KR20230022964A - 키메라 항원 발현 면역 세포의 시험관내 종양 살해 활성을 결정하기 위한 세포-기반 검정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 효력(potency)(예를 들어, 세포독성)을 결정하기 위한 시험관내(in vitro) 방법을 제공한다. 시험 샘플에서는, CAR-발현 면역 세포를 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는 표적 세포와 인큐베이션한다. 대조 샘플에서는, CAR-발현 면역 세포를 표적 세포 및 억제성 분자와 인큐베이션하며, 억제성 분자는 CAR과 표적 세포 사이의 상호작용을 방해한다. 시험 샘플 및 대조 샘플 둘 모두에서 표적 세포사의 양을 결정하고 비교한다.
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본 출원은 2020년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제63/036,249호 및 2020년 12월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/125,173호의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
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본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2021년 6월 4일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6329WOPCT1_SL.txt이며, 크기가 28,710 바이트이다.
기술분야
본 발명은 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 세포의 효력(potency)(예를 들어, 세포독성)을 결정하기 위한 개선된 검정을 제공한다. 본 개선된 검정은 검정 대조군으로서 모의 형질감염된 면역 세포의 사용을 피하는 것을 가능하게 하는데, 이는, 그 대신에, 면역 세포의 키메라 항원 수용체가 검정 대조군으로서 그의 표적 세포와 상호작용하는 것을 방지하는 억제성 분자를 사용함으로써 이루어진다.
키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포(CAR-T 세포)의 특이적 시험관내(in vitro) 세포독성을 결정하는 현재의 방법은 기저선 대조군으로서 비형질도입된 증폭된 자가(autologous) T 세포(모의)의 사용을 포함한다. 이들 대조군은 형질도입된 CAR-T 세포의 특이적 세포독성을 계산하는 데 사용된다. 그러나, 비형질도입된 증폭된 자가 또는 동종이계 대조 T-세포(모의 세포)의 생성은 비용이 많이 들고 시간 소모적인데, 이는, 특히 이들 세포는 통상 환자 자신의 T 세포로부터 생성되기 때문이다. 게다가, 모의 세포의 생성은 생성이 실패하기 쉬운데, 이는, 요법을 지연시키거나 면역요법 동안 CAR-T 세포의 적절한 투여를 방해할 수 있다.
CAR-T 세포의 시험관내 세포독성을 결정하는 방법은 기저선 대조군으로서 비형질도입된 증폭된 자가 T 세포(모의)의 사용을 포함한다. 기저선 대조군은 CAR-T 세포에 특이적인 세포독성의 백분율 증가(CAR-T 살해 백분율)를 계산하는 데 사용된다. 자가 모의 세포가 이용 불가능한 경우, 알레르겐성 모의들의 공인된 로트(lot)가 대신 사용된다. 그러나, 그러한 공인된 로트의 사용은, 동종이계 모의에 비하여 CAR-T 세포의 진정한 효력을 반영할 수 없는 효력을 가져온다. 대안적으로, 기저선 대조군이 생략되고, 총 세포독성 활성이 사용된다. 그러나, 총 세포독성 활성은, CAR-T 세포로 인해 면역 세포/표적 세포 상호작용의 세포독성 활성에 있어서 어떠한 향상이 있었는지를 나타내지 않는다. 총 세포독성 활성은 약물 제품으로부터의 기여, 또는 표적 세포 그 자체의 자발적 죽음을 구별하지 않는다. 활성을 측정하기 위한 대리물로서 기능 검정 대신에, 대안적인 검정, 예컨대 사이토카인 ELISA가 사용되어 왔지만, 이들 방법은 세포독성의 직접적인 측정이 아니다.
따라서, CAR-T 세포 효력의 정확성을 보존하면서 그리고 모의 세포를 사용하는 것과 관련되고/되거나 모의 세포가 이용 불가능할 때 추가의 대안적인 검정을 사용하는 것과 관련된 고비용 및 복잡성을 감소시키면서 CAR-T 세포의 생성 및 시험을 간소화하도록 하기 위해 개선된 검정 대조군에 대한 필요성이 있다. 본 출원 전체에 걸쳐 기재된 발명 요지는 대조군으로서 모의 세포의 사용을 필요로 하지 않는 신규한 검정을 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다.
일 태양에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 효력을 결정하기 위한 시험관내 방법이 제공되며, 상기 방법은
a) 시험 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 표적 세포는 상기 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는, 상기 단계,
b) 제1 대조 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 상기 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, (i) 상기 접촉시키는 단계는 억제성 분자의 존재 하에서 수행되거나, 또는 (ii) 상기 CAR-발현 면역 세포 및/또는 상기 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 상기 억제성 분자와 사전-인큐베이션되었으며, 여기서 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상기 표적 세포 사이의 상호작용을 억제하는, 상기 단계,
c) 상기 시험 샘플에서 표적 세포사(target cell death)의 양을 결정하는 단계,
d) 상기 제1 대조 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계, 및
e) 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양에 대한 비교에 기초하여 CAR-발현 면역 세포의 효력을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 접촉 시간, 상기 CAR-발현 면역 세포의 양, 및 상기 표적 세포의 양은 상기 시험 샘플과 상기 제1 대조 샘플에서 실질적으로 동일하다.
일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계인 단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결정하는 단계인 단계 (c)와 단계 (d)는 동시에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 단계 (b)의 (i)에서, CAR-발현 면역 세포 및/또는 표적 세포는 접촉시키는 단계 전에 억제성 분자와 사전-인큐베이션되었다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 표적 세포사의 양을 제2 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제2 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 인큐베이션된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 표적 세포사의 양을 제3 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제3 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 그러나 표적 세포사를 야기하는 세제(detergent)의 존재 하에서 인큐베이션된다. 소정 실시 형태에서, 세제는 Triton X-100이다.
다양한 실시 형태에서, 표적 세포는 표적 세포사 시에 검출가능한 리포터 신호를 생성하고, 단계 (c)는 시험 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (d)는 제1 대조 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (e)는 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 리포터 신호들을 비교하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 발광이다. 일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 형광이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 표적 세포가 세포사를 겪을 때 신호를 생성하는 리포터 단백질을 발현한다. 일부 실시 형태에서, 리포터 단백질은 베타-갈락토시다제, 루시퍼라제, 또는 녹색 형광 단백질(GFP), 또는 이의 변이체 또는 유도체이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는, CAR과 상호작용하는, 표적 세포 상의 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 표적 세포 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 내의 영역에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 항체 또는 항체 단편이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 항-이디오타입(idiotype) 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체 단편은 Fab, Fab′, F(ab′)2, Fv 또는 Fd 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 중쇄 가변 영역(VH) 도메인, 또는 경쇄 가변 영역(VL) 도메인이다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 CAR의 scFv 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 CAR의 scFv 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR과 상호작용하는 표적 세포 상에 발현되는 항원의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체이다.
일부 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포, 유도 만능성 줄기 세포(iPSC) 및 자연 살해(NK) 세포로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA) 수용체와 상호작용하고, 표적 세포는 BCMA 수용체를 포함하고, 억제성 분자는 BCMA의 가용성 세포질 도메인이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 소정 실시 형태에서, 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포이다.
일부 실시 형태에서, CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 표적 세포는 GPRC5D 수용체를 포함하고, 억제성 분자는 CAR에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 표적 세포는 GPRC5D 수용체를 포함하고, 억제성 분자는 GPRC5D 수용체에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 소정 실시 형태에서, 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포이다.
일부 실시 형태에서, CAR은 칼리크레인 2(KLK2)와 상호작용하고, 표적 세포는 KLK2를 포함하고, 억제성 분자는 가용성 KLK2 단백질이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암 세포는 LNCaP 세포이다.
다양한 실시 형태에서, 상기 방법은 고처리량 포맷으로 수행된다.
도 1a는 LCAR-B38M CAR-T 세포의 표면 상에서의 표지된 BCMA 단백질의 BCMA-특이적 경쟁을 입증하는 유세포 측정 결과를 예시한다. 샘플 1은 표지된 FITC-BCMA 단독이다.
도 1b는 LCAR-B38M CAR-T 세포의 표면 상에서의 표지된 BCMA 단백질의 BCMA-특이적 경쟁을 입증하는 유세포 측정 결과를 예시한다. 샘플 6은 비표지된 BCMA와의 FITC-BCMA 경쟁이다.
도 1b는 LCAR-B38M CAR-T 세포의 표면 상에서의 표지된 BCMA 단백질의 BCMA-특이적 경쟁을 입증하는 유세포 측정 결과를 예시한다. 샘플 6은 비표지된 BCMA와의 FITC-BCMA 경쟁이다.
본 개시된 방법은 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
정의
본 명세서에서 상세한 설명에 사용되는 바와 같이, 단수형("a" 또는 "an")은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 사용될 때, 이들 단수형 단어("a" 또는 "an")는 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다.
청구범위에서의 용어 "또는"의 사용은 양자택일만을 언급하거나 양자택일이 상호 배제되는 것으로 달리 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 데 사용되지만, 본 명세서는 양자택일만을 그리고 "및/또는"을 언급하는 정의를 지지한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다른"은 적어도 제2 또는 그 이상의 것을 의미할 수 있다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 검정, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 본 명세서에서의 어딘가 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 그 값의 10% 미만으로부터 그 값의 10% 초과까지의 범위 이내임을 의미하며, 예를 들어 그 값이 100이면 90부터 110까지를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 핵산과 관련된 용어 "인코드" 또는 "인코딩"은 당업자에 의해 본 발명을 용이하게 이해할 수 있게 하는 데 사용되지만; 이들 용어는 각각 "포함하다" 또는 "포함하는"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
"항원"은 면역 반응을 매개할 수 있는 T-세포 수용체 또는 항원-결합 도메인에 의해 결합될 수 있는 임의의 분자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질, 핵산, 이들의 부분, 또는 이들의 조합)를 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 항체 생성, 및 T 세포, B 세포, 또는 NK 세포와 같은 면역 세포의 활성화를 포함한다. 항원은 생물학적 샘플, 예컨대 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분, 유기체, 단백질/항원의 하위단위, 살해된 또는 비활성화된 전세포(whole cell) 또는 용해물을 갖는 유체로부터 합성되거나 정제된 유전자에 의해 발현될 수 있다.
"항체"는 광의를 의미하며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 항원-결합 단편, 다중특이성 항체(예컨대, 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성 등), 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장(full length) 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개인 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
용어 "항체 단편"은 모 전장 항체의 항원-결합 특성을 보유하는, 온전한 항체의 적어도 하나의 일부분, 또는 이의 재조합 변이체를 지칭한다. 이것은, 예를 들어, 인식 및 결합, 예를 들어 표적, 예컨대 항원에 대한 항체 단편의 특이적 결합을 부여하기에 충분한 항원-결합 도메인, 예를 들어 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 지칭한다. "항원-결합 단편"은 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab′, F(ab′)2, 및 Fv 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VL 또는 VH 중 어느 하나), 카멜리드 VHH 도메인, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "대상체"는 면역 반응이 유도될 수 있는 살아있는 유기체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어 인간)를 포함하고자 한다. 대상체의 예에는 인간, 원숭이, 침팬지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 및 이의 유전자도입 종이 포함된다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양을 포함한 다수의 공급원으로부터 획득될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "키메라 항원 수용체"(CAR)는 세포외 표적-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포-표면 수용체로서 정의되며, 이들 모두는 단일 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 조합으로 존재한다. 이는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인이 단일 수용체 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 수용체를 포함한다. CAR은 림프구, 예컨대 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포와 주로 사용하도록 의도된다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. VH 내에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 존재하고, VL 내에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다. CDR은 하기와 같은 다양한 도해(delineation)를 사용하여 정의될 수 있다: 카바트(Kabat)(문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia)(문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT(문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996]). 이러한 다양한 도해와 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 설명되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol (2001) 309:657-70]; International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스; 웹 자원(Web resource), http://www_imgt_org 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
용어 "저하시키다" 및 "감소시키다"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되며, 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개되는 반응과 비교할 때 감소된 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 증폭, T 세포 활성화 또는 T-세포 매개 종양 세포 살해 또는 단백질의 그의 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 이펙터 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 감소는 측정된 반응에서 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 통계학적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 감소, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)의 감소일 수 있다.
용어 "향상시키다", "촉진하다", "증가하다", "증폭시키다" 또는 "개선하다"는 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 비교할 때 더 큰 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 증폭, T 세포 활성화 또는 T-세포 매개 종양 세포 살해 또는 단백질의 그의 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 이펙터 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 향상은 측정된 반응에서 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 통계학적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 증가, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)의 증가일 수 있다.
"dAb" 또는 "dAb 단편"은 VH 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다(문헌[Ward et al., Nature 341:544 546 (1989)]).
"Fab" 또는 "Fab 단편"은 VH, CH1, VL 및 CL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"F(ab')2" 또는 "F(ab')2 단편"은 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 함유하는 항체 단편을 지칭한다.
