KR20230017226A - Cd40 결합 단백질 - Google Patents
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Abstract
CD40에 결합하고 이의 작용제인 결합 단백질이 제공된다. 특정 구현예에서 본 발명은 작용제 항-CD40 항체를 제공한다. 또한 면역 세포로의 항원 전달을 위한, 결합 단백질을 포함하는 이중특이성 접합체, 및 항원을 포함하는 태그 작제물에 비공유적으로 결합된 이중특이성 접합체를 포함하는 복합체가 제공된다. 본 발명의 결합 단백질, 접합체 및 복합체의 의학적 용도 또한 제공된다.
Description
본 발명은 CD40에 결합하고 이의 작용제인 결합 단백질을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 작용제 항-CD40 항체를 제공한다. 또한 면역 세포로의 항원 전달을 위한, 결합 단백질을 포함하는 이중특이성 접합체, 및 항원을 포함하는 태그 작제물에 비공유적으로 결합된 이중특이성 접합체를 포함하는 복합체가 제공된다. 본 발명의 결합 단백질, 접합체 및 복합체의 의학적 용도 또한 제공된다.
면역 반응을 조절하는 모노클로날 항체(mAb)는 암 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었으며, 그러한 반응이 종양의 지속적인 박멸을 제공하기 위해 활용될 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 다양한 표적에 대한 다양한 항체가 개발되었으며, 예를 들어, 면역 체크포인트 CTLA-4 및 PD-1을 표적으로 하고, 이는 T-세포 면역이 암에 효과적인 치료를 제공할 수 있다는 견해를 뒷받침한다. 항원-제시 세포(APC) 상의 보조-자극(co-stimulatory) 수용체 CD40에 작용적으로 결합하는 면역자극성 mAb를 사용하여 유망한 임상 데이터를 또한 얻었다.
CD40은 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원(이것은 다르게는 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5로 알려져 있음; TNFRSF5)이며 B-세포, 수지상 세포(DC), 대식세포 및 단핵구와 같은 항원-제시 세포(APC), 뿐만 아니라 상피 및 내피 세포 및 특정 종양 세포 상에서 발현된다. 성숙한 T-세포에서 주로 발현되는 그의 리간드(CD40 리간드; CD40L, CD154로도 알려짐)에 의해 활성화되면 CD40은 APC를 활성화하고 선천적 및 적응적(adaptive) 면역 반응 양자 모두를 유도한다. 항-CD40 항체와 같은 작용제(agonist) CD40 제제를 사용하여 면역 체계를 유도하여 암 세포의 증식을 방지 및/또는 사멸시켜 암에 대한 효과적인 치료법을 제공할 수 있다. 특히, 작용제 CD40 제제에 의해 활성화된 APC는 이펙터(effector) T-세포, 특히 CD8+ 세포독성 T-세포를 포함하는 T-세포를 자극하여 T-세포 매개 암 세포(예를 들어, 종양)의 파괴를 유도할 수 있다. 또한 APC가 대식세포인 경우 직접적인 암 세포 사멸이 있을 수 있고, CD40-양성 종양에 대해 직접적인 항종양 기전이 관찰될 수 있으며, 여기서 종양 세포에 대한 항-CD40 항체의 결합은 세포자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있다. 바이러스 감염의 맥락에서, T-세포 활성화는 대안적으로 감염된 세포의 사멸을 촉진할 수 있다.
항체 ADC-1013, CP-870,893, Chi Lob 7/4, SEA-CD40 및 APX005M을 포함하여 다양한 항-CD40 항체가 전임상 또는 임상 개발 중에 있다. 항체 ADC-1013은 WO 2016/023960에 기재되어 있고, WO 2015/091853 및 US 2017/0342159에는 항암 용도로 다양한 다른 항-CD40 항체가 제안되어 있다. ChiLob 7/4는 US 2009/0074711에 기재되어 있고, SEA-CD40은 US 2017/0137528에 기재되어 있고, CP-870,893은 US 2017/0342159에 기재되어 있고, APX005M(때로는 대안적으로 간단히 APX005라고도 함)은 WO 2014/070934에 기재되어 있다.
본 출원은 CD40에 대한 추가의 작용제 항체(또는 관련 결합 단백질)를 제공한다. 결합 단백질은 높은 친화력으로 CD40에 결합하고 강한 작용제 활성을 나타내는 것으로 나타났으며, 따라서 위에서 설명한 바와 같이 독립형 암 치료제로 사용될 수 있다. 결합 단백질은 또한 치료적 이중특이성 접합체(bispecific conjugate)의 맥락에서 사용하기에 특히 적합하며, 이는 암 요법 또는 대안적으로 감염의 치료 또는 백신접종(vaccination)에 유사하게 사용될 수 있다.
T-세포의 효과적인 자극(또는 프라이밍)은 APC에 대한 CD40 자극의 적용뿐만 아니라 T-세포 수용체(TCR)에 의한 인식 및 결합을 위해 APC(MHC의 맥락에서)에 의한 항원의 제시를 필요로 한다. 따라서, APC가 T-세포 자극의 목적을 위해 T-세포에 항원을 교차-제시하는 것, 즉 T-세포에 대해 (세포외 기원의) 항원을 흡수, 처리 및 제시하는 것이 유리하다. 그러나, 항원 물질이 항상 존재하는 것은 아닐 수 있으며(예를 들어, 종양이 절제된 경우, 또는 감염에 대한 백신의 맥락에서), CD40 작용제는 이러한 상황에서 효과적인 T-세포 자극을 유도하는 효능이 낮을 수 있다. CD40 자극은 또한 T-세포 활성화에 불충분할 수 있다(예를 들어, 주입 제품으로서 CD40 작용제의 용량 제한 독성이 있는 경우).
이러한 이유로 인해, 작용제로 APC 표면의 CD40을 활성화함과 동시에 APC에 항원을 전달하는 것이 유리하다. 이러한 목적을 위한 이중특이성 접합체가 WO 2020/104690에 기재되어 있다. 거기에 기재된 이중특이성 접합체는 함께 공유 결합된 2개의 결합 단백질을 포함한다. 첫 번째 결합 단백질은 CD40에 특이적이다; 두 번째 결합 단백질은 항원에 직접적으로 특이적이지 않고 대신 태그에 특이적이다. 태그가 항원에 공유 결합되고 이중특이성 접합체와 복합체를 형성하는 태그 작제물이 제공된다. 따라서, 태그에 결합함으로써, 두 번째 결합 단백질은 항원에 간접적으로 결합되어, 항원과 항체 사이에 화학적 연결이 없기 때문에 항원을 변경할 수 있는 유연한 모듈(modular) 접근법을 제공한다.
따라서 WO 2020/104690은 이중특이성 접합체와 태그 작제물 사이에 형성된 복합체를 제공하며, 이 복합체는 CD40 작용제(APC 활성화용) 및 항원(APC에 의한 제시용)을 모두 제공한다. 이는 CD40 작용제에 의한 APC 활성화가 표적 항원에 특이적인 T 세포의 활성화로 이어지는 것을 보장하고, 유리하게는 맞춤 의학에 사용하기 위한 접합체 및 복합체를 준비하는 유연성을 허용하며, 뿐만 아니라 효과적인 항병원체 면역 반응을 일으키기 위해 CD40-경로를 사용하여 개인의 백신접종을 위한 백신 개발을 위한 이 유연한 플랫폼의 사용을 허용한다.
WO 2020/104690의 복합체는 또한 항원에 대한 B 세포 반응을 자극할 수 있다. 복합체는 B 세포와 두 가지 상호작용을 형성할 수 있다: 항-CD40 결합 단백질은 B 세포 표면의 CD40에 결합할 수 있고 태그 작제물의 항원은 특정 B 세포 수용체에 결합할 수 있다. 이 두 상호작용의 조합은 항원을 인식하는 B 세포를 활성화한다. 실제로, WO 2020/104690에 기재된 바와 같은 복합체를 사용하여 이러한 방식으로 활성화된 B 세포는 완전한 활성화를 위해 헬퍼 T 세포에 의한 공동-자극을 필요로 하지 않을 수 있다.
CD40 작용제에 직접 융합된 항원 또는 작용제에 융합된 항원-특이적 결합제를 포함하는 접합체를 제조하는 것은, 각각의 환자(또는 적어도 각각의 상이한 종양 항원)에 대한 또는 각각의 병원성 혈청형에 대한 별도의 접합체의 힘든 합성 및 생산을 필요로 하는데, 이것 보다는 특정 개인 환자의 필요에 따라, 상이한 항원을 함유하지만 동일한 태그를 함유하는 상이한 태그 작제물에 결합함으로써 이중-특이성 접합체가 개별적이고 개인화된 사용을 위해 맞춤화될 수 있다. 이중특이성 접합체는 이 전략에 의해 높은 항원 드리프트가 있는 병원체에 대해 백신접종하기 위해 개인화된 전략을 또한 적용하도록 맞춤화되며 유연한 백신접종 전략을 보장한다. 이러한 방식으로, 별도의 태그 작제물만 준비하면 되므로, 환자/병원체-특이적 치료제를 준비하는 비용과 용이성 측면에서 이점을 제공한다. 또한 CD40 작용제에 대한 항원의 비공유 결합은 CD40 작용제에 직접 및 공유적으로 융합된 항원을 포함하는 접합체와 비교하여, 또는 CD40 작용제와 항원을 별개로 제공하는 것과 비교하여, 복합체의 효능에 유리할 수 있다고 여겨진다.
