KR20220114560A

KR20220114560A - 항-cd79 키메라 항원 수용체, car-t 세포 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220114560A
Application number: KR1020227020586A
Authority: KR
Inventors: 라즈쿠마르 가네산; 엘렌 라소르사; 울리크 필리파르
Original assignee: 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date: 2019-11-18
Filing date: 2020-11-17
Publication date: 2022-08-17
Also published as: DOP2022000102A; CR20220221A; PE20221273A1; CL2022001299A1; JOP20220117A1; EP4061837A1; US20210145878A1; CO2022008484A2; MX2022005983A; AU2020387709A1; BR112022009602A2; WO2021099944A1; JP2023502652A; CA3161825A1; IL293046A; CN114945590A; ECSP22048631A

Abstract

본 발명은, 암의 치료를 위한, 분화 클러스터 79b 단백질(CD79b)을 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 및 그러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포를 제공한다.

Description

항-CD79 키메라 항원 수용체, CAR-T 세포, 및 이의 용도

서열 목록

본 출원은, ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 전체가 본 명세서에 참고로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2020년 11월 9일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6171WOPCT1_SL.txt이고 크기가 488,479 바이트이다.

기술분야

본 발명은 CD79b-표적화 단일쇄 가변 단편을 포함하는 CD79b-표적화 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CAR을 발현하는 조작된 CD79b-표적화 면역 세포에 관한 것이다. 또한, CAR을 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 CD79b-표적화 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포를 포함하는 조성물이 제공된다. CAR, 및 조작된 면역 세포의 제조 방법, 및 암을 포함한 질환을 치료하기 위한 조작된 면역 세포의 사용 방법이 또한 제공된다.

T 세포 요법은 특정 종양 관련 항원에 대한 특이성을 향상시키도록 유전자 변형된 단리된 T 세포를 사용한다. 유전자 변형은 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor) 또는 외인성 T 세포 수용체를 발현시켜 T 세포 상에 새로운 항원 특이성을 제공하는 것을 수반할 수 있다. 키메라 항원 수용체(CAR-T 세포)를 발현하는 T 세포는 종양 면역반응성을 유도할 수 있다. CAR-T 세포를 이용하는 더 우수한 암 요법에 대한 필요성이 존재한다.

비-호지킨 림프종(NHL)은 모든 암의 약 4%를 차지한다. 이용가능한 요법에서의 개선에도 불구하고, 재발성/불응성(r/r) NHL은 균일하게 불량한 예후를 특징으로 한다. 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전자 조작된 T 세포를 사용하는 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)은, CD19-양성 B 세포 악성종양의 치료에 대한 유망한 결과를 나타냈다. 그러나, 심지어 대략 60 내지 80%의 초기 전체 반응률에도 불구하고, 환자의 40%만이 장기 완전 관해를 달성한다[1, 2]. 급성 림프아구성 백혈병(ALL) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 환자 둘 모두에서 CD19 항원 손실로 인한 질환 재발을 보고하는 임상 데이터가 현재 출현하고 있으며, 이는 신규한 표면 항원의 표적화에 대한 충족되지 않은 임상적 필요성을 강조한다[2, 4].

B 세포(B 림프구)는, 항체를 생성함으로써 몇몇 상이한 병원체에 반응하고, 항원-제시 세포의 역할을 수행하고, 사이토카인을 분비하고, 활성화 후에 기억 B 세포로 발생하는, 적응 면역의 중심 구성요소이다[5]. B 세포는 혈액 및 림프계 내에서 순환한다. 림프성 기관에서 이들은 그의 동족 항원과 만나고, T 헬퍼 세포로부터의 추가의 신호와 함께, 그것은 이펙터 형질 세포로 분화할 수 있다. 이들 세포는 혈액 내에서 순환하여 항원 또는 병원체를 표적화하고 제거할 특이적 항체를 분비한다[6].

항원 또는 병원체를 검출하기 위해, B 세포는 세포 표면 상에 B 세포 수용체(BCR)를 가지며, 이는 막관통 면역글로불린 분자(mIg), 및 CD79a(Igα) 및 CD79b(Igβ)의 이황화물 연결된 이종이량체로 구성된 다성분 수용체이다. CD79b는 광범위한 B-세포 림프종에서 고도로 발현된다. 그의 발현은 대부분의 DLBCL 종양 모델의 암 세포 생존력에 중요한 것으로 나타났다. 따라서, 항원 손실을 통해 CD79b 표적화된 제제에 대한 내성이 발생할 가능성은 더 적을 수 있으며, 이는 그것을 신규한 면역치료 접근법의 개발을 위한 매력적인 표적이 되게 한다. 임상 현장에서, CD79b를 표적화하는 항체-약물 접합체(ADC) 분자인 폴라투주맙(Polivy™)이 최근에 r/r DLBCL의 치료에 대해 승인되었다[7]. 폴라투주맙 치료는 표준 치료 처리(벤다무스틴 및 리툭시맙)와 조합될 때 완전한 반응(CR) 및 반응의 지속기간(DOR) 비율의 증가를 유발하며, 이는 가치있는 임상 표적으로서의 CD79b를 검증한다[8].

따라서, CD79b-표적화 CAR-T 요법을 개발할 필요성이 있다.

키메라 항원 수용체(CAR), 예를 들어 분화 클러스터 79B 단백질(CD79b)을 표적화하는 CAR, CAR을 포함하는 세포, CAR을 인코딩하는 벡터, 예를 들어, 재조합 발현 벡터, 및 CAR을 인코딩하는 핵산 분자, CAR, 조성물, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 숙주 세포, 세포 집단의 제조 방법, 및 개시된 CAR을 사용하여 장애, 예를 들어, 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

일 태양에는 하기를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공된다:

(a) 분화 클러스터 79B 단백질(CD79b) 항원에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인,

(b) 막관통 도메인, 및

(c) 하나 이상의 공동자극성 도메인을 임의로 포함하는 세포내 신호전달 도메인.

일부 실시 형태에서, CAR은

(d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,

여기서 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하고;

여기서 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소를 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소를 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;

막관통 도메인은 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;

세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함한다.

다른 태양에는 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다:

서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 216의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 218의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 244의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 248의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 249의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 250의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;

서열 번호 268의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 269의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는

서열 번호 274의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 275의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 276의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3.

서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 265의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 267의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;

서열 번호 271의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 273의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는

서열 번호 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 추가로 포함한다:

서열 번호 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3. 다른 태양에는 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 208, 216, 222, 228, 232, 238, 242, 248, 253, 257, 263, 268, 또는 274의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 209, 217, 223, 233, 239, 243, 249, 254, 258, 269, 또는 275의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 210, 218, 224, 229, 234, 240, 244, 250, 255, 259, 264, 270, 또는 276의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 211, 214, 215, 219, 225, 230, 235, 241, 245, 251, 260, 265, 271, 또는 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212, 220, 226, 231, 236, 246, 261, 266, 또는 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213, 221, 227, 237, 247, 252, 256, 262, 267, 273, 또는 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은

a) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212, 및 213;

b) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 214, 212, 및 213;

c) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 215, 212, 및 213;

d) 각각 서열 번호 216, 217, 218, 219, 220, 및 221;

e) 각각 서열 번호 222, 223, 224, 225, 226, 및 227;

f) 각각 서열 번호 228, 217, 229, 230, 231, 및 221;

g) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 235, 236, 및 237;

h) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 241, 226, 및 227;

i) 각각 서열 번호 242, 243, 244, 245, 246, 및 247;

j) 각각 서열 번호 248, 249, 250, 251, 236, 및 252;

k) 각각 서열 번호 253, 254, 255, 251, 236, 및 256;

l) 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262;

m) 각각 서열 번호 263, 243, 264, 265, 266, 및 267;

n) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 271, 272, 및 273; 또는

o) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 277, 266, 및 278의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:

서열 번호 1과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 1과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 3과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 4와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 22와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 6과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 7과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 8과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 9와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 10과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 28과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 11과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 29와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 12와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 30과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 13과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 15와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 34와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 35와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 17과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 18과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 36과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.

서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 경쇄 가변 영역(VL)과 중쇄 가변 영역(VH) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD137 구성요소는 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD137 구성요소는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3z 구성요소는 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3z 구성요소는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.

다양한 실시 형태에서, CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역이다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

다른 태양에는 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.

서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 262의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.

서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

다양한 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하며, scFv는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. scFv는 중쇄 가변 영역(VH)과 경쇄 가변 영역(VL) 사이에 링커 폴리펩티드를 또한 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

소정 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 113과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소, 분화 클러스터(CD27) 구성요소, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 구성요소, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드 구성요소를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, CD137 구성요소는 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고; CD3z 구성요소는 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고; 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 비제한적인 예로서, CD137 구성요소는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함할 수 있고; CD3z 구성요소는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함할 수 있고; 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역일 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 157과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 CAR은 서열 번호 202와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 CAR은 서열 번호 202의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 태양에는 상기-기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 림프구는 T 림프구이다. 일부 실시 형태에서, 림프구는 자연 살해(NK) 세포이다.

임의의 전술된 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산 분자가 또한 제공된다. 핵산 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 게다가, 핵산 분자를 발현하는 세포가 또한 제공된다.

상기 림프구 중 임의의 것의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 추가로 제공된다.

다른 태양에서는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 상기 림프구 중 임의의 것 또는 상기 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 림프구가 대상체에서 암 세포의 사멸화를 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암은 B-세포 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종이다.

다른 태양에서는 암 세포의 표적화된 사멸의 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 임의의 상기 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 악성 B 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 비-호지킨 림프종의 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종의 세포이다.

다른 태양에는, 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,

(a) 대상체로부터 얻어진 세포 샘플을 상기 CAR 중 임의의 것과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및

(b) 복합체를 검출하며, 여기서 복합체의 검출은 대상체에서의 암의 존재를 나타내는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

전술한 내용은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 예시적인 실시 형태에 대한 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
이 특허 출원 파일은 컬러로 실행되는 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 출원의 사본은 신청 및 필요한 요금의 지불 시에 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 예시적인 aCD79b CAR 분자 구조의 다이어그램이다. aCD79b scFv를 CD8a 힌지/막관통 도메인, CD137 세포내 도메인, 및 CD3제타 세포내 도메인의 순서로 클로닝하였다.
도 2a 내지 도 2i는 aCD79b CAR을 발현하는 1차 인간 CAR-T 세포의 생성을 나타낸다. 1차 인간 T 세포를 음성 선택을 통해 단리하고, TexMACS 배지 중의 TransAct(Miltenyi)를 이용하거나(도 2a 내지 도 2c, 도 2g 내지 도 2i), Optimizer 배지 중의 항-CD3/항-CD28 비드(Dynabeads, invitrogen)를 사용하여(도 2d 내지 도 2f) 자극하였다. 둘 모두의 경우에 배지는 100 U/mL IL-2(Miltenyi)로 보충되었다. 자극 후 24 시간에 CAR 작제물을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 세포를 형질도입하고 12 내지 14 일 동안 배양하였다. 배지 및 사이토카인은 2 내지 4 일마다 새로 교체되었다. AF647 단백질에 융합된 재조합 인간 CD79b 세포외 도메인을 사용하여 유세포 분석을 통해 CD79b CAR 발현을 정량화하였다. CAR+ 세포의 빈도를 나타낸다. 도 2a 내지 도 ac 및 도 2e에서, 모든 SN8(CD9W) 작제물은 LH 배향으로 되어 있다.
도 3a 내지 도 3f는 aCD79B CAR이 CD79b+ 종양 세포주에 대해 세포독성을 나타낸다는 것을 입증한다. aCD79B CAR은 표시된 표적 세포주와 함께, 그리고 표시된 이펙터: 표적(E: T) 비로(CAR+ 빈도를 기반으로 함) 16 내지 20 시간 동안 공동-배양되었다. live/dead 염색 후의 유세포 분석을 통해(도 3a), 또는 제조사의 설명서에 따라 Promega BrightGlo 키트를 사용하는 종양 세포 루시페라제 신호의 손실을 통해(도 3b 내지 도 3f) 종양 용해를 평가하였다. 각각의 경우에, 종양 단독 조건에 비해 %용해를 계산하였다. CD79b+ 표적 세포의 CAR 용량-의존적 항종양 활성을 관찰하였으며, CD79b^neg 표적에 대한 배경 초과의 용해는 없었다. 도 3a 내지 도 3d에서, 모든 SN8(CD9W) 작제물은 LH 배향으로 되어 있다. 도 3e 내지 도 3f에서, HL 또는 LH 배향은 제1 문자로 표시된다.
도 4a 내지 도 4d는 aCD79b CAR이 항원 양성 종양 세포에 의한 자극에 반응하여 사이토카인을 분비함을 나타낸다. 도 3에 기재된 바와 같은 공동-배양 설정으로부터의 상청액을 설정 후 16 내지 20 시간에 수확하고, 제조사의 프로토콜에 따라 MSD 키트(Meso Scale Diagnostics)를 통해 사이토카인을 정량화하였다. aCD79b CAR은 항원 의존적 사이토카인 생성을 입증하였다. 도 4a 내지 도 4c에서, 모든 SN8(CD9W) 작제물은 LH 배향으로 되어 있다. 도 4d에서, HL 또는 LH 배향은 제1 문자로 표시된다.
도 5a 내지 도 5c는, aCD79b CAR이 항원의 존재 하에 특이적으로 증식한다는 것을 나타낸다. aCD79b CAR은 제조사의 설명서(Invitrogen)에 따라 CellTraceViolet(CTV)으로 표지되었다. 표지된 CAR-T 세포를 표시된 표적과 함께 1:2의 E:T 비로 4 내지 5일 동안 공동-배양한 후,CAR 검출 시약(재조합 CD79b-AF647)으로 염색하였다. 이어서, CAR+ 세포의 증식을 유세포 분석을 통해 분석하였다. 플롯은 CAR+ 세포의 CTV 희석을 나타낸다. aCD79b CAR은 CD79b+ 종양 세포주에 의한 자극 시에 특이적으로 CTV 희석(증식)을 나타냈고, 항원 음성 표적 세포주에 대해서는 그렇지 않았다. 도 5a 내지 도 5c에서, 모든 SN8(CD9W) 작제물은 LH 배향으로 되어 있다. 도 5c에서, HL 또는 LH 배향은 제1 문자로 표시된다.
도 6은 aCD79b CAR이 CD79b+ 종양 세포주에 대해 장기 세포독성을 나타낸다는 것을 나타낸다. aCD79B CAR은 표시된 RFP-발현 표적 세포주와 함께, 그리고 표시된 이펙터:표적(E:T) 비로(CAR+ 빈도를 기반으로 함) 4 내지 7 일 동안 공동-배양되었다. 4 시간마다 각각의 웰을 이미징하고 IncuCyte® 기술을 사용하여 총 RFP+ 면적/웰을 계산함으로써 시간 경과에 따라 세포 증식을 추적하였다. 시험된 작제물 각각에 대해 성장 억제를 계산하였다. 도 6에서, 모든 SN8(CD9W) 작제물은 LH 배향으로 되어 있다.
도 7a 내지 도 7c는 aCD79b CAR-T 세포가 생체내에서 CD79b+ 종양을 박멸하는 것을 나타낸다. NOD/scid/IL-2Rg^-/-(NSG)마우스에 5x10⁵개의 CARNAVAL 세포를 피하 이식하였다. 평균 군 종양 부피가 약 50 내지 100 ㎣/마우스에 도달했을 때, CAR-T 세포를 정맥내 주사하였다(도 7a). 종양(도 7b) 및 체중 (도 7c)을 주 2회 모니터링하였다.
도 8a 내지 도 8c는 aCD79b CAR-T-형질도입된 세포에서 기저 사이토카인 수준이 항원 또는 사이토카인 자극의 부재 하에 상승되지 않음을 입증한다. 이전에 생성된 aCD79b CAR-T 세포를 웰당 50,000개의 CAR+ 세포로 삼중실험으로 플레이팅하였다. 웰당 T 세포의 총 수는 형질도입되지 않은(UTD) 세포의 첨가를 통해 조건에 걸쳐 정규화되었다. 밤새 배양한 후에 배양 상청액을 수집하고, MSD(V Plex Proinflammation Panel 1[인간] 키트)를 사용하여 사이토카인 수준을 정량화하였다. 441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 및 UTD 세포의 상청액에서 검출된 INFγ, IL-2, 및 TNFα 수준을 각각의 공여자에 대해 평균(mL당 pg) ± SEM으로서 플롯팅한다.
도 9a 및 도 9b는 항원 또는 사이토카인 자극의 부재 하에 441-HL CAR-T 세포에 의한 비정상 기저 증식 또는 활성화의 부재를 입증한다. 441-HL CAR-T 세포에서 5-일 증식 검정을 수행하여 비정상 기저 증식 또는 활성화에 대해 스크리닝하였다. Cell Trace™ Violet(CTV) 염료(5 mM)로 표지한 후에 CAR-T 세포를 mL당 5×10⁵개의 생존가능한 CAR+ T 세포로 희석하였다. 이어서, 세포(100 μL)를 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 첨가하였으며, 여기서 이들은 표적 세포 또는 사이토카인 자극의 부재 하에 5 일 동안 성장시켰다. 표적 양성 세포(CARNAVAL) 및 표적 음성 세포(K562)를 1:1의 CAR+ 이펙터: 표적(E:T) 비가 산출되도록 유사하게 플레이팅하고 동일한 조건 하에 배양하였다. 제5일에, CD3에 이어서 CAR에 대해 게이팅하는 유세포 분석을 통해 세포를 분석하였다. CTV 염료 희석(Pacific Blue 채널) 및 CD71 마커 발현을 사용하여, 5 마리의 공여자에 걸쳐, 증식하는 CAR-T 세포(도 9a) 및 활성화된 CAR-T 세포(도 9b)의 퍼센트를 각각 결정하였다.
도 10a 내지 도 10r은 시험된 모든 공여자에 걸쳐 CD79b/CD19+ 세포의 존재 하에 441-HL CAR-T 세포에 의한 항원-특이적 암 세포 사멸화를 입증한다. 유세포 분석을 사용하여 5개의 CD79b/CD19+ 세포주(HBL-1, OCI-LY-10, CARNAVAL, WILL-2, 및 JEKO-1), 및 5개의 CD79b/CD19- 세포주(K562, HLY-1, SU-DHL-1, HL-60, 및 JURKAT E6.1)의 패널에서 441-HL CAR-T 세포의 효과를 시험하였다. CD79b를 발현하도록 조작된 K562를 추가의 대조군으로서 포함시켰다. 해동 및 밤새 정치 후에, 세포를 계수하고, 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 공여자당 백분율 CAR+ 세포를 정규화하였다. 이어서, 정규화된 CAR-T 세포를 계수하고, 2.5:1의 출발 CAR+ E:T 비에 대해 mL당 5x10⁵개의 CAR+ 세포의 농도로 재현탁시켰다. 총 8개의 2-배 희석물을 제조하고, 이펙터 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하였다(웰당 100 μL). 표적 세포주를 수확하고, 계수하고, mL당 4백만개의 세포로 재현탁시켰다. 이어서, 이들을 Cell Trace™ Violet(CTV)으로 표지하고, mL당 2×10⁵개의 생존가능한 세포로 희석하고, CAR-T 세포를 함유하는 96-웰 플레이트에 100 μL의 표지된 세포를 첨가하였다. 24-시간 인큐베이션 기간 후에, 세포를 Fixable Viability Dye eFluor™ 660으로 염색하였다. 세포 집단을 식별하기 위해 정방향-산란 및 측방향-산란에 대해 게이팅한 후; 생존가능한 세포를 식별하기 위해 LIVE/DEAD에 대해 게이팅하고; 최종적으로 각각의 웰에서 생존가능한 암 세포의 수를 평가하기 위해 CTV+ 종양 사건에 대해 게이팅함으로써 유세포 분석을 통해 종양 세포 사멸을 평가하였다. 암 세포 사멸화의 백분율(%)은 각각의 E:T 비에서의 생존가능한 암 세포의 절대 수를0:1의 E:T 비 웰에서의 생존가능한 암 세포의 평균 절대 수로 나눈 후에100을 곱한 것으로서 계산되었다. 데이터를 평균 +/- SEM으로서 플롯팅하였다(3회의 개별 실험). 5 마리의 공여자에 대해 병합된 그래프는, 각각 CD79b/CD19+ 세포 및 CD79b/CD19- 세포에 대해, 도 10a 내지 도 10c 및 도 10d 내지 도 10f에 나타낸다. 5 마리의 공여자 각각에 대한 개별 사멸 곡선을 나타내는 플롯은, 각각 CD79b/CD19+ 세포 및 CD79b/CD19- 세포에 대해, 도 10g 내지 도 10l, 및 도 10m 내지 도 10r에 나타낸다.
도 11a 내지 도 11f는 IncuCyte® 기술을 사용하여 441-HL CAR-T 세포에 의한 항원-양성 세포주의 특이적 사멸화를 나타낸다. IncuCyte® 기술을 이용하여, 2개의 CD79b/CD19+(HBL-1, OCI-LY-10) 및 2개의 CD79b/CD19-(HLY-1, SU-DHL-1) mKATE2-발현 세포주의 패널에서 441-HL CAR-T의 사멸화 동역학을 평가하였다. 해동 및 밤새 정치 후에, 세포를 계수하고, 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 공여자당 백분율 CAR+ 세포를 정규화하였다. 이어서, 정규화된 CAR-T 세포를 계수하고, 2.5:1의 출발 CAR+ E:T 비에 대해 mL당 5x10⁵개의 CAR+ 세포의 농도로 재현탁시켰다. 총 8개의 2-배 희석물을 제조하고, 이펙터 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하였다(웰당 100 μL). 표적 세포주를 수확하고, 계수하고, mL당 1x10⁵개의 세포로 재현탁시키고, 플레이트 레이아웃(96-웰 플레이트; 웰당 100 μL)에 따라 시딩하였다. CAR-T 세포와 표적 세포를 혼합한 후에, 각각의 웰로부터의 80 μL를 384-웰 플레이트에 이중실험으로 분배하였다. 이어서, 공동-배양물을 IncuCyte® ZOOM live-content imaging system에 넣고, 4X 대물 렌즈(단일 이미지)로 4 내지 6 일 동안 4 시간마다 단계 및 형광 채널 둘 모두에서 이미지를 자동으로 획득하였다. mKATE2 적색 형광 단백질 발현을 기반으로 하여 표적 세포의 수준이 정량화되었다. 시간 경과에 따른 암 세포 사멸화를 정량화하기 위해, 각각의 복제에 대한 평균 면적을 GraphPad Prism으로 내보내고 각각의 조건에 대해 곡선 아래 면적(AUC) 값을 유도하였다. 처리하지 않은 대조군에 대해 정규화한 후에, E:T 비를 AUC 값에 대해 용량-반응으로서 플롯팅하였다. 5 마리의 공여자(2회의 독립적인 실험)에 대한 병합된 값(평균±SEM) 또는 개별 값 둘 모두에 대해 용량-반응 그래프가 생성되었다. 병합된 그래프는, 각각 CD79b/CD19+ 세포 및 CD79b/CD19- 세포에 대해, 도 11a 및 도 11b에 나타낸다. 각각의 공여자에 대한 개별 사멸 곡선을 나타내는 플롯은, 각각 CD79b/CD19+ 세포 및 CD79b/CD19- 세포에 대해, 도 11c 내지 도 11d, 및 도 11e 내지 도 11f에 나타낸다.
도 12a 내지 도 12j는 441-HL CAR-T 세포에 의한 전염증성 사이토카인의 항원-특이적 생성을 나타낸다. 유세포 분석-기반 사멸화 검정 중에 4개의 CD79b/CD19+(HBL-1, OCI-LY-10, CARNAVAL, WILL-2) 및 2개의 CD79b/CD19-(HLY-1 및 SU-DHL-1) 세포주로부터의 상청액을 수집하고 Meso Scale Discovery(MSD)에 의해 시험하였다. 데이터 분석을 수행하고 각각의 사이토카인에 대한 결과를 각각의 5 마리의 공여자(2회의 독립적인 실험)에 대한 개별 값뿐만 아니라, 각각의 치료군에 대한 평균 값으로서 플롯팅하였다. 각각의 공여자에 대해 수집된 441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 및 UTD 세포의 상청액에서 검출된 INFγ, IL-2, TNFα, IL-6 수준(mL당 pg)의 플롯뿐만 아니라, 공여자에 걸쳐 병합된 것(평균 ± SEM)을 도 12a 내지 도 12d에 나타낸다. 각각의 공여자에 대해 수집된 441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 및 UTD 세포의 상청액에서 검출된 IL-4, IL-1β, IL10, 및 IL12p70(mL당 pg)의 플롯뿐만 아니라, 공여자에 걸쳐 병합된 것(평균 ± SEM)을 도 12e 내지 도 12h에 나타낸다. 각각의 공여자에 대해 수집된 441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 및 UTD 세포의 상청액에서 검출된 IL-13 및 IL-8(mL당 pg)의 플롯뿐만 아니라, 공여자에 걸쳐 병합된 것(평균 ± SEM)을 도 12i 및 도 12j에 나타낸다.
도 13a 내지 도 13c는 CARNAVAL 이종이식 모델에서 CD79b CAR-T 세포에 의한 종양 성장의 용량-의존적 억제를 나타낸다. 도 13a는 CARNAVAL 이종이식 모델에서 CD79b CAR-T 세포의 생체내 효능을 조사하기 위해 사용되는 실험 패러다임의 개략도를 나타낸다. 로그 성장기에서 CARNAVAL 세포(5x10⁵개)를 제0일에 NOD/scid/IL-2Rg-/- (NSG) 마우스에 피하 이식하였다. 평균 군 종양 부피가 대략 50 내지 100 ㎣/마우스(이식 후 14 일)에 도달했을 때, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR+ T 세포의 용량을 정맥내 주사하였다. 규칙적인 간격으로 종양 부피 및 체중을 기록하고 혈액 샘플을 수집하였다. 종양 이식 후 일수에 걸친 평균 종양 부피(㎟ ± SEM)를 도 13b에 나타낸다. 종양 이식 후 일수에 걸친 평균 퍼센트 체중 변화(% ± SEM)를 도 13c에 나타낸다.

