JP2023527580A - Ｒｉｐｋｉ阻害剤としてのイソオキサゾリジンおよびその使用 - Google Patents

Ｒｉｐｋｉ阻害剤としてのイソオキサゾリジンおよびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉのイソオキサゾリジン、ならびに例えばリウマチ性関節炎（ＲＡ）、乾癬、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性結腸炎などのＲＩＰキナーゼ（Ｉ）によって介在される疾患および障害の処置における受容体相互作用タンパク質キナーゼＩ阻害剤としてのその使用に関する。【化１】TIFF2023527580000438.tif42104

Description

炎症は、病原体の侵襲および組織損傷のような有害な刺激に応答する防御機構であり得るが、慢性炎症は、神経変性、関節リウマチ、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびにがんのような多数のヒト疾患における重要な基礎的因子である。同様に、感染細胞または損傷細胞を排除するのに有用な、壊死およびアポトーシスのような細胞死経路の活性化は、急性および慢性の神経変性疾患を含めた、ヒト疾患に対する重要な根本的機構でもある。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｑ１３５４６）は、炎症、アポトーシスおよびネクロプトーシスの重要な制御因子である。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１は、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）によって媒介される炎症応答をモジュレートする際に重要な役割を有する。より最近の研究により、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１のキナーゼ活性は、壊死性細胞死の形態であるネクロプトーシスを制御しており、これは、受動性で調節されていないと従来から考えられており、特有の形態を特徴としている。さらに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１つは、アポトーシスを調節する際にその活性を示す、アポトーシス促進性複合体の一部である。
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１は、ユビキチン化、脱ユビキチン化およびリン酸化を含めた、複合体および複雑な調節機構を受ける。これらの調節事象は、細胞が生き残り炎症応答を活性化するか、またはアポトーシスもしくはネクロプトーシスにより死滅するかどうかをまとめて判定する。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１のシグナル伝達の調節異常は、過度の炎症または細胞死をもたらす恐れがあり、逆に言うと、研究によって、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、炎症または細胞死を含む疾患の有効な治療法となり得ることが示されている。
ＲＩＰＫ１阻害は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、多発性硬化症、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、例えば、クローン病または潰瘍性結腸炎（ＵＣ）などのさまざまな疾患に取り組むための有望な原理として同定されている。多発性硬化症（ＭＳ）およびアルツハイマー病などのこれらの疾患の一部を処置するために、中枢神経系（ＣＮＳ）へのアクセスが必要とされ、同時に、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病またはＵＣなどの他の疾患に関しては、ＣＮＳへのアクセスは実質的に必要とされていない。
最も高度なＲＩＰＫ１阻害剤、ＧＳＫ２９８２７７２（特許文献１で開示されているオキサゼピノン誘導体）は、第ＩＩ相臨床試験において、ＲＡ、乾癬、およびＵＣに関して評価されている。興味深いことに、サルにおけるＧＳＫ２９８２７７２の毒性学的評価の間に、不規則な歩行およびぎこちない動きなどの中枢性の副作用が≧１００ｍｇ／ｋｇの用量で報告されている（ＧＳＫ２９８２７７２；非特許文献１）。
［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル］メタノン（比較化合物Ｋ、実施例の項を参照のこと）は脳透過性であり、特許文献２および特許文献３で請求されているイソオキサゾリジン誘導体に近い類似体であり、カニクイザルに適用（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）した場合、重度の副作用（活動低下、続いて褥瘡、反応低下、手足のこわばり、および衰弱期を伴う筋緊張低下）が観察された。組織病理学検査によって、神経壊死、海綿状態、マクロファージ集団によって占有される細胞浸潤、および反応性毛細血管新生からなる、大脳基底核（淡蒼球）および視床下部領域に位置する脳壊死（すなわち、軟化症）の両側性および対称性病変が明らかになった。
このイソオキサゾリジン誘導体である比較化合物Ｋに関しては、上述のようにサルにおける重度のＣＮＳ関連副作用を示し、それは６８Å２のＴＰＳＡが原因であった。ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇを適用した１５分後のマウスにおいて、２．１の脳／血液比および１．５８μｇ／ｍｌの脳レベルが観察され、良好な脳透過性がこの種類の化合物で確認された。３０ｍｇ／ｋｇをマウスに経口適用してから２時間後、１．６の脳／血漿比が判定された。
したがって、考えられるＣＮＳ関連の副作用を回避するために、本発明は、血液脳関門を通過する能力が低いＲＩＰＫ１阻害剤化合物に関する。文献ではいくつかの化合物特性が存在し、それがトポロジー極性表面積（ＴＰＳＡ）および水素結合供与体（ＨＢＤ）の数などの低血液脳関門透過性と関連することが記載されている（非特許文献２）。＞７５Å２のＴＰＳＡを有する分子は、脳への浸透が損なわれていることを示すと考えられる。
さまざまなＲＩＰＫ１阻害剤がすでに記載されている（例えば、特許文献１（ＧＳＫ２９８７７２）、特許文献４（ＧＳＫ９６３）、特許文献５（ＧＳＫ）、特許文献６（ＧＳＫ、ピペリジルジヒドロピラゾール））。
Ｄｅｎａｌｉはまた、特許文献７および特許文献８でベンゾオキサピン誘導体を開示している。ＲＩＰＫ１阻害剤の他の化学的分類は、二環式スルホンおよびスルホキシド（特許文献９、Ｒｏｃｈｅ）、ヘテロ環式化合物（特許文献１０、Ｔａｋｅｄａ）、ならびに他のベンゾオキサゼピノン（特許文献１１、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）である。
興味深いことに、特許文献１２（Ｚｈａｎｇ）、特許文献１３（Ｄｅｎａｌｉ）、特許文献３（Ｎｉｎｇｂｏ）および特許文献２（ＧＳＫ，Ｒｅｆ．Ｄ）は、ＲＩＰＫ１阻害剤としてのイソオキサゾリジン誘導体とも関連しており、特許文献２（比較化合物Ｄ）の実施例４のような最大１０２Å２のＴＰＳＡを有する化合物が記載されている。この化合物のＴＰＳＡは７５Å２をはるかに上回るが、驚くことに依然として良好な脳浸透（脳／血漿比１．１（マウスにおいて３０ｍｇ／ｋｇを経口適用してから２時間後））を示す。したがって、ＴＰＳＡが約／最大１００Å２を有するこれらの出願に記載されている化合物に関して少なくとも妥当なＣＮＳ浸透を期待することができる。
低下した脳レベルを得る可能性を高めるために、本発明は、ＴＰＳＡ＞９０Å２、好ましくは＞１０５Å２、最も好ましくは＞１２０Å２を有するＲＩＰＫ１阻害剤としての新規のイソオキサゾリジン誘導体と関連する。
ＣＮＳへの浸透が不十分なだけの化合物を得るために、極性ヘテロサイクルをいわゆるディープポケット１（ＤＰ１）において実装させた。文献（非特許文献３）では、極めて強力な非置換またはハロゲン置換フェニル誘導体のＤＰ１における２－、３－または４－ピリジル、ピラゾール－３－イル、イミダゾール－４－イル、または４－オキサゾリル誘導体などのヘテロサイクルによる置き換えは、酵素および細胞活性において顕著な低下をもたらした。
ＷＯ２０１４／１２５４４４ ＷＯ２０１９１３０２３０ ＷＯ２０２００４３１７３ ＷＯ２０１６／１８５４２３ ＷＯ２０１６０２７２５３ ＷＯ２０１８／０９２０８９ ＷＯ２０１７１３６７２７ ＷＯ２０１８２１３６３２ ＷＯ２０１９０８６４９４ ＷＯ２０１７０６９２７９ ＷＯ２０１９２０４５３７ ＷＯ２０１６／１０１８８７ ＷＯ２０１７／０９６３０１
Ｓａｖａｇｅ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ、２０１７年 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８５巻（２０２０年）１１１８１３頁 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９年、６２巻、１０号、５０９６～５１１０頁
驚くことに、本発明者らは、ＤＰ１においてヘテロ環式基を有する化合物を同定することができ、この化合物は、酵素ＡＤＰ－ｇｌｏおよび細胞Ｕ９３７アッセイにおいて優れた効力を示し、ＴＰＳＡが＞９０Å２であり、サルにおけるＣＮＳ関連副作用は示さなかった。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2023527580000002
 （式中、
Ｒ１は、１から４個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１は、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３－Ｃ７）ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ２は、
５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から４個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたは（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｇＲｈ、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に関する。
別の態様では、化合物およびその中間体を作製する方法が提供される。
関連態様では、本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
別の態様では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法が、本明細書において提供される。治療的有効量の化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に媒介される疾患または障害を処置する方法がさらに提供される。本開示はまた、受容体相互作用タンパク質キナーゼにより媒介される（または受容体相互作用タンパク質キナーゼ１により少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、本化合物またはその組成物の使用を提供する。
定義
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の部分として、指定されている炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ１～７、Ｃ１～８、Ｃ１～９、Ｃ１～１０、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６およびＣ５～６のような、任意の炭素数を含むことができる。例えば、（Ｃ１～４）アルキルには、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような、最大で２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換されているか、また非置換である。
本明細書において使用する場合、用語「アルコキシ」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、式－ＯＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、３～１２個の環原子または表示されている原子数を含有する、飽和もしくは部分不飽和な単環式、縮合二環式または架橋多環式環アセンブリ（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。
シクロアルキルは、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１およびＣ３～１２のような任意の炭素数を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であり、環内に１つもしくはそれ以上の二重結合または三重結合を有する。部分的に不飽和な代表的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３～８シクロアルキルである場合、例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３～６シクロアルキルである場合、例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、任意の好適な長さのアルキル基であって、Ｎ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を１～３個有するアルキル基を指すが、ただし置換基の結合は炭素原子におけるものであることを条件とする。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテルおよびアルキル－アミンを含むことができる。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－のような部分を形成することができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、アルキル基の水素と置き換り、ヒドロキシ基、チオ基またはアミノ基を形成することができる。代替的に、ヘテロ原子部分は、２個の炭素原子間に挿入されている。
本明細書において使用する場合、用語「アルケニル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分枝炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６およびＣ６のような、任意の炭素数を含むことができる。アルケニル基は、これらに限定されないが、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多い二重結合を含む、好適な数の二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニルまたは１，３，５－ヘキサトリエニルが含まれる。アルケニル基は、置換されているか、または非置換とすることができる。
本明細書において使用する場合、用語「アルキニル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分枝炭化水素のどちらかを指す。アルキニルは、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６およびＣ６のような、任意の炭素数を含むことができる。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ－ブチニル、ブタジイニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニルまたは１，３，５－ヘキサトリイニルが含まれる。アルキニル基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
本明細書において使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、それら自体で、または別の置換基の部分として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
本明細書において使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。アルキル基に関すると、ハロアルキル基は、Ｃ１～６のような任意の好適な炭素原子数を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。一部の例では、用語「パーフルオロ」とは、水素がすべてフッ素と置き換えられている、化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、パーフルオロメチルとは、１，１，１－トリフルオロメチルを指す。
本明細書において使用する場合、用語「アリール」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、任意の好適な炭素環原子数および任意の好適な環数を有する芳香族環系を指す。アリール基は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５またはＣ１６、およびＣ５～７、Ｃ５～１０、Ｃ６～１０、Ｃ６～１２またはＣ６～１４のような任意の好適な炭素環原子数を含むことができる。アリール基は、単環式とすることができる、縮合して二環式基（例えば、ベンゾシクロヘキシル）もしくは三環式基を形成することができるか、または結合により連結されて、ビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルのような６～１２環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルのような６～１０環員を有する。一部の他のアリール基は、フェニルのような６環員を有する。アリール基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、５～１６個の環原子を含有する単環式、または縮合二環式もしくは三環式芳香族環アセンブリであって、環原子のうちの１～５個が、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である、芳香族環アセンブリを指す。
ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－のような部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～７、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１、Ｃ５～１０またはＣ３～１２のような任意の数の環原子を含むことができ、この場合、炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基中には、１個、２個、３個、４個；または５個、または１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、２～３個、２～４個、２～５個、３～４個もしくは３～５個のような任意の好適な数のヘテロ原子が含まれる。
例えば、ヘテロアリール基は、１～４個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～８ヘテロアリール；１～３個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～８ヘテロアリール；または１～４個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～６ヘテロアリール；または１～３個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～６ヘテロアリールとすることができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような基を含むことができる。ヘテロアリール基はまた、フェニル環のような芳香族環系に縮合して、これらに限定されないが、インドールおよびイソインドールのようなベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンのようなベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンのようなベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含めた員を形成することができる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンのような結合によって連結されているヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換されているか、または非置換とすることができる。ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、ピロールには、１－、２－および３－ピロールが含まれ、ピリジンには、２－、３－および４－ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１－、２－、４－および５－イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１－、３－、４－および５－ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１－、４－および５－トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１－および５－テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２－、４－、５－および６－ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３－および４－ピリダジンが含まれ、１，２，３－トリアジンには、４－および５－トリアジンが含まれ、１，２，４－トリアジンには、３－、５－および６－トリアジンが含まれ、１，３，５－トリアジンには、２－トリアジンが含まれ、チオフェンには、２－および３－チオフェンが含まれ、フランには、２－および３－フランが含まれ、チアゾールには、２－、４－および５－チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３－、４－および５－イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２－、４－および５－オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３－、４－および５－イソオキサゾールが含まれ、インドールには、１－、２－および３－インドールが含まれ、イソインドールには、１－および２－イソインドールが含まれ、キノリンには、２－、３－および４－キノリンが含まれ、イソキノリンには、１－、３－および４－イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２－および４－キナゾリン（ｑｕｉｎｏａｚｏｌｉｎｅ）が含まれ、シンノリンには、３－および４－シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２－および３－ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２－および３－ベンゾフランが含まれる。
一部のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランのような、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５～１０つの環員および１～３個の環原子を有するものが含まれる。他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような５～８つの環員および１～３個のヘテロ原子を有するものが基を含まれる。一部の他のヘテロアリール基には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジンのような、９～１２の環員および１～３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような、Ｎ、ＯまたはＳを含めた５～６の環員および１～２個の環原子を有するものが基を含まれる。
一部のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンのような、５～１０の環員および窒素ヘテロ原子だけを含む。他のヘテロアリール基は、フランおよびベンゾフランのような、５～１０の環員および酸素ヘテロ原子だけを含む。一部の他のヘテロアリール基は、チオフェンおよびベンゾチオフェンのような、５～１０の環員および硫黄ヘテロ原子だけを含む。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンのような、５～１０の環員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、それ自体、または別の置換基の部分として、３～１２の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる１～４個のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－のような部分を形成することができる。ヘテロシクリル基は、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１またはＣ３～１２のような任意の数の環原子を含むことができ、この場合、炭素原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクリル基中に、１個、２個、３個もしくは４個、または１～２個、１～３個、１～４個、２～３個、２～４個、または３～４個のような任意の好適な数の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられている。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンのような基を含むことができる。ヘテロシクリル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合して、これらに限定されないが、インドリンを含む員を形成することができる。ヘテロシクリル基は、非置換または置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシのうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、アジリジンは、１－または２－アジリジンとすることができ、アゼチジンは、１－または２－アゼチジンとすることができ、ピロリジンは、１－、２－または３－ピロリジンとすることができ、ピペリジンは、１－、２－、３－または４－ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは、１－、２－、３－または４－ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは、１－、２－、３－または４－イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは、１－、２－、３－または４－ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは、１－または２－テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－オキサゾリジンとすることができ、イソキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは、２－、３－、４－または５－チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンとすることができ、モルホリンは、２－、３－または４－モルホリンとすることができる。
ヘテロシクリルが、３～８つの環員および１～３個のヘテロ原子を含む場合、代表的な員は、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンを含む。ヘテロシクリルはまた、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンを含む、代表的な員を有する、５～６つの環員および１～２個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。
本明細書において使用する場合、用語「カルボニル」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、－Ｃ（Ｏ）－、すなわち、酸素に二重結合している炭素原子、およびカルボニルを有する部分中の２つの他の基を指す。
本明細書において使用する場合、用語「アミノ」とは、－ＮＲ２部分であって、Ｒ基がそれぞれ、Ｈまたはアルキルである－ＮＲ２部分を指す。アミノ部分は、イオン化して、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。本明細書において使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ部分を指す。
本明細書において使用する場合、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合している炭素原子（すなわち、－Ｃ≡Ｎ部分）を指す。
本明細書において使用する場合、用語「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分は、イオン化して、対応するカルボン酸陰イオンを形成することができる。
本明細書において使用する場合、用語「アミド」とは、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分であって、Ｒ基がそれぞれ、Ｈまたは－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分を指す。
本明細書において使用する場合、用語「ニトロ」は、－ＮＯ２部分を指す。
本明細書において使用する場合、用語「オキソ」とは、化合物に二重結合している酸素原子（すなわち、Ｏ＝）を指す。本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」とは、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、添加剤が、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに有害であってはないことを意味する。本開示において有用な医薬品用添加剤には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および着色剤が含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「塩」とは、本明細書において開示されている化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸塩、有機酸塩、第四級アンモニウム塩である。薬学的に許容される塩とは非毒性であると理解される。
本明細書に開示されている酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわち、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩のような陽イオン性塩である。
同様に、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のようなものの酸付加塩もまた可能であり、ただしピリジルのような塩基性基が、構造部分を構成していることを条件とする。
化合物の中性形態は、塩を、塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成することができる。本化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度のような、ある物理特性の様々な塩形態とは異なるが、そうでない場合、塩は、本開示の目的の場合、本化合物の親形態と等価である。塩形態に加えて、プロドラッグ形態の化合物が、本明細書に記載されている。本明細書において記載されている化合物のプロドラッグは、本開示の化合物をもたらす生理的条件下で、化学変化を容易に受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によって、ｅｘ ｖｉｖｏ環境中で、本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバーに入れられると、本開示の化合物にゆっくりと変換される。
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくはそれ以上を含み得る：ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくはそれ以上の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくはそれ以上の臨床症状の発生を遅延または抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／またはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと（例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全寛解を実現すること、別の医薬品の効果を増進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、および／または生存を延長すること）。
「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状が発生しないことをもたらす、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。
「対象」は、処置、観察または実験の目的であったか、またはこれからそうなる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくはその重水素化類似体の、用語「治療的有効量」または「有効量」は、対象に投与したときに処置を成し遂げ、治療上の利点、例えば、症状の回復または疾患の進行の遅延を実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療的有効量は、本明細書に記載のような疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療的有効量は、対象、ならびに処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これを当業者は容易に決定することができる。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2023527580000003
 （式中、
Ｒ１は、１から４個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１は、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３－Ｃ７）ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ２は、
５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から４個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたは（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｇＲｈ、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に関する。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、１～２個の環原子が－Ｎ－原子である５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１が、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１から３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数である、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体
である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数である、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
Ｆ、Ｃｌ、
メチル、
－Ｏ－メチル、
－Ｓメチル、
－Ｓ（Ｏ）メチル、
－Ｓ（Ｏ）２メチル、
－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、
－ＮＨ２、
－（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され、
ヘテロシクリルは、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、およびピペリジンから選択され、
シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており
ＲｃはＨであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロプロピル、－（ＣＨ２）－アゼチジン、または－（ＣＨ２）－ピペリジンであり、
環式基は、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、６－イル－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－イル－ピリミジン－４－カルボキサミド、
６－ピリミジン－４－カルボニトリル、
２－ピリミジン－４－カルボニトリル、
２－ピリミジン－４－カルボン酸、
メチル２－イル－ピリミジン－４－カルボキシレート、
エチル２－イル－（５－フルオロ－ピリミジン－４－イル－オキシアセテート）、
４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル、
５－フルオロ－ピリミジン－４－イル－オキシ酢酸、
５－フルオロ－ピリミジン－４－イル－オキシアセトアミド、
４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル、
４－シアノピリミジン－２－イル、
２－イル－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド、
エチル６－イル－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート、
６－イル－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸、
２－イル－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
５－フルオロ２－イル－ピリミジン－４－オキシアセトニトリル、
５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル、
６－イル－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
５－フルオロ－２－イル－ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－イル－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－イル－Ｎ－［２－（１－メチルシクロ－プロピル）エチル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
ｔｅｒｔ－ブチル３－イル－ピリミジン－４－カルボニルアミノアゼチジン－１－カルボキシレート、
２－イル－Ｎ－［（１－エチル－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－２－イル－ピリミジン－４－カルボキサミド、
エチル３－イル－ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート、
６－イル－ピリミジン－４－カルボニトリル、
５－メチル－２－イル－ピリミジン－４－カルボキサミド、
５－メチル２－イル－ピリミジン－４－カルボキシレート、
２－イル－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－イル－ピリミジン－４－カルボン酸、
５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル、
５－フルオロ－４－メチルスルフィニル－ピリミジン－２－イル、
５－フルオロ－４－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル、
２－ピリジン－４－カルボニトリル、
４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－２－ピリジル、
２－ピリジン－４－カルボキサミド、
５－ピラジン－２－カルボニトリル、
６－ピラジン－２－カルボニトリル、
６－ピラジン－２－カルボキサミド、および
５－ピラジン－２－カルボキサミド、
から選択される、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から３個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、１から３個の環原子が、－Ｎ－または－Ｓ－から独立して選択される５～１０員ヘテロアリール、または１から２個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、１から２個の環原子が－Ｎ－であり、更に最大１個の環原子が－Ｓ－である５～１０員ヘテロアリール；または
１から２個の環原子が－Ｏ－である５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ）２－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニル、および１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ）２－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニル、および１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２が、
５－シアノ－３－ピリジル、
５－ピリジン－３－カルボニトリル、
５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル、
５－カルバモイル－３－ピリジル、
５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル、
６－アミノ－３－ピリジル、
５－ピリジン－３－カルボニトリル、
５－イル－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル、
５－イル－Ｎ－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド、
５－アセトアミド－３－ピリジル、
５－フルオロ－３－ピリジル、
５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル、
５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル、
５－シアノ－３－ピリジル、
５－フルオロ－３－ピリジル、
５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル、
５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル、
５－フルオロ－３－ピリジル、
５－カルバモイル－３－ピリジル、
５－イル－ピリジン－３－カルボニトリル、
５－シアノ－２－ピリジル、
５－クロロ－２－ピリジル、
５－ピリミジル、
１－メチルピラゾール－３－イル、
３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、
３－テトラヒドロピラニル、
１－メチルピラゾール－４－イル、
ピラジン－２－イル、
６－メチルピラジン－２－イル、
５－メチルピラジン－２－イル、および
５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、
から選択される、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルであり；
ｍが、０、１、２または３の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが、０または１の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ３が、Ｆまたはメチルである、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
ｍが、０、１または２の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
ｍが０の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
ｍが１の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが１の整数である、化合物である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体
である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３である、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体
である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、１～２個の環原子が－Ｎ－原子である５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１が、
ハロゲン
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ２
が、５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から３個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルであり；
ｍが、０、１または２の整数であり、
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
－ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ２
が、１から３個の環原子が、－Ｎ－または－Ｓ－から独立して選択される５～１０員ヘテロアリール、または１から２個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが、０または１の整数であり；
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
Ｆ、Ｃｌ、
メチル、
－Ｏ－メチル、
－Ｓメチル、
－Ｓ（Ｏ）メチル、
－Ｓ（Ｏ）２メチル、
－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、
－ＮＨ２、
－（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ２
が、１から２個の環原子が－Ｎ－であり、更に最大１個の環原子が－Ｓ－である５～１０員ヘテロアリール；または
１から２個の環原子が－Ｏ－である５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが、０または１の整数であり；
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され、
ヘテロシクリルは、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、およびピペリジンから選択され、
シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており
ＲｃはＨであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロプロピル、－（ＣＨ２）－アゼチジン、または－（ＣＨ２）－ピペリジンであり、
環式基は、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ）２－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニル、および１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが、０または１の整数であり；
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３である、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
別の実施形態は、上述のような式Ｉの化合物であり、
Ｒ１がハロゲンで置換されておらず；
Ｒ２が置換されていないかまたはハロゲンで置換されており；
ｍが０または１である、化合物
が除外される。
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボキサミド
エチル２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセテート
５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸
２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸
２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセトアミド
５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－アセトアミド－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
エチル６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［５－フルオロ－２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
２－［５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－（１－メチルシクロ－プロピル）エチル］ピリミジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［（１－エチル－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－カルボキサミド
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
エチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルフィニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
６－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
２－［３，３，４－トリフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［３，３，４－トリフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－６－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
エチル４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキシレート
（Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－６－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－６－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキサミド
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（２－（１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリル
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
［１－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
［１－（４－クロロ－６－メチル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
［１－（４－クロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
［１－（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
５－フルオロ－６－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド；トリフルオロ酢酸
２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび
２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体から選択される。
別の実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｒ１がピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＨ２によって置換されており、Ｆによって場合により更に置換されており；
Ｒ２
が、ピリジルおよびピラジニルから選択され、－メチルによって場合により置換されており、
ｍが０の整数である、化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド、および
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体から選択される。
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、および
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体から選択される。
更なる実施形態は、例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて２００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す式Ｉの化合物；
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
更なる実施形態は、例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す式Ｉの化合物；
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
更なる実施形態は、例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す式Ｉの化合物；
またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
更なる実施形態は、例において記載されるＴＰＳＡ値が９０Å２以上である式Ｉの化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
更なる実施形態は、例において記載されるＴＰＳＡ値が１０５Å２以上である式Ｉの化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
更なる実施形態は、例において記載されるＴＰＳＡ値が１２０Å２以上である式Ｉの化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。
化合物の合成
化合物は、本明細書において開示する方法およびその所定の改変を使用して調製してもよく、これは、本明細書における所与の開示および当技術分野において周知の方法によって明らかになるであろう。
スキーム１：
Figure 2023527580000004
合成法ａ：
文献、例えばＤｅｎａｌｉのＷＯ２０１７０９６３０１およびＧＳＫのＷＯ２０１９１３０２３０からの周知の手順によって合成された式ＩＩのイソオキサゾリジンは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、塩基性条件、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの下、塩酸、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰおよび１－プロパンホスホン酸無水物のような標準的な酸活性化法か、または上記で定義された（Ｒ３）ｍで場合により置換された式ＶＩＩＩの化合物を形成するための方法を使用して、（Ｒ３）ｍで場合により置換され、場合により置換でＮが保護されている式ＩＸの４－ピペリジル－カルボン酸に結合させる（式中、（Ｒ３）ｍは、上記で定義されたとおりである）。保護基として、（ＰＧ）ＢＯＣ、ベンゾイル、またはベンジルを使用してもよい。酸性または水素化条件下での保護基の開裂により、（Ｒ３）ｍで場合により置換された式ＶＩの化合物が得られ、これを、例えば、求核芳香族置換またはハートウィッグブッフバルトカップリングの条件下、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ－トリフレートなどの脱離基を表すＸで置換された式ＶＩの５～６員複素環式基と反応させて、場合により（Ｒ３）ｍで置換された式Ｉの化合物を提供してもよい。
合成法ｂ：
（Ｒ３）ｍで場合により置換された式Ｖの４－ピペリジル－カルボン酸エステルは、例えば、求核芳香族置換の条件またはハートウィッグブッフバルトカップリング条件の下、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ－トリフレートなどの脱離基を表すＸで置換された式ＶＩの５～６員複素環式基と反応させて、場合により（Ｒ３）ｍで置換された式ＩＶの化合物を得てもよい。Ｒ’は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔブチルを表す。好ましくはＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ｔｅｒｔ．ブチルエステルなどの塩基性条件下、好ましくはＨＣｌ、ＴＦＡ、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸性条件下でのメチルおよびエチルエステルのエステル開裂により、（Ｒ３）ｍによって場合により置換された式ＩＩＩの４－ピペリジニル－カルボン酸が得られる。文献、例えばＤｅｎａｌｉのＷＯ２０１７０９６３０１およびＧＳＫのＷＯ２０１９１３０２３０から周知の手順によって合成された式ＩＩのイソオキサゾリジン（式中、（Ｒ３）ｍは上記で定義されたとおりである）は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、塩基性条件、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの下、塩酸、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰおよび１－プロパンホスホン酸無水物のような標準的な酸活性化法か、または上記で定義された（Ｒ３）ｍで場合により置換された式Ｉの化合物を形成するための方法を使用して（Ｒ３）ｍで場合により置換された式ＩＩＩの４－ピペリジル－カルボン酸と結合させる。
式Ｉの化合物における酸、エステル、アミド、ニトリル、ハロゲンなどの官能基は、エステル化、鹸化、ハロゲン化、Ｓｕｚｕｋｉ反応などの標準的な方法を用いて他の官能基に変換（官能基相互変換）して、式Ｉの更なる化合物を得てもよい。典型的な本明細書に記載されている化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに実施することができる。入手可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学品供給業者から商業的に購入することができる。典型的なまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、特に明記されていない限り、他の工程条件も使用することができることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
さらに、当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを防止するために従来的な保護基が、必要となり得る。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護するおよび脱保護するための好適な条件は、当分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６），Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、およびそれらに引用されている参照文献に記載されている。
さらに、本開示の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含有してもよい。したがって、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として製造または単離することができる。特に示さない限り、このような立体異性体（および、富化混合物）はすべて、本開示の範囲内に含まれている。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、光学活性な出発原料、または当分野で周知の立体選択的試薬を使用して製造される。代替的に、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラルな分割剤など使用して分離することができる。
以下の反応用の出発原料は、一般に公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその明白な修正により製造することができる。例えば、出発原料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、Ｅｒｎｋａ－ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）のような商業供給元から入手可能である。他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版、２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９）のような標準参照教本に記載されている、手順または明白な修正によって製造することができる。用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、例えば、それらと一緒に組み合わせて記載される反応条件下で、溶媒が不活性であることを意味する（ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン、「ＤＣＭ」）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。反対に指定されない限り、本開示の反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくはアルゴン下で行われる。
医薬組成物
本明細書において提供される化合物は、医薬組成物の形態で通常、投与される。したがって、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグまたは重水素化類似体のうちの１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される１種またはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。
好適な薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、不活性固体賦形剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた賦形剤、ならびに様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含むことができる。このような組成物は、医薬品分野における周知の方法で製造される。
本開示の医薬組成物は、下記のために適合させたものを含めた固体または液体形態での投与のために特に製剤化し得る：経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内頬側、舌下および全身的吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外の注射、例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁剤もしくは持続放出製剤による；局所適用、例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏剤もしくは制御放出パッチもしくはスプレー剤；腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として；舌下；目；経皮的；または経鼻、肺および他の粘膜表面へ。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触させる使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、１つの器官または体の部分から別の器官または体の部分へと対象化合物を運ぶか、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、賦形剤、添加剤または溶媒カプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者には傷害性ではないという意味で、「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤中で用いられる他の無毒性の適合性物質を含む。このような製剤の例には、これらに限定されないが、ＤＭＳＯ、１０ｍＭのＤＭＳＯ、ＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、プロピレングリコールなどが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、非経口投与のためのＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン中の４ｍＭ溶液として使用することができる。別のある特定の実施形態では、本開示の化合物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する、０．５％ＣＭＣ水溶液中の懸濁剤として使用することができる。
本明細書に示したように、本化合物のある特定の実施形態は、塩基性官能基、例えば、アミノまたはメチルアミノ（ＮＣＨ３）を含有し得、このように、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、この点において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、ｉｎ ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離塩基の形態の本開示の精製された化合物と適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、それに続く精製の間にこのように形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを含む。
対象化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の通常の無毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性の塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩を含む。
他の場合では、本開示の化合物は、１個もしくはそれ以上の酸性官能基を含有し得、このように、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、これらの場合において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様にｉｎ ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離酸の形態の精製した化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとを別々に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
本開示の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、膣ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示し得、製剤分野で周知の任意の方法によって製造し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、活性成分の約１％～約９９％、好ましくは、約５％～約７０％、最も好ましくは、約１０％～約３０％の範囲である。ある特定の実施形態では、本開示の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物；ならびに本開示の化合物の１つまたはそれ以上を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本開示の化合物を経口的に生体利用可能なものとする。
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本開示の化合物と、担体、および場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一および密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって製造される。経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、ならびに／または口内洗浄剤などであり得る。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
経口投与のための本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／または下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセリン；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよび非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟殻および硬殻ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。
錠剤は、場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して製造し得る。成形錠剤は、その中で粉末状化合物の混合物が不活性な液体賦形剤で湿らされる適切な機械において作製し得る。
本開示の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングで、刻み目をつけるか、または製造し得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを実現する変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは、急速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用の直前に、滅菌水もしくはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって無菌化し得る。これらの組成物はまた、場合により、乳白剤を含有し得、活性成分（複数可）のみをもしくは優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適正な場合、上記の添加剤の１つもしくはそれ以上を伴うマイクロカプセル化形態であり得る。
本開示の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
直腸または膣投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、かつ室温にて固体であるが、体温にて液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する１つもしくはそれ以上の適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合することによって製造し得る坐剤として提示し得る。
膣投与に適した本開示の製剤はまた、適正であるとして当技術分野において公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤製剤を含む。
本開示の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体と、および必要とし得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混合し得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有し得る。
散剤およびスプレー剤は、本開示の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。
