), (E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로펜-1-일-보론산 피나콜 에스테르(5.3 ml), 및 탄산세슘(9.73 g)을 디옥산(42 ml)과 물(10.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서 Ar을 5분 동안 용액을 통해 버블링하고 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐) ]팔라듐(II)(590 mg)을 첨가하였다. 다시 Ar을 4분 동안 용액을 통해 버블링하고 혼합물을 Ar하에서 교반하면서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 냉각수 및 EA를 첨가하였다. 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 6.36 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-17b: (E)-3-피라진-2-일프로프-2-엔-1-올
Figure pct00089
Tert-부틸-디메틸-[(E)-3-피라진-2-일알릴옥시]실란(6.36 g)을 THF(100 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(31.75 ml, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 2시간 후 고체 NaHCO3을 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 현탁액을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(200 g SiO2, 100% DCM으로 5분 동안; 45분 내에 100% DCM에서 10% 에탄올로; 이어서 15분 동안 10% EtOH)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 1.82 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 137.2 [M+H]+; tR: 0.64분(LC/MS-방법 A)
I-17c: (E)-3-피라진-2-일프로프-2-에날
Figure pct00090
(E)-3-피라진-2-일프로프-2-엔-1-올(1.82 mg)을 DCM(90 ml)에 용해시키고, MnO2(23.24 g)를 교반하면서 첨가하였다. 30분 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 1.12 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS: m/z = 135.1 [M+H]+; tR: 0.73분(LC/MS-방법 A).
I-17d: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-피라진-2-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00091
[디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(700 mg)을 DCM(40 ml)에 용해시키고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. DCM(10 ml)에 용해된 (E)-3-피라진-2-일프로프-2-에날(1.12 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(1.36 g)를 교반하면서 첨가하였다. 냉장고(4℃)에 밤새 방치한 후 추가 실릴 에테르(0.1 eq.) 및 카바메이트(0.5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 냉장고에서 24시간 동안 보관하였다. 이어서 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM(2x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 6회의 RP 분취용 HPLC(유량 75 ml/분, 17.5분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 358 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 268.3 [M+H]+; tR: 1.19분(LC/MS-방법 A).
I-17e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-피라진-2-일-프로필]카바메이트
Figure pct00092
Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-피라진-2-일-이속사졸리딘-2-카복실레이트(360 mg)를 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(50 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 수성상을 DCM(5x)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 75 ml/분, 17.5분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 209 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 270.3 [M+H]+; tR: 1.06분(LC/MS-방법 A).
I-17f: Tert-부틸 (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00093
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-피라진-2-일-프로필]카바메이트(205 mg)를 THF(5 ml)에 용해시키고 트리페닐포스핀(290 mg) 및 DIAD(210 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 75 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18-10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 275 mg의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 여전히 약 50 mol%의 환원된 DIAD를 함유하고 있었다.
LC/MS: m/z = 252.3 [M+H]+; tR: 1.38분(LC/MS-방법 A).
I-17: (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
Figure pct00094
I-12에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(256 mg)을 수득하였고, 이는 여전히 단계 I-35f로부터의 약 50 mol%의 환원된 DIAD로 오염되어 있었지만, 후속 단계를 방해하지는 않았다.
LC/MS: m/z = 152.2 [M+H]+; tR: 0.46분(LC/MS-방법 A).
I-18: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴 HCl 염
I-18a: 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-카복사마이드
Figure pct00095
DMF(150 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-카복실산(15 g), NH4Cl(11.14 g), 및 HATU(39.60 g)의 용액에 DIPEA(26.92 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(300 ml)으로 희석하고, EA(200 ml x 3)로 추출하고, 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 15 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-18b: 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00096
디옥산(300 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-카복사마이드(15 g)의 용액에 피리딘(55.17 g) 및 TFAA(73.25 g)를 첨가하고 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 얼음/물(500 ml)로 ??칭하고 EA(200 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 10.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H), 8.02 (1 H), 2.75 (3 H)
I-18d: 2-메틸-5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00097
DMF(130 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴(13.7 g), 프로프-2-에날(11.69 g), Pd(OAc)2(780.53 mg), 벤질(트리에틸)암모늄 클로라이드(15.84 g), 및 TEA(21.11 g)의 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 ml)로 희석하고, EA(500 ml x 4)로 추출하고, 염수(250 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 6.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (1 H), 8.87 (1 H), 8.09 (1 H), 7.47 (1 H), 6.81 (1 H), 2.86 (3 H)
I-18e: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00098
CHCl3(70 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(2.50 g)의 용액에 2-메틸-5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴(6.6 g) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(6.12 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 4.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.65 (1 H), 7.91 (1 H), 5.87 (1 H), 5.36 (1 H), 4.61 - 4.33 (1 H), 2.86 - 2.74 (4 H), 2.23 (1 H), 1.46 (9 H)
I-18f: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00099
MeOH(50 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(4.9 g)의 용액에 NaBH4(728.53 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(10 ml)으로 ??칭하고, 물(200 ml)로 희석하고, EA(200 ml x 2)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 이전 배치와 합하고 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 3.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.69 (1 H), 8.03 (1 H), 6.72 (1 H), 5.31 (1 H), 3.92 - 3.75 (2 H), 2.77 (3 H), 2.41 (1 H), 2.04 - 1.97 (1 H), 1.49 (9 H)
I-18g: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00100
THF(31 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(3.1 g)의 용액에 트리부틸포스판(3.27 g) 및 DIAD(2.65 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고, N2하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP-LC(유량: 200 ml/분; 구배: 44분 내에 85% H2O(0.1% FA)/15% ACN에서 55% H2O(0.1% FA)/45% ACN으로; 이어서 24분 동안 55% H2O(0.1% FA)/45% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB C18, 20/40 μm, 100 Å, 95 mm x 365 mm)에 이어 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=1:4)를 수행하여 1.8 g의 표제 화합물(거울상이성체 비율 96(S): 4 (R))을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.66 (1 H), 7.92 (1 H), 5.27 (1 H), 4.22 (1 H), 3.90 (1 H), 2.86 (1 H), 2.77 (3 H), 2.26 (1 H), 1.50 (9 H)
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; 구배: 5% 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3R)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 0.70분, 4.3%,
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 1.91분, 95.7%
I-18: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴 HCl 염
Figure pct00101
I-12에 기술된 절차에 따라 314 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 190.2 [M+H]+; tR: 0.88분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (1 H), 8.39 (1 H), 5.04 (1 H), 4.43 (1 H), 4.18 (1 H), 2.83 (1 H), 2.70 (3 H), 2.58 (1 H)
I-19: (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘 TFA 염
I-19a: (E)-3-(5-클로로-2-피리딜)프로프-2-에날
Figure pct00102
THF(250 ml) 중 5-클로로피리딘-2-카브알데히드(27 g) 및 2-(트리페닐-람다5-포스파닐리덴)아세트알데히드(58.05 g)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 5.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.81 (1 H), 8.66 (1 H), 7.75 (1 H), 7.55 - 7.44 (2 H), 7.07 (1 H).
I-19b: Tert-부틸 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00103
CHCl3(53 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(2.06 g)의 용액에 (E)-3-(5-클로로-2-피리딜)프로프-2-에날(5.3 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(5.05 g)를 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용-HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 4.93 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-19c: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00104
MeOH(49 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(4.9 g)의 용액에 NaBH4(308.21 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30 ml)으로 ??칭하고 물(200 ml)로 희석하고, EA(200 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용-HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 3.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.45 (1 H), 7.69 (1 H), 7.29 (1 H), 5.44 (1 H), 3.87 - 3.77 (2 H), 2.33 (1 H), 2.18 - 2.07 (1 H), 1.43 (9 H)
I-19d: Tert-부틸 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00105
THF(37 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(3.7 g)의 용액에 트리부틸포스판(3.96 g) 및 DIAD(3.21 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2하에 12시간 동안 교반하였다. 추가적인 트리부틸포스판(989 mg) 및 DIAD(988 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(0.1% FA 조건) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 2.3 g의 표제 화합물(거울상이성체 비율 95(S): 5 (R))을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.51 (1 H), 7.65 (1 H), 7.48 (1 H), 5.33 (1 H), 4.14 (1 H), 3.92 (1 H), 2.85 - 2.74 (1 H), 2.62 - 2.49 (1 H), 1.49 (9 H)
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; 구배: 5% 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3R)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 0.68분, 4.9%,
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 1.42분, 95.1%
I-19: (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00106
Tert-부틸 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(60 mg)를 DCM(1.5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1.0 ml)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후 TFA(0.2 ml)를 추가로 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 동결건조하여 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 185.1 [M+H]+; tR: 1.00분(LC/MS-방법 A).
I-20: (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 HCl 염
I-20a: 메틸 5-메틸피라진-2-카복실레이트
Figure pct00107
MeOH(240 ml) 중 5-메틸피라진-2-카복실산(24 g) 용액에 H2SO4(852.09 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(300 ml)으로 pH가 7~8이 되도록 조정하고 EA(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 25.65 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.20 (1 H), 8.58 (1 H), 4.04 (3 H), 2.68 (3 H)
I-20b: 5-메틸피라진-2-카브알데히드
Figure pct00108
THF(600 ml) 중 메틸 5-메틸피라진-2-카복실레이트(41.3 g) 용액에 -78℃에서 LiAlH4(1 M, 135.72 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 AcOH(40 ml)로 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 25℃까지 가온하고 농축하였다. 잔류물을 HCl(1.5 M, 400 ml)에 용해시키고 DCM(800 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액(200 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 21.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.13 (1 H), 9.07 (1 H), 8.63 (1 H), 2.70 (3 H)
I-20c: (E)-3-(5-메틸피라진-2-일)프로프-2-에날
Figure pct00109
THF(250 ml) 중 5-메틸피라진-2-카브알데히드(24.9 g)와 (포밀메틸렌)트리페닐-포스포란(62.05 g)의 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 이어서 PE/EA(1:1, 1 l)로 마쇄하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 17.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.82 (1 H), 8.65 (1 H), 8.55 (1 H), 7.52 (1 H), 7.17 (1 H), 2.64 (3 H).
I-20d: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00110
CHCl3(89 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(3.95 g)의 용액에 E)-3-(5-메틸피라진-2-일)프로프-2-에날(9 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(9.71 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃까지 가온하고, 이어서 10시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP-LC(유량: 400 mL/분; 구배: 45 분 내에 80% H2O(0.1% FA)/20% ACN에서 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN으로; 이어서 28분 동안 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, 150 mm x 400 mm)로 정제하여 7.75 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-20e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로필]카바메이트
Figure pct00111
MeOH(150 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(15.5 g)의 용액에 NaBH4(1.04 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 ml)으로 ??칭하고 물(800 ml)로 희석하고, EA(500 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1000 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(유량: 100 ml/분; 구배: 9분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 71% H2O(0.1% FA)/29% ACN으로; 이어서 12분 동안 71% H2O(0.1% FA)/29% ACN; 컬럼: Agela C18, 20 μm, 100 Å, 60.6 mm x 187 mm)로 정제하여 14.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.54 (1 H), 8.34 (1 H), 7.62 (1 H), 5.50 (1 H), 3.83 (2 H), 2.57 (3 H), 2.47 (1 H), 2.37 (1 H), 2.16 (1 H), 1.48 (9 H)
I-20f: Tert-부틸 (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00112
THF(141 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로필]카바메이트(14.1 g) 용액에 트리부틸포스판(16.11 g) 및 DIAD(13.08 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(유량: 400 ml/분; 구배: 40분 내에 85% H2O(0.1% FA)/15% ACN에서 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN으로; 이어서 19분 동안 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, 150 mm x 400 mm) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10/1 내지 0/1)를 통해 8 g의 미정제 물질(89% ee)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 PE/EA(10:1, 50 ml)로 마쇄하여 5.8 g의 표제 화합물을 필터 케이크(99.0% e.e.)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.64 (1 H), 8.40 (1 H), 5.35 (1 H), 4.19 (1 H), 3.95 (1 H), 2.84 - 2.72 (1 H), 2.67 - 2.59 (1 H), 2.59 - 2.55 (3 H), 1.50 (9 H)
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; 구배: 5% 내지 40% CO2에서 MeOH(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3R)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트 tR 0.97분, 0.5%,
Tert-부틸 (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트 tR 2.40분, 99.5%
I-20: (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 HCl 염
Figure pct00113
Tert-부틸 (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(75 mg)를 디옥산(3 ml)에 용해시켰다. HCl 용액(디옥산 중 4 N, 1.4 ml)을 교반하면서 첨가하고, 이어서 24시간 후에 추가로 HCl 용액(디옥산 중 4 N, 1.4 ml)을 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 166.2 [M+H]+; tR: 0.68분(LC/MS-방법 A).
I-21: 3-(메틸 5-메틸피라졸4-일)이속사졸리딘 TFA 염
I-21a: (E)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로프-2-에날
Figure pct00114
5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카브알데히드(700 g)를 ACN(10 ml)에 용해시키고 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(1.8 g)을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 8분 내에 헵탄 중 0% 내지 100% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 약간의 잔류 트리페닐포스핀 옥사이드(13%)를 함유하는 293 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 155.1 [M+H]+; tR: 0.52분(LC/MS-방법 D).
1H N MR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (1 H), 8.05 (1 H), 6.9 2 (1 H), 2.80 (3 H).
I-21b: Tert-부틸 5-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00115
(E)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로프-2-에날(273 mg), [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(118.4 mg), 벤조산(43.5 mg), 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(288.7 mg)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 -20℃에서 교반하였다. 해당 온도에서 48시간 동안 교반한 후 DCM과 포화 NH4Cl 용액의 혼합물을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 183 mg의 표제 화합물을 수득하였다(e.r. 확인무).
LC/MS: m/z = 288.1 [M+H]+; tR: 0.97분(LC/MS-방법 D).
I-21c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필]카바메이트
Figure pct00116
Tert-부틸 5-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(163 mg, S 거울상이성체의 가능한 과량은 확인되지 않음)를 메탄올(1 ml)에 용해하고 0℃까지 냉각시키고 NaBH4(21.5 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 용리하는 Agilent Chem Elut SLE 카트리지에 통과시켰다. 용출액을 진공에서 농축하여 103 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 290.1 [M+H]+; tR: 0.77분(LC/MS-방법 D).
I-21d: Tert-부틸 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00117
Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필]카바메이트(155 mg)를 THF(3 ml)에 용해하고 아르곤하에 교반하면서 트리페닐포스핀(340.2 mg) 및 DIAD(215 μl)를 0℃에서 첨가하였다. 24시간 후 H2O를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 용리하는 Agilent Chem Elut SLE 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔(10 g; 10분 내에 헵탄 중 0% 내지 100% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 34 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 272.2 [M+H]+; tR: 1.01분(LC/MS-방법 D).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.59 (1H), 4.16 (1H), 3.77 (1H), 2.83 (1H), 2.69 (3H), 2.59 (1H),1.44 (9 H).
I-21: 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘 TFA 염
Figure pct00118
Tert-부틸 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(34 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 TFA(0.2 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 34 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 172.2 [M+H]+; tR: 0.21분(LC/MS-방법 D)
I-22: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염
I-22a: 메틸 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00119
메틸 피페리딘-4-카복실레이트(600 mg) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(615 mg)를 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. DIPEA(2.59 ml)를 첨가한 후 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40 g SiO2, 40분 내에 n-헵탄 100% 내지 100% EA)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하여 834 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-22: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염
Figure pct00120
메틸 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트아르복실레이트(834 mg)를 THF(15 ml)에 용해시켰다. 이어서 수산화리튬(166 mg)을 교반하면서 첨가한 후 물(3 ml)을 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. HCl(1 N), 물, 및 ACN을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 빨아내고 진공 오븐에서 건조하여 663 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 251.3 [M+H]+; tR: 1.04분(LC/MS-방법 A).
I-22-1: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
I-22-1a: Tert-부틸 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00121
Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.000 g)를 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. 실온에서 DIPEA(3.7 ml) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(695.9 mg)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 물과 DCM의 혼합물에 용해시키고, 상을 분리하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 12분 내에 헵탄 중 0% 내지 50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 1.024 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 307.3 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 D)
I-22-1: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00122
Tert-부틸 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.024 g)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 TFA(6.6 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 ACN에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 780 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 251.2 [M+H]+; tR: 0.70분(LC/MS-방법 D)
I-22-2: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00123
미정제 tert-부틸 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(I-22-1a, 425 mg)를 DCM(12 ml)에 용해시키고 TFA(1.22 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이어서 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 350 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 251.3 [M+H]+; tR: 1.04분(LC/MS-방법 A)
I-23: 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
I-23a: Tert-부틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00124
Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.000 g)를 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. 실온에서 DIPEA(3.7 ml) 및 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴(629.4 mg)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 물과 DCM의 혼합물에 용해시키고, 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 13분 내에 헵탄 중 0% 내지 50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 879 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 289.3 [M+H]+; tR: 1.69분(LC/MS-방법 D)
I-23: 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00125
Tert-부틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(879 mg)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 TFA(5 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 ACN/헵탄에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 790 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 233.1 [M+H]+; tR: 1.05분(LC/MS-방법 D)
I-23-1: 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00126
미정제 tert-부틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트((I-23a, 448 mg)를 DCM(12 ml)에 용해시키고 TFA(1.22 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이어서 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 380 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 233.2 [M+H]+; tR: 1.47분(LC/MS-방법 A)
I-24: 1-(4-시아노-2-피리딜)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염
I-24a: 메틸 1-(4-시아노-2-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00127
메틸 피페리딘-4-카복실레이트(800 mg)를 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(12 ml)에 용해시켰다. DIPEA(3.9 ml) 및 4-시아노-2-플루오로피리딘(790 mg)을 첨가한 후 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40 g SiO2, 5분 동안 n-헵탄 100%, 이어서 45분 동안 100% 헵탄에서 40% n-헵탄/60% EA로)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해하고 밤새 동결건조하여 896 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 246.4 [M+H]+; tR: 1.77분(LC/MS-방법 A)
I-24: 1-(4-시아노-2-피리딜)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00128
메틸 1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(225 mg)를 THF(10 ml)에 용해시켰다. 이어서 LiOH(33 mg) 및 물(2 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 추가로 LiOH(16 mg) 및 물(1 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후 THF을 진공에서 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 HCl(물 중 1 N)로 산성화하였다. 밤새 동결건조 후 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 RP 분취용 HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 207 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 232.3 [M+H]+; tR: 1.33분(LC/MS-방법 A).
I 25: 5-[(3S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
I-25a: Tert-부틸 4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00129
1-tert-부톡시카보닐-4-메틸-피페리딘-4-카복실산(100 mg)을 Ar하에서 건조 DCM(4.5 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 건조 DMF(약 2방울)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 건조 DCM(0.5 ml)에 용해된 티오닐 클로라이드(60 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 추가로 티오닐 클로라이드(0.3 ml 건조 DCM 중 25 μl)를 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 건조 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 건조 DCM(1.5 ml)에 용해된 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-02-2, 115 mg) 및 DIPEA(280 μl)의 혼합물에 해당 용액을 0℃에서 교반하면서 Ar하에서 첨가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 25분 내에 100% DCM 내지 80% DCM/20% 에탄올)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하여 121 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 301.4 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 2.12분(LC/MS-방법 A).
I-25: 5-[(3S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염
Figure pct00130
건조 DCM(2 ml) 중 tert-부틸 4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(118 mg)에 TFA(0.5 ml)를 Ar하에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물에 용해하고, 이어서 RP 분취용 HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 82 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 301.3 [M+H]+; tR: 0.78분(LC/MS-방법 A).
I-26: 2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)옥시아세토니트릴
Figure pct00131
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1 g)을 ACN(80 ml)에 용해시켰다. 글리코니트릴(431 μl, 물 중 70%) 및 탄산세슘(1.85 g)을 교반하면서 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(24 SiO2, 5분 동안 100% n-헵탄, 45분 내에 100% n-헵탄에서 75% n-헵탄/25% EA로, 이어서 15분 동안 75% n-헵탄/25% EA)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하여 995 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 188.0 [M+H]+; tR: 1.16분(LC/MS-방법 A).
I-27: 1-(4-카바모일-2-피리딜)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
I-27a: 메틸 1-(4-카바모일-2-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00132
HBr 용액(8 ml, 아세트산 중 45 wt%)을 메틸 1-(4-시아노-2-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트(I-24a, 665 mg)에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 혼합물이 중성 pH를 나타낼 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40 g SiO2, 45분 내에 100% DCM 내지 80% DCM/20% 에탄올)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하여 593 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 264.3 [M+H]+; tR: 0.76분(LC/MS-방법 A)
I-27: 1-(4-카바모일-2-피리딜)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00133
I-24에 기술된 절차에 따라 메틸 에스테르 590 mg에서 시작하여 636 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 250.3 [M+H]+; tR: 0.45분(LC/MS-방법 A)
I-28: 5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
I-28a: Tert-부틸 4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00134
1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-카복실산(740 mg)을 건조 DMF(10 ml)에 용해시키고 DIPEA(1.17 ml) 및 HATU(2.17 g)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 건조 DMF(8 ml)에 용해된 (S)-5-(이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴(I 02-1, 0.49 g)을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.08 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 287.3 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.91분(LC/MS-방법 A).
I-28: 5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
Figure pct00135
건조 DCM(25 ml) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-(5-시아노피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.08 g)에 TFA(7 ml)를 Ar하에서 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물+0.05% TFA/ACN에 용해하고, 이어서 RP 분취용 HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 677 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 287.2 [M+H]+; tR: 0.58분(LC/MS-방법 A)
I-29: 에틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아세테이트
Figure pct00136
에틸 글리콜레이트(0.91 ml)를 THF(60 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(430 mg, 미네랄 오일 중 60%)을 교반하면서 조금씩 첨가하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 15분 후 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고 2,4-디클로로-5-플루오르피리미딘(1.5 g)을 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 제거한 후 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서 물(75 ml)을 첨가하고, 이어서 1 N HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 1로 조정하였다. 수성상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(24 SiO2, 5분 동안 100% n-헵탄, 30분 내에 100% n-헵탄에서 50% n-헵탄/50% EA로, 이어서 10분 동안 50% n-헵탄/50% EA)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하여 1.89 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 235.1 [M+H]+; tR: 1.69분(LC/MS-방법 A)
I-30: 에틸 6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트
I-30a: 4-클로로-6-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘
Figure pct00137
4,6-디클로로-5-플루오로-피리미딘(2.5 g) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 디옥산에 용해시키고 해당 용액을 통해 Ar을 15분 동안 버블링하였다. 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1 g)를 첨가하고 혼합물을 통해 추가 15분 동안 Ar을 버블링하였다. 혼합물을 Ar하에 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40 SiO2, 5분 동안 100% n-헵탄, 60분 내에 100% n-헵탄에서 75% n-헵탄/25% EA로, 이어서 15분 동안 75% n-헵탄/25% EA)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 2.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 203.2 [M+H]+; tR: 1.92분(LC/MS-방법 A)
I-30: 에틸 6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00138
4-클로로-6-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리미딘(2.06 g)을 1,4-디옥산(90 ml)과 물(24 ml)의 혼합물에 교반하면서 용해시켰다. 이어서 과요오드산나트륨(5.44 g)을 첨가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 과망간산칼륨(0.96 g)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 혼합물을 celite®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(180 ml)과 메탄올(60 ml)의 혼합물로 세척하였다. 물을 DCM(3x)으로 추출한 합한 여과액에 첨가하였다. 합한 DCM 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.71 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (1 H), 4.41 (2 H), 1.33 (3 H)
I-31: 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00139
I-31a: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘
Figure pct00140
DMF(170 ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(20 g) 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(47.59 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.67 g)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 10% KF 수용액(50 ml)으로 ??칭하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, EA(120 ml)로 희석하고 여과하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 23.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.90 (1H), 5.20 (1 H), 4.87 (1 H), 3.94 (2 H), 1.32 (3 H)
I-31b: 메틸 1-[4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘-2-일]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00141
DMSO(20 ml) 중 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘(1.95 g), 메틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 HCl 염(2 g), 및 DIPEA(3.74 g)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 EA(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 1.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-31c: 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로-4-메톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00142
디옥산(60 ml) 중 메틸 1-[4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘-2-일]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트(1.6 g)의 용액에 물(30 ml) 중 NaIO4(4.18 g), 이어서 KMnO4(772 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 EA(50 ml), 포화 NaHCO3 용액(50 ml), 및 염수(50 ml)로 희석하였다. 수성층을 EA(50 ml x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 내지 0:1)로 정제하여 980 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.35 (1 H), 4.68 - 4.59 (2 H), 4.45 (2 H), 3.81 (3 H), 3.41 - 3.26 (2 H), 2.15 - 2.00 (4 H), 1.42 (3 H)
I-31d: 5-플루오로-2-(4-플루오로-4-메톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실산
Figure pct00143
완충액(25 ml, 100 mmol/l, pH = 7, 인산염 완충액) 중 novozyme 435(750 mg)의 용액에 DMSO(10 ml) 중 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로-4-메톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실레이트(980 mg)를 적가하였다. 혼합물을 37℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH가 2가 되도록 조정하고 EA(50 m x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 1.1 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
I-31e: 메틸 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00144
DMF(9 ml) 중 5-플루오로-2-(4-플루오로-4-메톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실산(1.1 g), HATU(2.78 g), DIPEA(2.36 g), 및 NH4Cl(976.60 mg)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고 EA(5 ml x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 830 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.32 (1 H), 7.94 (1 H), 7.18 (1 H), 4.49 (2 H), 3.73 (3 H), 3.32 - 3.23 (2 H), 2.01 - 1.93 (4 H)
I-31: 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00145
THF(4 ml) 중 메틸 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트(880 mg)와 H2O(4 ml)의 혼합물에 LiOH·H2O(122.99 mg)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 RP-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18, 150 x 25 mm, 10 um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 7%~37%, 10 분)로 정제하여 147 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.59 (1 H), 8.16 (1 H), 7.82 (1 H), 4.52 (2 H), 3.24 -3.18 (2 H), 2.03 - 1.78 (4 H)
I-32: (4-메틸-4-피페리딜)-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염
I-32a: Tert-부틸 4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00146
1-tert-부톡시카보닐-4-메틸-피페리딘-4-카복실산(300 mg)을 Ar하에서 건조 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 건조 DMF(약 2방울)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 티오닐 클로라이드(175 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 추가로 티오닐 클로라이드(80 μl)를 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 건조 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 건조 DCM(1.5 ml)에 용해된 (3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘 TFA 염(I-01, 320 mg) 및 DIPEA(55 μl)의 혼합물에 해당 용액을 0℃에서 교반하면서 Ar하에서 첨가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(24 g SiO2, 35분 내에 100% DCM 내지 80% DCM/20% 에탄올)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하여 224 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 277.3 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.87분(LC/MS-방법 A).