본 발명자들은 이제 모든 작용제 CD40 항체가 WO 2020/104690의 이중특이성 접합체에 사용하기에 동등하게 적합하지는 않다는 것을 발견하였다. 많은 작용제 CD40 항체가 이러한 이중특이성 접합체의 맥락에서 사용될 때 감소된 작용제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이지 않고, 이중특이성 접합체의 맥락에서 작용제 활성의 보유가 항체에 의해 인식되는 에피토프의 CD40 내의 위치에 의존하는 경우일 수 있다. 막에 대해 먼 위치에서 CD40에 결합하는 항체는 이중특이성 접합체의 맥락에서 작용제 활성을 유지하는 반면, 막에 근접한 위치에서 CD40에 결합하는 항체는 이중특이성 접합체의 맥락에서 활성을 상실하며 이는 항-CD40 항체에 공유 결합된 부피가 큰(bulky) 두 번째 결합 단백질이 에피토프에 대한 접근을 입체적으로 방해하기 때문인 것으로 가정된다.
본 발명의 CD40 결합 단백질(종종 A9로 알려진 항체의 형태)은 막으로부터 멀리 떨어진 CD40의 N-말단에 가까운 에피토프에서 CD40에 결합하고, 상기 기재된 바와 같은 이중특이성 접합체의 맥락에서 사용될 때 높은 수준의 작용제 활성을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 항체는 이중특이성 접합체의 맥락에서 유리하게 사용될 수 있다.
발명의 요약
따라서, 제1 측면에서 본 발명은 CD40에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서 상기 결합 단백질은 CD40의 작용제이고 항체의 결합 도메인을 포함하며, 결합 도메인은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 각각은 3개의 상보성 결정 도메인(complementarity determining domain, CDR)을 포함하며, 여기서:
VLCDR1은 서열번호 1에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR2는 서열번호 2에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR3은 서열번호 3에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR1은 서열번호 4에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR2는 서열번호 5에 기재된 서열을 가지고; 및
VHCDR3은 서열번호 6에 기재된 서열을 가진다.
제2 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 이중특이성 접합체를 제공한다:
(i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 제1 결합 단백질; 및
(ii) 항체의 결합 도메인을 포함하고 펩티드 모이어티에 결합하는 적어도 하나의 제2 결합 단백질;
여기서 제1 및 제2 결합 단백질은 공유 결합된다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이성 접합체 및 태그 작제물을 포함하는 복합체를 제공하며, 태그 작제물은 항원에 공유 결합된 접합체의 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티를 포함하며;
여기서 상기 태그 작제물의 펩티드 모이어티는 이중특이성 접합체의 제2 결합 단백질에 비공유적으로 결합된다.
제4 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(i) 본 발명의 결합 단백질;
(ii) 본 발명의 이중특이성 접합체; 또는
(iii) 본 발명의 복합체;
및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제.
제5 측면에서, 본 발명은 요법에서 개별적으로, 동시적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제(combined preparation)로서 본 발명의 이중특이성 접합체 및 상기 정의된 바와 같은 태그 작제물을 포함하는 제품(product)을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이성 접합체 및 상기 정의된 바와 같은 태그 작제물을 포함하는 키트를 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.
제8 측면에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.
유사하게, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체 또는 본 발명의 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체 또는 본 발명의 복합체의 용도가 제공된다.
제9 측면에서, 본 발명은 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 키트를 제공한다.
유사하게, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체 또는 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체 또는 본 발명의 복합체의 용도가 제공된다.
제10 측면에서, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다.
제11 측면에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 재조합 작제물을 제공한다.
제12 측면에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자 또는 본 발명의 재조합 작제물을 포함하는 벡터를 제공한다.
제13 측면에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 재조합 작제물 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
제14 측면에서, 본 발명은 항원을 인식하는 TCR을 발현하는 T-세포를 활성화하는 시험관내 또는 생체외 방법을 제공하며, 상기 방법은 항원-제시 세포를 다음과 접촉시키는 것을 포함한다:
i) 본 발명의 이중특이성 접합체 및 상기 정의된 바와 같은 태그 작제물, 여기서 상기 태그 작제물은 상기 TCR에 의해 인식되는 항원을 포함함; 또는
ii) 본 발명의 복합체, 여기서 상기 복합체의 태그 작제물은 상기 TCR에 의해 인식되는 항원을 포함함.
발명의 상세한 설명
통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 항체는 4개의 폴리펩티드 사슬: 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 단백질이다. 전형적으로 중쇄는 서로 동일하고 경쇄는 서로 동일하다. 경쇄는 중쇄보다 짧다(따라서 더 가벼움). 중쇄는 4개 또는 5개의 도메인을 포함한다: N-말단에 가변(VH) 도메인이 있고, 그 뒤에 3개 또는 4개의 불변 도메인(N-말단에서 C-말단으로 각각 CH1, CH2, CH3 및 존재하는 경우 CH4)이 있다. 경쇄는 2개의 도메인을 포함한다: N-말단에 가변(VL) 도메인이 위치하고 C-말단에 불변(CL) 도메인이 위치한다. 중쇄에서 구조화되지 않은 힌지 영역은 CH1과 CH2 도메인 사이에 위치한다. 항체의 2개의 중쇄는 힌지 영역에 존재하는 시스테인 잔기 사이에 형성된 이황화 결합에 의해 연결되고, 각각의 중쇄는 각각 CH1 및 CL 도메인에 존재하는 시스테인 잔기 사이에 이황화 결합에 의해 하나의 경쇄에 연결된다.
포유류에서는 람다(λ)와 카파(κ)로 알려진 두 가지 유형의 경쇄가 생성된다. 카파 경쇄의 경우, 가변 및 불변 도메인은 각각 VK 및 CK 도메인이라고 지칭될 수 있다. 경쇄가 λ 또는 κ 경쇄인지 여부는 불변 영역에 의해 결정된다: λ 및 κ 경쇄의 불변 영역은 다르지만, 주어진 종에서 동일한 유형의 모든 경쇄에서 동일하다.
중쇄의 불변 영역은 한 종의 주어진 이소타입의 모든 항체에서 동일하지만 이소타입 간에는 다르다(항체 이소타입의 예는 클래스 IgG, IgE, IgM, IgA 및 IgD이다; 또한 다수의 항체 서브타입이 있고, 예를 들어 IgG 항체에는 4가지 서브타입이 있다: IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4). 항체의 특이성은 가변 영역의 서열에 의해 결정된다. 가변 영역의 서열은 모든 개체에서 동일한 유형의 항체 간에 다르다. 특히, 항체의 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 3개의 초가변 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 한 쌍의 경쇄와 중쇄에서, 두 사슬의 CDR이 항원 결합 부위를 형성한다. CDR 서열은 항체의 특이성을 결정한다. (항원) 결합 부위를 포함하는, 한 쌍의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은, (항원) 결합 도메인으로 알려져 있다.
중쇄의 3개 CDR은 N-말단에서 C-말단으로 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3으로 알려져 있고, 경쇄의 3개 CDR은 N-말단에서 C-말단으로 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3으로 알려져 있다.
본 발명은 CD40에 특이적으로 결합하고 CD40의 작용제인 새로운 결합 단백질을 제공한다. 용어 "결합 단백질"은 본원에서 항체의 결합 도메인(즉, 항체로부터 얻어지거나 유도된 결합 도메인, 또는 항체의 결합 도메인에 기초한 결합 도메인)을 포함하는 결합 단백질을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 결합 단백질은 항체의 결합 부위 또는 항체로부터 유도된 결합 부위를 포함하는 항체-기반 또는 항체-유사 분자이다. 따라서 이는 면역학적 결합제이다.
위에서 언급한 바와 같이, 항체의 결합 도메인은 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인으로 구성된다(따라서 고전적인 2가 항체는 2개의 결합 도메인을 가짐). 따라서 결합 단백질은 천연 항체 또는 이의 단편, 또는 인공 또는 합성 항체, 또는 항체 작제물, 또는 유도체(예를 들어, 하기에서 추가로 논의되는, 단일 사슬 항체)일 수 있다. 요약하면, 본 발명의 결합 단백질은 항체의 결합 도메인을 포함하고, 상기 항체의 결합 도메인은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 결합 단백질은 CD40에 특이적으로 결합한다. "특이적으로"는 결합 단백질이 비-표적 분자에 대한 결합과 구별될 수 있는 방식으로 그의 표적(즉, CD40)에 결합하는 것을 의미하며, 특히 결합 단백질이 다른 분자와 결합하는 것보다 더 큰 결합 친화도로 그의 표적(CD40)에 결합한다는 것을 의미한다. 즉, 결합 단백질은 다른 비표적 분자에 결합하지 않거나, 또는 감지할 수 있거나 상당한 정도로 결합하지 않거나, 또는 CD40에 결합하는 것보다 더 낮은 친화도로 그러한 다른 분자에 결합한다. CD40에 "특이적으로 결합하는" 결합 단백질은 대안적으로 CD40에 "대해 지시되는(directed against)" 또는 "인식하는" 것으로 지칭될 수 있다. 즉, CD40은 본 발명의 결합 단백질의 항원이며, 따라서 결합 단백질은 CD40을 항원으로 결합한다는 의미에서 "항원 결합 단백질"이다.
"CD40"이라는 용어는 모든 종으로부터의 CD40을 지칭한다. 따라서, 이는 인간 CD40 또는 다른 종, 특히 다른 포유동물의 등가물 또는 상응하는 분자일 수 있다. 바람직하게는 CD40은 인간 CD40이고, 따라서 본 발명의 결합 단백질은 인간 CD40에 특이적으로 결합하고 그의 작용제이다. 인간 CD40은 UniProt 등록 번호 P25942를 가지며, 서열번호 17에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 특히, 본 발명의 제1 결합 단백질은 천연 상태에서, 즉 세포의 표면에서 발현될 때, CD40(특히 인간 CD40)에 결합한다.