経皮パッチは、体への本開示の化合物の制御された送達を実現する付加された利点を有する。適当な媒体に化合物を溶解または分散させることによって、このような剤形を作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通る化合物の流れを増加させることができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散することによって、このような流れの速度を制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤などはまた、本開示の範囲内であると意図される。非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液剤もしくは分散物へと再構成し得、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される無菌で等張の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁剤もしくは乳剤もしくは無菌の散剤と組み合わせた、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物を含む。
本開示の医薬組成物中に用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。対象化合物による微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェニル、ソルビン酸などを含むことによって確実にし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことがまた望ましい。さらに、注射可能な医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらし得る。
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、その溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド中で対象化合物のマイクロカプセル化したマトリックスを形成させることによって作製される。薬物とポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって製造される。
処置方法
他の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１媒介性疾患または障害を処置する方法が、本明細書において提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１－介在性疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、乾癬性関節炎、または炎症性腸疾患である。
用語「外傷」は、本明細書において使用する場合、暴力、事故、骨折などによってもたらされる体への任意の身体的損傷を指す。用語「虚血」は、組織における低酸素をもたらす動脈血供給の閉塞または不適切な血流量が通常原因である、低酸素状態によって特性決定される心血管障害を指す。用語「脳卒中」は、血管を遮断する血餅からのように、脳内の血液の流れにおける中断によって最も一般にもたらされる脳内の血餅または出血によってもたらされる心血管障害を指し、本開示のある特定の実施形態では、脳卒中という用語は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中を指す。用語「心筋梗塞」は、血液供給の閉塞に起因する限局性壊死によって特性決定される心血管障害を指す。
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用し得る。「Ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用し得る。「Ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏでの細胞集団の例は、個体から得た液体または組織サンプルを含めた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養物および生体サンプルを含む。
このようなサンプルは、当技術分野で周知の方法によって得られる。例示的な体液サンプルは、血液、脳脊髄液、尿および唾液を含む。この文脈において、本明細書に記載されている化合物および組成物は、治療および実験目的を含めた種々の目的のために使用し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物および組成物は、ｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターのための本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬を決定し得る。このような使用から収集した情報を実験目的のためにまたはクリニックにおいて使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでの処置のためのプロトコルを設定し得る。本明細書に記載されている化合物および組成物が適している他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、下記で記載するか、または当業者には明らかである。選択した化合物は、ヒトまたはヒトではない対象における安全性または耐量を調査するために、さらに特性決定し得る。このような特性は、当業者には一般に公知の方法を使用して調査し得る。
ノックアウト動物モデルと受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤であるネクロスタチン１とを用いた実験では、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、網膜剥離誘発性光受容体壊死、網膜色素変性、セルレイン誘発性急性すい炎、および敗血症／全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）から組織を保護し、虚血性脳損傷、網膜虚血／再灌流損傷、ハンチントン病、腎臓虚血再灌流損傷、シスプラチン誘発腎損傷、外傷性脳損傷、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、結核およびインフルエンザまたはＳＡＲＳ－コロナウイルス）、ならびにリソソーム蓄積疾患を軽減することにおいて受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害の有効性が実証されている。したがって、本開示の受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、ＲＩＰＫ１キナーゼ駆動性炎症と細胞死の両方が全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）の鍵となり一因となる因子であることを示している。血管透過性および内皮の機能不全がＳＩＲＳ／ショックおよび致死性の一因となるという論理的根拠も存在する。したがって、本開示の受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、これらに限定されないが、炎症性疾患または障害、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、眼疾患、感染症および悪性腫瘍を含めた、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患および状態を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、処方された疾患もしくは状態のいずれかを患っている患者において、炎症を阻害し、組織または細胞を損傷または望まれない細胞死（例えば、壊死もしくはアポトーシス）から保護し、症状を回復させ、免疫応答または神経機能を改善させることができる。さらに、化合物は、これらに限定されないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの免疫介在性疾患の処置、および移植による拒絶の予防に適し得る。
本明細書において提供するのは、医薬において使用するための化合物および組成物である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処置における使用のためである。また提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、Ａ２０ ＳＮＰに関連する炎症性疾患である。
さまざまな特定の疾患および障害を以下に記載する。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、壊死性腸炎、結節性硬化症、タンジール病、ウォルマン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、すい炎（例えば、急性すい炎）、界面皮膚炎（例えば皮膚エリテマトーデス、扁平苔癬、毛孔性扁平苔癬、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、スティーブンスジョンソン症候群、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、円形脱毛症、白斑）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、脈管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性型肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、固形臓器の虚血再灌流損傷、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管性障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、細菌感染、ブドウ球菌属感染、マイコバクテリウム属感染、網膜色素変性、インフルエンザ、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、急性呼吸応答症候群（ＡＲＤＳ）、移植拒絶、火傷または低酸素症である。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、リソソーム蓄積疾患、ニーマンピック疾患、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリッグ疾患）、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、脳症、網膜変性性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、乾癬性関節炎、または炎症性腸疾患である。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール疾患、メンケス疾患、ウィルソン病疾患、脳虚血、リソソーム蓄積疾患、またはプリオン障害である。ある特定の実施形態では、疾患はＡＬＳである。ある特定の実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、疾患はリソソーム蓄積症である。ある特定の実施形態では、疾患はパーキンソン病である。ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓および肝臓を含めた、臓器の虚血性疾患である。一部の異なる実施形態では、障害は、網膜変性疾患、緑内障または加齢黄斑変性のような眼障害である。一部の異なる実施形態では、障害は。中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
ある特定の実施形態において、関節リウマチ（Ｌａｗｌｏｒ ＫＥ、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５年、６２８２頁、Ｌｅｅ ＳＨ、Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７年、１０１３３頁を参照のこと）、全身性発症若年性突発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、脊椎関節炎、変形性関節症、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、または多発性硬化症を処置する方法であって、それを必要とする対象に本明細書において提供される治療有効量の化合物を投与することを含む前記方法が提供される。ある特定の実施形態では、自己免疫性肝炎、アテローム性動脈硬化、好中球性皮膚症またはＡ２０、ＮＥＭＯおよび／もしくはＬＵＢＡＣ変異により推進される希少疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書において提供されている化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態において、化合物および組成物は、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）の処置に有用である。
ある特定の実施形態では、障害は、腸の炎症性疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎である（両方とも一般に、一緒に炎症性腸疾患、ＩＢＤとして公知である）。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、霊長類、イヌまたはネコ対象である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト対象である。理論に束縛されるものではないが、現在開示されている化合物による受容体共役タンパク質キナーゼ１の阻害は、少なくとも部分的に、それらの抗炎症活性に関与していると考えられる。したがって、本開示の実施形態はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでまたはそれを必要とする対象において、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害する方法を含み、方法は、受容体共役タンパク質キナーゼ１と本明細書において開示されている化合物とを接触させることを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害することは、炎症メディエーター、例えば、ＴＮＦおよび／またはＩＬ６の放出を（部分的にまたは完全に）ブロックするのに有効である。
炎症性疾患または障害
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、炎症性疾患および障害を処置し得る。炎症性疾患および障害は典型的には、結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を示す。
炎症性疾患および障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、変形性関節症を含む関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、結腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性狼瘡エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病および潰瘍性結腸炎がある。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、脳炎、同種異系移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および橋本甲状腺炎）、自己免疫性網膜ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および末端回腸炎を含めた）、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、サルコイドーシス、強皮症、ならびに全身性エリテマトーデスを処置するために有用である。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、自己免疫性脳炎を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のために有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、潰瘍性大腸炎の処置のために有用である。ある特定の実施形態において、化合物および組成物は、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）の処置に有用である。
ある特定の実施形態では、障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎（どちらも、一般に、炎症性腸疾患として一緒に知られている）のような腸の炎症性疾患である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は霊長類、イヌ科またはネコ科の対象である。ある特定の実施形態では、哺乳動物はヒト対象である。理論によって拘泥されることを望むものではないが、現在開示されている化合物による受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、その抗炎症活性に少なくとも一部、担っていると考えられる。
したがって、本開示の実施形態はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはそれを必要とする対象においてのどちらかで、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法であって、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本明細書において開示されている化合物を接触させる工程を含む方法を含む。これらの実施形態の一部では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、ＴＮＦおよび／またはＩＬ６のような炎症メディエーターの放出を遮断（一部または完全に）するのに有効である。
別の実施形態において、本明細書で記載する受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、クローン病または潰瘍性結腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性疾患および障害を処置するために使用してもよい。
別の実施形態において、本明細書で記載する受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、扁平苔癬（ＬＰ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、またはスティーブンスジョンソン症候群（ＳＪＳ）などの界面皮膚炎を処置するために使用してもよい。
別の実施形態において、本明細書で記載する受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、コロナウイルス疾患１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）などのウイルス感染中の過炎症を処置するために使用してもよい。
別の実施形態において、本明細書で記載する受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、コロナウイルス疾患１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を処置するために使用してもよい。
別の実施形態において、本明細書で記載する受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、インフルエンザ（例えば、ブタインフルエンザ、Ｈ７Ｎ９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、または細気管支炎などの呼吸疾患を処置するために使用してもよい。
壊死細胞疾患
本明細書に記載されている化合物は、細胞壊死で引き起こされるか、またはその他の点で関連する疾患／障害の処置のために使用し得る。特に、本開示は、前記哺乳動物に治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与するステップを含む、哺乳動物における細胞壊死と関連する障害を予防または処置する方法を提供する。「壊死細胞疾患」という用語は、細胞壊死、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）、乾癬性関節炎、もしくは炎症性腸疾患と関連するか、またはこれらによって引き起こされる疾患を指す。
壊死細胞疾患は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、炭疽病致死性毒素誘発性敗血症ショック、敗血症、全身性呼吸器応答症候群（ＳＩＲＳ）、ＬＰＳによって誘発される細胞死、および免疫不全をもたらすＨＩＶ誘発性Ｔ－細胞死のような急性疾患であってもよい。ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓および肝臓を含めた臓器の虚血性疾患である。
壊死細胞疾患はまた、慢性神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳症、認知症、例えば、ＨＩＶ関連認知症を含む。いくつかの異なる実施形態では、障害は、目の障害、例えば、網膜変性疾患、緑内障または加齢黄斑変性症である。いくつかの異なる実施形態では、障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
神経変性のおよびＣＮＳ疾患
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、神経変性疾患を処置し得る。神経変性疾患は、体の活動、例えば、バランス、動作、会話、呼吸および心臓機能の多くに影響を与えることができる。神経変性疾患は、遺伝的であるか、または医学的状態、例えば、アルコール依存、腫瘍、脳卒中、毒素、化学物質およびウイルスによってもたらし得る。神経変性疾患の非限定例には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症が含まれる。ある特定の実施形態では、神経変性疾患およびＣＮＳ疾患は、ニーマンピック病Ｃ１型（ＮＰＣ１）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロンの喪失をもたらすネクロプトーシスを阻害することによってＮＰＣ１を処置し得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、アルツハイマー病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、パーキンソン病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するのに有用である。
より一般に、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロン生存度を保存し、中枢神経系（ＣＮＳ）内の軸索成長および神経機能を促進することができる。したがって、化合物を使用して、ニューロン生存度を保存し、かつ／または軸索再生および／もしくは神経機能を促進することによって、ＣＮＳ疾患または障害と関連する認知機能、運動機能および感覚機能の喪失を低減させるか、またはそれどころか反転し得る。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、ＣＮＳニューロン、例えば、ＣＮＳ感覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳ニューロンにおける軸索再生を促進する方法において使用することができる。ＣＮＳニューロンへの傷害に続いて、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、神経機能を促進するか、または生存度を保存する方法において使用することができる。別の実施形態では、これらの化合物を使用して、ＣＮＳ疾患または障害において変性しているＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することができる。ＲＩＰ受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、任意の通常の手段によって、例えば、局所的にニューロンへと投与されるか、またはｅｘ ｖｉｖｏで再埋込の前に適用し得る。
したがって、一態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＣＮＳ障害を処置する方法を提供し、ＣＮＳ障害の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索の変性または傷害である。この方法は、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物または組成物を投与し、それによって、ＣＮＳ障害によって影響を受けるＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することを含む。投与に続いて、神経機能を、例えば、軸索再生の表れとして測定し得る。化合物または組成物の投与に続いて、ＣＮＳニューロンのニューロン機能は、投与の前のニューロン機能に対して保存または改善されることがまた意図される。
ＣＮＳ疾患または障害の非限定例には、脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血およびプリオン病が含まれる。
例示的な実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害または脊髄傷害である。
本明細書においてまた提供するのは、ＣＮＳにおけるニューロン生存および軸索再生を促進する方法である。損なわれたもしくは衰えつつある軸索成長または軸索変性によって特性決定されるＣＮＳ障害は、ＣＮＳニューロン傷害（例えば、外傷、手術、神経圧迫、神経挫傷、神経切断、神経毒性、または脳もしくは脊髄への他の身体的傷害）、または神経変性ＣＮＳ疾患から生じ得、障害の症状は、軸索変性（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害（例えば、外傷性脳傷害）または脊髄傷害（例えば、慢性、急性もしくは外傷性脊髄傷害）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳幹への傷害または脳幹における動脈瘤は、対象の基本的な極めて重要な生命機能、例えば、呼吸、心拍動および血圧に影響を与える。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の認知能力に影響を及ぼす。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の運動および／または強さに影響を及ぼす。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の協調性に影響を及ぼす。
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、大脳皮質への脳傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺およびプリオン障害は、対象の認識能力に影響を与える。
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳もしくは脊髄への傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症および遺伝性痙性不全麻痺は、対象の動作および／または強度に影響を与える。
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、小脳への脳傷害または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症およびプリオン障害は、対象の協調に影響を与える。
上記の方法のそれぞれにおいて、ＣＮＳ障害には、これらに限定されないが、脳傷害、脊髄傷害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）、認知症（例えば、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙性不全対麻痺および脊髄小脳萎縮症が含まれる。
神経変性疾患の非限定例には、アルツハイマー病、リソソーム蓄積症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、アルツハイマー病の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、パーキンソン病の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、リソソーム蓄積症の処置に有用である。
ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、ルビー小体型認知症、進行性核上麻痺、多発性硬化症、視神経脊髄炎、虚血性脳損傷（脳卒中）、低酸素性脳損傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症誘発性脳損傷、ＣＮＳ感染、ＣＮＳ膿瘍、多形膠芽細胞腫、てんかん、神経障害性疼痛、大うつ病、双極性障害、統合失調症、自閉症、ニーマンピック病、神経ベーチェット病のような脳障害である。
ある特定の実施形態では、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物を投与する工程を含む、ＣＮＳ疾患または障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。
目の状態
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、目の状態を処置し、例えば、光受容体および／または網膜色素上皮細胞生存度の喪失を低減または予防することができる。
ある特定の実施形態において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における光受容体細胞生存度の喪失である。方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。投与後に、目の視覚機能（例えば、視力）は、投与前の目の視覚機能に対して保存または改善し得る。
目の状態は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ベスト病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、近視性変性症、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎または光誘発性毒性であり得る。ＡＭＤは、ＡＭＤの血管新生形態または乾燥形態であり得る。網膜剥離は、裂孔原性、漿液性および牽引性網膜剥離であり得る。ある特定の実施形態では、眼の状態は、地図状萎縮、緑内障、または別の虚血性眼疾患とすることができる。ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物の投与による眼の状態を有する対象の網膜内の網膜顔料上皮（ＲＰＥ）細胞の生存を保護する方法を提供する。処置される対象は、状態を有する眼の網膜における網膜色素上皮細胞の損失を有することがあり、この眼の状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ベスト病、近視性変性、シュタルガルト病、ブドウ膜炎、成人型卵黄様黄斑変性、眼底黄点症、多発消失性白点症候群、匍行性脈絡膜症、急性後部多発性小板状上皮症（ＡＭＰＰＥ）または別のブドウ膜炎障害とすることができる。ある特定の実施形態では、本方法は、対象の眼に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、これにより網膜色素上皮細胞の生存を保護する工程を含む。別の実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、ベスト病、成人型卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｄｉｓｅａｓｅ）、模様黄斑ジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性脈絡網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー（Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎（ｔｏｘｉｃ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）または光誘発性毒性を有する対象の網膜内に位置する光受容体の生存を保護する方法が提供される。したがって、ある特定の実施形態では、方法は、目に、有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、状態を有する対象の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。別の実施形態では、哺乳動物の、網膜剥離後の眼の網膜内にある光受容体細胞の生存度を保護する方法が提供される。網膜剥離は、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。他の実施形態では、網膜剥離は、網膜裂孔、網膜芽細胞腫、黒色腫または他のがん、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生、網膜虚血、病的近視または外傷の結果として起こり得る。ある特定の実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、網膜の領域が剥離している目に、剥離した網膜の領域内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存するのに十分な量で投与することを含む。別の実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性（ＲＰ）、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、網膜剥離、糖尿病性網膜症、ベスト病、成人型卵黄様疾患、模様黄斑ジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性脈絡網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎または光誘発性毒性を有する対象の眼の視覚機能を保護する方法であって、眼の状態の症状は、眼の網膜における光受容体細胞の生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物により、対象を処置する工程を含む方法が提供される。別の態様において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、目の網膜における光受容体細胞生存度および／またはＲＰＥ生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物で対象を処置することを含む。
ある特定の実施形態では、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、ここで、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存することを含む。化合物または組成物の投与の後で、目の視覚機能は、投与の前の目の視覚機能に対して、保存または改善し得る。さらに、投与の後で、保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができる。
眼の状態に関連する症状の非限定例には、眼の網膜内の網膜神経節細胞の生存の喪失、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症が含まれる。本明細書において記載されている化合物はまた、虚血性神経症（例えば、動脈炎性または非動脈炎性前部虚血性神経症および後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、中毒性視神経症および遺伝性視神経症（例えば、レーバー視神経症、優性視神経萎縮、ベール症候群）のような）視神経症の処置に使用することもできる。
また開示されているのは、緑内障、視神経傷害、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症または網膜中心静脈閉塞症を有する対象の目の視覚機能を保存する方法である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度および目の視覚機能を保存することを含む。
別の態様において、本明細書において開示されているのは、例えば、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症によって影響を受けている、哺乳動物の目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存する方法である。この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、影響を受けている網膜の領域内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存するのに十分な量で、網膜の領域が影響を受けている目に投与することを含む。保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができ、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症（例えば、結核およびインフルエンザまたはＳＡＲＳコロナウイルス）ならびにリソソーム蓄積症を含む。
リソソーム蓄積症の非限定的例は、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性脳白質変性症、ムコ多糖症障害、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマンピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病およびウォルマン病を含む。ある特定の実施形態では、医薬において使用するための化合物および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処理における使用のためである。また提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。別の実施形態では、本開示は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法を提供する。本方法は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させる工程を含む。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、一般に、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に、本化合物の非存在下での受容体相互作用タンパク質キナーゼ１と比べて、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の活性を低下させるのに十分な化合物の量を接触させることを含む。例えば、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本化合物を接触させると、約１％～約９９％の受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害をもたらすことができる（すなわち、阻害された酵素の活性は、本化合物の非存在下での酵素活性の９９％～１％の範囲となる）。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害のレベルは、約１％～約１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～約４０％、または約４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～約８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％の範囲とすることができる。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害のレベルは、約５％～約９５％、または約１０％～約９０％、または約２０％～約８０％、または約３０％～約７０％、または約４０％～約６０％の範囲とすることができる。一部の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本明細書に記載されている化合物を接触させると、完全（すなわち、１００％）な阻害がもたらされる。
併用療法
ある特定の実施形態において、本明細書で記載する化合物は、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。２つ以上の薬剤は、同時投与しても、同時製剤化しても、個別に投与してもよい。ある特定の実施形態において、他の治療的活性薬剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固薬、血小板凝集阻害剤、抗菌剤（抗生物質、広域スペクトル抗生物質、ラクタム、抗マイコバクテリア剤、殺菌性抗生物質、抗ＭＲＳＡ治療薬）、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬との組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄプロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアロゾル、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ－３阻害剤とホスホジエステラーゼ－４阻害剤との組合せ、長時間作用型吸入抗コリン薬、ムスカリン性拮抗薬、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネルブロッカー、局所皮膚軟化剤、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－Ｉ受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター増強薬、粘液溶解剤、膵臓酵素、気管支拡張薬、眼球硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子剤、三価（ＩＩＶ３）インフルエンザ不活性化ワクチン、四価（ＩＩＶ４）インフルエンザ不活性化ワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価インフルエンザ弱毒化生ワクチン、抗ウイルス剤、インフルエンザ不活性化ワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入剤、局所免疫モジュレーター、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリン－ウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリン－ウサギ抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤、および抗ＴＣＲネズミｍＡｂから選択される。
例示的な他の治療的活性薬剤としては、ヘパリン、クマジン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンＨＣＬ、エプチフィバチド、アスピリン、バンコマイシン、セフェプライム、ピペラシリンとタゾバクタムとの組合せ、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ヒドロコルチゾン、ベドリズマブ、アリカホルセン、レメステムセル－Ｌ、イキセキズマブ、チルドラキズマブ、セクキヌマブ、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、酒石酸アルホルモテロール、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルブテロール（硫酸アルブテロール）、酒石酸レバルブテロール、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブ、テオフィリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、マシチニブ、ＡＭＧ８５３、インダカテロール、Ｅ００４、レスリズマブ、サルブタモール、臭化チオトロピウム、ＶＲ５０６、レブリキズマブ、ＲＰＬ５５４、アフリベルセプト、ウメクリジニウム、マレイン酸インダカテロール、臭化アクリジニウム、ロフルミラスト、ＳＣＨ５２７１２３、臭化グリコピロニウム、オロダテロール、フロ酸フルチカゾンとビランテロールとの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールとの組合せ、フロ酸フルチカゾンとプロピオン酸フルチカゾンとの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとフマル酸ホルモテロール二水和物との組合せ、ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとホルモテロールとの組合せ、フロ酸モメタゾンとフマル酸ホルモテロール二水和物との組合せ、ウメクリジニウムとビランテロールとの組合せ、臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールとの組合せ、臭化グリコピロニウムとマレイン酸インダカテロールとの組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せ、アクリジニウムとホルモテロールとの組合せ、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、エチオナミド、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、フマル酸ベダキリン、ＰＮＵ－１００４８０、デラマニド、イマチニブ、ＡＲＧ２０１、トシリズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、メトトレキサート、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、アザチオプリン、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ－アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、Ｄ－ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ（ＩＮＦ－ｇ）、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ベリムマブ、ＡＲＧ２０１、トシリズマブ、イバカフトール、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチメタートナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、トリメタプリムとスルファメトキサゾールとの組合せ、クロラムフェニコール、イバカフトールとルマカフトルとの組合せ、アタルレン、ＮＴ－５０１－ＣＮＴＦ、ミオシンＶＩＩＡをコードする遺伝子導入剤（ＭＹ０７Ａ）、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＮＴ５０１、ヒト化スフィンゴマブ（ｓｐｈｉｎｇｏｍａｂ）、ベバシズマブ、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、アマンタジン、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメタプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、バンコマイシン、ムロモナブ－ＣＤ３、ＡＳＫＰ－１２４０、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＴＯＬ１０１、ピメクロリムス、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、組換え合成Ｉ型インターフェロン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンがある。
本明細書で記載する化合物は、経口または局在コルチコステロイド、抗ＴＮＦ剤、５－アミノサリチル酸およびメサラミン調製物、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、抗ＩＬ６バイオ医薬品、抗ＩＬ１薬剤、抗ＩＬ１７バイオ医薬品、抗ＣＤ２２、抗インテグリン剤、抗ＩＦＮａ、抗ＣＤ２０またはＣＤ４バイオ医薬品を含む抗炎症性生物学的薬剤、ならびに他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体もしくはインターロイキンに対するバイオ医薬品を含む上記適用のいずれかのための他の抗炎症剤と組み合わせて投与してもよい。
ＡＬＳの処置において、本明細書で記載する化合物は、リルゾールと組み合わせて投与してもよい。
パーキンソン疾患の処置において、本明細書で記載する化合物は、レボドパ、カルビドパ、もしくはこれらの組合せ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、トルカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、またはアマンタジンと組み合わせて投与してもよい。
アルツハイマー疾患の処置において、本明細書で記載する化合物は、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、アデュカヌマブ、クレネズマブ、ソラネズマブ、およびガンテネルマブを含む抗ＡＢｅｔａ（アミロイドベータ）治療薬、ベルベセスタット、ＡＺＤ３２９３（ＬＹ３３１４８１４）、エレンベセスタット（Ｅ２６０９）、ＬＹ２８８６７２１、ＰＦ－０５２９７９０９、ＪＮＪ－５４８６１９１１、ＴＡＫ－０７０、ＶＴＰ－３７９４８、ＨＰＰ８５４、ＣＴＳ－２１１６６を含むＢＡＣＥ１の小分子阻害剤、またはＬＭＴＭ（ロイコ－メチルチオニニウム－ビス（ヒドロメタンスルホネート（登録商標））のような抗タウ治療薬と組み合わせて投与してもよい。
関節リウマチの処置において、本明細書で記載する化合物は、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブまたはトファシチニブと組み合わせて投与してもよい。
ＣＶＡの処置において、本明細書で記載する化合物は、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン、クマジン、クロピドロゲル）、および血小板凝集阻害剤（例えば、ジピリダモール、チクロピジンＨＣＬ、エプチフィバチド、および／またはアスピリン）と組み合わせて投与してもよい。
ＳＩＲＳの処置において、本明細書で記載する化合物は、広域スペクトル抗生物質（例えば、バンコマイシン）または他の抗ＭＲＳＡ治療薬（セフェプライム、ピペラシリン／タゾバクタム、カルバペネム（イミペネム、メロペネム、ドリペネム）、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシンなど））、およびヒドロコルチゾンのような低用量ステロイドと組み合わせて投与してもよい。
炎症性腸疾患（特に、クローン病および／または潰瘍性結腸炎）の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、ベドリズマブ、アリカホルセン、またはレメステムセル－Ｌと組み合わせて投与してもよい。特に、炎症性腸疾患（特に、クローン病および／または潰瘍性結腸炎）の処置において、本明細書で記載する化合物は、アリカホルセン、またはレメステムセル－Ｌと組み合わせて投与してもよい。
乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）の処置において、本明細書で記載する化合物は、イキセキズマブ、チルドラキズマブ（ＭＫ－３２２２）、またはセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）と組み合わせて投与してもよい。
特に、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）の処置において、本明細書で記載する化合物は、イキセキズマブまたはチルドラキズマブ（ＭＫ－３２２２）と組み合わせて投与してもよい。歯周炎の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン）または抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）と組み合わせて投与してもよい。
喘息の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、吸入コルチコステロイド（（ＩＣＳ）例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド（パルミコート）、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、またはシクレソニド）、長時間作用型ベータ作動薬（（ＬＡＢＡ）例えば、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール）、ＩＣＳとＬＡＢＡとの組合せ（例えば、フロ酸フルチカゾンおよびビランテロール、ホルモテロール／ブデソニド吸入、ジプロピオン酸ベクロメタゾン／ホルモテロール、およびプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール）、短時間作用型ベータ作動薬（（ＳＡＢＡ）例えば、硫酸アルブテロール、酒石酸レバルブテロール、臭化イプラトロピウム／アルブテロール、臭化イプラトロピウム）、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、またはジレウトン）、および抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）、メチルキサンチン気管支拡張薬（例えば、テオフィリン）、肥満細胞阻害剤（例えば、クロモリンナトリウムおよびネドクロミルナトリウム）、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬（（ＬＡＭＡ）例えば、フロ酸モメタゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物）と組み合わせて投与してもよい。
喘息の処置における併用療法での使用に好適な場合がある他の薬剤としては、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（マシチニブ）、ＣＲＴＨ２／Ｄ－プロスタノイド受容体拮抗薬（ＡＭＧ８５３）、インダカテロール、エピネフリン吸入エアロゾル（Ｅ００４）、フロ酸フルチカゾン／プロピオン酸フルチカゾン、ビランテロール吸入／フロ酸フルチカゾン粉末、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、レスリズマブ、サルブタモール乾燥粉末吸入、臭化チオトロピウム、ホルモテロール／ブデソニド、フロ酸フルチカゾン、ＶｅｃｔｕｒａのＶＲ５０６、レブリキズマブ（ＲＧ３６３７）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－３と（ＰＤＥ）－４阻害剤との組合せ（ＲＰＬ５５４）がある。
ＣＯＰＤの処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、ＬＡＢＡ（例えば、キシナホ酸サルメテロール、ウメクリジニウム／ビランテロール、ウメクリジニウム、酒石酸アルホルモテロール、フマル酸ホルモテロール吸入粉末、マレイン酸インダカテロール、またはプロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール無水物）、長時間作用型吸入抗コリン薬（またはムスカリン性拮抗薬、例えば、臭化チオトロピウムおよび臭化アクリジニウム）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－ｒ）阻害剤（例えば、ロフルミラスト、ダリレスプ）、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せ（例えば、フロ酸フルチカゾンおよびビランテロール、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール、モメタゾン／ホルモテロール、臭化イプラトロピウム／硫酸アルブテロール、アルブテロール／イプラトロピウム）、ＳＡＢＡ（例えば、臭化イプラトロピウム、および硫酸アルブテロール）、ならびにＩＣＳ（例えば、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）と組み合わせて投与してもよい。
ＣＯＰＤの処置における併用療法での使用に好適な場合がある他の薬剤としては、ＳＣＨ５２７１２３（ＣＸＣＲ２拮抗薬）、臭化グリコピロニウム（ＮＶＡ２３７）、臭化グリコピロニウムおよびマレイン酸インダカテロール（ＱＶＡ１４９）、グリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロール（ＰＴ００３）、マレイン酸インダカテロール（ＱＶＡ１４９）、オロダテロール、チオトロピウム／オロダテロール、ならびにアクリジニウム／ホルモテロール吸入がある。
マイコバクテリウム属感染（結核）の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、抗マイコバクテリア剤（例えば、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、およびピラジナミド）、殺菌性抗生物質（例えば、リファブチンまたはリファペンチン、アミノグリコシド（カプレオマイシン）、フルオロキノロン（レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン）、チオアミド（エチオナミド）、シクロスポリン、パラ－アミノサリチル酸、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、フマル酸ベダキリン、オキサゾリジノン、またはデラマニド（ＯＰＣ－６７６８３））と組み合わせて投与してもよい。
特に、マイコバクテリウム属感染（結核）の処置において、本明細書で記載する化合物は、抗マイコバクテリア剤（例えば、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、およびピラジナミド）、殺菌性抗生物質（例えば、リファブチンまたはリファペンチン、アミノグリコシド（カプレオマイシン）、フルオロキノロン（レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン）、チオアミド（エチオナミド）、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、フマル酸ベダキリン、オキサゾリジノン、またはデラマニド（ＯＰＣ－６７６８３））と組み合わせて投与してもよい。
全身性強皮症の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、経口コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド、クロラムブシル、アザチオプリン）、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピンまたはニカルジピン）、局所皮膚軟化剤（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン）、エンドセリン－Ｉ受容体阻害剤（例えば、ボセンタン、またはエポプロステノール）、抗線維化剤（例えば、コルヒチン、パラ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＤ－ペニシラミン、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ（ＩＮＦ－ｇ））、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）、またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１（ａｒＧｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ベリムマブ、トシリズマブと組み合わせて投与してもよい。
特に、全身性強皮症の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、経口コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピンまたはニカルジピン）、局所皮膚軟化剤（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）、ジルチアゼム、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン）、エンドセリン－Ｉ受容体阻害剤（例えば、ボセンタンまたはエポプロステノール）、抗線維化剤（例えば、コルヒチン（コルクリス）、パラ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＤ－ペニシラミン、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ（ＩＮＦ－ｇ））、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）、またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１（ａｒＧｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、もしくはトシリズマブと組み合わせて投与してもよい。
嚢胞性線維症の処置において、本明細書において記載する化合物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（ＣＦＴＲ）増強薬（イバカフトール）、粘液溶解剤（例えば、ドルナーゼアルファ）、膵臓酵素（例えば、パンクレリパーゼ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、抗生物質（（吸入用トブラマイシン溶液、アズトレオナム吸入、コリスチメタートナトリウムのような吸入、経口、または非経口を含む）、セファロスポリン（セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン）、フルオロキノロン（モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシンなど）、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン／タゾバクタム、セファレキシン、セフタジジム、シプロフロキサシン、トリメタプリム／スルファメトキサゾール）、もしくはイバカフトール／ルマカフトル（ＶＸ－８０９）、アタルレンと組み合わせて、または標準的な治療法に加えてチオトロピウム臭化物と組み合わせて投与してもよい。
網膜色素変性の処置において、本明細書において記載する化合物は、毛様体神経栄養成長因子（ＮＴ－５０１－ＣＮＴＦ）または遺伝子導入薬剤、ＵｓｈＳｔａｔと組み合わせて投与してもよい。
黄斑変性の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、眼球硝子体内注射（アフリベルセプト）と組み合わせて、または抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（例えば、ラニビズマブまたはペガプタニブナトリウム、毛様体神経栄養成長因子剤（ＮＴ５０１）、ｉＳＯＮＥＰ、またはベバシズマブ）と組み合わせて投与してもよい。
インフルエンザの処置において、本明細書において記載する化合物は、三価（ＩＩＶ３）インフルエンザ不活性化ワクチン（例えば、Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ）、四価（ＩＩＶ４）インフルエンザ不活性化ワクチン（例えば、Ｆｌｕａｒｉｘ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｌａｖａｌ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）、三価組換えインフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＢｌｏｋ）、四価インフルエンザ弱毒化生ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）、抗ウイルス剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、またはアマンタジン）、またはＦｌｕａｄ、Ｆｌｕｄａｓｅ、ＦｌｕＮｈａｎｃｅ、Ｐｒｅｆｌｕｃｅｌ、またはＶａｘｉＧｒｉｐと組み合わせて投与してもよい。
ブドウ球菌属感染の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、抗生物質（例えば、ａ－ラクタムセファロスポリン、ナフシリン、スルホンアミド（スルファメトキサゾールおよびトリメタプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール）、またはバンコマイシン）と組み合わせて投与してもよい。
移植拒絶の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、高用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン）、タクロリムス、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、シロリムスまたはエベロリムス）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、またはミコフェノール酸ナトリウム）、モノクローナル抗体（例えば、ムロモナブ－ＣＤ３、インターロイキン－２受容体拮抗薬、ダクリズマブ、またはリツキシマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（例えば、抗胸腺細胞ガンマグロブリン－ウマ、または抗胸腺細胞グロブリン－ウサギ）、抗ＣＤ４０拮抗薬（ＡＳＫＰ－１２４０）、ＪＡＫ阻害剤（ＡＳＰ０１５Ｋ）、または抗ＴＣＲネズミｍＡｂ（ＴＯＬ１０１）と組み合わせて投与してもよい。
特に、移植拒絶の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、モノクローナル抗体（例えば、ムロモナブ－ＣＤ３）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（例えば、抗胸腺細胞ガンマグロブリン－ウマ、または抗胸腺細胞グロブリン－ウサギ）、抗ＣＤ４０拮抗薬（ＡＳＫＰ－１２４０）、ＪＡＫ阻害剤（ＡＳＰ０１５Ｋ）、または抗ＴＣＲネズミｍＡｂ（ＴＯＬ１０１）と組み合わせて投与してもよい。
アトピー性皮膚炎の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、局所免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤（例えば、ピメクロリムスまたはタクロリムス軟膏）、局所コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、フルオシノニド、およびクロベタゾール）、経口コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾロン）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンまたはインターフェロンガンマ（Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ＩｎｔｒｏｎＡ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））、抗ヒスタミン薬（Ａｔａｒａｘ、Ｖｉｓｔａｒｉｌ、Ｂｅｎａｄｒｙｌのようなそう痒用）、抗生物質（例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリンまたはジクロキサシリン、エリスロマイシン）、非ステロイド性免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン）、メトトレキサート、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与してもよい。
特に、アトピー性皮膚炎の処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、局所免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤（例えば、ピメクロリムス）またはタクロリムス軟膏、局所コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、フルオシノニド、およびクロベタゾール）、経口コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾロン）、インターフェロンガンマ（Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ）、抗ヒスタミン薬（Ａｔａｒａｘ、Ｖｉｓｔａｒｉｌ、Ｂｅｎａｄｒｙｌのようなそう痒用）、または抗生物質（例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリンまたはジクロキサシリン、エリスロマイシン）と組み合わせて投与してもよい。