예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.

본 발명은 분화 클러스터 79B 단백질(CD79b)을 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 그러한 CAR을 포함하는 세포, 및 본 명세서에 기재된 CAR을 사용하여 암(예를 들어, B-세포 림프종)을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 CAR은 CD79b에 대한 항원 특이성을 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "항원 특이성을 갖는다" 및 "항원-특이적 반응을 이끌어낸다"는 CAR이 항원에 특이적으로 결합하여 항원을 면역학적으로 인식할 수 있으며, 이에 따라 CD79b 항원에 대한 CAR의 결합이 면역 반응을 이끌어내는 것을 의미한다. 항원 특이성에 대한 그리고 표적 세포를 인식하는 능력에 대한 CAR의 시험 방법은 당업계에 알려져 있다.

본 발명은 또한 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체, 또는 이의 항원 결합 부분, 및 본 발명의 CAR과 관련된 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 몇몇 태양이 단지 예시적인 목적을 위한 예를 참조하여 하기에 기재된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적인 상세사항, 관계 및 방법이 제시되어 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 구체적인 상세사항 중 하나 이상 없이도 실시될 수 있거나 다른 방법, 프로토콜, 시약, 세포주 및 동물을 사용하여 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명은 행위 또는 사건의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는데, 그 이유는, 일부 행위가 상이한 순서로 일어날 수 있고/있거나, 다른 행위 또는 사건과 병행적으로 일어날 수 있기 때문이다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위, 단계 또는 사건이 요구되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되거나 언급된 많은 기법 및 절차는 당업자에게 잘 이해되고 통상의 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학 용어 또는 전문용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확성을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에의 그러한 정의의 포함은 본 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 하는 것은 아니어야 한다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 관련 기술과 관련하여 그리고/또는 본 명세서에 달리 정의된 바와 같은 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다는 것이 또한 이해될 것이다.

정의

달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서, 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 단수 표현은 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어진", 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "구비하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가물)의 측면에서 기재된 구현예는 또한, "~로 구성되는" 및 "~로 본질적으로 구성되는"의 측면에서 독립적으로 기재된 것을 구현예로서 제공한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값의 통계학적으로 의미있는 범위 이내에 있음을 포함한다. 그러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 10배 크기 이내, 바람직하게는 50% 이내, 더 바람직하게는 20% 이내, 훨씬 더 바람직하게는 10% 이내, 그리고 더욱 더 바람직하게는 5% 이내일 수 있다. 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 포함되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 좌우되며, 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.

"활성화" 또는 "자극"은 세포의 생물학적 상태에 있어서 변화를 유도하는 것을 의미하는데, 이에 의해 세포(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)는 활성화 마커를 발현하고/하거나, 사이토카인을 생성하고/하거나, 증식되고/되거나, 표적 세포에 대해 세포독성이 된다. 이들 모든 변화는 1차 자극성 신호에 의해 생성될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동자극성 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합하여, T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절로 이어지는 신호를 지칭한다.

"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 분자(예컨대, 항체)를 지칭한다. 이중특이적 분자는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종, 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원(상동체)에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 세포외 표적-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포-표면 수용체로서 정의되며, 이들 모두는 단일 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 조합으로 존재한다. 이는 특히, 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인이 단일 수용체 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 수용체를 포함한다. 본 발명의 키메라 항원 수용체는 림프구, 예컨대 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포와 주로 사용하도록 의도된다.

용어 "인코딩"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 중 어느 하나를 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드들의 특이적 서열의 고유 특성 및 그로부터 발생되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성한다면 단백질을 인코딩한다. 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는, mRNA 서열과 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 코딩 가닥, 및 비-코딩 가닥 둘 모두는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로의 축퇴된 버전인 그리고 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단백질 또는 RNA를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이라는 어구는 또한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 어떤 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도까지 인트론을 포함할 수 있다.

용어 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하고; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 도입시킨, 코스미드, 플라스미드(예를 들어, 외피 비보유(naked) 또는 리포좀 내에 수용된 것) 및 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스)를 포함하여, 당업계에 알려진 모든 것들을 포함한다.

"이종"은 자연계에서 서로 동일한 관계로 발견되지 않는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 지칭한다.

"이종 폴리뉴클레오티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원을 인코딩하는 비-천연 발생 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.

"이종 폴리펩티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원 폴리펩티드를 포함하는 비-천연 발생 폴리펩티드를 지칭한다.

"숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 지칭한다. 예시적인 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)이다.

용어 "T 세포"와 "T 림프구"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, T 세포는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구, 또는 활성화된 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 서브세트일 수 있다. 특정 실시 형태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 다른 예시적인 집단은 미감작 T 세포 및 기억 T 세포를 포함한다. 또한 "NKT 세포"가 포함되는데, 이는 반-불변성(semi-invariant) αβ T-세포 수용체를 발현하지만, 또한 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커, 예컨대 NK1.1을 발현하는 T 세포들의 특수화된 집단을 지칭한다. NKT 세포는 NK1.1⁺ 및 NK1.1^-뿐만 아니라, CD4⁺, CD4^-, CD8⁺ 및 CD8^- 세포를 포함한다. NKT 세포 상의 TCR은, 그것이 MHC I-유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 그의 능력에 기인하여 보호 효과 또는 해로운 효과를 가질 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되며, 이는 이들의 표면 상에 별개의 TCR을 보유하는 T 세포의 작은 서브세트에 대한 특수화된 집단을 지칭하고, TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와는 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에서 역할을 할 수 있고, IL-17의 중요한 공급원이며 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. "조절성 T 세포" 또는 "Treg"가 또한 포함되는데, 이는, 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭한다. Treg 세포는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+ T 세포이며, 또한 IL-10-생성 CD4+ T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절 T 세포를 포함할 수 있다.

용어 "자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, NK 세포는 CD16⁺ CD56⁺ 및/또는 CD57⁺ TCR^- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원"은 T-세포 수용체에 의해 결합될 수 있는 임의의 작용인자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질, 핵산, 이들의 일부분, 또는 이들의 조합) 분자를 지칭한다. 항원은 또한 면역 반응을 유발할 수 있다. 면역 반응의 예는, 제한 없이, 항체 생성, 또는 특이적인 면역학적으로-컴피턴트한 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 당업자는 항원이 "유전자"에 의해 인코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 항원은 합성되어 생성될 수 있거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있거나, 또는 폴리펩티드 이외의 거대분자일 수 있음이 용이하게 명백하다. 그러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 다른 생물학적 성분, 유기체, 단백질/항원의 하위단위, 사멸된 또는 불활성화된 전세포(whole cell) 또는 용해물을 갖는 유체를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

"항원-결합 단편" 또는 "항원-결합 도메인"은 항원에 결합하는 단백질의 일부를 지칭한다. 항원-결합 도메인은 합성이거나, 효소적으로 얻을 수 있거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, 항원에 결합하는 면역글로불린의 부분, 예컨대 VH, VL, VH 및 VL, Fab, Fab', F(ab')₂, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, VHH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2, 및/또는 HCDR3, 및 LCDR1, LCDR2, 및/또는 LCDR3, 항원에 결합하는 대안적인 스캐폴드, 및 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이적 단백질을 포함한다. 항원-결합 단편(예컨대 VH 및 VL)은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 1가 항원-결합 도메인, 예컨대 단일 사슬 Fv(scFv) 또는 다이아바디(diabody)를 형성하기 위해, VH/VL 도메인은 분자내에, 또는 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일 사슬에 의해 발현되는 경우에는 분자간에 쌍을 이룰 수 있다. 항원-결합 단편은 또한, 단일특이적 또는 다중특이적일 수 있는 다른 항체, 단백질, 항원-결합 단편, 또는 대안적인 스캐폴드에 접합되어, 이중특이적 단백질 및 다중특이적 단백질을 조작할 수 있다.

용어 "항체" 및 "항체들"은 단일클론 항체, 다중특이성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화물-연결 Fv(sdFv), 인트라바디, 미니바디, 다이아바디 및 항-이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어, 항원-특이적 TCR에 대한 항-Id 항체를 포함함), 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 지칭한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 또한 미국 특허 출원 공개 제2007/0004909호에 개시된 것들과 같은 공유적 다이아바디 및 미국 특허 출원 공개 제2009/0060910호에 개시된 것들과 같은 Ig-DARTS를 지칭한다. TCR-결합 분자로서 유용한 항체는 면역글로불린 분자, 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 단편, 즉, 항원-결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류를 가질 수 있다.

"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 함유한다면, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 예시적인 시스템은 파지(phage) 상에 표시되는 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 좌위를 보유하는 마우스 또는 래트와 같은 유전자이식 비인간 동물이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 좌위를 수득하는 데 사용되는 시스템 사이의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크나 CDR 또는 둘 다 내로의 치환의 의도적인 도입으로 인해, 인간에서 발현되는 면역글로불린과 비교할 때 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 일부 경우, "인간 항체"는 예를 들어 문헌[Knappik 등, (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스(consensus) 프레임워크 서열 또는 예를 들어 문헌[Shi 등, (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 표시된 인간 면역글로불린 라이브러리 내로 혼입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.

"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는, 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 복사체(copy)가 아닐 수 있도록 프레임워크에 치환을 포함할 수 있다.

"특이적으로 결합한다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 단백질성 분자가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1x10^-7 M 이하, 예를 들어 약 5x10^-8 M 이하, 약 1x10^-8 M 이하, 약 1x10^-9 M 이하, 약 1x10^-10 M 이하, 약 1x10^-11 M 이하, 또는 약 1x10^-12 M 이하의 평형 해리 상수(K_D)로, 전형적으로는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합에 대한 그의 K_D보다 100배 이상 더 작은 K_D로, 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 기재된 CD79b 항원과 관련하여, "특이적 결합"은, 신생항원이 그의 변이체인 야생형 단백질에 대한 검출가능한 결합이 없는, CD79b 항원에 대한 단백질성 분자의 결합을 지칭한다.

