KR20230025133A - 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 h5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 포함하는 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 h5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 포함하는 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 개체에 투여하여 조류 인플루엔자를 예방 또는 치료하는 방법 및 상기 조성물을 포함하는 사료 첨가제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 개체에 투여하여 조류 인플루엔자를 예방 또는 치료하는 방법 및 상기 조성물을 포함하는 사료 첨가제 조성물에 관한 것이다.
16개 혈구응집소(hemagglutinin; HA) 및 9개 뉴라미니다아제(neuraminidase; NA)를 갖는 알려진 모든 조류 인플루엔자 바이러스는 오리를 비롯한 물새를 통해 전파된다. 일반적으로 고병원성(HP) 조류 인플루엔자 바이러스를 포함하는 조류 인플루엔자 바이러스로 감염된 오리는 약한 임상 증상을 보이는 것으로 알려져 있다. 그러나, 2002년 이후 아시아 기원의 H5N1 HP 조류 인플루엔자 바이러스로 인해 감염된 오리가 죽었을 때 이러한 양상은 바뀌게 되었다. 이 질환의 중증도는 오리의 연령 및 종에 따라 달라진다. 어린 오리 및 머스커비 오리는 임상 증상을 보였다.
조류 인플루엔자 바이러스가 감염된 야생 철새인 오리가 아시아에서 다른 나라로 HP 조류 인플루엔자 바이러스를 퍼트리는데 관련이 있을 것으로 생각된다. 가축 오리는 조류 인플루엔자 바이러스를 다량 생성하여 닭 및 오리 농장에 퍼트리게 된다. 대규모 오리 집단을 갖는 중국, 베트남 및 말레이시아 같은 나라들은 쌀 재배지에 오리 농장이 병합되어 있어, 오리가 HP 조류 인플루엔자 바이러스를 보유한 야생 오리와 접촉하게 된다.
HP 조류 인플루엔자 바이러스는 많은 물새에 널리 퍼져있어, 가축 오리의 감염을 줄이는 것이 오리 및 닭에서의 HP 조류 인플루엔자 바이러스를 조절하는데 가장 중요하다.
본 발명의 발명자들은 오리에서 생성된 H5 항체를 H5 항체가 없는 오리로 입양 전달하여 가축 오리의 감염을 예방할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 개체에 투여하여 조류 인플루엔자를 예방 또는 치료하는 방법 및 상기 조성물을 포함하는 사료 첨가제 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 발명에 따른 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 사료 첨가제 조성물을 제공한다.
본 발명은 오리에서 생성된 H5 항체를 H5 항체가 없는 오리로 입양 전달하는 간단한 방법을 통해 고병원성 조류 인플루엔자를 효과적으로 장기간 예방할 수 있어, 닭, 오리 등의 조류 농장에서 조류 인플루엔자의 감염을 예방하고 치료할 수 있다.
도 1은 HA 단백질의 발현을 확인하기 위한 SDS-PAGE 결과이다.
도 2는 2주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염을 예방하는 항체의 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 3은 4주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염을 예방하는 항체의 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 4는 H5N6 바이러스에 감염된 오리에서 항체 효능의 유지 기한을 확인한 결과로서, 감염 후 4일째에 기도 (A) 및 배설강 (B)에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가를 나타낸 것이다.
도 5는 2주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염에 대한 항체의 치료 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 6은 4주령 오리에서 항체의 반감기를 나타낸 그래프이다.
도 2는 2주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염을 예방하는 항체의 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 3은 4주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염을 예방하는 항체의 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 4는 H5N6 바이러스에 감염된 오리에서 항체 효능의 유지 기한을 확인한 결과로서, 감염 후 4일째에 기도 (A) 및 배설강 (B)에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가를 나타낸 것이다.
도 5는 2주령 오리에서 H5N6 바이러스 감염에 대한 항체의 치료 효능을 나타낸 것이다. 14일간의 생존률 (A) 및 체중 변화 (B). 기도 (C) 및 배설강 (D) 에서 채취한 표본에서의 바이러스 역가.