火傷、例えば、熱傷損傷または熱傷ショックの処置において、本明細書で記載する任意の式の化合物は、単独で、または抗菌剤、典型的には、局所抗生物質（酢酸マフェニドクリーム、スルファジアジン銀クリーム）および／もしくは鎮痛薬（オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、オキシコドン）と組み合わせて投与してもよい。火傷の処置に有用であり得る他の治療剤としては、レチノイドおよびピルフェニドンがある。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固薬、および血小板凝集阻害剤から選択される。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ヘパリン、クマジン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンＨＣＬ、エプチフィバチド、およびアスピリンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置されるキナーゼ－介在性疾患または障害は脳血管性障害である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、広域スペクトル抗生物質、抗ＭＲＳＡ治療薬、および低用量ステロイドから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、バンコマイシン、セフェプライム、ピペラシリンとタゾバクタムとの組合せ、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、およびヒドロコルチゾンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は全身性炎症性応答症候群である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、アリカホルセンまたはレメステムセル－Ｌである。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は、クローン病または潰瘍性結腸炎である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、イキセキズマブまたはチルドラキズマブである。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置されるキナーゼ－介在性疾患または障害は、乾癬またはアトピー性皮膚炎のような非伝染性炎症性皮膚疾患（ｎｃＩＳＤ）である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、抗菌剤または抗生物質である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、およびミノサイクリンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は歯周炎である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬との組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリン性拮抗薬から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、またはシクレソニド、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、フロ酸フルチカゾンとビランテロールとの組合せ、ホルモテロールとブデソニド吸入との組合せ、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとホルモテロールとの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールとの組合せ、硫酸アルブテロール、酒石酸レバルブテロール、臭化イプラトロピウムとアルブテロールとの組合せ、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブテオフィリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびフロ酸モメタゾンとフマル酸ホルモテロール二水和物との組合せから選択される。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄ－プロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアロゾル、およびホスホジエステラーゼ－３阻害剤とホスホジエステラーゼ－４阻害剤との組合せから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、マシチニブ、ＡＭＧ８５３、インダカテロール、Ｅ００４、フロ酸フルチカゾンとプロピオン酸フルチカゾンとの組合せ、ビランテロールフロ酸フルチカゾンの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとフマル酸ホルモテロール二水和物との組合せ、レスリズマブ、サルブタモール、臭化チオトロピウム、ホルモテロールとブデソニドとの組合せ、フロ酸フルチカゾン、ＶＲ５０６、レブリキズマブ、およびＲＰＬ５５４から選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置されるキナーゼ－介在性疾患または障害は喘息である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、長時間作用型ベータ作動薬、長時間作用型吸入抗コリン薬またはムスカリン性拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入コルチコステロイド長時間作用型ベータ作動薬と短時間作用型ベータ作動薬と吸入コルチコステロイドとの組合せから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、キシナホ酸サルメテロール、ウメクリジニウムとビランテロールとの組合せ、ウメクリジニウム、酒石酸アルホルモテロール、フマル酸ホルモテロール、マレイン酸インダカテロール、プロピオン酸フルチカゾンとホルモテロールフマル酸二水和物との組合せ、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、ロフルミラスト、フロ酸フルチカゾンとビランテロールとの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールとの組合せ、ブデソニドとホルモテロールとの組合せ、モメタゾンとホルモテロールとの組合せ、臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールとの組合せ、アルブテロールとイプラトロピウムとの組合せ、臭化イプラトロピウム、硫酸アルブテロール、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびジプロピオン酸ベクロメタゾンから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ＳＣＨ５２７１２３、臭化グリコピロニウム、臭化グリコピロニウムとマレイン酸インダカテロールとの組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せ、マレイン酸インダカテロール、オロダテロール、チオトロピウム、オロダテロール、およびアクリジニウムとホルモテロールとの組合せから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害はＣＯＰＤである。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、抗マイコバクテリア剤または殺菌性抗生物質である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、エチオナミド、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、フマル酸ベダキリン、ＰＮＵ－１００４８０、およびデラマニドから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置されるキナーゼ－介在性疾患または障害はマイコバクテリウム属感染である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、経口コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネルブロッカー、局所皮膚軟化剤、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－Ｉ受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの活性薬剤は、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン軟膏、リシノプリル、ジルチアゼム、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ－アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、Ｄ－ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ（ＩＮＦ－ｇ）、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は全身性強皮症である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター増強薬、粘液溶解剤、膵臓酵素、気管支拡張薬、抗生物質、またはイバカフトール／ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム臭化物から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、イバカフトール、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、アルブテロール、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチメタートナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン／タゾバクタム、セフタジジム、シプロフロキサシン、トリメタプリム／スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、またはイバカフトール／ルマカフトル、アタルレン、ならびにチオトロピウム臭化物から選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は嚢胞性線維症である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、毛様体神経栄養成長因子または遺伝子導入剤である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ＮＴ－５０１－ＣＮＴＦ、またはミオシンＶＩＩＡをコードする遺伝子導入剤（ＭＹ０７Ａ）である。
ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は網膜色素変性である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、眼球硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、および毛様体神経栄養成長因子剤から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＮＴ５０１、ヒト化スフィンゴマブ、およびベバシズマブから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は黄斑変性である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、三価（ＩＩＶ３）インフルエンザ不活性化ワクチン、四価（ＩＩＶ４）インフルエンザ不活性化ワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価インフルエンザ弱毒化生ワクチン、抗ウイルス剤、またはインフルエンザ不活性化ワクチンから選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、またはアマンタジンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置されるキナーゼ－介在性疾患または障害はインフルエンザである。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ベータ－ラクタム、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメタプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、およびバンコマイシンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害はブドウ球菌属感染である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリン－ウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリン－ウサギ抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤、および抗ＴＣＲネズミｍＡｂから選択される。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ムロモナブ－ＣＤ３、ＡＳＫＰ－１２４０、ＡＳＰ０１５Ｋ、およびＴＯＬ１０１から選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害は移植拒絶である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、局所免疫モジュレーターもしくはカルシニューリン阻害剤、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬、または抗生物質から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの他の治療的活性薬剤は、ピメクロリムス、タクロリムス、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、インターフェロンアルファタンパク質、組換え合成Ｉ型インターフェロン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される。ある特定の実施形態において、これらの薬剤を用いて処置される疾患または障害はアトピー性皮膚炎である。
投薬
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
語句「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」は、本明細書において使用する場合、化合物、薬物または他の材料が患者の系に入り、このように、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、中枢神経系へ直接以外の、化合物、薬物または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。これらの化合物は、経口的、経鼻、例えば、スプレーによる、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに口腔内頬側および舌下を含めて、局所的、例えば、散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるものを含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態および／または本開示の医薬組成物中で使用し得る本開示の化合物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることを伴わずに、特定の患者、組成および投与のモードについて、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
選択した投与量レベルは、用いられる本開示の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄率または代謝、処置の期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および前病歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。毎日、毎週もしくは毎月の投与量（または他の時間間隔）を使用することができる。
当技術分野で通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものより低いレベルで開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
一般に、本開示の化合物の適切な１日用量は、治療効果（例えば、壊死の阻害）を生じさせるのに有効である最も低い用量である化合物のその量である。このような有効用量は一般に、上記の要因によって決まる。
一般に、患者のための本開示の化合物の用量は、示された効果のために使用されるとき、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、１日投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１～５０ｍｇの化合物、さらにより好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１～１０ｍｇの化合物の範囲である。
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、場合により、単位剤形で、１日を通して適正な間隔で別々に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれ超の部分用量として投与し得る。ある特定の実施形態では、本開示は、細胞死を阻害するための化合物に関し、化合物は、構造（Ｉ）によって表される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、細胞死の阻害剤である。いずれにしても、本開示の化合物は好ましくは、約５０マイクロモル未満の濃度で、より好ましくは、約１０マイクロモル未満の濃度で、最も好ましくは、１マイクロモル未満の濃度で、細胞死を阻害することに対してこれらの効果を発揮する。本開示の化合物は、脳卒中の標準的な動物モデルおよび標準的なプロトコル、例えば、Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４（５）：２００７～１２頁によって記載されているものにおいて試験することができる。
本開示の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらはそれ自体として、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間続き得る；例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間または２８日間続く。処置サイクルは周知であり、サイクルの間の約１～２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と頻繁に交代する。処置サイクルはまた、ある特定の実施形態では、連続的であり得る。
経口的に投与されるとき、ヒト対象のための１日総投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日または約１００～１５０ｍｇ／日であり得る。
１日投与量はまた、用量毎または１日毎で投与される、本明細書に記載されている化合物の総量として記載し得る。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日または約１５～１５０ｍｇ／日であり得る。ある特定の実施形態では、方法は、対象に約１～８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、臨床的効能が達成されるまで用量を一定量ずつ増やすことを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの増加を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回または週１回増加させることができる。
ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、静脈内に投与される。代替の投与経路は、舌下、筋内および経皮的投与を含む。
本開示の製造物は、経口的、非経口的、局所的または直腸に与え得る。これらは当然ながら、それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入による、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射、注入または吸入による投与；ローション剤もしくは軟膏剤によって局所；および坐剤によって直腸に投与される。ある特定の実施形態では、投与は、経口である。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水溶液
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ （２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＲＰ）ＨＰＬＣ （逆相）高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ イソプロピルアミン
（ＲＰ）ＬＣ （逆相）液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍ モル濃度
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）
ＭＴＢＥ メチル－第三級ブチルエーテル
Ｎ 規定濃度
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
ｐｒｅｐ． 分取
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
ＵＶ 紫外線
シリカゲルクロマトグラフィー
プレパックカートリッジを有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ自動化フラッシュ精製システムまたは２つのＢｕｃｈｉシステム（Ｃ－６６０、Ｃ－６０５、Ｃ－６２０、Ｃ－６３５の組み合わせおよびＣ－６６０、Ｃ－６０５、Ｃ－６１５、Ｃ－６３０の組み合わせ）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
分取ＲＰ－ＨＰＬＣ
分取逆相ＨＰＬＣとして、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取ＨＰＬＣマシーン、Ｇｉｌｓｏｎ機器（ＧＸ－２７１液体ハンドラー、３３１／３３２－ポンプ、ＵＶ／ＶＩＳ－１５５）またはＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ分取システムを使用した。
分取ＲＰ－ＬＣ
Ｃ１８カラムおよび水（０．１％ＦＡ）／ＡＣＮのグラジエントを使用するＢｉｏｔａｇｅ機器を用いて、逆相液体クロマトグラフィーを実施した。
ＮＭＲ
４００ＭＨｚ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００．２３ＭＨｚのプロトン周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００分光光度計上で記録した。装置には、５ｍｍのＢＢＩ室温プローブヘッドを装備した。代替として、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ４００ＭＨｚを使用した。
６００ＭＨｚ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、６００．０５ＭＨｚのプロトン周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ６００分光光度計上で記録した。装置には、５ｍｍのＢＢＩ室温プローブヘッドを装備した。
方法Ａのための分析用 ＬＣ／ＭＳ機器
保持時間および質量検出は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＨＰＬＣシステム上で行った。注入量は１．０μｌであった。分子量はグラム毎モル［ｇ／ｍｏｌ］で、検出された質量は質量毎電荷［ｍ／ｚ］で得る。
方法Ｂ、Ｃ、Ｄのための分析用 ＬＣ／ＭＳ機器
保持時間および質量検出に関し、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＬＣ １２００シリーズ／ＭＳ ６１２０四極子 ＬＣ／ＭＳ、ＬＣ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ／ＭＳ ６１２０四極子 ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ／ＭＳＤ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂ）からのＬＣ／ＭＳシステムを使用した。分子量はグラム毎モル［ｇ／ｍｏｌ］で、検出された質量は質量毎電荷［ｍ／ｚ］で得る。
ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ
グラジエント：０．２分間９８％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＦＡ）／２％ＡＣＮ（０．０３５％ＦＡ）；次いで３．６分で９８％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＦＡ）から９８％ＡＣＮ（０．０３５％ＦＡ）、次いで０．５分間９８％ＡＣＮ（０．０３５％ＦＡ）、流速：１．０ｍｌ／分、カラム：２．１×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、５５℃。
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
ＬＣ／ＭＳ－方法Ｂ
グラジエント：０．３分で９９％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）／１％ＡＣＮから７％ＡＣＮ；次いで１．３分で７％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ；流速：１．１ｍｌ／分、カラム：２．０×１０ｍｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、３μｍ、３０℃、注入量０．２μｌ
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
ＬＣ／ＭＳ－方法Ｃ
グラジエント：１．４５分で９３％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）／７％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ；次いで０．０５分間５％ＡＣＮ；流速：１．１ｍｌ／分、カラム：２．０×１０ｍｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、３μｍ、３０℃；注入量０．２μｌ
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ
グラジエント：２．０分で９６％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）／４％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；次いで０．４分間５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；流速：１．０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ Ｈ８０、２０×２．１ｍｍ、４μｍ、３０℃；注入量０．４μｌ
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
ＬＣ／ＭＳ－方法Ｅ：
グラジエント：０．８分で９５％Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）／５％ＡＣＮ（０．０１８７５％ＴＦＡ）から５％Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）／９５％ＡＣＮ（０．０１８７５％ＴＦＡ）；流速：１．５ｍｌ／分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ、５０℃
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
ＬＣ／ＭＳ－方法Ｆ：
グラジエント：０．８分で１００％Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）／０％ＡＣＮ（０．０１８７５％ＴＦＡ）から４０％Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）／６０％ＡＣＮ（０．０１８７５％ＴＦＡ）；次いで０．４分間４０％Ｈ２Ｏ（０．０３７５％ＴＦＡ）／６０％ＡＣＮ（０．０１８７５％ＴＦＡ）；流速：１．５ｍｌ／分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ、５０℃
ＵＶデータ：λ２２０ｎｍでの保持時間は分として得た
ＭＳデータ：ＥＳ＋イオン化、他に注記しない限りｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋として得た
分析用キラルＨＰＬＣ
ＳＦＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤ ｓｆシステム
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステム
塩
ＨＣｌ－、ＴＦＡ－として、または他の塩として記載した化合物において、各々の酸の正確な量は通常決定されていない。それゆえ、酸の量は化学構造（例えば、塩基中心の数）に依存して０．０１当量の低さから５．０当量までの範囲が可能である。
キラル純度
鏡像異性体比が９０：１０を超える場合、単一の鏡像異性体として化合物を描写し命名する。鏡像異性体比が９０：１０未満の場合、ラセミ型を使用する。
合成方法：
中間体：
Ｉ－０１：３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン塩酸塩／ＴＦＡ塩
Ｉ－０１ａ：（Ｅ）－３－（ピリミジン－５－イル）アクリルアルデヒド
Figure 2023527580000005
 ５－ブロモピリミジン（３０ｇ）、プロパ－２－エナール（３１．７４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１２ｇ）、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（４２．９８ｇ）、ＴＥＡ（５７．２８ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（８００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ×４）で抽出し、ブライン（１．５ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）および摩砕（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、５０ｍＬ）により精製して、表題化合物４．２ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (1 H), 9.26 (1 H), 8.95 (2 H), 7.45 (1 H), 6.86 (1 H)
Ｉ－０１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピリミジン－５－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000006
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２．２８ｇ）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（ピリミジン－５－イル）アクリルアルデヒド（４．７ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（５．６０ｇ）を加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＲＰ－ＬＣにより精製して、表題化合物６．４ｇを得た。
Ｉ－０１ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピリミジン－５－イル－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000007
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピリミジン－５－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（６．１ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．０４ｇ）を加えた。混合物をＮ２下０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物５．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.14 (1 H), 8.81 (2 H), 7.18 - 7.02 (1 H), 5.32 (1 H), 3.94 - 3.72 (2 H), 2.55 - 2.39 (1 H), 2.31 - 2.20 (1 H), 2.12 - 2.05 (1 H), 1.49 (9 H)
Ｉ－０１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000008
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピリミジン－５－イル－プロピル］カルバメート（４．９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（８．８４ｇ）およびＤＩＡＤ（７．３６ｇ）を加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、Ｎ２下１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：５から０：１）により、続いて分取ＲＰ－ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：１２分で９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５％ＡＣＮから７１％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２９％ＡＣＮ；４分間７１％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２９％ＡＣＮ；１２分で７１％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２９％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．６０．６ｍｍ×１８７ｍｍ）により精製して、表題化合物１．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.16 (1 H), 8.76 (2 H), 5.27 (1 H), 4.25 (1 H), 3.93 (1 H), 2.87 (1 H), 2.32 (1 H), 1.50 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：ｔＲ １．９８分、１００％；１００％ｅｅ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
Ｉ－０１：（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジンＨＣｌ／ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000009
ＴＦＡ塩：
ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ）を、１０ｍｌの丸底フラスコ中撹拌しながら室温で乾燥ＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いでＤＣＭを真空で除去し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。表題化合物２３ｍｇをそのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．３７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
ＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１７ｍｇ）をジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７０μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１時間後、更にジオキサン中ＨＣｌ（８００μｌ）を加え、３時間撹拌を続けた。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。表題化合物１０ｍｇをそのＨＣｌ塩として得た。
Ｉ－０２－１：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Ｉ－０２ａ：１－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オール
Figure 2023527580000010
２つの反応を並行して行った：
５－ブロモピリジン－３－カルボアルデヒド（１００ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージした。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、６４５ｍｌ）を、内温が－７０℃未満に維持する速度で滴下添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで混合物をＮ２雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。次いで２つの溶液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３．００ｌ）中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（２．００ｌ、１．００ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１．００ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２４０ｇ、粗製物）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (1 H), 8.40 (1 H), 7.87 (1 H), 5.95-5.97 (1 H), 5.36 (1 H), 5.25-5.38 (1 H), 5.18-5.25 (1 H).
Ｉ－０２ｂ：１－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023527580000011
２つの反応を並行して行った。
１－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オール（１２０ｇ）のＡＣＮ（１．２０ｌ）中溶液に、２０℃でＩＢＸ（２３５ｇ）を少量ずつ加えた。次いで反応混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。２つの反応懸濁液を合わせ、２５℃に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。表題化合物（２４０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (1 H), 8.86 (1 H), 8.36 (1 H), 7.07 (1 H), 6.49 (1 H), 6.06 (1 H).
Ｉ－０２ｃ：１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－クロロ－プロパン－１－オン
Figure 2023527580000012
１－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オン（２２０ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０４ｌ）を加えた。溶液を２５℃に加温し、４８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、茶褐色固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．００ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１．５０ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５０ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製の表題化合物（１００ｇ、粗製物）を更には精製せずに次の工程に使用した。
Ｉ－０２ｄ：１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－クロロ－プロパン－１－オール
Figure 2023527580000013
 ３回脱気してＮ２でパージした、１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－クロロ－プロパン－１－オン（１００ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４．５７ｇ）を０℃で加えた。懸濁液をＮ２雰囲気下２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．００ｌ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（２．００ｌ、１．００ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．００ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（６００ｍｌ）に溶解し、シリカゲルパッドに通して濾過し、ＭＴＢＥ／ＤＣＭ（容量／容量＝１／１、１．５０ｌ）で溶出し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の表題化合物（９０．０ｇ）を更には精製せずに次の工程に使用した。
Ｉ－０２ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロポキシ］カルバメート
Figure 2023527580000014
２つの反応を並行して行った。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（４７．０ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０～５℃でＮａＨ（１８．０ｇ、６０％）を少量ずつ加えた。多量の泡状物を生成した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－クロロ－プロパン－１－オール（４５．０ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中溶液を、０～５℃で反応混合物中に滴下添加した。添加した後、反応混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。２つの反応溶液を合わせ、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５０ｌ）溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２．００ｌ、１．００ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．００ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から０／１）により精製した。表題化合物（５０．０ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1 H), 8.52 (1 H), 7.97 (1 H), 7.32 (1 H), 5.09-5.11 (1 H), 4.58 (1 H), 4.06-4.14 (2 H), 2.02-2.08 (1 H), 1.88-1.91 (1 H), 1.50 (9 H).
Ｉ－０２ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000015
２つの反応を並行して行った。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロポキシ］カルバメート（２５．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２１．０ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（９．９０ｇ）を反応混合物中に滴下添加し、これを０～５℃で１時間撹拌した。更なる量のＥｔ３Ｎ（１４．０ｇ）を反応混合物に加え、溶液を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応溶液を撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３００ｍｌ、２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。２つの反応を合わせて精製した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から０／１）により精製した。表題化合物（３６．０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1 H), 8.50 (1 H), 7.87 (1 H), 5.21-5.25 (1 H), 4.18-4.23 (1 H), 3.86-3.92 (1H), 2.81-2.85 (1 H), 2.25-2.31 (1 H), 1.48 (9 H).
Ｉ－０２ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
２つの反応を並行して行った。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１５．０ｇ）のＤＭＦ（７５．０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下Ｚｎ（ＣＮ）２（８．０３ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．３２ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１２時間撹拌した。２つの反応を合わせて後処理した。反応懸濁液を水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（５００ｍｌ、３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から０／１）により精製して、表題化合物を白色固体（１２ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 7.99 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.21-4.24 (1 H), 3.87-3.93 (1 H), 2.87-2.91 (1 H), 2.25-2.30 (1 H), 1.50 (9 H).
Ｉ－０２ｇ－１およびＩ－０２ｇ－２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000016
２つの鏡像異性体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．１容量％ＮＨ３水溶液（２５重量／重量％））；グラジエント無し、５分間１５％Ｂ）により分離して、２つの鏡像異性体Ｉ－０２ｇ－１（５．１ｇ）およびＩ－０２ｇ－２（５．１ｇ）を白色固体として得た。
Ｉ－０２ｇ－１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 8.00 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.20-4.25 (1 H), 3.87-3.93 (1 H), 2.85-2.92 (1 H), 2.25-2.31 (1 H), 1.50 (9 H).
ＳＦＣ：ｔＲ １．５０分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１００×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：Ｂを２分で５％から４０％および１分間４０％で保持、次いで１分間４０％から５％、流速：３．４ｍｌ／分、カラム温度：３５℃）。
Ｉ－０２ｇ－２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (2 H), 7.99 (1 H), 5.29-5.33 (1 H), 4.20-4.24 (1H), 3.87-3.93 (1 H), 2.87-2.92 (1 H), 2.25-2.30 (1 H), 1.49 (9 H).
ＳＦＣ：ｔＲ １．７２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１００×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：Ｂを２分で５％から４０％および１分間４０％で保持、次いで１分間４０％から５％、流速：３．４ｍｌ／分、カラム温度：３５℃）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０２ｇ－２）への代替アプローチ
Ｉ－０２ｈ：５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000017
 ５－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（２３．４ｇ）、プロパ－２－エナール（２１．５１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４４ｇ）、ＴＥＡ（３８．８２ｇ）およびベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（２９．１２ｇ）のＤＭＦ（２３０ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×５）で抽出し、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物１４．５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.79 (1 H), 8.99 (1 H), 8.92 (1 H), 8.14 (1 H), 7.48 (1 H), 6.84 (1 H)
Ｉ－０２ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000018
 （Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（５．９７ｇ）のＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃で５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル（１４．５ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１３．４３ｇ）を加えた。混合物を３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物を２５℃に徐々に加温し、この温度で３６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＲＰ－ＬＣ（水（０．１％ＦＡ）／ＡＣＮ）により精製して、表題化合物１８．１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (1 H), 8.79 (1 H), 7.99 (1 H), 5.90 (1 H), 5.41 (1 H), 4.95- 4.53 (1 H), 2.87 (1 H), 2.29 - 2.20 (1 H), 1.47 (9 H).
Ｉ－０２ｊ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000019
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１８．１ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２．４３ｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、水（５００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液をＥＡ（３００ｍｌ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：５０分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３５％ＡＣＮ；次いで１７分間６５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３５％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．９５ｍｍ×Ｈ３６５ｍｍ）により精製して、表題化合物１６．４ｇを得た。
ＳＦＣ：Ｓ－鏡像異性体：ｔＲ １．０３分（９４．７％）、Ｒ－鏡像異性体：ｔＲ：１．３１分（５．３％）［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５％から４０％Ｂ；流速：３ｍｌ／分、カラム温度：３５℃］。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (2 H), 8.11 (1 H), 7.12 (1 H), 5.35 (1 H), 3.94 - 3.85 (1 H), 3.81 (1 H), 2.48 - 2.37 (1 H), 2.28 (1 H), 2.11 - 2.01 (1 H), 1.52 - 1.43 (9 H).
Ｉ－０２ｇ－２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000020
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（１５．４ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（１７．００ｇ）を滴下添加し、続いて０℃でＤＩＡＤ（１３．８０ｇ）を滴下添加した。次いで混合物を２０℃に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：８０分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６３％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３７％ＡＣＮ；次いで３０分間６３％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３７％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．９５ｍｍ×Ｈ３６５ｍｍ）により精製し、残留物をＰＥ：ＥＡ＝５：１（８０ｍｌ）で摩砕して、表題化合物６．６ｇ（＞９９．９％ｅｅ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.84 - 8.76 (2 H), 8.04 - 7.98 (1 H), 5.32 (1 H), 4.27 - 4.20 (1 H), 3.95 - 3.87 (1 H), 2.95 - 2.85 (1 H), 2.28 (1 H), 1.50 (9 H).
ＳＦＣ：（Ｓ）鏡像異性体ｔＲ：１．８９分（１００％）［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５％から４０％；流速：３ｍｌ／分、カラム温度：３５℃］。情報として：（Ｒ）鏡像異性体ｔＲ：１．１７分
Ｉ－０２－１：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000021
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１．２５ｇ）を、撹拌しながら室温で乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（５．０ｍｌ）を加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物７９０ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に直接使用した。
LC/MS: m/z = 176.2 [M+H]+; tR: 0.71 min (LC/MS-method A).
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (1 H), 8.85 (1 H), 8.22 (1 H), 7.0-6.3 (1 H), 4.58 (1 H), 3.95 (1 H), 3.70 (1 H), 2.64 (1 H), 2.18 (1 H)
Ｉ－０２－２：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000022
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－シアノピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０２ｇ－２、２５０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。０．７５時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２４８ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 176.3 [M+H]+; tR: 0.71 min (LC/MS-method A).
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (1 H), 8.87 (1 H), 8.26 (1 H), 4.70 (1 H), 4.07 (1 H), 3.80 (1 H), 2.69 (1 H), 2.28 (1 H)
Ｉ－０２－２（Ｒ）：５－［（３Ｒ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩
Figure 2023527580000023
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－シアノピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０２ｇ－１、１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍｌ）を加えた。Ａｒ下２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、トルエンで２回共蒸発させて、表題化合物１１８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０２－３：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物）
Figure 2023527580000024
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０２ｇ－２、５００ｍｇ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との混合物に、５０℃で４－メチルベンゼンスルホン酸（水和物、３５℃で酢酸エチル中２．１Ｍを維持、２．６ｍｌ）を加えた。５５℃で３時間後、白色沈殿物を生成し、これを室温で濾過することにより単離して、表題化合物１．１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０３：３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Ｉ－０３ａ：（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－３－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000025
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド（１．０ｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（３．０ｇ）を撹拌しながら加えた。４０℃で９６時間撹拌した後、水を加えた。水性相をＤＣＭで抽出（３回）し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；４０分間ヘプタン中０％から２０％ＥＡ、７０分間２０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物４４４．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．５９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000026
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２１９．１ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した後、安息香酸（７９．８ｍｇ）、（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－３－イル）プロパ－２－エナール（４４４．５ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（５３２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。４時間撹拌した後、更にｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（５３ｍｇ）を加え、溶液を室温で更に１時間撹拌した。ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との混合物を加えた。水性相をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；３０分間ヘプタン中０％から５０％ＥＡ、６０分間５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して表題化合物７７８．５ｍｇを得、これはｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレートを不純物として含んでいたが、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC/MS: m/z = 254 [M-H2O]+; tR: 0.87 min (LC/MS-method D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (1 H), 6.78 (1 H), 6.08 (1 H), 6.01 (1 H), 5.59 (1 H), 5.22 (1 H), 3.77 (3 H), 2.72 (1 H), 2.39 (1 H), 1.42 (9 H).
Ｉ－０３ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000027
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（７７８．５ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１０９．４ｍｇ）を撹拌しながら加えた。２４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により更に精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物２４０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０３ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000028
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（５６３ｍｇ）およびＤＩＡＤ（３５５μｌ）を０℃で加えた。４時間後、更なる量のＤＩＡＤ（８８μｌ）を加えた。２日間撹拌した後、トリフェニルホスフィン（９４．７ｍｇ）およびＤＩＡＤ（５３μｌ）を加え、４時間後、更にＤＩＡＤ（５３μｌ）を加えた。３日間撹拌した後、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ）およびＤＩＡＤ（１０６μｌ）を加え、終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により更に精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥した。表題化合物１０２．４ｍｇを５５／４５鏡像異性体混合物（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ／１４８、１ｍｌ／分、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １／１／１）として得た。
LC/MS: m/z = 154 [M-CO2tBu+2H]+; tR: 1.01 min (LC/MS-method D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (1 H), 6.10 (1 H), 5.15 (1 H), 4.09 (1 H), 3.78 (3 H), 3.71 (1 H), 2.58 (1 H), 2.42 (1 H), 1.41 (9 H).
Ｉ－０３：３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000029
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１０２ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物１２１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０４：３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Ｉ－０４ａ：（Ｅ）－３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルプロパ－２－エナール
Figure 2023527580000030
 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボアルデヒド（２．０ｇ）をＡＣＮ（１７ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４．６ｇ）を撹拌しながら加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、水を加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ；４０分間ヘプタン中０％から５０％ＥＡ、２３０分間５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．６３ｇ（純度約６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０４ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000031
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（４４５．６ｍｇ）、安息香酸（１６２．２ｍｇ）および（Ｅ）－３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルプロパ－２－エナール（１．６３ｇ）を、撹拌しながらＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、４℃に冷却した。１０分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１．０８ｇ）を撹拌しながら加えた。４℃で２４時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との混合物を加えた。水性相をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥した。表題化合物１．２０ｇを得た（エナンチオマー比は決定していない）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０４ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000032
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、Ｓ鏡像異性体の可能な過剰率は決定していない）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４８．２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。４８時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物１．０５ｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．５４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０４ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000033
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－プロピル］カルバメート（１．０４５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）およびＤＩＡＤ（１．３７ｍｌ）を０℃で加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏを加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１８０ｇ；２６０分間ヘプタン中０％から９０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物５１２．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０４：３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000034
 ｔｅｒｔ－ブチル３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２５５ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３．４ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１，５時間後、溶媒を真空で除去し、このように得られた残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物３８２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０５：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－オールＨＣｌ塩
Ｉ－０５ａ：（Ｅ）－３－（６－クロロ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000035
 ６－クロロニコチンアルデヒド（２ｇ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４．７ｇ）を撹拌しながら加えた。８０℃で３時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ；４５分でヘプタン中０％から８５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２．０７ｇを得た。
LC/MS: m/z = 168.2 [M+H]+; tR: 0.85 min (LC/MS-method D).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (1 H), 8.77 (1 H), 8.29 (1 H), 7.79 (1 H), 7.65 (1 H), 7.03 (1 H).
Ｉ－０５ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000036
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（８６９．９ｍｇ）、安息香酸（３１８．１ｍｇ）および（Ｅ）－３－（６－クロロ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール（２．１７ｇ）を、撹拌下ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２．１１ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＤＣＭで溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ ＳＬＥカートリッジに通した。溶出液を真空で濃縮し、このように得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ；５２分で０％から６５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物３．６４ｇ（純度約７０％、エナンチオマー比は決定していない）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０５ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000037
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３．５３６ｇ、Ｓ鏡像異性体の可能な過剰率は決定していない）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４４４．８ｍｇ）を撹拌しながら加えた。０℃で２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ；１９分で０％から９０％）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２．１４５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０５ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000038
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（２．１４５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（４．５１ｇ）およびＤＩＡＤ（２．８５ｍｌ）を０℃で加えた。２４時間後、ＤＣＭとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ；２４分でヘプタン中０％から７７％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物３．６０９ｇを還元されたＤＩＡＤ（１１０ｍｏｌ％）との混合物として得た。
分析的に純粋なサンプルを分取ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により得て、６０／４０の鏡像異性体混合物８８ｍｇ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１４４、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５／１／１）を得た。分取キラルＨＰＬＣ（３０ｍｌ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５／１／１、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ）により、２つの鏡像異性体２７ｍｇおよび１９ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 285.1 [M+H]+; tR: 1.28 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (1 H), 7.79 (1H), 7.51 (1H), 5.24 (1 H), 4.17 (1H), 3.76 (1H), 2.82 (1H), 2.18 (1H), 1.39 (9 H).