본 발명의 결합 단백질은 CD40의 작용제이다. 즉, 분자는 CD40을 작용시키거나 활성화시킬 수 있다(즉, 본 발명의 결합 단백질이 CD40에 결합할 때, 그것은 CD40을 활성화시킨다). 이것은 본 발명의 결합 단백질이 CD40 신호전달을 강화할 수 있음을 의미한다. 따라서 결합 단백질은 CD40을 발현하는 세포, 특히 수지상 세포, 또는 B 세포, 대식세포, 단핵구 또는 임의의 골수 세포와 같은 CD40을 발현하는 APC의 활성을 증가(즉, 활성화 또는 자극)할 수 있다. 세포는 CD11b-양성 또는 CD11c-양성일 수 있다. 특정 구현예에서, 결합 단백질은 DC를 활성화할 수 있다.
DC와 같은 프로페셔널 APC는 CD40을 통한 신호 전달이 발생할 때 활성화되어, 면역 세포 활성화, 증식, 및 사이토카인 및 케모카인 생산을 포함한 여러 생물학적 이벤트를 유발한다. CD40에 의한 DC 또는 다른 APC 활성화를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들어 Schonbeck et al. 2001, Cell Mol Life Sci., 58:40-43, 및 WO 2015/091853 및 US 2017/0342159 참조) 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 예를 들어 CD86 및 CD80과 같은 세포 표면 마커의 수준을 측정함으로써, 사이토카인 방출(예: DC에 의한 IL-12 방출)을 측정함으로써, 및/또는 항-CD40 결합 분자-유도 T-세포 활성(예: IFN-γ의 분비)을 측정함으로써, DC와 같은 APC의 활성을 조절(또는 증가)시키는 특정 항-CD40 결합 분자의 능력을 결정하는 방법이 당업계에 알려져 있고 보고되어 있다. 시험관내 DC 활성화 검정은 하기 실시예에 기재되어 있고, 활성화 마커로서 IL-12 방출을 이용한다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이, CD40은 세포 표면 단백질이다. 리간드 또는 작용제에 의한 참여 시, CD40은 내재화될 수 있다. TNFR 내재화는 면역 활성화를 조절하는 방법이 될 수 있다. CD40에 대한 항체는 다른 내재화 특성을 가질 수 있다. 항체 결합 후 CD40의 내재화는 항체 내재화로 이어질 것이며, 따라서 해당 항체에 연결된(비공유적으로 또는 공유적으로) 화물(cargo)은 CD40-매개 항체 흡수를 통해 세포에 흡수될 수 있다. 그런 다음 CD40 수용체는 세포 표면으로 다시 재순환(recycle)될 수 있으며, 이론에 얽매이지 않고, CD40 내재화 및 재순환이 항-CD40 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것이 가능하다. 본 발명의 경우, 결합 단백질이 CD40에 결합시 CD40 내재화를 유도한 후, 세포 표면으로의 CD40 재순환이 뒤따르며, 작용제 활성화가 표면 상의 CD40 클러스터링에 의해 촉발될 수 있는 것이 바람직하다. 그러나 길항제 항체는 재순환을 유도하지 않을 수 있으므로 수용체(CD40) 내재화가 면역 활성화를 방해할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 특이적 결합 분자는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 각각 3개의 CDR을 포함한다: 경쇄 가변 도메인은 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3을 포함한다. 6개의 CDR은 하기 아미노산 서열을 가진다:
VLCDR1은 서열번호 1에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR2는 서열번호 2에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR3은 서열번호 3에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR1은 서열번호 4에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR2는 서열번호 5에 기재된 서열을 가지고; 및
VHCDR3은 서열번호 6에 기재된 서열을 가진다.
본 발명의 결합 단백질은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 합성될 수 있다. 바람직하게는, 결합 단백질은 원핵(예: 박테리아) 세포 또는 진핵(예: 효모, 진균, 곤충 또는 포유동물) 세포를 사용하는 세포 발현 시스템과 같은 단백질 발현 시스템을 사용하여 합성된다. 대안적인 단백질 발현 시스템은, 결합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 시험관내에서 mRNA로 전사되고 mRNA가 단백질로 번역되는, 무세포(cell-free), 시험관내 발현 시스템이다. 무세포 발현 시스템 키트는 널리 사용 가능하며, 예를 들어 Thermo Fisher Scientific사로부터 구입할 수 있다. 대안적으로, 결합 단백질은 비생물학적 시스템에서 화학적으로 합성될 수 있다. 액상 합성 또는 고상 합성을 사용하여 본 발명의 결합 단백질을 형성하거나 결합 단백질 내에 포함될 수 있는 폴리펩티드를 생성할 수 있다.
통상의 기술자는 당업계에서 통상적인 적절한 방법론을 사용하여 결합 단백질을 용이하게 생산할 수 있다. 특히, 결합 단백질은 CHO 세포와 같은 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 단백질 발현 시스템에서 합성된 결합 단백질은 당업계의 표준 기술을 사용하여 정제될 수 있으며, 예를 들어 친화성 태그와 함께 합성하고 친화성 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 결합 단백질이 항체인 경우, 단백질 G, 단백질 A, 단백질 A/G 또는 단백질 L과 같은 하나 이상의 항체-결합 단백질을 사용하는 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 결합 단백질은 항체-기반 또는 항체-유사 분자이다. 따라서 결합 단백질은 천연 항체 또는 이의 단편, 또는 인공 또는 합성 항체, 또는 항체 작제물 또는 유도체(예를 들어, 단일 사슬 항체)일 수 있다.
바람직한 구현예에서 결합 단백질은 항체, 특히 모노클로날 항체이다. "모노클로날 항체"는 단일 항체 종으로 구성된 항체 제제를 의미하며, 즉 제제 내의 모든 항체는 동일한 CDR을 포함하여 동일한 아미노산 서열을 가지고, 따라서 동일한 효과로 그들의 표적 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다("표적 항원"이란 특정 항체에 의해 결합된 에피토프를 함유하는 항원을 의미하며, 즉, 본 발명의 결합 단백질의 표적 항원은 CD40이다). 즉, 본 발명의 항체는 바람직하게는 항체의 다클론 혼합의 일부가 아니다.
항체에서, 전술한 바와 같이, CDR 서열은 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인에 위치한다. CDR 서열은 항원 결합을 위해 CDR을 적절하게 배치하는 폴리펩티드 프레임워크 내에 위치한다. 따라서 가변 도메인의 나머지(즉, CDR 중 어느 하나의 일부를 형성하지 않는 가변 도메인 서열의 일부)는 프레임워크 영역을 구성한다. 성숙한 가변 도메인의 N-말단은 프레임워크 영역 1(FR1)을 형성한다; CDR1과 CDR2 사이의 폴리펩티드 서열은 FR2를 형성하고; CDR2와 CDR3 사이의 폴리펩티드 서열은 FR3을 형성하고; CDR3을 불변 도메인에 연결하는 폴리펩티드 서열은 FR4를 형성한다. 본 발명의 결합 단백질에서 가변 영역 프레임워크 영역은 결합 단백질이 그의 CDR을 통해 CD40에 결합하도록 임의의 적절한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
결합 단백질이 항체인 경우, 항체는 임의의 이소타입 및 서브타입일 수 있다. 따라서 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 항체일 수 있다. 면역글로불린의 상이한 이소타입에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 한다. 면역글로불린의 상이한 이소타입의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있다. 바람직하게는 항체는 IgG 항체이다. 위에서 언급한 바와 같이, IgG 항체에는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 4가지 서브타입이 있다. 본 발명의 IgG 항-CD40 항체는 임의의 IgG 서브타입일 수 있다. 즉, 이는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체일 수 있다.
그러나, 본 발명자들은 IgG2 서브타입의 IgG 항체(즉, IgG2 항체)가 CD40에 대해 특히 강한 작용제 효과를 가지며 또한 효과적인 CD40 내재화 및 재순환을 유도함을 입증하였다. CD40에 대한 작용제 IgG2 항체의 결합은 CD40(및 이에 부착된 화물)의 내재화를 추진하는 데 특히 효과적이다. 중요한 것은 작용제 IgG2 항체가 WO 2020/104690에서 입증된 바와 같은 IgG1 항체보다 CD40 내재화를 추진하는 데 더 효과적이어서 부착된 펩티드 카고 분자에 대한 T-세포 활성화를 자극한다는 것이다. 이는 본 발명의 실시예에 나타난 바와 같이 IgG2 항체가 일반적으로 동일한 가변 도메인을 갖는 IgG1 항체보다 더 높은 작용제 효과를 갖는다는 것을 의미한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 결합 단백질은 IgG2 항체(특히, IgG2 모노클로날 항체)이다. 그러나, 또 다른 구현예에서, 결합 단백질은 IgG1 항체이다. 또 다른 구현예에서, 결합 단백질은 IgG1과 IgG2 사이의 하이브리드인 불변 영역, 예컨대 힌지 영역이 IgG2 서브타입이고 불변 영역의 나머지 부분이 IgG1 서브타입인 하이브리드 불변 영역을 갖는다.
상기에서 설명한 바와 같이, 항체 경쇄는 카파(κ) 및 람다(λ) 유형에 속한다. 본 발명의 결합 단백질은 κ 또는 λ 경쇄를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서 본 발명의 결합 단백질은 κ 경쇄를 포함한다.
대안적으로, 결합 단백질은 CD40에 특이적으로 결합하는 항체의 능력을 보유하는 단편인 항체의 결합 단편(즉, 항체 단편)일 수 있다. 이러한 단편은 잘 알려져 있으며, 예는 Fab', Fab, F(ab')2, Fv, Fd 또는 dAb 단편을 포함하며, 이는 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
Fab 단편은 항체의 항원 결합 도메인으로 구성된다. 즉, 개별 항체는 경쇄 및 이와 결합된 중쇄의 N-말단 부분으로 구성된 2개의 Fab 단편을 함유하는 것으로 볼 수 있다. 따라서 Fab 단편은 전체 경쇄와 이와 결합된 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 함유한다. Fab 단편은 항체를 파파인으로 분해하여 얻을 수 있다.