"Fd" 또는 "Fd 단편"은 VH 및 CH1 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"Fv" 또는 "Fv 단편"은 항체의 단일 아암(arm)으로부터의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"전장 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성되며, 중쇄 불변 도메인은 하위도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"세포내 신호전달 도메인" 또는 "세포질 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 그것은 세포 내에서 정보를 전달하여, 2차 메신저를 발생시킴으로써 또는 그러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절함에 의해 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 라이신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 그리고 동의어로 사용된다. NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK 세포는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 살해시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포를 살해시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
"단백질" 또는 "폴리펩티드"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되며, 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기로 각각 구성된 하나 이상의 폴리펩티드를 포함하는 분자를 지칭한다. 단백질은 단량체일 수 있거나, 또는 2개 이상의 하위단위의 단백질 복합체일 수 있으며, 이때 하위단위들은 동일하거나 구별된다. 50개 미만의 아미노산의 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다. 단백질은 이종 융합 단백질, 당단백질, 또는 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 시트룰린화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, PEG화 또는 비오티닐화와 같은 번역후 변형에 의해 변형된 단백질일 수 있다. 단백질은 재조합적으로 발현될 수 있다.
"재조합"은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 바이러스, 및 다른 거대분자를 지칭한다. 용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성되는 항체, 예를 들어 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현되는 항체를 지칭한다. 이 용어는 또한, 항체를 인코딩하는 DNA 분자 - 이러한 DNA 분자는 항체 단백질을 발현함 -, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은, 이용가능하고 당업계에 알려진 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 획득되었다.
"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 VL과 VH는 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩티드로서 발현될 수 있다. 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, scFv는, 예를 들어 폴리펩티드의 N-종결 말단 및 C-종결 말단에 대하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
"특이적으로 결합한다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 단백질성 분자가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1x10-7 M 이하, 예를 들어 약 5x10-8 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 그의 KD보다 적어도 100배 더 적다.
"T 세포", "T-세포" 및 "T 림프구"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. "T 세포"는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 기억 T 세포, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구, 또는 활성화 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 하위세트일 수 있다. 또한 "NKT 세포"가 포함되는데, 이는 반-불변성(semi-invariant) αβ T-세포 수용체를 발현하지만, 또한 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커, 예컨대 NK1.1을 발현하는 T 세포들의 특수화된 집단을 지칭한다. NKT 세포는 NK1.1+ 및 NK1.1-뿐만 아니라, CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포를 포함한다. NKT 세포 상의 TCR은, 그것이 MHC I-유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 그의 능력에 기인하여 보호 효과 또는 해로운 효과를 가질 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되는데, 이는, 표면 상에 별개의 TCR을 갖는 T 세포들의 작은 하위세트에 대해, 그리고 TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다는 점에서 특수화된 집단을 지칭한다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 있어서 역할을 할 수 있으며, IL-17의 중요한 공급원이고 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. "조절성 T 세포" 또는 "Treg"가 또한 포함되는데, 이는, 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭한다. Treg는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+ T 세포이며, 또한 IL-10-생성 CD4+ T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절성 T 세포를 포함할 수 있다.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
"변이체", "돌연변이체" 또는 "변경된"은 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
본 명세서에 언급되는 바와 같이, 세포(예를 들어, CAR-T 세포)의 "효력"은 원하는 기능을 달성하는 데 있어서의 그의 효능 또는 잠재적인 효능의 지표 또는 척도이다. CAR-T 세포의 경우에, 원하는 기능은 다른 세포, 예컨대 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)를 표적화하거나 살해시키는 것일 수 있다. 효력은 표적에 대한 세포의 효과(예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서의 종양 세포에 대한 CAR-T 세포의 효과)의 결정에 의해 직접 평가될 수 있다. 대안적으로, 효력은 본 발명의 다양한 방법에서와 같이 간접적으로 측정될 수 있다. 구체적으로는, CAR-T 세포의 효력은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 검정에서의 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비자극된 CAR-T 세포의 세포독성과 대비하여) 세포의 시험관내, 항원-특이적 세포독성의 수준을 결정함으로써 평가될 수 있다. 이어서, 효력의 이러한 측정은 세포의 생체내 특성, 예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은, 표적을 살해시키는 데 있어서의 세포의 유효성과 관련될 수 있는 PK/PD 파라미터(예를 들어, CMAX, T AX, 및 AUC)와 상관될 수 있으며, 이에 따라 이를 예측하는 것으로 여겨질 수 있다. 본 명세서에서 추가로 기재되는 바와 같이, 효력은 세포독성 지수의 관점에서 표현될 수 있는데, 이는 관련 CAR을 발현하는 세포의 수를 기준으로 정규화될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "참조" 또는 "대조군"은 비교 수행의 상대가 되는 표준 또는 대조군을 기재한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 관심 대상인 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 참조 또는 대조군인 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 실시 형태에서, 참조 또는 대조군은 관심 대상인 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험되고/되거나 결정된다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것들과 비견되는 조건 또는 상황 하에서 결정되거나 특성화된다. 당업자는, 충분한 유사성이 존재할 때, 특정 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존성 및/또는 그와의 비교를 정당화한다는 것을 이해할 것이다.
용어 "자극성 분자"는 면역 세포 신호전달 경로의 적어도 어떠한 측면을 위하여 자극성 방식으로 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, B 세포)에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 일 태양에서, 신호는, 예를 들어 펩티드가 로딩된 MHC 분자와의 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 개시되는 1차 신호로서, 이때 상기 결합은 증식, 활성화, 분화 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 T 세포 반응의 매개로 이어진다. 자극성 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열("1차 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. ITAM 함유-세포질 신호전달 서열의 예에는 CD3 제타, 공통 FcR 감마(FCER1 G), Fc 감마 Rlla, FcR 베타(Fc 엡실론 R1 b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. CAR에서, 세포내 신호전달 도메인은 세포내 신호전달 서열, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는, 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내면서, 단지 예시로서 주어지는 것으로 이해되어야 하는데, 이는, 본 발명의 사상 및 범주 내의 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.
키메라 항원 수용체
면역 세포(예를 들어, T-세포)는 원하는 키메라 항원 수용체를 안정하게 발현하도록 유전자적으로 변형될 수 있다. 키메라 항원 수용체(CAR)는 면역 세포(예를 들어, T-세포) 신호전달 도메인에 연결된 항체(scFv)의 항원-결합 도메인을 함유하는 인공적으로 작제된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. CAR의 특성은, 비-MHC-제한된 방식(non-MHC-restricted manner)으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재유도하여, 단일클론 항체의 항원-결합 특성을 이용하는 그의 능력을 포함할 수 있다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 처리와 독립적으로 항원을 인식하며, 이로써 종양 회피의 주요 기전을 우회하는 능력을 제공한다. 더욱이, T-세포 내에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게도 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다.
본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다. CAR을 발현하는 T 세포는 본 명세서에서 CAR T 세포, CAR-T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭되며, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이러한 세포는 그의 표면 상에 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하도록 유전자 변형되어, MHC 독립적인 신규한 항원 특이성을 부여할 수 있다.
일부 경우에, T 세포는, 특정 항체의 항원 인식 도메인을 CD3-제타 사슬 또는 FcγRI 단백질의 세포내 도메인과 조합하여 단일 키메라 단백질을 형성하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 일 실시 형태에서, 자극성 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 사슬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "세포내 신호전달 도메인" 또는 "세포질 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 그것은 세포 내에서 정보를 전달하여, 2차 메신저를 발생시킴으로써 또는 그러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절함에 의해 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다. 예를 들어 CAR-T 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예에는 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함되며, 이에는 사이토카인의 분비가 포함된다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 신호 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 예를 들어, CAR-T의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동수용체 또는 공동자극성 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 CD3-제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d DAP10 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1로 제공되는 단백질, 또는 비인간 종, 예를 들어 뮤린, 토끼, 영장류, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의되고, "제타 자극성 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극성 도메인" 또는 "TCR-제타 자극성 도메인"은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로 정의된다. 일 태양에서, 제타의 세포질 도메인은 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르토로그(ortholog)인, 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다. 일 태양에서, "제타 자극성 도메인" 또는 "CD3-제타 자극성 도메인"은 하기 서열 번호 10으로서 제공되는 서열, 또는 서열 번호 10과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열이다.
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열 번호 10)
용어 "공동자극성 분자"는 공동자극성 리간드와 특이적으로 결합함으로써, 증식과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 T 세포에 의한 공동자극성 반응을 매개하는 T 세포 상의 동종 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극성 분자는 효율적인 면역 반응을 위해 요구되는, 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극성 분자는 MHC 클래스 1 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체뿐만 아니라 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB(CD137)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극성 분자는 하기 단백질 패밀리로 나타낼 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 및 NK 세포 활성화 수용체. 그러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, MyD88, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등이 포함된다.
세포내 신호전달 도메인은 유래가 되는 분자의, 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 이들의 기능성 단편을 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB" 또는 대안적으로 "CD137"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공되는 아미노산 서열, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하며; "4-1BB 공동자극성 도메인"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214 내지 255, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의된다. 일 태양에서, "4-1BB 공동자극성 도메인" 또는 "CD137 공동자극성 도메인"은 하기 서열 번호 11로서 제공되는 서열 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기, 또는 서열 번호 11과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열이다.
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (서열 번호 11)
일 실시 형태에서, 천연적으로 CAR 내의 도메인들 중 하나와 회합된 막관통 도메인이 사용된다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원들과의 상호작용을 최소화하기 위하여 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 그러한 도메인의 결합을 피하도록 아미노산 치환에 의해 변형되거나 선택될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8α 힌지 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포질 신호전달 도메인은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극성 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 4-1BB(즉, CD137), CD27, CD3-제타 및/또는 CD28로부터 선택된다. CD28은 T 세포 공동자극에서 중요한 T 세포 마커이다. CD27은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원이며, 공동자극성 면역 관문 분자로서 작용한다. 4-1BB는 강력한 공동자극성 신호를 T 세포에 전달하여, T 림프구의 분화를 촉진하고 장기간 생존을 향상시킨다. CD3-제타는 TCR과 회합하여 신호를 생성하고, 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 다른 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 MyD88 또는 CD40이다.
일 실시 형태에서, CAR은 CD8을 포함하는 세포내 힌지 도메인 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CAR은 세포내 힌지 도메인, 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 힌지 도메인은 CD8, CD4 또는 CD28의 세포외 영역의 전부 또는 일부; 항체 불변 영역의 전부 또는 일부; FcyRIIIa 수용체, IgG 힌지, IgM 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지, 또는 Ig 힌지의 전부 또는 일부를 포함한다. IgG 힌지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 이의 키메라로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 예를 들어 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다.
일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 공동자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 하나 이상의 공동자극성 분자(들)로부터 유래되는 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다.
CAR은, CD28 및/또는 4-1BB 신호전달 도메인을 단독으로 포함하거나 본 명세서에 기재된 CAR과 관련하여 유용한 임의의 다른 원하는 세포질 도메인(들)과 조합되도록 설계될 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타, 4-1BB 및 CD28 신호전달 모듈 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR은 종양 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인을 포함한다. 본 명세서에 기재된 CAR에 의해 인식될 수 있는 종양 항원의 비제한적인 예에는 BCMA, GPRC5D, CD79, KLK2, CD19, CD30, CD33, CD123, 및 FLT3이 포함된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR, 핵산, 폴리펩티드, 및 단백질의 변이체, 예를 들어 기능성 변이체를 추가로 제공한다. "변이체"는 하나 이상의 변형, 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기능성 변이체"는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 실질적이거나 유의한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하며, 이러한 기능성 변이체는 그러한 변이체의 유래가 되는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 생물학적 활성을 보유한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질)의 변이체로서, 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 유사한 정도로, 동일한 정도로, 또는 더 높은 정도로 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)를 인식하는 능력을 보유하는 상기 변이체를 포함한다. 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어 아미노산 서열에 있어서 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상 동일할 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들어 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 기능성 변이체는 적어도 하나의 비보존적 아미노산 치환을 갖는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우에, 비보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물학적 활성을 방해하지 않거나 억제하지 않을 수 있다. 비보존적 아미노산 치환은 기능성 변이체의 생물학적 활성이 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질에 비하여 증가되도록 기능성 변이체의 생물학적 활성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 CAR의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당업계에 알려져 있으며, 소정의 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 하나의 아미노산이 동일하거나 유사한 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 다른 산성 아미노산으로 치환된 산성 아미노산(예를 들어, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 다른 염기성 아미노산으로 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질은 본 명세서에 기재된, 지정된 아미노산 서열 또는 서열들로 본질적으로 이루어질 수 있으며, 이에 따라 다른 성분, 예를 들어 다른 아미노산은 기능성 변이체의 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않는다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 임의의 길이를 가질 수 있으며, 즉, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체)이 그들의 생물학적 활성, 예를 들어 항원에 특이적으로 결합하거나, 숙주에서 질병에 걸린 세포(예를 들어, 암 세포)를 검출하거나, 숙주에서 질병을 치료 또는 예방하는 등등의 능력을 보유하는 한에 있어서 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5000개의 아미노산 길이, 예컨대 약 50, 약 70, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 약 700, 약 725, 약 750, 약 775, 약 800, 약 825, 약 850, 약 875, 약 900, 약 925, 약 950, 약 975, 약 1000개 또는 그 이상의 아미노산 길이일 수 있다. 본 명세서에 기재된 폴리펩티드는 올리고펩티드를 또한 포함한다.