Ｉ－０５：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－オールＨＣｌ塩
Figure 2023527580000039
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３２５ｍｇ）をＨＣｌ（１２．５ｍｌ、６Ｍ）に溶解し、撹拌しながら１００℃で加熱した。１２０時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで３回共蒸発させた。このように得られた残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物２２６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０６：３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Ｉ－０６ａ：（Ｅ）－３－テトラヒドロピラン－３－イルプロパ－２－エナール
Figure 2023527580000040
 テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボアルデヒド（５３９ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．５６ｇ）を撹拌しながら加えた。１２０℃で２４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；７分でヘプタン中０％から５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２０３ｍｇを（２Ｅ，４Ｅ）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ペンタ－２，４－ジエナール約５０％との混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０６ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－３－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000041
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（８５ｍｇ）、安息香酸（２５ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２０６．６ｍｇ）を、撹拌しながらクロロホルム（１ｍｌ）に溶解した。（Ｅ）－３－テトラヒドロピラン－３－イルプロパ－２－エナール（２０３ｍｇ）をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら４℃で加えた。４℃で２４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物１１２ｍｇ（エナンチオマー比は決定していない）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４．３［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０６ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－３－イル－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000042
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－テトラヒドロピラン－３－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１１２ｍｇ、Ｓ鏡像異性体の可能な過剰率は決定していない）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１５．５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。０℃で４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＤＣＭで溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ ＳＬＥカートリッジに通した。溶出液を真空で濃縮して表題化合物１０３ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．２［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０６ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000043
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－３－イル－プロピル］カルバメート（１０３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２３７．９ｍｇ）およびＤＩＡＤ（１５０．３μｌ）を０℃で加えた。２４時間後、ＤＣＭとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ；１０分でヘプタン中０％から５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２５４ｍｇを還元されたＤＩＡＤ（２００％）との混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８．３［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：１．１９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０６：３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000044
 ｔｅｒｔ－ブチル３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２５４ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０，５ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１，５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物２７８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ、保持時間はＭＳトレースを元にしている）
Ｉ－０７：（５－イソオキサゾリジン－３－イル－３－ピリジル）メタノールＴＦＡ塩
Ｉ－０７ａ：メチル５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023527580000045
 メチル－５－ホルミルニコチネート（１．０ｇ）をＡＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．９ｇ）を撹拌しながら加えた。８０℃で１４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；１５０分間ヘプタン中１０％から３５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物５２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０７ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000046
 メチル５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ）、［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１８２．６ｍｇ）および安息香酸（６６．８ｍｇ）を、撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（４４３．４ｍｇ）を撹拌しながら４℃で加えた。４℃で２４時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；１４０分間ヘプタン中１５％から６５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物７５０ｍｇ（エナンチオマー比は決定していない）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－０７ｃ：メチル５－［１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ］－３－ヒドロキシ－プロピル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023527580000047
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、Ｓ鏡像異性体の可能な過剰率は決定していない）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（８７．５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。０℃で４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＤＣＭとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物６３０ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０７ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000048
 メチル５－［１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ］－３－ヒドロキシ－プロピル］ピリジン－３－カルボキシレート（６３０ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ）およびＤＩＡＤ（７７６μｌ）を０℃で加えた。４．５時間後、ＤＣＭとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；１２０分間ヘプタン中１０％から３５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物３１０ｍｇを得た。分析的に純粋なサンプルを分取ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）によりアリコートを精製することにより得、凍結乾燥した後、表題化合物４７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 309.3 [M+H]+; tR: 1.07 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1H), 8.79 (1H), 8.20 (1H), 5.35 (1H), 4.19 (1H), 3.77 (1H), 2.87 (1H), 2.23 (1H).
Ｉ－０７ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000049
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３２４μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、アルゴン下撹拌しながら－７８℃で加え、混合物をこの温度で維持した。３．５時間後、水素化アルミニウムリチウム（２０μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。３０分後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０重量／重量％）を－７８℃で加えた。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物１１９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０７：（５－イソオキサゾリジン－３－イル－３－ピリジル）メタノールＴＦＡ塩
Figure 2023527580000050
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１１９ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．６ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物１４０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０８：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩
Ｉ－０８ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000051
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０７ｄ、９０ｍｇ）をアンモニア（１ｍｌ、メタノール中７Ｍ）に溶解し、混合物をオートクレーブ中６０℃で６．５時間撹拌した。この後、アンモニア（１ｍｌ、メタノール中７Ｍ）を加えた。更に６０℃で１８時間および室温で４８時間後、溶液を真空で濃縮して表題化合物８９ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０８：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000052
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（８９ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物９３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－０９：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－アミンＴＦＡ塩
Ｉ－０９ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000053
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０５ｄ、９０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１１３．４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６ｍｇ）およびＸ－ｐｈｏｓ（６．２ｍｇ）を加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ；１６分でヘプタン中０％から５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１０４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 366.5 [M+H]+; tR: 2.13 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (1 H), 8.17 (1 H), 7.76 (1 H), 7.67 (1 H), 5.13 (1 H), 4.16 (1 H), 3.75 (1 H), 2.77 (1 H), 2.18 (1 H), 1.47 (9 H), 1.39 (9 H).
Ｉ－０９：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－アミンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000054
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（９９ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４１６μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物１１５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１０：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩
Ｉ－１０ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000055
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－０７ｄ、９０ｍｇ）を、メチルアミン（１．３ｍｌ、エタノール中８Ｍ）に溶解した。マイクロ波オーブン中撹拌しながら１００℃で１時間後、溶媒を真空で除去し、残留物を高真空で乾燥して、表題化合物８４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８１８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１０：５－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000056
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（８４ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２０５μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、転化は完結しておらず、ＴＦＡ（１００μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２４時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物１２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１１：Ｎ－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アセトアミドＴＦＡ塩
Ｉ－１１ａ：（Ｅ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000057
 ５－ブロモニコチンアルデヒド（３．０ｇ）をＡＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（５．４ｇ）を撹拌しながら加えた。８０℃で１３時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１９０ｇ；８５分でヘプタン中１０％から２２％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２．３ｇを得た。
LC/MS: m/z = 212.1 [M+H]+; tR: 0.89 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.70 (1H), 8.91 (1H), 8.81 (1H), 8.53 (1H), 7.75 (1H), 7.08 (1H).
Ｉ－１１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000058
 （Ｅ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール（２．３ｇ）、［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（７２８ｍｇ）および安息香酸（３５９．３ｍｇ）を、撹拌しながらＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１．７１ｇ）を、撹拌しながら４℃で加えた。４℃で２４時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１８０ｇ；７０分でヘプタン中１２％から３５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２．９４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－１１ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000059
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２．９４ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３２２．２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。０℃で９０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＤＣＭとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物２．８ｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000060
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（１．５０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２．７５ｇ）およびＤＩＡＤ（１．７４ｍｌ）を０℃で加えた。２時間後、ＤＣＭとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ；７５分でヘプタン中１０％から２５％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．４０ｇを還元されたＤＩＡＤとの混合物として得た。分析的に純粋なサンプルを分取ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）によりアリコートを精製することにより得、凍結乾燥した後、２２ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 329.1 [M+H]+; tR: 1.26 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (1 H), 8.54 (1 H), 7.95 (1 H), 5.24 (1 H), 4.18 (1 H), 3.77 (1 H), 2.82 (1 H), 2.23 (1 H), 1.39 (9 H).
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ／１４８、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １／１、１ｍｌ／分）：９３／７ｅｒ
Ｉ－１１ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－アセトアミド－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000061
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下アセトアミド（２５．９ｍｇ）、炭酸セシウム（１４１．４ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５．６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．３ｍｇ）を加えた。１００℃で９．５時間後、Ｈ２ＯおよびＥＡを加え、相を分離した。水性相をＥＡ（３回）で抽出し、ブラインで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；３０分かけてＤＣＭ中０％から５％ＭｅＯＨ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物６０ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 308.37 [M+H]+; tR: 1.13 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (1 H), 8.64 (1 H), 8.21 (1 H), 7.98 (1 H), 5.20 (1 H), 4.16 (1 H), 3.74 (1 H), 2.83 (1 H), 2.14 (1 H), 2.06 (3 H), 1.39 (9 H).
Ｉ－１１：Ｎ－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アセトアミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000062
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－アセトアミド－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１４７μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１２：（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Ｉ－１２ａ：２－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］－６－メチル－ピラジン
Figure 2023527580000063
 ２－クロロ－６－メチル－ピラジン（３０ｇ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（２４３．０３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６４．５０ｇ）、酢酸テトラブチルアンモニウム（１４０．７２ｇ）、ＫＣｌ（１７．４０ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６２ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥＡ（５００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）により精製して、表題化合物２１．１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.39 (1 H), 8.30 (1 H), 6.81 (2 H), 5.15 (1 H), 3.72 (2 H), 3.59 (2 H), 2.55 (3 H), 1.26 (6 H)
Ｉ－１２ｂ：（Ｅ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000064
 ２－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］－６－メチル－ピラジン（３７ｇ）のアセトン（１６６ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１６６．４５ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でｐＨ＝７に調節し、ＥＥ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）により精製して、表題化合物２２．４ｇを得た。
Ｉ－１２ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000065
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（９．８４ｇ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール（２２．４ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２４．１６ｇ）を加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ－ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：２２分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４５％ＡＣＮ；１６分間５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４５％ＡＣＮ；カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０μｍ、１００Å、６０．６ｍｍ×１８７ｍｍ）により精製して、表題化合物２３．５ｇを得た。
Ｉ－１２ｄ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（６－メチルピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000066
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２３．５ｇ）のＭｅＯＨ（２３５ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３．７９ｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）溶液の添加によりクエンチし、次いで水（８００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をＲＰ－ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：１２分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；１０分間７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、９５ｍｍ×３６５ｍｍ）により精製して、表題化合物２１ｇを得た。
Ｉ－１２ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000067
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（６－メチルピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート（２１ｇ）のＴＨＦ（２１０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（２３．９９ｇ）およびＤＩＡＤ（１９．４８ｇ）を加えた。混合物を０℃で６時間撹拌し、次いでこれを２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：４４分で８０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２０％ＡＣＮから５６％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４４％ＡＣＮ；１９分間５６％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４４％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、１５０ｍｍ×４００ｍｍ）により、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から０：１）により精製して、３つのフラクション：フラクション１（３ｇ、９０．８％ｅ．ｅ．）、フラクション２（３．５ｇ、９０．４％ｅ．ｅ．）およびフラクション３（１．５ｇ、８７．５％ｅ．ｅ．）を得た。フラクション１およびフラクション２を合わせて、表題化合物６．３ｇ（９０．４％ｅｅ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.58 (1H), 8.37 (1H), 5.34 (1H), 4.18 (1H), 3.95 (1H), 2.86 - 2.72 (1H), 2.67 - 2.57 (1H), 2.56 (3H), 1.50 (9H).
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ２．０６分、４．８％、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ １．１７分、９５．２％
Ｉ－１２：（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Figure 2023527580000068
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（９．４２ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物４２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１３：３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Ｉ－１３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）アリルオキシ］シラン
Figure 2023527580000069
 ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０５ｇ）、（Ｅ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（２．２４ｍｌ）および炭酸セシウム（４．１２ｇ）を、ジオキサン（４２ｍｌ）と水（１０．５ｍｌ）との混合物に溶解した。Ａｒを溶液に５分間吹き込んだ。次いでクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（２４９ｍｇ）を加え、再度Ａｒを溶液に２分間吹き込み、混合物をＡｒ下撹拌しながら１時間還流させた。冷却した後、水およびＥＡを加えた。水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物１．９７ｇを得、これを次の工程に直接使用した。
Ｉ－１３ｂ：（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロパ－２－エン－１－オール
Figure 2023527580000070
 ０℃でｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）アリルオキシ］シラン（１．９７ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。５時間後、固体のＮａＨＣＯ３を撹拌しながら加えた。２時間後、懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；４０分で１００％ＤＣＭから１０％エタノール；次いで１０分間１０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．０８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１３ｃ：（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000071
 （Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパ－２－エン－１－オール（８７０ｍｇ）をＤＣＭ（４２ｍｌ）に溶解し、ＭｎＯ２（１０．９５ｇ）を撹拌しながら加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して表題化合物６６６ｍｇを得、これを次の工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１３ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000072
 ０℃で［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（４１０ｍｇ）をＤＣＭ（２８ｍｌ）に溶解した。（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアルデヒド（０．６６ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（０．７９ｇ）を撹拌しながら加えた。冷蔵庫（４℃）中で終夜静置した後、更にシリルエーテル（０．１当量）およびカルバメート（０．５当量）を加え、混合物を冷蔵庫中で２４時間維持した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭで抽出（３回）し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分；１７．５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２６７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１３ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000073
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２６６ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭで抽出（２回）し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、１７．５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物７３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１３ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000074
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロピル］カルバメート（７２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１０１ｍｇ）およびＤＩＡＤ（２１０μｌ）を加えた。終夜静置した後、更にトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ）およびＤＩＡＤ（２５μｌ）を加えた。５時間撹拌した後、温度を５０℃に上げ、１．５時間撹拌を続けた。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）により直接分離した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物３０ｍｇを得た。出発物質５０ｍｇも回収した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１３：３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Figure 2023527580000075
 Ｉ－１２に記載した手順に従って、表題化合物７７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｂ）。
Ｉ－１４：３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＨＣｌ／ＴＦＡ塩
Ｉ１４－１ａ：（Ｅ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000076
 ３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン（４８ｇ）、プロパ－２－エナール（４５．８７ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０６ｇ）、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（６２．１２ｇ）およびＴＥＡ（８２．８０ｇ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（８００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（１ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物２６．７ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.77 (1 H), 8.62 (1 H), 8.55 (1 H), 7.60 (1 H), 7.50 (1 H), 6.78 (1 H).
Ｉ－１４－１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000077
 （Ｅ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール（２．５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１．０３ｍｌ）および安息香酸（４０４ｍｇ）を加え、混合物を数分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（２．６４ｇ）を加えた。懸濁液を０℃で２時間撹拌し、５℃で終夜保存した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、３３分でｎ－ヘプタン／アセトン＝１００／０から４０／６０）により精製した。合わせたフラクションを減圧下で蒸発させ、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－Ｓ、２５０×３０、Ｓ－１０μｍ、１２ｎｍ；流速：７０ｍｌ／分；２分９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、１２分内で１００％ＡＣＮまで、４分１００％ＡＣＮ）により６回精製した。合わせたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物１．０３４ｇを得、３－ピリジル－イソオキサゾリジン位でのキラル導入は見られなかった。
Ｉ－１４－１ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000078
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１．０３４ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３７．６ｍｇ）を撹拌しながら０℃で２回に分けて加えた（１０分間隔で）。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物８５６ｍｇを得た。
Ｉ－１４－１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000079
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（８５４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（６９６μｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌し、３日間静置した。次いで更にトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）およびジイソプロピルアゾジカルボン酸（６９６μｌ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ ＯＢＤ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ １０μｍ；流速：１５０ｍｌ／分；４分９０％Ｈ２Ｏ、２５分内で９０％ＡＣＮまで）により精製した。合わせたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物６３６ｍｇを得た。
Ｉ－１４－１：３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000080
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１７４．４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、２回凍結乾燥して、表題化合物１５８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１４－２：（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩
Ｉ－１４－２ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000081
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１１．５０ｇ）のクロロホルム（２６０ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパ－２－エナール（Ｉ－１４－１ａ、２６．７ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２８．２３ｇ）を加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ－ＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：５０分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；２５分間６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×Ｈ４００ｍｍ）により精製して、表題化合物２５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.45 - 8.37 (2), 7.44 (1 H), 5.94 - 5.84 (1 H), 5.39 (1 H), 2.84 (1 H), 2.33 - 2.20 (1 H), 1.47 (9 H).
Ｉ－１４－２ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000082
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３．９９ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、次いで水（８００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：１５分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；８分間６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．９５ｍｍ×Ｈ３６５ｍｍ）により精製して、表題化合物２３．５ｇ（鏡像異性体比：９４．７（Ｓ）：５．３（Ｒ））を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.49 - 8.30 (2 H), 7.66 - 7.51 (1 H), 5.33 (1 H), 3.89 - 3.71 (2 H), 2.41 (1 H), 2.05 (1 H), 1.47 (9 H).
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート：ｔＲ ０．９０分、９４．７％、
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート：ｔＲ ０．９７分、５．３％
Ｉ－１４－２ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000083
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（２３．５ｇ）のＴＨＦ（２３５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（２６．５７ｇ）およびＤＩＡＤ（２１．５８ｇ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、Ｎ２雰囲気下１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：４４分で８０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２０％ＡＣＮから５６％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４４％ＡＣＮ；１９分間５６％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４４％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×Ｈ４００ｍｍ）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から０：１）により精製して、表題化合物１４．３ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.42 (1 H), 8.38 (1 H), 7.46 (1 H), 5.28 (1 H), 4.21 (1 H), 3.90 (1 H), 2.85 (1 H), 2.29 (1 H), 1.48 (9 H).
キラルＨＰＬＣ：ｔＲ：５．４７分、（Ｒ－鏡像異性体、５．３％）、１０．１８分（Ｓ－鏡像異性体、９４．７％）、（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；ＥｔＯＨ＋０．１％ＩＰＡ；流速０．７５ｍｌ／分；Ｔ３０℃）
Ｉ－１４－２：（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩
Figure 2023527580000084
 Ｉ－１２に記載した手順に従って、表題化合物１２９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１５：１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－２－オンＴＦＡ塩
Ｉ－１５ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000085
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－１１ｄ、１００ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、アルゴン下２－アゼチジノン（３１．２ｍｇ）、炭酸セシウム（１４１．４ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５．６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．３ｍｇ）を加えた。１００℃で５時間後、ＥＡとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離し、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；３７分かけてＤＣＭ中０％から３％ＭｅＯＨ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物８１ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 320.4 [M+H]+; tR: 1.38 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1H), 8.39 (1H), 7.70 (1H), 5.22 (1H), 4.18 (1H), 3.78 - 3.65 (3H), 3.14 (1 H), 2,84 (1H), 2.17 (1H), 1.40 (9 H).
Ｉ－１５：１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－２－オンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000086
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１８８μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。７２時間後、転化は完結しておらず、更にＴＦＡ（５０μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ１６：１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］ピロリジン－２－オン
Ｉ－１６ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000087
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ１１ｄ、１００ｍｇ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン下２－ピロリジノン（３５μｌ）、炭酸セシウム（１４１．４ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５．６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．３ｍｇ）を加えた。１００℃で５時間後、ＥＡとＨ２Ｏとの混合物を加え、相を分離し、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；３７分かけてＤＣＭ中０％から３％ＭｅＯＨ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２１ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 334.4 [M+H]+; tR: 1.34 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (1 H), 8.30 (1 H), 8.10 (1 H), 5.23 (1 H), 4.17 (t1 H), 3.87 (2 H), 3.75 (1 H), 2.84 (1 H), 2.50 (2H), 2.17 (1H), 2.09 (1H), 1.39 (9 H).
Ｉ－１６：１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］ピロリジン－２－オンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000088
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４５μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、転化は完結しておらず、更にＴＦＡ（３０μｌ）を撹拌しながら室温で加えた。１時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－１７：（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン塩酸塩
Ｉ－１７ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（Ｅ）－３－ピラジン－２－イルアリルオキシ］シラン
Figure 2023527580000089
 ２－ブロモピラジン（２．５ｇ）、（Ｅ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロペン－１－イル－ボロン酸ピナコールエステル（５．３ｍｌ）および炭酸セシウム（９．７３ｇ）を、ジオキサン（４２ｍｌ）と水（１０．５ｍｌ）との混合物に溶解した。次いでＡｒを溶液に５分間吹き込み、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（５９０ｍｇ）を加えた。Ａｒを溶液に５分間再度吹き込み、混合物をＡｒ下撹拌しながら１時間還流させた。冷却した後、水およびＥＡを加えた。水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物６．３６ｇを得、これを次の工程に直接使用した。
Ｉ－１７ｂ：（Ｅ）－３－ピラジン－２－イルプロパ－２－エン－１－オール
Figure 2023527580000090
 ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（Ｅ）－３－ピラジン－２－イルアリルオキシ］シラン（６．３６ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３１．７５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。２時間後、固体のＮａＨＣＯ３を撹拌しながら加えた。１．５時間後、懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；４５分で１００％ＤＣＭから１０％エタノール；次いで１５分間１０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．８２ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１７ｃ：（Ｅ）－３－ピラジン－２－イルプロパ－２－エナール
Figure 2023527580000091
 （Ｅ）－３－ピラジン－２－イルプロパ－２－エン－１－オール（１．８２ｍｇ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）に溶解し、ＭｎＯ２（２３．２４ｇ）を撹拌しながら加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して表題化合物１．１２ｇを得、これを次の工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１７ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピラジン－２－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000092
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（７００ｍｇ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した（Ｅ）－３－ピラジン－２－イルプロパ－２－エナール（１．１２ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１．３６ｇ）を撹拌しながら加えた。冷蔵庫（４℃）中で終夜静置した後、更にシリルエーテル（０．１当量）およびカルバメート（０．５当量）を加え、混合物を冷蔵庫中で２４時間維持した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速７５ｍｌ／分、１７．５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により６回精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物３５８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１７ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピラジン－２－イル－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000093
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピラジン－２－イル－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３６０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相をＤＣＭ（５回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速７５ｍｌ／分、１７．５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２０９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－１７ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000094
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピラジン－２－イル－プロピル］カルバメート（２０５ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ）およびＤＩＡＤ（２１０μｌ）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速７５ｍｌ／分、１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して表題化合物２７５ｍｇを得、これは還元されたＤＩＡＤをまだ約５０ｍｏｌ％含んでいた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１７：（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン塩酸塩
Figure 2023527580000095
 Ｉ－１２に記載した手順に従って、表題化合物（２５６ｍｇ）を得、これは工程Ｉ－３５ｆからの還元されたＤＩＡＤを約５０ｍｏｌ％不純物としてまだ含んでいたが、引き続く工程に支障はなかった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．４６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－１８：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ塩
Ｉ－１８ａ：５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023527580000096
 ５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（１５ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１．１４ｇ）およびＨＡＴＵ（３９．６０ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９２ｇ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物１５ｇを得、これを次の工程に直接使用した。
Ｉ－１８ｂ：５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000097
 ５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｇ）のジオキサン（３００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（５５．１７ｇ）およびＴＦＡＡ（７３．２５ｇ）を加え、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を氷／水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から１０：１）により精製して、表題化合物１０．２ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H), 8.02 (1 H), 2.75 (3 H)
Ｉ－１８ｄ：２－メチル－５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000098
 ５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１３．７ｇ）、プロパ－２－エナール（１１．６９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８０．５３ｍｇ）、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（１５．８４ｇ）およびＴＥＡ（２１．１１ｇ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ×４）で抽出し、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）により精製して、表題化合物６．５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (1 H), 8.87 (1 H), 8.09 (1 H), 7.47 (1 H), 6.81 (1 H), 2.86 (3 H)
Ｉ－１８ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000099
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２．５０ｇ）のＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）中溶液に、０℃で２－メチル－５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル（６．６ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（６．１２ｇ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物４．９ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.65 (1 H), 7.91 (1 H), 5.87 (1 H), 5.36 (1 H), 4.61 - 4.33 (1 H), 2.86 - 2.74 (4 H), 2.23 (1 H), 1.46 (9 H)
Ｉ－１８ｆ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000100
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（４．９ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（７２８．５３ｍｇ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を前バッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から２：１）により精製して、表題化合物３．１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.69 (1 H), 8.03 (1 H), 6.72 (1 H), 5.31 (1 H), 3.92 - 3.75 (2 H), 2.77 (3 H), 2.41 (1 H), 2.04 - 1.97 (1 H), 1.49 (9 H)
Ｉ－１８ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000101
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（３．１ｇ）のＴＨＦ（３１ｍｌ）中溶液に、トリブチルホスファン（３．２７ｇ）およびＤＩＡＤ（２．６５ｇ）を０℃で加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、Ｎ２下１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＲＰ－ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：４４分で８５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１５％ＡＣＮから５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４５％ＡＣＮ；２４分間５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４５％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ Ｃ１８、２０／４０μｍ、１００Å、９５ｍｍ×３６５ｍｍ）により、続いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）により精製して、表題化合物１．８ｇ（鏡像異性体比９６（Ｓ）：４（Ｒ））を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.66 (1 H), 7.92 (1 H), 5.27 (1 H), 4.22 (1 H), 3.90 (1 H), 2.86 (1 H), 2.77 (3 H), 2.26 (1 H), 1.50 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．７０分、４．３％、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ １．９１分、９５．７％
Ｉ－１８：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ塩
Figure 2023527580000102
 Ｉ－１２に記載した手順に従って、表題化合物３１４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 190.2 [M+H]+; tR: 0.88 min (LC/MS-method A).
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (1 H), 8.39 (1 H), 5.04 (1 H), 4.43 (1 H), 4.18 (1 H), 2.83 (1 H), 2.70 (3 H), 2.58 (1 H)
Ｉ－１９：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Ｉ－１９ａ：（Ｅ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000103
 ５－クロロピリジン－２－カルボアルデヒド（２７ｇ）および２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（５８．０５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、表題化合物５．３ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.81 (1 H), 8.66 (1 H), 7.75 (1 H), 7.55 - 7.44 (2 H), 7.07 (1 H).
Ｉ－１９ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000104
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２．０６ｇ）のＣＨＣｌ３（５３ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）プロパ－２－エナール（５．３ｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（５．０５ｇ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物４．９３ｇを得た。
Ｉ－１９ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000105
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（４．９ｇ）のＭｅＯＨ（４９ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３０８．２１ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物３．７ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.45 (1 H), 7.69 (1 H), 7.29 (1 H), 5.44 (1 H), 3.87 - 3.77 (2 H), 2.33 (1 H), 2.18 - 2.07 (1 H), 1.43 (9 H)
Ｉ－１９ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000106
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（３．７ｇ）のＴＨＦ（３７ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（３．９６ｇ）およびＤＩＡＤ（３．２１ｇ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、Ｎ２下１２時間撹拌した。追加のトリブチルホスファン（９８９ｍｇ）およびＤＩＡＤ（９８８ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１から０／１）により精製して、表題化合物２．３ｇ（鏡像異性体比９５（Ｓ）：５（Ｒ））を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.51 (1 H), 7.65 (1 H), 7.48 (1 H), 5.33 (1 H), 4.14 (1 H), 3.92 (1 H), 2.85 - 2.74 (1 H), 2.62 - 2.49 (1 H), 1.49 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．６８分、４．９％、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ １．４２分、９５．１％
Ｉ－１９：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000107
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。２．５時間撹拌した後、更にＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物６０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．００分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－２０：（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩
Ｉ－２０ａ：メチル５－メチルピラジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000108
 ５－メチルピラジン－２－カルボン酸（２４ｇ）のＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８５２．０９ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）でｐＨ＝７～８に調節し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物２５．６５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.20 (1 H), 8.58 (1 H), 4.04 (3 H), 2.68 (3 H)
Ｉ－２０ｂ：５－メチルピラジン－２－カルボアルデヒド
Figure 2023527580000109
 メチル５－メチルピラジン－２－カルボキシレート（４１．３ｇ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）中溶液に、－７８℃でＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、１３５．７２ｍｌ）を加えた。混合物を－７８℃で０．３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃でＡｃＯＨ（４０ｍｌ）にてクエンチした。得られた混合物を２５℃に加温し、濃縮した。残留物をＨＣｌ（１．５Ｍ、４００ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（８００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）により精製して、表題化合物２１．５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.13 (1 H), 9.07 (1 H), 8.63 (1 H), 2.70 (3 H)
Ｉ－２０ｃ：（Ｅ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000110
 ５－メチルピラジン－２－カルボアルデヒド（２４．９ｇ）および（ホルミルメチレン）トリフェニル－ホスホラン（６２．０５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次いでＰＥ／ＥＡ（１：１、１ｌ）で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）により精製して、表題化合物１７．９ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.82 (1 H), 8.65 (1 H), 8.55 (1 H), 7.52 (1 H), 7.17 (1 H), 2.64 (3 H).
Ｉ－２０ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000111
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（３．９５ｇ）のＣＨＣｌ３（８９ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール（９ｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（９．７１ｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、加温し、次いで２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＲＰ－ＬＣ（流速：４００ｍＬ／分；グラジエント：４５分で８０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２０％ＡＣＮから７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；２８分間７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、１５０ｍｍ×４００ｍｍ）により精製して、表題化合物７．７５ｇを得た。
Ｉ－２０ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000112
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１５．５ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．０４ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、水（８００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：９分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから７１％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２９％ＡＣＮ；１２分間７１％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２９％ＡＣＮ；カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０μｍ、１００Å、６０．６ｍｍ×１８７ｍｍ）により精製して、表題化合物１４．１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm = 8.54 (1 H), 8.34 (1 H), 7.62 (1 H), 5.50 (1 H), 3.83 (2 H), 2.57 (3 H), 2.47 (1 H), 2.37 (1 H), 2.16 (1 H), 1.48 (9 H)
Ｉ－２０ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000113
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート（１４．１ｇ）のＴＨＦ（１４１ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（１６．１１ｇ）およびＤＩＡＤ（１３．０８ｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、２５℃に円滑に加温し、Ｎ２下１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：４０分で８５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１５％ＡＣＮから５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；１９分間５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、１５０ｍｍ×４００ｍｍ）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１～０／１）により精製して、粗製物質８ｇ（８９％ｅｅ）を黄色油状物として得た。これをＰＥ／ＥＡ（１０：１、５０ｍｌ）で摩砕して、表題化合物５．８ｇを濾過ケーキとして得た（９９．０％ｅ．ｅ．）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.64 (1 H), 8.40 (1 H), 5.35 (1 H), 4.19 (1 H), 3.95 (1 H), 2.84 - 2.72 (1 H), 2.67 - 2.59 (1 H), 2.59 - 2.55 (3 H), 1.50 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．９７分、０．５％、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ２．４０分、９９．５％
Ｉ－２０：（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩
Figure 2023527580000114
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（７５ｍｇ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、１．４ｍｌ）を撹拌しながら加え、続いて２４時間後更にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、１．４ｍｌ）を加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮し、ＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物６０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－２１：３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Ｉ－２１ａ：（Ｅ）－３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000115
 ５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボアルデヒド（７００ｇ）をＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．８ｇ）を撹拌しながら加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；８分でヘプタン中０％から１００％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、多少残ったトリフェニルホスフィンオキシド（１３％）を含む表題化合物２９３ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 155.1 [M+H]+; tR: 0.52 min (LC/MS-method D).
1H N MR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (1 H), 8.05 (1 H), 6.9 2 (1 H), 2.80 (3 H).
Ｉ－２１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000116
 （Ｅ）－３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパ－２－エナール（２７３ｍｇ）、［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１１８．４ｍｇ）、安息香酸（４３．５ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２８８．７ｍｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、－２０℃で撹拌した。この温度で４８時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との混合物を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥し、表題化合物１８３ｍｇを得た（エナンチオマー比は決定していない）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）。
Ｉ－２１ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000117
 ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１６３ｍｇ、Ｓ鏡像異性体の可能な過剰率は決定していない）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２１．５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。０℃で４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＤＣＭで溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ ＳＬＥカートリッジに通した。溶出液を真空で濃縮して表題化合物１０３ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000118
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロピル］カルバメート（１５５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（３４０．２ｍｇ）およびＤＩＡＤ（２１５μｌ）を０℃で加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ ＳＬＥカートリッジに通した。溶出液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ；１２分でヘプタン中０％から１００％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物３４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 272.2 [M+H]+; tR: 1.01 min (LC/MS-method D)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.59 (1H), 4.16 (1H), 3.77 (1H), 2.83 (1H), 2.69 (3H), 2.59 (1H),1.44 (9 H).