F(ab')2 단편은 항체의 2개의 Fab 단편과 함께 2개의 중쇄를 연결하는 이황화 결합을 포함하는 중쇄 도메인의 힌지 영역으로 구성된다. 다시 말하면, F(ab')2 단편은 2개의 공유적으로 연결된 Fab 단편으로 볼 수 있다. F(ab')2 단편은 항체를 펩신으로 분해하여 얻을 수 있다. F(ab')2 단편의 환원은 2개의 Fab' 단편을 생성하며, 이는 다른 분자에 대한 단편의 컨쥬게이션에 유용할 수 있는 추가적인 설프하이드릴(sulfhydryl) 기를 함유하는 Fab 단편으로 볼 수 있다.
대안적으로, 결합 단백질은 합성 또는 인공 작제물, 즉 결합 도메인을 포함하지만 유전자 조작되거나 인공적으로 작제되는 항체-유사 분자일 수 있다. 여기에는 키메라 또는 CDR-그라프트 항체뿐만 아니라 단일 사슬 항체 및 기타 작제물, 예를 들어 scFv, dsFv, ds-scFv, 이량체(dimer), 미니바디(minibody), 디아바디(diabody), 단일 도메인 항체(DAB), TandAbs 이량체 및 VHH 등과 같은 중쇄 항체가 포함된다. 특정 구현예에서 인공 작제물은 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. scFv는 단일 폴리펩티드가 항체의 VH 및 VL 도메인을 모두 포함하는 융합 단백질이다. scFv 단편은 일반적으로 VH 및 VL 영역을 공유적으로 연결하는 펩티드 링커를 포함하며, 이는 분자의 안정성에 기여한다. 링커는 1 내지 20개의 아미노산, 예컨대 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산, 5, 10 또는 15개의 아미노산, 또는 편리한 대로 1 내지 20 범위의 다른 중간 수를 포함할 수 있다. 펩티드 링커는 글리신 및/또는 세린과 같은 임의의 일반적으로 편리한 아미노산 잔기로부터 형성될 수 있다. 적합한 링커의 한 예는 Gly4Ser(서열번호 21)이다. 이러한 링커의 다량체, 예컨대 예를 들어 이량체, 삼량체, 사량체 또는 오량체가 사용될 수 있으며, 예를 들어 (Gly4Ser)2(서열번호 22), (Gly4Ser)3(서열번호 82), (Gly4Ser)4(서열번호 83) 또는 (Gly4Ser)5(서열번호 84)이다. 그러나, 반드시 링커가 있어야 하는 것은 아니며, VL 도메인은 VH 도메인과 펩티드 결합으로 연결될 수 있다. scFv는 전형적으로 N-말단에서 C-말단으로 링커 서열에 의해 VL 영역에 연결된 VH 영역을 포함한다. scFv 분자의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다.
바람직한 구현예에서, 결합 단백질은 인간 단백질, 특히 인간 모노클로날 항체, 항체 단편 또는 scFv이다. 인간 결합 단백질은 VH 및 VL 영역을 포함할 수 있으며, 여기서 프레임워크 및 CDR 영역은 모두 인간 생식계열(germline) 면역글로불린 서열로부터 유래되며, 불변 영역이 단백질에 함유되어 있는 경우 인간 불변 영역도 포함할 수 있다. 그러나 이러한 단백질은 인간 생식계열 Ig 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산, 예를 들어 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발(site-specific mutagenesis)에 의해 도입된 돌연변이를 포함할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 결합 단백질은 중쇄 가변 도메인(또는 가변 영역) 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체의 결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 결합 단백질은 A9 항체 또는 이의 변이체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. A9 항체는 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인을 갖는 경쇄 및 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인을 갖는 중쇄를 가진다. 따라서 특정 구현예에서 본 발명의 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄 가변 도메인; 및
(ii) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄 가변 도메인.
본 개시내용에서, 서열번호 7의 변이체는 서열번호 7과 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 7에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다. 이것은 물론 서열번호 7의 변이체의 CDR 서열이 서열번호 1-3에 기재된 A9 항체의 천연 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 서열에 비해 변경되지 않는다는 단서와 함께이다. 마찬가지로, 서열번호 8의 변이체는 서열번호 8과 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 8에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다. 이것은 물론 서열번호 8의 변이체의 CDR 서열이 서열번호 4-6에 기재된 A9 항체의 천연 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 서열에 비해 변경되지 않는다는 단서와 함께이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예에서 결합 단백질은 모노클로날 항체이다. 모노클로날 항체는 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는 가변 영역을 갖는 경쇄, 및 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는 가변 영역을 갖는 중쇄를 가질 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 모노클로날 항체는 바람직하게는 인간이고, 모노클로날 항체는 임의의 이소타입일 수 있지만, IgG 항체인 것이 바람직하고, 예를 들어 IgG1 항체, IgG2 항체 및 하이브리드 IgG1/2 불변 영역을 갖는 항체로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 IgG2 항체이다.
인간 IgG2 불변 영역 서열은 서열번호 18(UniProt 등록 번호 P01859)에 기재되어 있다. 전장 A9 중쇄 서열은 서열번호 10에 기재되어 있고 서열번호 8의 가변 영역 및 서열번호 18의 불변 영역을 포함한다. 전장 A9 경쇄 서열은 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 갖는 κ 경쇄이고, 서열번호 7의 가변 영역 및 서열번호 19의 불변 영역(인간 κ 경쇄 불변 영역, UniProt 등록 번호 P01834)을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서 결합 단백질은 다음을 포함하는(또는 이로 구성되는) 모노클로날 항체이다:
(i) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄:
(a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인; 및
(ii) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄:
(a) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 18에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인.
서열번호 7 및 8의 변이체는 위에 정의되어 있다. 본 개시내용에서, 서열번호 19의 변이체는 서열번호 19와 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 19에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다. 마찬가지로, 서열번호 18의 변이체는 서열번호 18과 적어도 80% 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 18에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다.
예를 들어, 변형된(돌연변이된) 불변 영역을 함유하는 항체 또는 항체 작제물의 특성을 변경하거나 영향을 미치는 천연 IgG2 불변 영역의 변이체가 알려져 있다. 이러한 변이체(또는 돌연변이체) IgG2 불변 영역 중 하나는 WO 2020/104690에서 그 용도가 입증된 IgG2 C127S이다. 이 돌연변이는 면역 반응을 개시하는 IgG2 항체의 능력을 향상시키는 것으로 밝혀진 IgG2B 구조에 고정되어(locked in) 있다. IgG2 C127S 변이체의 아미노산 서열은 서열번호 20에 기재되어 있다. 서열 비교로부터 명백한 바와 같이, 천연 IgG2 불변 서열(서열번호 18에 기재됨)의 위치 14에 있는 시스테인 잔기가 C127S 변이체(서열번호 20에 기재됨)에서 세린으로 치환된다. IgG2 C127S 불변 영역은 본 발명의 결합 단백질에 사용될 수 있다. 최근 Yu 등(Cancer Cell 37(6):850-866, 2020)은 IgG2 형식이 길항제 CD40 항체를 초 효능제 항체로 전환할 수 있으며, 효과는 IgG2B 힌지-CH1 영역에 의존한다는 것을 보여주었다.
따라서 본 발명의 또 다른 구현예에서 결합 단백질은 다음을 포함하는(또는 이로 구성되는) 모노클로날 항체이다:
(i) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄:
(a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인; 및
(ii) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄:
(a) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 20에 기재된 아미노산 서열을 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인.
유사하게, IgG1 불변 영역이 또한 본 발명의 결합 단백질에 사용될 수 있고, 작용제 활성을 갖는 것으로 하기 실시예에 나타나 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서 결합 단백질은 다음을 포함하는(또는 이로 구성되는) 모노클로날 항체이다:
(i) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄:
(a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인; 및
(ii) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄:
(a) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 78에 기재된 아미노산 서열을 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인.
유사하게, 서브클래스 IgG1과 IgG2 사이의 하이브리드인 불변 영역도 본 발명의 결합 단백질에 사용될 수 있고, 작용제 활성을 갖는 것으로 하기 실시예에 나타나 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서 결합 단백질은 다음을 포함하는(또는 이로 구성되는) 모노클로날 항체이다:
(i) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄:
(a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인; 및
(ii) 하기를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄:
(a) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 77에 기재된 아미노산 서열을 포함하는(또는 이로 구성되는) 불변 도메인.
본 발명의 특정 구현예에서, 결합 단백질은 다음을 포함하는(또는 이로 구성되는) 모노클로날 항체이다:
(i) 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 경쇄; 및
(ii) 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하는(또는 이로 구성되는) 중쇄.
특정 구현예에서, 결합 단백질은 서열번호 9의 경쇄 및 서열번호 10의 중쇄를 포함하는 A9 항체이다.
본 개시내용에서, 서열번호 9의 변이체는 서열번호 9와 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 9에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다. 이것은 물론 서열번호 9의 변이체의 CDR 서열이 서열번호 1-3에 기재된 A9 항체의 천연 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 서열에 비해 변경되지 않는다는 단서와 함께이다. 마찬가지로, 서열번호 10의 변이체는 서열번호 10과 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어 서열번호 10에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 정의된다. 이것은 물론 서열번호 10의 변이체의 CDR 서열이 서열번호 4-6에 기재된 A9 항체의 천연 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 서열에 비해 변경되지 않는다는 단서와 함께이다.
A9 VH 도메인 및 IgG2 C127S 불변 도메인으로 구성된 항체 중쇄는 서열번호 74에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 따라서 특정 구현예에서, 결합 단백질은 서열번호 9의 경쇄 및 서열번호 74의 중쇄를 포함한다.