본 명세서의 태양 및 실시 형태에 사용되는 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(CAR의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 하나 이상의 천연 발생 아미노산 대신에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 그러한 합성 아미노산은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 아미노사이클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데칸산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카르복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, N′-벤질-N′-메틸-라이신, N′,N′-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카르복실산, α-아미노사이클로헥산 카르복실산, α-아미노사이클로헵탄 카르복실산, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 및 α-tert-부틸글리신을 포함한다.
본 명세서의 태양 및 실시 형태에 사용되는 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 번역후 변형을 거칠 수 있다. 이들은 글리코실화, 에스테르화, N-아실화, 아미드화, 카르복실화, 포스포릴화, 에스테르화, 환화 - 예를 들어, 이황화물 가교를 통해 - 되거나, 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들은 이량체화되거나 중합되거나, 또는 접합된다.
본 명세서의 태양 및 실시 형태에 사용되는 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 당업계에 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질을 드 노보(de novo)로 합성하기에 적합한 방법이 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 문헌[Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000]; 및 문헌[Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2001]과 같은 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 본 명세서에 기재된 핵산을 사용하여 표준 재조합 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 또한, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 일부가 식물, 세균, 곤충, 포유동물 등과 같은 공급원으로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다. 단리 및 정제 방법은 당업계에 알려져 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 상업적으로 합성될 수 있다. 이러한 점에 있어서, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질은 합성, 재조합, 단리, 및/또는 정제될 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드를 생성하는 데 이용되는 재조합 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예에는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-아이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘우오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-아이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
핵산은 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질, 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체 중 임의의 것을 인코딩하는 임의의 단리된 또는 정제된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열은 이들 서열 중 임의의 것으로 축퇴되는 뉴클레오티드 서열 또는 축퇴 서열들의 조합을 포함할 수 있다. 핵산은 재조합 발현 벡터 내로 도입될 수 있다. 하나 이상의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터가 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 발현 벡터"는 유전자 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 작제물을 의미하는 것으로서, 이러한 작제물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이러한 벡터가 숙주 세포 내에서 발현되는 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 숙주 세포와 접촉될 때, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 발현을 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 벡터는 전체적으로 천연 발생하지는 않지만; 벡터의 일부는 천연 발생할 수 있다. 기재된 재조합 발현 벡터는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 합성되거나, 천연 공급원으로부터 부분적으로 획득될 수 있고, 천연, 비천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연 발생 또는 천연 비발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 전파 및 증폭을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 모두를 위해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예에는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.
재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조된다. 원형 또는 선형인 발현 벡터의 작제물은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능적인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 적절한 경우에 그리고 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지의 여부를 고려하여, 벡터가 도입될 숙주(예를 들어, 세균, 식물, 진균, 또는 동물)의 유형에 특이적인 조절성 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.
재조합 발현 벡터는 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 기재된 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어 네오마이신/G418 저항성 유전자, 히스티딘올 x 저항성 유전자, 히스티딘올 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 및 암피실린 저항성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 이것에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 규범적 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선택, 예를 들어 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 및 발생-특이적 프로모터의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열을 프로모터와 조합하는 것이 또한 당업자의 기술 내에 있다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터, 예를 들어 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, RSV 프로모터, SV40 프로모터, 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴 말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.
억제성 분자는 면역 세포의 CAR의 에피토프에 결합하는, 예를 들어 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단일클론 항체), 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 가용성 항원, 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체일 수 있다. 항체는 당업계에 알려진 임의의 유형의 면역글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 5개의 주요 부류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 분류된다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 유형, 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다. 항체는 임의의 부류 또는 동종형을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 항체는 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항원-결합 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 단량체성, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원-결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체는 천연 발생 항체, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 뮤린, 영장류, 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 단리되고/되거나 정제된 항체일 수 있다. 대안적으로, 항체는 조작된(예를 들어, 유전자 조작된) 항체일 수 있다.
인간화 항체는 비인간 종으로부터 유래되는 항원-결합 부위 및 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 프레임워크를 갖는다. 인간 항체는 프레임워크 및 항원-결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는다.
또한, 항체는 CAR의 기능성 부분에 대해 임의의 수준의 친화도 또는 결합력을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 일정 범위의 친화도(KD)로 hK2 항원에 결합할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 고친화도로, 예를 들어 당업자에 의해 실시되는 바와 같이, 표면 플라즈몬 공명 또는 키넥사(Kinexa) 방법에 의해 결정될 때, 약 10-7 M 이하, 예컨대 비제한적으로, 1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9)x10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M, 10-14 M, 10-15 M 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD로 hK2 항원에 결합한다. 하나의 예시적인 친화도는 1x10-8 M 이하이다. 다른 예시적인 친화도는 1x10-9 M 이하이다.
CAR의 임의의 기능성 부분에 결합하는 능력에 대하여 항체를 시험하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 임의의 항체-항원 결합 검정, 예컨대 방사면역검정(RIA), 웨스턴 블롯(Western blot), 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역침전, 및 경쟁적 억제 검정을 포함한다.
항체를 제조하는 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 표준 하이브리도마 방법이, 예를 들어 문헌[ and Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976)], 문헌[Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988)], 및 문헌[C. A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001)]에 기재되어 있다. 대안적으로, 다른 방법, 예컨대 EBV-하이브리도마 방법(문헌[Haskard and Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984)], 및 문헌[Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)], 및 박테리오파지 벡터 발현 시스템(예를 들어, 문헌[Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)] 참조)이 당업계에 알려져 있다. 또한, 비인간 동물에서 항체를 생성하는 방법이, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호, 제5,569,825호, 및 제5,714,352호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0197266 A1호에 기재되어 있다.
파지 디스플레이가 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용되는 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체의 항원-결합 가변(V) 도메인을 인코딩하는 파지 라이브러리가 표준 분자 생물학 및 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌] 참조). 원하는 특이성을 갖는 가변 영역을 인코딩하는 파지가 원하는 항원(즉, hK2)에 대한 특이적 결합을 위해 선택되고, 선택된 가변 도메인을 포함하여 완전 또는 부분 항체가 재구성된다. 재구성된 항체를 인코딩하는 핵산 서열이 적합한 세포주, 예컨대 하이브리도마 생성에 사용되는 골수종 세포 내로 도입되며, 이에 따라 단일클론 항체의 특성을 갖는 항체가 세포에 의해 분비된다(예를 들어, 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 문헌[Huse et al., 상기 문헌], 및 미국 특허 제6,265,150호 참조).
항체는 특정 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입(transgenic)된 유전자도입 마우스에 의해 생성될 수 있다. 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호, 및 문헌[Janeway et al., 상기 문헌]에 기재되어 있다.
인간화 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 미국 특허 제5,225,539호, 제5,585,089호 및 제5,693,761호, 유럽 특허 제0239400 B1호, 및 영국 특허 제2188638호에 기재되어 있다. 인간화 항체는 또한 미국 특허 제5,639,641호 및 문헌[Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994)]에 기재된 항체 재표면화 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 항체는 다수의 사슬 또는 단일 사슬, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있으며, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 항체의 항원-결합 부분이 또한 제공된다. 항원 결합 부분은 적어도 하나의 항원 결합 부위를 갖는 임의의 부분, 예컨대 Fab, F(ab′)2, dsFv, sFv, 다이아바디, 및 트라이아바디일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및/또는 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및/또는 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL), Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 및 하나의 VH 도메인 또는 하나의 VL 도메인 중 어느 하나를 포함하는(예를 들어, 이로 이루어진) 도메인 항체(dAb)이다. VH 도메인과 VL 도메인은 링커, 예를 들어 합성 링커를 통해 함께 연결될 수 있다.
또한, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광단(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제), 및 원소 입자(예를 들어, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지를 포함하도록 변형될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 임의의 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 CAR의 일부분은 항원-결합 도메인이 인접한 폴리펩티드 사슬의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이에는, 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), scFv 및 인간 키메라 또는 인간화 항체가 포함된다(문헌[Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y.]; 문헌[Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.]; 문헌[Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]; 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426]). 일 태양에서, CAR 조성물의 항원-결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 일 태양에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 상기 경쇄 가변 영역과 상기 중쇄 가변 영역 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다.
재조합 발현 시스템에서, 링커는 펩티드 링커이고, 임의의 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 올바른 입체구조를 형성하여 hK2에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 보유하도록 하는 방식으로 연결하기에 충분한 길이를 가져야 한다.
링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 기타 가요성 링커이다.
일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함한다. 신호 폴리펩티드는 hK2에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인의 N-말단에 위치될 수 있다. 신호 폴리펩티드는 선택적으로 세포 처리 및 세포막에의 CAR의 국재화 동안 세포외 항원-결합 도메인으로부터 절단될 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 다양한 신호 폴리펩티드가 신호 폴리펩티드로서 사용될 수 있다. 신호 폴리펩티드의 유래가 될 수 있는 펩티드의 비제한적인 예에는 FcεR, 인간 면역글로불린(IgG) 중쇄(HC) 가변 영역, CD8α, 또는 T 세포에 의해 분비되는 임의의 다양한 다른 단백질이 포함된다. 다양한 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 T 세포의 분비 경로와 양립가능하다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원(예컨대, CD28 또는 유도성 T-세포 공동자극제(ICOS)) 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함한다. 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함한다. 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD40, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 α, β 또는 ζ 사슬의 막관통 영역(들)을 적어도 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 ζ, η 또는 FcεR1γ 및 -β, MB1(Igα.), B29 또는 CD3-γ, ζ, 또는 η의 막관통 도메인을 적어도 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 합성 막관통 도메인으로서, 이는, 예를 들어 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린, 페닐알라닌의 트리플렛, 또는 트립토판을 주로 포함하는 막관통 도메인이다.
일 실시 형태에서, CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역이다.
일 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 CAR에 의해 형질도입되며, 예를 들어 CAR이 면역반응성 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드를 발현하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 하나의 공동자극성 리간드는 4-1BBL, CD48, CD70, CD80, CD86, OX40L, TNFRSF14, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인을 분비하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 T 림프구(T 세포), 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프성 선조 세포, T 세포-전구 세포, 및 림프성 세포가 분화될 수 있는 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR T-발현 면역 세포는 원하는 CAR, 예를 들어 항-hK2, CD8α 힌지 및 막관통 도메인, 및 인간 4-1BB 및 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 세포 내로 도입시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 CAR T-발현 면역 세포는 생체내에서 복제하여 장기간 지속성을 가져올 수 있으며, 이는 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있다.
임의의 CAR 및 억제성 분자는 본 명세서에 기재된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터를 수용할 수 있는 임의의 유형의 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 식물, 동물, 또는 조류, 진균일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 또는 1차 세포, 즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 직접 단리된 세포일 수 있다. 숙주 세포는 부착성 세포이거나 또는 부유된 세포, 즉 부유 상태로 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 DH5α E. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증폭 또는 복제할 목적상, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어 DH5α 세포일 수 있다. 재조합 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 생성할 목적상, 숙주 세포는 포유류 세포일 수 있다. 숙주 세포는 인간 세포일 수 있다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형의 것일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원될 수 있고, 임의의 발달 단계의 것일 수 있지만, 숙주 세포는 말초 혈액 림프구(PBL)일 수 있다. 숙주 세포는 T 세포일 수 있다.
본 발명의 목적상, T 세포는 임의의 T 세포일 수 있으며, 예컨대, 배양된 T 세포, 예를 들어 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어 Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 얻어진 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 얻어지는 경우, T 세포는 골수, 혈액, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다수의 공급원으로부터 얻어질 수 있다. T 세포는 또한 풍부화(enrich)되거나 정제될 수 있다. T 세포는 인간 T 세포일 수 있다. T 세포는 인간으로부터 단리된 T 세포일 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD8+ T 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포), CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어 Th1 및 Th2 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 세포, 기억 T 세포, 미감작 T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 발달 단계의 것일 수 있다. T 세포는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포일 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 숙주 세포를 포함하는 세포 집단이 제공된다. 세포 집단은, 적어도 하나의 다른 세포, 예를 들어 숙주 세포(예를 들어, T 세포)에 더하여, 기재된 재조합 발현 벡터들 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있으며, 이때 적어도 하나의 다른 세포는 재조합 발현 벡터들 중 어떠한 것도 포함하지 않거나, T 세포 이외의 세포, 예를 들어 B 세포, 대식세포, 적혈구, 호중구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌세포 등을 포함하지 않는다. 대안적으로, 세포 집단은 실질적으로 동종인 집단일 수 있으며, 여기서 집단은 재조합 발현 벡터를 포함하는(예를 들어, 이로 본질적으로 이루어진) 숙주 세포를 주로 포함한다. 또한, 집단은 클론 세포 집단일 수 있는데, 여기서는 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이며, 이에 따라 집단의 모든 세포는 재조합 발현 벡터를 포함하게 된다. 일 실시 형태에서, 세포 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.