Ｉ－２１：３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000119
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３４ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させて、表題化合物３４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２２：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩
Ｉ－２２ａ：メチル１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000120
 メチルピペリジン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（６１５ｍｇ）を、マイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．５９ｍｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、４０分でｎ－ヘプタン１００％から１００％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して表題化合物８３４ｍｇを得、これを次の工程に直接使用した。
Ｉ－２２：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩
Figure 2023527580000121
 メチル１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（８３４ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。次いで水酸化リチウム（１６６ｍｇ）を撹拌しながら加え、続いて水（３ｍｌ）を加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）、水およびＡＣＮを残留物に加えた。生成した沈殿物を吸い出し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物６６３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２２－１：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－２２－１ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000122
 ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．０００ｇ）を乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。室温でＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（６９５．９ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下１２０℃で２．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。このように得られた残留物を水とＤＣＭとの混合物に溶解し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；１２分でヘプタン中０％から５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．０２４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２２－１：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000123
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．０２４ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（６．６ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。このように得られた残留物をＡＣＮに溶解し、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物７８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２２－２：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000124
 粗製のｔｅｒｔ－ブチル１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－２２－１ａ、４２５ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、トルエン（１０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物３５０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２３：１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－２３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000125
 ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．０００ｇ）を乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。室温でＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（６２９．４ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下１２０℃で２．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。このように得られた残留物を水とＤＣＭとの混合物に溶解し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；１３分でヘプタン中０％から５０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物８７９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２３：１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000126
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（８７９ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。残留物をＡＣＮ／ヘプタンに溶解し、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物７９０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－２３－１：１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000127
 粗製のｔｅｒｔ－ブチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－２３ａ、４４８ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、トルエン（１０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物３８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２４：１－（４－シアノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Ｉ－２４ａ：メチル１－（４－シアノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000128
 メチルピペリジン－４－カルボキシレート（８００ｍｇ）をマイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（１２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．９ｍｌ）および４－シアノ－２－フルオロピリジン（７９０ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、５分間ｎ－ヘプタン１００％、次いで４５分間１００％ヘプタンから４０％ｎ－ヘプタン／６０％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物８９６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２４：１－（４－シアノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000129
 メチル１－（４－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２２５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。次いでＬｉＯＨ（３３ｍｇ）および水（２ｍｌ）を撹拌しながら加えた。終夜静置した後、更にＬｉＯＨ（１６ｍｇ）および水（１ｍｌ）を撹拌しながら加えた。２．５時間撹拌した後、ＴＨＦを真空で除去した。水を残留物に加え、混合物をＨＣｌ（水中１Ｎ）で酸性化した。終夜凍結乾燥した後、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物２０７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ２５：５－［（３Ｓ）－２－（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Ｉ－２５ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000130
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ）をＡｒ下乾燥ＤＣＭ（４．５ｍｌ）に溶解した。触媒量の乾燥ＤＭＦ（約２滴）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解した塩化チオニル（６０μｌ）を撹拌しながら加えた。１．５時間後、更に塩化チオニル（乾燥ＤＣＭ（０．３ｍｌ）中２５μｌ）を加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液をＡｒ下撹拌しながら０℃で、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－０２－２、１１５ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２８０μｌ）との混合物に加えた。添加した後、氷浴を除去し、１時間撹拌を続けた。次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、２５分で１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ／２０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物１２１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．４［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：２．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－２５：５－［（３Ｓ）－２－（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000131
 ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、Ａｒ下撹拌しながらｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に加えた。１．５時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水に溶解し、次いでＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物８２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２６：２－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）オキシアセトニトリル
Figure 2023527580000132
 ２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１ｇ）をＡＣＮ（８０ｍｌ）に溶解した。グリコニトリル（４３１μｌ、水中７０％）および炭酸セシウム（１．８５ｇ）を撹拌しながら加えた。２．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ｎ－ヘプタン、４５分で１００％ｎ－ヘプタンから７５％ｎ－ヘプタン／２５％ＥＡ、次いで１５分間７５％ｎ－ヘプタン／２５％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物９９５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２７：１－（４－カルバモイル－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Ｉ－２７ａ：メチル１－（４－カルバモイル－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000133
 ＨＢｒ溶液（８ｍｌ、酢酸中４５重量％）をメチル１－（４－シアノ－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－２４ａ、６６５ｍｇ）に加え、混合物を２時間撹拌した。次いで混合物が中性のｐＨを示すまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水性混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、４５分で１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ／２０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物５９３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２７：１－（４－カルバモイル－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000134
 メチルエステル５９０ｍｇを出発物とし、Ｉ－２４にて記載した手順に従って、表題化合物６３６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．４５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２８：５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Ｉ－２８ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000135
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（７４０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（２．１７ｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解した（Ｓ）－５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリル（Ｉ０２－１、０．４９ｇ）を撹拌しながら加えた。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物１．０８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．３［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：１．９１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－２８：５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000136
 ＴＦＡ（７ｍｌ）を、Ａｒ下撹拌しながらｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（５－シアノピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に加えた。１５分後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水＋０．０５％ＴＦＡ／ＡＣＮに溶解し、次いでＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８ ２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物６７７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．５８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－２９：エチル２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アセテート
Figure 2023527580000137
 グリコール酸エチル（０．９１ｍｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４３０ｍｇ、鉱油中６０％）を撹拌しながら少量ずつ加え、次いで冷却浴を除去した。１５分後、混合物を０℃に再度冷却し、２，４－ジクロロ－５－フルオルピリミジン（１．５ｇ）を少量ずつ加えた。冷却浴を除去した後、１時間撹拌を続けた。次いで水（７５ｍｌ）を、続いて１Ｎ ＨＣｌを加えて、混合物のｐＨを１に調節した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ｎ－ヘプタン、３０分で１００％ｎ－ヘプタンから５０％ｎ－ヘプタン／５０％ＥＡ、次いで１０分間５０％ｎ－ヘプタン／５０％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物１．８９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３０：エチル６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート
Ｉ－３０ａ：４－クロロ－６－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－ピリミジン
Figure 2023527580000138
 ４，６－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（２．５ｇ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズをジオキサンに溶解し、Ａｒを溶液に１５分間吹き込んだ。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１ｇ）を加え、Ａｒを混合物に更に１５分間吹き込んだ。混合物をＡｒ下９０℃で３時間加熱した後、これを冷却し、真空で濃縮した。水およびジエチルエーテルを加えた。水性相をジエチルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ｎ－ヘプタン、６０分で１００％ｎ－ヘプタンから７５％ｎ－ヘプタン／２５％ＥＡ、次いで１５分間７５％ｎ－ヘプタン／２５％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２．０６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．９２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３０：エチル６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000139
 ４－クロロ－６－（１－エトキシビニル）－５－フルオロピリミジン（２．０６ｇ）を、撹拌しながら１，４－ジオキサン（９０ｍｌ）と水（２４ｍｌ）との混合物に溶解した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム（５．４４ｇ）を加え、１０分間撹拌を続けた。過マンガン酸カリウム（０．９６ｇ）を加え、混合物を２時間激しく撹拌した。次いで混合物をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１８０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）との混合物で洗浄した。水を合わせた濾液に加え、これをＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物１．７１ｇを得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (1 H), 4.41 (2 H), 1.33 (3 H)
Ｉ－３１：１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000140
Ｉ－３１ａ：２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－ピリミジン
Figure 2023527580000141
 ２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（２０ｇ）のＤＭＦ（１７０ｍｌ）中溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（４７．５９ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６７ｇ）を加えた。混合物をＮ２下７０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を１０％ＫＦ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、２５℃で１２時間撹拌し、ＥＡ（１２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から２０：１）により精製して、表題化合物２３．７ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.90 (1H), 5.20 (1 H), 4.87 (1 H), 3.94 (2 H), 1.32 (3 H)
Ｉ－３１ｂ：メチル１－［４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000142
 ２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－ピリミジン（１．９５ｇ）、メチル４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレートＨＣｌ塩（２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．７４ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から２０：１）により精製して、表題化合物１．８ｇを得た。
Ｉ－３１ｃ：エチル５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000143
 メチル１－［４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ）のジオキサン（６０ｍｌ）中溶液に、ＮａＩＯ４（４．１８ｇ）の水（３０ｍｌ）中溶液を加え、次いでＫＭｎＯ４（７７２ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥＡ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で希釈した。水性層をＥＡ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から０：１）により精製して、表題化合物９８０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.35 (1 H), 4.68 - 4.59 (2 H), 4.45 (2 H), 3.81 (3 H), 3.41 - 3.26 (2 H), 2.15 - 2.00 (4 H), 1.42 (3 H)
Ｉ－３１ｄ：５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000144
 Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（７５０ｍｇ）の緩衝液（２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ＝７、リン酸緩衝液）中溶液に、エチル５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボキシレート（９８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。混合物を３７℃で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調節し、ＥＡ（５０ｍ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物１．１ｇを得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
Ｉ－３１ｅ：メチル１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000145
 ５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－メトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボン酸（１．１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．７８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（９７６．６０ｍｇ）のＤＭＦ（９ｍｌ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）により精製して、表題化合物８３０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.32 (1 H), 7.94 (1 H), 7.18 (1 H), 4.49 (2 H), 3.73 (3 H), 3.32 - 3.23 (2 H), 2.01 - 1.93 (4 H)
Ｉ－３１：１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000146
 メチル１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート（８８０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２．９９ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、１０分）により精製して、表題化合物１４７ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.59 (1 H), 8.16 (1 H), 7.82 (1 H), 4.52 (2 H), 3.24 -3.18 (2 H), 2.03 - 1.78 (4 H)
Ｉ－３２：（４－メチル－４－ピペリジル）－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩
Ｉ－３２ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000147
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ）をＡｒ下乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。触媒量の乾燥ＤＭＦ（約２滴）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで塩化チオニル（１７５μｌ）を撹拌しながら加えた。１．５時間後、更に塩化チオニル（８０μｌ）を加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液をＡｒ下撹拌しながら０℃で乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－０１、３２０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（５５μｌ）との混合物に加えた。添加した後、氷浴を除去し、１時間撹拌を続けた。次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ／２０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：１．８７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－３２：（４－メチル－４－ピペリジル）－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000148
 ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解した。次いでＴＦＡ（１．４ｍｌ）を撹拌しながら加えた。０．７５時間後、ＤＣＭを真空で除去し、残留物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物３３２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３３：４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩
Ｉ－３３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000149
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ）をＩ－３２ａに記載した通りに反応させて粗生成物５５２ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、４０分で１００％ＤＣＭから８５％ＤＣＭ／１５％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１４８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．３［Ｍ－ＣＯ２ｔＢｕ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：１．６８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－３３：４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩
Figure 2023527580000150
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１４８ｍｇ）をＩ－３２に記載した通りに反応させて、表題化合物１９６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．３１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３４：１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000151
Ｉ－３４ａ：２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－アミン
Figure 2023527580000152
 ２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（１００ｇ）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、表題化合物７８ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.09 (1H), 7.81 (2H)
Ｉ－３４ｂ：メチル１－（４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000153
 ２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－アミン（６７ｇ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１２２．３７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０５．４２ｇ）のｎ－ＢｕＯＨ（６７０ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）により精製して、表題化合物７３ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.81 (1 H), 4.82 (2 H), 4.49 (2 H), 3.69 (3 H), 3.00 - 2.87 (2 H), 2.52 (1 H), 1.92 (2 H), 1.76 - 1.57 (2 H)
Ｉ－３４ｃ：メチル１－（４－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000154
 メチル１－（４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（６８．８ｇ）およびＣｕＢｒ２（１２０．８７ｇ）のＤＣＭ（６８８ｍｌ）中混合物に、０℃で亜硝酸イソペンチル（６３．４０ｇ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合物２６ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (1 H), 4.53 (2 H), 3.71 (3 H), 3.14 - 2.98 (2 H), 2.58 (1 H), 2.03 - 1.93 (2 H), 1.80 - 1.62 (2 H)
Ｉ－３４ｄ：メチル１－（４－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000155
 メチル１－（４－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２６ｇ）およびＺｎ（ＣＮ）２（５７．５８ｇ）のＤＭＦ（２６０ｍｌ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．４４ｇ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下１２０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から０：１）により精製して、表題化合物１５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.38 (1 H), 4.52 (2 H), 3.71 (3 H), 3.20 - 3.04 (2 H), 2.61 (1 H), 2.04 - 1.92 (2 H), 1.80 - 1.62 (2 H)
Ｉ－３４：１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000156
 メチル１－（４－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１３．７ｇ）のＴＨＦ（６４０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（１１．７６ｇ、純度３０％）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの水溶液（１Ｍ、５１．８４ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１Ｍ、２５．９２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）でｐＨ＝５～６に調節し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（８０ｍｌ）で摩砕して、表題化合物１０．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.55 - 11.93 (1 H), 8.52 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 4.54 - 4.42 (2 H), 3.13 - 2.95 (2 H), 2.55 - 2.51 (1 H), 1.86 (2 H), 1.59 - 1.41 (2 H)
Ｉ－３５：６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
Ｉ－３５ａ：６－ホルミルピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000157
 ６－メチルピリジン－３－カルボニトリル（４０ｇ）のＤＭＳＯ（４００ｍｌ）中溶液に、Ｉ２（７７．３４ｇ）を加え、次いで混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｌ）で希釈し、ＥＡ（１ｌ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物１９ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.13 (1 H), 9.06 (1 H), 8.21 - 8.16 (1 H), 8.08 (1 H)
Ｉ－３５ｂ：６－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000158
 ６－ホルミルピリジン－３－カルボニトリル（１９ｇ）のトルエン（１７０ｍｌ）中溶液に、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３．７６ｇ）を加え、混合物をＮ２下２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物７．２ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.86 (1 H), 8.95 (1 H), 8.05 (1 H), 7.66 - 7.61 (1 H), 7.52 (1 H), 7.20 (1 H)
Ｉ－３５ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000159
 ［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２．９６ｇ）のＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）中溶液に、０℃で６－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリジン－３－カルボニトリル（７．２ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（６．６７ｇ）を加え、混合物を２０℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＲＰ ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：１２分で１００％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／０％ＡＣＮから６８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３２％ＡＣＮ；１７分間６８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３２％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、９５ｍｍ×３６５ｍｍ）により精製して、表題化合物６．４６ｇを得た。
Ｉ－３５ｄ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－２－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000160
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（６．４６ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（８３８．９８ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍｌ）の添加によりクエンチし、ブライン（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＲＰ ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：１５．５分で１００％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／０％ＡＣＮから６８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３２％ＡＣＮ；８分間６８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３２％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、９５ｍｍ×３６５ｍｍ）により精製して、表題化合物５．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.81 - 8.78 (1 H), 7.98 (1 H), 7.53 (1 H), 5.51 (1 H), 3.89 - 3.84 (2 H), 2.40 - 2.16 (2 H), 1.47 (s, 9 H)
Ｉ－３５ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000161
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－２－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（４．３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（４．７５ｇ）およびＤＩＡＤ（３．８５ｇ）を加えた。混合物を２０℃に円滑に加温し、Ｎ２雰囲気下１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）および分取ＲＰ ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：３０分で１００％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／０％ＡＣＮから５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；８分間５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０μｍ、１００Å、６０．６ｍｍ×１８７ｍｍ）により精製して生成物２ｇ（９１．１％ｅ．ｅ．）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：Ａ ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；Ｂ％：６０％－グラジエント無し、４．２分）により更に精製して、表題化合物１．７１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.83 (1 H), 7.95 (1 H), 7.67 (1 H), 5.40 (1 H), 4.14 (1 H), 3.91 (1 H), 2.91 - 2.78 (1 H), 2.61 - 2.48 (1 H), 1.50 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ；Ａ５０％／Ｂ５０％（０．０５％ＤＥＡ）；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．８６分、９９．９％
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．３６分、０．０１％
Ｉ－３５：６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
Figure 2023527580000162
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）をジオキサン（４．５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、４．５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。４時間撹拌し、終夜静置した後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物３８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３６：１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Ｉ－３６ａ：２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000163
 ２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ）を、Ａｒ下撹拌しながら乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで触媒のＤＭＦ（４滴）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（１．５ｍｌ）を加え、続いて４５分後２回目の量（１．５ｍｌ）を加えた。追加の１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）を残留物に加え、得られた混合物を、撹拌しながら０℃でアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５ｍｌ）中に落とし入れた。３０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１７４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３６ｂ：メチル１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000164
 ２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（１７０ｍｇ）をマイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７００μｌ）およびメチルピペリジン－４－カルボキシレート（１６０μｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２３６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３６：１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000165
 メチル１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２３４ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。次いでＬｉＯＨ（４１ｍｇ）および水（０．８ｍｌ）を撹拌しながら加えた。４５分後、更に水（０．５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。１．５時間撹拌した後、ＴＨＦを真空で除去し、混合物をＨＣｌ（水中１Ｎ）で酸性化した。終夜凍結乾燥した後、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ／５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８ ２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、少量の不純物を含む表題化合物１６６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－３７：５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルおよび５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（約１：１混合物、４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物）
Ｉ－３７ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（約１：１混合物）
Figure 2023527580000166
 （３，４－ｔｒａｎｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（１６１ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍｌ）の混合物に、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（塩酸塩、３２９ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（４８２ｍｇ）およびエチル（２Ｚ）－２－シアノ－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（２４６ｍｇ）を加えた。１５分後、５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物、１００ｍｇ、Ｉ－０２－３）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）との混合物を加えた。３０分後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を水（３×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題化合物３５０ｍｇを得た。粗製物を次の工程に直接使用した。アリコートを分取ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍ；移動相：水／ＡＣＮ９５：５（０．０分）から９５：５（２．０分）から８５：１５（２．５分）から１５：８５（１０．５分）から０：１００（１１．０分）から０：１００（１３．０分）から９５：５（１３．５分）から９５：５（１４．９分）；流速：１２０ｍｌ／分）により精製して、分析用サンプルを得た：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．２７［Ｍ－ＢＯＣ＋２Ｈ］＋；ｔＲ：１．９４および１．９８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３７：５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルおよび５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（約１：１混合物、４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物）
Figure 2023527580000167
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートとの混合物（約１：１混合物、３２０ｍｇ、粗製物）、４－メチルベンゼンスルホン酸（水和物、２００ｍｇ）および１，４－ジオキサン（３ｍｌ）を、５０℃で３時間加熱した。揮発物を真空で除去したところ、粗製の表題化合物５００ｍｇが残り、これを次の工程に直接使用した。
上記粗製物のアリコートのＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍ；移動相：水／ＡＣＮ９８：２（０．０分）から９８：２（２．０分）から９８：２（２．５分）から４８：５２（１０．５分）から１：９９（１１．０分）から１：９９（１３．０分）から９５：５（１３．５分）から９５：５（１４．９分）；流速：１２０ｍｌ／分）後、５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルおよび５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（約１：１混合物）を得た：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６２および０．６３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－３８：１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Ｉ－３８ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000168
 ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（８００ｍｇ）を乾燥ＡＣＮ（５ｍｌ）に溶解した。室温でＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）および６－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（６８２．２ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下１２０℃で２．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。このように得られた残留物を水とＤＣＭとの混合物に溶解し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物９８４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－３８：１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000169
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（９８４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５．３ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。このように得られた固体をＡＣＮ／ＤＣＭ／ヘプタンに溶解した。終夜静置した後、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物１．０６６ｇを得た。
LC/MS: m/z = 251.1 [M+H]+; tR: 0.37 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (1H), 8.24 (1H), 7.95 (1H), 7.43 (1H), 4.35 (2H), 3.24 (2H), 2.63 (1H), 1.96 (1H), 1.55 (1H).
Ｉ－３９：１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－３９ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000170
 ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．０００ｇ）を乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。室温でＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ）および６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（６２９．４ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下１２０℃で２．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。このように得られた残留物を水とＤＣＭとの混合物に溶解し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ；９分でヘプタン中０％から８０％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物９０６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－３９：１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000171
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（９０６ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（６．６ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。２．５時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。残留物をＡＣＮに溶解し、沈殿物を濾過し、ＡＣＮ／ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物６８３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－３９－１：１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000172
 粗製のｔｅｒｔ－ブチル１－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－３９ａ、４４５ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、トルエン（１０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物３９０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４０：１－（４－メトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－４０ａ：メチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000173
 ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．０００ｇ）を乾燥ＡＣＮ（２５ｍｌ）に溶解した。室温でＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ）およびメチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（９２４．２ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下１２０℃で３時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。このように得られた残留物を水とＤＣＭとの混合物に溶解し、相を分離し、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ；３７分かけてヘプタン中１０％から２２％ＥＡ）により精製した。化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１．２ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－４０：１－（４－メトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000174
 メチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボキシレート（１．２ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５．７ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。４時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。残留物をＥＡ／ヘプタンに溶解し、沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物８７０ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 266.2 [M+H]+; tR: 0.93 min (LC/MS-method D)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (1H), 7.07 (1H), 4.54 (2H), 3.09 (2H), 2.54 (1H), 1.91 (2H), 1.48 (2H).
Ｉ－４０－１：１－（４－メトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000175
 粗製のメチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｉ－４０ａ、４９６ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２２ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、トルエン（１０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物４５０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４１：１－（４－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000176
 メチル１－（４－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－３４ｄ）（２１．６ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）および水（１７２ｍｌ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、７７．６５ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～６に調節し、減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（１００ｍｌ）で摩砕して、表題化合物１１．９６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.31 (1 H), 4.45 (2 H), 3.06 (2 H), 2.57 (1 H), 1.97 - 1.93 (2 H), 1.68 - 1.63 (2 H)
Ｉ－４２：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000177
Ｉ－４２ａ：エチル３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000178
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４８ｇ、１７６．９２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５０ｍｌ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（３８ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
Ｉ－４２ｂ：エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000179
 エチル３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（３８ｇ、２２１．９７ｍｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（３０．９７ｇ、２２１．９７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６．０６ｇ、６６５．９１ｍｍｏｌ、１１５．９９ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５６ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
Ｉ－４２ｃ：エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000180
 エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（５６ｇ、２０６．６４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３３６０ｍｌ）中溶液に、０℃でＳｅｌｅｃｔ Ｆ（７２．３ｇ、２０６．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２０℃に円滑に加温し、１６時間撹拌した。反応物を氷－水（２ｌ）中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で中和し、ＥＡ（１ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（４４．２ｇ）を黄色固体として得た。Ｈ－ＮＭＲは、ケトン型とエノール型との混合物を示した。
Ｉ－４２ｄ：エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000181
 エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－４－フルオロ－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（４４．２ｇ、１５１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下２０℃でＤＡＳＴ（１２１．８８ｇ、７５６．１５ｍｍｏｌ、９９．９ｍｌ）を滴下添加した。混合物を６０℃で２２時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷／水（４００ｍｌ）中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調節し、ＥＡ（４００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７．４ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.52 (1 H), 6.89 (1 H), 5.05 - 4.92 (1 H), 4.64 (1 H), 4.36 (2 H), 3.87 - 3.69 (1 H), 3.50 (1 H), 2.55 - 2.35 (1 H), 2.21 (1 H), 1.35 (3 H)
Ｉ－４２：：１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000182
 エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート（８ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２９ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、５０．９１ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（５．７７ｇ、５０．９１ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ、純度３０％）を滴下添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）でｐＨ＝６～７に調節した。混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過し、真空乾固して、表題化合物６．７５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (1 H), 8.31 (br, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.15 (1 H), 4.91 - 4.62 (1 H), 4.56 - 4.30 (2 H), 3.87 - 3.74 (1 H), 2.07 (1 H), 1.87 - 1.67 (1 H)
Ｉ－４３：１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸をリチウム塩として
Ｉ－４３ａ：メチル１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000183
 ２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン（２７５ｍｇ）を、マイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８９０μｌ）およびメチルピペリジン－４－カルボキシレート（２００μｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１４０℃で０．７５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速７５ｍｌ／分、１７．５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、２０分で１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ／２０％ＥＥ、次いで１０分間８０％ＤＣＭ／２０％ＥＥ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物１４３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．９５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４３：１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸をリチウム塩として
Figure 2023527580000184
 ＬｉＯＨ（１９ｍｇ）をメチル１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１４２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で撹拌した。終夜静置した後、追加のＬｉＯＨ（６ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を凍結乾燥して表題化合物１４０ｍｇを得、これを更には精製せずに次の工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］；ｔＲ：１．４９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４４：６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピラジン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩
Ｉ－４４ａ：６－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000185
 ６－クロロピラジン－２－カルボニトリル（２５ｇ、１７９．１６ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（６９．９７ｇ、５３７．４７ｍｍｏｌ、８１．９３ｍｌ）、ＴＥＡ（５４．３９ｇ、５３７．４７ｍｍｏｌ、７４．８１ｍｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４．５８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（４５ｇ、粗製物）を茶褐色油状物として得た。
Ｉ－４４ｂ：６－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000186
 ６－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］ピラジン－２－カルボニトリル（４５ｇ、粗製物）のＨＣｌ（１Ｍ、３８５．８３ｍｌ、２当量）およびアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調節し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～４：１）により精製して、表題化合物（１９．３ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.88 (1 H), 8.96 (1 H), 8.91 (1 H), 7.54 (1 H), 7.32 - 7.23 (1 H)
Ｉ－４４ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000187
 ６－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピラジン－２－カルボニトリル（７．４９ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１８３ｍｌ）中溶液に、０℃で［ジフェニル－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１８．３ｇ、１１４．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１６．８４ｇ、１２６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、Ｎ２雰囲気下１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：５６分で７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；２１分で６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×Ｈ４００ｍｍ）により精製して、表題化合物（１８．７ｇ）を黄色油状物として得た。
Ｉ－４４ｄ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（６－シアノピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート
Figure 2023527580000188
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５．８５ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１９５．３４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍｌ）でクエンチし、水（３００ｍｌ）により希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を表題化合物６．８５ｇスケールの他のバッチと合わせ、分取ＲＰ ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：３５分で８０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／２０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；１６分で６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．７５ｍｍ×Ｈ３４８ｍｍ）により精製して、表題化合物（６．９ｇ、７４．１％ｅ．ｅ．）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.96 (1 H), 8.84 (1 H), 5.56 (1 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 2.46 - 2.28 (2 H), 1.51 (9 H)
Ｉ－４４ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000189
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（６－シアノピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－ヒドロキシ－カルバメート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（４４６．８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５４４．９３ｕｌ）およびＤＩＡＤ（３４３．５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３３０．３２ｕｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応を１４バッチ並行して行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：２００ｍｌ／分；グラジエント：２０分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；１０分で６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮから５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；１５分で５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮから５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５０％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．９５ｍｍ×Ｈ３６５ｍｍ）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１～１：３）により精製して、表題化合物４．６ｇを８０．３％ｅ．ｅで得た。これをＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ａ ＣＯ２、Ｂ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％，４．７；１００分）により更に精製して、表題化合物（３．７ｇ、＞９９．９％ｅ．ｅ．）およびその鏡像異性体（３９６ｍｇ、＞９９．９％ｅ．ｅ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.02 (1 H), 8.84 (1 H), 5.45 (1 H), 4.20 (1 H), 3.94 (1 H), 2.84 (1 H), 2.74 - 2.59 (1 H), 1.53 (9 H)
キラルＨＰＬＣ：
（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、３μｍ；相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；Ａ中Ｂ ５から４０％；流速３ｍｌ／分；Ｔ３５℃、ｐ１００ｂａｒ）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ １．８２分、１００％
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート：ｔＲ ０．８３分
Ｉ－４４：６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピラジン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩
Figure 2023527580000190
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ）をＴＦＡ（０．９８ｍｌ）と水（２５０μｌ）との混合物に溶解した。０．５時間後、混合物を真空で濃縮した。残留物を凍結乾燥（水／ＡＣＮ）して、表題化合物１２４ｍｇを粗製物質として得、これを次の工程に直接使用した。
Ｉ－４５：１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000191
 エチル１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート（７．８ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５４．４２ｍｌ）中溶液に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１Ｍ、２３．５８ｍｌ）を滴下添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６～７に調節した。混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、表題化合物（４．８ｇ）を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (1 H), 7.24 (1 H), 4.67 - 4.52 (1 H), 4.45 - 4.24 (2 H), 3.87 - 3.74 (1 H), 2.09 (1 H), 1.85 - 1.70 (1 H)
Ｉ－４６：２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
Ｉ－４６ａ：２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000192
 エチル２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボキシレート（８００ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２０６ｍｇ）および水（２ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を除去し、水を、続いてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を残留物に加えた。凍結乾燥した後、ＬｉＣｌを含む表題化合物８０８ｍｇを得た。この粗製物質をＩ－４６に直接使用した。
Ｉ－４６ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー１）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー２）
Figure 2023527580000193
 （３，４）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ）、（Ｓ）－５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリル（Ｉ－０２－１、３２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７００μｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。１０分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（ＥＥ中５０重量％、１．０３ｍｌ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水中０．１ｎ、３回）およびブラインで洗浄した。ＥＡ相を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速１２０ｍｌ／分、２分９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；０．５分５５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／４５％ＡＣＮ；８分５０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５０％ＡＣＮ；２．５分１％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９９％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（５μｍ、５０×１００ｍｍ））により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、ジアステレオマー１（１２０ｍｇ）およびジアステレオマー２（１５４ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー２をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；４０分で１００％ＤＣＭから５％エタノール；次いで１０分間５％ＥｔＯＨ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、ジアステレオマー２（１０８ｍｇ）を得た。
最初に溶出する生成物（ジアステレオマー１）：
LC/MS: m/z = 349.2 [M+H-isobutylene]+; tR: 1.96 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.78 (1 H), 8.19 (1 H), 5.45 (1 H), 4.72- 4.52 (1 H), 4.33 (1 H), 4.00 (2 H), 3.75 (1 H), 3.10 (1 H), 2.94 (2 H), 2.34 (1 H), 1.85 (1 H), 1.44 (1 H), 1.40 (9 H)
２番目に溶出する生成物（ジアステレオマー２）：
LC/MS: m/z = 349.2 [M+H-isobutylene]+; tR: 1.99 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.79 (1 H), 8.22 (1 H), 5.49 (1 H), 4.72--4.52 (1 H), 4.33 (1 H), 4.07 (1 H), 3.89 (1 H), 3.73 (1 H), 3.05 (1 H), 2.94 (2 H), 2.32 (1 H), 1.99 (1 H), 1.48 (1 H), 1.40 (9 H)
Ｉ－４６ｃ：５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩
Figure 2023527580000194
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（５－シアノピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー１、１２０ｍｇ）をＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３４０μｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をＡＣＮ／水から凍結乾燥して、粗製物質１３１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．６４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４６：２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000195
 ５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩（１００ｍｇ）をマイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（４．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２１０μｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－４６ａ、７６ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で６時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速１２０ｍｌ／分、２分９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；０．５分９０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／１０％ＡＣＮ；８分４５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５５％ＡＣＮ；２．５分１％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９９％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（５μｍ、５０×１００ｍｍ））により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物２１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４７：２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000196
 Ｉ－４６ｃに記載した手順に従って、５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩１３９ｍｇを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー２、Ｉ－４６ｂ、１０８ｍｇ）から製造した。Ｉ－４６に記載した手順に従って、５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩（１３５ｍｇ）を２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－４６ａ、１０３ｍｇ）と反応させて、表題化合物４３ｍｇ（２４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４８：４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボン酸をＴＦＡ塩として
Figure 2023527580000197
 ＬｉＯＨ（２．３ｍｇ）をエチル４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキシレート（２１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で撹拌した。３時間後、追加のＬｉＯＨ（２ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］；ｔＲ：０．９１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－４９：４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノントリフルオロ酢酸塩
Ｉ－４９ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000198
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（１．３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．９９ｍｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－１７（ＴＦＡ塩として）、１．３ｇ）を撹拌しながら加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、２０分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分；１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により更に精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１．０７ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－４９：４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノントリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000199
 ＴＦＡ（３．４２ｍｌ）を、Ａｒ下撹拌しながらｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。１５分後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水／ＡＣＮから凍結乾燥して、表題化合物１．７５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．３９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－５０：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリル
Ｉ－５０ａ：５－ブロモチオフェン－３－カルボアルデヒド
Figure 2023527580000200
 チオフェン－３－カルボアルデヒド（２０ｇ、１７８．３３ｍｍｏｌ、１６．２６ｍｌ）およびＡｌＣｌ３（４０．４２ｇ、３０３．１７ｍｍｏｌ、１６．５７ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中混合物に、０℃でＢｒ２（２５．６５ｇ、１６０．５０ｍｍｏｌ、８．２７ｍｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を滴下添加し、次いで混合物を４０℃に４時間円滑に加温した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えることによりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）により精製して、表題化合物（２７ｇ、１４１．３３ｍｍｏｌ、収率７９．２５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.70 (1 H), 7.93 (1 H), 7.43 (1 H).
Ｉ－５０ｂ：４－ホルミルチオフェン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000201
 ５－ブロモチオフェン－３－カルボアルデヒド（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（２．８１ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１から４／１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率４８．７５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.94 (1 H), 8.34 (1 H), 8.06 (1 H)
Ｉ－５０ｃ：４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］チオフェン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000202
 ４－ホルミルチオフェン－２－カルボニトリル（７ｇ、５１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に、２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（１５．５３ｇ、５１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、表題化合物（５ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
Ｉ－５０ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000203
 ［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１．８０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４５ｍｌ）中溶液に、０℃で４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］チオフェン－２－カルボニトリル（４．５ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（４．０４ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に１２時間円滑に加温した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（流速：１２０ｍｌ／分；グラジエント：２０分で９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５％ＡＣＮから７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；３０分で７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮから７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３０％ＡＣＮ；カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０～４０μｍ；１２０Å）により精製して、表題化合物（５．８ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、収率７０．９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.59 (1 H), 7.46 (1 H), 5.85 (1 H), 5.38 (1 H), 2.77 (1 H), 2.28 (1 H), 1.50 (9 H)
Ｉ－５０ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－チエニル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000204
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５．４ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３４４．７０ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に４時間円滑に加温した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を加えることによりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１から１／１）により精製して、表題化合物（４．８１ｇ、収率８８．４７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.67 (1 H), 7.54 (1 H), 5.34 (1 H), 3.89 - 3.73 (2 H), 2.40 - 2.29 (1 H), 2.09 - 2.04 (1 H), 1.50 (9 H)
Ｉ－５０ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000205
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－チエニル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート（４．８ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（５．２１ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４．２３ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２５℃に４時間円滑に加温した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１から３／１）により精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率９３．１２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.51 (1 H), 7.40 (1 H), 5.21 (1 H), 4.15 - 4.06 (1 H), 3.86 - 3.76 (1 H), 2.73 - 2.58 (1 H), 2.26 - 2.12 (1 H), 1.42 (9 H)
ＳＦＣ：ｔＲ １．３７分（９４％）；不純物としての鏡像異性体：ｔＲ：０．９８分（６％）（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５０：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩
Figure 2023527580000206
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１４０μｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をＡＣＮ／水から凍結乾燥して、粗製物質４６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｃ）
Ｉ－５１：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルＨＣｌ塩
Ｉ－５１ａ：５－ブロモフラン－３－カルボン酸
Figure 2023527580000207
 三臭化ピリジニウム（１３８．３９ｇ、４３２．７１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）中混合物に、フラン－３－カルボン酸（５０ｇ、４４６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（４００ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：４００ｍｌ／分；グラジエント：９６分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６９％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３１％ＡＣＮ；２１分で６９％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３１％ＡＣＮから６４％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／３６％ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１００Å、Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×Ｈ４００ｍｍ）により精製して、表題化合物（１３．５ｇ、収率１５．４９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 8.14 (1 H), 6.71 (1 H)
Ｉ－５１ｂ：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－フラン－３－カルボキサミド
Figure 2023527580000208
 ５－ブロモフラン－３－カルボン酸（１３．５ｇ、７０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（６．９０ｇ、７０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７．４１ｇ、２１２．０６ｍｍｏｌ、３６．９４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（３２．２５ｇ、８４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３５ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）により精製して、表題化合物（１１．９ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.98 (1 H), 6.79 (1 H), 3.71(3 H), 3.31 (3 H)
Ｉ－５１ｃ：５－シアノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－フラン－３－カルボキサミド
Figure 2023527580000209
 ５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－フラン－３－カルボキサミド（１１．７ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（４．１６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．６１ｇ、１４９．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６５３．７７ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製して、表題化合物（９．２ｇ、収率９７％）を茶褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.13 (1 H), 7.55 (1 H), 3.74 (3 H), 3.36 (3 H)
Ｉ－５１ｄ：４－ホルミルフラン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000210
 ５－シアノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－フラン－３－カルボキサミド（９．５ｇ、５２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、５２．７３ｍｌ）を加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）によりクエンチし、２５℃に加温し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率６５．７８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.97 (1 H), 8.20 (1 H), 7.47 (1 H)
Ｉ－５１ｅ：４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］フラン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000211
 ４－ホルミルフラン－２－カルボニトリル（５．５ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ）、２－（トリフェニル－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（１４．５１ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（５．２１ｇ、収率７７．９６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.67 (1 H), 7.88 (1 H), 7.37 - 7.29 (2 H), 6.51 (1 H)
Ｉ－５１ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000212
 ４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］フラン－２－カルボニトリル（２．０８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４７ｍｌ）中溶液に、０℃で［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（４．７ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（４．６８ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：２００ｍＬ／分；グラジエント：３０分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；１０分で６０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／４０％ＡＣＮ；カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．７２ｍｍ×Ｈ３００ｍｍ）により精製して、表題化合物（１．５２ｇ、収率３８．４２％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.09 (1 H), 5.78 (1 H), 5.29 (1 H), 2.71 (1 H), 2.24 (1 H), 1.51 (9 H)
Ｉ－５１ｇ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－フリル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000213
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２．１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２３３．８４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）にてクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率６３．８２％、５１．０８％ｅ．ｅ．）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.58 (1 H), 7.15 (1 H), 6.75 - 6.31 (1 H), 5.24 (1 H), 3.88 - 3.69 (2 H), 2.35 - 2.18 (1 H), 2.04 - 1.87 (1 H), 1.50 (9 H)
Ｉ－５１ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000214
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－シアノ－３－フリル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート（１．１０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（１．２６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：２５分で９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５％ＡＣＮから４０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／６０％ＡＣＮ；３分で４０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／６０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．７２ｍｍ×Ｈ３００ｍｍ）およびフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～４：１）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率８３％、５２．９％ｅ．ｅ）を得た。残留物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ－ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［イソプロパノール（０．１％飽和ＮＨ３水溶液］；Ｂ％：３０％～３０％、４．５；３０分；流速：６０ｍｌ／分；逆圧：１００ｂａｒ）により更に精製して、純粋な表題化合物（４８３ｍｇ、＞９９．９％ｅ．ｅ．）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.10 (1 H), 5.20 (1 H), 4.17 (1 H), 3.93 - 3.83 (1 H), 2.69 (1 H), 2.24 (1 H), 1.51 (9 H)
ＳＦＣ：ｔＲ １．５２分（＞９９．９％）；鏡像異性体のｔＲ：０．８３分
（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５１：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルＨＣｌ塩
Figure 2023527580000215
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ）を乾燥ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、更にＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。次いで溶媒を除去し、残留物をＡＣＮ／水から凍結乾燥して、粗製物質４８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．０９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｃ）
Ｉ－５２：４－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Ｉ－５２ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000216
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（３８ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９０μｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－５０、５０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３０分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物４７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］＋；ｔＲ：２．１７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）。
Ｉ－５２：４－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000217
 ＴＦＡ（９０μｌ）を、Ａｒ下撹拌しながらｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に加えた。３．５時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水／ＡＣＮから凍結乾燥して、表題化合物４１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－５３：４－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000218
 Ｉ－５２ａ／Ｉ－５２に記載し、４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルＨＣｌ塩（Ｉ－５１、１９０ｍｇ）を出発とした手順に従って、表題化合物１８１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．３４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｃ）
Ｉ－５４：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリダジン－３－カルボニトリル
Ｉ－５４ａ：５－クロロピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000219
 ３，５－ジクロロピリダジン（２５ｇ、１６７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９．７１ｇ、１６７．８１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（９．３０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．６８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ１１に調節し、濾過し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１）により精製して、表題化合物（７．７ｇ、５５．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.41 (1 H), 7.91 (1 H).