A9 VH 도메인 및 IgG1 불변 도메인으로 구성된 항체 중쇄는 서열번호 86에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 따라서 특정 구현예에서, 결합 단백질은 서열번호 9의 경쇄 및 서열번호 86의 중쇄를 포함한다.
A9 VH 도메인 및 하이브리드 IgG1/IgG2 불변 도메인으로 구성된 항체 중쇄는 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 따라서 특정 구현예에서, 결합 단백질은 서열번호 9의 경쇄 및 서열번호 85의 중쇄를 포함한다.
A9 가변 및/또는 불변 도메인의 서열의 변이체를 갖는 결합 단백질은 기능적 변이체이며, 상기 기재된 활성을 갖는다(즉, 이들은 CD40, 특히 인간 CD40에 특이적으로 결합하고 작용제이다). 변이체 서열은 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 천연 A9 서열에 비해 변형될 수 있다.
천연 A9 서열에 대한 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체되는 아미노산 치환을 지칭한다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산은 유사한 특성을 갖는 경향이 있으므로 폴리펩티드의 구조 또는 기능에 중요한 아미노산의 보존적 치환은 동일한 위치에서 비-보존적 아미노산 치환보다 폴리펩티드 구조/기능에 덜 영향을 미칠 것으로 예상될 수 있다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있으며, 염기성 측쇄(예: 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예: 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예: 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신), 비극성 측쇄(예: 글리신, 시스테인, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판) 및 방향족 측쇄(예: 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서 보존적 아미노산 치환은 특정 아미노산 잔기가 동일한 패밀리의 다른 아미노산으로 치환되는 치환으로 간주될 수 있다. 그러나, 아미노산 치환은 하나의 아미노산이 다른 패밀리에 속하는 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 비보존적 치환일 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 개시내용에 따르면 천연 A9 서열의 변이체는 천연 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성은 임의의 편리한 방법에 의해 평가될 수 있다. 그러나, 서열 사이의 서열 동일성의 정도를 결정하기 위해, 서열의 쌍(pairwise) 또는 다중 정렬을 만드는 컴퓨터 프로그램이 유용하며, 예를 들어 EMBOSS Needle 또는 EMBOSS stretcher(양자 모두 Rice, P. et al., Trends Genet., 16, (6) pp276―277, 2000)는 쌍별 서열 정렬에 사용될 수 있는 반면, Clustal Omega(Sievers F et al., Mol . Syst. Biol . 7:539, 2011) 또는 MUSCLE(Edgar, R.C., Nucleic Acids Res. 32(5):1792-1797, 2004)은 다중 서열 정렬에 사용될 수 있고, 다른 적절한 프로그램이 사용될 수 있다. 정렬이 쌍별이든 다중이든, 로컬적으로가 아닌 전역적으로(즉, 참조 서열의 전체에 걸쳐) 수행되어야 한다.
서열 정렬 및 % 동일성 계산은 예를 들어 표준 Clustal Omega 파라미터: 매트릭스 Gonnet, 갭 개방 페널티 6, 갭 확장 패널티 1을 사용하여 결정할 수 있다. 다르게는 표준 EMBOSS Needle 파라미터를 사용할 수 있다: 매트릭스 BLOSUM62, 갭 개방 패널티 10, 갭 확장 페널티 0.5. 임의의 다른 적합한 파라미터가 대안적으로 사용될 수 있다.
본 출원의 목적을 위해, 상이한 방법에 의해 획득된 서열 동일성 값 사이에 분쟁이 있는 경우, 디폴트 파라미터와 함께 EMBOSS Needle을 사용하여 전역 쌍별 정렬에 의해 획득된 값이 유효한 것으로 간주되어야 한다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 추가의 측면은 하기를 포함하는 이중특이성 접합체이다:
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 적어도 하나의 제1 결합 단백질; 및
항체의 결합 도메인을 포함하고 펩티드 모이어티에 결합하는 적어도 하나의 제2 결합 단백질;
여기서 제1 및 제2 결합 단백질은 공유 결합된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 이중특이성 접합체는 모듈 시스템의 구성요소이다. 이중특이성 접합체는 (1) CD40; 및 (2) 펩티드 태그 또는 태그 모이어티로도 지칭되는 펩티드 모이어티를 인식(즉, 특이적으로 결합)한다. 하기에 추가로 기술되는 바와 같이, 펩티드 태그는 본질적으로 임의의 펩티드 또는 아미노산 서열일 수 있다. 본 발명의 이중특이성 접합체를 펩티드 모이어티 및 항원을 모두 포함하는 태그 작제물과 조합함으로써, 항원에 대한 특이적 면역 반응을 유도할 수 있는 백신 복합체가 형성된다. 위에서 설명한 바와 같이, 백신 복합체는 수지상 세포와 같은 표적 항원 제시 세포(APC)의 표면에서 CD40에 결합하고 작용함으로써 표적 항원 제시 세포(APC)를 활성화하고, 복합체의 내재화 후 항원을 APC 내부로 전달하여 항원을 제시하고 항원을 인식하는 T-세포를 활성화한다.
본 발명의 이중특이성 접합체는 적어도 하나의 제1 결합 단백질 및 적어도 하나의 제2 결합 단백질을 포함한다. 상술한 바와 같이, 제1 결합 단백질과 제2 결합 단백질은 서로 다른 표적을 인식하므로 서로 다른 단백질이다. 적어도 하나의 제1 결합 단백질 및 적어도 하나의 제2 결합 단백질을 포함하는 이중특이성 접합체는 2개 이상의 제1 및/또는 제2 결합 단백질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서 접합체는 1개의 제1 결합 단백질 및 2개 이상, 예를 들어 2-4개의 제2 결합 단백질을 포함한다. 이러한 구현예에서 제1 결합 단백질은 2가일 수 있거나 2 이상의 원자가(valency)를 가질 수 있다. 이러한 구현예에서 제2 결합 단백질은 1가일 수 있다.
상관없이, 접합체는 그의 2개의 표적 각각에 대해, 즉 CD40 및 태그 모이어티 각각에 대해 하나 초과의 결합 도메인을 갖는 것이 바람직하다. 다시 말하면 접합체가 각 표적에 대해 적어도 2의 원자가를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 맥락에서, 원자가는 특정 표적을 인식하는 결합 도메인의 수와 동등한 것으로 볼 수 있다. 따라서, 제1 및/또는 제2 결합 단백질은 각각 하나 초과의 결합 도메인을 가질 수 있고/있거나 접합체는 하나 초과의 제1 및/또는 제2 결합 단백질을 포함할 수 있다. 따라서 이중특이성 접합체에 사용되는 결합 단백질은 1가일 수 있거나 2 이상의 원자가를 가질 수 있으며, 즉 1개, 또는 2개 이상의 결합 도메인, 예를 들어 2-6개, 또는 2-4개의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
또한, 이중특이성 접합체는 하나의 제1 또는 제2 결합 단백질을 포함할 수 있거나, 또는 2개 이상의 제1 및/또는 제2 결합 단백질, 예를 들어 2-6개, 또는 2-4개의 제1 및/또는 제2 결합 단백질을 포함할 수 있다. 결합 단백질이 1 초과의 원자가를 갖는 경우에, 일 구현예에서 이중특이성 접합체는 그러한 결합 단백질 중 하나, 예를 들어, 2 이상의 원자가를 갖는 하나의 제1 결합 단백질을 포함할 수 있다. 결합 단백질이 1의 원자가를 갖는 경우에, 일 구현예에서 이중특이성 접합체는 2개 이상의 그러한 결합 단백질, 예를 들어 2개 이상의 1가 제2 결합 단백질, 예를 들어 2-4개를 포함할 수 있다. 다수의 제2 결합 단백질이 있는 경우 이들은 동일한 표적 펩티드 모이어티에 대해 특이적일 것임을 이해할 것이다. 접합체에 다수의 제1 또는 제2 결합 단백질이 있는 경우, 각각의 제1 결합 단백질 및 각각의 제2 결합 단백질은 일반적으로 동일할 것이지만, 상이할 수 있다(예를 들어, 각각의 접합체는 CD40에 결합하는 단일의 2가 제1 결합 단백질, 및 각각이 상이한 태그 모이어티에 결합하거나, 각각이 동일한 태그 모이어티에 대해 지시되지만, 예를 들어 그 안의 상이한 부위에 결합하거나 동일한 에피토프를 인식하기 위해 상이한 CDR을 사용하는 2개의 상이한 1가 제2 결합 단백질을 함유할 수 있다).
하나의 바람직한 구현예에서 이중특이성 접합체는 1개의 2가 제1 결합 단백질 및 2개의 1가 제2 결합 단백질을 포함한다. 위에서 언급한 바와 같이, 2개의 1가 제2 결합 단백질이 동일한 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 구현예에서 접합체는 4가이다.
용어 "결합 친화도"는 결합 분자가 그의 결합 파트너 또는 표적에 결합하거나 결합하지 않는 능력을 지칭한다. 결합 친화도는 결합 파트너에 대한 친화도 상수(Kd)를 결정함으로써 정량화될 수 있다. 유사하게, 결합 분자의 그의 표적에 대한 결합의 특이성은 결합 분자와 비-표적 분자에 대한 친화도 상수와 비교하여 결합 분자의 그의 표적에 대한 친화도 상수의 관점에서 정의될 수 있다. 전형적으로 결합 분자의 그의 표적에 대한 Kd는 다른 비-표적 분자에 대한 Kd 보다 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 또는 200배 작을 것이다. 결합 친화도 및 해리 상수(dissociation constant)는 하기 실시예에서 입증된 바와 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 제1 및 제2 결합 단백질은 다른 비-표적 분자에 대한 결합에 대한 친화도보다 적어도 2, 5, 10, 50, 100 또는 200배 더 높은 친화도로 그들의 표적에 결합할 수 있다.