I-32: (4-메틸-4-피페리딜)-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염
Figure pct00147
Tert-부틸 4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(224 mg)를 DCM(6 ml)에 용해시켰다. 이어서 TFA(1.4 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 0.75시간 후 DCM을 진공에서 제거하고 잔류물을 물에 용해하고 밤새 동결건조하여 332 mg의 표제 화합물 수득하였다.
LC/MS: m/z = 277.3 [M+H]+; tR: 0.6분(LC/MS-방법 A)
I-33: 4-피페리딜-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염
I-33a: Tert-부틸 4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00148
1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-카복실산(300 mg)을 I-32a에 기재된 바와 같이 반응시켜 552 mg의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(24 g SiO2, 40분 내에 100% DCM 내지 85% DCM/15% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 148 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 263.3 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.68분(LC/MS-방법 A).
I-33: 4-피페리딜-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염
Figure pct00149
Tert-부틸 4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(148 mg)를 I-32에 기술된 바와 같이 반응시켜 196 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 263.3 [M+H]+; tR: 0.31분(LC/MS-방법 A)
I-34: 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00150
I-34a: 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-아민
Figure pct00151
NH3·H2O(200 ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(100 g)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 78 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.09 (1H), 7.81 (2H)
I-34b: 메틸 1-(4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00152
n-BuOH(670 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-아민(67 g), 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 염(122.37 g), 및 DIPEA(205.42 g)의 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(500 mL)로 희석시키고, EA(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 4:1)로 정제하여 73 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.81 (1 H), 4.82 (2 H), 4.49 (2 H), 3.69 (3 H), 3.00 - 2.87 (2 H), 2.52 (1 H), 1.92 (2 H), 1.76 - 1.57 (2 H)
I-34c: 메틸 1-(4-브로모-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00153
DCM(688 ml) 중 메틸 1-(4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(68.8 g) 및 CuBr2(120.87 g)의 혼합물에 이소펜틸 니트라이트(63.40 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(500 ml)로 희석하고 DCM(500 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1000 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 26 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (1 H), 4.53 (2 H), 3.71 (3 H), 3.14 - 2.98 (2 H), 2.58 (1 H), 2.03 - 1.93 (2 H), 1.80 - 1.62 (2 H)
I-34d: 메틸 1-(4-시아노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00154
DMF(260 ml) 중 메틸 1-(4-브로모-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(26 g) 및 Zn(CN)2(57.58 g)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(9.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(200 mL)로 희석하고 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 15 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.38 (1 H), 4.52 (2 H), 3.71 (3 H), 3.20 - 3.04 (2 H), 2.61 (1 H), 2.04 - 1.92 (2 H), 1.80 - 1.62 (2 H)
I-34: 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00155
THF(640 ml) 중 메틸 1-(4-시아노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(13.7 g)의 용액에 H2O2(11.76 g, 30% 순도) 및 LiOH·H2O 수용액(1 M, 51.84 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가로 LiOH·H2O(1 M, 25.92 ml)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 N HCl 용액(30 ml)으로 pH가 5~6이 되도록 조정하고 포화 Na2SO3 용액(20 ml)으로 ??칭하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 여과하였다. 필터 케이크를 EA(80 ml)로 마쇄하여 10.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.55 - 11.93 (1 H), 8.52 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 4.54 - 4.42 (2 H), 3.13 - 2.95 (2 H), 2.55 - 2.51 (1 H), 1.86 (2 H), 1.59 - 1.41 (2 H)
I-35: 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 염
I-35a: 6-포르밀피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00156
DMSO(400 ml) 중 6-메틸피리딘-3-카보니트릴(40 g)의 용액에 (77.34 g)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(1 l)으로 희석하고, EA(1 l x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 19 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.13 (1 H), 9.06 (1 H), 8.21 - 8.16 (1 H), 8.08 (1 H)
I-35b: 6-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00157
톨루엔(170 ml) 중 6-포르밀피리딘-3-카보니트릴(19 g)의 용액에 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(43.76 g)을 첨가하고, 혼합물을 N2하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 7.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.86 (1 H), 8.95 (1 H), 8.05 (1 H), 7.66 - 7.61 (1 H), 7.52 (1 H), 7.20 (1 H)
I-35c: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00158
CHCl3(70 ml) 중 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(2.96 g)의 용액에 6-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리딘-3-카보니트릴(7.2 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(6.67 g)를 첨가하고, 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 수득한 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 200 ml/분; 구배: 12분 내에 100% H2O(0.1% FA)/0% ACN에서 68% H2O(0.1% FA)/32% ACN으로; 이어서 17분 동안 68% H2O(0.1% FA)/32% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 120 Å, 95 mm x 365 mm)로 정제하여 6.46 g의 표제 화합물을 수득하였다.
I-35d: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-2-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00159
MeOH(60 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(6.46 g)의 용액에 NaBH4(838.98 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(4 ml)을 첨가하여 ??칭하고 염수(100 ml)로 희석하고 EA(150 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 RP LC(유량: 200 ml/분; 구배: 15.5분 내에 100% H2O(0.1% FA)/0% ACN에서 68% H2O(0.1% FA)/32% ACN으로; 이어서 8분 동안 68% H2O(0.1% FA)/32% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 120 Å, 95 mm x 365 mm)로 정제하여 5.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.81 - 8.78 (1 H), 7.98 (1 H), 7.53 (1 H), 5.51 (1 H), 3.89 - 3.84 (2 H), 2.40 - 2.16 (2 H), 1.47 (s, 9 H)
I-35e: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00160
THF(40 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-시아노-2-피리딜)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(4.3 g)의 용액에 트리부틸포스판(4.75 g) 및 DIAD(3.85 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고, N2 분위기하에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1 내지 :1) 및 분취용 RP LC(유량: 100 ml/분; 구배: 30분 내에 100% H2O(0.1% FA)/0% ACN에서 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN으로; 이어서 8분 동안 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN; 컬럼: Agela C18, 20 μm, 100 Å, 60.6 mm x 187 mm)로 정제하여 2 g 생성물(91.1% e.e.)을 수득하고, 추가로 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 um; 이동상: A CO2; B: MeOH(0.05% DEA); B%: 60% - 구배 무, 4.2분)로 정제하여 1.71 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.83 (1 H), 7.95 (1 H), 7.67 (1 H), 5.40 (1 H), 4.14 (1 H), 3.91 (1 H), 2.91 - 2.78 (1 H), 2.61 - 2.48 (1 H), 1.50 (9 H)
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA; A 50%/B 50%(0.05% DEA); 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 0.86분, 99.9%
Tert-부틸 (3R)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 0.36분, 0.01%
I-35: 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 염
Figure pct00161
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(500 mg)를 디옥산(4.5 ml)에 용해시키고 HCl 용액(디옥산 중 4 M, 4.5 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 4시간 동안 교반하고 밤새 방치한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조하여 380 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 176.2 [M+H]+; tR: 0.75분(LC/MS-방법 A)
I-36: 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
I-36a: 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00162
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실산(300 mg)을 Ar하에서 교반하면서 무수 DCM(10 ml)에 용해시켰다. 이어서 촉매 DMF(4방울)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(1.5 ml)를 첨가한 후, 45분 후에 제2 부분(1.5 ml)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 DIPEA(1.1 ml)를 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하면서 암모니아 용액(MeOH 중 7 N, 5 ml)에 적가하였다. 30분 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 30분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고 농축하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 174 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 172.1 [M+H]+; tR: 0.74분(LC/MS-방법 A)
I-36b: 메틸 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00163
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드(170 mg)를 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. DIPEA(700 μl) 및 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(160 μl)를 첨가한 후 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O//3% ACN에서 10% H2O//90% ACN으로; Agilent Prep C18-5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 236 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 279.3 [M+H]+; tR: 1.48분(LC/MS-방법 A)
I-36: 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00164
메틸 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(234 mg)를 THF(8 ml)에 용해시켰다. 이어서 LiOH(41 mg) 및 물(0.8 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 45분 후 추가로 물(0.5 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 THF를 진공에서 제거하고 혼합물을 HCl(물 중 1 N)로 산성화하였다. 밤새 동결건조 후 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 RP 분취용 HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 95% ACN/5% H2O+0.05% TFA으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 약간의 불순물이 있는 166 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 265.2 [M+H]+; tR: 1.15분(LC/MS-방법 A).
I-37: 5-[(3S)-2-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 및 5-[(3S)-2-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(약 1:1 혼합물, 4-메틸벤젠설폰산과의 화합물)
I-37a: Tert-부틸 (3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (3S, 4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(약 1:1 혼합물)
Figure pct00165
(3,4-트랜스)-1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산(161 mg), DMF(0.5 ml), 및 DCM(1.5 ml)의 혼합물을 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민(하이드로클로라이드, 329 mg), 탄산수소나트륨(482 mg), 및 에틸(2Z)-2-시아노-2-하이드록시이미노-아세테이트(246 mg)에 첨가하였다. 15분 후, 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(4-메틸벤젠설폰산과의 화합물, 100 mg, I-02-3)과 DMF(0.5 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물(10 ml)과 에틸 아세테이트(20 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 물(3 x 10 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 농축하여 350 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
분취용 RP HPLC(컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 μm, 50 mm x 100 mm; 이동상: 물/ACN 95:5(0.0분) 내지 95:5(2.0분) 내지 85:15(2.5분) 내지 15:85(10.5분) 내지 0:100(11.0분) 내지 0:100(13.0분) 내지 95:5(13.5분) 내지 95:5(14.9분); 유량: 120 ml/분)로 분취량을 정제하여 분석 샘플을 제공하였다:
LC/MS: m/z = 305.27 [M-BOC+2H]+; tR: 1.94분 및 1.98분(LC/MS-방법 A)
I-37: 5-[(3S)-2-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 및 5-[(3S)-2-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(약 1:1 혼합물, 4-메틸벤젠설폰산과의 화합물)
Figure pct00166
Tert-부틸 (3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물(약 1:1 혼합물, 320 mg, 미정제), 4-메틸벤젠설폰산(수화물, 200 mg), 및 1,4-디옥산(3 ml)을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 500 mg의 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
5-[(3S)-2-[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 및 5-[(3S)-2-[(3S,4S )-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(약 1:1 혼합물)을 RP HPLC(컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 μm, 50 mm x 100 mm; 이동상: 물/ACN 98:2(0.0분) 내지 98:2(2.0분) 내지 98:2(2.5분) 내지 48:52(10.5분) 내지 1:99(11.0분) 내지 1:99(13.0분) 내지 95:5(13.5분) 내지 95:5(14.9분); 유량: 120 ml/분)로 상기 미정제 물질의 분취량을 정제하여 수득하였다:
LC/MS: m/z = 305.29 [M+H]+; tR: 0.62분 및 0.63분(LC/MS-방법 A)
I-38: 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
I-38a: Tert-부틸 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00167
Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(800 mg)를 건조 ACN(5 ml)에 용해시켰다. 실온에서 DIPEA(3 ml) 및 6-클로로피리미딘-4-카복사마이드(682.2 mg)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 물과 DCM의 혼합물에 용해시키고, 상을 분리하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 984 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 307.3 [M+H]+; tR: 0.97분(LC/MS-방법 D)
I-38: 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00168
Tert-부틸 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(984 mg)를
DCM(10 ml)에 용해하고 TFA(5.3 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2.5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 이렇게 수득한 고체를 ACN/DCM/헵탄에 용해시켰다. 밤새 방치한 후 침전물을 여과하고 헵탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 1.066 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 251.1 [M+H]+; tR: 0.37분(LC/MS-방법 D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (1H), 8.24 (1H), 7.95 (1H), 7.43 (1H), 4.35 (2H), 3.24 (2H), 2.63 (1H), 1.96 (1H), 1.55 (1H).
I-39: 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
I-39a: Tert-부틸 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00169
Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.000 g)를 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. 실온에서 DIPEA(3.7 ml) 및 6-클로로피리미딘-4-카보니트릴(629.4 mg)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 물과 DCM의 혼합물에 용해시키고, 상을 분리하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(25 g; 9분 내에 헵탄 중 0% 내지 80% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 906 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 289.2 [M+H]+; tR: 1.46분(LC/MS-방법 D)
I-39: 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00170
Tert-부틸 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(906 mg)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 TFA(6.6 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 2.5시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 ACN에 용해시키고, 침전물을 여과하고, ACN/헵탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 683 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 233.2 [M+H]+; tR: 0.78분(LC/MS-방법 D)
I-39-1: 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00171
미정제 tert-부틸 1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트((I-39a, 445 mg)를 DCM(12 ml)에 용해시키고 TFA(1.22 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이어서 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 390 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 233.2 [M+H]+; tR: 1.12분(LC/MS-방법 A)
I-40: 1-(4-메톡시카보닐피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
I-40a: 메틸 2-(4-tert-부톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00172
Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.000 g)를 건조 ACN(25 ml)에 용해시켰다. 실온에서 DIPEA(3.7 ml) 및 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(924.2 mg)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 물과 DCM의 혼합물에 용해시키고, 상을 분리하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(30 g; 37분에 걸쳐 헵탄 중 10% 내지 22% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 1.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 322.3 [M+H]+; tR: 1.57분(LC/MS-방법 D)
I-40: 1-(4-메톡시카보닐피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00173
메틸 2-(4-tert-부톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실레이트(1.2 g)를 DCM(20 ml)에 용해시키고 TFA(5.7 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 4시간 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 EA/헵탄에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 870 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 266.2 [M+H]+; tR: 0.93분(LC/MS-방법 D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (1H), 7.07 (1H), 4.54 (2H), 3.09 (2H), 2.54 (1H), 1.91 (2H), 1.48 (2H).
I-40-1: 1-(4-메톡시카보닐피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00174
미정제 메틸 2-(4-tert-부톡시카보닐-1-피페리딜)피리미딘-4-카복실레이트(I-40a, 496 mg)를 DCM(12 ml)에 용해시키고 TFA(1.22 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 이어서 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 450 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 266.3 [M+H]+; tR: 1.37분(LC/MS-방법 A)
I-41: 1-(4-시아노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00175
THF(1000 ml) 및 물(172 ml) 중 메틸 1-(4-시아노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(I-34d)(21.6 g)의 용액에 LiOH 수용액(1 M, 77.65 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH가 5~6이 되도록 조정하고 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 여과하였다. 필터 케이크를 EA(100 ml)로 마쇄하여 11.96 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.31 (1 H), 4.45 (2 H), 3.06 (2 H), 2.57 (1 H), 1.97 - 1.93 (2 H), 1.68 - 1.63 (2 H)
I-42: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00176
I-42a: 에틸 3-옥소피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00177
HCl/디옥산(4 M, 150 ml) 중 O1-tert-부틸 O4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카복실레이트(48 g, 176.92 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물(38 g, 미정제, HCl)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
I-42b: 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00178
ACN(600 ml) 중 에틸 3-옥소피페리딘-4-카복실레이트(38 g, 221.97 mmol) 및 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴(30.97 g, 221.97 mmol)의 용액에 DIPEA(86.06 g, 665.91 mmol, 115.99 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O(500 ml)로 희석하고, EA(200 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(56 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
I-42c: 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-4-플루오로-3-옥소-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00179
ACN(3360 ml) 중 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카복실레이트(56 g, 206.64 mmol)의 용액에 Select F(72.3 g, 206.64 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 부드럽게 20℃까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수(2 l)에 붓고 포화 NaHCO3 용액(100 ml)으로 중화하고 EA(1 l*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 l)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(44.2 g)을 황색 고체로 수득하였다. H-NMR은 케톤과 에놀 형태의 혼합물을 나타냈다.
I-42d: 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00180
DCM(220 ml) 중 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-4-플루오로-3-옥소-피페리딘-4-카복실레이트(44.2 g, 151.23 mmol)의 용액에 DAST(121.88 g, 756.15 mmol, 99.9 ml)를 질소 분위기하에 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얼음/물(400 ml)에 붓고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH가 7이 되도록 조정하고, EA(400 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(400 ml*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.52 (1 H), 6.89 (1 H), 5.05 - 4.92 (1 H), 4.64 (1 H), 4.36 (2 H), 3.87 - 3.69 (1 H), 3.50 (1 H), 2.55 - 2.35 (1 H), 2.21 (1 H), 1.35 (3 H)
I-42: 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00181
THF(320 ml) 및 H2O(29 ml) 중 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실레이트(8 g, 25.46 mmol)의 용액에 LiOH 수용액(1 M, 50.91 ml) 및 H2O2(5.77 g, 50.91 mmol, 4.89 mL, 순도 30%)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액(10 ml)으로 ??칭하고, 1 N HCl 용액(50 ml)으로 pH가 6~7이 되도록 조정하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 여과하고 진공하에 건조하여 6.75 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.58 (1 H), 8.31 (br, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.15 (1 H), 4.91 - 4.62 (1 H), 4.56 - 4.30 (2 H), 3.87 - 3.74 (1 H), 2.07 (1 H), 1.87 - 1.67 (1 H)
I-43: 리튬 염으로서 1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
I-43a: 메틸 1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00182
2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-피리미딘(275 mg)를 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(890 μl) 및 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(200 μl)를 첨가한 후 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브 오븐에서 0.75시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 RP HPLC(유량 75 ml/분, 17.5분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로; Agilent Prep C18-10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 20분 내에 100% DCM 내지 80% DCM/20% EE, 이어서 10분 동안 80% DCM/20% EE)로 추가 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 143 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 270.3 [M+H]+; tR: 1.95분(LC/MS-방법 A).
I-43: 리튬 염으로서 1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00183
THF(4 ml) 및 H2O(1 ml) 중 메틸 1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(142 mg) 용액에 LiOH(19 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 방치한 후 추가로 LiOH(6 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 140 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS: m/z = 256.3 [M+H]; tR: 1.49분(LC/MS-방법 A)
I-44: 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피라진-2-카보니트릴 TFA 염
I-44a: 6-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]피라진-2-카보니트릴
Figure pct00184
DMF(250 ml) 중 6-클로로피라진-2-카보니트릴(25 g, 179.16 mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-엔(69.97 g, 537.47 mmol, 81.93 ml), TEA(54.39 g, 537.47 mmol, 74.81 ml), 및 Pd(t-Bu3P)2(4.58 g, 8.96 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물(500 mL)로 희석하고, EA(300 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 ml*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(45 g, 미정제)을 갈색 오일로서 수득하였다.
I-44b: 6-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피라진-2-카보니트릴
Figure pct00185
HCl(1 M, 385.83 ml, 2 eq) 및 아세톤(200 ml) 중 6-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]피라진-2-카보니트릴(45 g, 미정제)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 pH가 9가 되도록 조정하고, EA(300 ml*3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(19.3 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.88 (1 H), 8.96 (1 H), 8.91 (1 H), 7.54 (1 H), 7.32 - 7.23 (1 H)
I-44c: Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00186
CHCl3(183 ml) 중 6-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피라진-2-카보니트릴(7.49 g, 23.00 mmol)의 용액에 [디페닐-[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(18.3 g, 114.99 mmol, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(16.84 g, 126.49 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2 분위기하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 400 ml/분; 구배: 56분 내에 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 21분 내에 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 컬럼: Welch Ultimate XB C18, 15 μm, 100 Å, I.D.15 0 mm*H400 mm)로 정제하여 표제 화합물(18.7 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
I-44d: Tert-부틸 N-[(1S)-1-(6-시아노피라진-2-일)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트
Figure pct00187
MeOH(60 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(5.85 g, 17.21 mmol)의 용액에 NaBH4(195.34 mg, 5.16 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(3 ml)으로 ??칭하고, 물(300 ml)로 희석하고, EA(300 ml*3)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 표제 화합물 6.85 g 규모의 또 다른 배치와 합하고, 분취용 RP LC(유량: 200 ml/분; 구배: 35분 내에 80% H2O(0.1% FA)/20% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 16분 내에 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 컬럼: Phenomenex luna C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D.75 mm*H348 mm)로 정제하여 표제 화합물(6.9 g, 74.1% e.e.)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.96 (1 H), 8.84 (1 H), 5.56 (1 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 2.46 - 2.28 (2 H), 1.51 (9 H)
I-44e: Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00188
THF(5 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(6-시아노피라진-2-일)-3-하이드록시-프로필]-N-하이드록시-카바메이트(500 mg, 1.70 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(446.84 mg, 2.21 mmol, 544.93 ul) 및 DIAD(343.54 mg, 1.70 mmol, 330.32 ul)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 해당 반응을 14개 배치에서 병행으로 수행하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 200 ml/분; 구배: 20분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 10분 내에 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN에서 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN으로; 15분 내에 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN에서 50% H2O(0.1% FA)/50% ACN으로; 컬럼: Phenomenex luna C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D.95 mm*H365 mm) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 9:1 내지 1:3)로 정제하여 4.6 g의 표제 화합물(80.3% e.e.)를 수득하였다. 이를 추가로 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [A CO2, B MeOH]; B%: 60% 내지 60%,4.7; 100분)로 정제하여, 표제 화합물(3.7 g, >99.9% e.e) 및 이의 거울상이성체(396 mg, >99.9% e.e)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.02 (1 H), 8.84 (1 H), 5.45 (1 H), 4.20 (1 H), 3.94 (1 H), 2.84 (1 H), 2.74 - 2.59 (1 H), 1.53 (9 H)
키랄 HPLC:
(키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm; A상: CO2, B: MeOH(0.05% DEA); 5% 내지 40%의 A 중 B; 유량 3 ml/분; T 35℃, p 100 bar)
Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 1.82분, 100%
Tert-부틸 (3R)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트: tR 0.83분
I-44: 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피라진-2-카보니트릴 TFA 염
Figure pct00189
Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(110 mg)를 TFA(0.98 ml)와 물(250 μl)의 혼합물에 용해시켰다. 0.5시간 후 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여(물/ACN) 124 mg의 표제 화합물을 미정제 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-45: 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00190
THF(312 ml) 및 H2O(54.42 ml) 중 에틸 1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실레이트(7.8 g, 24.82 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(1 M, 23.58 ml)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH가 6~7이 되도록 조정하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 여과하였다. 필터 케이크를 EA(50 ml)로 마쇄하고, 여과하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물(4.8 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.69 (1 H), 7.24 (1 H), 4.67 - 4.52 (1 H), 4.45 - 4.24 (2 H), 3.87 - 3.74 (1 H), 2.09 (1 H), 1.85 - 1.70 (1 H)
I-46: 2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
I-46a: 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00191
에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트(800 mg)를 THF(12 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬(206 mg) 및 물(2 ml)을 첨가하였다. 1시간 후 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가한 후 HCl 수용액(1 N)을 첨가하였다. 동결건조 후 LiCl을 함유하는 808 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 해당 미정제물을 I-46에 직접 사용하였다.