CAR에 결합하는 억제제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 억제성 분자는 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체일 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 본 명세서에 기재된 CAR 폴리펩티드, 예컨대 CAR-T 세포 상에 발현되는 CAR 폴리펩티드의 불변 도메인에 특이적으로 결합할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체는 CAR 폴리펩티드(예를 들어, CD-19-결합 CAR 폴리펩티드)의 항원 인식 도메인에 결합할 수 있다. 상기 항체는 CAR-T 세포가 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)에 결합하는 능력을 방해할 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 상기 항체는 CAR-T 세포가 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)에 결합하는 것을 방지할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, BCMA-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체가 사용된다. 일부 태양에서, 단일클론 항체는 BCMA-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하고, 폴리펩티드의 결합을 위하여 다발성 골수종 표적 세포, 또는 BCMA를 발현하는 임의의 다른 세포와 경쟁한다. 단일클론 항체는 항-이디오타입 항체일 수 있다. 항-이디오타입 항체는 특이적 항체 내의 CDR 서열에 결합할 수 있는 특이적 항체이다. 단일클론 항체는 표적 항체의 활성, 즉, 항원에 결합하는 그의 능력을 억제, 파괴 또는 중화시키는 방식으로, 표적 항체 가변 도메인의 CDR에 결합하는 1형 항-이디오타입 항체일 수 있다.
억제성 분자는 항-이디오타입 펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-이디오타입 펩티드는 하나 이상의 추가의 세포 치료제의 항원-결합 수용체(예를 들어, CAR-T 세포의 scFv)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항-이디오타입 펩티드는 항원-결합 수용체(예를 들어, CAR-T 세포의 scFv)의 하나 이상의 CDR의 항원-결합 수용체에 결합한다. 다양한 실시 형태에서, 항-이디오타입 항체 또는 펩티드(예를 들어, scFv)는 CAR-T 세포의 B-세포 특이적 마커 항원-결합 부분(예를 들어, CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD79a, CD79b, ROR1, 또는 BCMA에 결합하는 CAR)에 결합한다. 추가적으로, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항-이디오타입 항체 또는 단편(예를 들어, scFv)는 항-CD19 항체 또는 단편(예를 들어, CAR-T 세포에 의해 발현되는 항-CD19 항체(예를 들어, 항-CD19 scFv))에 결합한다.
BCMA-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 BCMA-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. BCMA-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 BCMA-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. BCMA-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다.
소정 실시 형태에서, GPRC5D-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체가 사용된다. 일부 태양에서, 단일클론 항체는 GPRC5D-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하고, 폴리펩티드의 결합을 위하여 다발성 골수종 표적 세포(예를 들어, 다발성 골수종 종양 세포), 또는 GPRC5D를 발현하는 임의의 다른 세포와 경쟁한다. 단일클론 항체는 항-이디오타입 항체일 수 있다. GPRC5D-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 GPRC5D-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. GPRC5D-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 GPRC5D-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. GPRC5D-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다.
소정 실시 형태에서, CD79-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체가 사용된다. 일부 태양에서, 단일클론 항체는 CD79-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하고, 폴리펩티드의 결합을 위하여 다발성 골수종 표적 세포, 또는 CD79를 발현하는 임의의 다른 세포와 경쟁한다. 단일클론 항체는 항-이디오타입 항체일 수 있다. CD79-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 CD79-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. CD79-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 CD79-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. CD79-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다.
소정 실시 형태에서, KLK2-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체가 사용된다. 일부 태양에서, 단일클론 항체는 KLK2-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하고, 폴리펩티드의 결합을 위하여 다발성 골수종 표적 세포, 또는 KLK2를 발현하는 임의의 다른 세포와 경쟁한다. 단일클론 항체는 항-이디오타입 항체일 수 있다. KLK2-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 KLK2-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. KLK2-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 KLK2-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. KLK2-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 소정 실시 형태에서, CD19-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체가 사용된다. 일부 태양에서, 단일클론 항체는 CD19-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하고, 폴리펩티드의 결합을 위하여 다발성 골수종 표적 세포, 또는 CD19를 발현하는 임의의 다른 세포와 경쟁한다. 단일클론 항체는 항-이디오타입 항체일 수 있다. CD19-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 CD19-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. CD19-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체의 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다. 그러한 억제성 분자는 또한 CD19-표적화된 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. CD19-특이적 CAR 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 억제성 분자가 또한 제공된다.
다양한 실시 형태에서, 억제성 분자, 예를 들어 단일클론 항체, 단일클론 항체의 단편, 또는 단일클론 항체의 유도체는 도입유전자-특이적 증폭이 가능하다. 항-이디오타입 항체 - 이의 항원-결합 단편을 포함함 - 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 이디오타입, 예를 들어 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR)의 항원-결합 도메인을 특이적으로 인식하고/하거나, 이를 특이적으로 표적화하고/하거나, 이에 특이적으로 결합한다. 이디오타입은 항체의 가변 부분 내의 임의의 단일 항원 결정기 또는 에피토프이다. 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 효능제(agonist)일 수 있고/있거나, 특정 항체 - 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유하는 접합체 또는 재조합 수용체를 포함함 - 를 발현하는 세포를 자극하도록 특이적 활성을 나타낼 수 있다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2016/0096902호; 미국 특허 출원 공개 제2016/0068601호; 미국 특허 출원 공개 제2014/0322183호; 미국 특허 출원 공개 제2015/0175711호; 미국 특허 출원 공개 제2015/283178호; 미국 특허 제9,102,760호; 문헌[Jena et al. PloS one (2013) 8(3):e57838]; 문헌[Long et al., Nature Medicine (2015) 21(6):581-590]; 문헌[Lee et al., The Lancet (2015) 385(9967):517-528]; 문헌[Zhao et al., PloS One (2014) 9(5):e96697]; 문헌[Leung et al., MAbs. (2015) 7(1):66-76]).
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR과 상호작용하는 표적 세포 상에 발현되는 항원의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체이다. 예를 들어, 가용성 항원은 BCMA, GPRC5D, CD79, KLK2, CD19, CD30, CD33, CD123, 및 FLT3의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체일 수 있다.
CAR-T 세포와 억제제의 접촉
특이적 CAR-T 세포(예를 들어, BCMA-결합 CAR을 발현하는 T 세포)의 능력을 방해하거나 변형시키는 것을 포함하는 다양한 방법이 본 명세서에 개시되는데, 이는, 상기 세포를 CAR의 항원 인식 도메인에 결합하는 단일클론 항체 또는 가용성 항원과 접촉시킴으로써 이루어진다.
일 태양에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 세포독성을 결정하기 위한 시험관내 방법이 제공되며, 상기 방법은
a) 시험 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)와 인큐베이션하는 단계로서, 상기 표적 세포는 상기 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는, 상기 단계,
b) 제1 대조 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 상기 표적 세포와 인큐베이션하는 단계로서, 상기 인큐베이션은 억제성 분자의 존재 하에서 수행되며, 여기서 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상기 표적 세포 사이의 상호작용을 감소, 억제, 차단, 및/또는 방지하는, 상기 단계;
c) 상기 시험 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계,
d) 상기 제1 대조 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계, 및
e) 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양에 대한 비교에 기초하여 CAR-발현 면역 세포의 세포독성을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 인큐베이션 시간, 상기 CAR-발현 면역 세포의 양, 및 상기 표적 세포의 양은 상기 시험 샘플과 상기 제1 대조 샘플에서 실질적으로 동일하다.
일부 실시 형태에서, 시험 샘플의 인큐베이션 시간은 제1 대조 샘플의 인큐베이션 시간의 85 내지 115%, 90% 내지 110%, 또는 95 내지 105%이다. 일부 실시 형태에서, CAR-발현 면역 세포의 양은 표적 세포의 양의 85 내지 115%, 90% 내지 110%, 또는 95 내지 105%이다.
일부 실시 형태에서, 인큐베이션 단계인 단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 수행된다. 동시 수행은 이들 단계의 출발 시간과 종료 시간 사이에, 예를 들어 1시간, 30분, 또는 15분만큼의 약간의 차이를 허용할 수 있다. 단계 (a)와 단계 (b)를 동시에 수행하는 것은, 인큐베이션 시간, CAR-발현 면역 세포의 양 및 표적 세포의 양이 실질적으로 동일하다는 조건을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결정하는 단계인 단계 (c)와 단계 (d)는 동시에 수행된다. 동시 수행은 이들 단계의 출발 시간과 종료 시간 사이에, 예를 들어 1시간, 30분, 또는 15분만큼의 약간의 차이를 허용할 수 있다. 단계 (c)와 단계 (d)를 동시에 수행하는 것은, 인큐베이션 시간, CAR-발현 면역 세포의 양 및 표적 세포의 양이 실질적으로 동일하다는 조건을 제공할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CAR-발현 면역 세포 및/또는 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 억제성 분자와 사전-인큐베이션되었다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 표적 세포사(예를 들어, 종양 세포사)의 양을 제2 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제2 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 인큐베이션된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 표적 세포사의 양을 제3 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제3 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 그러나 표적 세포사를 야기하는 세제의 존재 하에서 인큐베이션된다. 소정 실시 형태에서, 세제는 Triton X-100이다.
다양한 실시 형태에서, 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)는 표적 세포사 시에 검출가능한 리포터 신호를 생성하고, 단계 (c)는 시험 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (d)는 제1 대조 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (e)는 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 리포터 신호들을 비교하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 표적 세포가 세포사를 겪을 때 신호를 생성하는 리포터 단백질을 발현한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 예시적인 리포터 단백질은 베타-갈락토시다제, 루시퍼라제, 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 시안 형광 단백질(CFP), 청색 형광 단백질(BFP), 및 이들의 변이체 또는 유도체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 발광이다. 리포터 신호(예를 들어, 발광)를 생성할 수 있는 단백질은 세포 구획에서 발현될 수 있다. 세포사 시에, 단백질은 세포 구획으로부터 배지 내로 방출되며, 여기서 단백질은, 예를 들어 작용제에 효소적으로 작용하여 발광을 생성함으로써 발광 신호를 생성할 수 있다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 예시적인 세포는 KILR® 표적 세포를 포함한다. 표적 세포는 키메라 항원 수용체와 상호작용하는 항원을 발현하도록 조작될 수 있다. 소정 실시 형태에서, KILR® MM-1R 다발성 골수종 표적 세포가 사용된다. 표적 세포는 또한 표지 또는 효소로 태그된 단백질을 안정하게 발현할 수 있다. 표적 세포주가 세포독성 검정에서 사용되고, 그의 막이 세포사로 인해 손상될 때, 표적 세포주는 태그된 단백질을 배지 내로 방출할 수 있다. 태그된 단백질은 단백질 상의 효소 태그의 기질인 배지 시약에 첨가함으로써 검출될 수 있다. 예를 들어, 베타-갈락토시다제 효소가 기질을 가수분해하여 화학발광 출력을 제공할 수 있다. 발광은 화학발광을 측정할 수 있는 플레이트 판독기 상에서 정량화될 수 있다. 대안적으로, 태그된 단백질은 표지를 검출하기 위한 검정을 통해 검출될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 형광이다. 리포터 신호(예를 들어, 형광)를 생성할 수 있는 단백질은 세포 구획에서 발현될 수 있다. 세포사 시에, 단백질은 세포 구획으로부터 배지 내로 방출되며, 여기서 단백질은 형광 신호를 생성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는, CAR과 상호작용하는, 표적 세포 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 항원에 결합하는 억제성 분자의 사용은 세포독성 검정 또는 다른 관련 CAR 효력 검정에서, 비형질감염된 또는 유사-형질감염된 면역 세포가 대조군으로서 사용될 필요가 없도록 적합한 제어를 제공할 수 있다. 이는 약물 제품과 병행하여 모의 CAR-T 세포를 생성할 필요성을 없앨 수 있다. 모의 CAR-T 세포의 생성은 몇몇 방식으로 약물 제품 생산에 영향을 줄 수 있다. 모의 세포 대조군의 사용을 없애는 것은 제조 공정을 간소화할 수 있으며, 환자로부터의 임의의 자가 CAR-T 세포의 샘플링을 감소시킴으로써 환자 투약이 달성될 수 있음을 보장할 수 있으며, 달리 CAR-T 세포 요법에 있어서의 비용을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 또한 모의 세포 실패로 인한 시험 지연을 감소시키거나 제거할 수 있다. 상기 방법은 또한 더 간소화된 포맷의 제공을 통해 시험 오차를 감소시킬 수 있다. 시험 지연 및 오차의 감소는 또한 생산 지연 및/또는 환자 투약 지연의 회피를 제공할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는, CAR과 상호작용하는, 표적 세포 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 내의 영역에 특이적으로 결합한다. CAR에, 특히 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 내의 영역(예를 들어, 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 에피토프 또는 이의 일부분)에 결합함으로써, 억제성 분자는 CAR-T 세포가 표적 세포와 상호작용하는 것을 차단할 수 있다. 그러한 차단은 CAR-T 세포가 표적 세포를 살해시키는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 모의 형질감염된 면역 세포를 사용하는 것 대신에, 적합한 대조군을 대신하는 것으로서 억제성 분자의 첨가와 함께, 환자 자신의 CAR-T 세포가 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 항-이디오타입 항체이다. 항-이디오타입 항체는 키메라 항원 수용체에 대한 결합을 위하여 숙주 세포 상의 항원과 경쟁할 수 있다. 항-이디오타입 항체는 항원과 일부 구조적 특징을 공유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 scFv 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 scFv 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 Fab 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 Fab 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 VH 또는 VL 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 VH 또는 VL 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포, 유도 만능성 줄기 세포(iPSC) 및 자연 살해(NK) 세포로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA) 수용체와 상호작용하고, 표적 세포는 BCMA 수용체를 포함하고, 억제성 분자는 BCMA의 가용성 세포질 도메인이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 소정 실시 형태에서, 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포이다.