제1 및 제2 결합 단백질은 각각의 표적에 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 μM, 또는 1000 nM 이하의 친화도 상수로 결합할 수 있지만, 더 높은 친화도를 나타낼 수 있으며, 예를 들어 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 7, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05. 0.01 nM 이하의 친화도 상수를 갖는다. 친화도는 예를 들어 ELISA, 등온 적정 열량계(isothermal titration calorimetry, ITC), 표면 플라즈몬 공명(예: BIAcore) 또는 형광 편광 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 아래에 설명되는 바와 같이, A9 항체는 약 5 nM의 친화도 상수로 인간 CD40에 결합한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 이중특이성 접합체의 제1 결합 단백질은 CD40에 특이적으로 결합하고 작용하는 본 발명의 제1 측면의 결합 단백질이다. 바람직한 구현예에서, 제1 결합 단백질은 모노클로날 항체이다. 상술한 바와 같이, 본 발명자들은 IgG2 이소타입의 항체가 CD40 및 수용체에 부착된 화물의 내재화를 유도하는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다. 이후 수용체는 세포 표면으로 다시 재순환될 수 있다. 이는 본 발명의 이중특이성 접합체의 맥락에서 특히 중요한데, 이는 백신 복합체로서 투여될 때(상기 기술된 바와 같이) 접합체와 CD40의 내재화가 태그 작제물을 내재화하고 따라서 항원의 프로세싱 및 제시를 위해 필요하기 때문이다. 따라서 제1 결합 단백질이 IgG2 이소타입(또는 IgG2 C127S 변이체와 같은 이의 변이체)의 모노클로날 항체인 것이 바람직하다. 특정하고 바람직한 구현예에서, 제1 결합 단백질은 A9 항체이다.
제2 결합 단백질은 항체의 결합 도메인을 포함한다. 전술한 바와 같이, 이러한 도메인은 항체로부터, 또는 항체의 항원 결합 도메인에 기초하여 얻어지거나 유도된다. 따라서, 제2 결합 단백질은 또한 항체의 결합 부위 또는 항체로부터 유도된 결합 부위를 포함하는 항체-기반 또는 항체-유사 분자이다. 그것이 결합 도메인을 포함하기 때문에, 제2 결합 단백질은 또한 각각 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
제2 결합 단백질은 위에서 설명한 바와 같은 임의의 유형의 결합 단백질일 수 있다. 그러나, 특정한 특정 구현예에서 그것은 합성 항체 작제물, 특히 단일 사슬 항체이다. 바람직한 구현예에서 제2 결합 단백질은 scFv이다. 바람직하게는, 제1 결합 단백질은 모노클로날 항체(가장 바람직하게는 IgG2 이소타입)이고 제2 결합 단백질은 scFv이다. 특정 구현예에서, 이중특이성 접합체는 제1 결합 단백질로서 1개의 모노클로날 항체; 제2 결합 단백질로서 2개의 scFv를 포함한다.
제1 결합 단백질과 제2 결합 단백질은 공유 결합된다. 위에서 언급한 바와 같이, 제2 결합 단백질은 단일 사슬 항체 유도체(예: scFv)이고 제1 결합 단백질은 모노클로날 항체인 것이 바람직하다. 이 경우에 제2 결합 단백질(scFv)은 제1 결합 단백질(모노클로날 항체)의 경쇄 또는 중쇄에 공유 결합될 수 있다. 제2 결합 단백질은 모노클로날 항체의 어느 한 사슬의 말단, 즉 모노클로날 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N- 또는 C-말단에 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 결합 단백질은 제1 결합 단백질(모노클로날 항체)의 중쇄 또는 경쇄의 C-말단에 연결된다. 따라서, 제2 결합 단백질은 경쇄의 불변 영역(CL) 또는 중쇄의 불변 영역의 불변 도메인(CH 도메인), 예를 들어 CH3 도메인에 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 결합 단백질은 모노클로날 항체이고 제2 결합 단백질은 scFv이고, scFv는 항체의 중쇄의 CH3 도메인 또는 항체의 경쇄의 CL 도메인에 공유 결합된다. 제1 결합 단백질이 모노클로날 항체이고 제2 결합 단백질이 scFv인 경우, 이중특이성 접합체가 1개의 모노클로날 항체 및 2개의 scFv를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이 경우 2개의 scFv가 항체의 분리된 사슬에 접합되는 것이 바람직하다(즉, 2개의 scFv가 항체의 동일한 사슬에 접합되지 않음). 2개의 scFv가 항체의 상응하는 사슬에 접합되는 것, 즉 1개의 scFv가 항체의 2개의 중쇄 각각에 접합되거나 1개의 scFv가 항체의 2개의 경쇄 각각에 접합되는 것이 특히 바람직하다. 그러나 반드시 그런 것은 아니다. 즉, 하나의 scFv는 중쇄에 접합되고 다른 하나는 경쇄에 접합될 수 있다.
2개의 scFv가 동등한 위치에서 항체의 상응하는 사슬에 접합되는 것이 특히 바람직하다. 특정 구현예에서 (i) 1개의 scFv가 항체의 각 중쇄의 CH3 도메인에 접합되거나; 또는 (ii) 1개나의 scFv가 항체의 각 경쇄의 CL 도메인에 접합된다.
앞서 언급한 바와 같이, 제2 결합 단백질(예: scFv)이 접합체의 제1 결합 단백질을 구성하는 모노클로날 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 부착되는 것이 대안적으로 가능하다. 제1 결합 단백질이 단일 사슬 항체 유도체인 본 발명의 구현예에서, 제2 결합 단백질은 제1 결합 단백질의 N- 또는 C-말단에 부착될 수 있다. 상기와 반대로, 제2 결합 단백질이 중쇄 및 경쇄를 포함하고 제1 결합 단백질이 단일 사슬만을 포함하는 경우, 상기의 설명과 동일하게, 제1 결합 단백질은 제2 결합 단백질의 중쇄 또는 경쇄 중 어느 하나의 N- 또는 C-말단에 부착될 수 있다.
제2 결합 단백질의 양 말단은 제1 결합 단백질에 연결될 수 있으며, 예를 들어 제2 결합 단백질의 N- 또는 C-말단은 상기 기재된 위치에서 제1 결합 단백질에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 결합 단백질의 N-말단은 제1 결합 단백질의 C-말단에 부착된다. 바람직한 구현예에서, 제1 결합 단백질이 모노클로날 항체이고 제2 결합 단백질이 scFv인 경우, scFv의 N-말단이 항체의 중쇄의 C-말단에 부착된다. 다른 바람직한 구현예에서, scFv의 N-말단은 항체의 경쇄의 C-말단에 부착된다. 대안적으로, scFv의 C-말단은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 부착될 수 있다. 또 다른 대안에서, scFv의 C-말단은 링커 분자를 통해 항체의 중쇄 또는 경쇄의 C-말단에 연결될 수 있다.
제1 및 제2 결합 단백질의 그들의 말단에 의한 연결에 대한 상기 논의에서, C-말단에 대한 부착은 C-말단 카르복실기를 통한 부착을 의미하고 N-말단에 대한 부착은 N-말단 아미노기를 통한 부착을 의미한다. 대안적으로, 그들의 말단에서 연결되기보다는 제2 결합 단백질은 제1 결합 단백질 내의 아미노산의 측쇄에 연결될 수 있고/있거나 제1 결합 단백질은 제2 결합 단백질 내의 아미노산의 측쇄에 연결될 수 있다. 이 경우에 아미노산(들)은 제1 및/또는 제2 결합 단백질 내의 임의의 위치, 즉 N-말단 또는 그 부근, C-말단 또는 그 부근, 또는 폴리펩티드 사슬 내의 중앙 위치에 위치할 수 있다.
임의의 적합한 유형의 공유 결합을 사용하여 제1 및 제2 결합 단백질을 연결할 수 있다. 예를 들어, 두 단백질은 시스테인 잔기의 측쇄 사이의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 대안적으로, 두 단백질은 예를 들어 아미노산 측쇄 사이(예를 들어, 하나의 항원 결합 단백질의 라이신 잔기의 측쇄와 다른 항원 결합 단백질의 글루탐산 또는 아스파르트산 잔기의 측쇄 사이), 또는 측쇄와 말단 사이(예를 들어, 하나의 결합 단백질의 C-말단과 다른 결합 단백질의 라이신 잔기의 측쇄 사이)의 이소펩티드 결합에 의해 연결될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 제1 및 제2 결합 단백질은 펩티드 결합에 의해 연결된다. 즉, 제2 결합 단백질(또는 제2 결합 단백질의 적어도 하나의 사슬)은 제1 결합 단백질의 사슬의 적어도 하나와 동일한 폴리펩티드 사슬 내에 위치한다.
상기 언급된 바와 같이, 제2 결합 단백질은 바람직하게는 단일 사슬 항체 유도체, 예를 들어 scFv이고, 제1 결합 단백질은 바람직하게는 모노클로날 항체이다. 제2 결합 단백질이 단일 사슬 항체 유도체(바람직하게는 scFv)이고 제1 결합 단백질이 모노클로날 항체인 경우, 제2 결합 단백질은 항체의 경쇄 또는 중쇄와 동일한 폴리펩티드 사슬 내에 위치할 수 있다.
제2 결합 단백질 및 제1 결합 단백질의 한 사슬이 단일 폴리펩티드 사슬 내에 위치하는 경우, 제1 결합 단백질의 사슬은 바람직하게는 제2 결합 단백질의 N-말단에 위치하지만, 제2 결합 단백질은 대안적으로 제1 결합 단백질의 사슬의 N-말단에 위치할 수 있다.