I-46b: Tert-부틸 (3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 1) 및 tert-부틸 (3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 2)
Figure pct00192
(3,4)-트랜스-1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산(300 mg), (S)-5-(이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴(I-02-1, 320 mg), 및 DIPEA(700 μl)를 이소프로판올(10 ml)에 용해시켰다. 10분 동안 교반한 후 T3P(EE 중 50 wt%, 1.03 ml)를 첨가하였다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 혼합물을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 HCl(물 중 0.1 n, 3x) 및 염수로 세척하였다. EA상을 건조, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 120 ml/분, 2분 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN; 0.5분 55% H2O+0.1% TFA/45% ACN; 8분 50% H2O+0.1% TFA/50% ACN, 2.5분 1% H2O+0.1% TFA/99% ACN; Waters SunFire Prep OBD C18(5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 120 mg의 부분입체이성체 1 및 154 mg의 부분입체이성체 2를 수득하였다.
부분입체이성체 2를 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 5분 동안 100% DCM; 40분 내에 100% DCM 내지 5% 에탄올; 이어서 10분 동안 5% EtOH)로 추가 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 동결건조하여 108 mg의 부분입체이성체 2를 수득하였다.
1차 용리 생성물(부분입체이성체 1):
LC/MS: m/z = 349.2 [M+H-이소부틸렌]+; tR: 1.96분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (1 H), 8.78 (1 H), 8.19 (1 H), 5.45 (1 H), 4.72- 4.52 (1 H), 4.33 (1 H), 4.00 (2 H), 3.75 (1 H), 3.10 (1 H), 2.94 (2 H), 2.34 (1 H), 1.85 (1 H), 1.44 (1 H), 1.40 (9 H)
2차 용리 생성물(부분입체이성체 2):
LC/MS: m/z = 349.2 [M+H-이소부틸렌]+; tR: 1.99분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (1 H), 8.79 (1 H), 8.22 (1 H), 5.49 (1 H), 4.72--4.52 (1 H), 4.33 (1 H), 4.07 (1 H), 3.89 (1 H), 3.73 (1 H), 3.05 (1 H), 2.94 (2 H), 2.32 (1 H), 1.99 (1 H), 1.48 (1 H), 1.40 (9 H)
I-46c: 5-[(3S)-2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염
Figure pct00193
Tert-부틸 (3R,4R 또는 3S,4S)-4-((S)-3-(5-시아노피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 1, 120 mg)을 DCM(7 ml)에 용해시키고 TFA(340 μl)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 ACN/물로부터 동결건조하여 131 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 305.2 [M+H]+; tR: 0.64분(LC/MS-방법 A)
I-46: 2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00194
5-[(3S)-2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염(100 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 무수 ACN(4.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(210 μl) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산(I-46a, 76 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 120 ml/분, 2분 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN; 0.5분 90% H2O+0.1% TFA/10% ACN; 8분 45% H2O+0.1% TFA/55% ACN, 2.5분 1% H2O+0.1% TFA/99% ACN; Waters SunFire Prep OBD C18(5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 445.2 [M+H]+; tR: 1.46분(LC/MS-방법 A)
I-47: 2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00195
I-46c에 기술된 절차에 따라, 5-[(3S)-2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염(139 mg)을 tert-부틸 (3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(부분입체이성체 2, I-46b, 108 mg)로부터 제조하였다. I-46에 기술된 절차에 따라, 5-[(3S)-2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염(135 mg)을 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산(I-46a, 103 mg)과 반응시켜 43 mg(24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 445.2 [M+H]+; tR: 1.48분(LC/MS-방법 A)
I-48: TFA 염으로서 4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복실산
Figure pct00196
LiOH(2.3 mg)를 THF(2 ml) 중 에틸 4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복실레이트(21 mg) 및 H2O(0.5 ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 추가로 LiOH(2 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 409.2 [M+H]; tR: 0.91분(LC/MS-방법 A)
I-49: 4-피페리딜-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 트리플루오로 아세트산 염
I-49a: Tert-부틸 4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00197
1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-카복실산(1.3 g)을 건조 DMF(25 ml)에 용해시키고 DIPEA(2.99 ml) 및 HATU(3.8 g)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 건조 DMF(10 ml)에 용해된 (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 TFA 염(I-17(TFA 염으로서), 1.3 g)을 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(80 g SiO2, 20분 내에 100% n-헵탄 내지 100% EA)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 50 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 1.07 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 363.3 [M+H]+; tR: 1.76분(LC/MS-방법 A).
I-49: 4-피페리딜-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 트리플루오로 아세트산 염
Figure pct00198
건조 DCM(15 ml) 중 tert-부틸 4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(1.07 g)에 TFA(3.42 ml)를 Ar하에서 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물/ACN으로부터 동결건조하여 1.75 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 263.2 [M+H]+; tR: 0.39분(LC/MS-방법 A)
I-50: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴
I-50a: 5-브로모티오펜-3-카브알데히드
Figure pct00199
DCM(100 ml) 중 티오펜-3-카브알데히드(20 g, 178.33 mmol, 16.26 ml) 및 AlCl3(40.42 g, 303.17 mmol, 16.57 ml)의 혼합물에 DCM(100 ml) 중 Br2(25.65 g, 160.50 mmol, 8.27 ml) 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 40℃까지 4시간 동안 부드럽게 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(200 ml)를 첨가하여 ??칭하고, 이어서 H2O(500 ml)로 희석하고 EA(200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0)로 정제하여 표제 화합물(27 g, 141.33 mmol, 79.25% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.70 (1 H), 7.93 (1 H), 7.43 (1 H).
I-50b: 4-포르밀티오펜-2-카보니트릴
Figure pct00200
DMF(10 ml) 중 5-브로모티오펜-3-카브알데히드(1 g, 5.23 mmol), CuCN(2.81 g, 31.41 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 H2O(100 ml)로 희석하고 EA(50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 4/1)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 48.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.94 (1 H), 8.34 (1 H), 8.06 (1 H)
I-50c: 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]티오펜-2-카보니트릴
Figure pct00201
THF(70 ml) 중 4-포르밀티오펜-2-카보니트릴(7 g, 51.04 mmol)의 용액에 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세트알데히드(15.53 g, 51.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 H2O(100 ml)로 희석하고 EA(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 표제 화합물(5 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
I-50d: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00202
CHCl3(45 ml) 중 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(1.80 g, 5.51 mmol)의 용액에 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]티오펜-2-카보니트릴(4.5 g, 27.57 mmol) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(4.04 g, 30.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 부드럽게 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HP LC(유량: 120 ml/분; 구배: 20분 내에 95% H2O(0.1% FA)/5% ACN에서 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN으로; 30분 내에 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN에서 70% H2O(0.1% FA)/30% ACN으로; 컬럼: 330 g Flash Column Welch Ultimate XB_C18 20~40 μm; 120 Å)로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 19.57 mmol, 70.98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.59 (1 H), 7.46 (1 H), 5.85 (1 H), 5.38 (1 H), 2.77 (1 H), 2.28 (1 H), 1.50 (9 H)
I-50e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(5-시아노-3-티에닐)-3-하이드록시-프로필]카바메이트
Figure pct00203
MeOH(50 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(5.4 g, 18.22 mmol)의 용액에 NaBH4(344.70 mg, 9.11 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 부드럽게 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl(20 ml)을 첨가하여 ??칭하고, 이어서 H2O(100 ml)로 희석하고 EA(100 ml * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(4.81 g, 88.47% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.67 (1 H), 7.54 (1 H), 5.34 (1 H), 3.89 - 3.73 (2 H), 2.40 - 2.29 (1 H), 2.09 - 2.04 (1 H), 1.50 (9 H)
I-50f: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00204
THF(48 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(5-시아노-3-티에닐)-3-하이드록시-프로필]카바메이트(4.8 g, 16.09 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(5.21 g, 25.74 mmol) 및 DIAD(4.23 g, 20.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 4시간 동안 25℃까지 부드럽게 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(0.1% FA 조건)로 정제하고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 93.12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.51 (1 H), 7.40 (1 H), 5.21 (1 H), 4.15 - 4.06 (1 H), 3.86 - 3.76 (1 H), 2.73 - 2.58 (1 H), 2.26 - 2.12 (1 H), 1.42 (9 H)
SFC: tR 1.37분(94%); 불순물로서의 거울상이성체: tR : 0.98분(6%)
(컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2 , B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-50: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 TFA 염
Figure pct00205
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카복실레이트(50 mg)를 DCM(3 ml)에 용해시키고 TFA(140 μl)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 ACN/물로부터 동결건조하여 46 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 181.1 [M+H]+; tR: 0.16분(LC/MS-방법 C)
I-51: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 HCl 염
I-51a: 5-브로모푸란-3-카복실산
Figure pct00206
AcOH(150 ml) 중 피리디늄 트리브로마이드(138.39 g, 432.71 mmol)의 혼합물에 푸란-3-카복실산(50 g, 446.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(500 ml)로 희석하고, EA(400 ml*2)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 400 ml/분; 구배: 96분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 to 69% H2O(0.1% FA)/31% ACN으로; 21분 내에 69% H2O(0.1% FA)/31% ACN에서 64% H2O(0.1% FA)/36% ACN으로; 컬럼: Phenomenex luna C18, 15 μm, 100 Å, I.D.150 mm*H400 mm)로 정제하여 표제 화합물(13.5 g, 15.49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 8.14 (1 H), 6.71 (1 H)
I-51b: 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-푸란-3-카복사마이드
Figure pct00207
DCM(135 ml) 중 5-브로모푸란-3-카복실산(13.5 g, 70.69 mmol), N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 염(6.90 g, 70.69 mmol), DIEA(27.41 g, 212.06 mmol, 36.94 ml), 및 HATU(32.25 g, 84.83 mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에서 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300 ml)로 희석하고 DCM(200 ml*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(11.9 g, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.98 (1 H), 6.79 (1 H), 3.71(3 H), 3.31 (3 H)
I-51c: 5-시아노-N-메톡시-N-메틸-푸란-3-카복사마이드
Figure pct00208
DMF(120 ml) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-푸란-3-카복사마이드(11.7 g, 49.99 mmol), DPPF(4.16 g, 7.50 mmol), Zn(CN)2(17.61 g, 149.97 mmol), Pd2(dba)3(4.58 g, 5.00 mmol), 및 Zn(653.77 mg, 10.00 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(600 ml)로 희석하고, 메틸 tert-부틸 에테르(300 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(9.2 g, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.13 (1 H), 7.55 (1 H), 3.74 (3 H), 3.36 (3 H)
I-51d: 4-포르밀푸란-2-카보니트릴
Figure pct00209
THF(95 ml) 중 5-시아노-N-메톡시-N-메틸-푸란-3-카복사마이드(9.5 g, 52.73 mmol)의 용액에 DIBAL-H(1 m, 52.73 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(0.5 ml)로 ??칭하고, 25℃까지 가온하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 65.78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.97 (1 H), 8.20 (1 H), 7.47 (1 H)
I-51e: 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]푸란-2-카보니트릴
Figure pct00210
THF(50 ml) 중 4-포르밀푸란-2-카보니트릴(5.5 g, 45.42 mmol), 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세트알데히드(14.51 g, 47.69 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(5.21 g, 77.96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.67 (1 H), 7.88 (1 H), 7.37 - 7.29 (2 H), 6.51 (1 H)
I-51f: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00211
CHCl3(47 ml) 중 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]푸란-2-카보니트릴(2.08 g, 6.39 mmol)의 용액에 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(4.7 g, 31.94 mmol) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(4.68 g, 35.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 200 mL/분; 구배: 30분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN으로; 이어서 10분 내에 60% H2O(0.1% FA)/40% ACN; 컬럼: Agela C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D.72 mm*H300 mm)로 정제하여 표제 화합물(1.52 g, 38.42% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.09 (1 H), 5.78 (1 H), 5.29 (1 H), 2.71 (1 H), 2.24 (1 H), 1.51 (9 H)
I-51g: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(5-시아노-3-푸릴)-3-하이드록시-프로필]카바메이트
Figure pct00212
MeOH(21 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(2.1 g, 5.62 mmol)의 용액에 NaBH4(233.84 0℃에서 mg, 6.18mmol). 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액(5 ml)으로 ??칭하고, 물(30 ml)로 희석하고, EA(50 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 63.82% 수율, 51.08% e.e.)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.58 (1 H), 7.15 (1 H), 6.75 - 6.31 (1 H), 5.24 (1 H), 3.88 - 3.69 (2 H), 2.35 - 2.18 (1 H), 2.04 - 1.87 (1 H), 1.50 (9 H)
I-51h: Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00213
THF(11 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(5-시아노-3-푸릴)-3-하이드록시-프로필]카바메이트(1.10 g, 3.90 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(1.26 g, 6.23 mmol) 및 DIAD(1.02g, 5.07 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 RP LC(유량: 100 ml/분; 구배: 25분 내에 95% H2O(0.1% FA)/5% ACN에서 40% H2O(0.1% FA)/60% ACN으로; 이어서 3분 내에 40% H2O(0.1% FA)/60% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D.72 mm*H300 mm) 및 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 4:1)를 수행하여 표제 화합물(850 mg, 83% 수율, 52.9% e.e)을 수득하였다. 잔류물을 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩- IG (250*30 mm, 10 μm); 이동상 A: CO2, B: [이소프로판올(0.1% 포화 NH3 수용액]; B%: 30%~30%, 4.5; 30분; 유량: 60 ml/분; 배압:100 bar)로 정제하여 순수한 표제 화합물 (483 mg, >99.9% e.e.)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.10 (1 H), 5.20 (1 H), 4.17 (1 H), 3.93 - 3.83 (1 H), 2.69 (1 H), 2.24 (1 H), 1.51 (9 H)
SFC: tR 1.52분(>99.9%) ; 거울상이성체의 tR: 0.83분
(컬럼: 키랄팩 IG-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-51: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 HCl 염
Figure pct00214
Tert-부틸 (3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카복실레이트(50 mg)를 무수 디옥산(2 ml)에 용해시키고 HCl(디옥산 중 4 M, 2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 추가로 HCl(0.5 ml)을 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고 잔류물을 ACN/물로부터 동결건조하여 48 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 165.1 [M+H]+; tR: 0.09분(LC/MS-방법 C)
I-52: 4-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
I-52a: Tert-부틸 4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00215
1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-카복실산(38 g)을 건조 DMF(2 ml)에 용해하고 DIPEA(90 μl) 및 HATU(112 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 건조 DMF(1 ml)에 용해된 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 TFA 염(I-50, 50 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 30분 내에 100% n-헵탄 내지 100% EA)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 336.2 [M+H-이소부텐]+; tR: 2.17분(LC/MS-방법 A).
I-52: 4-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
Figure pct00216
건조 DCM(3 ml) 중 tert-부틸 4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(45 mg)의 용액에 TFA(90 μl)를 Ar하에서 교반하면서 첨가하였다. 3.5시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물/ACN으로부터 동결건조하여 41 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 292.1 [M+H]+; tR: 0.80분(LC/MS-방법 A)
I-53: 4 4-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염
Figure pct00217
I-52a/I-52에 기술된 절차에 따라 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 HCl 염(I-51, 190 mg)으로 시작하여 181 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 276.1 [M+H]+; tR: 0.34분(LC/MS-방법 C)
I-54: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리다진-3-카보니트릴
I-54a: 5-클로로피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00218
DMF(250 ml) 중 3,5-디클로로피리다진(25 g, 167.81 mmol)의 혼합물에 Zn(CN)2(19.71 g, 167.81 mmol), DPPF(9.30 g, 16.78mmol), Pd2(dba)3(7.68 g, 8.39 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 이어서 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 11로 조정하고 여과한 후 H2O(500 ml)로 희석하고 EA(500 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(7.7 g, 55.18 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.41 (1 H), 7.91 (1 H).
I-54b: 5-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00219
디옥산(2.8 ml) 중 5-클로로피리다진-3-카보니트릴(5.5 g, 39.41 mmol), 2-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(11.19 g, 43.36 mmol) 및 H2O(0.4 ml)의 용액에 K2CO3(10.89 g, 78.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.88 g, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O(200 ml)로 희석하고 EA(200 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 흑색 고체로서의 잔류물(18 g, 미정제)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
I-54c: 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00220
아세톤(180 ml) 중 5-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]피리다진-3-카보니트릴(18 g, 77.17 mmol)의 용액에 HCl(1 M, 77.17 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 pH가 7이 되도록 조정하고, 이어서 H2O(200 ml)로 희석하고 EA(200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 34.56 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.88 (1 H), 9.51 (1 H), 7.94 (1 H), 7.46 (1 H), 7.03 (1 H)
I-54d: Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00221
CHCl3(360 ml) 중 5-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]피리다진-3-카보니트릴(1.47 g, 4.52 mmol)의 용액에 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(3.6 g, 22.62 mmol) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(3.31 g, 24.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 12시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(0.1% FA 조건)(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 28% 내지 38%, 7분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.41 (1 H), 7.91 (1 H), 5.96 (1 H), 5.48 (1 H), 2.98 (1 H), 2.27 (1 H), 1.55 -1.51 (9 H)
I-54e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(6-시아노피리다진-4-일)-3-하이드록시-프로필]카바메이트
Figure pct00222
MeOH(20 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(2.6 g, 8.90 mmol)의 용액에 NaBH4(336.53 mg, 8.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl(5 ml)를 첨가하여 ??칭하고 농축하고, 이어서 H2O(100 ml)로 희석하고 EA(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(0.1% FA 조건, I-54d 참조)로 정제하여 표제 화합물(2 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.42 (1 H), 7.98 (1 H), 5.42 (1 H), 4.01 -3.75 (2 H), 2.49 -2.31 (1 H), 2.19 -2.08 (1 H), 1.51 (9 H)
I-54f: Tert-tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00223
THF(10 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(6-시아노피리다진-4-일)-3-하이드록시-프로필]카바메이트(1.35 g, 4.59 mmol)의 용액에 DIAD(1.04 g, 4.50 mmol) 및 트리부틸포스판(1.39 g, 6.88 mmol, 1.70 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 RP-LC(컬럼: 180 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18; 20~45 μm; 100 Å; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: 메탄올; 구배 B%: 0%~5% 10분; 5% 10분; 유량: 80 ml/분) 및 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 순도 72%)을 흰색 고체로 수득하고, 이를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩(250 mm * 30 mm,10 um); 이동상: [A CO2, B MeOH 중 0.1% NH3/H2O]; B%: 40%~40%, 2.5분; 40분)로 추가로 정제하여 표제 화합물(595 mg, 79% 수율, 99.9% e.e.)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.38 (1 H), 7.89 (1 H), 5.38 (1 H), 4.25 (1 H), 3.92 (1 H), 3.04 -2.92 (1 H), 2.34 -2.23 (1 H), 1.53 (9 H)
분석 SFC: tR 1.93분(>99.9%) ; R-거울상이성체의 tR: 1.08분
(컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-54: 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00224
Tert-부틸 (3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(100 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 TFA(500 μl)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 DCM 및 포화 로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 58 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 177.0 [M+H]+; tR: 0.58분(LC/MS-방법 A)
I-55: I-55: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티아졸-2-카보니트릴
I-55a: 4-브로모티아졸-2-카복사마이드
Figure pct00225
THF(2.5 ml) 중 4-브로모티아졸-2-카브알데히드(500 mg, 2.60 mmol), 수성 NH3(9.13 g, 65.09 mmol, 10.03 ml, 25% 순도), I2(925.19 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3(10 ml) 용액으로 ??칭하고 EA(20 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EA=1/0 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.53 (1 H), 7.07 (br, 1 H), 5.77 (br, 1 H)
I-55b: 4-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]티아졸-2-카복사마이드
Figure pct00226
디옥산(80 ml) 중 4-브로모티아졸-2-카복사마이드(7.8 g, 37.67 mmol), 2-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(11.58 g, 45.21 mmol), Pd(dppf)Cl2(4.13 g, 5.65 mmol), 및 Cs2CO3(30.69 g, 94.18 mmol), 및 H2O(16 ml)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(100 ml)이고 EA(100 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물(10 g, 미정제)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
I-55c: 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]티아졸-2-카복사마이드
Figure pct00227
THF(50 ml) 중 4-[(E)-3,3-디에톡시프로프-1-에닐]티아졸-2-카복사마이드(10 g, 39.01 mmol)의 용액에 HCl(1 M, 39.01 ml)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PH 7~8의 포화 NaHCO3 및 EA(100 ml*3)로 조정하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EA=10:1 내지1:1)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 20.31 mmol, 52%수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.76 (1 H), 7.81 (1 H), 7.45 (1 H), 7.13 (br, 1 H), 7.00 (1 H), 5.67 (br, 1 H)
I-55d: Tert-부틸 (3S)-3-(2-카바모일티아졸-4-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00228
CHCl3(37 mL) 중 4-[(E)-3-옥소프로프-1-에닐]티아졸-2-카복사마이드(1.32 g, 4.06 mmol)의 용액에 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(3.7 g, 20.31 mmol)을 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(2.97 g, 22.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18; 20~40 μm; 120 Å; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: ACN; 구배 B%: 0%~15% 8분; 15% 15분; 유량: 80 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 9.51 mmol, 47%수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.52 (1 H), 7.15 (br, 1 H), 6.10 (1 H), 5.85 (br, 1 H), 5.50 (1 H), 2.76 (1 H), 2.56-2.65 (1 H), 1.50 (9 H)
I-55e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(2-카바모일티아졸-4-일)-3-하이드록시-프로필]카바메이트
Figure pct00229
MeOH(30 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(2-카바모일티아졸-4-일)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(3 g, 9.51 mmol)의 용액에 NaBH4(359.91 mg, 9.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고 EA(100 ml*3)를 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18; 20~40 μm; 120 Å; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: ACN; 구배 B%: 0%~10% 10분; 10% 15분; 유량: 100 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.51 (1 H), 7.14 (br, 1 H), 5.80 (br, 1 H), 5.51 (1 H), 3.85 (2 H), 2.37 (1 H), 2.21-2.30 (1 H), 1.50 (9 H)
I-55f: Tert-부틸 (3S)-3-(2-카바모일티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00230
THF(15 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-1-(2-카바모일티아졸-4-일)-3-하이드록시-프로필]카바메이트(1.5 g, 4.73 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(1.43 g, 7.09 mmol) 및 DIAD(955.74 mg, 4.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18; 20~40 μm; 120 Å; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: ACN; 구배 B%: 0%~5% 10분; 5% 15분; 유량: 80 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.09 (br, 1 H), 5.64 (br, 1 H), 5.42 (1 H), 4.15-4.21 (1 H), 3.95 (1 H), 2.70-2.80 (1 H), 2.52-2.62 (1 H), 1.51 (9 H)
I-55g: Tert-부틸 (3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00231
디옥산(16 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(2-카바모일티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(1.6 g, 5.34 mmol)의 용액에 TFAA(5.61 g, 26.72 mmol, 3.72 ml) 및 피리딘(4.23 g, 53.45 mmol, 4.31 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 EA(20 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=1/0 내지 1/2)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 분취용 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상 A: CO2; B: 메탄올 중 0.1% 포화 NH3 수용액; B%: 20%~20%, 4.9; 65분)로 추가로 정제하여 표제 화합물(966 mg, 60% 수율, 99.9% e.e.)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.66 (1 H), 5.49 (1 H), 4.15 (1 H), 3.94 (1 H), 2.79 (1 H), 2.51-2.61 (1 H), 1.52 (9 H)
분석 SFC: tR 1.08분(>99.9%) ; R-거울상이성체의 tR: 0.75 분
(컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-55: I-55: 4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티아졸-2-카보니트릴
Figure pct00232
Tert-부틸 (3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(100 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 TFA(500 μl)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 DCM 및 포화 로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 74 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 182.0 [M+H]+; tR: 0.78분(LC/MS-방법 A)
I-56: (3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산 염
I-56a: 에틸 2-메틸티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00233
EtOH(60 ml) 중 티오아세트아미드(7.86 g, 104.61 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트(20 g, 102.56 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(300 ml)에 첨가하고 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 pH를 8로 조정하고 용액을 EA(200 ml*3)로 추출하고 Na2SO4로 건하고 농축하였다. 미정제 생성물을 PE: EA=5:1(30 ml)로 마쇄하여 표제 화합물(10.6 g, 58% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.04 (1 H), 4.43 (2 H), 2.78 (3 H), 1.41 (3 H)
I-56b: 2-메틸티아졸-4-카브알데히드
Figure pct00234
DCM(96 ml) 중 에틸 2-메틸티아졸-4-카복실레이트(9.6 g, 56.07 mmol, 1당량) 용액에 DIBAL-H(1 M, 84.10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 ??칭하고, 25℃까지 가온하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.99 (1 H), 8.05 (1 H), 2.79 (3 H)
I-56c: (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로프-2-에날
Figure pct00235
THF(55 ml) 중 2-메틸티아졸-4-카브알데히드(5.5 g, 34.60 mmol), (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(10.53 g, 34.60 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.70 (1 H), 7.45 (1 H), 7.39 (1 H), 6.93 (1 H), 2.76 (3 H)
I-56d: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00236
CHCl3(42 ml) 중 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(1.78 g, 5.48 mmol)의 용액에 (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로프-2-에날(4.2 g, 27.41 mmol) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(4.02 g, 30.16 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: Agela C18, 20 μm, 120 Å; 이동상: 물/0.1% 포화 NH3 수용액 - ACN; B%: 5%~30%, 10분; 유량: 25 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(3.9 g, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
I-56e: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(2-메틸티아졸-4-일)프로필]카바메이트
Figure pct00237
MeOH(34 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(3.4 g, 11.87 mmol)의 용액에 NaBH4(494.10 mg, 13.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액(2 ml)으로 ??칭하고 물(200 ml)로 희석하고, EA(150 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(2.44 g, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.02 (1 H), 5.46 (1 H), 3.78 (2 H), 2.71 (3 H), 2.39 - 2.28 (1 H), 2.17 - 2.09 (1 H), 1.49 (9 H)
I-56f: Tert-부틸 (3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00238
THF(24 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(2-메틸티아졸-4-일)프로필]카바메이트(2.4 g, 8.32 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(2.69 g, 13.32 mmol) 및 DIAD(2.19 g, 10.82 mmol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 100 ml/분; 구배: 15분 내에 95% H2O(0.1% FA)/5% ACN에서 40% H2O(0.1% FA)/60% ACN으로; 이어서 3분 내에 40% H2O(0.1% FA)/60% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB_C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D.72 mm*H300 mm) 및 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 SFC(컬럼: 다이셀 키랄팩 AD(250 mm*30 mm,10 μm); 이동상 A: CO2, B: 메탄올 중 0.1% NH3 수용액; B%: 15%~15%, 5.6; 60분; 유량: 50 ml/분; 배압: 100 bar)로 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물 (483 mg, >99.6% e.e.)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.07 (1 H), 5.37 (1 H), 4.18 - 4.11 (1 H), 3.92 (1 H), 2.71 - 2.69 (4 H), 2.56 - 2.47 (1 H), 1.50 (9 H)
분석 SFC: tR 0.93분(99.8%); R-거울상이성체의 tR: 0.54분
(컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-56: (3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00239
Tert-부틸 (3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(155 mg)를 DCM(8 ml)에 용해시키고 TFA(442 μl)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 물/ACN으로부터 동결건조하여 179 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 171.1 [M+H]+; tR: 0.46분(LC/MS-방법 B)
I-57: (3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
I-57a: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00240
EA(30 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-하이드록시-이속사졸리딘-2-카복실레이트(I-19b, 3 g, 9.98 mmol)의 용액에 Pd/C(300 mg, 9.98 mmol, 10% 순도) 및 TEA(3.03 g, 29.93 mmol, 4.17 ml)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물(2.7 g, 73%)을 황색 오일로서 수득하였다.