용어 "숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 의미한다. 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)일 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 그 세포에 의한 물질의 생성, 예를 들어 그 세포에 의한 유전자, DNA 또는 RNA 서열, 단백질 또는 효소의 발현을 위하여 임의의 방식으로 선택되거나, 변형되거나, 형질전환되거나, 성장되거나, 사용되거나, 조작된 임의의 유기체로부터의 세포일 수 있다. 적절한 숙주가 결정될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 벡터 골격 및 원하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다. 예로서, 플라스미드 또는 코스미드가 몇몇 유형의 벡터의 복제를 위하여 원핵 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. DH5α, JM109, 및 KCB, SURE® 컴피턴트 세포, 및 SOLOPACK 골드 세포와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 세균 세포가 벡터 복제 및/또는 발현을 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 세균 세포, 예컨대 E. 콜라이(E. coli) LE392가 파지 바이러스를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포는 효모(예를 들어, YPH499, YPH500 및 YPH501), 곤충 및 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 벡터의 복제 및/또는 발현을 위한 포유류 진핵 숙주 세포의 예는 HeLa, NIH3T3, Jurkat, 293, COS, CHO, Saos, 및 PC12를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 숙주 세포는, CAR을 인코딩하는 DNA 또는 RNA 서열을 함유하고 세포 표면 상에 CAR을 발현하는 T 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다. 숙주 세포는 T 세포 활성, 자연 살해 세포 활성, 암의 치료, 및 자가면역 질병의 치료를 향상시키는 데 사용될 수 있다.

용어 "증식"은 세포의 대칭 분열 또는 비대칭 분열 중 어느 하나인 세포 분열의 증가를 지칭한다. 용어 "증폭"은 세포 분열 및 세포사의 결과를 지칭한다.

용어 "분화"는 세포의 효력 또는 증식을 감소시키거나 세포를 더 발생적으로 제한된 상태로 이동시키는 방법을 지칭한다.

용어 "발현하다" 및 "발현"은 유전자 또는 DNA 서열에서의 정보가 생성될 수 있게 하거나 생성되게 하는 것을, 예를 들어, 상응하는 유전자 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 관여하는 세포 기능을 활성화시킴으로써 단백질을 생성하는 것을 의미한다. DNA 서열은 세포에서 또는 세포에 의해 발현되어 "발현 생성물", 예컨대 단백질을 형성한다. 발현 생성물 그 자체, 예를 들어, 생성된 단백질 또한 세포에 의해 "발현된" 것이라 할 수 있다. 발현 생성물은 세포내, 세포외 또는 막관통으로서 특징지어질 수 있다.

용어 "형질감염"은 재조합 DNA 기술을 사용하여 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 핵산을 세포 내로 도입시키는 것을 의미한다. 용어 "유전자 변형"은 숙주 세포에 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 도입하는 것을 의미하며, 이에 따라 숙주 세포는 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 효소를 생성할 것이다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.

용어 "형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포 내로 외래 핵산을 도입하는 것을 의미한다.

용어 "조절성 요소"는 핵산 서열의 발현의 어떠한 양상을 제어하는 임의의 시스-작용 유전자 요소를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 서열을 본질적으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 시작하는 서열을 포함하고, 이에 더하여 또한, 전사를 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 서열을 포함하는데, 이들은 각각 일반적으로 "인핸서 요소"및 "억제인자 요소"로 불린다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "작동적으로 연결된", "작동가능하게 연결된", 및 유사한 어구는 핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때, 서로 기능성 관계에 놓여진, 각각 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동적 연결을 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 작동가능하게 연결된 핵산 요소는 오픈 리딩 프레임의 전사, 그리고 궁극적으로는 폴리펩티드의 생성(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현)을 가져온다. 다른 예로서, 작동가능하게 연결된 펩티드는 기능성 도메인들이 서로 적절한 거리를 두고 위치하여 각각의 도메인의 의도된 기능을 부여하는 것이다.

용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 둔화(감퇴)시키거나, 치료 동안 유익하거나 원하는 임상 결과를 제공하는 것이 목적인 치료적 처리를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및/또는 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 이미 가진 대상체뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질병을 갖기 쉬운 대상체도 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 대상체에 대해 언급할 때 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 이와 같이, "대상체"는 환자로서, 질병 또는 질병의 예방을 위해 처리되고 있는 인간을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 설치목(order Rodentia)의 포유동물, 예컨대 마우스 및 햄스터, 및 토끼목(order Logomorpha)의 포유동물, 예컨대 토끼를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 포유동물은 식육목(order Carnivora)의 것일 수 있으며, 이에는 고양잇과(Feline)(고양이) 및 갯과(Canine)(개)가 포함된다. 포유동물은 우제목(order Artiodactyla)의 것 - 솟과(Bovine)(소) 및 돼짓과(Swine)(돼지)를 포함함 -, 또는 말목(order Perssodactyla)의 것 - 말과(Equine)(말)를 포함함 - 일 수 있다. 포유동물은 영장목(order Primate), 세보이드목(order Ceboid), 또는 시모이드목(order Simoid)(원숭이) 또는 유인원목(Anthropoid)(인간 및 유인원)의 것일 수 있다. 일 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.

"향상시키다" 또는 "촉진하다", 또는 "증가시키다" 또는 "확장하다" 또는 "개선하다"는 일반적으로 비히클 또는 대조군 분자/조성물에 의해 유발되는 반응에 비교하여 더 큰 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 유발하는 본 명세서에서 고려되는 조성물의 능력을 지칭한다. 측정가능한 생리학적 반응은 본 기술에 대한 이해 및 본 명세서에서의 설명으로부터 명백한 다른 것들 중에서도 특히, T 세포 증폭의 증가, 활성화, 이펙터 기능, 지속성, 및/또는 암 세포사 사멸 능력의 증가를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "증가된" 또는 "향상된" 양은 "통계적으로 유의한" 양일 수 있으며, 비히클 또는 대조군 조성물에 의해 생성되는 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 이상(예를 들어, 500, 1000배)(1을 초과하는 모든 정수 및 그 사이의 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 등을 포함함)인 증가를 포함할 수 있다.

"감소" 또는 "저하" 또는 "감퇴" 또는 "저감" 또는 "약화"는 일반적으로 본 명세서에서 고려되는 조성물이 비히클 또는 대조 분자/조성물 중 어느 하나에 의해 야기되는 반응과 대비하여 더 작은 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 야기하는 능력을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, "감소된" 또는 "저감된" 양은 "통계적으로 유의한" 양일 수 있으며, 비히클, 대조군 조성물에 의해 생성되는 반응(참조 반응), 또는 특정 세포 계통에서의 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 이상(예를 들어, 500, 1000배)(1을 초과하는 모든 정수 및 그 사이의 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 등을 포함함)인 감소를 포함할 수 있다.

"암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.

"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 이전 치료 후의 개선 기간 후에 질환 또는 질환의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.

"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질환을 지칭한다. 불응성 질병은 치료 전 또는 치료 시작 시점에서 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 불응성 질병은 치료 동안 저항성이 될 수 있다.

"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내, 생체외, 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.

용량 또는 양에 적용되는 용어 "유효한"은 필요로 하는 대상체에게 투여 시에 원하는 활성을 가져오기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분들의 병용물이 투여되는 경우, 병용물의 유효량은 각각의 성분이 개별적으로 투여되는 경우에 유효하였을 각각의 성분의 양을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다는 것에 유의한다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 치료되는 질환의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.

질환 또는 장애와 관련하여 용어 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.

본 명세서에 기재된 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 생리학적 내약성을 나타내고, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 전형적으로 원치않는 반응을 생성하지 않는, 그러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물에서의, 그리고 더 특히는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질"은 모든 종류의 천연 발생 및 합성 단백질을 포함하며, 이에는 모든 길이의 단백질 단편, 융합 단백질 및 변형된 단백질이 포함되며, 변형된 단백질에는, 제한 없이, 당단백질뿐만 아니라 다른 모든 유형의 변형된 단백질(예를 들어, 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, 페길화, 비오티닐화 등으로부터 생성되는 단백질)이 포함된다.

용어 "핵산", "뉴클레오티드", 및 "폴리뉴클레오티드"는 달리 명시되지 않는 한 DNA 및 RNA 둘 모두를 포함한다. "핵산 서열" 또는 "뉴클레오티드 서열"은 아미노산을 인코딩하는 핵산 서열을 의미하며; 이들 용어는 또한 링커에 의해 코딩되는 임의의 아미노산을 포함하는, 클로닝의 아티팩트(artifact)로서 부가되는 임의의 아미노산을 코딩하는 부분을 포함하는 핵산 서열을 지칭할 수 있다.

"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도까지, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 순도까지 단리되는 분자를 포괄한다.

용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 그러한 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 바람직하게는, 특히 주사용 용액을 위한 담체로서 사용된다. 대안적으로, 담체는 결합제(압축 알약을 위함), 활택제, 캡슐화제, 향미제, 및 착색제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 고체 투여 형태 담체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.

"분화 클러스터 79B 단백질" 또는 "CD79b"는 B-세포-특이적 당단백질 B29, Ig-베타, 또는 AGM6으로도 불리는 알려진 단백질을 지칭한다. B 림프구 항원 수용체는 Ig-알파 및 Ig-베타와 비-공유적으로 회합하는, 항원-특이적 구성요소, 표면 면역글로불린(Ig)을 포함하는 다량체성 복합체이다. CD79b는 B-세포 항원 구성요소의 Ig-베타 단백질이다. 모든 CD79b 이소형 및 변이체는 "CD79b"에 포함된다. GenBank 등록 번호 AAH32651.1, EAW94232.1, AAH02975.2, NP_000617.1, 및 Np_001035022.1로부터 다양한 이소형의 아미노산 서열을 검색할 수 있다. 전장 CD79b 서열의 아미노산 서열을 하기 나타낸다. 서열은 세포외 도메인(잔기 29 내지 159) 및 세포질 도메인(잔기 181 내지 229)을 포함한다.

MARLALSPVPSHWMVALLLLLSAEPVPAARSEDRYRNPKGSACSRIWQSPRFIARKRGFTVKMHCYMNSASGNVSWLWKQEMDENPQQLKLEKGRMEESQNESLATLTIQGIRFEDNGIYFCQQKCNNTSEVYQGCGTELRVMGFSTLAQLKQRNTLKDGIIMIQTLLIILFIIVPIFLLLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE(서열 번호 282)

키메라 항원 수용체

본 발명은 대체로 원하는 키메라 항원 수용체를 안정하게 발현하도록 유전자 변형된 T 세포의 사용에 관한 것이다. 키메라 항원 수용체(CAR)는 T-세포 신호전달 도메인에 연결된 항체의 항원-결합 도메인(scFv)을 함유하는 인공적으로 작제된 혼성 단백질 또는 폴리펩티드이다. CAR의 특성은, 비-MHC-제한된 방식(non-MHC-restricted manner)으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재유도하여, 단일클론 항체의 항원-결합 특성을 이용하는 그의 능력을 포함할 수 있다. 비-MHC-제한된 항원 인식은, 항원 처리와 무관하게 항원을 인식하여 종양 회피의 주요 기전을 우회하는 능력을 CAR을 발현하는 T 세포에게 제공한다. 더욱이, T-세포에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게도 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다.

본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 하기 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유도된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다. CAR을 발현하는 T 세포는 본 명세서에서 CAR T 세포, CAR-T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭되며, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이러한 세포는 그의 표면 상에 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하도록 유전자 변형되어, MHC 독립적인 신규한 항원 특이성을 부여할 수 있다.

일부 경우에, T 세포는, 특정 항체의 항원 인식 도메인을 CD3-제타 사슬 또는 FcγRI 단백질의 세포내 도메인과 조합하여 단일 키메라 단백질을 형성하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 일 실시형태에서, 상기 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 결합된 제타 사슬이다.

"세포내 신호전달 도메인"은, 이 용어가 본원에 사용되는 경우, 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 이것은, 제2 메신저를 발생시킴으로써 또는 이러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 정의된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절하도록 세포 내의 정보를 전달함으로써 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다. 예를 들어 CAR-T 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예에는 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함되며, 이에는 사이토카인의 분비가 포함된다.

일 실시형태에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유도된 것들을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 신호 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 예를 들어, CAR-T의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동수용체 또는 공동자극성 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.

1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3-제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d DAP10 및 DAP12로부터 유도된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1로 제공되는 단백질, 또는 비인간 종, 예를 들어 뮤린, 토끼, 영장류, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의되고, "제타 자극성 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극성 도메인" 또는 "TCR-제타 자극성 도메인"은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로 정의된다. 일 양태에서, 제타의 세포질 도메인은 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르소로그(ortholog)인 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다. 일 태양에서, "제타 자극성 도메인" 또는 "CD3-제타 자극성 도메인"은 서열 번호 28로서 제공되는 서열, 또는 서열 번호 41과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열이다.

용어 "공동자극성 분자"는 공동자극성 리간드와 특이적으로 결합함으로써, 증식과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 T 세포에 의한 공동자극성 반응을 매개하는 T 세포 상의 동종 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극성 분자는 효율적인 면역 반응을 위해 요구되는, 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극성 분자는 MHC 클래스 1 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체뿐만 아니라 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB(CD137)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극성 분자는 하기 단백질 패밀리로 나타낼 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 및 NK 세포 활성화 수용체. 그러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, MyD88, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등이 포함된다.

세포내 신호전달 도메인은 유래가 되는 분자의, 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 이들의 기능성 단편을 포함할 수 있다.

용어 "4-1BB" 또는 대안적으로 "CD137"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공되는 아미노산 서열, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하며; "4-1BB 공동자극성 도메인"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214 내지 255, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의된다. 일 태양에서, "4-1BB 공동자극성 도메인" 또는 "CD137 공동자극성 도메인"은 서열 번호 27로서 제공되는 서열 또는 비인간 종, 예를 들어, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기, 또는 서열 번호 40과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열이다.

일 실시 형태에서, 천연적으로 CAR 내의 도메인들 중 하나와 회합된 막관통 도메인이 사용된다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원들과의 상호작용을 최소화하기 위하여 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 그러한 도메인의 결합을 피하도록 아미노산 치환에 의해 변형되거나 선택될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8α 힌지 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 세포질 신호전달 도메인은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극성 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 4-1BB(즉, CD137), CD27, CD3-제타 및/또는 CD28로부터 선택된다. CD28은 T 세포 공동자극에서 중요한 T 세포 마커이다. CD27은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원이며, 공동자극 면역 관문 분자로서 작용한다. 4-1BB는 강력한 공동 자극 신호를 T 세포에 전달하여, T 림프구의 분화를 촉진하고 장기간 생존을 향상시킨다. CD3-제타는 TCR과 결합하여 신호를 생성하고, 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM: immunoreceptor tyrosine-based activation motif)를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 공동 자극 분자는 MyD88 또는 CD40이다.

일 실시 형태에서, CAR은 CD8을 포함하는 세포내 힌지 도메인 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CAR은 세포내 힌지 도메인 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 힌지 도메인은 CD8, CD4, 또는 CD28의 세포외 영역의 전부 또는 일부; 항체 불변 영역의 전부 또는 일부; FcyRIIIa 수용체, IgG 힌지, IgM 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지, 또는 Ig 힌지의 전부 또는 일부를 포함한다. IgG 힌지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 이의 키메라로부터 유래될 수 있다.

본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 예를 들어, 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다.

일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 공동자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 하나 이상의 공동자극성 분자(들)로부터 유래되는 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다.

본 발명의 CAR은 CD28 및/또는 4-1BB 신호전달 도메인을 단독으로 포함하거나 본 발명의 CAR과 관련하여 유용한 임의의 다른 원하는 세포질 도메인(들)과 조합되도록 설계될 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포질 도메인은 CD3-제타, 4-1BB 및 CD28 신호전달 모듈 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 CAR T 세포, 및 입양 요법을 위한 그의 사용 방법을 제공한다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR, 핵산, 폴리펩티드, 및 단백질의 변이체, 예를 들어 기능성 변이체를 추가로 제공한다. "변이체"는 하나 이상의 변형, 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 본원에서, 용어 "기능성 변이체"는 모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 실질적이거나 유의한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하며, 이러한 기능성 변이체는 이러한 변이체의 유래가 되는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 생물학적 활성을 보유한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 유사한 정도로, 동일한 정도로, 또는 더 높은 정도로 표적 세포를 인식하는 능력을 보유하는, 본원에 기술된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질)의 변이체를 포함한다. 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어 아미노산 서열에 있어서 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상 동일할 수 있다.

기능성 변이체는, 예를 들어, 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 기능성 변이체는 적어도 하나의 비보존적 아미노산 치환을 갖는 모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우에서, 상기 비보존적 아미노산 치환은 상기 기능성 변이체의 생물학적 활성을 방해하거나 억제하지 않을 수 있다. 상기 비보존적 아미노산 치환은, 상기 기능성 변이체의 생물학적 활성이 상기 모체 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질에 비하여 증가되도록 상기 기능성 변이체의 생물학적 활성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 CAR의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당업계에 알려져 있으며, 특정 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 하나의 아미노산이 동일하거나 유사한 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 상기 보존적 아미노산 치환은 또 다른 산성 아미노산으로 치환된 산성 아미노산(예를 들어, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 또 다른 염기성 아미노산으로 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.

CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질은 본 명세서에 기재된, 지정된 아미노산 서열 또는 서열들로 본질적으로 이루어질 수 있으며, 이에 따라 다른 성분, 예를 들어 다른 아미노산은 기능성 변이체의 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않는다.

본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체)이 이들의 생물학적 활성, 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하거나, 숙주에서 병든 세포(예를 들어, 암 세포)를 검출하거나, 숙주에서 질환을 치료하거나 예방하는 능력 등을 유지하는 한, 임의의 길이일 수 있으며, 즉, 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5000개의 아미노산 길이, 예컨대 약 50, 약 70, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 약 700, 약 725, 약 750, 약 775, 약 800, 약 825, 약 850, 약 875, 약 900, 약 925, 약 950, 약 975, 약 1000개 이상의 아미노산 길이일 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 올리고펩티드를 또한 포함한다.