특정 구현예에서 이중특이성 접합체는 모노클로날 항체인 제1 결합 단백질 및 scFv인 제2 결합 단백질을 포함하고, scFv는 항체의 중쇄와 동일한 폴리펩티드 사슬 내에 위치한다. 바람직하게는 scFv는 항체의 CH3 도메인에 부착되도록 항체 중쇄의 C-말단에 위치한다(scFv는 항체 중쇄의 N-말단에 위치할 수 있음). 대안적으로, scFv는 항체의 경쇄와 동일한 폴리펩티드 사슬 내에 위치할 수 있다. 바람직하게는 scFv는 항체의 CL 도메인에 부착되도록 항체 경쇄의 C-말단에 위치한다(scFv는 항체 경쇄의 N-말단에 위치할 수 있음).
제1 및 제2 결합 분자는 서로 직접 연결될 수 있거나, 링커를 통해 연결될 수 있다(즉, 서로 간접적으로 연결됨). 링커에 의해 2개의 단백질을 함께 연결하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌에 널리 기술되어 있다. 예를 들어, 2개의 단백질은 2개의 티올 그룹과 반응할 수 있는 2작용성(bifunctional) 제제, 예를 들어 요오도아세트산의 N-하이드록시숙신이미드 에스테르(NHIA) 또는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP)와 단백질을 반응시킴으로써 2개의 시스테인 잔기의 티올 그룹 사이의 링커를 통해 서로 연결될 수 있다. 아미드 및 티오에테르 결합은 예를 들어 m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBS)로 달성될 수 있으며, 따라서 시스테인 잔기 및/또는 아민 그룹의 티올 그룹 사이의 링커로 사용될 수 있다. 따라서 링커는 제1 및 제2 결합 단백질의 작용기와 반응하여 두 사슬 사이에 공유 결합을 형성하는 화학적 시약, 즉 가교제일 수 있다. 많은 링커 분자가 공지되어 있고, 항체 작제물의 분야를 포함하여 접합체의 성분 부분을 함께 연결하기 위한 당업계의 표준이며, 임의의 이러한 링커가 사용될 수 있다.
대안적이고 바람직한 구현예에서, 전술한 바와 같이, 제2 결합 단백질(또는 이의 사슬)은 제1 결합 단백질(또는 이의 사슬)과 동일한 폴리펩티드에 위치한다. 이 구현예에서, 제1 및 제2 결합 단백질은 펩티드 링커에 의해 연결될 수 있다. 예시적인 펩티드 링커는 잠재적으로 반복되는 G4S 모티프(서열번호 21)를 포함한다. 이 모티프는 (G4S)n 링커에서 사용될 수 있으며, 여기서 n은 전형적으로 1-10, 예를 들어 2-6이다. 대표적인 링커(여기서 n=2, 즉 링커는 (G4S)2 링커임)는 서열번호 22에 나타나 있다. 적합한 링커의 또 다른 예는 단단한 링커 EA3K(서열번호 80)이다. 이 링커 모티프 또한, 예컨대 예를 들어 이량체 (EA3K)2(서열번호 81)의 형태로 반복될 수 있다. 링커 펩티드는 2개의 결합 단백질(또는 이의 사슬)을 함께 연결하는 것 외에 기능적 또는 이펙터 역할을 하지 않는다. 링커는 어느 한 쪽의 단백질의 기능이 다른 단백질에 의해 입체적으로 방해되는 것을 피하기 위해 2개의 결합 단백질을 공간적으로 분리하는 기능을 할 수 있다.
특정 구현예에서 이중특이성 접합체는 모노클로날 항체인 제1 결합 단백질 및 scFv인 제2 결합 단백질을 포함하며, scFv는: (i) N-말단에서 C-말단으로 항체 중쇄, 링커(특히 서열번호 22의 링커) 및 scFv를 포함하는 폴리펩티드 사슬에 위치하거나; 또는 (ii) N-말단에서 C-말단으로 항체 경쇄, 링커(특히 서열번호 22의 링커) 및 scFv를 포함하는 폴리펩티드 사슬에 위치한다.
상기 언급된 바와 같이, 이중특이성 접합체의 제2 결합 단백질은 본질적으로 임의의 펩티드 또는 아미노산 서열일 수 있는 펩티드 모이어티(즉, 펩티드 서열)을 인식한다. 펩티드 모이어티는 인간 세포의 표면에서 발현되지 않는 펩티드일 수 있다. 바람직하게는, 펩티드 모이어티는 비-인간 아미노산 서열을 갖는다(즉, 구성된다). "비-인간 아미노산 서열"은 인간 게놈에서 암호화되는 폴리펩티드의 또는 폴리펩티드 내 아미노산 서열로부터 얻어지거나 유래되지 않는 아미노산 서열을 의미한다. 따라서 이 구현예에서 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 에피토프는 비-인간 에피토프, 즉 비-인간 서열을 갖는 에피토프이고, 제2 결합 단백질은 인간 단백질에 특이적으로 결합하거나 인식하지 않는다.
펩티드 모이어티는 천연 펩티드, 즉 천연 단백질 서열로부터 유래된 서열을 갖는 펩티드일 수 있다. 이 경우, 펩티드 서열이 비-인간 기원의 단백질로부터 유래되는 것이 바람직하고, 예를 들어 펩티드 서열은 미생물로부터 유래될 수 있다. 미생물로부터 유래된 펩티드 서열은 원핵생물(즉, 박테리아 또는 고세균) 또는 미생물 진핵생물(예: 효모)로부터 수득될 수 있다. 따라서 특정 구현예에서 펩티드 모이어티는 박테리아로부터 유래된 아미노산 서열, 즉 박테리아 아미노산 서열(박테리아 단백질로부터 유래된 아미노산 서열)을 갖는다. 박테리아 아미노산 서열은 임의의 적합한 박테리아, 예를 들어, 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아로부터 유래될 수 있다. 또 다른 구현예에서 펩티드 모이어티의 서열은 바이러스로부터 유래된다. 즉, 제2 결합 단백질은 미생물 단백질, 예를 들어 박테리아 단백질, 또는 바이러스 단백질로부터의 에피토프를 인식할 수 있다.
특정 구현예에서 펩티드 모이어티는 미생물 독소로부터(즉, 미생물에 의해 생산된 독소로부터) 유래된 아미노산 서열을 갖는다. 바람직하게는 아미노산 서열은 박테리아 독소로부터 유래된다(즉, 제2 결합 단백질이 박테리아 독소로부터 유래된 서열을 인식하는 것이 바람직하다). 유리하게는, 아미노산 서열은 표준 백신접종 스케줄에 (톡소이드 형태로) 사용되는 박테리아 독소로부터 유래된다. 이러한 톡소이드에 대한 인체 면역학적 반응은 알려져 있으며, 이러한 톡소이드는 음성(즉, 손상을 주는) 면역 반응을 유도하지 않고 인체에 투여할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명의 백신 복합체의 맥락에서 펩티드 태그와 같은 서열의 사용은 안전한 것으로 합리적으로 가정할 수 있다. 바람직하게는 확인된 서열은 높은 친화도로 내인성 항체에 결합하지 않거나, 내인성 항체가 결합하는 경우 이중특이성 접합체의 scFv 결합을 능가하지 않는다.
현재의 톡소이드 백신에는 파상풍(tetanus) 톡소이드(Ttd, 파상풍 독소 Ttx의 비활성 형태)와 디프테리아 톡소이드를 각각 사용하는 파상풍 및 디프테리아 백신이 포함된다. 따라서 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티는 클로 스트리디움 테타니(Clostridium tetani)(파상풍의 원인 물질) 또는 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria)(디프테리아의 원인 물질)로부터 유래될 수 있다. 특히, 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티는 파상풍 독소(서열번호 23, UniProt 등록 번호 C4PD05) 또는 디프테리아 독소(서열번호 24, UniProt entry P00588)로부터 유래될 수 있다. 디프테리아 독소는 C. 디프테리아 박테리아 게놈이 아니라 프로파지인 코리네파지 베타(Corynephage beta)에 의해 기술적으로 암호화된다는 것이 통상의 기술자에게 알려져 있지만, 본 개시내용의 목적을 위해 디프테리아 독소는 C. 디프테리아로부터 유래되는 것으로 정의된다. 바람직한 구현예에서, 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티는 파상풍 독소로부터 유래된다(즉, 제2 결합 단백질은 파상풍 독소 내의 에피토프를 인식한다). "파상풍 독소로부터 유래된"은 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티가 파상풍 독소에 존재하는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다는 것을 의미한다.
대안적으로, 태그 펩티드는 제2 결합 단백질이 임의의 자연-발생 단백질에 특이적으로 결합하지 않도록 인공 서열, 즉 자연에서 발견되지 않는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 태그 펩티드는 α-나선 구조를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 태그 펩티드는 구조화되지 않은 것이고, 즉 특정 2차 구조를 채택하지 않는다. 공개적으로 이용 가능한 소프트웨어(예를 들어 Jpred4 (http://www.compbio.dundee.ac.uk/jpred/, Drozdetskiy et al., Nucl . Acids Res. 43(W1): W389-W394, 2015) 및 PASTA 2.0(http://protein.bio.unipd.it/pasta2/, Walsh et al., Nucl . Acids Res. 42(W): W301-W307, 2014)을 사용하여 펩티드 2차 구조를 예측할 수 있다. 펩티드 2차 구조는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 원편광 이색성 분광법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다(예를 들어 Greenfield, N., Nat Protoc. 1(6): 2876-2890, 2006 참조).