I-57b: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(2-피리딜)프로필]카바메이트
Figure pct00241
MeOH(30 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(2.7 g, 8.72 mmol)의 용액에 NaBH4(362.85 mg, 9.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30 ml)으로 ??칭하고 물(200 ml)로 희석하고, EA(200 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18; 20~40 μm; 120 Å; 이동상: A: 물(0.1% FA), B: 메탄올; 구배 B%: 0%~10% 10분; 10% 10분; 유량: 100 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
I-57c: Tert-부틸 (3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00242
THF(21 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(2-피리딜)프로필]카바메이트(2.1 g, 7.20 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(2.33 g, 11.52 mmol) 및 DIAD(1.89 g, 9.36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, N2하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(유량: 100 ml/분; 구배: 15분 내에 90% H2O(0.1% FA)/10% ACN에서 40% H2O(0.1% FA)/55% ACN으로; 이어서 3분 내에 55% H2O(0.1% FA)/70% ACN; 컬럼: Welch Ultimate XB-C18, 20~40 μm, 120 Å, I.D. 72 mm*H300 mm) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 9/1 내지 1/3)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 57%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 SFC(컬럼: 컬럼: 다이셀 키랄팩 IG(250 mm*30 mm,10 μm); 이동상 A: CO2, B: 메탄올 중 0.1% 포화 NH3 용액; B%: 40%~40%, 2.3; 130분; 유량: 70 ml/분; 배압:100 bar)로 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물 (960 mg, >99.9% e.e.)을 회백색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.57 - 8.47 (1 H), 7.79 (1 H), 7.39 (1 H), 7.29 (1 H), 5.21 (1 H), 4.12 (1 H), 3.84 - 3.67 (1 H), 2.74 (1 H), 2.47 - 2.33 (1 H), 1.39 (9 H)
분석 SFC: tR 1.28분(100%) ; R-거울상이성체의 tR: 0.95분
(컬럼: 키랄팩 IG-3, 50 x 4.6 mm,I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 MeOH(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-57: (3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염
Figure pct00243
Tert-부틸 (3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카복실레이트(900 mg) 및 염산(1,4-디옥산 중 4 M, 20 ml)의 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM과 혼합하고 다시 농축하여 미정제 표제 화합물(760 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS: m/z = 151.1 [M+H]+; tR: 0.12분(LC/MS-방법 D)
I-58: (3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산
I-58a: (E)-3-(6-메톡시피라진-2-일)프로프-2-에날
Figure pct00244
2-클로로-6-메톡시-피라진(10 g, 69.18 mmol) 및 3,3-디메톡시프로프-1-엔(27.02 g, 207.53 mmol), Pd(OAc)2(1.55 g, 6.92 mmol)의 용액에, DMF(100 ml) 중 K2CO3(14.34 g, 103.76 mmol) 및 KCl(5.16 g, 69.18 mmol), 트리소-오-톨릴포스판(4.21 g, 13.84 mmol), 테트라부틸암모늄 아세테이트(41.71 g, 138.35 mmol)를 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2 N HCl(103 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 ml)로 희석하고 EA(300 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;Xg SepaFlash® SilicaFlash Column, 0~20% 에틸아세테이트/석유에테르 구배(75 ml/분) 용리액으로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 14.01 mmol, 20% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.85 (1 H), 8.28 (2 H), 7.47 (1 H), 7.27 - 7.22 (1 H), 4.04 (3 H).
I-58b: Tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00245
CHCl3(60 ml) 중 [디페닐-[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]-트리메틸-실란(2.62 g, 8.04 mmol)의 용액에 (E)-3-(6-메톡시피라진-2-일)프로프-2-에날(6.6 g, 40.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(5.89 g, 44.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: Spherical C18, 20~45 μm, 120 Å; 이동상: 물(0.1% FA), 구배 B%: 0%~5% 10분; 5% 10분; 유량: 100 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(7.3 g, 24.55 mmol, 61%수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
I-58c: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(6-메톡시피라진-2-일)프로필]카바메이트
Figure pct00246
MeOH(70 ml) 중 tert-부틸 (3S)-5-하이드록시-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(8.0 g, 26.91 mmol)의 용액에 NaBH4(1.12 g, 29.60 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 ml)으로 ??칭하고, 물(50 ml)로 희석하고, EA(100 ml*2)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18, 20~40 μm; 120 Å; 이동상: 물(0.1% FA) - ACN; 구배 B%: 0%~10% 10분; 10% 10분; 유량: 100 ml/분), 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; X g SepaFlash® Silica Flash Column, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배(50 ml/분) 용리액으로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 10.69 mmol, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.20 (1 H), 8.15 (1 H), 7.59 (br, 1 H), 5.41 (1 H), 3.97 (3 H), 3.85 (2 H), 2.74 (br, 1 H), 2.44 - 2.19 (2 H), 1.49 (9 H)
I-58d: Tert-부틸 (3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00247
THF(30 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(6-메톡시피라진-2-일)프로필]카바메이트(3.2 g, 10.69 mmol)의 용액에 트리부틸포스판(3.46 g, 17.11 mmol) 및 DIAD(2.81 g, 13.90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP-LC(컬럼: 330 g 플래시 컬럼 Welch Ultimate XB-C18, 20~40 μm; 120 Å; 이동상: 물(0.1% FA) - ACN; 구배 B%: 0%~5% 8분; 5% 15분; 유량: 100 ml/분), 이어서 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; Xg SepaFlash® Silica Flash Column, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배(60 ml/분) 용리액으로 정제하고 생성물을 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: A CO2; B 0.1% 이소프로필알코올 중 포화 NH3 수용액; B%: 30%~30%, 4.4; 110분)로 분리하여 표제 화합물(2.3 g, 8.18 mmol, 76%, >99.9% e.e.)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.30 (1 H), 8.15 (1 H), 5.28 (1 H), 4.21 (1 H), 4.05 - 3.84 (4 H), 2.75 (1 H), 2.60 (1 H), 1.50 (9 H).
분석 SFC: tR 1.08분(100%); R-거울상이성체의 tR: 1.58분
(컬럼: Cellulose-2, 50 x 4.6 mm, I.D.,3 μm, 이동상: A: CO2, B: 이소프로필알코올(0.05% DEA), 구배: 5% 내지 40%의 CO2의 이소프로필알코올(0.05% DEA), 유량: 3.0 ml/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar).
I-58: (3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산
Figure pct00248
Tert-부틸 (3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(400 mg)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.1 ml)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 물/ACN으로부터 동결건조하여 501 mg의 미정제 물질을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 182.1 [M+H]+; tR: 0.87분(LC/MS-방법 A)
I-59: (3S)-3-(5-메틸-3-푸릴)이속사졸리딘
Figure pct00249
Tert-부틸 (S)-3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(150 mg, 592.19 μmol, 5-메틸푸란-3-카르브알데히드로부터 I-35에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(5 ml)에 용해시키고 TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 145 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 154.1 [M+H]+; tR: 0.74분(LC/MS-방법 A)
I-60: (3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘
Figure pct00250
Tert-부틸 (S)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.89 mmol, 5-브로모-2-메틸-피리딘으로부터 I-12에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 693 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 165.4 [M+H]+; tR: 0.22분(LC/MS-방법 A)
I-61: (3S)-3-(5-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘
Figure pct00251
Tert-부틸 (S)-3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.89 mmol, 5-브로모-3-메틸-피리딘으로부터 I-12에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 761 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 165.1 [M+H]+; tR: 0.22분(LC/MS-방법 A)
I-62: (3S)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘
Figure pct00252
Tert-부틸 (S)-3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.77 mmol, (E)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)프로프-2-에날로부터 I-12에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 656 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 183.1 [M+H]+; tR: 0.79분(LC/MS-방법 A)
I-63: (3S)-3-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘
Figure pct00253
Tert-부틸 (S)-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.77 mmol, 3-브로모-5-플루오로-4-메틸-피리딘으로부터 I-12에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 577 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 183.1 [M+H]+; tR: 0.71분(LC/MS-방법 A)
I-64: (3S)-3-(4-메틸-2-푸릴)이속사졸리딘
Figure pct00254
Tert-부틸 (S)-3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.97 mmol, 4-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 I-6에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 합성됨)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 514 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 154.1 [M+H]+; tR: 0.92분(LC/MS-방법 A)
I-65: 3-(S)-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘
Figure pct00255
I-65a: Tert-부틸 3-(5-메틸-2-티에닐)-5-옥소-이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00256
EA(200 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카브알데히드(20.0 g, 158 mmol, 17.2 ml) 용액에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(22.8 g, 158 mmol), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1.78 g, 15.8 mmol, 1.74 ml, 0.100당량) 및 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트(21.1 g, 158 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 ml)로 희석하고 EA(200 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배: PE:EA = 1:0 내지 3:1)로 정제하여 20.0 g(70.6 mmol, 45% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
I-65b: Tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(5-메틸-2-티에닐)프로필]카바메이트
Figure pct00257
THF(100 ml) 중 tert-부틸 3-(5-메틸-2-티에닐)-5-옥소-이속사졸리딘-2-카복실레이트(20.0 g, 70.6 mmol)의 용액에 LiBH4(4.61 g, 211 mmol)를 0~10℃에서 첨가하고, 10℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 H2O(100 ml)를 첨가하여 ??칭하고, 이어서 pH가 6이 되도록 HCl(2N)을 적가하였다. 혼합물을 EA(100 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 15 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
I-65c: Tert-부틸 3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카복실레이트
Figure pct00258
THF(150 ml) 중 tert-부틸 N-하이드록시-N-[3-하이드록시-1-(5-메틸-2-티에닐)프로필]카바메이트(15.7 g, 54.6 mmol)의 혼합물에 PPh3(21.5 g, 81.9 mmol)을 첨가하였다. DIAD(16.6 g, 81.9 mmol, 15.9 ml)를 N2하에 5~10℃에서 적가하고 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 ml)로 희석하고 EA(200 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배: PE:EA = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 5.50 g(19.6 mmol, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: m/z = 170.1 [M+H-COOtBu]+; tR: 0.92분(LC/MS-방법 C)
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 6.79 (1 H), 6.66 - 6.54 (1 H), 5.38 (1 H), 4.19 (1 H), 3.87 (1 H), 2.83 - 2.68 (1 H), 2.45 (3 H), 2.43 - 2.36 (1 H), 1.48 (9 H).
I-65d: 3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00259
Tert-부틸 3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카복실레이트(200 mg, 0.74 mmol)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 TFA(1.0 ml, 12.98 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 203 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 170.1 [M+H]+; tR: 1.12분(LC/MS-방법 A)
I-65: 3-(S)-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘
Figure pct00260
HPLC(컬럼: Chiralcel OJ-H/66, 1 μm, 250 x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/에탄올/메탄올 = 10/1/1, 유량 1 ml/분)에서 3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘 트리플루오로아세테이트 염(791 mg, 상기 설명과 유사하게 제조됨, 2.79 mmol)의 분취 분리하여 193 mg(tR: 8.83분)의 표제 화합물 및 179 mg(tR: 10.65분)의 R-거울상이성체를 수득하였다.
LC/MS: m/z = 170.1 [M+H]+; tR: 1.14분(LC/MS-방법 A)
I-66: 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카복실산
I-66a: Tert-부틸 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00261
DMF(5 ml) 중 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(400 mg, 2.97 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(879 mg, 2.70 mmol)를 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. Tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(500 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC(컬럼: SunFire ™ Prep C18 OBD, 100 mm*50 mm, 5 μm; 유량: 120 ml/분; 이동상: H2O(+ 0.1% TFA) / ACN; 구배: 2분 동안 95/5, 0.5분 내에 95/5에서 55/45, 8분 내에 55/45에서 5/95%, 1분 내에 5/95에서 1/99, 1.5분 동안 1/99)으로 정제하고 합한 분획을 동결건조하여 495 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 284.27 [M+H]+; tR: 2.04분(LC/MS-방법 A)
I-66: 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00262
Tert-부틸 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트(495 mg, 1.75 mmol)를 DCM(13.5 ml)에 용해시키고 TFA(1.35 ml, 17.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 389 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 228.1 [M+H]+; tR: 0.81분(LC/MS-방법 B)
I-67: 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
I-67a: 메틸 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00263
2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-카보니트릴(1 g, 6.51 mmol), 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.03 g, 7.16 mmol), DIEA(1.68 g, 13.02 mmol, 2.27 ml)의 혼합물을 DMSO(10 ml)에 용해시키고, 이어서 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 ml)로 희석하고 EA(10 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ml*3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=10/1)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: m/z = 261.1 [M+H]+; tR: 0.91분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.34 (1 H), 4.59 (2 H), 3.72 (3 H), 3.16 - 3.03 (2 H), 2.61 (1 H), 2.32 (3 H), 2.05 - 1.93 (2 H), 1.79 - 1.63 (2 H).
I-67: 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00264
THF(15 ml) 중 메틸 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(1.5 g, 5.76 mmol)의 용액에 H2O2(1.31 g, 11.53 mmol, 1.11 ml, 순도 30%) 및 LiOH 수용액(1 M, 5.76 ml)을 첨가하였다. 13시간 후 다시 LiOH 수용액(1 M, 2.88 ml)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물의 pH를 3으로 조정하고 여과하여 1.02 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 265.1 [M+H]+; tR: 0.31분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.96 -11.45 (1 H), 8.32 (1 H), 7.99 (1 H), 7.57 (1 H), 4.59 -4.43 (2 H), 3.09 -2.93 (2 H), 2.57 -2.52 (1 H), 2.25 (3 H), 1.86 (2 H), 1.57 -1.37 (2 H)
I-68: 1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
I-68a: Tert-부틸 1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00265
에탄올(30 ml) 중 4,6-디플루오로피리미딘(500 mg, 4,31 mmol) 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 염(640 mg, 2.89 mmol) 및 트리에틸아민(2.19 ml, 15.72 mmol)을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 분취용 HPLC(컬럼: SunFire ™ Prep C18 OBD, 100 mm*50 mm, 5 μm; 유량: 120 ml/분; 이동상: H2O (+ 0.1% TFA) / ACN; 구배: 2분 동안 95/5, 0.5분 내에 95/5에서 55/45, 8분 내에 55/45에서 15/85%, 1분 내에 15/85에서 1/99, 1.5분 동안 1/99)로 정제하고 합한 분획을 동결건조하여 531 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 282.32 [M+H]+; tR: 2.16분(LC/MS-방법 A)
I-68: 1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00266
Tert-부틸 1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(530 mg, 1.88 mmol)를 DCM(15 ml)에 용해시키고 TFA(1.5 ml, 19.47 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 453 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 226.2 [M+H]+; tR: 1.14분(LC/MS-방법 A)
I-69: 1-(6-카바모일-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
I-69a: 메틸 1-(6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00267
DMSO(500 ml) 중 4,6-디클로로-5-플루오로-피리미딘(50 g, 299.45 mmol)의 혼합물에 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(48.4 g, 269.50 mmol), DIEA(58.05 g, 449.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(1 l)로 희석하고 EA(200 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 100 g SepaFlash® Silica Flash Column, 구배: 0~50% EA/PE, 유량 200 ml/분)로 정제하여 54.2 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 274.0 [M+H]+; tR: 0.61분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.14 (1 H), 4.41 (2 H), 3.70 (3 H), 3.21 (2 H), 2.64 (1 H), 2.04 - 1.98 (2 H), 1.86 - 1.73 (2 H).
I-69b: 메틸 1-(6-시아노-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00268
DMF(500 ml) 중 메틸 1-(6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(49 g, 179 mmol), Zn(CN)2(42.05 g, 358.07 mmol), DPPF(14.89 g, 26.86 mmol), 및 Pd2(dba)3(8.20 g, 8.95 mmol)를 탈기하고 N2로 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(1 l)로 희석하고 EA(500 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP LC(컬럼; I.D.150 mm*400 mm Phenomenex Luna C18 15 μm; 100 Å; 유량: 500 ml/분; 이동상: H2O(+ 0.1% FA/ACN; 구배: 55분 내에 30~60% ACN; 15분 동안 60% ACN)로 정제하여 44 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 265.2 [M+H]+; tR: 0.84분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.41 (1 H), 4.42 - 4.26 (2 H), 3.62 (3 H), 3.31 - 3.23 (2H), 2.84 - 2.71 (1 H), 2.01 - 1.89 (2 H), 1.70 - 1.54 (2 H).
I-69: 1-(6-카바모일-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00269
H2O(175 ml) 중 메틸 1-(6-시아노-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(34.5 g, 131 mmol) 및 THF(175 ml)의 혼합물에 LiOH·H2O(5.48 g, 131 mmol) 및 H2O2(29.61 g, 261.11 mmol, 25.09 mL, 30%)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가로 LiOH·H2O(5.48 g, 130.56 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH가 5~6이 되도록 조정하고, 포화 Na2SO3 용액(100 ml)으로 ??칭하고 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP LC(컬럼; I.D.150 mm*400 mm Phenomenex Luna C18 15 μm; 100 Å; 유량: 500 ml/분; 이동상: H2O(+ 0.1% FA/ACN; 구배: 35분 내에 5~20% ACN; 35분 동안 20% ACN)로 정제하여 23.1 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z = 269.2 [M+H]+; tR: 0.68분(LC/MS-방법 F)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.42 - 12.17 (1 H), 8.34 (1 H), 8.08 - 7.91 (1 H), 7.86 - 7.63 (1 H), 4.34 - 4.23 (2 H), 3.26 - 3.17 (2 H), 2.65 - 2.56 (1 H), 1.92 (2 H), 1.65 - 1.51 (2 H).
I-70: 트랜스-1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산
I-70a: 트랜스 메틸 1-(4-시아노-5-메틸-피리미딘-2-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00270
DMSO(20 ml) 중 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-카보니트릴(1 g, 6.51 mmol) 및 트랜스 메틸 3-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(1.42 g, 7.16 mmol)의 혼합물에 DIEA(3.37 g, 26.05 mmol, 4.54 ml)를 N2하에 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(80 ml)에 붓고 EA(50 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(구배 10~30% EA/PE)로 정제하여 1.11 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: m/z = 279.2 [M+H]+; tR: 0.89분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.36 (1 H), 4.92 - 4.74 (1 H), 4.65 (1 H), 4.36 - 4.29 (1 H), 3.77 (3 H), 3.41 (1 H), 3.29 (1 H), 2.85 (1 H), 2.33 (3 H), 2.13 - 2.06 (1 H), 1.79 (1 H).
I-70: 트랜스-1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00271
THF(50 ml) 중 트랜스 메틸 1-(4-시아노-5-메틸-피리미딘-2-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트(1.11 g, 3.99 mmol)의 용액에 H2O2 수용액(904.39 mg, 7.98 mmol, 766.43 μL, 30%) 및 LiOH 수용액(1 M, 3.99 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH가 5~6이 되도록 조정하고, 포화 Na2SO3 용액(20 ml)으로 ??칭하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 여과하고 여과액을 EA(10 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP-LC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40 mm, 15 μm; 이동상: 용리액: A: 물(+ 0.225% FA), B: ACN], 구배: B%: 13분 내에 12%~42%)로 정제하여 410 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다
LC/MS: m/z = 283.1 [M+H]+; tR: 0.71분(LC/MS-방법 E)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.08 - 12.25 (1 H), 8.37 (1 H), 8.08 (1 H), 7.61 (1 H), 4.81 - 4.60 (2 H), 4.37 - 4.31 (1 H), 3.29 - 3.15 (2 H), 2.83 - 2.72 (1 H), 2.27 (3 H), 1.99 (1 H), 1.65 - 1.52 (1 H).