Ｉ－５４ｂ：５－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000220
 ５－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（５．５ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．１９ｇ、４３．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．８９ｇ、７８．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物（１８ｇ、粗製物）を黒色固体として次の工程に直接使用した。
Ｉ－５４ｃ：５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000221
 ５－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］ピリダジン－３－カルボニトリル（１８ｇ、７７．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（１８０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、７７．１７ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調節し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物（５．５ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.88 (1 H), 9.51 (1 H), 7.94 (1 H), 7.46 (1 H), 7.03 (1 H)
Ｉ－５４ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000222
 ５－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．４７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３６０ｍｌ）中溶液に、０℃で［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（３．６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（３．３１ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に１２時間円滑に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（０．１％ＦＡ条件）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～３８％、７分により精製して、表題化合物（２．６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.41 (1 H), 7.91 (1 H), 5.96 (1 H), 5.48 (1 H), 2.98 (1 H), 2.27 (1 H), 1.55 -1.51 (9 H)
Ｉ－５４ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（６－シアノピリダジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000223
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２．６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３３６．５３ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）を加えることによりクエンチし、濃縮し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（０．１％ＦＡ条件、Ｉ－５４ｄ参照）により精製して、表題化合物（２ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.42 (1 H), 7.98 (1 H), 5.42 (1 H), 4.01 -3.75 (2 H), 2.49 -2.31 (1 H), 2.19 -2.08 (1 H), 1.51 (9 H)
Ｉ－５４ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000224
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（６－シアノピリダジン－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート（１．３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．０４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（１．３９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．７０ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：１８０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８；２０～４５μｍ；１００Å；移動相：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：メタノール；グラジエントＢ％：０～５％１０分；５％１０分；流速：８０ｍｌ／分）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１から１／１）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、純度７２％）を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ａ ＣＯ２、Ｂ ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：４０％～４０％、２．５分；４０分）により更に精製して、表題化合物（５９５ｍｇ、収率７９％、９９．９％ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.38 (1 H), 7.89 (1 H), 5.38 (1 H), 4.25 (1 H), 3.92 (1 H), 3.04 -2.92 (1 H), 2.34 -2.23 (1 H), 1.53 (9 H)
分析用ＳＦＣ：ｔＲ １．９３分（＞９９．９％）；Ｒ－鏡像異性体のｔＲ：１．０８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５４：５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000225
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質５８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．５８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－５５：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チアゾール－２－カルボニトリル
Ｉ－５５ａ：４－ブロモチアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000226
 ４－ブロモチアゾール－２－カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ３水溶液（９．１３ｇ、６５．０９ｍｍｏｌ、１０．０３ｍｌ、純度２５％）、Ｉ２（９２５．１９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.53 (1 H), 7.07 (br, 1 H), 5.77 (br, 1 H)
Ｉ－５５ｂ：４－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000227
 ４－ブロモチアゾール－２－カルボキサミド（７．８ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．５８ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．６９ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）およびＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物（１０ｇ、粗製物）を更には精製せずに次の工程に使用した。
Ｉ－５５ｃ：４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000228
 ４－［（Ｅ）－３，３－ジエトキシプロパ－１－エニル］チアゾール－２－カルボキサミド（１０ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、３９．０１ｍｌ）を加えた。反応物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥＡ（１００ｍｌ×３）でｐＨ＝７～８に調節した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.76 (1 H), 7.81 (1 H), 7.45 (1 H), 7.13 (br, 1 H), 7.00 (1 H), 5.67 (br, 1 H)
Ｉ－５５ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000229
 ４－［（Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エニル］チアゾール－２－カルボキサミド（１．３２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３７ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃で［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（３．７ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２．９７ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に円滑に加温し、３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８；２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～１５％８分；１５％１５分；流速：８０ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.52 (1 H), 7.15 (br, 1 H), 6.10 (1 H), 5.85 (br, 1 H), 5.50 (1 H), 2.76 (1 H), 2.56-2.65 (1 H), 1.50 (9 H)
Ｉ－５５ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000230
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３５９．９１ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８；２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～１０％１０分；１０％１５分；流速：１００ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.51 (1 H), 7.14 (br, 1 H), 5.80 (br, 1 H), 5.51 (1 H), 3.85 (2 H), 2.37 (1 H), 2.21-2.30 (1 H), 1.50 (9 H)
Ｉ－５５ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000231
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバメート（１．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（１．４３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（９５５．７４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、Ｎ２雰囲気下１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８；２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～５％１０分；５％１５分；流速：８０ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.54 (1 H), 7.09 (br, 1 H), 5.64 (br, 1 H), 5.42 (1 H), 4.15-4.21 (1 H), 3.95 (1 H), 2.70-2.80 (1 H), 2.52-2.62 (1 H), 1.51 (9 H)
Ｉ－５５ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000232
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－カルバモイルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡＡ（５．６１ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、３．７２ｍｌ）およびピリジン（４．２３ｇ、５３．４５ｍｍｏｌ、４．３１ｍｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１／０～１／２）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得、これを分取ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２；Ｂ：メタノール中０．１％飽和ＮＨ３水溶液；Ｂ％：２０％～２０％、４．９；６５分）により更に精製して、表題化合物（９６６ｍｇ、収率６０％、９９．９％ｅ．ｅ．）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.66 (1 H), 5.49 (1 H), 4.15 (1 H), 3.94 (1 H), 2.79 (1 H), 2.51-2.61 (1 H), 1.52 (9 H)
分析用ＳＦＣ：ｔＲ １．０８分（＞９９．９％）；Ｒ－鏡像異性体のｔＲ：０．７５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５５：４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チアゾール－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000233
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質７４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－５６：（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩
Ｉ－５６ａ：エチル２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000234
 チオアセトアミド（７．８６ｇ、１０４．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、エチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（２０ｇ、１０２．５６ｍｍｏｌ）を１０分で滴下添加し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）に加え、０．５時間撹拌し、次いでｐＨを８に調節し、溶液をＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝５：１（３０ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（１０．６ｇ、収率５８％）を茶褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.04 (1 H), 4.43 (2 H), 2.78 (3 H), 1.41 (3 H)
Ｉ－５６ｂ：２－メチルチアゾール－４－カルボアルデヒド
Figure 2023527580000235
 エチル２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート（９．６ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９６ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、８４．１０ｍｌ）を加えた。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）によりクエンチし、２５℃に加温し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により精製して、表題化合物（５．５ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.99 (1 H), 8.05 (1 H), 2.79 (3 H)
Ｉ－５６ｃ：（Ｅ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000236
 ２－メチルチアゾール－４－カルボアルデヒド（５．５ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１０．５３ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）中混合物を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.70 (1 H), 7.45 (1 H), 7.39 (1 H), 6.93 (1 H), 2.76 (3 H)
Ｉ－５６ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000237
 ［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（１．７８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４２ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エナール（４．２ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（４．０２ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｃ１８、２０μｍ；１２０Å；移動相：水／０．１％飽和ＮＨ３水溶液－ＡＣＮ；Ｂ％：５％～３０％、１０分；流速：２５ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（３．９ｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
Ｉ－５６ｅ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000238
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３４ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４９４．１０ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）にてクエンチし、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：１）により精製して、表題化合物（２．４４ｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.02 (1 H), 5.46 (1 H), 3.78 (2 H), 2.71 (3 H), 2.39 - 2.28 (1 H), 2.17 - 2.09 (1 H), 1.49 (9 H)
Ｉ－５６ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000239
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロピル］カルバメート（２．４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（２．６９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．１９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：１５分で９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５％ＡＣＮから４０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／６０％ＡＣＮ；３分で４０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／６０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．７２ｍｍ×Ｈ３００ｍｍ）およびフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～４：１）により精製して表題化合物を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール中０．１％ＮＨ３水溶液；Ｂ％：１５％～１５％、５．６；６０分；流速：５０ｍｌ／分；逆圧：１００ｂａｒ）により更に精製して、表題化合物（４８３ｍｇ、９９．６％ｅ．ｅ．）を灰白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 7.07 (1 H), 5.37 (1 H), 4.18 - 4.11 (1 H), 3.92 (1 H), 2.71 - 2.69 (4 H), 2.56 - 2.47 (1 H), 1.50 (9 H)
分析用ＳＦＣ：ｔＲ ０．９３分（９９．８％）；Ｒ－鏡像異性体のｔＲ：０．５４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５６：（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000240
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１５５ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４４２μｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を水／ＡＣＮから凍結乾燥して、粗製物質１７９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．４６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｂ）
Ｉ－５７：（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Ｉ－５７ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000241
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－１９ｂ、３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＥＡ（３０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ、純度１０％）およびＴＥＡ（３．０３ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、４．１７ｍｌ）を加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。
Ｉ－５７ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000242
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３６２．８５ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８；２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：メタノール；グラジエントＢ％：０～１０％１０分；１０％１０分；流速：１００ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
Ｉ－５７ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000243
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）プロピル］カルバメート（２．１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（２．３３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．８９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、Ｎ２下１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（流速：１００ｍｌ／分；グラジエント：１５分で９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／１０％ＡＣＮから４５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／５５％ＡＣＮ；３分で５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／７０％ＡＣＮ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、Ｉ．Ｄ．７２ｍｍ×Ｈ３００ｍｍ）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９／１～１／３）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、５７％）を黄色油状物として得、これをＳＦＣ（カラム：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール中０．１％飽和ＮＨ３溶液；Ｂ％：４０％～４０％、２．３；１３０分；流速：７０ｍｌ／分；逆圧：１００ｂａｒ）により更に分離して、純粋な表題化合物（９６０ｍｇ、＞９９．９％ｅ．ｅ．）を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 - 8.47 (1 H), 7.79 (1 H), 7.39 (1 H), 7.29 (1 H), 5.21 (1 H), 4.12 (1 H), 3.84 - 3.67 (1 H), 2.74 (1 H), 2.47 - 2.33 (1 H), 1.39 (9 H)
分析用ＳＦＣ：ｔＲ １．２８分（１００％）；Ｒ－鏡像異性体のｔＲ：０．９５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５７：（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン塩酸塩
Figure 2023527580000244
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ）および塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２０ｍｌ）の混合物を１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残留物をＤＣＭと混合し、再度濃縮して粗製の表題化合物（７６０ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｄ）
Ｉ－５８：（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸
Ｉ－５８ａ：（Ｅ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール
Figure 2023527580000245
 ２－クロロ－６－メトキシ－ピラジン（１０ｇ、６９．１８ｍｍｏｌ）および３，３－ジメトキシプロパ－１－エン（２７．０２ｇ、２０７．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．３４ｇ、１０３．７６ｍｍｏｌ）およびＫＣｌ（５．１６ｇ、６９．１８ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（４．２１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、酢酸テトラブチルアンモニウム（４１．７１ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を、３回脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下９０℃で１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１０３ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ｘｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液＠７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.85 (1 H), 8.28 (2 H), 7.47 (1 H), 7.27 - 7.22 (1 H), 4.04 (3 H).
Ｉ－５８ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000246
 ［ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－トリメチル－シラン（２．６２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）中溶液に、０℃で（Ｅ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）プロパ－２－エナール（６．６ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（５．８９ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃に円滑に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４５μｍ、１２０Å；移動相：水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～５％１０分；５％１０分；流速：１００ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（７．３ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄黄色油状物として得た。
Ｉ－５８ｃ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000247
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（８．０ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．１２ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、水（５０ｍｌ）により希釈し、ＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～１０％１０分；１０％１０分；流速：１００ｍｌ／分）により精製し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ｘｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液＠５０ｍｌ／分）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.20 (1 H), 8.15 (1 H), 7.59 (br, 1 H), 5.41 (1 H), 3.97 (3 H), 3.85 (2 H), 2.74 (br, 1 H), 2.44 - 2.19 (2 H), 1.49 (9 H)
Ｉ－５８ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000248
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピラジン－２－イル）プロピル］カルバメート（３．２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリブチルホスファン（３．４６ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．８１ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２５℃に円滑に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＲＰ－ＬＣ（カラム：３３０ｇフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０～４０μｍ；１２０Å；移動相：水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；グラジエントＢ％：０～５％８分；５％１５分；流速：１００ｍｌ／分）により精製し、次いで残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；Ｘｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶出液＠６０ｍｌ／分）により精製し、生成物をＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ ＣＯ２；Ｂ イソプロピルアルコール中０．１％飽和ＮＨ３水溶液；Ｂ％：３０％～３０％、４．４；１１０分）により分離して、表題化合物（２．３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、７６％、＞９９．９％ｅ．ｅ．）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.30 (1 H), 8.15 (1 H), 5.28 (1 H), 4.21 (1 H), 4.05 - 3.84 (4 H), 2.75 (1 H), 2.60 (1 H), 1.50 (9 H).
分析用ＳＦＣ：ｔＲ １．０８分（１００％）；Ｒ－鏡像異性体のｔＲ：１．５８分（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：ＣＯ２中イソプロピルアルコール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％、流速：３．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、逆圧：１００ｂａｒ）。
Ｉ－５８：（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸
Figure 2023527580000249
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．１ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を水／ＡＣＮから凍結乾燥して、粗製物質５０１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－５９：（３Ｓ）－３－（５－メチル－３－フリル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000250
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５９２．１９μｍｏｌ、５－メチルフラン－３－カルボアルデヒドから、Ｉ－３５にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物１４５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６０：（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000251
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５－ブロモ－２－メチル－ピリジンから、Ｉ－１２にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物６９３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６１：（３Ｓ）－３－（５－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000252
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５－ブロモ－３－メチル－ピリジンから、Ｉ－１２にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物７６１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．２２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６２：（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000253
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、（Ｅ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）プロパ－２－エナールから、Ｉ－１２にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物６５６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６３：（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－４－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000254
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３－ブロモ－５－フルオロ－４－メチル－ピリジンから、Ｉ－１２にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物５７７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６４：（３Ｓ）－３－（４－メチル－２－フリル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000255
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４－メチルフラン－２－カルボアルデヒドから、Ｉ－６にて記載した方法と同様の方法で合成した）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物５１４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６５：３－（Ｓ）－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000256
 Ｉ－６５ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－２－チエニル）－５－オキソ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000257
 ５－メチルチオフェン－２－カルボアルデヒド（２０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１７．２ｍｌ）のＥＡ（２００ｍｌ）中溶液に、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２２．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、０．１００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（２１．１ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント：ＰＥ：ＥＡ＝１：０から３：１）により精製して、表題化合物２０．０ｇ（７０．６ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色固体として得た。
Ｉ－６５ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－チエニル）プロピル］カルバメート
Figure 2023527580000258
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－２－チエニル）－５－オキソ－イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２０．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、０～１０℃でＬｉＢＨ４（４．６１ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を０～５℃でのＨ２Ｏ（１００ｍｌ）の添加によりクエンチし、次いでＨＣｌ（２Ｎ）を滴下添加してｐＨ＝６にした。混合物をＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物１５ｇを黄色油状物として得た。
Ｉ－６５ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023527580000259
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－チエニル）プロピル］カルバメート（１５．７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物に、ＰＰｈ３（２１．５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＡＤ（１６．６ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、１５．９ｍｌ）をＮ２下５～１０℃で滴下添加し、混合物を１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント：ＰＥ：ＥＡ＝１：０から５：１）により精製して、５．５０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油状物として得た。
LC/MS: m/z = 170.1 [M+H-COOtBu]+; tR: 0.92 min (LC/MS-method C)
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 6.79 (1 H), 6.66 - 6.54 (1 H), 5.38 (1 H), 4.19 (1 H), 3.87 (1 H), 2.83 - 2.68 (1 H), 2.45 (3 H), 2.43 - 2.36 (1 H), 1.48 (9 H).
Ｉ－６５ｄ：３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2023527580000260
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物２０３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６５：３－（Ｓ）－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン
Figure 2023527580000261
 ３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩（７９１ｍｇ、上記と同様に製造した、２．７９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ／６６、１μｍ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ヘプタン／エタノール／メタノール＝１０／１／１、流速１ｍｌ／分）上で分取分離して、表題化合物１９３ｍｇ（ｔＲ：８．８３分）およびそのＲ－鏡像異性体１７９ｍｇ（ｔＲ：１０．６５分）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６６：１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－６６ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000262
 ５－クロロ－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール（４００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；流速：１２０ｍｌ／分；移動相：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；グラジエント：２分間９５／５、０．５分で９５／５から５５／４５、８分で５５／４５から５／９５％、１分で５／９５から１／９９および１．５分間１／９９）により精製し、合わせたフラクションを凍結乾燥して、表題化合物４９５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．０４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６６：１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000263
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３．５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．３５ｍｌ、１７．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物３８９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ｂ）
Ｉ－６７：１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－６７ａ：メチル１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000264
 ２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボニトリル（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、２．２７ｍｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z = 261.1 [M+H]+; tR: 0.91 min (LC/MS-method E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.34 (1 H), 4.59 (2 H), 3.72 (3 H), 3.16 - 3.03 (2 H), 2.61 (1 H), 2.32 (3 H), 2.05 - 1.93 (2 H), 1.79 - 1.63 (2 H).
Ｉ－６７：１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000265
 メチル１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．３１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、純度３０％）およびＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、５．７６ｍｌ）を加えた。１３時間後、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２．８８ｍｌ）を再度加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｐＨ３に調節し、濾過して、表題化合物１．０２ｇを黄色固体として得た。
LCMS: m/z = 265.1 [M+H]+; tR: 0.31 min (LC/MS-method E)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 -11.45 (1 H), 8.32 (1 H), 7.99 (1 H), 7.57 (1 H), 4.59 -4.43 (2 H), 3.09 -2.93 (2 H), 2.57 -2.52 (1 H), 2.25 (3 H), 1.86 (2 H), 1.57 -1.37 (2 H)
Ｉ－６８：１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－６８ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000266
 ４，６－ジフルオロピリミジン（５００ｍｇ、４，３１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（６４０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｍｌ、１５．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；流速：１２０ｍｌ／分；移動相：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；グラジエント：２分間９５／５、０．５分で９５／５から５５／４５、８分で５５／４５から１５／８５％、１分で１５／８５から１／９９および１．５分間１／９９）により精製し、合わせたフラクションを凍結乾燥して、表題化合物５３１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．１６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６８：１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000267
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜静置した後、溶媒を真空で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物４５３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－６９：１－（６－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－６９ａ：メチル１－（６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000268
 ４，６－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（５０ｇ、２９９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中混合物に、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（４８．４ｇ、２６９．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５８．０５ｇ、４４９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物をＮ２雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（１ｌ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム１００ｇ、グラジエント：０～５０％ＥＡ／ＰＥ、流速２００ｍｌ／分）により精製して、表題化合物５４．２ｇを黄色油状物として得た。
LCMS: m/z = 274.0 [M+H]+; tR: 0.61 min (LC/MS-method E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.14 (1 H), 4.41 (2 H), 3.70 (3 H), 3.21 (2 H), 2.64 (1 H), 2.04 - 1.98 (2 H), 1.86 - 1.73 (2 H).
Ｉ－６９ｂ：メチル１－（６－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000269
 メチル１－（６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４２．０５ｇ、３５８．０７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１４．８９ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物を、脱気してＮ２でパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（１ｌ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ ＬＣ（カラム；Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４００ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５μｍ；１００Å；流速：５００ｍｌ／分；移動相：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＦＡ）／ＡＣＮ；グラジエント：５５分で３０～６０％ＡＣＮ；１５分間６０％ＡＣＮ）により精製して、表題化合物４４ｇを黄色固体として得た。
LCMS: m/z = 265.2 [M+H]+; tR: 0.84 min (LC/MS-method E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.41 (1 H), 4.42 - 4.26 (2 H), 3.62 (3 H), 3.31 - 3.23 (2H), 2.84 - 2.71 (1 H), 2.01 - 1.89 (2 H), 1.70 - 1.54 (2 H).
Ｉ－６９：１－（６－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000270
 メチル１－（６－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３４．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１７５ｍｌ）およびＴＨＦ（１７５ｍｌ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．４８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２９．６１ｇ、２６１．１１ｍｍｏｌ、２５．０９ｍＬ、３０％）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．４８ｇ、１３０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～６に調節し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（カラム；Ｉ．Ｄ．１５０ｍｍ×４００ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５μｍ；１００Å；流速：５００ｍｌ／分；移動相：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＦＡ）／ＡＣＮ；グラジエント：３５分で５～２０％ＡＣＮ；３５分間２０％ＡＣＮ）により精製して、表題化合物２３．１ｇを白色固体として得た。
LCMS: m/z = 269.2 [M+H]+; tR: 0.68 min (LC/MS-method F)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 - 12.17 (1 H), 8.34 (1 H), 8.08 - 7.91 (1 H), 7.86 - 7.63 (1 H), 4.34 - 4.23 (2 H), 3.26 - 3.17 (2 H), 2.65 - 2.56 (1 H), 1.92 (2 H), 1.65 - 1.51 (2 H).
Ｉ－７０：ｔｒａｎｓ－１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Ｉ－７０ａ：ｔｒａｎｓメチル１－（４－シアノ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000271
 ２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－カルボニトリル（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓメチル３－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート（１．４２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中混合物に、Ｎ２下２５℃でＤＩＥＡ（３．３７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ、４．５４ｍｌ）を一度で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント１０～３０％ＥＡ／ＰＥ）により精製して、表題化合物１．１１ｇを黄色油状物として得た。
LC/MS: m/z = 279.2 [M+H]+; tR: 0.89 min (LC/MS-method E)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.36 (1 H), 4.92 - 4.74 (1 H), 4.65 (1 H), 4.36 - 4.29 (1 H), 3.77 (3 H), 3.41 (1 H), 3.29 (1 H), 2.85 (1 H), 2.33 (3 H), 2.13 - 2.06 (1 H), 1.79 (1 H).
Ｉ－７０：ｔｒａｎｓ－１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000272
 ｔｒａｎｓメチル１－（４－シアノ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキシレート（１．１１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２の水溶液（９０４．３９ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ、７６６．４３μＬ、３０％）およびＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、３．９９ｍｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～６に調節し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過し、濾液をＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ、１５μｍ；移動相：溶出液：Ａ：水（＋０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、グラジエント：Ｂ％：１３分で１２％～４２％）により精製して、表題化合物４１０ｍｇを黄色固体として得た。
LC/MS: m/z = 283.1 [M+H]+; tR: 0.71 min (LC/MS-method E)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.08 - 12.25 (1 H), 8.37 (1 H), 8.08 (1 H), 7.61 (1 H), 4.81 - 4.60 (2 H), 4.37 - 4.31 (1 H), 3.29 - 3.15 (2 H), 2.83 - 2.72 (1 H), 2.27 (3 H), 1.99 (1 H), 1.65 - 1.52 (1 H).
Ｉ－７１：［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル］－（４－ピペリジル）メタノンＴＦＡ塩
Ｉ－７１ａ：（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩
Figure 2023527580000273
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボキシレート（１．２５ｇ）をジオキサン（９ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．３８ｍｌ）を撹拌しながら室温で加えた。終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。表題化合物９２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］＋；ｔＲ：１．３１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－７１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000274
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（１．０７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍｌ、１４．５３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩（９２０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（３．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン／ＥＡ、５分間１００％ｎ－ヘプタン、３０分で１００／０％から８０／２０％）により精製した。合わせたフラクションから、表題化合物１．６２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］＋；ｔＲ：２．４４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－７１：［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル］－（４－ピペリジル）メタノンＨＣｌ塩
Figure 2023527580000275
 Ｉ－７１に記載した手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６２ｇ）より、表題化合物１．６８ｇを粗製物質として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
Ｉ－７２：５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000276
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３５０ｍｇ）および２－クロロピリミジン－２－オール（１２７ｍｇ）を、１４０℃でおよび他は実施例１５７／１５８に記載した通りに処理して、表題化合物２３４ｍｇ（７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例化合物：
実施例化合物２、６～８、１２～１５、２３～２５、２９～３２、３６～３８、４０～４２、４６～５２、５４および８９には＊印を付け、これは比較例とみなされるラセミ体混合物を意味する。
実施例対４／１６および６９／７０は、Ｓ型（実施例４および７０）がＡＤＰ－ＧｌｏおよびＵ９３７アッセイにおいて著しくより活性であることを示している。
実施例００１
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000277
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３８、７５ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１７４μｌ）およびＨＡＴＵ（９１．１ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－０２－２、７５．１ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液として加え、２時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物５７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
分析用キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ／１２６、２５０×４，６ｍｍ、溶出液：Ｈｅｐ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ ５：１：１、流速：１ｍｌ／分、Ｔ：３０℃）：ｔＲ：１６．５０分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.59 (1 H), 8.21 (2 H), 7.91 (1 H), 7.41 (1 H), 5.43 (1 H), 4.45 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.20 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 2.00 (1 H), 1.83 (1 H), 1.55 (2 H).
実施例００２＊
２－［４－［３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000278
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ）およびＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、３－（１－メチルピラゾール－３－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－０３、３８．４ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液として加え、１．５時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物３９ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 386.3 [M+H]+; tR: 1.34 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.58 (1 H), 7.07 (1 H), 6.08 (1 H), 5.35 (1 H), 4.76 (2 H), 4.24 (4 H), 3.89 (2 H), 3.78 (3 H), 3.00 (3 H), 2.67 (1 H), 1.83 (1 H), 1.69 (1 H), 1.49 (2 H).
実施例００３
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000279
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、１４．７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３０μｌ）および３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－０１、１０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。次いでＨＡＴＵ（４０．５ｍｇ）を加え、６時間撹拌を続けた。終夜静置した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ入れ、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速：２５ｍｌ／分；グラジエント：４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製し、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例００４
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000280
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、４００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍｌ）およびＨＡＴＵ（７２９．３ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－０２－２、５５４．７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液として加え、３時間撹拌を続けた。混合物をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との混合物中に注ぎ入れ、相を分離し、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物３５０ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.44 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.78 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.05 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 1.93 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例００５
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリルＴＦＡ塩
Figure 2023527580000281
 １－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３９、４０ｍｇ）を使用することにより実施例００１にて記載した手順と同様に、表題化合物８５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.57 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 7.56 (1 H), 5.43 (1 H), 4.32 (1 H), 3.97 (1 H), 3.13 (3 H), 2.93 (1 H), 2.67 (1 H), 2.32 (1 H), 1.96 (1 H), 1.79 (1 H), 1.51 (2 H).
実施例００２と同様に製造した：
Figure 2023527580000282
実施例００９
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000283
 メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例０１０）（２８ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した後、ＬｉＯＨ（４．８ｍｇ）を撹拌しながら室温で加えた。１．５時間後、混合物を６Ｍ ＨＣｌを使用することによりｐＨ１に酸性化し、溶液を真空で濃縮した。このように得られた残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥し、表題化合物６．４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 409.4 [M+H]+; tR: 1.41 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.56 (1 H), 8.21 (1 H), 7.05 (1 H), 5.44 (1 H), 4.69 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.05 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (1 H), 1.95 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (m, 2 H).
実施例０１０
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000284
 １－（４－メトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－４０、３０ｍｇ）を使用することにより実施例００１にて記載した手順と同様に、表題化合物３７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 423.4 [M+H]+; tR: 1.76 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.59 (1 H), 8.21 (1 H), 7.08 (1 H), 5.43 (1 H), 4.66 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.06 (3 H), 2.93 (1 H), H), 2.32 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０１１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000285
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、２９ｍｇ）を使用することにより実施例００４にて記載した手順と同様に、表題化合物２７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 390.3 [M+H]+; tR: 1.87 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.62 (1 H), 8.21 (1 H), 7.12 (1 H), 5.43 (1 H), 4.56 (2 H), 4.32 (1 H), 3.97 (1 H), 3.09 (3 H), 2.92 (1 H), 2.31 (1 H), 1.96 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０１２＊
２－［４－［３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000286
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、２７．６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（９６μｌ）およびＨＡＴＵ（５０．２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－０４、４７．８ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 422.4 [M+H]+; tR: 0.98 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (1 H), 8.55 (1 H), 8.32 (1 H), 8.14 (2 H), 7.95 (1 H), 7.84 (1 H), 7.72 (1 H), 7.08 (1 H), 5.52 (1 H), 4.79 (2 H), 4.36 (1 H), 3.98 (1 H), 3.02 (4 H), 2.33 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.52 (2 H).
実施例０１２と同様に製造した：
Figure 2023527580000287
実施例０１６
（比較例）
２－［４－［（３Ｒ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000288
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、７５ｍｇ）および５－［（３Ｒ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－０２－２（Ｒ））を使用することにより実施例００１にて記載した手順と同様に、表題化合物１１０．４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 408.4 [M+H]+; tR: 1.44 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.77 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.06 (3 H), 2.93 (1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.93 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０１７
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000289
 ５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－０２－２、２０ｍｇ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解した。次いで１－（４－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－２４、１７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３４μｌ）を加えた。Ａｒ下１５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加え、追加の３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水を加えた。水性相をＥＡ（３回）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物を追加のＲＰ ＨＬＰＣ分離（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＴＭＢＥＨ １３０ ＰｒｅｐＣ１８；１０μｍ ＯＢＤＴＭ １９×２５０ｍｍ；流速１５ｍｌ／分；４５分で９０％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／４０％ＡＣＮ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物５．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０１８
５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000290
 ５－［（３Ｓ）－２－（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２５、２０ｍｇ）を、マイクロ波容器中乾燥ＡＣＮ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３４μｌ）および２－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）オキシアセトニトリル（Ｉ－２６、１０ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で９０分間次いで１００℃で７５分間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．０７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０１９
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000291
 ５－［（３Ｓ）－２－（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２５、２０ｍｇ）を、マイクロ波容器中乾燥ＡＣＮ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３４μｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（９ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、４０分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２０
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000292
 出発物質としてメチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（１７ｍｇ）を使用して、実施例１９と同様に表題化合物（３０ｍｇ）を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．９５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000293
 メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例０２０、２５ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。次いで透明溶液が得られるまで、ＬｉＯＨ（３ｍｇ）を、続いて水を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦを真空で除去した。水を、続いて１Ｎ ＨＣｌを加えて混合物を酸性化し、これを終夜凍結乾燥した。粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速：２５ｍｌ／分；グラジエント：４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製し、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２２
（比較例）
２－（４－（３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000294
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、７０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（２４４μｌ）およびＨＡＴＵ（１２７．６ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－オールＨＣｌ塩（Ｉ－０５、１１１．６ｍｇ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２．２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２３＊
６－［４－［３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000295
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３８、３０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ）およびＨＡＴＵ（３７．６ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－０６、６７ｍｇ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物１６．８ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 390.5 [M+H]+; tR: 1.30 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1 H), 8.23 (1 H), 7.94 (1 H), 7.42 (1 H), 4.47 (2 H), 4.16 (1 H), 2.34 (1 H), 2.03 (2 H), 1.73 (2 H), 1.57 (4 H), 1.43 (1 H), 1.21 (1 H).水の下のシグナルは示さなかった。
実施例０２４＊
２－［４－［３－テトラヒドロピラン－３－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000296
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、２０ｍｇ）を使用することにより実施例０２３にて記載した手順と同様に、表題化合物１９．７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 390.5 [M+H]+; tR: 1.55 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 4.75 (2 H), 4.17 (1 H), 4.01 (1 H), 3.67 (4 H), 3.03 (3 H), 2.35 (1 H), 2.05 (1 H), 1.88 (1 H), 1.66 (1 H), 1.53 (4 H), 1.24 (2 H).水の下のシグナルは示さなかった。
実施例０２５＊
２－［４－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000297
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ）およびＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、（５－イソオキサゾリジン－３－イル－３－ピリジル）メタノールＴＦＡ塩（Ｉ－０７、４６．６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 413.4 [M+H]+; tR: 1.00 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (3 H), 8.14 (1 H), 7.87 (1 H), 7.71 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.78 (2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.34 (1 H), 3.96 (1 H), 3.05 (m, 4 H), 2.29 (1 H), 1.92 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０２６
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000298
 ５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－０２－２、２０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。次いで１－（４－カルバモイル－２－ピリジル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－２７、２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３５μｌ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。週末にかけて静置した後、混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を終夜凍結乾燥した。更に精製するため、２回目のＲＰ ＨＰＬＣを行った（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を終夜凍結乾燥して、表題化合物７．３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２７
エチル２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセテート
Figure 2023527580000299
 （Ｓ）－５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｉ－２８、５０ｍｇ）を、マイクロ波容器中アセトニトリル（２．５ｍｌ）に溶解した。次いでエチル２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アセテート（Ｉ－２９、３２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ）を加えた。溶液をマイクロ波オーブン中１時間、続いて１００℃で追加の１時間加熱した。冷却した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物３６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．０５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２８
５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000300
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、２０ｍｇ）を、マイクロ波容器中乾燥ＡＣＮ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３４μｌ）および２－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）オキシアセトニトリル（Ｉ－２６、１０ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で９０分間次いで１００℃で７５分間加熱した。冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物８．４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０２９＊
２－［３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000301
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ）およびＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｉ－０８、４６．５ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物５１．５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 426.4 [M+H]+; tR: 1.15 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.64 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.12 (2 H), 7.70 (1 H), 7.62 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.77 (2 H), 4.34 (1 H), 3.96 (1 H), 3.00 (4 H), 2.30 (1 H), 1.92 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０３０＊
６－［４－［３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000302
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３８、５０ｍｇ）を使用することにより実施例０２９にて記載した手順と同様に、表題化合物２０．８ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 426.4 [M+H]+; tR: 0.95 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.59 (1 H), 8.24 (1 H), 8.19 (1 H), 8.10 (1 H), 7.95 (1 H), 7.62 (1 H), 7.44 (1 H), 5.43 (1H), 4.48 (2 H), 4.34 (1 H), 3.97 (1 H), 3.22 (m, 3 H), 2.94 (1 H), 2.32 (1 H), 1.99 (1 H), 1.82 (1 H), 1.56 (2 H).