도 6은 4주령 오리에서 항체의 반감기를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 구현 예 및 실시예를 상세히 설명한다.
그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현 예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본 발명의 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 항체는 조류에게 HA(hemagglutinin) 단백질을 주입하여 생성된 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 정제한 것으로, 하기와 같은 공정에 의해 제조될 수 있다:
HA 단백질을 조류에게 근육내(I.M.) 주입한 후 3주 후에 HA 단백질을 부스터 접종하는 단계;
2주 간격으로 HA 단백질을 부스터 접종하는 단계; 및
조류로부터 수집한 혈청으로부터 항체를 정제하는 단계.
상기 항체는 IgY일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 항체는 320 내지 640 HI 역가(hemagglutination inhibition titer)를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 항체는 체내에서 약 40일, 예를 들어 35일 동안 유지될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "조류 인플루엔자“란 닭이나 오리와 같은 가금류 또는 야생조류에서 생기는 바이러스(Virus)에 의해 발생하는 일종의 동물전염병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "개체"란 조류 인플루엔자에 이미 감염되었거나 감염될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 예를 들어, 닭, 오리 등의 조류일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 조성물의 투여에 의해 조류 인플루엔자 바이러스 감염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 용어 "치료"란 조성물의 투여에 의해 조류 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체의 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는, 사료 첨가제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
바이러스 및 동물
고병원성 H5N6 인플루엔자 바이러스 A/Waterfowl/Korea/S57/2016은 대한민국 정부에 의해 승인된 BSL-3 시설에서 10일령의 무-특이 병원균(specific pathogen free; SPF) 병아리 배아에서 번식시켰다. SF-9 세포는 27℃에서 10% 우태아혈청 (FBS)이 보충된 Grace’s insect cell culture medium (Invitrogen) 내에 유지시켰다. 오리 알(Pekin ducks)은 지역 농장에서 구입하여 연구실에서 부화시켰다.
바큘로바이러스 발현 시스템에서의 HA 단백질의 발현
A/Waterfowl/Korea/S57/2016 (H5N6)의 HA 단백질을 BaculoDirect 바큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen)에서 발현시켰다. 우선, HP H5N1 인플루엔자 바이러스의 전장 HA 유전자를 PCR 증폭하고(primers: H5N6_HA_F: 5`-TGT TAT TTC TAG TGA TGT TCT TGT TAA C-3`; H5N6_HA_R: 5`-AAT GCA AAT TCT GCA TTG TAA CGA CCC-3`) LR Clonase II Enzyme Mix를 이용하여 BaculoDirect C-term linear DNA로 재조합하였다. HA 단백질을 암호화하는 바큘로바이러스를 6-웰 플레이트에서 Cell-fectin II reagent (Invitrogen)를 사용하여 HA 유전자를 포함하는 재조합 BaculoDirect C-term linear DNA를 SF-9 세포 내로 트랜스펙션하여 구제하였다.
HA 단백질의 정제
HA 단백질을 Pro-Bond nickel-chelating resin, 1·네이티브 정제 버퍼(100 mL: 80 mL의 물 및 20 mL의 250 mM NaH2PO4 및 2.5 M NaCl) 및 10 mM 이미다졸 함유 세포 용균 버퍼, 1·네이티브 정제 버퍼 및 20 mM 이미다졸 함유 네이티브 세척 버퍼, 및 1·네이티브 정제 버퍼 및 250 mM 이미다졸 (Invitrogen) 함유 네이티브 용리 버퍼로 SF-9 세포로부터 정제하였다.
HA 단백질의 쿠마시 브릴리언트 블루 염색
발현된 HA 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고 쿠마시 브릴리언트 블루(Sigma- Aldrich)로 염색하였다.
정제된 HA 단백질의 정량
정제된 HA 단백질을 우혈청 알부민의 표준 곡선에 대해 Bradford method (Bio-Rad)으로 정량하였다.