I-71: ([3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-일]-(4-피페리딜)메탄온 TFA 염
I-71a: (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘 HCl 염
Figure pct00272
Tert-부틸 (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-카복실레이트(1.25 g)를 디옥산(9 ml)에 용해시키고 디옥산(4.38 ml) 중 4 M HCl을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 920 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 186.2 [M+H-이소부텐]+; tR: 1.31분(LC/MS-방법 A)
I-71b: Tert-부틸 4-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00273
DMF(15 ml) 중 1-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실산(1.07 g, 4.57 mmol)의 용액에 DMF(5 ml) 중 디이소프로필에틸아민(2.54 ml, 14.53 mmol) 및 (3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘 HCl 염(920 mg, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 HATU(3.16 g, 8.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하고 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 원료 물질을 실리카겔 크로마토그래피(40 g SiO2, n-헵탄/EA, 5분 100% n-헵탄, 30분 내에 100/0%에서 80/20%로)로 정제하였다. 합한 분획은 1.62 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
LC/MS: m/z = 341.2 [M+H-이소부텐]+; tR: 2.44분(LC/MS-방법 A)
I-71: ([3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-일]-(4-피페리딜)메타논 HCl 염
Figure pct00274
I-71 tert-부틸 4-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(1.62 g)에 기술된 절차에 따라 1.68 g의 표제 화합물을 미정제 물질로서 수득하였다.
LC/MS: m/z = 297.2 [M+H]+; tR: 1.05분(LC/MS-방법 A)
I-72:
5-[(3S)-2-[1-(4-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00275
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산염(I-28, 350 mg) 및 2-클로로피리미딘-2-올(127 mg)을 140℃ 및 다르게는 ex. 157/158에 기재된 바와 같이 처리하여 234 mg(70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 381.2 [M+H]+; tR: 1.01분(LC/MS-방법 A)
실시예 화합물:
실시예 화합물 2, 6~8, 12~15, 23~25, 29~32, 36~38, 40~42, 46~52, 54, 및 89는 *로 표시되어 있으며, 이는 비교예로서 간주되는 라세미 혼합물을 나타낸다.
실시예 쌍 4/16 및 69/70은 S형(Ex. 4 및 70)이 ADP-Glo 및 U937 분석에서 훨씬 더 활성임을 입증한다.
Ex. 001:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00276
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-38, 75 mg)을 DMF(0.5 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(174 μl) 및 HATU(91.1 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(2.5 ml) 중 용액으로서 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-02-2, 75.1 mg)을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP-HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.20분(LC/MS-방법 A)
분석적 키랄 분석(컬럼: Chiralcel OD-H/126, 250x4,6 mm, 용리액: Hep:EtOH:MeOH 5:1:1, 유량: 1 ml/분, T: 30℃): tR: 16.50분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.59 (1 H), 8.21 (2 H), 7.91 (1 H), 7.41 (1 H), 5.43 (1 H), 4.45 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.20 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 2.00 (1 H), 1.83 (1 H), 1.55 (2 H).
Ex. 002*:
2-[4-[3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00277
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 30 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(105 μl) 및 HATU(54.7 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1.5 ml) 중 용액으로서 3-(1-메틸피라졸-3-일)이속사졸리딘 TFA 염(I-03, 38.4 mg)을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 386.3 [M+H]+; tR: 1.34분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.58 (1 H), 7.07 (1 H), 6.08 (1 H), 5.35 (1 H), 4.76 (2 H), 4.24 (4 H), 3.89 (2 H), 3.78 (3 H), 3.00 (3 H), 2.67 (1 H), 1.83 (1 H), 1.69 (1 H), 1.49 (2 H).
Ex. 003:
2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00278
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 14.7 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. DIPEA(30 μl) 및 3-피리미딘-5-일이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-01, 10 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서 HATU(40.5 mg)를 첨가하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 밤새 방치한 후 혼합물을 포화 NaHCO3용액에 붓고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량: 25 ml/분; 구배: 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)으로 정제하고, 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 384.4 [M+H]+; tR: 1.23분(LC/MS-방법 A)
Ex. 004:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00279
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 400 mg)을 DMF(10 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(1.40 ml) 및 HATU(729.3 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(5 ml) 중 용액으로서 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산염(I-02-2, 554.7 mg)을 첨가하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EA와 포화 NaHCO3 용액의 혼합물에 붓고, 상을 분리하고 수성상을 EA로 추출하였다(3x). 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 350 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.44분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.78 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.05 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 1.93 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 005:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴 TFA 염
Figure pct00280
1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(I-39, 40 mg)을 사용하여 실시예 001에 기재된 절차와 유사하게 85 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.57분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 7.56 (1 H), 5.43 (1 H), 4.32 (1 H), 3.97 (1 H), 3.13 (3 H), 2.93 (1 H), 2.67 (1 H), 2.32 (1 H), 1.96 (1 H), 1.79 (1 H), 1.51 (2 H).
실시예 002와 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00281
Ex. 009:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
Figure pct00282
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트(Ex. 010)(28 mg)을 THF(2.5 ml) 및 물(0.5 ml)에 용해시킨 후 LiOH(4.8 mg)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 혼합물을 6 M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 용액을 진공에서 농축하였다. 이렇게 수득한 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 6.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 409.4 [M+H]+; tR: 1.41분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.56 (1 H), 8.21 (1 H), 7.05 (1 H), 5.44 (1 H), 4.69 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.05 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 1.95 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (m, 2 H).
Ex. 010:
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00283
1-(4-메톡시카보닐피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-40, 30 mg)을 사용하여 실시예 001에 기재된 절차와 유사하게 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 423.4 [M+H]+; tR: 1.76분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.59 (1 H), 8.21 (1 H), 7.08 (1 H), 5.43 (1 H), 4.66 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.06 (3 H), 2.93 (1 H), H), 2.32 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 011:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00284
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 29 mg)을 사용하여 실시예 004에 기재된 절차와 유사하게 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.87분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.62 (1 H), 8.21 (1 H), 7.12 (1 H), 5.43 (1 H), 4.56 (2 H), 4.32 (1 H), 3.97 (1 H), 3.09 (3 H), 2.92 (1 H), 2.31 (1 H), 1.96 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 012*:
2-[4-[3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00285
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 27.6 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(96 μl) 및 HATU(50.2 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1.5 ml) 중 용액으로서 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이속사졸리딘 TFA 염(I-04, 47.8 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 422.4 [M+H]+; tR: 0.98분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (1 H), 8.55 (1 H), 8.32 (1 H), 8.14 (2 H), 7.95 (1 H), 7.84 (1 H), 7.72 (1 H), 7.08 (1 H), 5.52 (1 H), 4.79 (2 H), 4.36 (1 H), 3.98 (1 H), 3.02 (4 H), 2.33 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.52 (2 H).
실시예 012와 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00286
Ex. 016: (비교예)
2-[4-[(3R)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00287
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 75 mg) 및 5-[(3R)-이속사졸리딘-3- 일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염(I-02-2(R))을 사용하여 실시예 001에 기재된 절차와 유사하게 110.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.44분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.77 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.06 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.93 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 017:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00288
5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 TFA 염(I-02-2, 20 mg)을 DMF(3.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-24, 17 mg) 및 DIPEA(34 μl)를 첨가하였다. Ar하에서 15분 동안 교반한 후 HATU(40 mg)를 첨가하고 추가로 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후 물을 첨가하였다. 수성상을 EA(3x)로 추출하고, 유기상을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 분취용 RP HPLC(유(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수성상을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성으로 설정하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 추가 RP HLPC 분리(컬럼: X-Bridge TMBEH 130 PrepC18; 10 μm OBDTM 19 x 250 mm; 유량 15 ml/분; 45분 내에 90% H2O + 0.05% TFA/10% ACN에서 60% H2O + 0.05% TFA/40% ACN으로)를 통해 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수성상을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성으로 설정하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 5.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 389.4 [M+H]+; tR: 1.79분(LC/MS-방법 A)
Ex. 018:
5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00289
5-[(3S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-25, 20 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 건조 ACN(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(34 μl) 및 2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)옥시아세토니트릴(I-26, 10 mg)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하고, 이어서 마이크로웨이브 오븐에서 75분동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 35분 내에 100% DCM에서 90% DCM/10% 에탄올로)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 452.4 [M+H]+; tR: 2.07분(LC/MS-방법 A)
Ex. 019:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00290
5-[(3S)-2-(4-메틸피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-25, 20 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 건조 ACN(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(34 μl) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(9 mg)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 40분 내에 100% n-헵탄에서 100% EA로)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 422.4 [M+H]+; tR: 1.60분(LC/MS-방법 A)
Ex. 020:
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00291
출발 물질로서 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(17 mg)를 사용하여 표제 화합물(30 mg)을 실시예 19와 유사하게 제조하였다.
LC/MS: m/z = 437.4 [M+H]+; tR: 1.95분(LC/MS-방법 A)
Ex. 021:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00292
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트(ex. 020, 25 mg)을 THF(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 LiOH(3 mg)를 첨가한 후 투명한 용액이 얻어질 때까지 물을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가한 후 1 N HCl을 첨가하여 밤새 동결건조된 혼합물을 산성화하였다. 미정제 생성물을 분취용 RP HPLC(유량: 25 ml/분; 구배: 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)으로 정제하고, 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 423.4 [M+H]+; tR: 1.59분(LC/MS-방법 A)
Ex. 022: (비교예)
2-(4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00293
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 70 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(244 μl) 및 HATU(127.6 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-올 HCl 염(I-05, 111.6 mg)을 첨가하고 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 2.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 399.4 [M+H]+; tR: 1.17분(LC/MS-방법 A)
Ex. 023*: 6-[4-[3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00294
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-38, 30 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(86 μl) 및 HATU(37.6 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘 TFA 염(I-06, 67 mg)을 첨가하고 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 16.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.5 [M+H]+; tR: 1.30분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1 H), 8.23 (1 H), 7.94 (1 H), 7.42 (1 H), 4.47 (2 H), 4.16 (1 H), 2.34 (1 H), 2.03 (2 H), 1.73 (2 H), 1.57 (4 H), 1.43 (1 H), 1.21 (1 H). 물 이하의 신호는 나열되지 않음.
Ex 024*: 2-[4-[3-테트라하이드로피란-3-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00295
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 20 mg)을 사용하여 실시예 023에 기재된 절차와 유사하게 19.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.5 [M+H]+; tR: 1.55분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 4.75 (2 H), 4.17 (1 H), 4.01 (1 H), 3.67 (4 H), 3.03 (3 H), 2.35 (1 H), 2.05 (1 H), 1.88 (1 H), 1.66 (1 H), 1.53 (4 H), 1.24 (2 H). 물 이하의 신호는 나열되지 않음.
Ex. 025*: 2-[4-[3-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00296
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 30 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(105 μl) 및 HATU(54.7 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1.5 ml) 중 용액으로서 (5-이속사졸리딘-3-일-3-피리딜)메탄올 TFA 염(I-07, 46.6 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 413.4 [M+H]+; tR: 1.00분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (3 H), 8.14 (1 H), 7.87 (1 H), 7.71 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.78 (2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.34 (1 H), 3.96 (1 H), 3.05 (m, 4 H), 2.29 (1 H), 1.92 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 026:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카복사마이드
Figure pct00297
5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-02-2, 20 mg)을 건조 DMF(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 1-(4-카바모일-2-피리딜)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-27, 20 mg) 및 DIPEA(35 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(40 mg)를 첨가하였다. 주말 동안 방치한 후 혼합물을 분취용 RP HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 밤새 동결건조하였다. 추가 정제를 위해 두 번째 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)를 수행하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 밤새 동결건조하여 7.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 407.4 [M+H]+; tR: 0.96분(LC/MS-방법 A)
Ex. 027:
에틸 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세테이트
Figure pct00298
(S)-5-(2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(I-28, 50 mg)를 마이크로웨이브 용기에서 아세토니트릴(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 에틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아세테이트(I-29, 32 mg) 및 DIPEA(87 μl)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 가열한 후 100℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40 g SiO2, 35분 내에 100% n-헵탄 내지 100% EA)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 485.5 [M+H]+; tR: 2.05분(LC/MS-방법 A)
Ex. 028:
5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-피리미딘-2-일]피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00299
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-28, 20 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 건조 ACN(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(34 μl) 및 2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)옥시아세토니트릴(I-26, 10 mg)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 90분 동안, 이어서 100℃에서 75분 동안 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 35분 내에 100% n-헵탄에서 100% EA로)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 8.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 438.4 [M+H]+; tR: 1.89분(LC/MS-방법 A)
Ex. 029*:
2-[3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00300
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 30 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(105 μl) 및 HATU(54.7 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1.5 ml) 중 용액으로서 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-3-카복사마이드 TFA 염(I-08, 46.5 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 5% H2O+0.1% TFA/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 51.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.4 [M+H]+; tR: 1.15분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.64 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.12 (2 H), 7.70 (1 H), 7.62 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.77 (2 H), 4.34 (1 H), 3.96 (1 H), 3.00 (4 H), 2.30 (1 H), 1.92 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 030*:
6-[4-[3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00301
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-38, 50 mg)을 사용하여 실시예 029에 기재된 절차와 유사하게 20.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.4 [M+H]+; tR: 0.95분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.59 (1 H), 8.24 (1 H), 8.19 (1 H), 8.10 (1 H), 7.95 (1 H), 7.62 (1 H), 7.44 (1 H), 5.43 (1H), 4.48 (2 H), 4.34 (1 H), 3.97 (1 H), 3.22 (m, 3 H), 2.94 (1 H), 2.32 (1 H), 1.99 (1 H), 1.82 (1 H), 1.56 (2 H).
Ex. 031*:
2-[4-[3-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00302
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 30 mg)을 사용하여 실시예 025에 기재된 절차와 유사하게 19.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 395.4 [M+H]+; tR: 1.29분(LC/MS-방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 8.51 (2 H), 7.86 (1 H), 7.12 (1 H), 5.43 (1 H), 4.59 (4 H), 4.33 (1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.10 (3 H), 2.94 (1 H), 2.26 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 032*: 6-[4-[3-[5-(하이드록시메틸)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00303
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-38, 50 mg)을 사용하여 실시예 025에 기재된 절차와 유사하게 5.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 413.4 [M+H]+; tR: 0.84분(LC/MS-방법 A)
Ex. 033 / 034:
TFA 염으로서의 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산 및 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산
Figure pct00304
에틸 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세테이트(ex. 27, 32 mg)을 THF(3.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 수산화리튬(3.2 mg) 및 물(0.5 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 물과 1 N HCl의 혼합물에 용해시키고 RP HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.5% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 각각의 화합물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 10 mg의 니트릴을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 457.4 [M+H]+; tR: 1.59분(LC/MS-방법 A)
아미드는 동결건조 후 추가 정제가 필요했다. 물 및 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수용액을 DCM(3x)으로 추출하였다. 수성상을 RP HPLC(컬럼: X-Bridge TMBEH 130 PrepC18; 10 μm OBDTM 19 x 250 mm; 유량 15 ml/분; 45분 내에 90% H2O + 0.05% TFA/10% ACN에서 60% H2O + 0.05% TFA/40% ACN으로)를 통해 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 2.2 mg의 아미드를 수득하였다.
LC/MS: m/z = 475.4 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 A)
Ex. 035
2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트아마이드
Figure pct00305
2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산 TFA 염(Ex. 033, 5.8 mg)을 교반하면서 Ar하에서 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(7.1 μl) 및 HOBT 암모늄염(7 mg)을 첨가하였다. 30분 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.1 mg)를 첨가하였다. 2시간 후 추가로 HOBT 암모늄 염(7 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.1 mg)를 첨가하였다. 밤새 방치한 후 용액을 RP-HPLC(유량 40 ml/분, 97% H2O/3% ACN; 15분; 90% ACN/10% H2O; Agilent Prep C18, 5 μm, 30 mm x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 2.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 456.4 [M+H]+; tR: 1.44분(LC/MS-방법 A)
Ex. 036*:
2-[4-[3-(6-아미노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00306
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 22.5 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(63 μl) 및 HATU(41 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 5-(이속사졸리딘-3-일)피리딘-2-아민 TFA 염(I-09, 35.4 mg)을 첨가하고 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O//5% ACN에서 5% H2O//95% ACN으로; Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 17.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 0.96분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.83 (1 H), 7.71 (2 H), 7.52 (1 H), 7.42 (1 H), 7.07 (1 H), 6.84 (1 H), 5.24 (1 H), 4.77 (2 H), 4.30 (1 H), 3.91 (1 H), 3.03 (3 H), 2.81 (1 H), 2.23 (1 H), 1.88 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H).
Ex. 037*:
2-[4-[3-(6-아미노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00307
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 21 mg)을 사용하여 실시예 036에 기재된 절차와 유사하게 12.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 380.4 [M+H]+; tR: 1.20분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 7.82 (1 H), 7.62 (1 H), 7.12 (3 H), 6.76 (1 H), 5.22 (1 H), 4.57 (2 H), 4.29 (1 H), 3.91 (1 H), 3.08 (3 H), 2.81 (1 H), 2.22 (1 H), 1.89 (1 H), 1.75 (1 H), 1.47 (2 H).
Ex. 038*:
6-[4-[3-(6-아미노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00308
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-38, 33 mg)을 사용하여 실시예 036에 기재된 절차와 유사하게 23.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.5 [M+H]+; tR: 0.81분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.03 (1 H), 7.82 (1 H), 7.72 (1 H), 7.49 (1 H), 7.29 (1 H), 6.63 (3 H), 5.20 (1 H), 4.43 (2 H), 4.29 (1 H), 3.90 (1 H), 3.10 (3 H), 2.79 (1 H), 2.21 (1 H), 1.90 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H).
Ex. 039:
5-[(3S)-2-[1-(4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00309
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염(I-28, 25 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 ACN(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 DIPEA(34 μl) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-아민(I-34a, 8 mg)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 150℃에서 10시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18-5 μm, 30 x100 mm)로 직접 분리하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 7.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 475.4 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 A)
Ex. 040*:
2-[4-[3-[5-(메틸카바모일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00310
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 23 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(48 μl) 및 HATU(42 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 5-(이속사졸리딘-3-일)-N-메틸-피리딘-3-카복사마이드 TFA 염(I-10, 29.5 mg)을 첨가하고 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O//5% ACN에서 5% H2O//95% ACN으로; Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 24.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 440.5 [M+H]+; tR: 1.21분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (1 H), 8.67 (1 H), 8.63 (1 H), 8.54 (1 H), 8.15 (1 H), 8.05 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.43 (1 H), 4.78 (2 H), 4.34 (1 H), 3.97 (1 H), 3.00 (4 H), 2.80 (3 H), 2.29 (1 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
실시예 040과 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00311
Ex. 043:
2-[4-[(3S)-3-(5-아세트아미도-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00312
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 16 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(56 μl) 및 HATU(29.2 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1.5 ml) 중 용액으로서 N-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아세트아미드 TFA 염(I-11, 29.5 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 2.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 440.4 [M+H]+; tR: 1.14분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (1 H), 8.69 (1 H), 8.54 (1 H), 8.24 (1 H), 8.15 (1 H), 7.99 (1 H), 7.71 (1 H), 7.07 (1 H), 5.38 (1 H), 4.78 (2 H), 4.31 (1 H), 3.94 (1 H), 3.05 (3 H), 2.94 (1 H), 2.22 (1 H), 2.07 (3 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H).
Ex. 044:
2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00313
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 HCl 염(I-22, 125 mg)을 무수 DMF(8 ml)에 용해시켰다. DIPEA(380 μl) 및 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 HCl 염(I-12, 97 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서 HATU(330 mg)를 첨가하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 밤새 방치한 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 RP HPLC(유량 75 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 65 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 1.40분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) ppm 8.54 (1 H), 8.46 (1 H), 8.38 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.39 (1 H), 4.77 (2 H), 4.34 (1 H), 3.98 (1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.04 (3 H), 2.84 (1 H), 1.90 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H), 수중 신호 및/또는 DMSO가 나열되지 않음
Ex. 045:
2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00314
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 30 mg)을 사용하여 실시예 44의 절차에 따라 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다. RP HPLC 조건은 다음과 같다: 유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로; Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm.
LC/MS: m/z = 380.4 [M+H]+; tR: 1.82분(LC/MS-방법 A)
Ex. 046*:
2-[4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00315
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-13, 25 mg)을 사용하여 실시예 44의 절차에 따라 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 386.4 [M+H]+; tR: 1.30분(LC/MS-방법 A)
Ex. 047*:
2-[4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00316
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 30 mg)을 사용하여 실시예 44의 절차에 따라 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다. RP HPLC 조건은 다음과 같다: 유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 90% ACN/10% H2O로; Agilent Prep C18-5 μm, 30x100 mm).
LC/MS: m/z = 368.4 [M+H]+; tR: 1.70분(LC/MS-방법 A)
Ex. 048*:
6-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00317
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 2,2,2-트리플루오로아세트산(I-38, 47.8 mg), 3-(5-플루오로피리딘-3-일)이속사졸리딘 TFA 염(I-14-1, 31 mg), 및 HATU(55.5 mg)를 디메틸포름아미드(0.75 ml)에 용해시켰다. DIPEA(85 μl)를 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP 분취용 HPLC(컬럼: Agilent Prep-C18, 10 μm, 30 x 100 mm; 유량: 50 ml/분; 1분 90% H2O, 12분 이내 최대 100% ACN, 2분 100% ACN)로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조하여 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 401.4 [M+H]+; tR: 1.24분(LC/MS-방법 A)
Ex. 049*:
6-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00318
1-(6-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-39-1, 34.1 mg)을 사용하여 실시예 048에 기재된 바와 같이 합성을 수행하여 27 mg(70.6 μmol)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 383.4 [M+H]+; tR: 1.61분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 7.60 (1 H), 7.56 (1 H), 5.42 (1 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.13 (3 H), 2.92 (1 H), 2.32 (1 H), 2.28 (1 H), 1.96 (1 H), 1.78 (1 H), 1.52 (2 H).