実施例０３１＊
２－［４－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000303
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、３０ｍｇ）を使用することにより実施例０２５にて記載した手順と同様に、表題化合物１９．５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 395.4 [M+H]+; tR: 1.29 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 8.51 (2 H), 7.86 (1 H), 7.12 (1 H), 5.43 (1 H), 4.59 (4 H), 4.33 (1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.10 (3 H), 2.94 (1 H), 2.26 (1 H), 1.94 (1 H), 1.78 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０３２＊
６－［４－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000304
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３８、５０ｍｇ）を使用することにより実施例０２５にて記載した手順と同様に、表題化合物５．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０３３／０３４
２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸および２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸をこれらのＴＦＡ塩として
Figure 2023527580000305
 エチル２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセテート（実施例２７、３２ｍｇ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解した。次いで水酸化リチウム（３．２ｍｇ）および水（０．５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を水と１Ｎ ＨＣｌとの混合物に溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。各々の化合物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、ニトリル１０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
凍結乾燥した後、アミドを更に精製した。水および飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性溶液をＤＣＭ（３回）で抽出した。水性相をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＴＭＢＥＨ １３０ ＰｒｅｐＣ１８；１０μｍ ＯＢＤＴＭ １９×２５０ｍｍ；流速１５ｍｌ／分；４５分で９０％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／１０％ＡＣＮから６０％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／４０％ＡＣＮ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、アミド２．２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０３５
２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセトアミド
Figure 2023527580000306
 ２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸ＴＦＡ塩（実施例０３３、５．８ｍｇ）を、Ａｒ下撹拌しながらＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７．１μｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（７ｍｇ）を加えた。３０分後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ）を加えた。２時間後、更にＨＯＢＴアンモニウム塩（７ｍｇ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ）を加えた。終夜静置した後、溶液をＲＰ－ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮ；１５分；９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２．２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０３６＊
２－［４－［３－（６－アミノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000307
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、２２．５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（６３μｌ）およびＨＡＴＵ（４１ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－（イソオキサゾリジン－３－イル）ピリジン－２－アミンＴＦＡ塩（Ｉ－０９、３５．４ｍｇ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物１７．７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 0.96 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 7.83 (1 H), 7.71 (2 H), 7.52 (1 H), 7.42 (1 H), 7.07 (1 H), 6.84 (1 H), 5.24 (1 H), 4.77 (2 H), 4.30 (1 H), 3.91 (1 H), 3.03 (3 H), 2.81 (1 H), 2.23 (1 H), 1.88 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H).
実施例０３７＊
２－［４－［３－（６－アミノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000308
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、２１ｍｇ）を使用することにより実施例０３６にて記載した手順と同様に、表題化合物１２．９ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 380.4 [M+H]+; tR: 1.20 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 7.82 (1 H), 7.62 (1 H), 7.12 (3 H), 6.76 (1 H), 5.22 (1 H), 4.57 (2 H), 4.29 (1 H), 3.91 (1 H), 3.08 (3 H), 2.81 (1 H), 2.22 (1 H), 1.89 (1 H), 1.75 (1 H), 1.47 (2 H).
実施例０３８＊
６－［４－［３－（６－アミノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000309
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３８、３３ｍｇ）を使用することにより実施例０３６にて記載した手順と同様に、表題化合物２３．２ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 398.5 [M+H]+; tR: 0.81 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.03 (1 H), 7.82 (1 H), 7.72 (1 H), 7.49 (1 H), 7.29 (1 H), 6.63 (3 H), 5.20 (1 H), 4.43 (2 H), 4.29 (1 H), 3.90 (1 H), 3.10 (3 H), 2.79 (1 H), 2.21 (1 H), 1.90 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H).
実施例０３９
５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000310
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、２５ｍｇ）を、マイクロ波容器中ＡＣＮ（２．５ｍｌ）に溶解した。次いでＤＩＰＥＡ（３４μｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－アミン（Ｉ－３４ａ、８ｍｇ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で１０時間加熱した。冷却した後、混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接分離した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物７．３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０４０＊
２－［４－［３－［５－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000311
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、２３ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４８μｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、５－（イソオキサゾリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－ピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｉ－１０、２９．５ｍｇ）を加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２４．１ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 440.5 [M+H]+; tR: 1.21 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (1 H), 8.67 (1 H), 8.63 (1 H), 8.54 (1 H), 8.15 (1 H), 8.05 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.43 (1 H), 4.78 (2 H), 4.34 (1 H), 3.97 (1 H), 3.00 (4 H), 2.80 (3 H), 2.29 (1 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０４０と同様に製造した：
Figure 2023527580000312
実施例０４３
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－アセトアミド－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000313
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、１６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（５６μｌ）およびＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、Ｎ－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アセトアミドＴＦＡ塩（Ｉ－１１、２９．５ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２．５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 440.4 [M+H]+; tR: 1.14 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (1 H), 8.69 (1 H), 8.54 (1 H), 8.24 (1 H), 8.15 (1 H), 7.99 (1 H), 7.71 (1 H), 7.07 (1 H), 5.38 (1 H), 4.78 (2 H), 4.31 (1 H), 3.94 (1 H), 3.05 (3 H), 2.94 (1 H), 2.22 (1 H), 2.07 (3 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H).
実施例０４４
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000314
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＨＣｌ塩（Ｉ－２２、１２５ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３８０μｌ）および（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－１２、９７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。次いでＨＡＴＵ（３３０ｍｇ）を加え、６時間撹拌を続けた。終夜静置した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣ（流速７５ｍｌ／分、１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物６５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 398.4 [M+H]+; tR: 1.40 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) ppm 8.54 (1 H), 8.46 (1 H), 8.38 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.39 (1 H), 4.77 (2 H), 4.34 (1 H), 3.98 (1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.04 (3 H), 2.84 (1 H), 1.90 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H),水および／またはＤＭＳＯ下のシグナルは示さなかった
実施例０４５
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000315
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、３０ｍｇ）を使用し実施例４４における手順に従って、表題化合物２８ｍｇを得た。ＲＰ ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０４６＊
２－［４－［３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000316
 ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－１３、２５ｍｇ）を使用し実施例４４における手順に従って、表題化合物１４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０４７＊
２－［４－［３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000317
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、３０ｍｇ）を使用し実施例４４における手順に従って、表題化合物２１ｍｇを得た。ＲＰ ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０４８＊
６－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000318
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸（Ｉ－３８、４７．８ｍｇ）、３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－１４－１、３１ｍｇ）およびＨＡＴＵ（５５．５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８５μｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；１分９０％Ｈ２Ｏ、１２分内に１００％ＡＣＮまで、２分１００％ＡＣＮ）により精製した。合わせたフラクションを凍結乾燥して、表題化合物３０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０４９＊
６－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000319
 １－（６－シアノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３９－１、３４．１ｍｇ）を使用し、実施例０４８にて記載した通りに合成を行って、表題化合物２７ｍｇ（７０．６μｍｏｌ）を得た。
LC/MS: m/z = 383.4 [M+H]+; tR: 1.61 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 7.60 (1 H), 7.56 (1 H), 5.42 (1 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.13 (3 H), 2.92 (1 H), 2.32 (1 H), 2.28 (1 H), 1.96 (1 H), 1.78 (1 H), 1.52 (2 H).
実施例０５０＊
２－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000320
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－２２－２、３５．０ｍｇ）を使用し、実施例０４８にて記載した通りに合成を行って、表題化合物３１ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 401.4 [M+H]+; tR: 1.48 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.07 (1 H), 5.43 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.04 (3 H), 2.93 (1 H), 2.29 (1 H), 1.93 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０５１＊
メチル２－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000321
 １－（４－（メトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｉ－４０－１、４０．１ｍｇ）を使用し、実施例０４８にて記載した通りに合成を行って、表題化合物２１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０５２＊
２－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000322
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２３－１、３２．６ｍｇ）を使用し、実施例０４８にて記載した通りに合成を行って、表題化合物２６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．９２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０５３
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000323
 ２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３６ａ、１０ｍｇ）を、マイクロ波容器中ＡＣＮ（２．５ｍｌ）に溶解した。次いでＤＩＰＥＡ（４０μｌ）および５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３３ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で２時間、続いて１２０℃で２時間加熱した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により分離した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１６．３ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 422.4 [M+H]+; tR: 1.55 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.32 (1 H), 8.21 (1 H), 7.98 ( 1 H), 7.56 (1 H), 5.43 (1 H), 4.66 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 2.97 (4 H), 2.31 (1 H), 2.25 (3 H), 1.91 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H)
実施例０５４＊
２－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000324
 メチル２－［４－［３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例５１、１７ｍｇ）を、メタノール（２００μｌ）、テトラヒドロフラン（２００μｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、２００μｌ）に溶解し、５時間撹拌した。硫酸（２Ｎ水溶液、２００μｌ）を加え、混合物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ ３０×１００ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；１分９０％Ｈ２Ｏ、１２分内に１００％ＡＣＮまで、２分１００％ＡＣＮ）により精製した。合わせたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物３．０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０５５
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000325
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ）およびＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－２－オンＴＦＡ塩（Ｉ－１５、４０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 452.5 [M+H]+; tR: 1.30 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.45 (1 H), 8.25 (1 H), 8.15 (1 H), 7.69 (1 H), 7.67 (1 H), 7.07 (1 H), 5.38 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.69 (2 H), 3.13 (t, 5 H), 3.05 (2 H), 2.93 (1 H), 2.23 (1 H), 1.91 (1 H), 1.74 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０５６
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000326
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２３、２７ｍｇ）を使用することにより実施例０５５にて記載した手順と同様に、表題化合物１４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 434.4 [M+H]+; tR: 1.68 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (1 H), 8.45 (1 H), 8.24 (1 H), 7.66 (1 H), 7.11 (1 H), 5.38 (1 H), 4.55 (2 H), 4.31 (1 H), 3.95 (1 H), 3.69 (2 H), 3.12 ( H), 2.93 (1 H), 2.23 (1 H), 1.94 (1 H), 1.77 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０５７
エチル６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000327
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３５ｍｇ）を、マイクロ波容器中ＡＣＮ（２．５ｍｌ）に溶解した。次いでエチル６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｉ－３０、１５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４７μｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で１時間加熱した。次いで追加のエチル６－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｉ－３０、１５ｍｇ）を加え、加熱を８０℃で１時間繰り返した。冷却した後、混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して表題化合物４８ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、４０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／５％エタノール、次いで１０分で５％ＥｔＯＨから１０％ＥｔＯＨ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０５８
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000328
 エチル６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例０５７、１７ｍｇ）を、実施例２１に記載した通りに処理して、表題化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０５９
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000329
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３１、１７ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３０μｌ）および５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－０２－１、１１ｍｇ）を撹拌しながら加えた。次いでＨＡＴＵ（３４ｍｇ）を加え、６時間撹拌を続けた。週末にかけて静置した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を凍結乾燥し、超音波浴中ＡＣＮで処理し、吸い出して、表題化合物９．１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６０
２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000330
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、１５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ）およびＨＡＴＵ（２７．４ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、１－［５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－３－ピリジル］ピロリジン－２－オンＴＦＡ塩（Ｉ－１６、２０．８ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液として加え、１．５時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物１９ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 466.5 [M+H]+; tR: 1.27 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (1 H), 8.54 (1 H), 8.28 (1 H), 8.15 (1 H), 8.10 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.39 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.86 (2 H), 3.05 (br t, 3 H), 2.93 (1 H), 2.33 (1 H), 2.09 (2 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).水の下のシグナルは示さなかった。
実施例０６１
２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000331
 （４－メチル－４－ピペリジル）－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩（Ｉ－３２、３０ｍｇ）を、マイクロ波容器中乾燥ＡＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５２μｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（１１ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で１時間加熱した。冷却した後、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を混合物に加え、これをＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１５０ｍｍ）により直接精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物１４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６２
２－［５－フルオロ－２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
Figure 2023527580000332
 （４－メチル－４－ピペリジル）－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩（Ｉ－３２、３０ｍｇ）を、マイクロ波容器中乾燥ＡＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５２μｌ）および２－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）オキシアセトニトリル（Ｉ－２６、１３ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で１時間加熱した。冷却した後、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を混合物に加え、これをＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物１１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６３
２－［５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
Figure 2023527580000333
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩（Ｉ－３３、３０ｍｇ）および２－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）オキシアセトニトリル（Ｉ－２６、１３ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中８０℃で２時間および他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６４
［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
Figure 2023527580000334
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩（Ｉ－３３、３０ｍｇ）および２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリミジン（１２ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中８０℃で１．５時間、１００℃で１時間および１２０℃で４時間ならびに他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 389.3 [M+H]+; tR: 1.66 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (1 H), 8.73 (2 H), 8.14 (1 H), 5.40 (1 H), 4.53 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (1 H), 3.93 (3 H), 2.97 (4 H), 2.35 (1 H), 1.89 (1 H), 1.74 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例０６５
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000335
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノンＴＦＡ塩（Ｉ－３３、３０ｍｇ）および２－クロロ－４－シアノピリジン（１０ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中８０℃で１．５時間、１００℃で１時間および１４０℃で４時間ならびに他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６６
５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000336
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３０ｍｇ）および５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（１２ｍｇ）を、実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物１６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６７
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023527580000337
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３０ｍｇ）および６－クロロピラジン－２－カルボニトリル（１２ｍｇ）を、８０℃で１時間および１００℃で０．５時間ならびに他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０６８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000338
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、１１０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したＤＩＰＥＡ（２１０μｌ）および５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－０２－１、７９ｍｇ）を撹拌しながら加えた。次いでＨＡＴＵ（２３４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；次いで４５分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール、続いて１０分間９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物１２２ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.47 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.79 (1 H), 8.54 (1 H), 8.21 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 5.43 (1 H), 4.61 (2 H), 4.33 (1 H), 3.97 (1 H), 3.03 (3 H), 2.92 (1 H), 2.31 (1 H), 1.92 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H)
実施例０６９／０７０
（比較のための実施例０６９）
２－［４－［（３Ｒ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000339
実施例５０にて合成したラセミ体のキラル分離：
混合物をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／３２、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；流速：３０ｍｌ／分；溶出液：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、保持時間２０分、波長２４０ｎｍおよび２５４ｎｍ）により精製した。２つのフラクションを別々に蒸発させた。
実施例０６９：
キラル分析ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／６４、２５０×４．６ｍｍ、溶媒ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１、流速１．０ｍｌ／分）ｔＲ：＝６．０２分
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ppm 8.55 (1 H), 8.50 (1 H), 8.40 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.05 (1 H), 5.45 (1 H), 4.75 (2 H), 4.35 (1 H), 3.95 (1 H), 3.15 - 2.85 (4 H), 3.05 (3 H), 2.30 (1 H), 1.95 (1 H), 1.75 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０７０：
キラル分析ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／６４、２５０×４，６ｍｍ、溶媒ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１、流速１．０ｍｌ／分 ｔＲ：＝９．４０分
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ppm 8.55 (1 H), 8.50 (1 H), 8.40 (1 H), 8.15 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.05 (1 H), 5.45 (1 H), 4.75 (2 H), 4.35 (1 H), 3.95 (1 H), 3.15 - 2.85 (4 H), 3.05 (3 H), 2.30 (1 H), 1.95 (1 H), 1.76 (1 H), 1.50 (2 H).
実施例０７１
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000340
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３０ｍｇ）および６－クロロピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中１００℃で１時間および１２０℃で４時間ならびに他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物１８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０７２
５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000341
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、３０ｍｇ）および５－クロロピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中１００℃で１時間および１２０℃で４時間ならびに他は実施例６２に記載した方法と同様に反応させて、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０７３
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000342
 エチル６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例０５７、１５ｍｇ）を、マイクロ波容器中ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１ｍｌ）と混合した。容器を密栓した後、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水＋０．０５％ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０７４
２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000343
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、４２ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８０μｌ）および（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－１７、５０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２２ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 384.3 [M+H]+; tR: 1.28 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68-8,52 (4 H), 8.14 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.44 (1 H), 4.76 (2 H), 4.35 (1 H), 4.01 (1 H), 3.29 (1 H), 3.04 (3 H), 2.85 (1 H), 1.89 (1 H), 1.76 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例０７５
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000344
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、３９ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ）およびＨＡＴＵ（１０３ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－１７、５０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 402.3 [M+H]+; tR: 1.32 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68-8.58 (3 H), 8.53 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 5.43 (1 H), 4.60 (2 H), 4.34 (1 H), 4.01 (1 H), 3.29 (1 H), 3.02 (3 H), 2.85 (1 H), 1.88 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例０７６
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000345
 ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸（実施例１０２、２０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４０μｌ）および（１－メチルアゼチジン－３－イル）メタンアミン二塩酸塩（９ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例７６と同様に製造した：
Figure 2023527580000346
実施例０７９
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［（１－エチル－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000347
 ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸（実施例１０２、２０ｍｇ）を、Ａｒ下乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。触媒量の乾燥ＤＭＦ（５０μｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解した塩化チオニル（１０μｌ）を撹拌しながら加えた。１．５時間後、更に塩化チオニル（乾燥ＤＣＭ（０．３ｍｌ）中２５μｌ）を加え、続いて１．５時間後追加の塩化チオニル（乾燥ＤＣＭ（０．３ｍｌ）中１５μｌ）を加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＡｒ下撹拌しながら０℃で、乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した（１－エチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（７ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３０μｌ）との混合物を加えた。添加した後、氷浴を除去し、１０分間撹拌を続けた。次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速：２５ｍｌ／分；グラジエント：４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０，０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製し、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物１１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８０
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000348
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２１ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０分後、（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－１４－２、２１ｍｇ）を加え、１時間撹拌を続けた。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 419.3 [M+H]+; tR: 1.51 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 7.60 (1 H), 5.42 (1 H), 4.61 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.02 (3 H), 2.92 (1 H), 2.28 (1 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H)
実施例０８１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000349
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、２８ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６０μｌ）および５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ塩（Ｉ－１８、２０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物８ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 422.3 [M+H]+; tR: 1.53 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (1 H), 8.54 (1 H), 8.14 (1 H), 8.12 (1 H), 7.70 (1 H), 7.07 (1 H), 5.40 (1 H), 4.77 (2 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.04 (3 H), 2.90 (1 H), 2.66 (3 H), 2.30 (1 H), 1.91 (1 H), 1.75 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例０８２
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000350
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）および（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－１２、１７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）を加え、５時間撹拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１８ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 416.3 [M+H]+; tR: 1.43 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.09 (1 H), 7.78 (1 H), 7.60 (1 H), 5.42 (1 H), 4.61 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.02 (3 H), 2.92 (1 H), 2.28 (1 H), 1.92 (1 H), 1.74 (1 H), 1.51 (2 H)
実施例０８３
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000351
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、２４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解したＤＩＰＥＡ（５１μｌ）および（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－１９、３０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）を加え、撹拌を続けた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８４
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000352
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解したＤＩＰＥＡ（５１μｌ）および（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－１９、３０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）を加え、撹拌を続けた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物２２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８５
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000353
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）および５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ塩（Ｉ－１８、１９ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）を加え、撹拌を続けた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８６
Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩
Figure 2023527580000354
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（実施例７８、３２ｍｇ）をＴＦＡ（１．９ｍｌ）に溶解し、水（１００μｌ）を撹拌しながら加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速：２５ｍｌ／分；グラジエント：４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０，０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製し、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８７
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000355
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、２３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５１μｌ）および（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－２０、１５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）を加え、撹拌を続けた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８８
エチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023527580000356
 Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドＴＦＡ塩（実施例８６、２０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３０μｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いでクロロギ酸エチル（３．９ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、水性相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物および不純物を含む生成物を含むフラクションを別々に合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。不純物を含む生成物を含むフラクションをシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；次いで２５分で１００％ＤＣＭから９４％ＤＣＭ／６％エタノール、続いて１０分間９４％ＤＣＭ／６％エタノール）により更に精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、ＨＰＬＣ分離からの純粋な残留物と合わせ、凍結乾燥して、表題化合物７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０８９＊
２－［４－［３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000357
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－２２－１、２２ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（７７μｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５分後、３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソオキサゾリジンＴＦＡ塩（Ｉ－２１、３４．５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液として加え、２４時間撹拌を続けた。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１３分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物６．７ｍｇ（純度約７０％）を得た。
LC/MS: m/z = 404.3 [M+H]+; tR: 1.35 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1 H), 8.15 (1 H), 7.71 (1 H), 7.08 (1 H), 5.73 (1 H), 4.75 (1 H), 4.72 (1 H), 4.33 (1 H), 3.99 (1 H), 3.05 (3 H), 2.89 (1 H), 2.71 (1 H), 2.68 (3 H), 1.87 (1 H), 1.75 (1 H), 1.51 (2 H), 1.49 (1 H).
実施例８７と同様に製造した：
Figure 2023527580000358
実施例０９２
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（約１：１混合物）
Figure 2023527580000359
 ２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（９２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３６７ｍｇ）、５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルおよび５－［（３Ｓ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－３７、約１：１混合物、４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物、１７３ｍｇ、粗製物）ならびにＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍ；移動相：水／ＡＣＮ９５：５（０．０分）から９５：５（２．０分）から９０：１０（２．５分）から５：９５（１０．５分）から１：９９（１１．５分）から１：９９（１３．０分）から９５：５（１３．５分）から９５：５（１４．９分）；流速：１２０ｍｌ／分）により精製し、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物５３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例０９３／９４
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体１、３Ｒ，４Ｒ立体化学は任意に割り当てた）および２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体２、３Ｓ，４Ｓ立体化学は任意に割り当てた）
Figure 2023527580000360
 ２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（実施例９２、約１：１混合物、４８ｍｇ）のサンプルを、分取ＨＰＬＣ（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：３：３）により分離して、異性体１（２４ｍｇ）および異性体２（１８ｍｇ）を得た。
異性体１
分析用キラルＨＰＬＣ（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：３：３）ｔＲ：１０．６分
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.47 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.80 (1 H), 8.58 (1 H), 8.27 (1 H), 8.23 (1 H), 7.73 (1 H), 7.14 (1 H), 5.51 (1 H), 4.99 (1 H), 4.70 (1 H), 4.61 (1 H), 4.36 (1 H), 3.91 (1 H), 3.16 (1 H), 2.95 (1 H), 2.35 (1 H), 2.09 (1 H), 1.56 (1 H).溶媒／水でオーバーレイされないシグナルのみを報告している。
異性体２
分析用キラルＨＰＬＣ（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：３：３）ｔＲ：１３．４分
LC/MS: m/z = 426.3 [M+H]+; tR: 1.46 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (1 H), 8.79 (1 H), 8.58 (1 H), 8.27 (1 H), 8.20 (1 H), 7.73 (1 H), 7.15 (1 H), 5.48 (1 H), 4.95 (1 H), 4.70 (1 H), 4.62 (1 H), 4.36 (1 H), 4.03 (1 H), 3.17 (1 H), 2.95 (1 H), 2.36 (1 H), 1.96 (1 H), 1.53 (1 H).溶媒／水でオーバーレイされないシグナルのみを報告している。
実施例０９５／９６
２－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体１、３Ｒ，４Ｓ立体化学は任意に割り当てた）および２－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体２、３Ｓ，４Ｒ立体化学は任意に割り当てた）
Figure 2023527580000361
 実施例０９２／０９３／０９４にて記載した手順と同様に、５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（４－メチルベンゼンスルホン酸との化合物）および（３，４－ｃｉｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸を出発物として、２－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体１、３Ｒ，４Ｓ立体化学は任意に割り当てた）および２－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド（異性体２、３Ｓ，４Ｒ立体化学は任意に割り当てた）を合成した。
異性体を最後にＨＰＬＣ分離（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１）して、異性体１（３ｍｇ）および異性体２（６ｍｇ）を得た。
異性体１：
分析用キラルＨＰＬＣ（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１）ｔＲ：９．０分
LC/MS: m/z = 426.32 [M+H]+; tR: 1.34 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.78 (1 H), 8.55 (1 H), 8.17 (2 H), 7.73 (1 H), 7.10 (1 H), 5.48 (1 H), 5.31 (1 H), 5.19 (1 H), 4.94 (1 H), 4.33 (1 H), 4.03 (1 H), 3.22 (1 H), 2.96 (2 H), 2.32 (1 H), 1.91 (1 H), 1.64 (1 H).溶媒／水でオーバーレイされないシグナルのみを報告している。
異性体２：
分析用キラルＨＰＬＣ（流速１．０ｍｌ／分、温度３０℃、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／１３０、２５０×４．６ｍｍ、溶出液ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ １：１）ｔＲ：１２．９分
LC/MS: m/z = 426.32 [M+H]+; tR: 1.35 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.82 (1 H), 8.55 (1 H), 8.25 (1 H), 8.19 (1 H), 7.72 (1 H), 7.10 (1 H), 5.46 (1 H), 5.21-5.09 (2 H), 4.88 (1 H), 4.36 (1 H), 4.02 (1 H), 3.23 (1 H), 3.05 (1 H), 2.96 (1 H), 2.35 (1 H), 1.94 (1 H), 1.73 (1 H).溶媒／水でオーバーレイされないシグナルのみを報告している。
実施例０９７
５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000362
 １－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３６、３０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３３μｌ）および（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－１２、３３ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）を加え、４５分間撹拌を続けた。次いで混合物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物１６ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 412.4 [M+H]+; tR: 1.50 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (1 H), 8.37 (1 H), 8.32 (1 H), 7.98 (1 H), 7.56 (1 H), 5.38 (1 H), 4.65 (2 H), 4.33 (1 H), 3.98 (1 H), 3.29 (1 H), 3.03 (1 H), 2.98 (2 H), 2.83 (1 H), 2.50 (3 H+DMSO), 2.25 (3 H), 1.87 (1 H), 1.73 (1 H), 1.48 (2 H)
実施例０９８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000363
 １－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３６、２８ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５２μｌ）および（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－１４－２、１５ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）を加え、２時間撹拌を続けた。終夜静置した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１３ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 415.4 [M+H]+; tR: 1.58 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600.05 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (1 H), 8.41 (1 H), 8.32 (1 H), 7.98 (1 H), 7.60 (1 H), 7.56 (1 H), 5.42 (1 H), 4.66 (2 H), 4.32 (1 H), 3.95 (1 H), 3.05 (1 H), 3.02-2.90 (3 H), 2.29 (1 H), 2.25 (3 H), 1.90 (1 H), 1.73 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例９９
５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000364
 １－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩（Ｉ－３６、３０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３３μｌ）および（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－１７、３２ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）を加え、４５分間撹拌を続けた。次いで混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３５分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、終夜凍結乾燥して、表題化合物１１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１００
メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2023527580000365
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、２７３ｍｇ）を、マイクロ波容器中アセトニトリル（４．５ｍｌ）に溶解した。次いでメチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（１０７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４３０μｌ）を加えた。溶液をマイクロ波オーブン中８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；次いで４０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％ＥｔＯＨ；１０分間９０％ＤＣＭ／１０％ＥｔＯＨを続けた）により精製した。純粋な化合物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物２４３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000366
 （Ｓ）－２－（４－（３－（５－シアノピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－カルボキサミド（実施例０６８、１７ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２ｍｇ）を加え、次いで水酸化リチウムが完全に溶解するまで、水を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。５０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物を水および１Ｎ ＨＣｌと混合し、次いで分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分；４５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ１８、２５×２５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を終夜凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、４０分で１００％ＤＣＭから４０％ＤＣＭ／６０％エタノール）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０２
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023527580000367
 メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート（実施例１００、２４１ｍｇ）をＴＨＦ／水の混合物（４：１、５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ）を撹拌しながら加えた。５時間後、更にＬｉＯＨ（０．５当量）を加えた。終夜静置した後、ＨＣｌ溶液（２Ｍ、０．３４ｍｌ）を加え、水性相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物２２７ｍｇを得、これを更には精製せずに直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０３
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000368
 （Ｓ）－５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－２８、１００ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（２．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１７４μｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン（４９ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で２時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物６９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．２３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０４
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルフィニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000369
 ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１０３、２０ｍｇ）を、アルゴン下乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、３－クロロ過安息香酸（１２ｍｇ）を少量ずつ加えた。冷却浴を除去して、混合物をゆっくり室温にした。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、４５分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物１６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０５
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000370
 ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１０４、４５ｍｇ）を、アルゴン下乾燥ＤＣＭ（３．５ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、３－クロロ過安息香酸（３６ｍｇ）を少量ずつ加えた。冷却浴を除去して、混合物をゆっくり室温にした。室温で３時間撹拌した後、３－クロロ過安息香酸（３６ｍｇ）を室温で再度加えた。室温で更に１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、４５分で１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％エタノール）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０６
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000371
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（Ｉ－３５、１７ｍｇ）を加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（２回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；３０分で１００％ＤＣＭから５％エタノール；次いで１５分間５％ＥｔＯＨ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０７
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000372
 １－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３８、２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６０μｌ）および６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（Ｉ－３５、１７ｍｇ）を加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；３０分で１００％ＤＣＭから５％エタノール；次いで１５分間５％ＥｔＯＨ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000373
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（Ｉ－３５、１６ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；３０分で１００％ＤＣＭから５％エタノール；次いで１５分間５％ＥｔＯＨ）により更に精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により再度精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；３０分で１００％ＤＣＭから１０％エタノール；次いで１５分間１０％ＥｔＯＨ）により再度精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．４７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０９
（Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000374
 （Ｓ）－３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（Ｉ－５９、２９．６ｍｇ、１３０μｍｏｌ）、１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（Ｉ－３８、５１．１ｍｇ、１４３．００μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９．３ｍｇ、１５６．００μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９０．８μｌ、５２０．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分、１２分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから０％Ｈ２Ｏ／１００％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000375
実施例１１１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000376
 １－（４－シアノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－４１、１５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－０２－１、１１ｍｇ）を加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．０２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１１１と同様に製造した：
Figure 2023527580000377
実施例１１３
５－［（３Ｓ）－２－［１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000378
 １－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－６６、２５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に溶解し、ＨＢＴＵ（７５．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５モル濃度）中溶液を加えた。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジンＨＣｌ塩（Ｉ－０１、２１．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過（Ｃａｐｔｉｖａカートリッジ）し、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分、１２分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから０％Ｈ２Ｏ／１００％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物２２．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１１４
５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000379
 （Ｓ）－５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－２８、３０ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（３．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリミジン（１４ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で０．５時間加熱した。反応を完結させるために、混合物を１２０℃に０．５時間および１．５時間、１４０℃に０．２５および１時間更に加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物９ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 413.4 [M+H]+; tR: 1.93 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (1 H), 8.78 (1 H), 8.21 (1 H), 8.15 (1 H), 5.43 (1 H), 4.53 (2 H), 4.32 (1 H), 3.96 (1 H), 3.93 (3 H), 3.01 (3 H), 2.93 (1 H), 2.31 (1 H), 1.91 (1 H), 1.74 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例１１５
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000380
 ５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－０２－１、１１ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１２０μｌ）および１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－４２、５７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、４時間撹拌を続けた。次いで混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により直接精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１１６
［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
Figure 2023527580000381
 １－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸のリチウム塩（Ｉ－４３、２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）および（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－１２、１７ｍｇ）を加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）を加え、１．５時間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物１４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．８６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１１６と同様に製造した：
Figure 2023527580000382
実施例１１８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000383
 １－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および６－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピラジン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－４４、２２ｍｇ）を加えた。１０～１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；３０分で１００％ＤＣＭから５％エタノール；次いで１５分間５％ＥｔＯＨ）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物６ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 409.4 [M+H]+; tR: 1.49 min (LC/MS-method A)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (1 H), 8.92 (1 H), 8.54 (1 H), 8.15 (br, 1 H), 7.70 (br, 1 H), 7.07 (1 H), 5.51 (1 H), 4.78 (2 H), 4.36 (1 H), 4.03 (1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.05 (3 H), 2.88 (1 H), 1.90 (1 H), 1.78 (1 H), 1.49 (2 H)
実施例１１８と同様に製造した：
Figure 2023527580000384
実施例１２１
２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸をＴＦＡ塩として
Figure 2023527580000385