다양한 다른 실시 형태에서, CAR은 BCMA, GPRC5D, CD79, KLK2, CD19, CD30, CD33, CD123, 및 FLT3을 포함하지만 이로 한정되지 않는 질병 항원 및 종양과 상호작용한다.
일부 실시 형태에서, CAR은 종양 항원 GPRC5D와 상호작용한다. 일부 실시 형태에서, GPRC5D 수용체는 표적 세포에 의해 발현된다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 GPRC5D 수용체에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 비제한적인 예로서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 다발성 골수종 세포의 비제한적인 예는 MM-1R 세포이다.
일부 실시 형태에서, CAR은 종양 항원 KLK2와 상호작용한다. 일부 실시 형태에서, KLK2 항원은 표적 세포에 의해 발현된다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 가용성 KLK2 단백질이다. 비제한적인 예로서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 전립선 세포의 비제한적인 예는 LNCaP 세포이다.
다양한 실시 형태에서, 상기 방법은 고처리량 포맷으로 수행된다.
숙주 세포
본 명세서에 기재된 억제성 분자는, 핵산 분자, CAR 폴리펩티드 분자, 또는 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포(예를 들어, 세포들의 집단, 예를 들어 면역 이펙터 세포들의 집단)에서 발현될 수 있다. 면역 이펙터 세포는, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포일 수 있다. 억제성 분자는 다양한 포유류 세포 유형(예를 들어, 중국 햄스터 난소 세포)에서 발현되고, 이어서 본 명세서에 기재된 임의의 검정에서 사용하기 전에 정제될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR-T 분자는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포에서 발현될 수 있다. 면역 이펙터 세포는 당업자에게 알려진 다수의 기법, 예컨대 Ficoll™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 획득될 수 있다. 개체의 순환 혈액으로부터의 세포가 성분채집술에 의해 획득될 수 있다. 성분채집술 생성물은 일반적으로, T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 포함한 림프구를 함유한다. 성분채집술에 의해 수집된 세포는 세척하여 혈장 분획을 제거할 수 있으며, 이어서 세포는 후속 처리 단계를 위하여 적절한 완충액 또는 배지 중에 넣어둘 수 있다. 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척될 수 있다. 세척 용액에는 칼슘이 결여되어 있을 수 있고/있거나, 마그네슘이 결여되어 있을 수 있고/있거나, 모든 2가 양이온이 결여되어 있을 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은, 예를 들어 음성 선택 기법, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것을 사용하여, 예를 들어, CD25+ 고갈된 세포들의 T 조절성 세포-고갈된 집단인, 면역 이펙터 세포들, 예를 들어 T 세포들의 특정 하위집단의 선택을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절성 고갈된 세포들의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
효력 검정
키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포(CAR-T 세포)의 효력을 특성화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다. 상기 방법은 (a) 항원-특이적 방식으로(즉, CAR-T 세포의 CAR을 통해) CAR-T 세포를 자극하는 단계, 및 (b) 상기 자극된 세포의 항원-특이적 세포독성의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
일 태양에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 효력을 결정하기 위한 시험관내 방법이 제공되며, 상기 방법은
a) 시험 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 표적 세포(예를 들어, 종양 세포)와 인큐베이션하는 단계로서, 상기 표적 세포는 상기 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는, 상기 단계,
b) 제1 대조 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 상기 표적 세포와 인큐베이션하는 단계로서, 상기 인큐베이션은 억제성 분자의 존재 하에서 수행되며, 여기서 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상기 표적 세포 사이의 상호작용을 감소, 억제, 차단, 및/또는 방지하는, 상기 단계;
c) 상기 시험 샘플에서 상기 CAR-발현 면역 세포와 상기 표적 세포 사이의 상호작용의 양을 결정하는 단계,
d) 상기 제1 대조 샘플에서 상기 CAR-발현 면역 세포와 상기 표적 세포 사이의 상호작용의 양을 결정하는 단계, 및
e) 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 상호작용의 양에 대한 비교에 기초하여 CAR-발현 면역 세포의 효력을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 인큐베이션 시간, 상기 CAR-발현 면역 세포의 양, 및 상기 표적 세포의 양은 상기 시험 샘플과 상기 제1 대조 샘플에서 실질적으로 동일하다.
CAR-발현 면역 세포와 표적 세포 사이의 상호작용은, 예를 들어 CAR-발현 면역 세포와 표적 세포의 결합을 평가함으로써, 직접 측정될 수 있다. CAR-발현 면역 세포와 표적 세포 사이의 상호작용은, 예를 들어 세포사, 아폽토시스, 괴사, 사이토카인의 방출, 세포 형태의 변화 등을 평가함으로써, 간접적으로 측정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시험 샘플의 인큐베이션 시간은 제1 대조 샘플의 인큐베이션 시간의 85 내지 115%, 90% 내지 110%, 또는 95 내지 105%이다. 일부 실시 형태에서, CAR-발현 면역 세포의 양은 표적 세포의 양의 85 내지 115%, 90% 내지 110%, 또는 95 내지 105%이다.
일부 실시 형태에서, 인큐베이션 단계인 단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 수행된다. 동시 수행은 이들 단계의 출발 시간과 종료 시간 사이에, 예를 들어 1시간, 30분, 또는 15분만큼의 약간의 차이를 허용할 수 있다. 단계 (a)와 단계 (b)를 동시에 수행하는 것은, 인큐베이션 시간, CAR-발현 면역 세포의 양 및 표적 세포의 양이 실질적으로 동일하다는 조건을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결정하는 단계인 단계 (c)와 단계 (d)는 동시에 수행된다. 동시 수행은 이들 단계의 출발 시간과 종료 시간 사이에, 예를 들어 1시간, 30분, 또는 15분만큼의 약간의 차이를 허용할 수 있다. 단계 (c)와 단계 (d)를 동시에 수행하는 것은, 인큐베이션 시간, CAR-발현 면역 세포의 양 및 표적 세포의 양이 실질적으로 동일하다는 조건을 제공할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서의 CAR-발현 면역 세포와 표적 세포 사이의 상호작용의 양을 제2 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제2 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 인큐베이션된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 단계 (c)에서의 CAR-발현 면역 세포와 표적 세포 사이의 상호작용의 양을 제3 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 제3 대조 샘플에서는 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 그러나 표적 세포사를 야기하는 세제의 존재 하에서 인큐베이션된다. 소정 실시 형태에서, 세제는 Triton X-100이다.
다양한 실시 형태에서, 표적 세포는 표적 세포사 시에 검출가능한 리포터 신호를 생성하고, 단계 (c)는 시험 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (d)는 제1 대조 샘플에서 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (e)는 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 리포터 신호들을 비교하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 표적 세포가 CAR-발현 면역 세포와 상호작용할 때 신호를 생성하는 리포터 단백질을 발현한다.
일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 발광이다. 리포터 신호(예를 들어, 발광)를 생성할 수 있는 단백질은 세포 구획에서 발현될 수 있다. 세포사 시에, 단백질은 세포 구획으로부터 배지 내로 방출되며, 여기서 단백질은, 예를 들어 작용제에 효소적으로 작용하여 발광을 생성함으로써 발광 신호를 생성할 수 있다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 예시적인 세포는 KILR® 표적 세포를 포함한다. 표적 세포는 키메라 항원 수용체와 상호작용하는 항원을 발현하도록 조작될 수 있다. 소정 실시 형태에서, KILR® MM-1R 다발성 골수종 표적 세포가 사용된다. 표적 세포는 또한 표지 또는 효소로 태그된 단백질을 안정하게 발현할 수 있다. 표적 세포주가 세포독성 검정에서 사용되고, 그의 막이 세포사로 인해 손상될 때, 표적 세포주는 태그된 단백질을 배지 내로 방출할 수 있다. 태그된 단백질은 단백질 상의 효소 태그의 기질인 배지 시약에 첨가함으로써 검출될 수 있다. 예를 들어, 베타-갈락토시다제 효소가 기질을 가수분해하여 화학발광 출력을 제공할 수 있다. 발광은 화학발광을 측정할 수 있는 플레이트 판독기 상에서 정량화될 수 있다. 대안적으로, 태그된 단백질은 표지를 검출하기 위한 검정을 통해 검출될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 리포터 신호는 형광이다. 리포터 신호(예를 들어, 형광)를 생성할 수 있는 단백질은 세포 구획에서 발현될 수 있다. 세포사 시에, 단백질은 세포 구획으로부터 배지 내로 방출되며, 여기서 단백질은 형광 신호를 생성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는, CAR과 상호작용하는, 표적 세포(예를 들어, 종양 세포) 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 항원에 결합하는 억제성 분자의 사용은 CAR 효력 검정에서, 비형질감염된 또는 유사-형질감염된 면역 세포가 대조군으로서 사용될 필요가 없도록 적합한 제어를 제공할 수 있다. 이는 약물 제품과 병행하여 모의 CAR-T 세포를 생성할 필요성을 없앨 수 있다. 모의 CAR-T 세포의 생성은 몇몇 방식으로 약물 제품 생산에 영향을 줄 수 있다. 모의 세포 대조군의 사용을 없애는 것은 제조 공정을 간소화할 수 있으며, 환자로부터의 임의의 자가 CAR-T 세포의 샘플링을 감소시킴으로써 환자 투약이 달성될 수 있음을 보장할 수 있으며, 달리 CAR-T 세포 요법에 있어서의 비용을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 또한 모의 세포 실패로 인한 시험 지연을 감소시키거나 제거할 수 있다. 상기 방법은 또한 더 간소화된 포맷의 제공을 통해 시험 오차를 감소시킬 수 있다. 시험 지연 및 오차의 감소는 또한 생산 지연 및/또는 환자 투약 지연의 회피를 제공할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는, CAR과 상호작용하는, 표적 세포 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 내의 영역에 특이적으로 결합한다. CAR에, 특히 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 내의 영역(예를 들어, 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 에피토프 또는 이의 일부분)에 결합함으로써, 억제성 분자는 CAR-T 세포가 표적 세포와 상호작용하는 것을 차단할 수 있다. 그러한 차단은 CAR-T 세포가 표적 세포와 상호작용하는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 모의 형질감염된 면역 세포를 사용하는 것 대신에, 적합한 대조군을 대신하는 것으로서 억제성 분자의 첨가와 함께, 환자 자신의 CAR-T 세포가 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 항-이디오타입 항체이다. 항-이디오타입 항체는 키메라 항원 수용체에 대한 결합을 위하여 숙주 세포 상의 항원과 경쟁할 수 있다. 항-이디오타입 항체는 항원과 일부 구조적 특징을 공유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 scFv 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 scFv 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 Fab 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 Fab 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항원 수용체의 VH 또는 VL 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 항체 단편은 VH 또는 VL 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR과 상호작용하는 표적 세포 상에 발현되는 항원의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체이다.
일부 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포, 유도 만능성 줄기 세포(iPSC) 및 자연 살해(NK) 세포로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA) 수용체와 상호작용하고, 표적 세포는 BCMA 수용체를 포함하고, 억제성 분자는 BCMA의 가용성 세포질 도메인이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 소정 실시 형태에서, 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포이다.
다양한 다른 실시 형태에서, CAR은 BCMA, GPRC5D, CD79, KLK2, CD19, CD30, CD33, CD123, 및 FLT3을 포함하지만 이로 한정되지 않는 질병 항원 및 종양과 상호작용한다.
일부 실시 형태에서, CAR은 종양 항원 GPRC5D와 상호작용한다. 일부 실시 형태에서, GPRC5D 수용체는 표적 세포에 의해 발현된다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 CAR에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 GPRC5D 수용체에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편이다. 비제한적인 예로서, 표적 세포는 다발성 골수종 세포이다. 다발성 골수종 세포의 비제한적인 예는 MM-1R 세포이다.
일부 실시 형태에서, CAR은 종양 항원 KLK2와 상호작용한다. 일부 실시 형태에서, KLK2 항원은 표적 세포에 의해 발현된다. 일부 실시 형태에서, 억제성 분자는 가용성 KLK2 단백질이다. 비제한적인 예로서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 전립선 세포의 비제한적인 예는 LNCaP 세포이다.