Ex. 050*:
2-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00319
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-22-2, 35.0 mg)을 사용하여 실시예 048에 기재된 바와 같이 합성을 수행하여 31 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 401.4 [M+H]+; tR: 1.48분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.07 (1 H), 5.43 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.04 (3 H), 2.93 (1 H), 2.29 (1 H), 1.93 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 051*:
메틸 2-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00320
1-(4-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염(I-40-1, 40.1 mg)을 사용하여 실시예 048에 기재된 바와 같이 합성을 수행하여 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 416.4 [M+H]+; tR: 1.80분(LC/MS-방법 A)
Ex. 052*:
2-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00321
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염(I-23-1, 32.6 mg)을 사용하여 실시예 048에 기재된 바와 같이 합성을 수행하여 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 383.4 [M+H]+; tR: 1.92분(LC/MS-방법 A)
Ex. 053:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00322
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복사마이드(I-36a, 10 mg)를 마이크로웨이브 용기에서 ACN(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 DIPEA(40 μl) 및 5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염(I-28, 33 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열한 후, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 분리하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 16.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 422.4 [M+H]+; tR: 1.55분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.32 (1 H), 8.21 (1 H), 7.98 ( 1 H), 7.56 (1 H), 5.43 (1 H), 4.66 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 2.97 (4 H), 2.31 (1 H), 2.25 (3 H), 1.91 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H)
Ex. 054*:
2-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
Figure pct00323
메틸 2-[4-[3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트(실시예 51, 17 mg)를 메탄올(200 μl), 테트라하이드로푸란(200 μl), 및 수산화나트륨(수성 2 N, 200 μl)에 용해시키고, 5시간 동안 교반하였다. 황산(수성 2 N, 200 μl)를 첨가하고 혼합물을 RP 분취용 HPLC(컬럼: Agilent Prep-C18, 10 μm 30 x 100 mm; 유량: 50 ml/분; 1분 90% H2O, 12분 이내 최대 100% ACN, 2분 100% ACN)로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조하여 3.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 402.4 [M+H]+; tR: 1.45분(LC/MS-방법 A)
Ex. 055:
2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00324
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 30 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(105 μl) 및 HATU(54.7 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1 ml) 중 용액으로서 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]아제티딘-2-온 TFA 염(I-15, 40 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 452.5 [M+H]+; tR: 1.30분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.45 (1 H), 8.25 (1 H), 8.15 (1 H), 7.69 (1 H), 7.67 (1 H), 7.07 (1 H), 5.38 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.69 (2 H), 3.13 (t, 5 H), 3.05 (2 H), 2.93 (1 H), 2.23 (1 H), 1.91 (1 H), 1.74 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 056: 2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00325
1-(4-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-23, 27 mg)을 사용하여 실시예 055에 기재된 절차와 유사하게 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 434.4 [M+H]+; tR: 1.68분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 8.45 (1 H), 8.24 (1 H), 7.66 (1 H), 7.11 (1 H), 5.38 (1 H), 4.55 (2 H), 4.31 (1 H), 3.95 (1 H), 3.69 (2 H), 3.12 ( H), 2.93 (1 H), 2.23 (1 H), 1.94 (1 H), 1.77 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 057:
에틸 6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00326
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염(I-28, 35 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 ACN(2.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 에틸 6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(I-30, 15 mg) 및 DIPEA(47 μl)를 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서 추가로 에틸 6-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(I-30, 15 mg)를 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 가열을 반복하였다. 냉각 후 혼합물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 48 mg의 표제 화합물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 40분 내로 100% DCM에서 90% DCM/5% 에탄올로, 10분 내로 5% EtOH에서 10% EtOH로)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 455.4 [M+H]+; tR: 1.76분(LC/MS-방법 A)
Ex. 058:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00327
에틸 6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(ex. 057, 17 mg)을 ex. 21에 기재된 바와 같이 처리하여 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 427.3 [M+H]+; tR: 1.04분(LC/MS-방법 A)
Ex. 059:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00328
1-(4-카바모일-5-플루오로피리미딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복실산(I-31, 17 mg)을 건조 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(30 μl) 및 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-02-1, 11 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서 HATU(34 mg)를 첨가하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 주말 동안 방치한 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 동결건조하고, 초음파조에서 ACN으로 처리하고 흡인하여 9.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 444.3 [M+H]+; tR: 1.46분(LC/MS-방법 A)
Ex. 060:
2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00329
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 15 mg)을 DMF(1 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(52 μl) 및 HATU(27.4 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1 ml) 중 용액으로서 1-[5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-3-피리딜]피롤리딘-2-온 TFA 염(I-16, 20.8 mg)을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 466.5 [M+H]+; tR: 1.27분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (1 H), 8.54 (1 H), 8.28 (1 H), 8.15 (1 H), 8.10 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.39 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.86 (2 H), 3.05 (br t, 3 H), 2.93 (1 H), 2.33 (1 H), 2.09 (2 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H). 물 이하의 신호는 나열되지 않음.
Ex. 061:
2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00330
(4-메틸-4-피페리딜)-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염(I-32, 30 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 건조 ACN(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(52 μl) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(11 mg)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 DMF(1.5 ml)를 혼합물에 첨가하여 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 150 mm)로 직접 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 1.39분(LC/MS-방법 A)
Ex. 062:
2-[5-플루오로-2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
Figure pct00331
(4-메틸-4-피페리딜)-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염(I-32, 30 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 건조 ACN(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(52 μl) 및 2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)옥시아세토니트릴(I-26, 13 mg)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 DMF(1.5 ml)를 혼합물에 첨가하여 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 428.4 [M+H]+; tR: 1.84분(LC/MS-방법 A)
Ex. 063:
2-[5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
Figure pct00332
4-피페리딜-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염(I-33, 30 mg) 및 2-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일) 옥시아세토니트릴(I-26, 13 mg)을 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 80℃ 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 414.3 [M+H]+; tR: 1.66분(LC/MS-방법 A)
Ex. 064:
[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
Figure pct00333
4-피페리딜-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염(I-33, 30 mg) 및 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘(12 mg)을 80℃에서 1.5시간 동안, 100℃에서 1시간 동안, 및 120℃에서 4시간 동안 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 마이크로웨이브 오븐에서 반응시켜 7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 389.3 [M+H]+; tR: 1.66분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (1 H), 8.73 (2 H), 8.14 (1 H), 5.40 (1 H), 4.53 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (1 H), 3.93 (3 H), 2.97 (4 H), 2.35 (1 H), 1.89 (1 H), 1.74 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 065:
2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00334
4-피페리딜-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 TFA 염(I-33, 30 mg) 및 2-클로로-4-시아노피리딘(10 mg)을 80℃에서 1.5시간 동안, 100℃에서 1시간 동안, 및 140℃에서 4시간 동안 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 마이크로웨이브 오븐에서 반응시켜 4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 365.3 [M+H]+; tR: 1.52분(LC/MS-방법 A)
Ex. 066:
5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
Figure pct00335
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염(I-28, 30 mg) 및 5-클로로피라진-2-카보니트릴(12 mg)을 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.64분(LC/MS-방법 A)
Ex. 067:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
Figure pct00336
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염(I-28, 30 mg) 및 6-클로로피라진-2-카보니트릴(12 mg)을 80℃에서 1시간 동안, 100℃에서 0.5시간 동안, 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.71분(LC/MS-방법 A)
Ex. 068:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00337
1-(4-카바모일-5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 110 mg)을 건조 DMF(5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(210 μl) 및 DMF(2 ml)에 용해된 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-02-1, 79 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서 HATU(234 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 5분 동안 100% DCM, 이어서 45분 내에 100% DCM에서 90% DCM/10% 에탄올로, 이어서 10분 동안 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 122 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.47분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 5.43 (1 H), 4.61 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.03 (3 H), 2.92 (1 H), 2.31 (1 H), 1.92 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H)
Ex. 069/070(Ex. 069 비교용)
2-[4-[(3R)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 및 2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00338
실시예 50에서 합성된 라세미체의 키랄 분리:
혼합물을 키랄 분리(컬럼: 키랄팩 IA / 32, 250 x 30 mm, 5 μm; 유량: 30 ml/분; 용리액: EtOH/MeOH 1:1, 지속시간 20분, 파장 240 nm 및 254 nm)를 통해 정제하였다. 2개의 분획을 개별 증발시켰다.
Ex. 069:
키랄 분석 HPLC(컬럼 키랄팩 IA/64, 250 x 4.6 mm, 용매 EtOH:MeOH 1:1, 유량 1.0 ml/분) tR: = 6.02분
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ppm 8.55 (1 H), 8.50 (1 H), 8.40 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.05 (1 H), 5.45 (1 H), 4.75 (2 H), 4.35 (1 H), 3.95 (1 H), 3.15 - 2.85 (4 H), 3.05 (3 H), 2.30 (1 H), 1.95 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 070:
키랄 분석 HPLC(컬럼 키랄팩 IA/64, 250 x 4,6 mm, 용매 EtOH:MeOH 1:1, 유량 1.0 ml/분 tR: = 9.40분
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ppm 8.55 (1 H), 8.50 (1 H), 8.40 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.05 (1 H), 5.45 (1 H), 4.75 (2 H), 4.35 (1 H), 3.95 (1 H), 3.15 - 2.85 (4 H), 3.05 (3 H), 2.30 (1 H), 1.95 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
Ex. 071:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
Figure pct00339
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염(I-28, 30 mg) 및 6-클로로피라진-2-카복사마이드(14 mg)를 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 1시간 동안, 120℃에서 4시간 동안, 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 18 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.3 [M+H]+; tR: 1.30분(LC/MS-방법 A)
Ex. 072:
5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
Figure pct00340
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염(I-28, 30 mg) 및 5-클로로피라진-2-카복사마이드(14 mg)를 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 1시간 동안, 120℃에서 4시간 동안, 및 다르게는 실시예 62에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.3 [M+H]+; tR: 1.30분(LC/MS-방법 A)
Ex. 073:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00341
에틸 6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(ex. 057, 15 mg)를 마이크로웨이브 용기에서 NH3 용액(MeOH 중 7 N, 1 ml)과 혼합하였다. 용기를 캡핑한 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 물 + 0.05% TFA(2 ml)를 첨가하고 혼합물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로; Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.31분(LC/MS-방법 A)
Ex. 074:
2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00342
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 42 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시켰다. DIPEA(80 μl) 및 (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 HCl 염(I-17, 50 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(103 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 384.3 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68-8,52 (4 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.76 (2 H), 4.35 (1 H), 4.01 (1 H), 3.29 (1 H), 3.04 (3 H), 2.85 (1 H), 1.89 (1 H), 1.76 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 075:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00343
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 39 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시키고, DIPEA(80 μl) 및 HATU(103 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 HCl 염(I-17, 50 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 402.3 [M+H]+; tR: 1.32분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68-8.58 (3 H), 8.53 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 5.43 (1 H), 4.60 (2 H), 4.34 (1 H), 4.01 (1 H), 3.29 (1 H), 3.02 (3 H), 2.85 (1 H), 1.88 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 076:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00344
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산(ex. 102, 20 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시켰다. DIPEA(40 μl) 및 (1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(9 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(103 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 491.4 [M+H]+; tR: 1.13분(LC/MS-방법 A).
실시예 76과 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00345
Ex. 079:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-[(1-에틸-4-피페리딜)메틸]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00346
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산(ex. 102, 20 mg)을 Ar하에서 건조 DCM(3 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 건조 DMF(50 μl)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 건조 DCM(0.5 ml)에 용해된 티오닐 클로라이드(10 μl)를 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 후 추가로 티오닐 클로라이드(0.3 ml 건조 DCM 중 25 μl)를 첨가하고, 이어서 1.5시간 후에 추가로 티오닐 클로라이드(0.3 ml 건조 DCM 중 15 μl)를 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 건조 DCM(2 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 (1-에틸피페리딘-4-일)메탄아민(7 mg)과 건조 DCM(3 ml)에 용해된 DIPEA(30 μl)의 혼합물을 Ar하에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후 빙조를 제거하고 10분 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 수성상을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량: 25 ml/분; 구배: 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하고, 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 533.5 [M+H]+; tR: 1.26분(LC/MS-방법 A)
Ex. 080:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00347
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 21 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시켰다. DIPEA(70 μl) 및 HATU(45 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 HCl 염(I-14-2, 21 mg)을 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 30분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 잔류물을 RP-HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 419.3 [M+H]+; tR: 1.51분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 7.60 (1 H), 5.42 (1 H), 4.61 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.02 (3 H), 2.92 (1 H), 2.28 (1 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H)
Ex. 081:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00348
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 28 mg)을 건조 DMF(3.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(60 μl) 및 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴 HCl 염(I-18, 20 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 교반하면서 HATU(67 mg)를 첨가하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 422.3 [M+H]+; tR: 1.53분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (1 H), 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 8.12 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.40 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.04 (3 H), 2.90 (1 H), 2.66 (3 H), 2.30 (1 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 082:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00349
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 20 mg)을 건조 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(70 μl) 및 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-12, 17 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 HATU(43 mg)를 첨가하고 5시간 동안 계속 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 30분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 18 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 416.3 [M+H]+; tR: 1.43분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 7.60 (1 H), 5.42 (1 H), 4.61 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.02 (3 H), 2.92 (1 H), 2.28 (1 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H)
Ex. 083:
2-[4-[(3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00350
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 24 mg)을 건조 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(51 μl) 및 DMF(1 ml)에 용해된 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘 TFA 염(I-19, 30 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(56 mg)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액 및 물을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 밤새 동결건조하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 417.3 [M+H]+; tR: 1.69분(LC/MS-방법 A)
Ex. 084:
2-[4-[(3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00351
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 24 mg)을 건조 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(51 μl) 및 DMF(1 ml)에 용해된 (3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘 TFA 염(I-19, 30 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(56 mg)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액 및 물을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 435.3 [M+H]+; tR: 1.73분(LC/MS-방법 A)
Ex. 085:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00352
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 20 mg)을 건조 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(70 μl) 및 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]-2-메틸-피리딘-3-카보니트릴 HCl 염(I-18, 19 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 HATU(43 mg)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 24 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 440.3 [M+H]+; tR: 1.57분(LC/MS-방법 A)
Ex. 086:
N-(아제티딘-3-일)-2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염
Figure pct00353
Tert-부틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보닐]아미노]아제티딘-1 -카복실레이트(ex. 78, 32 mg)을 TFA(1.9 ml)에 용해시키고 물(100 μl)을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량: 25 ml/분; 구배: 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로; 컬럼: Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하고, 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 477.4 [M+H]+; tR: 1.13분(LC/MS-방법 A)
Ex. 087:
2-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00354
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 23 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시켰다. DIPEA(51 μl) 및 (3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 HCl 염(I-20, 15 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 HATU(57 mg)를 첨가하고 교반을 계속하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.3 [M+H]+; tR: 1.38분(LC/MS-방법 A)
Ex. 088:
에틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보닐]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00355
N-(아제티딘-3-일)-2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 TFA 염(ex. 86, 20 mg)을 THF(3 ml)에 용해시켰다. DIPEA(30 μl)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 에틸 클로로포르메이트(3.9 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 수성상을 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 및 불순 생성물 함유 분획을 개별적으로 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 불순 생성물 함유 분획을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 5분 동안 100% DCM, 이어서 25분 내에 100% DCM에서 94% DCM/6% 에탄올로, 이어서 10분 동안 94% DCM/6% 에탄올)로 추가로 정제하였다. 순수 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고, HPLC 분리로부터의 순수한 잔류물과 합하고 동결건조하여 7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 549.4 [M+H]+; tR: 1.81분(LC/MS-방법 A)
Ex. 089*:
2-[4-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00356
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-22-1, 22 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시킨 후 DIPEA(77 μl) 및 HATU(40 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5분 후 DMF(1 ml) 중 용액으로서 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이속사졸리딘 TFA 염(I-21, 34.5 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 13분 내에 95% H2O/5% ACN에서 5% H2O/95% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 6.7 mg의 표제 화합물(순도 약 70%)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 404.3 [M+H]+; tR: 1.35분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1 H), 8.15 (1 H), 7.71 (1 H), 7.08 (1 H), 5.73 (1 H), 4.75 (1 H), 4.72 (1 H), 4.33 (1 H), 3.99 (1 H), 3.05 (3 H), 2.89 (1 H), 2.71 (1 H), 2.68 (3 H), 1.87 (1 H), 1.75 (1 H), 1.51 (2 H), 1.49 (1 H).
실시예 87과 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00357
Ex. 092:
2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 및 2-[(3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(약 1:1 혼합물)
Figure pct00358
2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(92 mg), DIPEA(367 mg), 5-[(3S)-2-[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-37, 약 1:1 혼합물, 4-메틸벤젠설폰산과의 화합물 , 173 mg, 미정제), 및 DMF(2 ml)를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 분취용 RP HPLC(컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 μm, 50 mm x 100 mm; 이동상: 물/ACN 95:5(0.0분) 내지 95:5(2.0분) 내지 90:10(2.5분) 내지 5:95(10.5분) 내지 1:99(11.5분) 내지 1:99(13.0분) 내지 95:5(13.5분) 내지 95:5(14.9분); 유량: 120 ml/분)으로 정제하고, 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 53 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.32 [M+H]+; tR: 1.47분(LC/MS-방법 A)
Ex. 093/94:
2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 1, 3R,4R 입체화학 임의지정) 및 2-[(3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 2, 3S,4S 입체화학 임의지정)
Figure pct00359
2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드 및 2-[(3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드의 샘플(ex. 92, 약 1:1 혼합물, 48 mg)을 분취용 HPLC(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 n-헵탄:EtOH:MeOH 1:3:3)로 분리하여 24 mg의 이성체 1 및 18 mg의 이성체 2를 수득하였다.
이성체 1
키랄 분석용 HPLC(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 n-헵탄:EtOH:MeOH 1:3:3) tR: 10.6분
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.47분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.80 (1 H), 8.58 (1 H), 8.27 (1 H), 8.23 (1 H), 7.73 (1 H), 7.14 (1 H), 5.51 (1 H), 4.99 (1 H), 4.70 (1 H), 4.61 (1 H), 4.36 (1 H), 3.91 (1 H), 3.16 (1 H), 2.95 (1 H), 2.35 (1 H), 2.09 (1 H), 1.56 (1 H). 용매/물과 중복되지 않는 신호만 기록하였다.
이성체 2
키랄 분석용 HPLC(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 n-헵탄:EtOH:MeOH 1:3:3) tR: 13.4분
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.46분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (1 H), 8.79 (1 H), 8.58 (1 H), 8.27 (1 H), 8.20 (1 H), 7.73 (1 H), 7.15 (1 H), 5.48 (1 H), 4.95 (1 H), 4.70 (1 H), 4.62 (1 H), 4.36 (1 H), 4.03 (1 H), 3.17 (1 H), 2.95 (1 H), 2.36 (1 H), 1.96 (1 H), 1.53 (1 H). 용매/물과 중복되지 않는 신호만 기록하였다.
Ex. 095/96:
2-[(3R,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 1, 3R,4S 입체화학 임의지정) 및 2-[(3S,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 2, 3S,4R 입체화학 임의지정)
Figure pct00360
실시예 092/093/094에 기재된 절차와 유사하게 2-[(3R,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로 -1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 1,3R,4S 입체화학 임의지정) 및 2-[(3S,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘 -2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드(이성체 2, 3S,4R 입체화학 임의지정)를 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(4-메틸벤젠설폰산과의 화합물) 및 (3,4-시스)-1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산으로 시작하여 합성하였다.
이성체의 최종 HPLC 분리(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 EtOH:MeOH 1:1)를 통해 3 mg의 이성체 1 및 6 mg의 이성체 2를 제공하였다.
이성체 1:
키랄 분석용 HPLC(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 EtOH:MeOH 1:1) tR: 9.0분
LC/MS: m/z = 426.32 [M+H]+; tR: 1.34분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.78 (1 H), 8.55 (1 H), 8.17 (2 H), 7.73 (1 H), 7.10 (1 H), 5.48 (1 H), 5.31 (1 H), 5.19 (1 H), 4.94 (1 H), 4.33 (1 H), 4.03 (1 H), 3.22 (1 H), 2.96 (2 H), 2.32 (1 H), 1.91 (1 H), 1.64 (1 H). 용매/물과 중복되지 않는 신호만 기록하였다.
이성체 2:
키랄 분석용 HPLC(유량 1.0 ml/분, 온도 30℃, 컬럼 키랄팩 IC/130, 250 x 4.6 mm, 용리액 EtOH:MeOH 1:1) tR: 12.9분
LC/MS: m/z = 426.32 [M+H]+; tR: 1.35분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.82 (1 H), 8.55 (1 H), 8.25 (1 H), 8.19 (1 H), 7.72 (1 H), 7.10 (1 H), 5.46 (1 H), 5.21-5.09 (2 H), 4.88 (1 H), 4.36 (1 H), 4.02 (1 H), 3.23 (1 H), 3.05 (1 H), 2.96 (1 H), 2.35 (1 H), 1.94 (1 H), 1.73 (1 H). 용매/물과 중복되지 않는 신호만 기록하였다.
Ex. 097:
5-메틸-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00361
1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-36, 30 mg)을 건조 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(33 μl) 및 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-12, 33 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(60 mg)를 첨가하고 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 RP 분취용 HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 35분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 412.4 [M+H]+; tR: 1.50분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (1 H), 8.37 (1 H), 8.32 (1 H), 7.98 (1 H), 7.56 (1 H), 5.38 (1 H), 4.65 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (1 H), 3.29 (1 H), 3.03 (1 H), 2.98 (2 H), 2.83 (1 H), 2.50 (3 H+DMSO), 2.25 (3 H), 1.87 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H)
Ex. 098:
2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00362
1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-36, 28 mg)을 건조 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(52 μl) 및 (3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘 HCl 염(I-14-2, 15 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(57 mg)를 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 밤새 방치한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 13 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 415.4 [M+H]+; tR: 1.58분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.32 (1 H), 7.98 (1 H), 7.60 (1 H), 7.56 (1 H), 5.42 (1 H), 4.66 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.05 (1 H), 3.02-2.90 (3 H), 2.29 (1 H), 2.25 (3 H), 1.90 (1 H), 1.73 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 99:
5-메틸-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00363
1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 TFA 염(I-36, 30 mg)을 건조 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(33 μl) 및 (3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-17, 32 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(60 mg)를 첨가하고 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 35분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해하고 밤새 동결건조하여 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 1.38분(LC/MS-방법 A)
Ex. 100:
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00364
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산염(I-28, 273 mg)을 마이크로웨이브 용기에서 아세토니트릴(4.5 ml)에 용해시켰다. 이어서 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(107 mg) 및 DIPEA(430 μl)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 냉각 후 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 5분 동안 100% DCM; 이어서 40분 내에 100% DCM에서 90% DCM/10% EtOH로; 10분 동안 90% DCM/10% EtOH)로 정제하였다. 순수 화합물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하여 243 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 423.4 [M+H]+; tR: 1.76분(LC/MS-방법 A)
Ex. 101:
2-[4-[(3S)-3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00365
(S)-2-(4-(3-(5-시아노피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-카복사마이드(실시예 068, 17 mg)를 건조 THF(2.5 ml)에서 용해시켰다. 수산화리튬(2 mg)을 첨가한 후, 수산화리튬이 완전히 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 1 N HCl과 혼합하고, 이어서 분취용 RP HPLC(유량 25 ml/분; 45분 내에 95% H2O + 0.05% TFA/5% ACN에서 5% H2O + 0.05% TFA/95% ACN으로, Purosphere® STAR-RP18, 25 x 250 mm, 10 μm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 밤새 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 40분 내에 100% DCM 내지 40% DCM/60% 에탄올)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 444.3 [M+H]+; tR: 1.17분(LC/MS-방법 A)
Ex. 102:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
Figure pct00366
메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트(ex. 100, 241 mg)을 THF/물(4:1, 5 ml)의 혼합물에 용해시키고 LiOH(16 mg)를 교반하면서 첨가하였다. 5시간 후 추가로 LiOH(0.5 eq.)를 첨가하였다. 밤새 방치한 후 HCl 용액(2 M, 0.34 ml)을 첨가하고 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 227 mg의 미정제 생성물 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
LC/MS: m/z = 409.3 [M+H]+; tR: 1.41분(LC/MS-방법 A)
Ex. 103:
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-
Figure pct00367
(S)-5-(2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴 TFA 염(I-28, 100 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(2.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(174 μl) 및 2-클로로-5-플루오로-4-(메틸설파닐)피리미딘(49 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 69 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 429.3 [M+H]+; tR: 2.23분(LC/MS-방법 A)
Ex. 104:
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설피닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00368
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(실시예 103, 20 mg)을 건조 DCM(1 ml)에서 아르곤하에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(12 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물이 서서히 실온에 도달하도록 냉각조를 제거하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 45분 내에 100% DCM 내지 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하여 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 445.3 [M+H]+; tR: 1.52분(LC/MS-방법 A)
Ex. 105:
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설포닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00369
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(실시예 104, 45 mg)을 건조 DCM(3.5 ml)에서 아르곤하에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(36 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물이 서서히 실온에 도달하도록 냉각조를 제거하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(36 mg)을 실온에서 다시 첨가하였다. 실온에서 1시간 더 교반한 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 45분 내에 100% DCM 내지 95% DCM/5% 에탄올)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 농축하여 24 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 461.3 [M+H]+; tR: 1.71분(LC/MS-방법 A)
Ex. 106:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00370
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 20 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 염(I-35, 17 mg)을 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(43 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(2x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 100% DCM으로 5분 동안; 30분 내에 100% DCM에서 5% 에탄올로; 이어서 15분 동안 5% EtOH)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 5.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 426.4 [M+H]+; tR: 1.52분(LC/MS-방법 A)
Ex. 107:
6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00371
1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(I-38, 20 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(60 μl) 및 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 염(I-35, 17 mg)을 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(46 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 100% DCM으로 5분 동안; 30분 내에 100% DCM에서 5% 에탄올로; 이어서 15분 동안 5% EtOH)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.24분(LC/MS-방법 A)
Ex. 108:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00372
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 20 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 염(I-35, 16 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(40 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 5분 동안 100% DCM; 30분 내에 100% DCM에서 5% 에탄올로; 이어서 15분 동안 5% EtOH)로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하였다. 잔류물을 RP 분취용 HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 100% DCM으로 5분 동안; 30분 내에 100% DCM에서 10% 에탄올로; 이어서 15분 동안 10% EtOH)로 다시 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.47분(LC/MS-방법 A)
Ex. 109:
(S)-6-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00373
(S)-3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(I-59, 29.6 mg, 130 μmol), 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4 -카복실산 2,2,2-트리플루오로아세트산 염(I-38, 51.1 mg, 143.00 μmol), 및 HATU(59.3 mg, 156.00 μmol)를 DMF(1 ml)에 용해시키고, DIPEA(90.8 μl, 520.00 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(50 ml/분, 12분 내에 90% H2O/10% ACN에서 0% H2O/100% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 386.36 [M+H]+; tR: 1.5분(LC/MS-방법 A).