오리에서의 항체 생산
4주령 오리(n=10)에 프로인트 완전 아주반트(Sigma, USA) 중의 10 mg의 HA 단백질로 근육내(I.M.) 주입하고 3주 후에 프로인트 완전 아주반트(Sigma, USA) 중의 10 mg의 HA 단백질을 부스터 접종하였다. 오리에게 프로인트 완전 아주반트 중의 10 mg의 HA 단백질을 2주 간격으로 추가 부스터 접종하였다. 항체 함유 혈청을 오리 다리의 복재 정맥에서 수집하였다.
항체 정제
혈청 내 IgY 항체를 Pierce IgY Purification Kit (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)로 정제하였다. 5 용적의 냉 Delipidation Reagent를 수집한 혈청에 첨가한 후 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 희석된 혈청 용액을 재혼합하고 냉장 원심분리기에서 3,000 rpm으로 15분간 원심분리하였다. 상청액을 깨끗한 튜브에 붓고 동일 용적의 냉 IgY Precipitation Reagent을 첨가하고 2분간 혼합하였다. 현탁액을 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 약하게 재혼합한 후 냉장 원심분리기에서 3,000rpm으로 15분간 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고 1mL의 PBS를 유지된 흰색 펠렛에 첨가하였다. IgY 농도를 확인하기 위해, 혈구응집 억제 검정을 H5N6 바이러스를 사용해 실시하였다.
H5N6 바이러스 감염으로부터 2주령 오리를 보호하는 항체 효능.
0.25 mL의 106 EID50/mL의 H5N6 바이러스를 비내(I.N.) 주입하기 하루 전에 640 HI (hemagglutination inhibition titer), 320 HI, 및 160 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 2주령 오리(그룹 당 n=10) 다리의 복재 정맥으로 주입하였다. 감염된 오리의 생존률 및 체중 변화를 14일간 모니터링하였다. 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 HA 프라이머 및 Taqman probe를 사용하여 정량 실시간 PCR로 바이러스 역가를 측정하였다.
H5N6 바이러스 감염으로부터 4주령 오리를 보호하는 항체 효능.
0.25 mL의 106 EID50/mL의 H5N6 바이러스로 오리에게 I.N 주입하기 하루 전에 640 HI, 320 HI, 및 160 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 4주령 오리(그룹 당 n=10) 다리의 복재 정맥으로 주입하였다. 감염된 오리의 생존률 및 체중 변화를 14일간 모니터링하였다. 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 HA 프라이머 및 Taqman probe를 사용하여 정량 실시간 PCR로 바이러스 역가를 측정하였다.
H5N6 바이러스 감염으로부터 4주령 오리를 보호하는 항체 효능의 유지기간.
640 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 4주령 오리 (그룹 당 n=10) 다리의 복재 정맥에 주입하였다. 항체 주입 후 7, 14, 21, 28, 35, 및 42일에, 오리에게 0.2 5mL의 106 EID50/mL의 H5N6 바이러스를 I.N. 주입하였다. 주입 후 4일째에 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 HA 프라이머 및 Taqman probe를 사용하여 정량 실시간 PCR로 바이러스 역가를 측정하였다.
2주령 오리에서 항체 치료의 효능
2주령 오리(그룹 당 n=10)에게 0.25 mL의 106 EID50/mL의 H5N6 바이러스를 I.N. 주입하고 3일 후 오리에게 640 HI, 320 HI, 및 160 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 다리의 복재 정맥에 주입하였다. 감염된 오리의 생존률 및 체중 변화를 14일간 모니터링하였다. 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 HA 프라이머 및 Taqman probe를 사용하여 정량 실시간 PCR로 바이러스 역가를 측정하였다.
4주령 오리의 시간 경과 항체 역가.
640 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 4주령 오리 (그룹 당 n=10) 다리의 복재 정맥으로 주입하였다. 항체 주입 후 7, 14, 21, 28, 35, 및 42일에 오리에서 채혈하여 이의 항체 역가를 HI 검정으로 H5N6 바이러스를 사용해 측정하였다.