본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(본 발명의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 하나 이상의 천연 발생 아미노산 대신에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 그러한 합성 아미노산은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 아미노사이클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데칸산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카르복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, N′-벤질-N′-메틸-라이신, N′,N′-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카르복실산, α-아미노사이클로헥산 카르복실산, α-아미노사이클로헵탄 카르복실산, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 및 α-tert-부틸글리신을 포함한다.

본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 번역후 변형을 거칠 수 있다. 이들은 글리코실화, 에스테르화, N-아실화, 아미드화, 카르복실화, 포스포릴화, 에스테르화, 환화 - 예를 들어, 이황화물 가교를 통해 - 되거나, 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들은 이량체화되거나 중합되거나, 또는 접합된다.

본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 당업계에 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질을 드 노보(de novo)로 합성하는 적합한 방법은 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 문헌[Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc.,2000]; 및 문헌[Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2001]과 같은 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 본 명세서에 기재된 핵산을 사용하여 표준 재조합 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 또한, 본 발명의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 일부가 식물, 세균, 곤충, 포유동물 등과 같은 공급원으로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다. 단리 및 정제 방법은 당업계에 알려져 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 상업적으로 합성될 수 있다. 이러한 점에 있어서, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질은 합성, 재조합, 단리, 및/또는 정제일 수 있다.

본 명세서에 기재된 폴리펩티드를 생성하는 데 이용되는 재조합 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예에는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, N⁶-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N⁶-아이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘우오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N⁶-아이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

핵산은 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질, 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체 중 임의의 것을 인코딩하는 임의의 단리된 또는 정제된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열은 이들 서열 중 임의의 것으로 축퇴되는 뉴클레오티드 서열 또는 축퇴 서열들의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 실시 형태는 또한 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열 또는 엄격한 조건 하에서 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열과 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공한다.

엄격한 조건 하에서 혼성화하는 뉴클레오티드 서열은 높은 엄격성 조건(high stringency condition) 하에서 혼성화할 수 있다. "높은 엄격성 조건"이란, 뉴클레오티드 서열이 비특이적 혼성화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 혼성화됨을 의미한다. 높은 엄격성 조건은 정확한 상보성 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 구별할 조건, 또는 상기 뉴클레오티드 서열과 매칭되는 몇몇의 작은 영역(예를 들어, 3 내지 12개의 염기)을 우연히 갖는 랜덤 서열로부터의 단지 몇몇의 산재하는 미스매칭만을 함유하는 조건을 포함한다. 그러한 작은 상보성 영역은 14 내지 17개 또는 그 이상의 염기의 전장 보체(full-length complement)보다 더 용이하게 융해되고, 높은 엄격성 혼성화는 이들을 용이하게 구별가능하게 한다. 비교적 높은 엄격성 조건은, 예를 들어, 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 것과 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함할 것이다. 그러한 높은 엄격성 조건은 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이에 불일치가 만약 있다 하더라도 거의 허용하지 않으며, 본 명세서에 기재된 CAR들 중 임의의 것의 발현을 검출하기에 특히 적합하다. 일반적으로, 포름아미드 첨가량의 증가에 의해 조건이 더 엄격하게 될 수 있음이 이해된다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터 내로 도입될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 핵산들 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 발현 벡터"는 유전자 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 작제물을 의미하는 것으로서, 이러한 작제물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이러한 벡터가 숙주 세포 내에서 발현되는 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 숙주 세포와 접촉될 때, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 발현을 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 벡터는 전체로서 천연 발생하지 않지만; 벡터의 부분은 천연 발생할 수 있다. 기재된 재조합 발현 벡터는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 합성되거나, 천연 공급원으로부터 부분적으로 획득될 수 있고, 천연, 비천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연 발생 또는 천연 비발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 전파 및 증폭을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 모두를 위해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예에는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조된다. 원형 또는 선형인 발현 벡터의 작제물은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능적인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.

재조합 발현 벡터는 적절한 경우에 그리고 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지의 여부를 고려하여, 벡터가 도입될 숙주(예를 들어, 세균, 식물, 진균, 또는 동물)의 유형에 특이적인 조절성 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.

재조합 발현 벡터는 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 기재된 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어 네오마이신/G418 저항성 유전자, 히스티딘올 x 저항성 유전자, 히스티딘올 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 및 암피실린 저항성 유전자를 포함한다.

상기 재조합 발현 벡터는 상기 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체 포함)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 상기 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 이것과 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 표준적(normative) 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선택, 예를 들어 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 및 발생-특이적 프로모터의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열을 프로모터와 조합하는 것이 또한 당업자의 기술 내에 있다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터, 예를 들어 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, RSV 프로모터, SV40 프로모터, 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴 말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다.

재조합 발현 벡터는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 추가의 조절 요소, 예컨대 인핸서 요소, 5' 및 3' UTR, 또는 종결자 서열을 포함할 수 있다.

재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.

또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.

상기 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 또는 변이체 중 임의의 것 포함) 중 임의의 것을 포함하는 접합체(conjugate), 예를 들어 바이오접합체, 숙주 세포, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포 집단, 또는 항체, 또는 이의 항원 결합 부분이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 접합체뿐만 아니라, 일반적으로 접합체를 합성하는 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hudecz, F., Methods Mol . Biol . 298: 209-223 (2005)] 및 문헌[Kirin et al., Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)] 참조).

본 발명의 실시 형태는 본 발명의 CAR의 에피토프에 결합하는, 예를 들어 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 추가로 제공한다.

항체는 당업계에 알려진 임의의 유형의 면역글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 5개의 주요 부류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 분류된다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 유형, 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다. 항체는 임의의 부류 또는 동종형을 가질 수 있다.

항체는 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항원-결합 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 단량체성, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원-결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체는 천연 발생 항체, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 뮤린, 영장류, 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 단리되고/되거나 정제된 항체일 수 있다. 대안적으로, 항체는 조작된(예를 들어, 유전자 조작된) 항체일 수 있다.

인간화 항체는 비인간 종으로부터 유래되는 항원-결합 부위 및 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 프레임워크를 갖는다. 인간 항체는 프레임워크 및 항원-결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는다.

또한, 항체는 CAR의 기능성 부분에 대해 임의의 수준의 친화도 또는 결합력을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 광범위한 친화도(K_D)로 CD79b 항원에 결합할 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시 형태에서, 그리고 하기 열거된 넘버링된 모든 개개의 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항체는 높은 친화도로, 예를 들어 당업자에 의해 실시되는 바와 같이, 표면 플라즈몬 공명 또는 Kinexa 방법에 의해 결정될 때, 약 10^-7 M 이하, 예컨대 비제한적으로, 1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9)x10^-8 M, 10^-9 M, 10^-10 M, 10^-11 M, 10^-12M, 10^-13 M, 10^-14 M, 10^-15 M, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD로 CD79b 항원에 결합한다. 하나의 예시적인 친화도는 1x10^-8 M 이하이다. 다른 예시적인 친화도는 1x10^-9 M 이하이다.

CAR의 임의의 기능성 부분에 결합하는 능력에 대하여 항체를 시험하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 임의의 항체-항원 결합 검정, 예컨대 방사면역검정(RIA), 웨스턴 블롯(Western blot), 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역침전, 및 경쟁적 억제 검정을 포함한다.

항체를 제조하는 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 표준 하이브리도마 방법이, 예를 들어, 문헌[

and Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976)], 문헌[Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988)], 및 문헌[C. A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001)]에 기재되어 있다. 대안적으로, EBV-하이브리도마 방법(문헌[Haskard and Archer, J. Immunol . Methods, 74(2), 361-67 (1984)], 및 문헌[Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)]), 및 박테리오파지 벡터 발현 시스템(예를 들어, 문헌[Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)] 참조)이 당업계에 알려져 있다. 또한, 비인간 동물에서 항체를 생성하는 방법이, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호, 제5,569,825호, 및 제5,714,352호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0197266 A1호에 기재되어 있다.

파지 디스플레이가 또한 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체의 항원-결합 가변(V) 도메인을 인코딩하는 파지 라이브러리가 표준 분자 생물학 및 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌] 참조). 원하는 특이성을 갖는 가변 영역을 인코딩하는 파지가 원하는 항원(즉, CD79b)에 대한 특이적 결합을 위해 선택되고, 선택된 가변 도메인을 포함하여 완전 또는 부분 항체가 재구성된다. 재구성된 항체를 인코딩하는 핵산 서열이 적합한 세포주, 예컨대 하이브리도마 생성에 사용되는 골수종 세포 내로 도입되며, 이에 따라 단일클론 항체의 특성을 갖는 항체가 세포에 의해 분비된다(예를 들어, 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 문헌[Huse et al., 상기 문헌], 및 미국 특허 제6,265,150호 참조).

항체는 특정 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입(transgenic)된 유전자도입 마우스에 의해 생성될 수 있다. 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호, 및 문헌[Janeway et al., 상기 문헌]에 기재되어 있다.

인간화 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 미국 특허 제5,225,539호, 제5,585,089호 및 제5,693,761호, 유럽 특허 제0239400 B1호, 및 영국 특허 제2188638호에 기재되어 있다. 인간화 항체는 또한 미국 특허 제5,639,641호 및 문헌[Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994)]에 기재된 항체 재표면화 기술을 사용하여 생성될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 항체는 다수의 사슬 또는 단일 사슬, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있으며, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 기존의 항체의 VL 및/또는 VH 영역 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 드 노보로 식별된 VL 및 VH 영역을 이중특이적 전장 항체로 조작할 수 있다. 그러한 이중특이적 항체는 미국 특허 제7,695,936호; 국제 특허 출원 공개 제WO04/111233호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호; 미국 특허 출원 공개 제2007/0287170호; 국제 특허 출원 공개 제WO2008/119353호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0286374호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호; 국제 특허 출원 공개 제WO2011/131746호; 국제 특허 출원 공개 제WO2011/143545호; 또는 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호에 기재된 것들과 같은 기술을 사용하여 항체 Fc에서 CH3 상호작용을 조절하여 이중특이적 항체를 형성함으로써 제조될 수 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO2011/131746호에 기재된 방법에 따라, 예를 들어, 본 발명의 이중특이적 항체는, 2개의 단일특이적 동종이량체성 항체의 CH3 영역 내에 비대칭 돌연변이를 도입하고, 이황화물 결합 이성질화를 가능하게 하는 환원성 조건에서 2개의 모(parental) 단일특이적 동종이량체성 항체로부터 이중특이적 이종이량체성 항체를 형성함으로써 무세포 환경에서 시험관내 생성될 수 있다. 본 방법에서, 제1 단일특이적 2가 항체 및 제2 단일특이적 2가 항체는 이종이량체 안정성을 촉진하는 CH3 도메인에서의 소정 치환을 갖도록 조작되며; 항체는 힌지 영역의 시스테인이 다이설파이드 결합 이성질화를 거치기에 충분한 환원 조건 하에서 함께 인큐베이션되어; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성 상태로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.

용어 "항체 단편"은 모 전장 항체의 항원 결합 특성을 보유하는, 온전한 항체의 적어도 하나의 일부분, 또는 이의 재조합 변이체를 지칭한다. 그것은, 예를 들어, 인식 및 결합, 예를 들어, 항원과 같은 표적에 대한 항체 단편의 특이적 결합을 부여하기에 충분한 항원-결합 도메인, 예를 들어 온전한 항체의 항원성 결정 가변 영역을 지칭한다. "항원-결합 단편"은 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab′, F(ab′)2, 및 Fv 단편, 단일쇄 항체(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VL 또는 VH), 카멜리드 VHH 도메인, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 단백질을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있으며, scFv는 이것의 유래가 되는 온전한 항체의 특이성을 보유한다. 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, scFv는, 예를 들어 폴리펩티드의 N-종결 말단 및 C-종결 말단에 대하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 식별된 VH 및 VL 도메인은 scFv 형식으로 혼입될 수 있고 생성되는 scFv의 CD79b에 대한 결합 및 열안정성은 알려진 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 결합은 ProteOn XPR36, Biacore 3000, 또는 KinExA 기기, ELISA 또는 당업자에게 알려진 경쟁적 결합 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 결합은 정제된 scFv 또는 대장균 상청액 또는 발현된 scFv를 함유하는 용해된 세포를 사용하여 평가될 수 있다. CD79b에 대한 시험 scFv의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 삼투도, pH) 하에 측정되는 경우에 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 결합 파라미터(예를 들어, K_D, K_on, K_off)의 측정은 전형적으로 표준화된 조건 및 표준화된 완충액으로 이루어진다. 열안정성은 시험 scFv를 50℃, 55℃, 또는 60℃와 같은 승온에서 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 또는 30 분과 같은 기간 동안 가열하고 CD79b에 대한 시험 scFv의 결합을 측정함으로써 평가될 수 있다. 가열되지 않은 scFv 샘플에 비교할 때 CD79b에 대해 유사한 결합을 유지하는 scFv를 열안정성인 것으로 지칭한다.

cD79b 항원-결합 도메인은 모 항체 SN8에 비교할 때 개선된 열안정성을 입증하는 변이체를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 개선된 열안정성을 부여할 수 있는 조작된 위치는 VH 내의 잔기 M12, I20, R40, 및 A79(서열 번호 283의 SN8_VH에 따른 잔기 넘버링) 및 VL 내의 L4, D32, F51, V82, 및 A87(서열 번호 284의 SN8_VL에 따른 잔기 넘버링)을 포함한다.

재조합 발현 시스템에서, 링커는 펩티드 링커이고, 임의의 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 정확한 입체구조를 형성하여 이들이 CD79b에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 유지하도록 하는 방식으로 연결하기에 적당한 길이를 가져야 한다.

링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 기타 가요성 링커이다.

다른 링커 서열은 임의의 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 동종형으로부터 유래되는 면역글로불린 힌지 영역, CL 또는 CH1의 부분들을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 링커가 표 1에 나타나 있다. 추가의 링커는 예를 들어 국제공개 WO2019/060695호에 기재되어 있다.

일부 실시 형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 링커 및 VL(VH-링커-VL)을 포함한다.

일부 실시 형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VL, 링커 및 VH(VL-링커 -VH)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.

[표 1]

본 발명의 실시 형태는 또한 본 명세서에 기재된 항체들 중 임의의 것의 항원 결합 부분을 제공한다. 항원-결합 부분은 적어도 하나의 항원-결합 부위를 갖는 임의의 부분, 예컨대 Fab, F(ab′)2, dsFv, sFv, 다이아바디, 및 트라이아바디일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및/또는 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및/또는 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL), Fab, F(ab')₂, Fd 및 Fv 단편, 및 하나의 VH 도메인 또는 하나의 VL 도메인 중 어느 하나를 포함하는(예를 들어, 이로 이루어진) 도메인 항체(dAb)이다. VH 도메인과 VL 도메인은 링커, 예를 들어 합성 링커를 통해 함께 연결될 수 있다.

"상보성 결정 영역(CDR)"은 항체 내의 항원 결합 부위이다. CDR은 다양한 용어를 사용하여 정의될 수 있다: (i) 상보성 결정 영역(CDR), VH 내의 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 VL 내의 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3)는 서열 가변성을 기반으로 한다(문헌[Wu and Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]). (ii) "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV" - VH 내의 3개(H1, H2, H3) 및 VL 내의 3개(L1, L2, L3) - 는 초티아(Chothia) 및 레스크(Lesk)에 의해 정의된 바와 같이 구조 내에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987]). International ImMunoGeneTics(IMGT) 데이터베이스(http://imgt_org)는 항원-결합 부위의 표준화된 넘버링 및 정의를 제공한다. CDR, HV 및 IMGT 도해 사이의 관련성이 문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]에 기재되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트(Kabat), 초티아 또는 IMGT 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.

또한, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광단(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제), 및 원소 입자(예를 들어, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지를 포함하도록 변형될 수 있다.

예시적인 검출가능한 표지는 방사성 동위원소, 자기 비드, 금속 비드, 콜로이드 입자, 형광 염료, 고 전자밀도 시약(electron-dense reagent), 효소(예를 들어, ELISA에서 일반적으로 사용되는 것), 비오틴, 디곡시게닌, 합텐, 발광 분자, 화학발광 분자, 형광색소, 형광단, 형광 켄칭제(fluorescent quenching agent), 착색된 분자, 방사성 동위원소, 신틸레이트(scintillate), 아비딘, 스트렙타비딘, 단백질 A, 단백질 G, 항체 또는 이의 단편, 폴리히스티딘, Ni2+, Flag 태그, myc 태그, 중금속, 효소, 알칼리성 포스파타제, 퍼옥시다제, 루시페라제, 전자 공여자/수용자, 아크리디늄 에스테르, 및 발색 기질을 포함한다.

검출가능 표지는, 예컨대, 검출가능 표지가 방사성 동위원소인 경우, 신호를 자발적으로 방출할 수 있다. 다른 경우에는, 검출가능한 표지는 외부장(external field)에 의해 자극된 결과로서 신호를 방출한다. 적절한 염료는, 예를 들어 5(6)-카르복시플루오레세인, IRDye 680RD 말레이미드 또는 IRDye 800CW, 루테늄 폴리피리딜 염료 등과 같은 임의의 시판 염료를 포함한다. 적합한 형광단은 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 플루오레세인 티오세미카르바지드, 로다민, Texas Red, CyDye(예를 들어, Cy3, Cy5, Cy5.5), Alexa Fluor(예를 들어, Alexa488, Alexa555, Alexa594; Alexa647), 근적외선(NIR)(700 내지 900 nm) 형광 염료, 및 카르보시아닌 및 아미노스티릴 염료이다.

본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 임의의 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 제공된다.

항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 CAR의 부분은 항원-결합 도메인이 인접한 폴리펩티드 사슬의 부분으로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 단일 도메인 항체 단편(sdAb), scFv, 및 인간 키메라 또는 인간화 항체를 포함한다(문헌[Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y.]; 문헌[Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.]; 문헌[Houston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-5883]; 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426]). 일 태양에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원-결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 일 태양에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.

용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성되는 항체, 예를 들어 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현되는 항체를 지칭한다. 이 용어는 또한, 항체를 인코딩하는 DNA 분자 - 이러한 DNA 분자는 항체 단백질을 발현함 -, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은, 이용가능하고 당업계에 알려진 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 획득되었다.