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00374
Ex. 111:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00375
1-(4-시아노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-41, 15 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-02-1, 11 mg)을 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(34 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.3 [M+H]+; tR: 2.02분(LC/MS-방법 A)
실시예 111과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00376
Ex. 113:
5-[(3S)-2-[1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00377
1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카복실산(I-66, 25.0 mg, 0.11 mmol)을 DMF(0.5 ml) 중 DIPEA(105 μl, 0.60 mmol) 용액에 용해시켰다. DMF(0.5몰) 중 HBTU(75.9 mg, 0.2 mmol) 용액을 첨가하였다. DMF(1 ml) 중 (3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘 HCl 염(I-01, 21.2 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고(Captiva 카트리지) 분취용 RP HPLC(50 ml/분, 12분 내에 90% H2O/10% ACN에서 0% H2O/100% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 22.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 387.3 [M+H]+; tR: 1.50분(LC/MS-방법 A)
Ex. 114:
5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00378
(S)-5-(2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴 TFA 염(I-28, 30 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(3.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘(14 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 0.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 완료하기 위해 혼합물을 0.5시간 및 1.5시간 동안 120℃까지, 0.25시간 및 1시간 동안 140℃까지 추가로 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 413.4 [M+H]+; tR: 1.93분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 5.43 (1 H), 4.53 (2 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.93 (3 H), 3.01 (3 H), 2.93 (1 H), 2.31 (1 H), 1.91 (1 H), 1.74 (1 H), 1.49 (2 H)
Ex. 115:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00379
5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-02-1, 11 mg)을 건조 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(120 μl) 및 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로-피페리딘-4-카복실산(I-42, 57 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 HATU(130 mg)를 첨가하고 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 462.3 [M+H]+; tR: 1.55분(LC/MS-방법 A)
Ex. 116:
[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-일]메탄온
Figure pct00380
리튬 염으로서 1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-43, 20 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(70 μl) 및 (3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-12, 17 mg)을 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(45 mg)를 첨가하고 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 403.4 [M+H]+; tR: 1.86분(LC/MS-방법 A)
실시예 116과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00381
Ex. 118:
2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00382
1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 20 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 6-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피라진-2-카보니트릴 TFA 염(I-44, 22 mg)을 첨가하였다. 10~15분 동안 교반한 후, HATU(40 mg)를 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 5분 동안 100% DCM; 30분 내에 100% DCM에서 5% 에탄올로; 이어서 15분 동안 5% EtOH)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 409.4 [M+H]+; tR: 1.49분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.16 (1 H), 8.92 (1 H), 8.54 (1 H), 8.15 (br, 1 H), 7.70 (br, 1 H), 7.07 (1 H), 5.51 (1 H), 4.78 (2 H), 4.36 (1 H), 4.03 (1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.05 (3 H), 2.88 (1 H), 1.90 (1 H), 1.78 (1 H), 1.49 (2 H)
실시예 118과 유사하게 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00383
Ex. 121:
TFA 염으로서의 2-클로로-5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
Figure pct00384
(S)-5-(2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴 TFA 염(I-28, 227 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 DMF(4.5 ml)에 용해시켰다. TEA(320 μl) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실산(100 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 443.1 [M+H]+; tR: 1.28분(LC/MS-방법 A)
실시예 115와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00385
Ex. 123:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00386
1-(4-시아노피리미딘-2-일)-3,3,4-트리플루오로피페리딘-4-카복실산(I-45, 25 mg)을 건조 DCM(2.5 ml)에 용해시키고 DMF(100 μl)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(32 μl)를 적가하고 냉각조를 제거하였다. 0.5시간 후 혼합물을 다시 냉각하고 추가로 티오닐 클로라이드(32 μl)을 첨가한 후 냉각조를 제거하였다. 이 절차를 2시간 후(티오닐 클로라이드 65 μl 첨가) 및 1시간 후(티오닐 클로라이드 65 μl 첨가) 반복하여 산 염화물 형성을 강화하였다. 티오닐 클로라이드를 마지막으로 첨가한 지 0.5시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM(1.5 ml)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액을 5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-02-1, 15 mg), DIPEA(61 μl), 및 DCM(1.0 ml)의 혼합물에 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 0.5시간 후 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 수상을 DCM(3회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 5분 동안 100% DCM, 40분 내에 100% DCM에서 10% 에탄올로)로 추가로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 동결건조하여 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 444.2.1 [M+H]+; tR: 1.95/1.96분; 부분입체이성체의 혼합물(LC/MS-방법 A)
실시예 123과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00387
실시예 114와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00388
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00389
실시예 103과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00390
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
실시예 103과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00394
Figure pct00395
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00396
Ex. 154:
2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00397
2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산(I-46, 24 mg)을 ex. 35에 기재된 바와 같이 처리하여 12 mg(62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 444.2 [M+H]+; tR: 1.50분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.96 (1 H), 8.79 (1 H), 8.58 (1 H), 8.20 (br, 2 H), 7.80 (br, 1 H), 5.47 (1 H), 4.77 (1.5 H), 4.66 (0.5 H), 4.45 (1 H), 4.35 (1 H), 4.02 (1 H), 3.3 (H2O, br), 3.17 (1 H), 2.95 (1 H), 2.35 (1 H), 1.94 (1 H), 1.53 (1 H)
Ex. 155:
2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00398
2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산(I-47, 38 mg)을 ex. 35에 기재된 바와 같이 처리하여 26 mg(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 444.2 [M+H]+; tR: 1.51분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (1 H), 8.80 (1 H), 8.58 (1 H), 8.22 (1 H), 8.18 (br, 1 H), 7.80 (br, 1 H), 5.51 (1 H), 4.80 (1.5 H), 4.66 (0.5 H), 4.45 (1 H), 4.36 (1 H), 3.91 (1 H), 3.3 (H2O, br), 3.16 (1 H), 2.95 (1 H), 2.33 (1 H), 2.09 (1 H), 1.57 (1 H)
Ex. 156:
4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복사마이드
Figure pct00399
4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복실산(I-48, 12 mg)을 ex. 35에 기재된 바와 같이 처리하여 5 mg(57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 408.2 [M+H]+; tR: 0.88분(LC/MS-방법 A)
Ex. 157 및 158:
5-[(3S)-2-[1-(2-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 및 5-[(3S)-2-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00400
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-28, 180 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(4.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(270 μl) 및 2-브로모-4-클로로-피리미딘(101 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(70 ml/분, 17.5분 내에 90% v/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 133 mg의 브로모 및 29 mg의 클로로 유도체를 수득하였다.
Ex. 157:
LC/MS: m/z = 443.1 [M+H]+; tR: 1.67분(LC/MS-방법 A)
Ex. 158:
LC/MS: m/z = 399.2 [M+H]+; tR: 2.03분(LC/MS-방법 A)
Ex. 159:
5-[(3S)-2-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00401
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-28, 100 mg)을 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. DIPEA(130 μl) 및 4,6-디클로로-피리미딘(42 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(24 g SiO2, 45분 내에 100% n-헵탄 내지 100% EA)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 86 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 399.2 [M+H]+; tR: 1.66분(LC/MS-방법 A).
Ex. 161:
5-[(3S)-2-[1-(4-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00402
5-[(3S)-2-[1-(4-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴(I-72, 220 mg) 및 옥시브롬화인(510 mg)을 ACN(4.5 ml) 및 DMF(0.5 ml)에 현탁하고 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 90℃에서 가열하였다(주의, 강한 온도 상승!). 냉각 후 혼합물을 얼음물에 붓고 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 5분 동안 100% DCM, 30분 내에 100% DCM에서 95% DCM/5% 에탄올로, 15분 동안 95% DCM/5% 에탄올)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 443.1 [M+H]+; tR: 2.10분(LC/MS-방법 A).
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00403
Ex. 164:
2-클로로-5-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산 TFA 염
Figure pct00404
4-피페리딜-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 트리플루오로 아세트산 염(I-49, 150 mg)을 마이크로웨이브 용기(10~20 ml)에서 건조 ACN(10 ml)에 용해시켰다. DIPEA(190 μl) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산(I-46a, 97 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(120 ml/분, 10.5분 내에 95% H2O+0.1% TFA/5% ACN에서 25% H2O+0.1% TFA/75% ACN으로, Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조하여 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 419.2 [M+H]+; tR: 1.12분(LC/MS-방법 A)
Ex. 165:
5-[(3S)-2-[1-(6-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00405
5-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산 염(I-28, 200 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(4.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(310 μl) 및 4,6-디브로모-피리미딘(144 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 50 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 176 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 443.2 [M+H]+; tR: 1.71분(LC/MS-방법 A)
Ex. 166:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00406
4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 TFA 염(I-50, 41 mg)을 건조 DMF(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(90 μl) 및 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 34 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, HATU(98 mg)를 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 50 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 21.5 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 431.2 [M+H]+; tR: 1.72분(LC/MS-방법 A)
Ex. 167:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00407
4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 HCl 염(I-51, 24 mg)을 건조 DMF(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(80 μl) 및 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 29 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, HATU(84 mg)를 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 8분 동안 100% DCM, 60분 내에 100% DCM에서 90% DCM/10% 에탄올로, 15분 동안 90% DCM/10% 에탄올)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 추가 정제를 위해 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 50 ml/분, 15분 내에 90% H2O/10% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 10 μm, 21.5 x 250 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 415.2 [M+H]+; tR: 1.69분(LC/MS-방법 A)
Ex. 168:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00408
4-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]티오펜-2-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-52, 20 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(0.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(30 μl) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(9 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(4 g SiO2, 5분 동안 100% DCM, 30분 내에 100% DCM에서 95% DCM/5% 에탄올로, 10분 동안 95% DCM/5% 에탄올)로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물/ACN으로부터 동결건조하여 18 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 413.2 [M+H]+; tR: 1.68분(LC/MS-방법 A)
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00409
Ex. 170:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00410
아르곤하에서 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 80 mg) 및 DMF(6 ml)의 혼합물에 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트(130 mg), EDC(170 mg) 및 NaHCO3(250 mg)를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, (3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산 염(I-56, 80 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 각각 NH4Cl, NaHCO3, 및 NaCl의 포화용액으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 120 ml/분, 8분 내에 H2O/0.1%TFA:ACN 75:25에서 45:55로; Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 표제 화합물(94 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 421.2 [M+H]+; tR: 1.54분(LC/MS-방법 A)
Ex. 171:
2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00411
4-[(3S)-2-(피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일]푸란-2-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(I-53, 25 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(0.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(40 μl) 및 2-클로로피리미딘-4-카복사마이드(12 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 13 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 397.2 [M+H]+; tR: 1.66분(LC/MS-방법 A)
실시예 165와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00412
Ex. 175:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00413
아르곤하에서 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 75 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물에 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트(145 mg), EDC(200 mg) 및 NaHCO3(300 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘 하이드로클로라이드 염(I-57, 60 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 각각 NH4Cl, NaHCO3, 및 NaCl의 포화용액으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 120 ml/분, 8분 내에 H2O/0.1%TFA:ACN 85:15에서 45:55로; Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 표제 화합물(85 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 401.2 [M+H]+; tR: 1.36분(LC/MS-방법 A)
Ex. 176:
6-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00414
3-(5-메틸티오펜-2-일)이속사졸리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (I-65d, 27.8 mg, 100.0 μmol), 1-(6-카바모일피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(I-38, 26.3 mg, 105.0 μmol), 및 HATU(45.6 mg, 120.0 μmol)를 DMF(1 ml)에 용해시키고 DIPEA(78.6 μl, 450.0 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취용 RP HPLC(50 ml/분, 12분 내에 90% H2O/10% ACN에서 0% H2O/100% ACN으로; Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 22 mg(55%)의 표제 화합물의 라세미체를 수득하였다.
LC/MS: m/z = 402.2 [M+H]+; tR: 1.68분(LC/MS-방법 A)
HPLC(컬럼: 키랄팩 IE/179, 250 x 4.6 mm, 용리액: 에탄올/메탄올 = 1/1 + 0.1% DEA, 유량 1 ml/분)에서 라세미체의 분취용 분리(50 mg, 상기 기재와 유사하게 제조됨, 0.125 μmol)를 통해 18.5 mg(37% 피크 1, 유지시간 9.74분)의 표제 화합물 및 14.0 mg(28%, 피크 2, 유지시간 11.88분)의 R-거울상이성체를 수득하였다.
피크 1: LC/MS: m/z = 402.2 [M+H]+; tR: 1.67분(LC/MS-방법 A)
피크 2: LC/MS: m/z = 402.2 [M+H]+; tR: 1.67분(LC/MS-방법 A)
Ex. 177 비교예:
5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00415
아르곤하에서 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 75 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물에 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트(125 mg), EDC(165 mg) 및 NaHCO3(250 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (3S)-3-(6-메톡시피라진-2-일)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산(I-58, 60 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 각각 NH4Cl, NaHCO3, 및 NaCl의 포화용액으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 120 ml/분, 8분 내에 H2O/0.1%TFA:ACN 90:10에서 10:90로; Waters Sunfire Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 동결건조하여 표제 화합물(102 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 432.2 [M+H]+; tR: 1.60분(LC/MS-방법 A)
Ex. 178
2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00416
5-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]피리다진-3-카보니트릴(I-54, 13 mg)을 건조 DMF(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(50 μl) 및 1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 21 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, HATU(58 mg)를 첨가하고 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 25 ml/분, 40분 내에 95% H2O/5% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Purospher® STAR-RP(10 μm, 25 x 100 mm))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 427.2 [M+H]+; tR: 1.43분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.45 (1 H), 8.54 (1 H), 8.28 (1 H), 8.09 (br, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 5.47 (1 H), 4.62 (2 H), 4.31 (1 H), 3.99 (1 H), 3.00 (4 H), 2.33 (1 H), 1.97 (1 H), 1.77 (1 H), 1.52 (2 H)
실시예 178과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00417
Ex. 180:
[1-(4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
Figure pct00418
4-피페리딜-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 트리플루오로 아세트산 염(I-49, 60 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(3.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(111 μl) 및 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(29 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 0.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 40 ml/분, 15분 내에 97% H2O/3% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Agilent Prep C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 390.1 [M+H]+; tR: 1.65분(LC/MS-방법 A)
실시예 180과 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00419
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00420
Ex. 184:
[1-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
Figure pct00421
4-피페리딜-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온 트리플루오로 아세트산 염(I-49, 60 mg)을 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(3.5 ml)에 용해시켰다. DIPEA(111 μl) 및 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민(29 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 0.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 25 ml/분, 45분 내에 95% H2O/5% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Purospher® STAR-RP(10 μm, 25 x 100 mm))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 391.1 [M+H]+; tR: 1.39분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 (3 H), 7.32 (br, 1 H), 7.27 (br, 1 H), 5.43 (1 H), 4.48 (2 H), 4.33 (1 H), 4.00 (1 H), 3.02 (3 H), 2.84 (1 H), 2.50 (DMSO+1 H?), 1.87 (1 H), 1.75 (1 H), 1.45 (2 H)
Ex. 185 및 186:
2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸 -피리미딘-4-카복사마이드 및 2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00422
(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘 트리플루오로아세트산 염(I-60, 27.8 mg, 100.0 μmol), 1-(4-카바모일-5-메틸-피리미딘-2-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산(I-70, RR 및 SS 거울상이성체의 등몰 혼합물, 31.0 mg, 110.0 μmol), 및 HATU(57.0 mg, 150.0 μmol)를 DMF(0.5 ml)에 용해시키고, DIPEA(61 μl, 350.0 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고 분취용 RP HPLC(50 ml/분, 20분 내에 95% H2O/5% ACN에서 0% H2O/100% ACN으로; Luna ® C18 - 5 μm, 30 x 100 mm)로 정제하였다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 ACN을 진공에서 제거하였다. 수용액을 동결건조하여 5 mg(12%)의 피크 1 및 6.5 mg(15%)의 피크 2를 수득하였다.
피크 1:
LC/MS: m/z = 429.2 [M+H]+; tR: 1.15분(LC/MS-방법 A)
피크 2:
LC/MS: m/z = 429.2 [M+H]+; tR: 1.16분(LC/MS-방법 A)
실시예 109와 유사하게 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00423
Ex. 188:
2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
Figure pct00424
4-[(3S)-이속사졸리딘-3-일]티아졸-2-카보니트릴(I-55, 14 mg)을 건조 DMF(2.0 ml)에 용해시켰다. DIPEA(40 μl) 및 1-(4-카바모일피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 염(I-22, 18 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, HATU(46 mg)를 첨가하고 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA(3x)로 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 RP HPLC(유량 25 ml/분, 40분 내에 95% H2O/5% ACN에서 10% H2O/90% ACN으로, Purospher® STAR-RP(10 μm, 25 x 100 mm))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 414.1 [M+H]+; tR: 1.58분(LC/MS-방법 A)
Ex. 189:
2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
Figure pct00425
1-(4-카바모일-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(I-34, 28 mg)을 ex. 188에 기재된 바와 같이 처리하여 10 mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 432.1 [M+H]+; tR: 1.62분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.54 (1 H), 8.09 (br, 1 H), 8.03 (1 H), 7.78 (br, 1 H), 5.54 (1 H), 4.61 (2 H), 4.30 (1 H), 3.96 (1 H), 3.02 (3 H), 2.83 (1 H), 2.44 (1 H), 1.87 (1 H), 1.74 (1 H), 1.50 (2 H)
참조 화합물 K:
[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-일]메탄온
Figure pct00426
(S)-(3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸리딘-2-일)(피페리딘-4-일)메탄온 HCl 염(I-71, 200 mg) 및 4-클로로-6-메톡시피리미딘(133 mg) 마이크로웨이브 용기(2~5 ml)에서 건조 ACN(4 ml)에 혼합하였다. DIPEA(525 μl)를 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각 후 혼합물에 물을 첨가하고 분취용 RP HPLC(유량 50 ml/분, A: H2O, B: ACN, B: 1분 동안 10%, 12분 내에 100%, 2분 동안 100%; Agilent Prep C18 - 10 μm, 30 x 100 mm)로 3회 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고 수성상을 밤새 동결건조하여 154 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/z = 405.3 [M+H]+; tR: 1.88분(LC/MS-방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.23 (1 H), 7.13 (1 H), 6.98 (2 H), 6.08 (1 H), 5.35 (1 H), 4.28 (3 H), 3.90 (1 H), 3.81 (3 H), 3.10-1.82 (4 H), 2.20 (1 H), 1.90 (1 H), 1.71 (1 H), 1.48 (2 H)
수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제의 평가.
RIPK1의 촉매 활성은 ADP-Glo 키나제 키트(Promega, 카탈로그 번호 V9104)를 사용하여, 자가인산화로 인한 아데노신 삼인산(ATP)의 아데노신 이인산(ADP)으로의 전환을 모니터링하여 측정하였다.
구체적으로, 재조합적으로 생성된 hRIPK1(aa 1-375) 융합 단백질(최종 농도 3.6 μg/ml) 및 2 μl의 화합물(최종 농도 33300 - 1.69 nM; DMSO 최종 농도 1%)을 실온에서 30분 동안 배양하고, 이어서 2 μl의 ATP(ADP Glo 키트, 최종 농도 50 μM)를 첨가하였다. 실온에서 240분 더 배양한 후, 5 μl의 Promega ADP-Glo 시약 I를 첨가하여 반응을 ??칭하고 소모되지 않은 ATP를 고갈시켰다. 30분의 배양 기간 후, 10 μl의 Promega ADP-Glo 검출 시약 II를 첨가하여 ADP를 ATP로 전환시켰고, 이는 루시퍼라제와 루시페린 사이의 광반응을 생성한다. Pherastar FS(BMG LABTECH, Ortenberg)로 30분 후 발광을 정량화하였다.
용량 반응 실험의 경우, 95% 신뢰 구간을 갖는 IC50 값은 0% 및 100%에서 하한 및 상한 점근선에 대한 제약 조건을 갖는 Ratkowsky 및 Reedy에 따른 4-매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 계산하였다. Levenberg Marquardt 알고리즘을 사용하여 비선형회귀에 의해 조정을 달성하였다.
결과는 표 1에 제공되어 있다(ADP-Glo IC50(μM))
Figure pct00427
Figure pct00428
세포 사멸(괴사)에 대한 RIPK1 억제제의 활성을 측정하기 위한 U937 세포의 세포 분석.
TNF-수용체 I 결찰 시 Ser/Thr 키나제 RIPK1은 일시적인 수용체 복합체 I로 모집된다. RIPK1의 활성화를 촉진하는 RIPK1의 변형 시, RIPK3 및 MLKL(혼합 계통-키나제 도메인- 유사 단백질)의 모집에 관여하는 복합 IIb가 형성될 수 있으며, 이후 세포질에서 원형질막으로 이동하여 세포 사멸을 실행한다(문헌[Cai, Z. et al, Nat. Cell Biol. (2014)16:55-65]).
테트라졸륨 화합물 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내염; MTS]를 포르마잔으로 환원시켜 생존 세포의 양을 측정하는 열량 측정 방법인, CellTiter 96 AQueous 시약(Promega)을 사용하여 생존 세포의 양을 측정함으로써 96웰 플레이트에서 세포 사멸을 정량화하였다. 포르마잔의 흡광도는 490 nm에서 판독하였다. 시험 화합물의 억제 활성을 농도 반응 곡선(CRC) 실험에서 정량화하였다.
화합물을 10 mM 스톡 용액으로 수득하고 DMSO로 1 내지 10 부피로 희석하여 1 mM 용액을 수득하였다. 이 용액에서 2 μl를 998 μl 성장 배지로 희석하였다. 2 μM 화합물 용액 100 μl를 150 μl 성장 배지를 첨가하여 희석배율 2.5로 순차적으로 추가 희석하였다. 10 μM 내지 0.26 nM 또는 1 μM 내지 0.07 nM 범위의 총 10개 농도를 테스트하였다.
U937 세포를 RPMI1640 Glutamax 및 10% 열 불활성화 FBS에서 배양하였다. 50 μM zVAD.fmk(벤질옥시카보닐-Val-Ala-Asp(OMe) 플루오로메틸케톤) 및 100 ng/ml 재조합 인간 TNFα가 보충된 1x106개 세포/ml를 함유하는 50 μl 세포 현탁액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 50 μl의 화합물 희석액(상기 참조)을 첨가하고 세포 현탁액을 가습 분위기(95% rH)하에 37℃, 5% CO2에서 밤새(18 내지 24시간) 인큐베이션하였다. 높음(화합물 없음) 및 낮음 제어(TNFα 없음, zVAD.fmk)을 7회 반복하여 테스트하였다; 모든 화합물 농도를 각 실험 플레이트에서 이중으로 테스트하였다.
CellTiter 96 수성 시약을 혼합하였다(100 μl PMS(페나진 메토설페이트) 용액/2 ml MTS(3-(4,5-디메틸디아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내염) 용액) 및 20 μl를 웰당 첨가하였다. 37℃(5% CO2 95% rH)에서 4시간 인큐베이션한 후 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기(Tecan Infinite M1000) 상 490 nm에서 측정하였다.