항원-특이적 세포독성의 수준을 결정할 때 대조군으로서 모의 형질감염된 CAR-T 세포를 사용하는 대신에, 이 검정에서 시험된 것과 동일한 CAR-T 세포가 본 명세서에 기재된 바와 같은 억제성 분자로 처리될 수 있다. 억제성 분자(예를 들어, CAR이 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 가용성 항원)에 의한 처리는 CAR-T 세포가 항원에 결합하여 세포독성을 발휘하는 것을 방지할 수 있다. 억제성 분자로 처리된 동일한 CAR-T 세포 또는 비특이적으로 자극된 CAR-T 세포(즉, 항원-특이적 방식으로 자극되지 않은, 자극된 CAR-T 세포)의 세포독성의 수준과 비교하였을 때, 항원-특이적 자극된 세포의 세포독성의 수준의 증가의 검출은 요법에 사용하기 위한 자극된 CAR-T 세포를 나타내는 데 사용될 수 있다. 상기 방법은 시험관내에서 수행될 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 억제성 분자(예를 들어, 종양 항원 또는 항-이디오타입 항체)는 CAR-T 세포 상의 CAR이 특이적인 항원(예를 들어, 종양 항원)에 의해 자극될 수 있는 CAR-T 세포를 자극하는 데 효과적이지 않다. 그러한 실시 형태는 CAR-T 세포의 활성화로부터 야기되는 효력 파라미터를 활성화하지 않는다는 이점을 제공할 수 있다.
CAR-T 세포의 효력 및 세포독성 기능을 결정하기 위한 방법이 또한 제공된다. 일반적으로, 상기 방법은 CAR-T 세포 상의 CAR의 항원-특이적 자극 후, 항원-특이적 CAR-T 세포 세포독성의 정량화를 포함한다. CAR-T 세포 효력의 측정은 CAR-T 세포 요법 제품의 예측된 생체내 약동학적 특성의 시험관내 지표로서 사용될 수 있다. CAR-T 효력의 검정은 CAR-T 세포 제품이 임상 사용에 적합한지의 여부를 결정하는 데, CAR-T 세포 제품의 잠재적인 효능을 평가하는 데, 투여되는 CAR-T 세포의 투여량을 결정하는 데, 그리고/또는 CAR-T 세포 요법 제품을 위한 새로운 제조 접근법을 특성화하는 데 추가로 사용될 수 있다.
CAR-T 세포 요법 제품의 효력은 제품의 항원-특이적 세포독성의 수준을 반영한다는 관점에서 표현될 수 있다. 이러한 세포독성 수준은, 예를 들어 항원-특이적 자극뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 억제성 분자에도 노출되는 CAR-T 세포 요법 제품의 대조 샘플의 세포독성 수준과 비교될 수 있다. 예를 들어, 계산은, 예를 들어 CAR을 발현하는 시험 샘플 내의 세포의 수를 기준으로 정규화될 수 있다. 이러한 정보에 기초하여, 하기 표현에 따른 세포독성 지수(CI)가 CAR-T 세포 요법 제품의 효력의 척도로서 사용될 수 있다:
CI = [(자극된 군에서의 세포독성) - (대조군에서의 세포독성)] / % CAR을 발현하는 세포수
정규화를 위하여, CAR을 발현하는 세포의 백분율(예를 들어, 형질도입의 수준)을 결정하는 데 당업계에 알려진 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 유세포 측정을 이용하는 시험에서, CAR에 대한 항체가 이 검정에 포함되고, 총 T 세포수에 대해 CAR 발현 세포의 수준을 정량화하는 데 사용될 수 있다.
CAR-T 세포 요법 제품의 항원-특이적 시험관내 세포독성의 수준은 CAR-T 제품의 생체내 약동학적(PK) 및 약력학적(PD) 특성과 상관될 수 있다. 본 발명에 따른, 고려될 수 있는 CAR-T 세포 제제의 PK/PD 특징은, 예를 들어 Cmax, Tmax, 및 곡선 아래 면적(AUC)을 포함하며, 이들은 당업계에서의 표준 방법을 사용하여 임상 샘플에서 결정될 수 있다. 예를 들어 전술된 바와 같은 세포독성 지수에 반영된 바와 같은, CAR-T 세포 요법 제품의 시험관내 세포독성과 상기 제품의 생체내 PK/PD 특성 사이의 관계가 표준 방법, 예컨대 이들 특징 사이의 선형 관계(linear association)를 평가하는 데 사용될 수 있는 스피어만 상관 계수(Spearman correlation coefficient) 방법을 사용하여 밝혀질 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 방법은, 예를 들어 CI의 결정에 의해 보여지는 바와 같이 항원-특이적 시험관내 세포독성에 기초하여 PK/PD 파라미터를 예측하기 위한 토대를 제공할 수 있다.
키트
본 명세서에 기재된 임의의 조성물이 키트 내에 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, CAR-결합 항체가 키트 내에 제공되며, 이는 또한 세포를 증폭시키기에 적합한 시약, 예컨대 배지, APC, 성장 인자, 항원, 다른 항체(예를 들어, CAR T-세포를 정렬하거나 특성화하기 위함) 및/또는 CAR 또는 트랜스포사제(transposase)를 인코딩하는 플라스미드를 포함할 수 있다.
비제한적인 예로서, CAR-결합 항체, 키메라 수용체 발현 작제물(또는 키메라 수용체 발현 작제물을 생성하기 위한 시약), 발현 작제물의 형질감염을 위한 시약, 및/또는 발현 작제물의 형질감염을 위한 동종이계(allogeneic) 세포를 얻기 위한 하나 이상의 기기(그러한 기기는 주사기, 피펫, 겸자, 및/또는 임의의 그러한 의학적으로 승인된 장치일 수 있음)가 키트 내에 제공된다. 일부 태양에서, 키트는 세포의 전기천공을 위한 시약 또는 장치를 포함한다.
키트는 CAR-결합 항체와 특이적으로 상호작용하는 항원을 발현하는 표적 세포, 항원을 인코딩하는 발현 작제물의 형질감염을 위한 시약, 및/또는 발현 작제물의 형질감염을 위한 동종이계 세포를 얻기 위한 하나 이상의 기기(그러한 기기는 주사기, 피펫, 겸자, 및/또는 임의의 그러한 의학적으로 승인된 장치일 수 있음)를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 키트는 세포의 전기천공을 위한 시약 또는 장치를 포함한다.
키트는 본 발명의 조성물을 생성하기 위하여 본 발명의 하나 이상의 적합하게 분취된 조성물 또는 시약을 포함할 수 있다. 키트의 성분들은 수성 매질 내에 또는 동결건조된 형태로 패키징될 수 있다. 키트의 용기 수단은, 성분이 안으로 넣어질 수 있으며, 바람직하게는 적합하게 분취될 수 있는 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기, 또는 다른 용기 수단을 포함할 수 있다. 키트 내에 하나 초과의 성분이 존재하는 경우, 일반적으로 키트는 또한, 추가의 성분이 개별적으로 안으로 넣어질 수 있는 제2, 제3, 또는 다른 추가의 용기를 수용할 것이다. 그러나, 성분들의 다양한 배합물이 바이알 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 전형적으로 시판용으로 엄중하게 관리된 상태로 키메라 수용체 작제물을 수용하기 위한 수단 및 임의의 다른 시약 용기를 포함할 것이다. 그러한 용기는, 예를 들어 원하는 바이알이 내부에 보유되어 있는 사출 또는 블로우 성형된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다.
실시 형태
1. 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 효력을 결정하기 위한 시험관내 방법으로서,
a) 시험 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 표적 세포는 상기 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는, 상기 단계,
b) 제1 대조 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 상기 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, (i) 상기 접촉시키는 단계는 억제성 분자의 존재 하에서 수행되거나, 또는 (ii) 상기 CAR-발현 면역 세포 및/또는 상기 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 상기 억제성 분자와 사전-인큐베이션되었으며, 여기서 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상기 표적 세포 사이의 상호작용을 억제하는, 상기 단계,
c) 상기 시험 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계,
d) 상기 제1 대조 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계, 및
e) 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양에 대한 비교에 기초하여 CAR-발현 면역 세포의 효력을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 접촉 시간, 상기 CAR-발현 면역 세포의 양, 및 상기 표적 세포의 양은 상기 시험 샘플과 상기 제1 대조 샘플에서 실질적으로 동일한, 방법.
2.
실시 형태 1에 있어서, 상기 접촉시키는 단계인 단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 수행되는, 방법.
3.
실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 상기 결정하는 단계인 단계 (c)와 단계 (d)는 동시에 수행되는, 방법.
4.
실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)의 (i)에서, 상기 CAR-발현 면역 세포 및/또는 상기 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 상기 억제성 분자와 사전-인큐베이션된, 방법.
5.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양을 제2 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제2 대조 샘플에서는 상기 표적 세포가 상기 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 인큐베이션되는, 방법.
6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양을 제3 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제3 대조 샘플에서는 상기 표적 세포가 상기 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 그러나 상기 표적 세포사를 야기하는 세제의 존재 하에서 인큐베이션되는, 방법.
7.
실시 형태 6에 있어서, 상기 세제는 Triton X-100인, 방법.
8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 상기 표적 세포사 시에 검출가능한 리포터 신호를 생성하고, 단계 (c)는 상기 시험 샘플에서 상기 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (d)는 상기 제1 대조 샘플에서 상기 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (e)는 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 리포터 신호들을 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
9.
실시 형태 8에 있어서, 상기 리포터 신호는 발광인, 방법.
10.
실시 형태 8에 있어서, 상기 리포터 신호는 형광인, 방법.
11.
실시 형태 8 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는, 상기 표적 세포가 세포사를 겪을 때 신호를 생성하는 리포터 단백질을 발현하는, 방법.
12.
실시 형태 11에 있어서, 상기 리포터 단백질은 베타-갈락토시다제, 루시퍼라제, 녹색 형광 단백질(GFP), 또는 이의 변이체 또는 유도체인, 방법.
13.
실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 억제성 분자는, 상기 CAR과 상호작용하는, 상기 표적 세포 상의 상기 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
14.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 CAR에 특이적으로 결합하는, 방법.
15.
실시 형태 14에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 표적 세포 상에 발현되는 상기 항원에 특이적으로 결합하는 상기 CAR 내의 영역에 특이적으로 결합하는, 방법.
16.
실시 형태 13, 실시 형태 14 또는 실시 형태 15에 있어서, 상기 억제성 분자는 항체 또는 항체 단편인, 방법.
17.
실시 형태 16에 있어서, 상기 항체는 항-이디오타입 항체인, 방법.
18.
실시 형태 16 또는 실시 형태 17에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab′, F(ab′)2, Fv 또는 Fd 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 중쇄 가변 영역(VH) 도메인, 또는 경쇄 가변 영역(VL) 도메인인, 방법.
19.
실시 형태 16, 실시 형태 17 또는 실시 형태 18에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 scFv 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
20.
실시 형태 19에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 scFv 도메인 내의 상보성 결정 영역(CDR)에 특이적으로 결합하는, 방법.
21.
실시 형태 16, 실시 형태 17 또는 실시 형태 18에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
22.
실시 형태 21에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합하는, 방법.
23.
실시 형태 14 또는 실시 형태 15에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상호작용하는 상기 표적 세포 상에 발현되는 상기 항원의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체인, 방법.
24.
실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 유도 만능성 줄기 세포(iPSC) 및 자연 살해(NK) 세포로부터 선택되는, 방법.
25.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA) 수용체와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 BCMA 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 BCMA의 가용성 세포질 도메인인, 방법.
26.
실시 형태 25에 있어서, 상기 표적 세포는 다발성 골수종 세포인, 방법.
27.
실시 형태 26에 있어서, 상기 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포인, 방법.
28.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 GPRC5D 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 상기 CAR에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편인, 방법.
29.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 GPRC5D 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 상기 GPRC5D 수용체에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편인, 방법.
30.
실시 형태 28 또는 실시 형태 29에 있어서, 상기 표적 세포는 다발성 골수종 세포인, 방법.
31.
실시 형태 30에 있어서, 상기 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포인, 방법.
32.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 CAR은 칼리크레인 2(KLK2)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 KLK2를 포함하고, 상기 억제성 분자는 가용성 KLK2 단백질인, 방법.
33.
실시 형태 32에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선암 세포인, 방법.
34.
실시 형태 33에 있어서, 상기 전립선암 세포는 LNCaP 세포인, 방법.
35.
실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 고처리량 포맷으로 수행되는, 방법.
실시예
본 발명은 또한 하기 실시예를 통해 기재되고 입증된다. 그러나, 본 명세서의 어느 곳에서든 이들 및 다른 실시예의 사용은 단지 예시적이며, 본 발명의 또는 임의의 예시된 용어의 범주 및 의미를 제한하고자 하는 것은 아니다. 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 특정 바람직한 실시 형태로 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서를 읽음으로써 본 발명의 다수의 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 수 있으며, 사상 또는 범주에 있어서 본 발명으로부터 벗어나지 않고서 그러한 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은, 첨부된 청구범위에 권리로서 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께, 그러한 청구범위의 관점에서만 제한되어야 한다.
실시예 1
하기 재료를 이 실시예에서 사용하였다. 시험 물질로서 CAR-T DP 샘플을 사용하고, 표적 세포주로서 KILR® MM1-R® 리포터 세포(cat# 97-1045P052, Eurofins Discoverx Corp., 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)를 사용하였다. KILR® MM-1R® 세포는 증강된 Prolabel(ePL) 태그된 하우스키핑 유전자를 발현한다. 일단 세포가 용해되면, ePL-태그된 단백질은 배지 내로 방출된다. 효소 억셉터의 첨가는 β-갈락토시다제 효소 단편들, 즉, EA와 ePL의 상보성을 야기할 것이다. 생성된 기능성 효소는 그의 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 발생시킬 것이다.