용어 "항원"은 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생성, 또는 특이적인 면역학적으로-컴피턴트한 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 당업자는 사실상 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 어떠한 거대분자도 항원으로서의 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 더욱이, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 따라서, 당업자는 면역 반응을 이끌어내는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 용어 "항원"이 본 명세서에 사용될 때 "항원"을 인코딩한다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 당업자는 항원이 오로지 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 인코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 본 발명은 하나 초과의 유전자의 부분 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 뉴클레오티드 서열은 원하는 면역 반응을 이끌어내는 폴리펩티드를 인코딩하도록 다양한 조합으로 배열된다는 것이 명백하다.

일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:

a) 서열 번호 1의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 19의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

b) 서열 번호 1의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 20의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

c) 서열 번호 2의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 19의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 2, CDR2, 및 CDR3;

d) 서열 번호 2의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 20의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

e) 서열 번호 3의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 20의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

f) 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 19의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

g) 서열 번호 5의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 22의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

h) 서열 번호 5의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 23의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

i) 서열 번호 6의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

j) 서열 번호 7의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 26의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

k) 서열 번호 8의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 25의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

l) 서열 번호 9의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 27의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

m) 서열 번호 10의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 28의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

n) 서열 번호 11의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 29의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

o) 서열 번호 12의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 30의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

p) 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 31의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

q) 서열 번호 14의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 32의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

r) 서열 번호 15의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 33의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

s) 서열 번호 16의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 34의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

t) 서열 번호 16의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 35의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3;

u) 서열 번호 17의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 33의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는

v) 서열 번호 18의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 36의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 14의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호 32의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.

일 태양에서, 본 발명은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 제공하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 208, 216, 222, 228, 232, 238, 242, 248, 253, 257, 263, 268, 및 274로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 및 이의 보존적 변형을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

서열 번호 209, 217, 223, 233, 239, 243, 249, 254, 258, 269, 및 275로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 이의 보존적 변형을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

서열 번호 210, 218, 224, 229, 234, 240, 244, 250, 255, 259, 264, 270, 및 276으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 및 이의 보존적 변형을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

일 태양에서, 본 발명은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 제공하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다:

일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다.

서열 번호 211, 214, 215, 219, 225, 230, 235, 241, 245, 251, 260, 265, 271, 및 277로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 및 이의 보존적 변형을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

서열 번호 212, 220, 226, 231, 236, 246, 261, 266, 및 272로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 이의 보존적 변형을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

서열 번호 213, 221, 227, 237, 247, 252, 256, 262, 267, 273, 또는 278로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 및 이의 보존적 변형을 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

a) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212, 및 213;

b) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 214, 212, 및 213;

c) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 215, 212, 및 213;

d) 각각 서열 번호 216, 217, 218, 219, 220, 및 221;

e) 각각 서열 번호 222, 223, 224, 225, 226, 및 227;

f) 각각 서열 번호 228, 217, 229, 230, 231, 및 221;

g) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 235, 236, 및 237;

h) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 241, 226, 및 227;

i) 각각 서열 번호 242, 243, 244, 245, 246, 및 247;

j) 각각 서열 번호 248, 249, 250, 251, 236, 및 252;

k) 각각 서열 번호 253, 254, 255, 251, 236, 및 256;

l) 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262;

m) 각각 서열 번호 263, 243, 264, 265, 266, 및 267;

n) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 271, 272, 및 273; 또는

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 1 내지 18로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(HCVH); 또는 서열 번호 19 내지 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVL), 또는 서열 번호 1 내지 18로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVH, 및 서열 번호 19 내지 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVL의 조합을 포함한다.

서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은

서열 번호 1과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 19와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 1과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 20과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 19와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 2와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 20과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 3과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 20과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 4와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 19와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 22와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 5와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 23과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 6과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 24와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 7과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 8과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 25와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 9와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 27과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 10과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 28과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 11과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 29와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 12와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 30과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 13과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 31과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 14와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 32와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 15와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 33과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 34와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 16과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 35와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

서열 번호 17과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 33과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 18과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 36과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은,

서열 번호 14와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 32와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 실시 형태에서, scFv는 상기 경쇄 가변 영역과 상기 중쇄 가변 영역 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고 CD79b 폴리펩티드(예를 들어, 본 명세서에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 CD79b 폴리펩티드, 또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 scFv이다. 일부 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42 내지 74로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 링커 폴리펩티드는 서열 번호 42와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 75와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 76과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 77과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 78과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 79와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 80과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 81과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 82와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 83과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 84와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 85와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 86과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 87과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 88과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 89와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 90과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 91과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 92와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 93과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 94와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 95와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 96과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 97과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 98과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 99와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 100과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 101과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 102와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 103과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 104와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 105와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 106과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 107과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 108과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 109와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 110과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 111과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 112와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 113과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 114와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 115와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 116과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 117과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 118과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 113의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 113과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 scFv이다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 신호 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 신호 폴리펩티드는 서열 번호 37과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 태양에서, 본 발명은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 제공하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인을 갖는 CAR의 다른 특징은 세포외 항원-결합 도메인이 CD79b 항원에 결합한다는 것이다.

일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 성분, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 성분, 분화 클러스터(CD27) 성분, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원(예컨대, CD28 또는 유도성 T-세포 공동자극제(ICOS)) 성분, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 성분을 포함한다.

일 실시 형태에서, CD137 구성요소는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CD137 구성요소는 서열 번호 40과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, CD3z 구성요소는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, CD3z 구성요소는 서열 번호 41과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 163과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-TM 폴리펩티드는 서열 번호 39와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 적어도 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD40, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 α, β, 또는 ζ 사슬의 막관통 영역(들)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 적어도 ζ, η 또는 FcεR1γ 및 -β, MB1(Igα.), B29 또는 CD3- γ, ζ, 또는 η의 막관통 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 합성 막관통 도메인으로서, 이는, 예를 들어 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린, 페닐알라닌의 트리플렛, 또는 트립토판을 주로 포함하는 막관통 도메인이다.

일 실시 형태에서, CAR은 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 CD8a-힌지 영역이다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD8a-힌지 영역은 서열 번호 38과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 285)를 포함하거나, EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 285)와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ERKCCVECPPCP(서열 번호 286)을 포함하거나, ERKCCVECPPCP(서열 번호 286)와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)₃(서열 번호 287)을 포함하거나, ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)₃(서열 번호 287)과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ESKYGPPCPSCP(서열 번호 288)를 포함하거나, ESKYGPPCPSCP(서열 번호 288)와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 130의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 131의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 132의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 134의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 136의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 139의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 145의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 156의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 158의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 159의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 160의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 161의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 162의 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 119와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 120과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 121과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 122와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 123과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 124와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 125와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 126과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 127과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 128과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 129와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 130과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 131과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 132와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 133과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 134와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 135와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 136과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 137과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 138과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 139와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 140과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 141과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 142와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 143과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 144와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 145와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 146과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 147과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 148과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 149와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 150과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 151과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 152와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 153과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 154와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 155와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 156과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 157과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 158과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 159와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 160과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 161과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 162와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일 실시 형태에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 157의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 157과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

CAR을 발현하는 CAR 작제물 및 면역반응성 세포

일 실시 형태에서, 본 발명은 CAR을 인코딩하는 핵산 분자를 발현하는 세포를 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 164와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 164의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 165와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 165의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 166과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 166의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 167과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 167의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 168과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 168의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 169와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 169의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 170과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 170의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 171과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 171의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 172와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 172의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 173과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 173의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 174와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 174의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 175와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 175의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 176과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 176의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 177과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 177의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 178과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 178의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 179와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 179의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 180과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 180의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 181과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 181의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 182와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 182의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 183과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 183의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 184와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 184의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 185와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 185의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 186과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 186의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 187과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 187의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 188과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 188의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 189와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 189의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 190과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 190의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 191과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 191의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 192와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 192의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 193과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 193의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 194와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 194의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 195와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 195의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 196과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 196의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 197과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 197의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 198과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 198의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 199와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 199의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 200과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 200의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 201과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 201의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 202와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 202의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 203과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 203의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 204와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 204의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 205와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 205의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 206과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 206의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 207과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 207의 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 서열 번호 202의 아미노산 서열을 포함한다.

일 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 CAR에 의해 형질도입되며, 예를 들어 CAR이 면역반응성 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드를 발현하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 하나의 공동자극성 리간드는 4-1BBL, CD48, CD70, CD80, CD86, OX40L, TNFRSF14, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인을 분비하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 T 림프구(T 세포), 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프성 선조 세포, T 세포-전구 세포, 및 림프성 세포가 분화될 수 있는 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 원하는 CAR, 예를 들어, 항-CD79b 도메인, CD8α 힌지 및 막관통 도메인, 및 인간 4-1BB 및 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 세포 내로 도입함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 CAR T 세포는 생체내에서 복제하여 장기간 지속성을 가져올 수 있으며, 이는 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있다.

본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 재조합 발현 벡터들 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터를 수용할 수 있는 임의의 유형의 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 식물, 동물, 또는 조류, 진균일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 또는 1차 세포, 즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 직접 단리된 세포일 수 있다. 숙주 세포는 부착성 세포이거나 또는 부유된 세포, 즉 부유 상태로 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 DH5α E. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증폭 또는 복제할 목적상, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어 DH5α 세포일 수 있다. 재조합 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 생성할 목적상, 숙주 세포는 포유류 세포일 수 있다. 숙주 세포는 인간 세포일 수 있다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형의 것일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원될 수 있고, 임의의 발달 단계의 것일 수 있지만, 숙주 세포는 말초 혈액 림프구(PBL)일 수 있다. 숙주 세포는 T 세포일 수 있다.

본 발명의 목적상, T 세포는 임의의 T 세포일 수 있으며, 예컨대, 배양된 T 세포, 예를 들어 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어 Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 얻어진 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 얻어지는 경우, T 세포는 골수, 혈액, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다수의 공급원으로부터 얻어질 수 있다. T 세포는 또한 풍부화(enrich)되거나 정제될 수 있다. T 세포는 인간 T 세포일 수 있다. T 세포는 인간으로부터 단리된 T 세포일 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4⁺/CD8⁺ 이중 양성 T 세포, CD8⁺ T 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포), CD4⁺ 헬퍼 T 세포, 예를 들어 Th₁ 및 Th₂ 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 세포, 기억 T 세포, 미감작 T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 발달 단계의 것일 수 있다. T 세포는 CD8⁺ T 세포 또는 CD4⁺ T 세포일 수 있다.

또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 숙주 세포를 포함하는 세포 집단이 제공된다. 세포 집단은, 하나 이상의 다른 세포, 예를 들어, 숙주 세포(예를 들어, T 세포)에 더하여, 기재된 재조합 발현 벡터 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 포함하는 불균질한 집단일 수 있으며, 이는 재조합 발현 벡터 중 임의의 것을 포함하지 않거나, T 세포 이외의 세포, 예를 들어, B 세포, 대식세포, 적혈구, 호중구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌세포 등을 포함하지 않는다. 대안적으로, 세포의 집단은 실질적으로 균질한 집단일 수 있으며, 여기서 집단은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 주로 포함한다(예를 들어, 이로 본질적으로 이루어짐). 또한, 집단은 클론 세포 집단일 수 있는데, 여기서는 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이며, 이에 따라 집단의 모든 세포는 재조합 발현 벡터를 포함하게 된다. 일 실시 형태에서, 세포 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.

약제학적 조성물/투여

본 발명의 실시 형태에서, CAR-발현 세포는 조성물, 예를 들어 CAR-발현 세포 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물(들)로 제공될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포, 예를 들어 복수의 CAR-발현 세포를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정제, 또는 방부제를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 생리학적으로 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등, 예컨대 염, 완충제, 산화방지제, 당류, 수성 또는 비수성 담체, 방부제, 습윤제, 계면활성제 또는 유화제, 또는 이들의 조합이 있다. 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체(들)의 양은 담체(들)의 활성 및 제형의 원하는 특성, 예컨대 안정성 및/또는 최소한의 산화에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.

그러한 조성물은 완충액, 예컨대 아세트산, 시트르산, 포름산, 석신산, 인산, 탄산, 말산, 아스파르트산, 히스티딘, 붕산, Tris 완충액, HEPPSO, HEPES, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 산화방지제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 애쥬번트(adjuvant)(예를 들어, 수산화알루미늄); 항세균제 및 항진균제; 및 방부제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 비경구 투여 또는 비경구 이외의(non-parenteral) 투여의 다양한 수단을 위해 제형화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 조성물은 주입 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 예를 들어 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 에멀젼, 현탁액, 분산물, 또는 점성 조성물로서 제공될 수 있으며, 이러한 제제는 바람직한 pH로 완충될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 액체 용액, 캡슐, 샤세(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키(troche), 분말, 적절한 액체 중 액체 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.

일 태양에서, 본 발명은 림프구 주입을 사용하여 암을 갖거나 암을 가질 위험이 있는 대상체의 치료를 위하여, CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 투여하는 것에 관한 것이다. 적어도 하나의 실시 형태에서, 자가 림프구 주입이 치료에 사용된다. 치료를 필요로 하는 대상체로부터 자가 PBMC를 수집하고, 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 T 세포를 활성화 및 증폭시키고, 이어서 대상체에게 다시 주입한다.

일 태양에서, 본 발명은 대체로 암이 발생될 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서의 화학요법 및/또는 면역요법이 유의한 면역억제를 유발함으로써 대상체의 암 발생 위험을 증가시키는 악성종양 또는 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 암의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하거나 조절하게 하는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 생존을 연장시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, CAR(들)을 발현하는 림프구는 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하고, 대상체에서 종양/암 세포의 감소 또는 근절을 가져온다. 표적화될 수 있는, 전이성 병변을 포함하는, 암의 비제한적인 목록은 B-세포 림프종 및 B-세포-유래 암을 포함한다. 일 실시 형태에서, 대상체에서 치료되는 암은 B-세포 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 조혈 기원(hematopoietic origin)의 암, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종이다.

일 태양에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 CD79b 항원에 결합하는 세포외 항원-결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR 중 하나 이상은 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 164와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 164의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 165와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 165의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 166과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 166의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 167과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 167의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 168과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 168의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 169와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 169의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 170과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 170의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 171과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 171의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 172와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 172의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 173과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 173의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 174와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 174의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 175와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 175의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 176과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 176의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 177과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 177의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 178과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 178의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 179와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 179의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 180과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 180의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 181과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 181의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 182와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 182의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 183과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 183의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 184와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 184의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 185와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 185의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 186과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 186의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 187과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 187의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 188과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 188의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 189와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 189의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 190과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 190의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 191과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 191의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 192와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 192의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 193과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 193의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 194와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 194의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 195와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 195의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 196과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 196의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 197과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 197의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 198과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 198의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 199와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 199의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 200과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 200의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 201과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 201의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 202와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 202의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 203과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 203의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 204와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 204의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 205와 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 205의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 206과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 206의 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CAR은 서열 번호 207과 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 207의 서열을 포함한다.

일 태양에서, 암 세포의 표적화된 사멸의 방법이 개시되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 기재된 CAR들 중 하나 이상을 발현하는 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 표적화될 수 있는, 전이성 암 세포를 포함하는, 암 세포의 비제한적인 목록은 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 악성 B 세포이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 치료하고자 하는(또는 예방하고자 하는) 질병에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 상태, 및 대상체의 질병의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.

치료적 유효량이 지시될 때, 투여되는 본 발명의 조성물의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 상태의 개체 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 T 세포를 포함하는 약학 조성물은 약 10⁴ 내지 약 10¹⁰개의 세포/㎏ 체중, 일부 경우에는 약 10⁵ 내지 약 10⁶개의 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 언급될 수 있으며, 이때 상기 투여량은 그러한 범위 내의 모든 정수 값을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 T 세포를 포함하는 약학 조성물은 약 10⁶ 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이들 투여량으로 다회 투여될 수 있다. 면역요법에서 일반적으로 알려진 주입 기술을 사용함으로써 세포를 투여할 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).

본 발명의 실시 형태와 관련하여 유용한 전달 시스템은 시한 방출(time-released), 지연 방출, 및 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있으며, 이에 따라 T 세포 조성물의 전달은 치료하고자 하는 부위의 감작화 전에 그리고 이를 야기하기에 충분한 시간을 두고서 일어난다. 상기 조성물은 다른 치료제 또는 요법과 함께 사용될 수 있다. 그러한 시스템은 조성물의 반복 투여를 피할 수 있으며, 그럼으로써 대상체 및 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있고, 본 발명의 소정의 조성물 실시 형태에 특히 적합할 수 있다.

많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수가능하고 당업자에게 알려져 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락타이드-글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 전술한 중합체의 마이크로캡슐이, 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 다이-, 및 트라이-글리세라이드를 포함하는 지질인 비-중합체 시스템; 실라스틱 시스템(sylastic system); 펩티드 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 왁스 코팅; 종래의 결합제 및 부형제를 사용하는 압축 정제; 부분적으로 융합된 임플란트 등을 포함한다. 특이적인 예는 (a) 미국 특허 제4,452,775호; 제4,667,014호; 제4,748,034호; 및 제5,239,660호에 기재된 것들과 같이 활성 조성물이 매트릭스 내부의 형태로 함유된 부식성 시스템; 및 (b) 활성 구성요소가 미국 특허 제3,854,480호 및 제3,832,253호에 기재된 바와 같이 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산형 시스템을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 게다가, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 이식에 맞게 구성된다.

소정 태양에서, 활성화된 T 세포를 대상체에게 투여하고, 이어서 후속으로 혈액을 재채혈하고(또는 성분채집술이 수행되고), 본 발명에 따라 T 세포를 활성화시키고, 이들 활성화되고 증폭된 T 세포를 대상체에게 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 매 수주마다 다회 수행될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포는 10 cc 내지 400 cc의 채혈로부터 활성화될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc, 또는 100 cc의 채혈로부터 활성화된다.