억제 %는 TNFα/zVAD.fmc의 부재 하에 얻은 최대 억제 값의 백분율로 표시된다. 각 용량 반응 실험의 경우, 95% 신뢰 구간을 갖는 IC50 값은 내부 응용 프로그램(Biost@t-Speed LTS V2.3)을 사용하여 제약 없이 Ratkowsky 및 Reedy에 따른 4 매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 계산하였다.
결과는 표 2에 제공되어 있다(U937 IC50(μM)).
Figure pct00429
Figure pct00430
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
Optibrium의 Stardrop 버전 6.5.0을 사용한 TPSA 계산
위상학적 극성 표면적(TPSA)은 TPSA를 계산하기 위한 합산을 위해 N 및 O 함유 단편만을 사용하여 StarDrop 버전 6.5.0에서 구현된 바와 같은 Ertl와 동료(문헌[Ertl, Rhodes & Selzer, J. Med. Chem. 2000, 43, 3714-3717])가 기술한 방법을 기반으로 계산하였다. 결과는 표 3에 제공되어 있다(TPSA(Å2)).
Figure pct00431
Figure pct00432
래트의 약동학 연구
Ex. 004, 068, 075
미세 고형물을 신선하게 제조되고 여과된 MC 용액과 완전히 혼합하여 0.6% 메틸 셀룰로스(MC)에서 시험 항목의 현탁액(18 mg/kg, 6 ml/kg, 3 mg/ml)을 제조하고, 절식하지 않은 수컷 Sprague-Dawley 래트(350~400 g) 6마리에게 위관으로 투여하였다. 투여한 지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후 일련의 혈액 샘플링(K3-EDTA 추가 포함)을 수행하였다. 혈장은 원심분리 및 급속 동결(-20℃)로 생성하였다. 2시간 후, 6마리 중 3마리를 희생시키고 뇌 및 간을 절제하였다. 말기 혈액에서 추가 혈장을 생성하였다. 장기를 균질화하고 균질액을 HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴-물 혼합물로 추출하였다. 2시간에서의 뇌 농도를 2시간에서의 혈장 농도에 대한 각각의 값으로 나누어 2시간에서의 뇌/혈장 비율을 측정하였다.
마우스의 약동학 연구
경구 투여
Ex. 004, 044, G, K
미세 고형물을 신선하게 제조되고 여과된 MC 용액과 완전히 혼합하여 0.6% 메틸 셀룰로스(MC)에서 각 시험 항목의 현탁액(30 mg/kg, 10 ml/kg, 3 mg/ml)을 제조하고, 비절식 수컷 C57BL/6 마우스(20~25 g) 24마리에게 위관으로 투여하였다. 투여한 지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후 말기 혈액 샘플링(K2-EDTA 첨가)을 수행하였다. 혈장은 원심분리 및 급속 동결(-20℃)로 생성하였다. 또한, 2시간 후, 각각의 3마리 마우스로부터 뇌 및 간을 제거하였다. 말기 혈액에서 추가 혈장을 수집하였다. 장기를 모아서 균질화하고 균질액을 HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴-물 혼합물로 추출하였다. 2시간에서의 뇌 농도를 2시간에서의 혈장 농도에 대한 각각의 값으로 나누어 2시간에서의 뇌/혈장 비율을 측정하였다.
Ex. 004: 6시간의 샘플링 시간 없이 21마리의 마우스를 연구에 사용하였다. 동일한 연구 설계를 적용하였다.
A, D, E
Retsch MM 301 믹서 밀(10분, 실온)을 사용하는 습식 밀링을 통해 신선하게 제조하고 여과한 0.6% 메틸 셀룰로스 용액에서 각 테스트 항목의 현탁액(30 mg/kg, 10 ml/kg, 3 mg/ml)을 제조하고, 비절식 수컷 C57BL/6 마우스(20~25 g)에 6마리에 위관으로 투여하였다. 투여한 지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후 일련의 혈액 샘플링(K3-EDTA 추가 포함)을 수행하였다. 혈액 샘플을 희석하고(혈액 10 μl를 물 중 25% 아세토니트릴 90 μl의 혼합물에 첨가) 급속 동결(-20℃)하였다. 2시간 후, 6마리 중 3마리를 희생시키고 뇌와 간을 제거하였다. 말기 혈액으로부터 추가 혈장을 준비하였다. 장기를 균질화하고 균질액을 HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴-물 혼합물로 추출하였다. 2시간에서의 뇌 농도를 2시간에서의 혈장 농도에 대한 각각의 값으로 나누어 2시간에서의 뇌/혈장 비율을 측정하였다.
비연속 샘플링을 통한 정맥 투여
화합물 K
고체를 7.5% N-메틸 피롤리돈에 용해시킨 후 60% PEG200 및 32.5% 주사용수를 첨가하여 각 시험 항목의 용액(3 mg/kg, 5 mL/kg, 0.6 mg/mL)을 제조하였다. 제조 직후 비절식 수컷 C57BL/6 마우스(20~25 g) 24마리(3 x 8, 시간당 군)에 대한 정맥내 투여를 하였다. 투여한 지 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 후 말기 혈액 샘플링(K2-EDTA 첨가)을 수행하였다. 혈장은 원심분리 및 급속 동결(-20℃)로 생성하였다. 또한 동물 모두로부터 뇌와 간을 제거하였다. 장기를 시간 군별로 모아서 균질화하고 균질액을 HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴-물 혼합물로 추출하였다. 뇌 농도를 동일한 샘플링 시간에서의 혈장 농도에 대한 각각의 값으로 나누어 뇌/혈장 비율을 측정하였다.
시노몰구스 원숭이의 약동학 연구
정맥내 투여
Ex. 004, Ex. 068
고체를 7.5% N-메틸 피롤리돈에 용해시킨 후 50% PEG200 및 42.5% 주사용수를 첨가하거나(실시예 068의 경우) 5% NMP에 용해시킨 후 20% PEG200 및 75% 주사용수를 첨가하여(실시예 004의 경우) 각 시험 항목의 용액(3 mg/kg, 5 mL/kg, 0.6 mg/mL)을 제조하였다.
제형의 제조 직후, 비절식 수컷 시노몰구스 원숭이(약 4.5 kg) 3마리에게 정맥내 투여를 수행하였다. 투여한 지 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 후 혈액 샘플링(K3-EDTA 첨가)을 수행하였다. HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴 및 추출물의 표준 워크업을 첨가한 후 원심분리 및 급속 동결(-20℃)하여 혈장을 생성하였다. 소변 샘플을 0~8 및 8~24시간 샘플링 간격에서 채취하고, 아세토니트릴 추출물을 생성하고 시험 항목 농도를 HPLC-MSMS로 측정하였다.
화합물 K
고체를 7.5% N-메틸 피롤리돈, 60% PEG200 및 32.5% 주사용수에 용해시켜 각 시험 항목의 용액(1 mg/kg, 0.2 ml/kg, 5 mg/ml)을 제조하였다. 제조 직후, 비절식 수컷 시노몰구스 원숭이(약 3.5 kg) 3마리에게 정맥내 투여를 수행하였다. 투여한 지 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 후 혈액 샘플링(K3-EDTA 첨가)을 수행하였다. HPLC-MS/MS로 측정하기 전에 아세토니트릴 및 추출물의 표준 워크업을 첨가한 후 원심분리 및 급속 동결(-20℃)하여 혈장을 생성하였다.
WO 2019130230 및 WO 2020043173에서 청구된 이속사졸리딘 유도체의 가까운 유사체인 뇌 투과성 비교 화합물 K를 시노몰구스 원숭이(1 mg/kg, i.v.)에 적용했을 때 심각한 부작용이 관찰되었다(활동저하에 따른 욕창, 저반응, 사지 경직, 및 탈진 상태를 동반한 저긴장성). 조직병리학적 검사에서, 신경 괴사, 해면체증, 대식세포 집단에 의해 지배되는 세포 침윤, 및 반응성 신모세혈관으로 구성되는, 기저핵(창백핵) 및 시상하부 영역에 위치한 뇌 괴사(즉, 연화증)의 양측성 및 대칭성 병변이 밝혀졌다.
전술한 바와 같이 원숭이에서 심각한 CNS 관련 부작용을 보인 이 이속사졸리딘 유도체, 비교 화합물 K의 경우, TPSA가 68 Å2이었다. i.v.로 3 mg/kg를 적용한 지 15분 후 마우스에서, 뇌/혈액 비율이 2.1이고 뇌 수준이 1.58 μg/ml인 것으로 관찰되어 이러한 종류의 화합물의 우수한 뇌 투과성을 확인했다. 마우스에 30 mg/kg을 경구 적용한 지 2시간 후 뇌/혈장 비율이 1.6으로 측정되었다.
표 4는 본 발명의 선택된 화합물의 결과를 요약한 것이다. 높은 TPSA(120 A2 초과) 값과 조합된 높은 시험관 내 활성은 동물에서 낮은 뇌/혈액 농도 비율을 나타내며 낮은 혈액/뇌 장벽 침투를 시사한다.
표 5의 비교 화합물을 주어진 참조에 따라 재합성하고 상기 기재된 바와 같이 시험관내 데이터를 측정하였다(화합물 H 및 I에 대한 문헌 데이터 제공). 생체 내 데이터는 표에 나타낸 바와 같이 선택된 화합물에 대해 수집되었다.
일반적으로 구조가 유사한 비교 화합물 역시 우수한 시험관 내 활성 데이터(A, D, EGI, 및 K에 대한)를 나타내지만 상응하는 계산된 TPSA 값은 훨씬 더 낮아(102 A2 미만) 뇌/혈액 농도 비율이 표 4에 제공되어 있는 것보다 약 10~20배 더 높다. 값 1은 뇌 및 혈액의 동일한 농도를 의미하므로 혈액/뇌 장벽의 침투가 높다.
[표 4]
Figure pct00433
[표 5]
Figure pct00434
본 발명은 추가로 하기 항목을 특징으로 한다.
항목 1. 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00435
(상기 식에서,
R1은 1 내지 4개의 고리 원자가 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-(C3-C7)시클로알킬 또는 -(CH2)x-(C3-C7)헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, -(CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
R3은 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NRgRh, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬이고;
Rg 및 Rh는 H 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 2. 항목 1에 있어서,
R1은 1 내지 2개의 고리 원자가 -N-원자인 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, COOH, 또는 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 3. 항목 1에 있어서,
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
할로겐,
-(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬,
-S(C1-C4)알킬,
-S(O)(C1-C4)알킬,
-S(O)2(C1-C4)알킬,
-O(C1-C4)알킬-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O(C1-C4)알킬,
-NRaRb,
-(CO)NRaRb, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 4. 항목 1에 있어서,
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
F, Cl,
메틸,
-O-메틸,
-S 메틸,
-S(O) 메틸,
-S(O)2 메틸,
-O-CH2-R4,
-(CO)OH,
-CN,
-(CO)O-CH3, -(CO)O-CH2-CH3,
-NH2,
-(CO)NH2, (CO)NHCH3, 및
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 5. 항목 1에 있어서,
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고,
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고,
헤테로시클릴은 아지린, 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘으로부터 선택되고,
시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 6. 항목 1에 있어서,
R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
-(CO)NRcRd로 치환되고;
Rc는 H이고;
Rd는 -(CH2)-시클로프로필, -(CH2)-아제티딘, 또는 -(CH2)-피페리딘이고,
사이클릭 기는 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 3개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 8. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
1 내지 3개의 고리 원자가 독립적으로 -N- 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 내지 2개의 고리 원자가 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 9. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
1 내지 2개의 고리 원자가 -N-이고, 추가로 1개 이하의 고리 원자가 -S-인 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
1 내지 2개의 고리 원자가 -O-인 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 10. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 11. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH2)-OH, NH2, NH(C1-C4)알킬, NH(CO)-(C1-C4)알킬, (CO)NH2, -(CO)NH(C1-C4)알킬, -(CO)NH(CO)-(C1-C4)알킬, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 12. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
R2는
피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH)2-OH, NH2, NHCH3, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)NH(CO)CH3, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
R3은 F, Cl, 메틸, 또는 에틸이고;
m은 0, 1, 또는 2의 정수인, 화합물.
항목 14. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1의 정수인, 화합물.
항목 15. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
R3은 F 또는 메틸인, 화합물.
항목 16. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수인, 화합물.
항목 17. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
m은 0의 정수인, 화합물.
항목 18. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
m은 1의 정수인, 화합물.
항목 19. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
R3은 F 또는 메틸이고;
m은 1의 정수인, 화합물.
항목 20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서,
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 21. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서,
R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)O-CH3, 또는 -(CO)O-CH2-CH3인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 200 nM 이하를 나타내는 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 23. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 50 nM 이하를 나타내는 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 24. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 ADP Glo 검정에서 IC50 값이 20 nM 이하를 나타내는 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 90 Å2 이상인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 26. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 105 Å2 이상인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
항목 27. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서,
실시예에 기재된 바와 같이 TPSA 값이 120 Å2 이상인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00436

    (상기 식에서,
    R1은 1 내지 4개의 고리 원자가 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
    할로겐,
    -(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬,
    -S(C1-C4)알킬,
    -S(O)(C1-C4)알킬,
    -S(O)2(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬-R4,
    -(CO)OH,
    -CN,
    -(CO)O(C1-C4)알킬,
    -NRaRb,
    -(CO)NRaRb, 및
    -(CO)NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rd는 -(CH2)x-(C3-C7)시클로알킬 또는 -(CH2)x-(C3-C7)헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    R2는
    5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, -(CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
    Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R3은 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
    R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NRgRh, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬이고;
    Rg 및 Rh는 H 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  2. 제1항에 있어서, 위상학적 극성 표면적(TPSA) 값이 90 Å2 이상인 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  3. 제1항에 있어서, 위상학적 극성 표면적(TPSA) 값이 105 Å2 이상인 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 1 내지 2개의 고리 원자가 -N-원자인 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내고, R1은
    할로겐,
    -(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬,
    -S(C1-C4)알킬,
    -S(O)(C1-C4)알킬,
    -S(O)2(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬-R4,
    -(CO)OH,
    -CN,
    -(CO)O(C1-C4)알킬,
    -NRaRb,
    -(CO)NRaRb, 및
    -(CO)NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, COOH, 또는 COO(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    R2는
    5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 1 내지 3개의 고리 원자는 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R3은 F, Cl, 메틸, 또는 에틸이고;
    m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
    R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
    할로겐,
    -(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬,
    -S(C1-C4)알킬,
    -S(O)(C1-C4)알킬,
    -S(O)2(C1-C4)알킬,
    -O(C1-C4)알킬-R4,
    -(CO)OH,
    -CN,
    -(CO)O(C1-C4)알킬,
    -NRaRb,
    -(CO)NRaRb, 및
    -(CO)NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rc는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Rd는 -(CH2)x-시클로알킬 또는 -(CH2)x-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 (C1-C4)알킬, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    x는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    R2는
    1 내지 3개의 고리 원자가 독립적으로 -N- 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 내지 2개의 고리 원자가 독립적으로 -N-, -O-, 또는 -S-로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
    헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R3은 F 또는 메틸이고;
    m은 0 또는 1의 정수이고;
    R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
    F, Cl,
    메틸
    -O-메틸,
    -S 메틸,
    -S(O) 메틸,
    -S(O)2 메틸,
    -O-CH2-R4,
    -(CO)OH,
    -CN,
    -(CO)O-CH3, -(CO)O-CH2-CH3,
    -NH2,
    -(CO)NH2, (CO)NHCH3, 및
    -(CO)NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    R2는
    1 내지 2개의 고리 원자가 -N-이고, 추가로 1개 이하의 고리 원자가 -S-인 5 내지 10원 헤테로아릴이거나;
    1 내지 2개의 고리 원자가 -O-인 5 내지 6원 헤테로사이클이고,
    헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, CN, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬-OH, (CO)NReRf, 및 -NReRf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, Re 및 Rf는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -CO(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 인접한 위치에서 옥소로 임의로 치환되는 4 내지 6원 고리를 형성하고;
    R3은 F 또는 메틸이고;
    m은 0 또는 1의 정수이고;
    R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, 또는 -(CO)O(C1-C4)알킬인, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
    -(CO)NRcRd로 치환되고;
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 -(CH2)-시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클릴이고,
    시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고,
    헤테로시클릴은 아지린, 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘으로부터 선택되고,
    시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리미디닐이고, R1은
    -(CO)NH2로 치환되고 임의로 추가적으로 F로 치환되고;
    R2는
    피리딜 및 피라지닐로부터 선택되고, -메틸로 임의로 치환되고,
    m은 0의 정수인, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, R1은
    -(CO)NRcRd로 치환되고;
    Rc는 H이고;
    Rd는 -(CH2)-시클로프로필, -(CH2)-아제티딘, 또는 -(CH2)-피페리딘이고,
    사이클릭 기는 메틸, 에틸, (CO)OH, 또는 (CO)O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2a]피리디닐, 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고,
    F, Cl, Br, CN, -메틸, -(CH2)-OH, NH2, NH(C1-C4)알킬, NH(CO)-(C1-C4)알킬, (CO)NH2, -(CO)NH(C1-C4)알킬, -(CO)NH(CO)-(C1-C4)알킬, 1-옥소-아지리닐, 1-옥소-아제티디닐, 1-옥소-피롤리디닐, 및 1-옥소-피페리디닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 F 또는 메틸이고;
    m은 0 또는 1의 정수이고;
    R4는 OH, CN, -(CO)OH, -(CO)NH2, -(CO)NHCH3, -(CO)O-CH3, 또는 -(CO)O-CH2-CH3인, 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카복사마이드
    에틸 2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세테이트
    5-[(3S)-2-[1-[4-(시아노메톡시)-5-플루오로-피리미딘-2-일]피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산
    2-[2-[4-[(3S)-3-(5-카바모일-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트산
    2-[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-일]옥시아세트아마이드
    5-[(3S)-2-[1-(4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-아세트아미도-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소아제티딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    에틸 6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복실산
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-4-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-피리딜]이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[5-플루오로-2-[4-메틸-4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
    2-[5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]옥시아세토니트릴
    [1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
    2-[4-[(3S)-3-피리미딘-5-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리딘-4-카보니트릴
    5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
    5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피라진-2-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜) 이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-[2-(1-메틸시클로-프로필)에틸]피리미딘-4-카복사마이드
    Tert-부틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜] 피리미딘-4-카보닐]아미노] 아제티딘-1-카복실레이트
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-N-[(1-에틸-4-피페리딜)메틸]피리미딘-4-카복사마이드
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-클로로-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    N-(아제티딘-3-일)-2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    에틸 3-[[2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보닐]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3R,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3S,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    5-메틸-2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
    5-메틸-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    메틸 2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실레이트
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설피닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메틸설포닐-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-2-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    [1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-일]메탄온
    6-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    6-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-클로로-5-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    2-[3,3,4-트리플루오로-4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3,3,4-트리플루오로-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    2-[3,3,4-트리플루오로-4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(5-플루오로-4-하이드록시-피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    (S)-5-플루오로-2-(4-플루오로-4-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-2-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-6-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    5-[(3S)-2-[1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-6-(4-(3-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-2-(4-(3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    6-[4-[(3S)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-2-(4-(3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(2-메톡시피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    에틸 4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복실레이트
    (S)-2-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-6-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-6-(4-(3-(4-메틸푸란-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-3-플루오로-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    4-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-2-카복사마이드
    5-[(3S)-2-[1-(2-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(4-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    5-[(3S)-2-[1-(4-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    (S)-2-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    (S)-6-(4-(3-(5-메틸푸란-3-일)이속사졸리딘-2-카보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-카보니트릴
    2-클로로-5-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복실산
    5-[(3S)-2-[1-(6-브로모피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐]이속사졸리딘-3-일]피리딘-3-카보니트릴
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    (S)-5-(2-(1-(6-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)이속사졸리딘-3-일)니코티노니트릴
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-메틸티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-푸릴)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    [1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(2-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    6-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[4-[(3S)-3-(6-시아노피리다진-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    [1-(4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
    [1-(4-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
    5-메틸-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-(5-메틸-2-티에닐)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    [1-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-피페리딜]-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-일]메탄온
    2-[(3R,4R 또는 3S,4S)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
    2-[(3S,4S 또는 3R,4R)-3-플루오로-4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-메틸-피리미딘-4-카복사마이드
    5-플루오로-6-[4-[(3S)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드; 트리플루오로아세트산
    2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드, 및
    2-[4-[(3S)-3-(2-시아노티아졸-4-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  12. 제1항에 있어서,
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드,
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
    2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드, 및
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  13. 제1항에 있어서,
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드,
    2-[4-[(3S)-3-(5-시아노-3-피리딜)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]-5-플루오로-피리미딘-4-카복사마이드,
    2-[4-[(3S)-3-(6-메틸피라진-2-일)이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드, 및
    5-플루오로-2-[4-[(3S)-3-피라진-2-일이속사졸리딘-2-카보닐]-1-피페리딜]피리미딘-4-카복사마이드
    로부터 선택되고,
    위상학적 극성 표면적(TPSA) 값이 120 Å2 또는 그 이상을 초과하는 화학식 I의 화합물;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체.
  14. 인간 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물에서 활성제로 존재하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 혈전용해제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 항미생물제(항생제, 광역 항생제, 락탐, 항미코박테리아제, 살균 항생제, 항-MRSA 요법), 장기 작용 베타 제제, 흡입용 코르티코스테로이드 및 장기 작용 베타 제제의 조합, 단기 작용 베타 제제, 류코트리엔 조절제, 항-IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 단백질 티로신 키나제 억제제, CRTH2/D 프로스타노이드 수용체 길항제, 에피네프린 흡입 에어로졸, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제 및 포스포디에스테라제-4 억제제의 조합, 장기-작용 흡입용 항콜린제, 무스카린성 길항제, 장기-작용 무스카린성 길항제, 저용량 스테로이드, 흡입용 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 국소 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도미드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제, 국소 에몰리언트, ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린-I 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자-펌프 억제제, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 강화제, 점액용해제, 췌장 효소, 기관지확장제, 안과 유리체내 주사, 항-혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬모 신경영양 성장 인자 제제, 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 생 약독화 인플루엔자 백신, 항 바이러스제, 불활성화 인플루엔자 백신, 섬모 신경영양 성장 인자, 유전자 전달 제제, 국소 면역조절제, 칼시뉴린 억제제, 인터페론 감마, 항히스타민제, 모노클론 항체, 폴리클론 항-T세포 항체, 항흉선세포 감마 글로불린-말 항체, 항흉선세포 글로불린-토끼 항체, 항-CD40 길항제, JAK 억제제, 및 항-TCR 뮤린 mAb로부터 선택되는 하나 이상의 추가 활성 약제 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물에서 활성제로서 존재하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RIP 키나제 1 매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 괴사성 장염, 결절성 경화증, 탄지에르병(Tangier's Disease), 월만 증후군(Wohlman's Syndrome), 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 박리, 망막 색소 변성증, 황반 변성, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염(RA), 척추 관절염, 통풍, SoJIA, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 전신 경피증, 항인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간담즙성 질환, 원발성 경화성 담관염, 신염, 셀리악병, 자가면역성 ITP, 이식 거부, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 뇌혈관 발작, 심근 경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알러지 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증(Wegener’s granulomatosis), 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군, 치주염, 박테리아 감염, 포도상구균 감염, 마이코박테리아 감염, 망막 색소 변성증, 인플루엔자, 이식 거부, 화상, 또는 저산소증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스성 관절염(RA), 건선, 염증성 장질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 홍반성 루푸스(CLE), 편평 태선(LP), 독성 표피 괴사(TEN), 또는 스티븐스-존슨 증후군(SJS)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 류마티스성 관절염(RA), 건선, 염증성 장질환(IBD), 크론병, 또는 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 전신 염증 반응 증후군(SIRS)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자(예를 들어 돼지독감, H7N9), 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS), 호흡기세포융합바이러스(RSV), 또는 세기관지염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물.
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