KILR MM-1R® 세포를, 10% HI-FBS(6140-071, Life Technologies, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재), 및 250 ㎍/mL의 G418 설페이트(Corning cat# 30-234-CR, ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 함유하는 RPMI 1640(ATCC 제형)(Gibco cat# A10491-01, ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 중에서 성장시켰다. L-글루타민 및 25 mM HEPES(Corning Cat No. 10-041-CV, ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 및 10% HI-FBS(6140-071, Life Technologies, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)를 함유하는 RPMI 1640으로 구성된 검정 배지 중에서 검정을 수행하였다.
차단 단백질인 가용성 인간 BCMA 단백질(sBCMA)(BCA-H522y, Acro Biosystems, 미국 델라웨어주 뉴어크 소재)을 검정 배지 중에 제형화하였다. 10% Triton X-100 용액(cat#93443-100ML, SigmaAldrich Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 사용하여 총 사멸 대조군을 제조하였다. 세포 세포독성을 KILR® Detection™ 키트(cat# 97-001, Eurofins Discoverx Corp., 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)를 사용하여 검출하였다.
이 실시예에서는, 관련 항원을 발현하는 다발성 골수종 표적 세포를 살해시키기 위한 CAR-T 세포 약물 제품(DP)의 능력을 측정하였다. 이펙터 CAR-T 세포에 의해 결합될 때 세포사로 인한 측정가능한 신호(예를 들어, 발광)를 생성하는 리포터 유전자를 발현하는 표적 세포를 사용하였다. 결과를 활성 측정에서 제시하였으며, 이것을 사용하여, DP가 방출에 적절한 활성 수준을 보여주었는지를 결정하였다.
이 검정은 4가지 성분으로 구성되었으며, 이들은 총 16개의 웰에서 사용되었다. 사용된 4가지 성분은 (i) 표적 세포를 갖는 CAR-T 약물 제품(DP)(총 활성), (ii) 표적 세포를 갖는, 차단 시약에 의해 차단된 CAR-T DP 세포(기저선 대조군), (iii) 배지를 갖는 표적 세포(무세포사 대조군), 및 (iv) 0.1% TitonX-100을 갖는 표적 세포(총 세포사 대조군)였다. 4가지 검정 성분 모두는 하기 표 1A의 플레이트 레이아웃에 나타낸 바와 같이 4개의 개별 시험반복물로서 실시하였다. 96웰 플레이트 내의 샘플에 대한 상세한 설명이 표 1B에 제공되어 있다. 하나의 96웰 플레이트를 사용하여 6회의 검정을 실시하였는데, 이 중 하나는 시스템 적합성을 위해 그리고 방법 수행력의 경향을 알아보기 위해 사용된 QC CAR-T 세포의 검정이었다. QC CAR-T 세포는 활성에 대해 미리 승인받았다.
[표 1A]
[표 1B]
하기 검정 조건을 LCAR-B38M CAR-T DP 및 KILR® MM-1R 다발성 골수종 표적 세포(Eurofins Discoverx Corp., 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)에 사용하였다. 검정 배지는 RPMI1640 및 10% HI-FBS였다. KILR® MM-1R 세포를 제조자에 의해 명시된 바와 같이 성장시켰다. LCAR-B38M DP 세포를 B-세포 성숙 항원의 가용성 세포질 도메인(sBCMA)으로 차단함으로써 기저선 대조군을 생성하였다. KILR® 검출 키트(Eurofins Discoverx Corp., 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)를 검정 검출 시약으로서 사용하였다. 이펙터 세포(DP) 대 표적 세포(예를 들어, KILR® MM-1R) 비(E:T)뿐만 아니라, CAR-T 세포(DP)와 그들의 표적 세포 사이의 상호작용을 완전히 차단하는 데 필요한 차단 시약의 양에 대해 최적화를 수행하였다. E:T 비 및 차단 시약 농도를 각각의 약물 제품 및 그의 상응하는 표적 세포주에 대해 최적화하였다. 일단 확립되면, E:T 비를 검정에서 고정하였으며, 모든 약물 제품 시험에 대해 고정된 상태로 유지한다. 차단 시약은 각각의 로트에 대해 승인받았으며, 약물 제품 시험에 대해 그 수준으로 사용되었다. 추가적으로, 검출 조건은 사용된 리포터 시스템에 기초하여 최적화될 수 있다.
96웰 백색 불투명 TC 처리된 검정 플레이트에서 하기와 같이 LCAR-B38M CAR-T 약물 제품의 검정을 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 상기 표 1A에 기재된 바와 같은 최대 6회의 검정을 수용하였다. 각각의 검정에 대해, 25 μL의 차단 시약을 검정 플레이트의 차단된 CAR-T 세포 웰(기저선 대조군)에 첨가한 후, 25 μL의 검정 배지를 CAR-T 시험 웰 내로 첨가하였다. 다음으로, 25 μL의 CAR-T DP 세포를 CAR-T 시험 웰 및 기저선 대조군 웰 내로 8 x 105개의 생존가능 세포/mL(총 2 x 104개의 생존가능 세포/웰을 위해)로 첨가하였다. 50 μL의 검정 배지를 KILR MM-1R 세포 단독(무세포사) 웰에 첨가하였다. 웰의 내용물을 온화하게 혼합하고, 37℃, 5% CO2에서 10분(±5분) 동안 인큐베이션하고, 가습하였다.
인큐베이션의 완료 시에, 50 μL의 표적 세포를 8 x 104개의 생존가능 세포/mL로 모든 검정 웰(최종 4 x 103개의 생존가능 세포/웰)에 첨가하였으며, 그 결과 최종 E:T 비는 5:1이 되었다. 각각의 검정에서, 총 세포사 대조군 웰에 대한 마지막 첨가는 0.1% Triton X-100(50 μL/웰)이었다. 웰의 내용물을 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고, 22시간(±1시간) 동안 가습하였다. 공동배양 인큐베이션의 완료 시에, 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 30분(+/- 5분) 동안 평형화되게 하였다. 검출 시약을 해동시키고, 이어서 동시에 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 일단 평형화되면, 웰당 100 μL의 KILR® 검출 시약을 첨가하고, 광으로부터 보호하면서 50분(+/- 5분) 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 10초 진탕 후에 화학발광을 위해 세팅된 Molecular Devices Paradigm 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터가 하기 표 2 및 표 3에 나타나 있다. 표 2의 데이터는 KILR MM-1R 다발성 골수종 표적 세포의 LCAR-B38M 살해의 BCMA 차단을 입증하는 sBCMA 단백질의 로트 적정이 50 내지 400 ug/mL의 범위임을 나타낸다. 표 3의 데이터는 비-B 세포 표적 세포(K562_luc 세포)와 비교하여 다발성 골수종 표적 세포(RPMI8226_Luc)에 대한 sBCMA 차단 특이성을 입증한다.
[표 2]
[표 3]
실시예 2
GPRC5D CAR-T 세포를 CAR-T 세포의 CAR에 대한 항-ID 항체를 사용하여 시험하였다. GPRC5D CAR-T 세포에 대한 검정 조건은 상기 실시예 1에서 LCAR-B38M에 대해 사용된 것들과 유사하다. GPRC5D CAR-T에 대해서는, 다른 다발성 골수종 표적, 동일한 KILR MM-1R 표적 세포를 사용한다. 검정 배지 및 검출 시약은 실시예 1에서 사용된 것들과 동일하다. 5:1 E:T 비 및 시딩 밀도는 실시예 1에서와 동일하다. 차단 시약은 GPRC5D CAR에 대한 GCPR5D 항-이디오타입 항체이다. 이 검정에 사용하기 위한 GCPR5D 항-이디오타입 항체의 예에는 GP5B337, GP5B332, GP5B324 및 GP5B206이 포함된다. 이들 항-이디오타입 항체의 중쇄 및 경쇄 서열이 표 5에 제공되어 있다. 인큐베이션 시간을 상기 실시예 1의 것들에 맞추어 정렬시켰다. 모든 다른 시약은 실시예 1에서 사용된 것들과 동일하다. 하기 표 4에 나타낸 초기 적정 연구는 항-ID 항체(GP5B337)에 의한 GPRC5D CAR-T 세포의 차단을 나타낸다.
[표 4]
[표 5]
실시예 3
GPRC5D CAR-T 세포를 CAR-T 세포의 CAR에 대한 항-ID 항체 Fab 단편을 사용하여 시험하였다. GPRC5D CAR-T 세포에 대한 검정 조건은 상기 실시예 1에서 LCAR-B38M에 대해 사용된 것들과 유사하였다. GPRC5D CAR-T에 대해서는, 다른 다발성 골수종 표적, 동일한 KILR MM-1R 표적 세포를 사용하였다. 검정 배지 및 검출 시약은 실시예 1 및 실시예 2에서 사용된 것들과 동일하였다. 5:1 E:T 비 및 시딩 밀도는 실시예 1 및 실시예 2에서와 동일하였다. 차단 시약은 GPRC5D CAR에 대한 GCPR5D 항-이디오타입 Fab 항체(GP5B337) 단편이었다. 인큐베이션 시간을 상기 실시예 1 및 실시예 2의 것들에 맞추어 정렬시켰다. 모든 다른 시약은 실시예 1 및 실시예 2에서 사용된 것들과 동일하였다. 하기 표 6에 나타낸 초기 적정 연구는 항-ID Fab 항체(GP5B337) 단편에 의한 GPRC5D CAR-T 세포의 차단을 나타낸다.
[표 6]
미소한 조정 하에 키트 절차에 따라 Pierce Fab 제조 키트(Preparation Kit)(ThermoFisher, Catalog #: VF299292)를 사용하여 GPRC5D CAR에 대한 전장 항-이디오타입 항체로부터 GPRC5D 항-이디오타입 Fab 단편을 생성하였다. 간략하게 말하면, BupH 인산염 완충 식염수(PBS) 및 분해(digestion) 완충액을 제조하였다. IgG를 냉장고에서 꺼내고, 제조된 PBS로 희석시키고, 탈염 컬럼을 통해 전개시켰다. 용리제를 수집하고, 37℃에서의 분해를 위하여 준비된 파파인 분해 컬럼 위로 전달하였다. 37℃에서의 약 5시간의 분해 및 회전 후에, 튜브를 인큐베이터에서 꺼내고 회전시켜 샘플을 수집하였다. 키트 단백질 A 컬럼을 준비하고, 샘플을 첨가하고, 컬럼을 약 20시간 동안 2 내지 8℃에서 하룻밤 회전시켰다. 단백질 A 컬럼을 회전시켜 샘플을 분획들로 수집하였다. 제1 분획 및 제2 분획을 수집하고, 합하고, 저장하였다. 이전의 작업, 예컨대 A280 및 1D 은 염색(Silver Stain)은 이들 분획이 가장 원하는 단편을 함유하였음을 보여주었다. 새로운 단백질 A 컬럼을 준비하고(이전에 사용되지 않음), 샘플을 이차적인 2 내지 8℃ 회전을 위하여 다시 한번 첨가하였으며, 회전은 약 1시간 동안 지속되었다. 두 번째 단백질 A 인큐베이션을 가하여 추가로 정제하고 생물학적 검정에 효과를 갖는 것으로 여겨진 임의의 가능한 Fc 영역 오염물을 제거하였다. 단편을 용리하고, 10K Amicon 튜브(Cat UFC501008) 내에서 농축시키고, 2 내지 8℃에서 저장하였다.
실시예 4
GPRC5D CAR-T 세포를 CAR-T 세포의 항원(GPRC5D 수용체)에 대한 항-GPRC5D 항체 또는 이의 Fab 단편을 사용하여 시험한다. GPRC5D CAR-T 세포에 대한 검정 조건은 상기 실시예 2에서 GPRC5D CAR-T DP에 대해 사용된 것들과 유사하다. GPRC5D CAR-T에 대해서는, 다른 다발성 골수종 표적, 동일한 KILR MM-1R 표적 세포를 사용한다. 검정 배지 및 검출 시약은 실시예 2 및 실시예 3에서 사용된 것들과 동일하다. 5:1 E:T 비 및 시딩 밀도는 실시예 2 및 실시예 3에서와 동일하다. 차단 시약은 항-GCPR5D 항체 또는 이의 Fab 항체 단편이다. 이들 차단 시약은 KILR MM-1R 표적 세포 상의 GPRC5D 수용체에 결합하고, CAR-T 세포가 그의 표적에 결합하는 능력을 억제한다. 항-GPRC5D 항체 Fab는 상기에 상세히 설명된 바와 같은 확립된 방법을 사용하여 전장 항-GPRC5D 항체로부터 생성된다. 인큐베이션 시간을 실시예 2 및 실시예 3의 것들에 맞추어 정렬시킨다. 모든 다른 시약은 실시예 2 및 실시예 3에서 사용된 것들과 동일하다. 하기 표 7에 나타낸 초기 적정 연구는 항-GPRC5D 항체 또는 Fab 단편에 의한 KILR MM-1R 세포의 차단을 나타낸다.