정량 실시간 PCR에 의한 바이러스 입자 역가의 측정
기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 RNeasy Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Germany)로 바이러스 RNA를 추출하였다. 채취된 표본을 PBS로 처리하고 및 350 μL의 버퍼 RLT에서 분열시킨 후, 200 μL의 70% 에탄올을 첨가하였다. 700 μL의 샘플 혼합물을 RNeasy Mini 스핀 컬럼으로 옮기고 13,500rpm에서 15초간 원심분리하였다. 그런 다음, 통과액을 폐기하고 700 μL의 버퍼 RW1을 스핀 컬럼에 첨가한 후 13,500 rpm에서 15초간 원심분리하였다. 통과액을 폐기한 후, 500 μL의 버퍼 RPE를 스핌 컬럼에 첨가한 후 13,500rpm에서 15초간 원심분리하였다. 그럼 다음, 스핀 컬럼을 새로운 1.5 mL 수집 튜브에 위치시키고 40 μL의 RNase가 없는 물을 사용하여 바이러스 RNA를 용출시켰다. 바이러스 RNA를 검출하기 위해, TOPrealTM One-step RT qPCR Kit (Enzynomics, Daejeon, Korea) 및 H5 프라이머 및 프로브를 사용하여 TaqMan 실시간 형광 PCR을 실시하였다. 20 μL의 RT-qPCR 혼합물의 총 용적은 5 μL의 TOPrealTM One-step RT qPCR Kit (Enzynomics, Daejeon, Korea), 1 μL의 10 pmol H5_F (5`-ACATATGACTACCCACARTATTCAG-3`) 및 H5_R (5`-AGACCAGCTAYCATGATTGC-3`), 1 μL의 H5_Probe (5`-FAM-TCWACAGTGGCGAGTTCCCTAGCA-TAMRA-3`), 10 μL의 바이러스 RNA, 및 2 μL의 Nuclease-Free Water (QIAGEN, Hilden, Germany)을 포함한다. RNA 추출물을 하기 온도 프로파일에 따라 Rotor-Gene 6000 System(QIAGEN, Hilden, Germany)으로 증폭하였다: 30min at 50 ℃, 10min at 95℃, 및 45 cycles of 5s at 95℃ 및 30s at 60℃. 플라크 검정에 의해 결정된 알려진 pfu 역가를 갖는 스톡 바이러스의 데이터를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다.
혈구응집 억제(HI) 검정
혈청 샘플을 V-bottom 96-웰 플레이트에서 25 mL의 용적으로 PBS (pH 7.4)에 2배 계열 희석하였다. A/Waterfowl/Korea/S57/2016 (H5N6)의 8개 HA 유닛(25 mL)을 첨가하고 플레이트를 실온에서 15분간 인큐베이션하였다. 칠면조 적혈구(50 mL, 0.5%)을 첨가하고 실온에서 40분간 인큐베이션하였다. 혈구응집 억제(HI) 역가를 완전한 혈구응집 억제를 보이는 상호 희석으로 표시했다.
<실시예 2> 결과
HA 항원 제조 및 항체 생산
A/Waterfowl/Korea/S57/2016 (H5N6)의 HA 유전자가 바큘로바이러스 발현 시스템에 발현되었다. 정제된 HA 단백질을 SDS-PAGE하고 쿠마시 브릴리언트 블루로 염색하였다(도 1). H5N6 조류 인플루엔자 바이러스의 정제된 HA 단백질을 오리에서 항체 생성을 위해 사용하였다. IgY 항체를 오리에서 고병원성 H5N6 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는 보호 효능을 위해 사용하기 전에 IgY Purification Kit를 사용해 정제하였다. H5N6 조류 인플루엔자 바이러스에 대한 혈구응집 억제 역가는 640 이상이었다.