 （Ｓ）－５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－２８、２２７ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＤＭＦ（４．５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（３２０μｌ）および２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物４５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．２８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１１５と同様に製造した：
Figure 2023527580000386
実施例１２３
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2023527580000387
 １－（４－シアノピリミジン－２－イル）－３，３，４－トリフルオロピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－４５、２５ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（１００μｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（３２μｌ）を滴下添加し、冷却浴を除去した。０．５時間後、混合物を再度冷却し、追加の塩化チオニル（３２μｌ）を加え、続いて冷却浴を除去した。この手順を２時間後（塩化チオニル６５μｌの添加）および１時間後（塩化チオニル６５μｌの添加）に繰り返して、酸塩化物を生成した。最後に塩化チオニルを加えた０．５時間後、混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解した。０℃でこの溶液を５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－０２－１、１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６１μｌ）およびＤＣＭ（１．０ｍｌ）の混合物に加え、冷却浴を除去した。０．５時間後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ；４０分で１００％ＤＣＭから１０％エタノール）により更に精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物１７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．９５／１．９６分；ジアステレオマーの混合物（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１２３と同様に製造した：
Figure 2023527580000388
実施例１１４と同様に製造した：
Figure 2023527580000389
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000390
実施例１０３と同様に製造した：
Figure 2023527580000391
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000392
Figure 2023527580000393
Figure 2023527580000394
実施例１０３と同様に製造した：
Figure 2023527580000395
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000396
実施例１５４
２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000397
 ２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－４６、２４ｍｇ）を、実施例３５に記載した通りに処理して、表題化合物１２ｍｇ（６２％）を得た。
LC/MS: m/z = 444.2 [M+H]+; tR: 1.50 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (1 H), 8.79 (1 H), 8.58 (1 H), 8.20 (br, 2 H), 7.80 (br, 1 H), 5.47 (1 H), 4.77 (1.5 H), 4.66 (0.5 H), 4.45 (1 H), 4.35 (1 H), 4.02 (1 H), 3.3 (H2O, br), 3.17 (1 H), 2.95 (1 H), 2.35 (1 H), 1.94 (1 H), 1.53 (1 H)
実施例１５５
２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000398
 ２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－４７、３８ｍｇ）を、実施例３５に記載した通りに処理して、表題化合物２６ｍｇ（８６％）を得た。
LC/MS: m/z = 444.2 [M+H]+; tR: 1.51 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H), 8.80 (1 H), 8.58 (1 H), 8.22 (1 H), 8.18 (br, 1 H), 7.80 (br, 1 H), 5.51 (1 H), 4.80 (1.5 H), 4.66 (0.5 H), 4.45 (1 H), 4.36 (1 H), 3.91 (1 H), 3.3 (H2O, br), 3.16 (1 H), 2.95 (1 H), 2.33 (1 H), 2.09 (1 H), 1.57 (1 H)
実施例１５６
４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023527580000399
 ４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－４８、１２ｍｇ）を、実施例３５に記載した通りに処理して、表題化合物５ｍｇ（５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１５７および１５８
５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルおよび５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000400
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、１８０ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（４．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２７０μｌ）および２－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（１０１ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速７０ｍｌ／分、１７．５分で９０容量％／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、ブロモ誘導体１３３ｍｇおよびクロロ誘導体２９ｍｇを得た。
実施例１５７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１５８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．０３分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１５９
５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000401
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、１００ｍｇ）を、マイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ）および４，６－ジクロロ－ピリミジン（４２ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、４５分で１００％ｎ－ヘプタンから１００％ＥＡ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物８６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６１
５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000402
 ５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｉ－７２、２２０ｍｇ）およびオキシ臭化リン（５１０ｍｇ）を、ＡＣＮ（４．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波オーブン中９０℃で１５分間加熱した（注意、強い温度上昇！）。冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ、３０分で１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％エタノール、１５分間９５％ＤＣＭ／５％エタノール）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題化合物２６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：２．１０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000403
実施例１６４
２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸ＴＦＡ塩
Figure 2023527580000404
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノントリフルオロ酢酸塩（Ｉ－４９、１５０ｍｇ）を、マイクロ波容器（１０～２０ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１９０μｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸（Ｉ－４６ａ、９７ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で６時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（１２０ｍｌ／分、１０．５分で９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮから２５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／７５％ＡＣＮ；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、残留物を終夜凍結乾燥して、表題化合物３６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６５
５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023527580000405
 ５－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－２８、２００ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（４．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３１０μｌ）および４，６－ジブロモ－ピリミジン（１４４ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１７６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７１分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６６
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000406
 ４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルＴＦＡ塩（Ｉ－５０、４１ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９０μｌ）および１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、３４ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、２１．５×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物３９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．７２分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６７
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000407
 ４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルＨＣｌ塩（Ｉ－５１、２４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８０μｌ）および１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２９ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、８分間１００％ＤＣＭ、６０分で１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％エタノール、１５分間９０％ＤＣＭ／１０％エタノール）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去した。更なる精製として、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、１５分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、２１．５×２５０ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６９分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000408
 ４－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－５２、２０ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３０μｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（９ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５分間１００％ＤＣＭ、３０分で１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ／５％エタノール、１０分間９５％ＤＣＭ／５％エタノール）により更に精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、残留物を水／ＡＣＮから凍結乾燥して、表題化合物１８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000409
実施例１７０
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000410
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、８０ｍｇ）とＤＭＦ（６ｍｌ）との混合物に、アルゴン下エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（１３０ｍｇ）、ＥＤＣ（１７０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩（Ｉ－５６、８０ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で各々洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速１２０ｍｌ／分、８分でＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ７５：２５から４５：５５；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５４分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１７１
２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000411
 ４－［（３Ｓ）－２－（ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル］フラン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ－５３、２５ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４０μｌ）および２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（１２ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で１時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１６５と同様に製造した：
Figure 2023527580000412
実施例１７５
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000413
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、７５ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物に、アルゴン下エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（１４５ｍｇ）、ＥＤＣ（２００ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン塩酸塩（Ｉ－５７、６０ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で各々洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速１２０ｍｌ／分、８分でＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ ８５：１５から４５：５５；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．３６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１７６
６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000414
 ３－（５－メチルチオフェン－２－イル）イソオキサゾリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（Ｉ－６５ｄ、２７．８ｍｇ、１００．０μｍｏｌ）、１－（６－カルバモイルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３８、２６．３ｍｇ、１０５．０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７８．６μｌ、４５０．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分、１２分で９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮから０％Ｈ２Ｏ／１００％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物のラセミ体２２ｍｇ（５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
ラセミ体（５０ｍｇ、上記と同様に製造した、０．１２５μｍｏｌ）をＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ／１７９、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：エタノール／メタノール＝１／１＋０．１％ＤＥＡ、流速１ｍｌ／分）上で分取分離して、表題化合物１８．５ｍｇ（３７％、ピーク１、保持時間９．７４分）およびＲ－鏡像異性体１４．０ｍｇ（２８％、ピーク２、保持時間１１．８８分）を得た。
ピーク１：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
ピーク２：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６７分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１７７比較例
５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000415
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、７５ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物に、アルゴン下エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（１２５ｍｇ）、ＥＤＣ（１６５ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、（３Ｓ）－３－（６－メトキシピラジン－２－イル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸（Ｉ－５８、６０ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で各々洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速１２０ｍｌ／分、８分でＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ ９０：１０から１０：９０；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６０分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１７８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000416
 ５－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］ピリダジン－３－カルボニトリル（Ｉ－５４、１３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ）および１－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２１ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ）を加え、０．５時間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分、４０分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ（１０μｍ、２５×１００ｍｍ））により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物６ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 427.2 [M+H]+; tR: 1.43 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (1 H), 8.54 (1 H), 8.28 (1 H), 8.09 (br, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 5.47 (1 H), 4.62 (2 H), 4.31 (1 H), 3.99 (1 H), 3.00 (4 H), 2.33 (1 H), 1.97 (1 H), 1.77 (1 H), 1.52 (2 H)
実施例１７８と同様に製造した：
Figure 2023527580000417
実施例１８０
［１－（４－クロロ－６－メチル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
Figure 2023527580000418
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノントリフルオロ酢酸塩（Ｉ－４９、６０ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（３．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１１１μｌ）および２，４－ジクロロ－６－メチル－１，３，５－トリアジン（２９ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で０．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速４０ｍｌ／分、１５分で９７％Ｈ２Ｏ／３％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．６５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１８０と同様に製造した：
Figure 2023527580000419
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000420
実施例１８４
［１－（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
Figure 2023527580000421
 ４－ピペリジル－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノントリフルオロ酢酸塩（Ｉ－４９、６０ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（３．５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１１１μｌ）および４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２９ｍｇ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で０．５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分、４５分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ（１０μｍ、２５×１００ｍｍ））により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物２７ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 391.1 [M+H]+; tR: 1.39 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (3 H), 7.32 (br, 1 H), 7.27 (br, 1 H), 5.43 (1 H), 4.48 (2 H), 4.33 (1 H), 4.00 (1 H), 3.02 (3 H), 2.84 (1 H), 2.50 (DMSO+1 H?), 1.87 (1 H), 1.75 (1 H), 1.45 (2 H)
実施例１８５および１８６
２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミドおよび２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000422
 （３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジントリフルオロ酢酸塩（Ｉ－６０、２７．８ｍｇ、１００．０μｍｏｌ）、１－（４－カルバモイル－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－７０、ＲＲおよびＳＳ鏡像異性体の当モル混合物、３１．０ｍｇ、１１０．０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、１５０．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６１μｌ、３５０．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分、２０分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから０％Ｈ２Ｏ／１００％ＡＣＮ；Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８－５μｍ、３０×１００ｍｍ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去した。水性溶液を凍結乾燥して、ピーク１（５ｍｇ、１２％）およびピーク２（６．５ｍｇ、１５％）を得た。
ピーク１：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１５分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
ピーク２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．１６分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１０９と同様に製造した：
Figure 2023527580000423
実施例１８８
２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000424
 ４－［（３Ｓ）－イソオキサゾリジン－３－イル］チアゾール－２－カルボニトリル（Ｉ－５５、１４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４０μｌ）および１－（４－カルバモイルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（Ｉ－２２、１８ｍｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、０．５時間撹拌を続けた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせたＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速２５ｍｌ／分、４０分で９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮから１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＡＣＮ；Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）ＳＴＡＲ－ＲＰ（１０μｍ、２５×１００ｍｍ））により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ：１．５８分（ＬＣ／ＭＳ－方法Ａ）
実施例１８９
２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023527580000425
 １－（４－カルバモイル－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－３４、２８ｍｇ）を、実施例１８８に記載した通りに処理して、表題化合物１０ｍｇ（２５％）を得た。
LC/MS: m/z = 432.1 [M+H]+; tR: 1.62 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H), 8.09 (br, 1 H), 8.03 (1 H), 7.78 (br, 1 H), 5.54 (1 H), 4.61 (2 H), 4.30 (1 H), 3.96 (1 H), 3.02 (3 H), 2.83 (1 H), 2.44 (1 H), 1.87 (1 H), 1.74 (1 H), 1.50 (2 H)
参照化合物Ｋ：
［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
Figure 2023527580000426
 （Ｓ）－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（Ｉ－７１、２００ｍｇ）および４－クロロ－６－メトキシピリミジン（１３３ｍｇ）を、マイクロ波容器（２～５ｍｌ）中乾燥ＡＣＮ（４ｍｌ）に混合した。ＤＩＰＥＡ（５２５μｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、水を混合物に加え、これを分取ＲＰ ＨＰＬＣ（流速５０ｍｌ／分、Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ：１分間１０％、１２分で１００％にまで、２分間１００％；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－１０μｍ、３０×１００ｍｍ）により３回精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＡＣＮを真空で除去し、水性相を終夜凍結乾燥して、表題化合物１５４ｍｇを得た。
LC/MS: m/z = 405.3 [M+H]+; tR: 1.88 min (LC/MS-method A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (1 H), 7.13 (1 H), 6.98 (2 H), 6.08 (1 H), 5.35 (1 H), 4.28 (3 H), 3.90 (1 H), 3.81 (3 H), 3.10-1.82 (4 H), 2.20 (1 H), 1.90 (1 H), 1.71 (1 H), 1.48 (2 H)
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害の評価。
ＲＩＰＫ１の触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０４）を使用して自己リン酸化に起因するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の変換をモニタリングすることによって測定した。
詳細には、遺伝子組換えで生成されたｈＲＩＰＫ１（ａａ１－３７５）融合タンパク質（最終濃度３．６μｇ／ｍｌ）２μｌおよび化合物（最終濃度３３３００～１．６９ｎＭ；ＤＭＳＯ最終濃度１％）２μｌを室温で３０分間インキュベートし、次いで、ＡＴＰ（ＡＤＰ Ｇｌｏキット、最終濃度５０μＭ）２μｌを添加した。室温で更に２４０分間インキュベート後、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬Ｉ ５μｌを添加して反応をクエンチし、消費されなかったＡＴＰを枯渇させた。３０分間のインキュベート後、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＰ－Ｇｌｏ検出試薬ＩＩ １０μｌを添加し、ＡＤＰからＡＴＰに変換させ、これによりルシフェラーゼとルシフェリンとの間に光反応が生じた。３０分後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ）を用いて発光を定量化した。
用量応答実験に関しては、９５％信頼区間を伴うＩＣ５０値を、ＲａｔｋｏｗｓｋｙおよびＲｅｅｄｙによる４－パラメータロジスティックモデルを使用して計算し、０％および１００％での下限および上限の漸近線を制約した。調整は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用した非線形回帰によって得た。
結果を表１（ＡＤＰ－Ｇｌｏ ＩＣ５０（μＭ））に示す。
Figure 2023527580000427
Figure 2023527580000428
Figure 2023527580000429
細胞死（ネクロトーシス）に対するＲＩＰＫ１－阻害剤活性を測定するためのＵ９３７細胞における細胞アッセイ。
ＴＮＦ－受容体Ｉライゲーションの際、Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＲＩＰＫ１は、一過性の受容体複合体Ｉへリクルートされる。ＲＩＰＫ１の活性化を促進するＲＩＰＫ１の改変の際、ＲＩＰＫ３およびＭＬＫＬ（混合系統－キナーゼドメイン様タンパク質）のリクルートに関与する複合体ＩＩｂが形成される場合があり、次いで、これが細胞質ゾルから原形質膜に移動して細胞死が実行される（Ｃａｉ、Ｚ．ら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１４年）１６巻：５５～６５）。
細胞死を、テトラゾリウム化合物［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム、内塩；ＭＴＳ］をホルマザンに還元することによって生存細胞量を測定するための熱量測定法であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、生存細胞量を９６ウェルプレート中で判定することによって定量化した。ホルマザンの吸光度を４９０ｎｍにおいて読み取った。被検化合物の阻害性活性を濃度応答曲線（ＣＲＣ）実験において定量化した。
化合物を１０ｍＭ原液として得、ＤＭＳＯを用いて１から１０倍の体積に希釈して１ｍＭ溶液を得た。この溶液から２μｌを成長培地９９８μｌで希釈した。２μＭ化合物溶液１００μｌを、成長培地１５０μｌを添加することによって２．５の希釈倍率で更に連続希釈した。合計１０種類の濃度を、１０μＭから０．２６ｎＭまたは１μＭから０．０７ｎＭの範囲で試験した。
Ｕ９３７細胞を、ＲＰＭＩ１６４０ Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１０％熱不活性化ＦＢＳ中で培養した。５０μＭ ｚＶＡＤ．ｆｍｋ（ベンジルオキシカルボニル－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ａｓｐ（ＯＭｅ）フルオロメチルケトン）および１００ｎｇ／ｍｌ組換えヒトＴＮＦαが添加された１×１０６細胞／ｍｌを含む細胞懸濁液５０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェル中に分注した。化合物希釈液５０μｌ（上記参照）を添加し、細胞懸濁液を３７℃、５％ＣＯ２、加湿雰囲気（９５％ｒＨ）中で一晩（１８から２４時間）インキュベートした。高対照（化合物不含）および低対照（ＴＮＦα、ｚＶＡＤ．ｆｍｋ不含）を、７回反復して試験し；全ての化合物濃度を、各実験用プレート上で２回試験した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ試薬（ＰＭＳ（フェナジンメトスルフェート）溶液１００μｌ／ＭＴＳ（３－（４，５－ジメチルジアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム、内塩）２ｍｌ溶液）を混合し、１ウェルあたり２０μｌを添加した。３７℃（５％ＣＯ２、９５％ｒＨ）で４時間インキュベート後、光学密度をマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００）で４９０ｎｍにおいて測定した。
％阻害を、ＴＮＦα／ｚＶＡＤ．ｆｍｃの非存在下で得られた最大阻害値の百分率として表す。各用量応答実験に関しては、９５％信頼区間を伴うＩＣ５０値を、内部アプリケーション（Ｂｉｏｓｔ＠ｔ－Ｓｐｅｅｄ ＬＴＳ Ｖ２．３）を使用して制約なしでＲａｔｋｏｗｓｋｙおよびＲｅｅｄｙによる４－パラメータロジスティックモデルを使用して計算した。
結果を表２（Ｕ９３７ ＩＣ５０（μＭ））に示す。
Figure 2023527580000430
Figure 2023527580000431
本明細書で記載する実施例および実施形態は、例示目的のものにすぎないこと、ならびびにそれらを踏まえてさまざまな修正または変更が当業者に示唆され、本開示の趣旨および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきことが理解される。
ＯｐｔｉｂｒｉｕｍのＳｔａｒｄｒｏｐバージョン６．５．０を使用したＴＰＳＡの計算
トポロジカル極性表面積（ＴＰＳＡ）を、ＴＰＳＡを計算するための合計に関するＮおよびＯを含むフラグメントのみを使用して、ＳｔａｒＤｒｏｐバージョン６．５．０に実行されるようなＥｒｔｌおよび共同研究者（Ｅｒｔｌ、Ｒｈｏｄｅｓ ＆ Ｓｅｌｚｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３巻、３７１４～３７１７号）によって記載されている方法に基づいて計算した。結果を表３（ＴＰＳＡ（Å２））に示す。
Figure 2023527580000432
Figure 2023527580000433
ラットにおける薬物動態研究
実施例００４、０６８、０７５
０．６％メチルセルロース（ＭＣ）中の被検品懸濁液（１８ｍｇ／ｋｇ、６ｍｌ／ｋｇ、３ｍｇ／ｍｌ）を、微細な固体と新しく調製しろ過したＭＣ溶液とを完全に混合することによって作製し、強制投与によって６匹の空腹ではない雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（３５０～４００ｇ）に投与した。投与してから０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、血液を連続サンプリングした（Ｋ３－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血漿を、遠心分離し、急速凍結（－２０℃）することによって生成した。２時間後、６匹の動物のうち３匹を屠殺し、脳および肝臓を切除した。追加の血漿を末梢血液から生成した。臓器をホモジネートし、ホモジネートをアセトニトリル－水混合物で抽出してから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。脳／血漿比を、２時間後の脳濃度を２時間後の血漿濃度に関する個別の値で割ることによって２時間後に判定した。
マウスにおける薬物動態研究
経口適用 実施例００４、０４４、Ｇ、Ｋ
０．６％メチルセルロース（ＭＣ）中の個別の被検品懸濁液（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ、３ｍｇ／ｍｌ）を、微細な固体と新しく作製しろ過したＭＣ溶液とを完全に混合することによって調製し、強制投与によって２４匹の空腹ではない雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０～２５ｇ）に投与した。投与してから０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、末梢血液をサンプリングした（Ｋ２－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血漿を、遠心分離し、急速凍結（－２０℃）することによって生成した。更に２時間後、脳および肝臓を、個別の３匹のマウスから取り出した。追加の血漿を末梢血液から収集した。臓器をプールし、ホモジネートし、ホモジネートをアセトニトリル－水混合物で抽出してから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。脳／血漿比を、２時間後の脳濃度を２時間後の血漿濃度に関する個別の値で割ることによって２時間後に判定した。
実施例００４：
２１匹のマウスを、６時間のサンプリング時間なしで研究において使用した。同じ研究デザインを適用した。
Ａ、Ｄ、Ｅ
新しく調製しろ過した０．６％メチルセルロース溶液中の個別の被検品懸濁液（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ、３ｍｇ／ｍｌ）を、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ ３０１ミキサーミル（１０分、室温）を使用した湿式粉砕によって調製し、強制投与によって６匹の空腹ではない雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０～２５ｇ）に投与した。投与してから０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、血液を連続サンプリングした（Ｋ３－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血液試料を希釈し（血液１０μｌを水中の２５％アセトニトリル９０μｌの混合物に添加した）、急速凍結（－２０℃）した。２時間後、６匹の動物のうち３匹を屠殺し、脳および肝臓を取り出した。追加の血漿を末梢血液から調製した。臓器をホモジネートし、ホモジネートをアセトニトリル－水混合物で抽出してから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。脳／血漿比を、２時間後の脳濃度を２時間後の血漿濃度に関する個別の値で割ることによって２時間後に判定した。
非連続サンプリングでの静脈内適用
化合物Ｋ
個別の被検品溶液（３ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｍＬ）を、固体を７．５％Ｎ－メチルピロリドン中に溶解し、続いて６０％ＰＥＧ２００および３２．５％注射用水を添加することによって調製した。調製直後、２４匹の（１回あたり３匹×８群）空腹ではない雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０～２５ｇ）に静脈内投与した。投与してから０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後、末梢血液をサンプリングした（Ｋ２－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血漿を遠心分離し、急速凍結（－２０℃）することによって生成した。更に、脳および肝臓を全ての動物から取り出した。臓器をプールした時間群ごとにホモジネートし、ホモジネートをアセトニトリル－水混合物で抽出してから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。脳／血漿比を、脳濃度を同じサンプリング時間における血漿濃度に関する個別の値によって割ることによって判定した。
カニクイザルにおける薬物動態研究
静脈内適用
実施例００４、実施例０６８
個別の被検品溶液（１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、５ｍｇ／ｍｌ）を、固体を７．５％Ｎ－メチルピロリドン中に溶解し、続いて５０％ＰＥＧ２００および４２．５％注射用水を添加することによって（実施例０６８場合）、または実施例００４の場合は５％ＮＭＰ中に溶解し、続いて２０％ＰＥＧ２００および７５％注射用水を添加することによって調製した。
製剤を調製直後、３匹の空腹ではない雄カニクイザル（およそ４．５ｋｇ）に静脈内投与した。投与してから０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後、血液をサンプリングした（Ｋ３－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血漿を遠心分離し、急速凍結（－２０℃）することによって生成し、続いてアセトニトリルを添加し、抽出物に標準的な前処理（ｗｏｒｋｕｐ）を行ってから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。尿試料を０～８および８～２４時間のサンプリング間隔で採取し、アセトニトリル抽出物を生成し、被検品濃度をＨＰＬＣ－ＭＳＭＳによって判定した。
化合物Ｋ
個別の被検品溶液（１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、５ｍｇ／ｍｌ）を、固体を７．５％Ｎ－メチルピロリドン、６０％ＰＥＧ２００、および３２．５％注射用水中に溶解することによって調製した。調製直後、３匹の空腹ではない雄カニクイザル（およそ３．５ｋｇ）に静脈内投与した。投与してから０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後、血液をサンプリングした（Ｋ３－ＥＤＴＡの添加と同時に）。血漿を、遠心分離し、急速凍結（－２０℃）することによって生成し、続いてアセトニトリルを添加し、抽出物の標準的な前処理を行ってから、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。
ＷＯ２０１９１３０２３０およびＷＯ２０２００４３１７３において請求されているイソオキサゾリジン誘導体の近接した類似体である脳透過性比較化合物Ｋをカニクイザル（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）に適用した場合、重度の副作用（活動低下、続いて褥瘡、反応低下、手足のこわばり、および衰弱期を伴う筋緊張低下）が観察された。組織病理学検査によって、神経壊死、海綿状態、マクロファージ集団によって占有される細胞浸潤、および反応性毛細血管新生からなる大脳基底核（淡蒼球）および視床下部領域に位置する脳壊死（すなわち、軟化症）の両側性および対称性病変が明らかになった。
上述のサルにおける重度のＣＮＳ関連副作用を有する比較化合物Ｋであるイソオキサゾリジン誘導体は、６８Å２のＴＰＳＡを示す。ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇを適用した１５分後のマウスにおいて、２．１の脳／血液比および１．５８μｇ／ｍｌの脳レベルが観察され、良好な脳透過性がこの種類の化合物で確認された。３０ｍｇ／ｋｇをマウスに経口適用してから２時間後、１．６の脳／血漿比が判定された。
表４は選択された本発明の化合物の結果を要約する。高ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と高ＴＰＳＡ（＞１２０Ａ２）値との組合せは、動物において低濃度比の脳／血液を示し、血液／脳関門浸透が低いことを示す。
表５の比較化合物を所与の参考文献に従って再合成し、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータを上述のように測定した（化合物ＨおよびＩに関して文献データを示す）。表で示すように、選択した化合物に関するｉｎ ｖｉｖｏデータを収集した。
一般的に、構造的に類似している比較化合物も良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性データを示すが（Ａ、Ｄ、ＥＧＩおよびＫに関して）、対応する計算したＴＰＳＡ値ははるかに低く（＜１０２Ａ２）、表４におけるものよりもおよそ１０から２０倍高い脳／血液濃度比をもたらす。１の値は、脳および血液における濃度が等しく、したがって血液／脳関門への浸透が高いことを意味する。
鍵となる化合物 表４：
Figure 2023527580000434
比較物 表５：
Figure 2023527580000435
本発明は、以下の項目によって更に特徴付けられる：
項目１．式Ｉの化合物
Figure 2023527580000436
 （式中、
Ｒ１は、１から４個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１は、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ２は、
５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から４個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたは（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｇＲｈ、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２．
Ｒ１が、１～２個の環原子が－Ｎ－原子である５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１が、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数である、項目１の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目３．
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
ハロゲン、
－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
－ＮＲａＲｂ、
－（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは、０、１、２または３の整数である、項目１の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目４．
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
Ｆ、Ｃｌ、
メチル、
－Ｏ－メチル、
－Ｓメチル、
－Ｓ（Ｏ）メチル、
－Ｓ（Ｏ）２メチル、
－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ４、
－（ＣＯ）ＯＨ、
－ＣＮ、
－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、
－ＮＨ２、
－（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、項目１の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目５．
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され、
ヘテロシクリルは、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、およびピペリジンから選択され、
シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、項目１の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目６．
Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
－（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
によって置換されており
ＲｃはＨであり；
Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロプロピル、－（ＣＨ２）－アゼチジン、または－（ＣＨ２）－ピペリジンであり、
環式基は、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、項目１の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目７．
Ｒ２
が、５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から３個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目８．
Ｒ２
が、１から３個の環原子が、－Ｎ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～１０員ヘテロアリール、または１から２個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目９．
Ｒ２
が、１から２個の環原子が－Ｎ－であり、更に最大１個の環原子が－Ｓ－である５～１０員ヘテロアリール；または
１から２個の環原子が－Ｏ－である５～６員ヘテロサイクルであり、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成する、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目１０．
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成される、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目１１．
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ）２－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニル、および１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されている、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目１２．
Ｒ２
が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ）２－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３，１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニル、および１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されている、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目１３．
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルであり；
ｍが、０、１または２の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１４．
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが０または１の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１５．
Ｒ３がＦまたはメチルである、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１６．
ｍが、０、１、２または３の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１７．
ｍが０の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１８．
ｍが１の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目１９．
Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
ｍが１の整数である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
項目２０．
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２１．
Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３である、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２２．
例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて２００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２３．
例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２４．
例において記載されるＡＤＰ Ｇｌｏアッセイにおいて２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２５．
例において記載されるＴＰＳＡ値が９０Å２以上である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２６．
例において記載されるＴＰＳＡ値が１０５Å２以上である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
項目２７．
例において記載されるＴＰＳＡ値が１２０Å２以上である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

Claims (24)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023527580000437
     （式中、
    Ｒ１は、１から４個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１は、
    ハロゲン、
    －（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
    －（ＣＯ）ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －ＮＲａＲｂ、
    －（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
    から独立して選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており；
    ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
    ｘは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ２は、
    ５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から４個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
    ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から４個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；または
    ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
    Ｒ３は、ハロゲンまたは（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
    ｍは、０、１、２、３または４の整数であり；
    Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲｇＲｈ、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    ＲｇおよびＲｈは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される）；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  2. ＴＰＳＡ（トポロジカル極性表面積）値が９０Å２以上である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  3. ＴＰＳＡ（トポロジカル極性表面積）値が１０５Å２以上である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  4. Ｒ１が、１～２個の環原子が－Ｎ－原子である５～６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１が、
    ハロゲン、
    －（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
    －（ＣＯ）ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －ＮＲａＲｂ、
    －（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
    から独立して選択される１から３個の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
    ｘは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ２
    が、５～１０員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロサイクルであり、１から３個の環原子は、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
    Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルであり；
    ｍが、０、１または２の整数であり、
    Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  5. Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
    ハロゲン、
    －（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｒ４、
    －（ＣＯ）ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
    －ＮＲａＲｂ、
    －（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、および
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
    から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
    ｘは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ２
    が、１から３個の環原子が、－Ｎ－または－Ｓ－から独立して選択される５～１０員ヘテロアリール、または１から２個の環原子が、－Ｎ－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される５～６員ヘテロサイクルであり、
    ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
    ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
    Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
    ｍが、０または１の整数であり；
    Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  6. Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が、
    Ｆ、Ｃｌ、
    メチル、
    －Ｏ－メチル、
    －Ｓメチル、
    －Ｓ（Ｏ）メチル、
    －Ｓ（Ｏ）２メチル、
    －Ｏ－ＣＨ２－Ｒ４、
    －（ＣＯ）ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、
    －ＮＨ２、
    －（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、および
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
    から独立して選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ２
    が、１から２個の環原子が－Ｎ－であり、更に最大１個の環原子が－Ｓ－である５～１０員ヘテロアリール；または
    １から２個の環原子が－Ｏ－である５～６員ヘテロサイクルであり、
    ヘテロアリールまたはヘテロサイクルは、
    ハロゲン、ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＯＨ、（ＣＯ）ＮＲｅＲｆおよび－ＮＲｅＲｆから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか；またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に隣接した位置でオキソで場合により置換されている４から６員環を形成し；
    Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
    ｍが、０または１の整数であり；
    Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  7. Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄによって置換されており；
    Ｒｃは、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）－ヘテロシクリルであり、
    シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され、
    ヘテロシクリルは、アジリン、アゼチジン、ピロリジン、およびピペリジンから選択され、
    シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  8. Ｒ１がピリミジニルであり、Ｒ１が
    －（ＣＯ）ＮＨ２によって置換されており、Ｆによって場合により更に置換されており；
    Ｒ２
    が、ピリジルおよびピラジニルから選択され、－メチルによって場合により置換されており、
    ｍが０の整数である、請求項１～６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  9. Ｒ１が、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ１が
    －（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ
    によって置換されており、
    ＲｃはＨであり；
    Ｒｄは、－（ＣＨ２）－シクロプロピル、－（ＣＨ２）－アゼチジン、または－（ＣＨ２）－ピペリジンであり、
    環式基は、メチル、エチル、（ＣＯ）ＯＨ、または（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで場合により置換されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  10. Ｒ２
    が、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－メチル、－（ＣＨ２）－ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１－オキソ－アジリニル、１－オキソ－アゼチジニル、１－オキソ－ピロリジニルおよび１－オキソ－ピペリジニルから選択される１から２個の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒ３が、Ｆまたはメチルであり；
    ｍが、０または１の整数であり；
    Ｒ４が、ＯＨ、ＣＮ、－（ＣＯ）ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ３、または－（ＣＯ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３である、請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  11. 式Ｉの化合物が、
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボキサミド
    エチル２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－メチル－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセテート
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－［４－（シアノメトキシ）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸
    ２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－カルバモイル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシ酢酸
    ２－［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］オキシアセトアミド
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－アセトアミド－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    エチル６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキシレート
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボン酸
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－４－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［５－フルオロ－２－［４－メチル－４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
    ２－［５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］オキシアセトニトリル
    ［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－ピリミジン－５－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリジン－４－カルボニトリル
    ５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
    ５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピラジン－２－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－（１－メチルシクロ－プロピル）エチル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    Ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［（１－エチル－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    エチル３－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    メチル２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキシレート
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルフィニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ６－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    ２－［３，３，４－トリフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３，３，４－トリフルオロ－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［３，３，４－トリフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    （Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－４－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－６－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    エチル４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキシレート
    （Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－６－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－６－（４－（３－（４－メチルフラン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ４－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－カルボキサミド
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（２－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（４－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    （Ｓ）－２－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （Ｓ）－６－（４－（３－（５－メチルフラン－３－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル
    ２－クロロ－５－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボン酸
    ５－［（３Ｓ）－２－［１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル］イソオキサゾリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    （Ｓ）－５－（２－（１－（６－フルオロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニル）イソオキサゾリジン－３－イル）ニコチノニトリル
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－フリル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ［１－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ６－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－シアノピリダジン－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ［１－（４－クロロ－６－メチル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ［１－（４－クロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ５－メチル－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－メチル－２－チエニル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    ［１－（４－アミノ－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－ピペリジル］－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－イル］メタノン
    ２－［（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ２－［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
    ５－フルオロ－６－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチル－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド；トリフルオロ酢酸
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（２－シアノチアゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド
    から選択される、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
  12. 式Ｉの化合物が、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  13. 式Ｉの化合物が、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（５－シアノ－３－ピリジル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］－５－フルオロ－ピリミジン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－［（３Ｓ）－３－（６－メチルピラジン－２－イル）イソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミドおよび
    ５－フルオロ－２－［４－［（３Ｓ）－３－ピラジン－２－イルイソオキサゾリジン－２－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－カルボキサミド
    から選択され、
    ＴＰＳＡ（トポロジカル極性表面積）値が＞１２０Å２以上である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  14. ヒト医薬品における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項１４に記載の使用のための化合物。
  16. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体、ならびに／または血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固薬、血小板凝集阻害剤、抗菌剤（抗生物質、広域スペクトル抗生物質、ラクタム、抗マイコバクテリア剤、殺菌性抗生物質、抗ＭＲＳＡ治療薬）、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬との組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄプロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアロゾル、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ－３阻害剤とホスホジエステラーゼ－４阻害剤との組合せ、長時間作用型吸入抗コリン薬、ムスカリン性拮抗薬、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、局所コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネルブロッカー、局所皮膚軟化剤、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－Ｉ受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター増強薬、粘液溶解剤、膵臓酵素、気管支拡張薬、眼球硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子剤、三価（ＩＩＶ３）インフルエンザ不活性化ワクチン、四価（ＩＩＶ４）インフルエンザ不活性化ワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価インフルエンザ弱毒化生ワクチン、抗ウイルス剤、インフルエンザ不活性化ワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入剤、局所免疫モジュレーター、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリン－ウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリン－ウサギ抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤、および抗ＴＣＲネズミｍＡｂから選択される１つもしくはそれ以上の追加の活性医薬薬剤とともに医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項１４に記載の使用のための化合物。
  17. ＲＩＰキナーゼ１介在性疾患または障害を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  18. 壊死性腸炎、結節性硬化症、タンジール病、ウォルマン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、すい炎（例えば、急性すい炎）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ（ＲＡ）、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、脈管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性型肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、固形臓器の虚血再灌流損傷、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管性障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン－１変換酵素関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、細菌感染、ブドウ球菌属感染、マイコバクテリウム属感染、網膜色素変性、インフルエンザ、移植拒絶、火傷、または低酸素症を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  19. 関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性結腸炎を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  20. 皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、扁平苔癬（ＬＰ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、またはスティーブンスジョンソン症候群（ＳＪＳ）を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  21. 関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性結腸炎を処置するための、請求項１８に記載の使用のための化合物。
  22. 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  23. インフルエンザ（例えばブタインフルエンザ、Ｈ７Ｎ９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、または細気管支炎を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  24. 医薬としての使用のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはこれらのいずれかの生理学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
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CN114437031B (zh) * 2022-02-16 2023-06-27 深圳市真味生物科技有限公司 一种6-甲基尼古丁的合成方法
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CN118184657A (zh) * 2022-11-23 2024-06-14 成都先导药物开发股份有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
CN106573006A (zh) 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
EP3224245B1 (en) 2014-12-24 2018-09-12 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
WO2017069279A1 (ja) 2015-10-23 2017-04-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
WO2017136727A2 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
IL270648B2 (en) 2017-05-17 2024-03-01 Denali Therapeutics Inc Kinase inhibitors and their uses
RU2020115915A (ru) 2017-10-31 2021-12-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические сульфоны и сульфоксиды и способы их применения
JP2021509113A (ja) 2017-12-29 2021-03-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
JP7398391B2 (ja) 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
CN110872285A (zh) 2018-08-31 2020-03-10 宁波文达医药科技有限公司 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
KR20200087922A (ko) * 2019-01-11 2020-07-22 보로노이바이오 주식회사 (3-페닐이속사졸리딘-2-일)(피페리딘-4-일)메타논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물

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