CAR-T 세포 및 조성물의 투여는 임의의 방식으로, 예를 들어 비경구 투여 또는 비경구 이외의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 이에는 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 삽입 또는 이식에 의한 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR-T 세포 및 조성물은 환자에게 경동맥(trans-arterially), 피내, 피하, 종양내, 수내, 결절내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복막내 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 피내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. T 세포의 조성물은, 예를 들어, 종양, 림프절, 조직, 기관, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.

투여는 자가 또는 비자가일 수 있다. 예를 들어, 분화 클러스터 79B 단백질(예를 들어, CD79b)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포가 하나의 대상체로부터 얻어지고, 동일한 대상체 또는 상이한 적합성 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 말초 혈액 유래 T 세포, 또는 확장된 T 세포(예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)는, 예를 들어 정맥내 주사, 국부 주사, 전신 주사, 카테터 투여, 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다.

특정 실시형태에서, 대상체는 백혈구성분채집술(leukapheresis)을 거칠 수 있는데, 여기서는 백혈구를 생체외에서 수집하거나, 풍부화하거나, 또는 고갈시켜 관심 세포, 예를 들어 T 세포를 선택 및/또는 단리한다. 이들 T 세포 단리물은 당업계에 알려진 방법에 의해 증폭되고, 본 발명의 하나 이상의 CAR 작제물이 도입되어 CAR-T 세포를 생성할 수 있도록 처리될 수 있다. 후속으로, 이를 필요로 하는 대상체는 고용량 화학요법 후에 말초 혈액 줄기 세포 이식을 이용한 표준 치료를 받을 수 있다. 소정 태양에서, 이식 후에 또는 이식과 동시에, 대상체는 증폭된 CAR-T 세포의 주입을 제공받는다. 일 태양에서, 증폭된 세포는 수술 전 또는 수술 후에 투여된다.

악성종양을 갖는 환자에게 투여되는 투여량은 치료되는 질병을 경감시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하다("치료적 유효량"). 대상체에게 투여되는 상기 치료제의 투여량은 치료되는 질환의 정확한 성질 및 치료제의 수용자에 따라 변동될 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 규모는 당업계에서 대체로 허용되는 실무에 따라 수행될 수 있다.

본 발명의 CAR T 세포는 생체내 T 세포 확장을 거칠 수 있고, 혈액 및 골수 중에서 연장된 시간 동안 고수준으로 지속되는 CD79b-특이적 기억 세포를 확립할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 내로 주입된 본 발명의 CAR T 세포는 진행성 화학요법-저항성 암을 갖는 대상체의 생체내에서 암 세포, 예를 들어, 악성 B 세포를 제거할 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은, 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 T 세포 내로 도입되고, 대상체(예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR-T 세포의 초기 투여, 및 CAR-T 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일째에 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여가 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어 CAR-T 세포의 주당 2, 3, 또는 4회 투여가 투여된다. 일 실시 형태에서, 대상체는 CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여(예를 들어, 주당 2, 3 또는 4회 투여)(본 명세서에서 주기로도 지칭됨)를 제공받은 후, 1주간 CAR-T 세포 투여가 없으며, 이어서 CAR-T 세포의 1회 이상의 추가의 투여(예를 들어, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 1회 초과의 주기의 CAR-T 세포를 제공받고, 매 주기 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 주당 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 이상의 주수 동안 투여된다.

일 실시 형태에서, 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다.

CAR-T 세포는 본 발명의 방법에서 유지 요법(maintenance therapy)에 의해, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다.

일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 렌티바이러스 바이러스성 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 바이러스성 벡터를 사용하여 생성된 CAR-T 세포는 일반적으로 안정한 CAR 발현을 가질 것이다.

일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 영향을 받을 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR RNA는 전기천공에 의해 T 세포 내로 도입된다.

환자가 일시적 CAR 요법의 과정 동안 항-CAR 항체 반응을 발생시킬 위험이 높은 경우(예컨대, RNA 형질도입에 의해 발생된 것들), CAR-T 주입 중단은 10일 초과 내지 14일 동안 지속되어서는 안 된다.

본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 다른 알려진 작용제 및 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "병용하여" 투여되는 것은 2개(또는 그 이상)의 상이한 치료가 대상체의 치료 과정 동안 대상체에게 전달됨을 의미하며, 예를 들어 2개 이상의 치료가 대상체가 암으로 진단된 후에, 그리고 암이 치유 또는 제거되기 전에 또는 치료가 다른 이유로 중단되기 전에 전달됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 이로써 투여의 관점에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행적 전달"로 지칭된다. 다른 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 하나의 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우든 일부 실시 형태에서, 치료는 병용된 투여 때문에 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 더 효과적인데, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 대해 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되었을 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에 대해서도 관찰된다. 일부 실시 형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가, 하나의 치료가 다른 하나의 치료의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰되는 것보다 더 크도록 행해진다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달은, 전달되는 제1 치료의 효과가, 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 행해질 수 있다.

일 실시 형태에서, 인자와 같은 다른 치료제가 CAR-T 세포 전에, 후에, 또는 동일 시점에(그와 동시에) 투여될 수 있으며, 이는 인터류킨뿐만 아니라 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M-, 및 GM-CSF, 및 인터페론을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서는 역전될 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 수술, 방사선, 화학요법, 면역억제제, 항체, 또는 다른 면역제거제와 조합되어 치료 계획(treatment regimen)에 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 항-안드로겐 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 대상체에는 CAR-발현 세포의 활성을 향상시키는 작용제가 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다.

키트

본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 키메라 항원 수용체(CAR), 및/또는 CAR을 인코딩하는 핵산, 핵산을 포함하는 벡터, 및 벡터를 포함하는 숙주 세포 중 임의의 것을 포함하는 키트를 제공한다.

키트는 치료적 용도에 그리고 진단 키트로서 사용될 수 있다.

키트는 샘플에서 CD79b, 또는 CD79b를 발현하는 세포의 존재를 검출하기 위해 사용될 수 있다.

키트는 하기를 포함하는 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다: 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이트화 또는 다른 커플링에 유용한 약제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선 보호 조성물; 투여용 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 재료; 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 대상에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 재료.

일부 실시 형태에서, 키트는 용기 내에 상기 CAR, 핵산, 벡터, 및/또는 숙주 세포 중 임의의 것 및 키트의 사용 설명서를 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, CAR은 하기를 포함하는 CD79b에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다:

서열 번호 1의 VH 및 서열 번호 19의 VL;

서열 번호 1의 VH 및 서열 번호 20의 VL;

서열 번호 2의 VH 및 서열 번호 19의 VL;

서열 번호 2의 VH 및 서열 번호 20의 VL;

서열 번호 3의 VH 및 서열 번호 20의 VL;

서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 19의 VL;

서열 번호 5의 VH 및 서열 번호 22의 VL;

서열 번호 5의 VH 및 서열 번호 23의 VL;

서열 번호 6의 VH 및 서열 번호 24의 VL;

서열 번호 7의 VH 및 서열 번호 26의 VL;

서열 번호 8의 VH 및 서열 번호 25의 VL;

서열 번호 9의 VH 및 서열 번호 27의 VL;

서열 번호 10의 VH 및 서열 번호 28의 VL;

서열 번호 11의 VH 및 서열 번호 29의 VL;

서열 번호 12의 VH 및 서열 번호 30의 VL;

서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 31의 VL;

서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 32의 VL;

서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 33의 VL;

서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 34의 VL;

서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 35의 VL;

서열 번호 17의 VH 및 서열 번호 33의 VL; 또는

서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 36의 VL.

일부 실시 형태에서, 키트는 서열 번호 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 또는 118을 포함하는 CAR을 포함한다.

치료 방법 및 용도

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 치료하기에 충분한 시간 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 치료하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일 태양에서, 본 발명은 대체로 암이 발생될 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학요법 및/또는 면역요법이 대상체에서 유의한 면역억제를 야기하여 대상체에서 암이 발병할 위험을 증가시키는 악성종양 또는 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 암성 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에서 비-암성 병태를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것을 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 암성 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에서 비-암성 병태를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여 비임성 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 예방하는 방법으로서, 본 발명의 CD79b에 결합하는 항원 결합 도메인의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 예방하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. CD79b 발현 암의 예는 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 예방하는 방법으로서, 본 발명의 CD79b에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 예방하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. CD79b 발현 암의 예는 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, DLBCL, MCL, FL, MZ, ALL, CLL, MM, MALT 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 예방하는 방법으로서, 본 발명의 CD79b에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 예방하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. CD79b 발현 암의 예는 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, DLBCL, MCL, FL, MZ, ALL, CLL, MM, MALT 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 예방하는 방법으로서, 본 발명의 CD79b에 결합하는 본 명세서에 기재된 CAR-T 세포 중 임의의 것의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 예방하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. CD79b 발현 암의 예는 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, DLBCL, MCL, FL, MZ, ALL, CLL, MM, MALT 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명은 또한, 대상체에서 CD79b 발현 암을 예방하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것의 치료적 유효량을 CD79b 발현 암을 예방하기에 충분한 시간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. CD79b 발현 암의 예는 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, DLBCL, MCL, FL, MZ, ALL, CLL, MM, MALT 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

일부 실시 형태에서, CD79b 발현 암은 B-세포 림프종이다.

일부 실시 형태에서, CD79b 발현 암은 비-호지킨 림프종이다.

일부 실시 형태에서, CD79b 발현 암은 전이되었다.

일부 실시 형태에서, CD79b 발현 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 및 형질세포종이다.

일 태양에서 본 발명은, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것을 투여함으로써, 림프구가 대상체에서 암 세포의 사멸화를 유도하거나 조절하게 하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것은 다른 치료제 또는 요법과 함께 사용될 수 있다. 그러한 시스템은 조성물의 반복 투여를 피할 수 있으며, 그럼으로써 대상체 및 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있고, 본 발명의 소정의 조성물 실시 형태에 특히 적합할 수 있다.

본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것의 투여는 임의의 방식으로, 예를 들어, 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 삽입, 또는 이식을 포함하는 비경구 투여 또는 비경구 이외의 투여에 의해 실행될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CD79-결합 단백질 및 조성물은 환자에게 경동맥, 피내, 피하, 종양내, 수내, 결절내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복막내 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 피내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. CD79-결합 단백질의 조성물은, 예를 들어, 종양, 림프절, 조직, 기관, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.

병용 요법

본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 수술, 화학요법, 안드로겐 박탈 요법 또는 방사선, 또는 이들의 임의의 조합이다.

일부 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 이로써 투여의 관점에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행적 전달"로 지칭된다. 다른 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 하나의 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우든 일부 실시 형태에서, 치료는 병용된 투여 때문에 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 더 효과적인데, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 대해 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되었을 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에 대해서도 관찰된다. 일부 실시 형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가, 하나의 치료가 다른 하나의 치료의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰되는 것보다 더 크도록 행해진다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달은, 전달되는 제1 치료의 효과가, 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 행해질 수 있다.

일 실시 형태에서, 인자와 같은 다른 치료제가 본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것 전에, 후에, 또는 동일 시점에(그와 동시에) 투여될 수 있으며, 이는 인터류킨뿐만 아니라 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M-, 및 GM-CSF, 및 인터페론을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 기재된 CAR 중 임의의 것을 발현하는 단리된 림프구 중 임의의 것은 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있으며, 이는 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 림프구가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 제제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 투여 순서가 역전될 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 림프구는 수술, 방사선, 화학요법, 면역억제제, 항체, 또는 다른 면역제거제와 조합되어 치료 계획에 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 림프구는 항-안드로겐 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 림프구의 활성을 향상시키는 제제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다.

하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.

예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.

1. 하기를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR):

(a) CD79b 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인,

(b) 막관통 도메인, 및

2. 실시 형태 1에 있어서,

(d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,

여기서 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소를 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소를 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.

3. 실시 형태 2에 있어서,

CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;

막관통 도메인이 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;

세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.

4. 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):

5. 실시 형태 4에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는, CAR.

6. 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):

7. 실시 형태 6에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.

8. 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 추가로 포함하는, CAR:

9. 실시 형태 8에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.

10. 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 208, 216, 222, 228, 232, 238, 242, 248, 253, 257, 263, 268, 또는 274의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 209, 217, 223, 233, 239, 243, 249, 254, 258, 269, 또는 275의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 210, 218, 224, 229, 234, 240, 244, 250, 255, 259, 264, 270, 또는 276의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 211, 214, 215, 219, 225, 230, 235, 241, 245, 251, 260, 265, 271, 또는 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212, 220, 226, 231, 236, 246, 261, 266, 또는 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213, 221, 227, 237, 247, 252, 256, 262, 267, 273, 또는 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, 키메라 항원 수용체(CAR).

11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,

a) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212, 및 213;

b) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 214, 212, 및 213;

c) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 215, 212, 및 213;

d) 각각 서열 번호 216, 217, 218, 219, 220, 및 221;

e) 각각 서열 번호 222, 223, 224, 225, 226, 및 227;

f) 각각 서열 번호 228, 217, 229, 230, 231, 및 221;

g) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 235, 236, 및 237;

h) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 241, 226, 및 227;

i) 각각 서열 번호 242, 243, 244, 245, 246, 및 247;

j) 각각 서열 번호 248, 249, 250, 251, 236, 및 252;

k) 각각 서열 번호 253, 254, 255, 251, 236, 및 256;

l) 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262;

m) 각각 서열 번호 263, 243, 264, 265, 266, 및 267;

n) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 271, 272, 및 273; 또는

o) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 277, 266, 및 278의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.

12. 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.

13. 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):

서열 번호 1 내지 18로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH); 및/또는

서열 번호 19 내지 36으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL).

14. 실시 형태 13에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, CAR:

서열 번호 1 내지 18로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH); 및/또는

서열 번호 19 내지 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL).

15. 실시 형태 13에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하는, CAR:

16. 실시 형태 13 내지 실시 형태 15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하는, CAR:

17. 실시 형태 13 또는 실시 형태 15에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,

서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.

18. 실시 형태 13 내지 실시 형태 17 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,

서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.

19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하며, scFv는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, CAR.

20. 실시 형태 19에 있어서, scFv가 중쇄 가변 영역(VH)과 경쇄 가변 영역(VL) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함하는, CAR.

21. 실시 형태 20에 있어서, 링커 폴리펩티드가 서열 번호 42와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

22. 실시 형태 20 또는 실시 형태 21에 있어서, 링커 폴리펩티드가 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

23. 실시 형태 19 내지 실시 형태 22 중 어느 한 실시 형태에 있어서, scFv가 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

24. 실시 형태 19 내지 실시 형태 23 중 어느 한 실시 형태에 있어서, scFv가 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

25. 실시 형태 19 내지 실시 형태 23 중 어느 한 실시 형태에 있어서, scFv가 서열 번호 113과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

26. 실시 형태 19 내지 실시 형태 25 중 어느 한 실시 형태에 있어서, scFv가 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 신호 폴리펩티드를 포함하는, CAR.

28. 실시 형태 27에 있어서, 신호 폴리펩티드가 서열 번호 37과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

29. 실시 형태 27 또는 실시 형태 28에 있어서, 신호 폴리펩티드가 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

30. 실시 형태 4 내지 실시 형태 29 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소, 분화 클러스터(CD27) 구성요소, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 구성요소, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드 구성요소를 포함하는, CAR.

31. 실시 형태 30에 있어서, CD137 구성요소가 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

32. 실시 형태 30 또는 실시 형태 31에 있어서, CD137 구성요소가 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

33. 실시 형태 30 내지 실시 형태 32 중 어느 한 실시 형태에 있어서, CD3z 구성요소가 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

34. 실시 형태 30 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태에 있어서, CD3z 구성요소가 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

35. 실시 형태 30 내지 실시 형태 34 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 163과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

36. 실시 형태 30 내지 실시 형태 35 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

37. 실시 형태 4 내지 실시 형태 36 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 막관통 도메인이 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하는, CAR.

38. 실시 형태 37에 있어서, CD8a-TM 폴리펩티드가 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

39. 실시 형태 37 또는 실시 형태 38에 있어서, CD8a-TM 폴리펩티드가 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

40. 실시 형태 4 내지 실시 형태 39 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는, CAR.

41. 실시 형태 40에 있어서, 힌지 영역이 CD8a-힌지 영역인, CAR.

42. 실시 형태 41에 있어서, CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

43. 실시 형태 41 또는 실시 형태 42에 있어서, CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

44. 실시 형태 1 내지 실시 형태 43 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이와 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CAR.

45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 157과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

46. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

47. 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이와 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CAR.

48. 실시 형태 1 내지 실시 형태 47 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 서열 번호 202와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

49. 실시 형태 1 내지 실시 형태 48 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 서열 번호 202의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.

50. 실시 형태 1 내지 실시 형태 49 중 어느 한 실시 형태의 CAR을 발현하는, 단리된 림프구.

51. 실시 형태 50에 있어서, T 림프구인, 단리된 림프구.

52. 실시 형태 51에 있어서, 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 림프구.

53. 실시 형태 1 내지 실시 형태 49 중 어느 한 실시 형태의 CAR을 인코딩하는, 단리된 핵산 분자.

54. 실시 형태 53의 핵산 분자를 포함하는, 벡터.

55. 실시 형태 53의 핵산 분자를 발현하는, 세포.

56. 실시 형태 50 내지 실시 형태 52 중 어느 한 실시 형태의 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.

57. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,

실시 형태 50 내지 실시 형태 52 중 어느 한 실시 형태의 림프구 또는 실시 형태 56의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 림프구가 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.

58. 실시 형태 57에 있어서, 암이 B-세포 림프종인, 방법.

59. 실시 형태 57 또는 실시 형태 58에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종인, 방법.

60. 실시 형태 57 내지 실시 형태 59 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종인, 방법.

61. 암 세포의 표적화된 사멸의 방법으로서,

암 세포를 실시 형태 50 내지 실시 형태 52 중 어느 한 실시 형태의 림프구와 접촉시킴으로써, 림프구가 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.

62. 실시 형태 61에 있어서, 암 세포가 악성 B 세포인, 방법.

63. 실시 형태 61 또는 실시 형태 62에 있어서, 암 세포가 비-호지킨 림프종의 세포인, 방법.

64. 실시 형태 61 내지 실시 형태 63 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암 세포가 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종의 세포인, 방법.