오리에서 항체의 예방 효능
H5N6 바이러스에 의한 오리의 감염을 예방하는 H5 항체의 효능을 평가하기 위해, 2주령 오리 (그룹 당 n=10)에게 640, 320, 또는 160 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체 (1ml/Kg)를 정맥내(IV) 주입하고, 하루 뒤에 오리에게 H5N6 조류 인플루엔자 바이러스를 감염시켰다 (도 1). 예방 효능은 오리에게 주입된 항체 역가에 따라 달라졌다. 640 및 320의 HI 역가를 포함하는 항체를 주입한 오리 모두는 생존하였으나, 160 HI 역가의 항체를 주입한 오리의 40%만이 생존하였다. H5 항체를 주입하지 않은 오리는 모두 생존하지 못했다 (도 2A). 2주령 오리에서의 체중 변화를 감염 후(p.i.) 14일까지 기록하였다 (도 2B). 640 및 320 HI 역가를 주입한 2주령 오리는 감염 후 5일째에 원래 체중에서 각각 5% 및 4%의 체중증가를 보였으나, 160 HI 역가를 주입한 오리는 감염 후 5일째에 원래 체중에서 -6%의 체중 감량을 보였다. H5 항체를 주입하지 않은 오리는 감염 후 5일째에 -9%의 체중 감량을 보였다 (도 2B). H5 항체를 주입한 2주령 오리의 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 바이러스 배출을 확인하였다. 640 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 주입한 오리의 기도 (도 2C) 및 배설강 (도 2D)에서는 바이러스가 검출되지 않았다. 320 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 주입한 오리에서, 감염 후 4일째에 기도에서 채취한 표본은 2.0 플라크 형성 유닛(plaque forming units; pfu) (log10/ml)을 포함하며 (도 2C) 배설강에서 채취한 표본은 1.5 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 2D). 160 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 주입한 오리에서, 감염 후 4일째에 기도에서 채취한 표본은 3.5 플라크 형성 유닛(plaque forming units; pfu) (log10/ml)을 포함하며 (도 2C) 배설강에서 채취한 표본은 3.0 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 2D). H5 항체를 주입하지 않은 오리에서 감염 후 4일째에 기도에서 채취한 표본은 6.0 플라크 형성 유닛(plaque forming units; pfu) (log10/ml)을 포함하며 (도 2C) 배설강에서 채취한 표본은 5.0 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 2D).
4주령 오리에서의 H5 항체의 예방 효능도 확인하였다 (도 3). HP H5N6 조류 인플루엔자 바이러스로 감염시켰을 때, H5 항체를 주입한 오리 및 H5 항체를 주입하지 않은 오리에서 사망은 관찰되지 않았다. H5 항체를 주입한 4주령 오리는 감염 후 4일째에 3-4%의 체중 증가를 보였으나 H5 항체를 주입한 4주령 오리에서는 감염 후 4일째에 1%의 체중 증가를 보였다(도 3B). 기도 및 배설강에서 채취한 표본을 이용하여 H5 항체를 주입한 4주령 오리에서 바이러스 배출을 확인하였다. 320 및 640 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 주입한 오리의 기도 (도 3C) 및 배설강 (도 3D) 표본에서 바이러스는 검출되지 않았다. 160 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 주입한 오리에서, 감염 후 4일째에 기도에서 채취한 표본은 4.0 플라크 형성 유닛(pfu) (log10/ml)을 포함하였으며 (도 3C) 배설강에서 채취한 표본은 3.0 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 3D). H5 항체를 주입하지 않은 오리에서, 감염 후 4일째에, 기도에서 채취한 표본은 5.5 pfu(log10/ml)를 포함하며 (도 3C) 배설강에서 채취한 표본은 4.5 pfu (log10/ml)를 포함했다(도 3D).