[표 7]
실시예 5
KLK2 CAR-T 세포를 CAR-T 세포의 CAR에 대한 인간 가용성 KLK2 단백질을 사용하여 시험하였다. KLK2 CAR-T 세포에 대한 검정 조건은 상기 실시예 1에서 LCAR-B38M에 대해 사용된 것들과 유사하였다. KLK2 CAR-T는 악성 내강 전립선 상에서 발현되는 칼리크레인 2(KLK2) 분자를 표적화한다. LNcaP 세포(ATCC, CRL1740) 및 DiscoverX의 살해 면역-용해 반응(Killing Immune-Lysis Reaction, KILR) 리포터를 사용하여, 과발현된 KLK2 리포터 세포주를 생성하였다. 살해 원리는 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 이들 세포는 증강된 Prolabel(ePL) 태그된 하우스키핑 유전자를 발현시켰으며, 일단 용해되면, 태그된 리포터 단백질을 배지 내로 방출시켰다. 효소 억셉터의 첨가는 β-갈락토시다제 효소 단편들, 즉, EA와 ePL의 상보성을 야기하였다. 생성된 기능성 효소는 그의 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 발생시켰다. E:T 비가 10:1인 것을 제외하면, 검정 배지, 검출 시약 및 표적 시딩 밀도는 실시예 1에 사용된 것들과 모두 동일하다. 차단 시약은 KLK2 CAR에 대한 가용성 단백질이었다. C-말단 His6 태그를 갖는 이 가용성 KLK2 단백질의 아미노산 서열(서열 번호 12)이 하기에 제공되어 있다(밑줄친 서열이 신호 펩티드임):
MWDLVLSIALSVGCTGAVPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHLLSNDMCARAYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH (서열 번호 9)
KILR LNcaP-KLK2 세포를, 10% FBS(97068-085, VWR, 미국 펜실베이니아주 래드너 소재), 및 250 ㎍/mL의 G418 설페이트(Corning cat# 30-234-CR, Corning, 미국 매사추세츠주 튜크스베리 소재)를 함유하는 RPMI 1640(Gibco cat# 11875-093, ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 중에서 성장시켰다. L-글루타민(Corning Cat No. 10-040-CV, Corning, 미국 매사추세츠주 튜크스베리 소재) 및 10% FBS(97068-085, VWR, 펜실베이니아주 래드너 소재)를 함유하는 RPMI 1640으로 구성된 검정 배지 중에서 검정을 수행하였다.
이 실시예에서의 표적 세포주가 실시예 1 및 실시예 2에서의 것과 상이하였더라도, 전략 및 셋업은 실시예 1 및 실시예 2와 유사하였다.
KLK2 CAR-T DP 및 KILR LNcaP-KLK2 표적 세포에 대해서는 하기 검정 조건을 사용하였다. 검정 배지는 RPMI1640 및 10% HI-FBS였다. KILR LNcaP-KLK2 세포를 RPMI1640 및 10% FBS, 1x 비필수 아미노산, 2.5 ug/mL의 퓨로마이신 및 500 ug/mL의 G418 설페이트 중에서 성장시켰다. 기저선 대조군 및 이 검정의 최적화는 실시예 1을 따랐다. KLK2 CAR-T DP 세포를 가용성 인간 KLK2 단백질(sKLK2)에 의해 차단함으로써 기저선 대조군을 생성하였다. KILR® 검출 키트(Eurofins Discoverx Corp., 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)를 검정 검출 시약으로서 사용하였다. 이펙터 세포(DP) 대 표적 세포(예를 들어, KILR LNcaP-KLK2) 비(E:T)뿐만 아니라, CAR-T 세포(DP)와 그들의 표적 세포 사이의 상호작용을 완전히 차단하는 데 필요한 차단 시약의 양에 대해 최적화를 수행하였다. E:T 비 및 차단 시약 농도를 각각의 약물 제품 및 그의 상응하는 표적 세포주에 대해 최적화하였다. 일단 확립되면, E:T 비를 검정에서 고정하였으며, 모든 약물 제품 시험에 대해 고정된 상태로 유지하였다. 차단 시약은 각각의 로트에 대해 승인받았으며, 약물 제품 시험에 대해 그 수준으로 사용되었다. 추가적으로, 검출 조건은 사용된 리포터 시스템에 기초하여 최적화하였다.
96웰 백색 불투명 TC 처리된 검정 플레이트에서, 실시예 1에서와 같이 KLK2 CAR-T 약물 제품의 검정을 수행하였다. 검정 단계들은 하기와 같으며, 각각의 검정 플레이트는 표 1A 실시예 1에 기재된 바와 같은 최대 6회의 검정을 수용하였다. 각각의 검정에 대해, 25 μL의 차단 시약을 검정 플레이트의 차단된 CAR-T 세포 웰(기저선 대조군)에 첨가한 후, 25 μL의 검정 배지를 CAR-T 시험 웰 내로 첨가하였다. 다음으로, 25 μL의 CAR-T DP 세포를 CAR-T 시험 웰 및 기저선 대조군 웰 내로 1.6 x 106개의 생존가능 세포/mL(총 4 x 104개의 생존가능 세포/웰을 위해)로 첨가하였다. 50 μL의 검정 배지를 KILR LNcaP-KLK2 세포 단독(무세포사) 웰에 첨가하였다. 웰의 내용물을 온화하게 혼합하고, 37℃, 5% CO2에서 15분(±5분) 동안 인큐베이션하고, 가습하였다.
인큐베이션의 완료 시에, 50 μL의 표적 세포를 8 x 104개의 생존가능 세포/mL로 모든 검정 웰(최종 4 x 103개의 생존가능 세포/웰)에 첨가하였으며, 그 결과 최종 E:T 비는 10:1이 되었다. 웰의 내용물을 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고, 20시간(±2시간) 동안 가습하였다. 공동배양 인큐베이션의 완료 시에, 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 30분(+/- 5분) 동안 평형화되게 하였다. 검출 시약을 해동시키고, 이어서 동시에 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 각각의 검정에서, 일단 평형화되면, 0.1% Triton X-100(50 μL/웰)을 총 세포사 대조군 웰에 첨가한 후, 100 μL의 KILR® 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 광으로부터 보호하면서 50분(+/- 5분) 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 10초 진탕 후에 화학발광을 위해 세팅된 Molecular Devices Paradigm 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터가 하기 표 8에 나타나 있다. 이 데이터는 KILR LNcaP-KLK2 표적 세포의 KLK2 CAR-T DP 살해의 KLK2 차단을 입증하는 sKLK2 단백질의 로트 적정이 10 내지 500 ug/mL의 범위임을 나타내었다.
인큐베이션 시간을 상기 실시예 1의 것들에 맞추어 정렬시켰다. 모든 다른 시약은 실시예 1에서 사용된 것들과 동일하였다. 하기 표 8에 나타낸 초기 적정 연구는 KLK2 가용성 단백질(내부, KL2W12.009)에 의한 KLK2 CAR-T 세포의 차단을 나타낸다.
[표 8]
*
*
*
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시 형태에 의해 범주에 있어서 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변경은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 모든 값은 근사치이며 설명을 위해 제공된다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 및 프로토콜이 본 출원 전체에 걸쳐 인용되며, 이들의 개시내용은 모든 목적상 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> JANSSEN BIOTECH, INC.
<120> CELL-BASED ASSAY FOR DETERMINING THE IN VITRO TUMOR KILLING
ACTIVITY OF CHIMERIC ANTIGEN EXPRESSING IMMUNE CELLS
<130> JBI6329WOPCT1
<140>
<141>
<150> 63/125,173
<151> 2020-12-14
<150> 63/036,249
<151> 2020-06-08
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ser Val Glu Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
245 250 255
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
260 265 270
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
290 295 300
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
340 345 350
Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met
355 360 365
Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
370 375 380
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn
405 410 415
Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ile Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Arg Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 3
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 3
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Phe Pro Trp Asp Leu Ala Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
180 185 190
Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
210 215 220
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
245 250 255
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
275 280 285
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290 295 300
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
305 310 315 320
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
355 360 365
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
405 410 415
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Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
435 440 445
Thr Pro Gly Lys
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
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180 185 190
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys His Gly Ala Phe Ser Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val
115 120 125
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130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr
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180 185 190
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Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile
210 215 220
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
245 250 255
Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp
260 265 270
Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
275 280 285
Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys
305 310 315 320
Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
355 360 365
Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
370 375 380
Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu
405 410 415
Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
420 425 430
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
435 440 445
Gly Lys
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Val Ile Trp Thr Asp Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Arg Glu Asp Ser Tyr Gly Asp Leu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
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4-1BB co-stimulatory domain or CD137 co-stimulatory domain
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Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
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<221> source
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6xHis tag"
<400> 12
His His His His His His
1 5
Claims (35)
- 키메라 항원 수용체(CAR) 분자를 발현하는 면역 세포의 효력(potency)을 결정하기 위한 시험관내(in vitro) 방법으로서,
a) 시험 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 표적 세포는 상기 CAR과 상호작용하는 항원을 발현하는, 상기 단계,
b) 제1 대조 샘플에서, 상기 CAR-발현 면역 세포를 상기 표적 세포와 접촉시키는 단계로서, (i) 상기 접촉시키는 단계는 억제성 분자의 존재 하에서 수행되거나, 또는 (ii) 상기 CAR-발현 면역 세포 및/또는 상기 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 상기 억제성 분자와 사전-인큐베이션되었으며, 여기서 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상기 표적 세포 사이의 상호작용을 억제하는, 상기 단계,
c) 상기 시험 샘플에서 표적 세포사(target cell death)의 양을 결정하는 단계,
d) 상기 제1 대조 샘플에서 표적 세포사의 양을 결정하는 단계, 및
e) 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양에 대한 비교에 기초하여 CAR-발현 면역 세포의 효력을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 접촉 시간, 상기 CAR-발현 면역 세포의 양, 및 상기 표적 세포의 양은 상기 시험 샘플과 상기 제1 대조 샘플에서 실질적으로 동일한, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계인 단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 결정하는 단계인 단계 (c)와 단계 (d)는 동시에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)의 (i)에서, 상기 CAR-발현 면역 세포 및/또는 상기 표적 세포는 상기 접촉시키는 단계 전에 상기 억제성 분자와 사전-인큐베이션된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양을 제2 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제2 대조 샘플에서는 상기 표적 세포가 상기 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 인큐베이션되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 단계 (c)에서 결정된 상기 표적 세포사의 양을 제3 대조 샘플에서 결정된 표적 세포사의 양과 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제3 대조 샘플에서는 상기 표적 세포가 상기 CAR-발현 면역 세포의 부재 하에서 그러나 상기 표적 세포사를 야기하는 세제(detergent)의 존재 하에서 인큐베이션되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 세제는 Triton X-100인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 표적 세포는 상기 표적 세포사 시에 검출가능한 리포터 신호를 생성하고, 단계 (c)는 상기 시험 샘플에서 상기 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (d)는 상기 제1 대조 샘플에서 상기 리포터 신호를 결정하는 단계를 포함하고, 단계 (e)는 단계 (c)와 단계 (d)에서 결정된 상기 리포터 신호들을 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 리포터 신호는 발광인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 리포터 신호는 형광인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 표적 세포는, 상기 표적 세포가 세포사를 겪을 때 신호를 생성하는 리포터 단백질을 발현하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 리포터 단백질은 베타-갈락토시다제, 루시퍼라제, 녹색 형광 단백질(GFP), 또는 이의 변이체 또는 유도체인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 억제성 분자는, 상기 CAR과 상호작용하는, 상기 표적 세포 상의 상기 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 CAR에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 표적 세포 상에 발현되는 상기 항원에 특이적으로 결합하는 상기 CAR 내의 영역에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 억제성 분자는 항체 또는 항체 단편인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항체는 항-이디오타입(idiotype) 항체인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab′, F(ab′)2, Fv 또는 Fd 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 중쇄 가변 영역(VH) 도메인, 또는 경쇄 가변 영역(VL) 도메인인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 scFv 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 scFv 도메인 내의 상보성 결정 영역(CDR)에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 항원에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 CAR의 VH 도메인 또는 VL 도메인 내의 CDR에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 억제성 분자는 상기 CAR과 상호작용하는 상기 표적 세포 상에 발현되는 상기 항원의 가용성 형태, 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 유도 만능성 줄기 세포(iPSC) 및 자연 살해(NK) 세포로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA) 수용체와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 BCMA 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 BCMA의 가용성 세포질 도메인인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 표적 세포는 다발성 골수종 세포인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 GPRC5D 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 상기 CAR에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR은 G 단백질-커플링된 수용체, 클래스 C 그룹 5 구성원 D(GPRC5D)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 GPRC5D 수용체를 포함하고, 상기 억제성 분자는 상기 GPRC5D 수용체에 대한 항-이디오타입 항체 또는 항체 단편인, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 표적 세포는 다발성 골수종 세포인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종 세포는 MM-1R 세포인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR은 칼리크레인 2(KLK2)와 상호작용하고, 상기 표적 세포는 상기 KLK2를 포함하고, 상기 억제성 분자는 가용성 KLK2 단백질인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선암 세포인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 전립선암 세포는 LNCaP 세포인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 고처리량 포맷으로 수행되는, 방법.
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