65. 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,

대상체로부터 얻어진 세포 샘플을 실시 형태 1 내지 실시 형태 49 중 어느 한 실시 형태의 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및

복합체를 검출하며, 여기서 복합체의 검출은 대상체에서의 암의 존재를 나타내는 단계를 포함하는, 방법.

실시예

실시예 1: CD79b CAR의 작제 및 렌티바이러스 형질도입

CD79b 특이적 CAR은 도 1에 예시된 바와 같이 작제되었다. scFv 서열을 인코딩하는 gBlock(IDT)을 InFusion(Clontech)을 통해 EF1a 프로모터 및 CD8a 힌지/막관통 도메인에 이어서 4-1BB(CD137) 및 CD3z 세포내 도메인을 직렬로 갖는 제3 세대 자가-비활성화 렌티바이러스 벡터 골격 내로 클로닝하였다. CAR-T 세포를 하기와 같이 생성하였다: Pan-T 세포 단리 키트(StemCell Technologies Inc.)를 사용하여 음성 선택을 통해 1차 인간 T 세포를 단리하였다. 100 U/mL 재조합 인간 IL-2로 보충된 TexMACS 배지 중의 TransAct(Miltenyi)를 이용하거나(도 2a 내지 도 2c, 도 2g 내지 도 2i), 100 U/mL IL-2(Miltenyi)로 보충된 Optimizer 배지 중의 항-CD3/항-CD28 비드(Dynabeads, invitrogen)를 이용하여(도 2d 내지 도 2f) 제조사의 설명서에 따라 1×10⁶개의 세포를 자극하였다. 자극 후 24 시간에 CAR 작제물을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 세포를 형질도입하였다. 세포를 탈비드화하고 배양의 제5일에 Grex(Wilson Wolf)로 이전하였다. T 세포를 총 12 내지 14 일 동안 배양한 후에 수확하고 Cryostor CS10 배지 중에 동결하였다. 배양 중에, 배지 및 사이토카인은 2 내지 4 일마다 새로 교체되었다. AF647 단백질에 융합된 재조합 인간 CD79b 세포외 도메인을 사용하여 유세포 분석을 통해 CD79b CAR 발현을 정량화하였다. CAR+ 세포의 빈도를 도 2a 내지 도 2i에 나타낸다.

실시예 2: CD79b CAR-T 세포에 의해 매개되는 종양 용해

동결 CAR-T 세포를 TexMACS 또는 Optimizer 배지 내로 해동시키고 100 U/mL 재조합 인간 IL-2(Miltenyi)와 함께 밤새 정치시켰다. aCD79B CAR-T 세포를 표시된 표적 세포주와 함께 표시된 이펙터:표적(E:T) 비로(CAR+ 빈도를 기반으로 함) 16 내지 20 시간 동안 인큐베이션함으로써 공동-배양을 수행하였다. 공동-배양물은 삼중실험으로 설정하였다. 도 3a의 경우, 공동-배양 전에 종양 세포를 10 μM CellTraceViolet(CTV)으로 표지하였다. LIVE/DEAD 고정가능한 근적외선(Thermo) 생존력 염료로 4℃에서 30 분 동안 종양 세포를 염색하고, 총 생존가능한 종양 세포를 유세포 분석을 통해 정량화하였다. 도 3b 내지 도 3f의 경우, 설정 후 16 내지 20 시간에 플레이트를 4 분 동안 400 g에서 원심분리하고, ½ 배양 부피를 상청액으로 수확하였다. 제조사의 설명서에 따라 1 부피의 Promega BrightGlo 루시페라제 기질을 첨가하고, Perkin Elmer Envision을 통해 발광을 정량화하였다. 각각의 경우에 %용해(또는 %사멸화)를 하기와 같이 계산하였다:

%용해 = [1 - (시험 웰에서의 신호 / 종양 단독 웰 신호)] * 100

결과는 도 3a 내지 도 3f에 나타낸다. 평균 %용해 ± SD를 나타낸다.

실시예 3: CD79b CAR-T 세포에 의한 항원 유도 사이토카인 생성

CAR 구동 사이토카인 생성, 특히 IL-2는, CAR-T 세포 지속성 및 궁극적으로 항종양 기능을 촉진할 수 있다. CD79b CAR-T 세포에 의한 사이토카인 생성을 정량화하기 위해, 제조사의 프로토콜에 따라 V-Plex MSD 4-plex(IFNg, IL-2, TNFa, IL-10)(Meso Scale Diagnostics)를 사용하여, 도 3b 내지 도 3f에 따라 수확된 상청액을 검정하였다. aCD79b CAR-T 세포는 항원 의존적 사이토카인 생성을 입증하였다. 결과는 도 4a 내지 도 4d에 나타낸다. 평균 사이토카인 농도 ± SD(pg/ml)를 나타낸다.

실시예 4: 열 안정화된 scFv CAR 작제물의 생성 및 특성화

항-CD79b 항체 클론 SN8은 Astsaturov 등에 의해 식별되었다[9]. 뮤린-유래 클론 SN8의 인간화를 문헌[Singh et al., MAbs. 2015;7(4):778-91]에 기재된 방법에 의해 수행하였다. 인간화는 scFv의 형태로 수행되었고, 인간화 변이체로부터 E. 콜라이-발현된 상청액을 60℃에서 15 분 동안 배양한 후, ELISA를 사용하여 재조합 CD79b에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다.

열 안정화된 SN8 scFv를 함유하는 예시적인 CAR 작제물의 설명 및 서열 번호가 표 2에 제공되어 있다.

[표 2]

실시예 5: CD79b CAR의 항원 의존적 증식

aCD79b CAR-T 세포를 1×10⁶개의 세포/mL로 제조사의 설명서(Invitrogen)에 따라 1 μM CellTraceViolet(CTV)으로 표지하였다. 표지된 CAR-T 세포를 표시된 표적과 함께 1:2의 E:T 비로 4 내지 5 일 동안 공동-배양하였다. E:T 비는 CAR+를 기반으로 하여 계산하였고, 총 T 세포는 형질도입되지 않은 T 세포의 첨가에 의해 작제물에 걸쳐 정규화하였다. 제4일 내지 제5일에, 세포를 수확하고 CAR 검출 시약(재조합 CD79b-AF647) 및 고정가능한 LIVE/DEAD(Invitrogen)로 염색하였다. 이어서, CAR+ 세포의 증식을 유세포 분석을 통해 분석하였다. 도 5a 내지 도 5c에서, 플롯은 CAR+ 세포의 CTV 희석을 나타낸다. aCD79b CAR-T 세포는 CD79b+ 종양 세포주로 자극 시에 특이적으로 CTV 희석을 나타냈고, 항원 음성 표적 세포주에 대해서는 그렇지 않았으며, 이는 항원 의존적 증식을 시사한다.

실시예 6: 연장된 세포독성 검정에서 종양의 CD79b 특이적 용해

aCD79B CAR-T 세포를 표시된 적색 형광 단백질(RFP)-발현 표적 세포주와 함께, 그리고 표시된 이펙터: 표적(E:T) 비로(CAR+ 빈도를 기반으로 함) 4 내지 7 일 동안 공동-배양하였다. 4 시간마다 각각의 웰을 이미징하고 IncuCyte 기술을 사용하여 웰당 총 RFP+ 면적을 계산함으로써 시간 경과에 따라 세포 증식을 추적하였다. 시험된 작제물 각각에 대해 성장 억제를 계산하였다(도 6).

실시예 7: CARNAVAL 이종이식 모델에서 CD79b CAR의 항종양 활성

CARNAVAL 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)으로 보충된 RPMI 1640 중에 유지하였다. 로그 성장기에서 5x10⁵개의 CARNAVAL 세포를 제0일에 NOD/scid/IL-2Rg^-/- (NSG) 마우스에 피하 이식하였다. CAR-T 세포(huSN8 클론 23 또는 CD19 4-1BBz 참조 CAR)를 이전에 기재된 바와 같이 생성하였다(실시예 1).

이식 후 약 14 일에 평균 군 종양 부피가 약 50 내지 100 ㎣/마우스에 도달했을 때, CAR-T 세포의 표시된 용량을 정맥내 주사하였다(도 7a); 형질도입되지 않은 CAR-T 세포를 첨가하여 각각의 CAR에 대해 투여된 CAR+ 및 총 T 세포 둘 모두의 수를 정규화하였다. 체중(도 7c)과 함께, 매주 2회 캘리퍼를 통해 종양 부피를 측정하였다(도 7b). huSN8 클론 23(CD9W23-LH) CAR은 5×10⁶개의 CAR+ 세포의 용량에서 완전한 종양 퇴행을 매개하였으며, 부수적인 체중 손실은 관찰되지 않았다.

실시예 8: 재조합 scFv-Fc 단백질의 생물물리학적 특성화

다양한 생성된 scFv를 Fc와 융합시켜 재조합 scFv-Fc 단백질을 생성하였다. 재조합 scFv-Fc 단백질의 생물물리학적 특성화를 수행하였으며, 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다. 재조합 scFv-Fc 단백질의 순도를 분석용 크기 배제 크로마토그래피 기술에 의해 측정하였다.

표면 플라즈몬 공명에 의한 인간 CD79b에 대한 scFv-Fc 융합 단백질의 결합 연구

Biacore 8k 기기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 재조합 인간 CD79b 이소형-1(장) 및 이소형-2(단)에 대한 scFv-Fc 융합 단백질의 결합 친화도를 결정하였다. 30 내지 60 반응 단위(RU)의 밀도에서 염소 항-인간 Fc IgG 항체를 사용하여 C1 센서 칩의 표면 상에 scFv-Fc 분자를 포획하였다. 이어서, 3 분의 회합 시간 및 30분의 해리 시간으로, 재조합 인간 CD79b 항원을 3.70 내지 300 nM의 농도에서 3-배 희석으로 칩의 표면 위에 주입하였다. 결합 동역학 및 친화도를 얻기 위해, 블랭크 표면으로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 센서그램을 참조하였고, 처리된 센서그램은 Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하는 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델을 사용하여 분석하였다.

시차 주사 형광측정법(DSF)

자동화 Prometheus 기기를 사용하는 나노 시차 주사 형광측정법(NanoDSF) 방법에 의해 재조합 scFv-Fc 융합 단백질 샘플의 열 안정성을 결정하였다. 샘플을 384-웰 샘플 플레이트로부터 24-웰 모세관 내로 로딩함으로써 측정을 실행하였다. 각각의 샘플에 대해 이중 실행을 수행하였다. Prometheus NanoDSF 사용자 인터페이스(용융 스캔 탭)를 사용하여 실행에 대한 실험 파라미터를 확립하였다. 전형적인 IgG 샘플에 대한 열 스캔은 1℃/분의 속도로 20℃로부터 95℃까지 이어진다. Dual-UV 기술은 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서 고유한 트립토판 및 티로신 형광을 모니터링하고 이 비(F350 nm/F330 nm)를 온도에 대해 플롯팅하여 언폴딩(unfolding) 곡선을 생성하였다. 후방 반사 기술을 사용하여, 기기는 온도에 대해 mAU(밀리 감쇠 단위)로서 플롯팅된 응집의 개시 온도를 측정하였다. 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.4) 중의 0.5 mg/mL 농도에서 scFv-Fc 샘플의 열 언폴딩 파라미터(T_m및 T_agg)를 측정하기 위해 NanoDSF를 사용하였다.

자가 상호작용 나노입자 분광법에 의한 scFv-Fc 융합 단백질의 자가-회합

친화도 포획 자가 상호작용 나노입자 분광법(AC-SINS)을 사용하여 자가-상호작용하는 scFv-Fc 후보의 성향을 측정하였다. 자가-상호작용에 대한 성향은 잠재적으로 CAR-T 발현 및 세포 표면 상의 안정성에 대한 예측 마커이다. 이 분석에서, 금 나노입자(AuNP)는 염소 항-인간 IgG(H+L) 포획 항체로 코팅되었고 이후에 다중클론 염소 IgG의 존재 하에 후보 scFv-Fc와 함께 배양되었다. 자가-회합된 임의의 후보 scFv-Fc는 결국 AuNP를 근접하게 가져와 나노입자의 플라즈몬 파장(λ_p)의 이동을 유발하며, 이는 최대 흡광도에서의 파장(λ_max)으로도 지칭된다. 각각의 후보 scFv-Fc에 대한 이동의 크기(Δλ_max)는 그의 자가-회합의 강도를 나타낸다.

표면 플라즈몬 공명에 의한 비특이적 결합 평가

관련되지 않은 하전 단백질 및 다중클론 IgG에 대한 항체의 비특이적 결합을 바이오센서 기술에 의해 결정하였다. 관련되지 않은 단백질(예컨대, 대두 트립신 억제제, 리소자임, 베타 디펜신, 풀링된 인간 IgG, 인테그린 a4b7, PLBL2)로 코팅된 표면 플라즈몬 공명(SPR) 표면 위에 scFv-Fc를 통과시켰다. 항체가 이들 표면에 대해 유의한 비특이적 결합을 나타내는 경우, 이 결합은 불량한 약동학(PK) 및 생물-분포, 및 CAR-T 세포 표면 상의 scFv의 최적이 아닌 발현으로 해석될 가능성이 있다. 재조합 scFv-Fc 융합 단백질의 생물물리학적 특징에 대한 설명은 표 3에 제공되어 있다.

[표 3]

실시예 9: 항원의 부재 시의 기저 사이토카인 생성

항원의 부재 하의 기저 사이토카인 분비는 CAR에 의한 잠재적인 토닉 신호전달(tonic signaling)을 표시할 수 있다. 이 특성에 대해 스크리닝하기 위해, 이전에 기재된 바와 같이 생성된 CAR-T 세포를 해동시키고 완전 배지 중에 밤새 정치시켰다(37℃, 5% CO₂). 다음 날에, 세포를 계수하고, 웰당 50,000개의 CAR+ 세포의 밀도에서 삼중실험으로 플레이팅하고, 항원의 부재 하에 밤새 인큐베이션하였다. 웰당 총 T 세포 수는 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 조건에 걸쳐 정규화되었다. 밤새 배양한 후에 배양 상청액을 수집하고, Meso Scale Discovery(MSD; V Plex Proinflammation Panel 1[인간] 키트)를 통해 제조사의 설명서에 따라 사이토카인을 정량화하였다. MSD Workbench 프로그램을 사용하여 데이터 분석을 수행하였고, GraphPad Prism을 사용하여 각각의 공여자에 대한 결과를 평균±SEM(2회의 독립적인 실험, 기술적 삼중실험)으로서 플롯팅하였다. 결과는 도 8a 내지 도 8c에 나타낸다. 항원 또는 사이토카인 자극의 부재 하에 CAR-형질도입된 배양물에서 상승된 기저 사이토카인 발현의 증거가 검출되지 않았으며, 이는 토닉 신호전달의 결여와 일치하였다.

실시예 10: 항원의 부재 하의 증식

CAR로부터의 토닉 신호전달은 항원의 부재 하에 기저 증식을 유도할 수 있다. 이 목적을 위해, 5-일 증식 검정을 수행함으로써 441-HL CAR-T 세포를 기저 증식에 대해 스크리닝하였다. CAR-T 세포를 해동시키고 완전 배지 중에 밤새 정치시켰다(37℃, 5% CO₂). 다음 날에, 세포를 계수하고, 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 각각의 공여자에 대해 CAR+ 백분율을 정규화하였다. 제조사의 설명서에 따라 5 mM의 Cell Trace™ Violet(CTV) 염료로 세포를 표지하였다. 표지한 후에 CAR-T 세포를 mL당 5×10⁵개의 생존가능한 CAR+ T 세포로 희석하였다. 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고(웰당 100 μL), 표적 세포 및 사이토카인 자극의 부재 하에 성장시켰다. 대조군으로서, 표적 양성 세포(CARNAVAL) 및 표적 음성 세포(K562)를 수확하고, 계수하고, 완전 배지 중에 mL당 5×10⁵개의 생존가능한 세포로 희석하고, 1:1의 CAR+ 이펙터:표적(E:T)이 산출되도록 각각의 웰에 첨가하였다(웰당 100 μL). 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 5 일 동안 인큐베이션하였다. 제5일에, CD3+에 이어서 CAR에 대해 게이팅하는 유세포 분석에 의해 세포를 분석하였다. CTV 염료 희석(Pacific Blue 채널) 및 CD71 마커 발현을 사용하여, 증식하는 CAR-T 세포(도 9a) 및 활성화된 CAR-T 세포(도 9b)의 퍼센트를 각각 결정하였다. 5 마리의 공여자에 걸쳐, 항원 또는 사이토카인 자극의 부재 하에 441-HL CAR-T에 의한 비정상 증식 또는 활성화의 증거가 없었다.

실시예 11: 유세포-분석-기반 세포독성

유세포 분석-기반 검정을 사용하여 5개의 CD79b/CD19+ 세포주(HBL-1, OCI-LY-10, CARNAVAL, WILL-2, 및 JEKO-1), 및 5개의 CD79b/CD19- 세포주(K562, HLY-1, SU-DHL-1, HL-60, 및 JURKAT E6.1)의 패널에서 441-HL CAR-T 세포의 효과를 시험하였다. CD79b를 발현하도록 조작된 K562 세포를 항원-특이적 사멸화를 위한 추가의 대조군으로서 패널에 포함시켰다.

441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 또는 UTD 세포를 해동시키고 완전 배지 중에 밤새 정치시켰다(37℃, 5% CO₂). 다음 날에, 세포를 계수하고, 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 공여자당 CAR+ 세포의 백분율을 정규화하였다. CAR-T 세포를 2.5:1의 출발 CAR+ 이펙터:표적(E:T) 비에 대해 mL당 5x10⁵개의 CAR+ 세포의 농도로 재현탁시켰다(최고 희석에서 2.5×10⁴개의 CAR+ 세포). 총 8개의 2-배 희석액(2.5:1의 비, 2.5×10⁴개의 CAR+ 세포; 1.25:1의 비, 1.25×10⁴개의 CAR+ 세포; 1:1.6의 비, 6.25×10³개의 CAR+ 세포; 1:3.2의 비, 3.13×10³개의 CAR+ 세포; 1:6.4의 비, 1.56×10³개의 CAR+ 세포; 1:13의 비, 7.81×10²개의 CAR+ 세포; 1:26의 비, 3.91×10²개의 CAR+ 세포; 및 1:51의 비, 1.95×10²개의 CAR+ 세포)을 제조하고, 100 μL의 이펙터 세포를 플레이트 레이아웃에 따라 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 시딩하였다.