감염 예방을 위한 4주령 오리에서의 항체 효능의 유지기간
640 HI 역가를 포함하는 H5 항체를 4주령 오리 (그룹 당 n=10)의 정맥에 주입하였다. 항체 주입 후 7, 14, 21, 28, 35, 및 42일에, 오리에게 HP H5N6 바이러스를 I.N.으로 감염시켰다. 감염 후 4일째에 기도 및 배설강에서 표본을 채취하여 바이러스 역가를 확인하였다 (도 4). 접종 후 28일까지 주입된 항체의 효능이 지속되었다 (도 4A 및 4B). 주입 후 28일까지 항체를 주입한 오리의 기도 (도 4A) 및 배설강 (도 4B)에서 채취한 표본에서 바이러스는 검출되지 않았다. 접종 후 35일??에, 항체를 주입한 오리의 기도에서 채취한 표본은 3.5 pfu (log10/ml)를 포함하며 (도 4C) 배설강에서 채취한 표본은 4.0 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 4D). 접종 후 35일째에, 항체를 주입하지 않은 오리의 기도에서 채취한 표본은 6.0 pfu (log10/ml)를 포함하며 (도 4C) 배설강에서 채취한 표본은 5.0 pfu (log10/ml)를 포함한다 (도 4D).
항체 처리의 효능
H5 항체의 치료학적 효능을 평가하기 위해, 2주령 오리 (그룹 당 n=10)에게 I.N.으로 H5N6 바이러스를 감염시키고, 3일 후 오리에게 I.V.로 640 HI, 320 HI, 및 160 HI 역가롤 포함하는 정제된 H5 항체를 주입하였다 (도 5). 640 및 320 HI 항체를 주입한 오리의 생존률은 각각 70% 및 40%이었으며, 160 HI 역가의 항체를 주입한 오리 및 항체를 주입하지 않은 오리의 생존률은 0%였다 (도 5A). 모든 오리는 7일까지 체중이 감소하였다 (도 5B). 치료 후 7일째에, 640 및 320 HI 역가를 포함하는 항체를 주입한 오리는 각각 원래 체중으로부터 -2.5% 및 -7.0%까지의 체중 감소를 보였다. 치료 후 4일째에, 160 HI 역가를 포함하는 항체를 주입한 오리 및 항체를 주입하지 않은 오리는 각각 원래 체중으로부터 -4% 및 -6%까지의 체중 감소를 보였다 (도 5C 및 5D). 치료 후 4일째에, 640 및 320 HI 역가를 주입한 오리의 기도에서 채취한 표본은 각각 2.5 및 3.0 pfu (log10/ml)을 포함했으며(도 5C), 배설강에서 채취한 표본은 각각 2.5 및 2.5 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 5D). 치료 후 4일째에, 160 HI 역가의 항체를 주입한 오리 및 항체를 주입하지 않은 오리의 기도에서 채취한 표본은 각각 4.0 및 5.5 pfu (log10/ml)를 포함하며 (도 5C), 및 배설강에서 채취한 표본은 각각 4.0 및 5.0 pfu (log10/ml)를 포함하였다 (도 5D).
오리에서 주입된 항체의 반감기
640 HI 역가를 포함하는 정제된 IgY 항체를 4주령 오리 (그룹 당 n=10)의 정맥에 주입하였다. 7, 14, 21, 28, 35, 및 42 일에 오리에서 채혈하여, H5N6 조류 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 역가를 혈구응집 억제 검정으로 측정하였다(도6). 항체 역가는 주입 후 7일째에 560 HI 역가로부터 주입 후 35일째에 80 HI 역가까지 단계적으로 감소하였다. 주입 후 42일째에 항체는 검출되지 않았다 (도 6)
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 항체는 조류에게 HA 단백질을 주입하여 생성된 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 H5 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 정제한 것인, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 항체는 IgY인 것인, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 320 내지 640 HI 역가(hemagglutination inhibition titer)를 갖는 것인, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 개체는 조류인 것인, 조류 인플루엔자 예방 또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조류 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는, 사료 첨가제 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080090532A (ko) | 2006-01-26 | 2008-10-08 | 에이치엑스 디아그노스틱스, 인크. | 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 ｈ５ 헤마글루티닌에 결합하는 모노클로날 항체 및 그의 용도 |
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2021
- 2021-08-13 KR KR1020210107254A patent/KR20230025133A/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080090532A (ko) | 2006-01-26 | 2008-10-08 | 에이치엑스 디아그노스틱스, 인크. | 조류 인플루엔자 바이러스 서브타입 ｈ５ 헤마글루티닌에 결합하는 모노클로날 항체 및 그의 용도 |
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