그 다음에, 표적 세포주를 수확하고, 계수하고, 둘베코(Dulbecco) 인산염-완충 식염수(DPBS) 중에 4백만개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 종양 표적을 제조사의 설명서에 따라 1 mM의 Cell Trace™ Violet(CTV)으로 표지하였다. 표지된 표적 세포를 완전 배지 중에 mL당 2×10⁵개의 생존가능한 세포로 희석하고, CAR-T세포를 함유하는 96-웰 플레이트(웰당 2x10⁴개의 생존가능한 세포)에 100 μL의 표지된 세포를 첨가하였다. 플레이트를 대략 24 시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO₂).

24 시간 후에, 제조사의 설명서에 따라 Fixable Viability Dye eFluor™ 660(Thermo Fisher Scientific, 65-0864-14)으로 세포를 염색하였다. 세포 집단을 식별하기 위해 정방향-산란 및 측방향-산란에 대해 게이팅한 후; 생존가능한 세포를 식별하기 위해 LIVE/DEAD에 대해 게이팅하고; 최종적으로 각각의 웰에서 생존가능한 암 세포의 수를 평가하기 위해 CTV+ 종양 사건에 대해 게이팅함으로써 유세포 분석을 통해 종양 세포 사멸을 평가하였다. 암 세포 사멸화의 백분율은 하기 수학식을 사용하여 계산하였다(절대 계수를 기반으로 함):

데이터를 각각의 CAR+ E:T 비에 대한 평균 %사멸화 +/- SEM(3회의 개별 실험)으로서 플롯팅하였다: 5 마리의 공여자에 대한 병합된 그래프(CD79b/CD19+ 세포에 대해 도 10a 내지10c 및 CD79b/CD19- 세포에 대해 도 10d 내지 10f)뿐만 아니라 각각의 공여자에 대한 개별 사멸 곡선을 나타내는 플롯(CD79b/CD19+ 세포에 대해 도 10g 내지10l 및 CD79b/CD19- 세포에 대해 도 10m 내지 10r)을 생성하였다. CD79b/CD19+ 표적 세포주의 존재 하에, 시험된 모든 공여자에서 항원-특이적 암 세포 사멸화가 달성될 수 있다. 표적 음성 세포주 중 임의의 것의 존재 하에 특이적인 사멸화를 관찰할 수 없었다.

실시예 12: IncuCyte®-기반 세포독성

IncuCyte® 기술을 이용하여, 2개의 CD79b/CD19+(HBL-1, OCI-LY-10) 및 2개의 CD79b/CD19-(HLY-1, SU-DHL-1) mKATE2-발현 세포주의 패널에서 441-HL CAR-T의 사멸화 동역학을 평가하였다.

441-HL CAR-T, CD19 CAR-T, 또는 UTD 세포를 해동시키고 완전 배지 중에 밤새 정치시켰다(37℃, 5% CO₂). 다음 날에, 세포를 계수하고, 형질도입되지 않은 세포의 첨가를 통해 공여자당 CAR+ 세포의 백분율을 정규화하였다. 정규화된 CAR-T 세포를 2.5:1의 출발 CAR+ E:T 비에 대해 페놀 레드가 없는 배지 중에 mL당 2.5×10⁵개의 CAR+ 세포의 농도로 재현탁시켰다. 총 8개의 2-배 희석액(2.5:1의 비, 2.5×10⁵개의 CAR+ 세포; 1.25:1의 비, 1.25×10⁵개의 CAR+ 세포; 1:1.6의 비, 6.25×10⁴개의 CAR+ 세포; 1:3.2의 비, 3.13×10⁴개의 CAR+ 세포; 1:6.4의 비, 1.56×10⁴개의 CAR+ 세포; 1:13의 비, 7.81×10³개의 CAR+ 세포; 1:26의 비, 3.91×10³개의 CAR+ 세포; 및 1:51의 비, 1.95×10³개의 CAR+ 세포)을 제조하고, 이펙터 세포를 플레이트 레이아웃에 따라 96-웰 플레이트에 시딩하였다(웰당 100 μL).

그 다음에, 표적 세포주를 수확하고, 계수하고, 페놀 레드가 없는 배지 중에 mL당 1x10⁵개의 세포로 재현탁시키고, 플레이트 레이아웃에 따라 시딩하였다(웰당 100 μL).

표적과 CAR-T 세포를 혼합한 후에, 각각의 웰로부터의 80 μL를 384-웰 플레이트에 이중실험으로 분배하였다. 시딩 후에, 공동-배양물을 IncuCyte® ZOOM live-content imaging system에 넣고, 4X 대물 렌즈(단일 이미지)로 4 내지 6 일 동안 4 시간마다 단계 및 형광 채널 둘 모두에서 이미지를 자동으로 획득하였다. 최적화된 공정 정의 파라미터(process definition parameter)를 사용하는 mKATE2 적색 형광 단백질 발현을 기반으로 하여 표적 세포를 검출하기 위해 IncuCyte® ZOOM 소프트웨어를 사용하였다. 웰당 표적 세포의 수준을 측정하기 위해, 총 적색 면적을 정량화하고, 원시 값을 엑셀로 내보냈다. 시간 경과에 따른 암 세포 사멸화를 정량화하기 위해, 각각의 복제에 대한 평균 값을 GraphPad Prism으로 내보내고 각각의 조건에 대해 곡선 아래 면적(AUC) 값을 유도하였다. 처리하지 않은 대조군(표적 단독)에 대해 데이터를 정규화한 후에, 용량 반응으로서 AUC 값에 대해 E:T 비를 플롯팅하였다. 5 마리의 공여자(2회의 독립적인 실험)에 대한 병합된 값(평균 ± SEM) 또는 개별 값 둘 모두에 대해 그래프가 생성되었다. 병합된 결과는 CD79b/CD19+ 세포에 대해 도 11a 및 CD79b/CD19- 세포에 대해 도 11b에 나타낸다. 각각의 공여자에 대한 개별 사멸 곡선을 나타내는 플롯은, CD79b/CD19+ 세포에 대해 도 11c 내지 도 11d 및 CD79b/CD19- 세포에 대해 도 11e 내지 도 11f에 나타낸다.

항원-양성 세포주의 존재 하에 특이적인 사멸화가 검출된 반면에, 항원-음성 모델에서는 사멸화가 관찰되지 않았다.

실시예 13: 사이토카인 방출 검정

CAR-T 세포 사멸화 시의 사이토카인 방출의 수준을 평가하기 위해, 상기 기재된 유세포 분석-기반 사멸화 검정 중에 4개의 CD79b/CD19+(HBL-1, OCI-LY-10, CARNAVAL, WILL-2) 및 2개의 CD79b/CD19-(HLY-1 및 SU-DHL-1) 세포주로부터의 상청액을 수집하고 Meso Scale Discovery(MSD)에 의해 시험하였다. 상청액을 해동시키고 제조사의 설명서를 통해 MSD 플레이트(V Plex Proinflammation Panel 1[인간] 키트)를 사용하여 분석하였다. MSD Discovery Workbench 프로그램을 사용하여 데이터 분석을 수행하고, GraphPad Prism을 사용하여 각각의 사이토카인에 대한 결과를 5 마리의 공여자에 대한 개별 값으로서 플롯팅하였다(2회의 독립적인 실험; 치료군당 N=10개의 총 값). 각각의 치료군에 대해 평균 ± SEM 값을 계산하고 플롯팅하였다. 결과는 도 12a 내지 도 12j에 나타낸다.

MSD 분석은 441-HL CAR-T에 의한 전염증성 사이토카인의 항원-특이적 생성을 규명했다. UTD에 비교하여, 시험된 항원-음성 세포주의 존재 하에 사이토카인 방출의 유도는 관찰되지 않았다.

실시예 14: CARNAVAL 이종이식 모델에서 CD79b CAR-T 세포의 생체내 효능

CARNAVAL 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)으로 보충된 RPMI 1640 배지 중에 유지하였다. 로그 성장기에서 CARNAVAL 세포(5x10⁵개의 세포)를 제0일에 NOD/scid/IL-2Rg-/- (NSG) 마우스에 피하 이식하였다. CAR-T 세포(441 HL 또는 CD19 4-1BBz 참조 CAR)를 하기와 같이 생성하였다: 1차 인간 T 세포를 해동시키고 300 IU/ml IL-2로 보충된 TexMACS 배지 중에 밤새 정치시켰다. 해동한 다음 날에, 제조사의 설명서에 따라 TransAct 비드로 T 세포를 자극하고; 자극 후 24 시간에, 5의 감염 다중도(MOI)에서 CAR 작제물을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 세포를 형질도입하였다. T 세포를 총 14 일 동안 배양한 후에 수확하고 Cryostor CS10 배지 중에 동결하였다. 배양 중에, 배지 및 사이토카인은 2 내지 4 일마다 새로 교체되었다. AF647 단백질에 융합된 재조합 인간 CD79b 세포외 도메인을 사용하여 유세포 분석을 통해 CD79b CAR 발현을 정량화하였다. 이식 후 약 14일에 평균 군 종양 부피가 대략 50 내지 100 ㎣/마우스에 도달하였을 때, 표시된 용량의 CAR+ T 세포(441 HL 및 CD19 4-1BBz 조건에 대해 1×10⁶개의 세포, 2×10⁶개의 세포, 및 4×10⁶개의 세포의 용량; UTD 조건에 대해 1×10⁶개의 세포의 용량)를 정맥내 주사하였다(도 13a). 형질도입되지 않은 CAR-T 세포를 첨가하여 각각의 CAR에 대해 투여된 CAR+ 및 총 T 세포 둘 모두의 수를 정규화하였다. 체중(도 13c)과 함께, 매주 2회 캘리퍼를 통해 종양 부피를 측정하였다(도 13b). 441-HL CAR은 용량-의존적 방식으로 종양 성장 억제를 매개하였으며, 부수적인 체중 손실은 관찰되지 않았다. 제47일까지, 마우스는 4×10⁶개의 441-HL CAR-T 세포 용량군에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 달성하였다.

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본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.

예시적인 실시 형태가 구체적으로 제시되어 있고 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 실시 형태의 범주로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화들이 예시적인 실시 형태 내에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> ANTI-CD79 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS, CAR-T CELLS, AND USES THEREOF <130> JBI6171WOPCT1 <140> <141> <150> 62/936,662 <151> 2019-11-18 <160> 288 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Val Thr Phe Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Val Pro Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Sequence: Synthetic peptide" <400> 232 Gly Phe Thr Phe Thr Ile Tyr 1 5 <210> 233 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 233 Ser Val Ser Gly Ile Arg 1 5 <210> 234 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 234 Gly Leu Ser Ser Gly Asp Arg Asp Ala Ser Asp 1 5 10 <210> 235 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 235 Asp Ala Leu Pro Arg Lys Tyr 1 5 <210> 236 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 236 Glu Asp Ser 1 <210> 237 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 237 Thr Asp Ser Ser Ala Asn His Arg 1 5 <210> 238 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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 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Gln Gly Ile 100 105 110 Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn 115 120 125 Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly 130 135 140 Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly 145 150 155 160 Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro 165 170 175 Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu 180 185 190 Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu 195 200 205 Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu 210 215 220 His Pro Gly Gln Glu 225 <210> 283 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 283 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 284 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 284 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Phe Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Glu Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 285 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 285 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 286 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 286 Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 287 <211> 62 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 287 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 1 5 10 15 Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 20 25 30 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 35 40 45 Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 50 55 60 <210> 288 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 288 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro 1 5 10

Claims

하기를 포함하는, 키메라 항원 수용체(CAR):
(a) CD79b 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인,
(b) 막관통 도메인, 및
(c) 하나 이상의 공동자극성 도메인을 임의로 포함하는 세포내 신호전달 도메인.
제1항에 있어서,
(d) CD8a-힌지 영역을 추가로 포함하며,
여기서 막관통 도메인은 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하고;
여기서 세포내 신호전달 도메인은 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소를 포함하는 공동자극성 도메인 및 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소를 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
제2항에 있어서,
CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
막관통 도메인이 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극성 도메인 및 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는, CAR.
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):
서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDR1), 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 216의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 218의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 244의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 248의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 249의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 250의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열 번호 268의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 269의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3; 또는
서열 번호 274의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 275의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 276의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3.
제4항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):
서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 265의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 267의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 271의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 273의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3.
제6항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
제4항 또는 제5항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 추가로 포함하는, CAR:
서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 265의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 267의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
서열 번호 271의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 273의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
서열 번호 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3.
제8항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 서열 번호 208, 216, 222, 228, 232, 238, 242, 248, 253, 257, 263, 268, 또는 274의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 209, 217, 223, 233, 239, 243, 249, 254, 258, 269, 또는 275의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 210, 218, 224, 229, 234, 240, 244, 250, 255, 259, 264, 270, 또는 276의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 211, 214, 215, 219, 225, 230, 235, 241, 245, 251, 260, 265, 271, 또는 277의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 212, 220, 226, 231, 236, 246, 261, 266, 또는 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 213, 221, 227, 237, 247, 252, 256, 262, 267, 273, 또는 278의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는, 키메라 항원 수용체(CAR).
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,
a) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 211, 212, 및 213;
b) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 214, 212, 및 213;
c) 각각 서열 번호 208, 209, 210, 215, 212, 및 213;
d) 각각 서열 번호 216, 217, 218, 219, 220, 및 221;
e) 각각 서열 번호 222, 223, 224, 225, 226, 및 227;
f) 각각 서열 번호 228, 217, 229, 230, 231, 및 221;
g) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 235, 236, 및 237;
h) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 241, 226, 및 227;
i) 각각 서열 번호 242, 243, 244, 245, 246, 및 247;
j) 각각 서열 번호 248, 249, 250, 251, 236, 및 252;
k) 각각 서열 번호 253, 254, 255, 251, 236, 및 256;
l) 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262;
m) 각각 서열 번호 263, 243, 264, 265, 266, 및 267;
n) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 271, 272, 및 273; 또는
o) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 277, 266, 및 278의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 각각 서열 번호 257, 258, 259, 260, 261, 및 262의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하는, CAR.
세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 하기를 포함하고, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, 키메라 항원 수용체(CAR):
서열 번호 1 내지 18로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH); 및/또는
서열 번호 19 내지 36으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL).
제13항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 CD79b 항원에 결합하는, CAR:
서열 번호 1 내지 18로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH); 및/또는
서열 번호 19 내지 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL).
제13항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하는, CAR:
서열 번호 1과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 1과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 2와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 2와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 3과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 4와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 5와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 22와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 5와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 6과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 7과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 8과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 9와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 10과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 28과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 11과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 29와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 12와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 30과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 13과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 15와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 16과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 34와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 16과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 35와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 17과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
서열 번호 18과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 36과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 하기를 포함하는, CAR:
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
제13항 또는 제15항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,
서열 번호 14와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이,
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하며, scFv는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, CAR.
제19항에 있어서, scFv가 중쇄 가변 영역(VH)과 경쇄 가변 영역(VL) 사이에 링커 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
제20항에 있어서, 링커 폴리펩티드가 서열 번호 42와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제20항 또는 제21항에 있어서, 링커 폴리펩티드가 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열 번호 75 내지 118로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열 번호 113과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 신호 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
제27항에 있어서, 신호 폴리펩티드가 서열 서열 번호 37과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제27항 또는 제28항에 있어서, 신호 폴리펩티드가 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제4항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 9(CD137) 구성요소, T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3z) 구성요소, 분화 클러스터(CD27) 구성요소, 분화 클러스터 수퍼패밀리 구성원 구성요소, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드 구성요소를 포함하는, CAR.
제30항에 있어서, CD137 구성요소가 서열 서열 번호 40과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제30항 또는 제31항에 있어서, CD137 구성요소가 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CD3z 구성요소가 서열 서열 번호 41과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, CD3z 구성요소가 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 서열 서열 번호 163과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제4항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 막관통 도메인이 CD8a 막관통 영역(CD8a-TM) 폴리펩티드를 포함하는, CAR.
제37항에 있어서, CD8a-TM 폴리펩티드가 서열 서열 번호 39와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제37항 또는 제38항에 있어서, CD8a-TM 폴리펩티드가 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제4항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 막관통 도메인을 세포외 항원-결합 도메인에 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는, CAR.
제40항에 있어서, 힌지 영역이 CD8a-힌지 영역인, CAR.
제41항에 있어서, CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제41항 또는 제42항에 있어서, CD8a-힌지 영역이 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 119 내지 162로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이와 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 157과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 항원-결합 도메인이 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 164 내지 207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이와 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 202와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 202의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 CAR을 발현하는, 단리된 림프구.
제50항에 있어서, T 림프구인, 단리된 림프구.
제51항에 있어서, 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 림프구.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 CAR을 인코딩하는, 단리된 핵산 분자.
제53항의 핵산 분자를 포함하는, 벡터.
제53항의 핵산 분자를 발현하는, 세포.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 림프구의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 림프구 또는 제56항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 림프구가 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 암이 B-세포 림프종인, 방법.
제57항 또는 제58항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종인, 방법.
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종인, 방법.
암 세포의 표적화된 사멸의 방법으로서,
암 세포를 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 림프구와 접촉시킴으로써, 림프구가 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
제61항에 있어서, 암 세포가 악성 B 세포인, 방법.
제61항 또는 제62항에 있어서, 암 세포가 비-호지킨 림프종의 세포인, 방법.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZ), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 털세포 백혈병, 또는 형질세포종의 세포인, 방법.
대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,
대상체로부터 얻어진 세포 샘플을 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 CAR과 접촉시킴으로써 CAR-세포 복합체를 형성하는 단계, 및
복합체를 검출하며, 여기서 복합체의 검출은 대상체에서의 암의 존재를 나타내는 단계를 포함하는, 방법.