태그 펩티드를 선택할 때 고려해야 할 한 가지 사항은 펩티드가 가변 구조를 가져서는 안 된다는 것이다. 다시 말하면, 이론에 얽매이지 않고, 태그 펩티드의 구조가 상황(context)에 따라 달라지거나 변경되지 않는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 태그 펩티드의 구조는 그것이 용액 중에 "네이키드(naked)"일 때(즉, 변형되지 않음), 지지체에 결합될 때(즉, 고정됨), 및 그것의 N-말단 및/또는 C-말단이 변형되었을 때, 예를 들어 펩티드가 융합 단백질의 맥락에서(예: 항원과 함께) 합성되거나, 화학적으로 표지된 경우 등에서 동일한 것이 바람직할 수 있다. 펩티드가 변경 가능한 구조를 갖는 경우 그것은 일부 상황에서 높은 친화력으로 제2 결합 단백질에 결합하지 못할 수 있다. 예를 들어, 원편광 이색성 분광법을 사용하여 태그 펩티드의 구조가 상황 간에 변경되는지 여부를 결정할 수 있다.
상술한 바와 같이, 바람직한 구현예에서 태그 펩티드는 파상풍 독소로부터 유래된다. 파상풍 독소로부터 유래된 적합한 태그 펩티드 서열의 예는 하기 추가로 논의되는 MTTE(서열번호 25, WO 2011/115483) 및 서열번호 11-15의 펩티드(P001-P005, WO 2020/104690)를 포함한다.
MTTE는 공지된 파상풍 독소-유래 서열이며 대부분의 개인이 내인성 항체를 디벨롭한 보편적인 B 세포 에피토프이다. 본 발명자들은 MTTE 서열을 트리밍할 때(서열번호 25의 MTTE의 아미노산 1-12에 상응하는, 서열번호 16에 기재된 펩티드를 생성함) 이 더 짧은 펩티드에 대한 scFv 결합이 유지된다는 것을 발견하였다. 따라서 특정 구현예에서, 태그 펩티드는 서열번호 16에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 다른 구현예에서 태그 펩티드는 MTTE의 더 긴 단편, 예컨대 서열번호 26-29에 기재된 것들 중 어느 하나, 또는 서열번호 25에 기재된 전장 MTTE를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
대안적으로, 태그 펩티드는 서열번호 16에 비해 최대 2개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 16의 최소 MTTE 에피토프의 변이체를 포함할 수 있다. 따라서 태그 펩티드는 서열번호 16에 비해 1개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 16의 변이체, 또는 서열번호 16에 비해 2개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 16의 변이체를 포함할 수 있다. 서열번호 16의 다수의 이러한 변이체는 서열번호 30-41에 기재되어 있고, 따라서 태그 펩티드는 서열번호 30-41에 기재된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 따라서, 제2 결합 단백질은 서열번호 16의 아미노산 서열 또는 서열번호 16에 비해 최대 2개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 에피토프를 인식할 수 있다.
P001-P005 펩티드(서열번호 11-15)는 WO 2020/104690에 기재되어 있다. 거기에 상세히 기술된 바와 같이, P001-P004(서열번호 11-14)는 파상풍 독소로부터 유래되는 반면, P005(서열번호 15)는 N-말단에 Asp 잔기 및 C-말단에 Arg 잔기로 캡핑된 P001에 해당한다. N-비오티닐화된 P001(서열번호 11), P004(서열번호 14) 및 P005(서열번호 15)는 α-나선 2차 구조를 나타내는 반면, P002-P003은 구조화되지 않은 것으로 밝혀졌다. 예상대로, MTTE는 최근에 파상풍 예방접종을 받은 대상체의 혈청에서 나온 항체에 의해 결합되는 것으로 밝혀졌다: P002는 동일한 대상체 중 소수의 혈청에서 나온 항체에 의해 결합된 반면, P001 및 P003-P005는 대상체의 혈청에서 나온 항체에 의해 결합되지 않았다.
따라서 특정 구현예에서 태그 펩티드는 서열번호 11-15 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 태그 펩티드는 대안적으로 서열번호 11-15 중 어느 하나의 변이체, 즉 서열번호 11-15 중 어느 하나에 비해 최대 2개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 서열번호 11-15 중 어느 하나에 비해 1개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열 또는 서열번호 11-15 중 어느 하나에 비해 2개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 추가의 대안에서, 태그 펩티드는 서열번호 11-15의 파상풍 독소-유래 펩티드 중 하나의 일부, 예를 들어 적어도 5, 6, 7 또는 8개 아미노산의 단편(예를 들어 8-15, 10-15, 8-12 또는 10-12개 아미노산의 단편)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 예를 들어, 태그 펩티드는 서열번호 42의 파상풍 독소-유래 펩티드(이는 P003, 서열번호 13의 단편임) 또는 서열번호 43, 44, 45 및 46(이는 P004, 서열번호 14의 단편임)의 파상풍 독소-유래 펩티드 중 어느 하나를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 태그 펩티드는 대안적으로 서열번호 42-46 중 어느 하나에 비해 최대 2개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 서열번호 42-46 중 어느 하나에 비해 1개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열 또는 서열번호 42-46 중 어느 하나에 비해 2개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 따라서 제2 결합 단백질은 서열번호 11-16 또는 25-46 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 에피토프를 인식할 수 있고, 따라서 서열번호 11-16, 25 또는 42-46 중 어느 하나의 서열을 갖는 에피토프에서 파상풍 독소에 결합할 수 있다.
서열번호 16의 MTTE 단편(및 실시예에서 입증된 바와 같이 서열번호 25의 전장 MTTE)에 결합하는 scFv의 예는 14GIIICII-b(서열번호 47) 및 1BIIICI-b(서열번호 48)를 포함한다. 14GIIICII-b scFv의 CDR은 서열번호 49-54에 기재되어 있다. 14GIIICII-b의 VHCDR1, 2 및 3은 각각 서열번호 49-51에 기재된 아미노산 서열을 갖고; 14GIIICII-b의 VLCDR1, 2 및 3은 각각 서열번호 52-54에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 1BIIICI-b scFv의 CDR은 서열번호 55-60에 기재되어 있다. 1BIIICI-b의 VHCDR1, 2 및 3은 각각 서열번호 55-57에 기재된 아미노산 서열을 갖고; 1BIIICI-b의 VLCDR1, 2 및 3은 각각 서열번호 58-60에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 특정 구현예에서 제2 결합 단백질은 서열번호 49-54에 기재된 아미노산 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 scFv이다. 다른 구현예에서, 제2 결합 단백질은 서열번호 55-60에 기재된 아미노산 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 scFv이다. 또 다른 구현예에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 47에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 48에 기재된 아미노산 서열, 또는 그에 대하여 적어도 80, 90 또는 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열(단, CDR은 각각 서열번호 49-54 또는 55-60에 기재된 바와 같음)을 포함하는 scFv이다.
서열번호 13 및 14의 P003 및 P004 펩티드에 결합하는 scFv의 예는 scFvs Y-SM083-p03-C06(서열번호 68), Y-SM083-p04-C04(서열번호 69), Y-SM083-p04-D04(서열번호 70), Y-SM083-p04-F04(서열번호 71), Y-SM083-p04-G04(서열번호 72) 및 Y-SM083-p04-H04(서열번호 73)을 포함한다. 이들 scFv는 모두 WO 2020/104690에 기재되어 있다. Y-SM083-p03-C06은 P003(서열번호 13)에 결합하고, Y-SM083-p04-C04, Y-SM083-p04-D04, Y-SM083-p04-F04, Y-SM083-p04-G04 및 Y-SM083-p04-H04는 모두 P004(서열번호 14)에 결합한다. 일 구현예에서, 따라서 제2 결합 단백질은 P003에 결합하고 서열번호 68에 기재된 아미노산 서열, 또는 그에 대하여 적어도 80, 90 또는 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 scFv일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제2 결합 단백질은 P004에 결합하고 서열번호 69-73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 그에 대하여 적어도 80, 90 또는 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 scFv일 수 있다.
본 발명의 이중특이성 접합체는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 합성될 수 있다. 특히, 상기 언급된 바와 같이 접합체의 제1 및 제2 결합 단백질은 융합 단백질로서의 맥락에서 제공되는 것이 바람직하다(특히 항체의 중쇄(제1 결합 단백질) 및 scFv(제2 결합 단백질)를 포함하는 융합 단백질, 항체의 경쇄는 별도의 폴리펩티드로 제공됨). 이 경우, 접합체는 본 발명의 결합 단백질의 생산과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 단백질 발현 시스템을 사용하여 합성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질 또는 이중특이성 접합체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. A9 경쇄 가변 도메인의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 75에 기재되어 있고, A9 중쇄 가변 도메인의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 76에 기재되어 있다. 본 측면의 임의의 구현예에 따른 핵산 분자는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 핵산 분자는 하나 이상의 폴리펩티드 사슬을 암호화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 경쇄, 중쇄 또는 둘 모두를 암호화할 수 있다. 두 개의 핵산 분자가 제공될 수 있으며, 그 중 하나는 경쇄를 암호화하고 다른 하나는 상응하는 중쇄를 암호화한다. 그러한 핵산 분자 또는 핵산 분자의 쌍은 접합체가 생성되도록 함께 발현될 수 있다. 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 2개의 사슬을 개별적으로 암호화하거나(즉, 2개의 별도의 프로모터 및 다른 발현 제어 요소의 제어 하에 별도의 유전자로서) 또는 이들을 폴리시스트론 방식으로(polycistronically) 암호화할 수 있다. 대안적으로, 두 사슬은 자가-스플라이싱 링커에 의해 분리된 단일 폴리펩티드로서 암호화될 수 있다(예컨대 2A 링커, Lewis et al., 2015, J Neurosci Methods 256: 22-29 참조).
본 발명의 핵산 분자는, Sambrook et al. (1989, Molecular Cloning - a laboratory manual; Cold Spring Harbor Press)에서 예로서 기술된 바와 같이, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 합성될 수 있다.
핵산 분자는 암호화 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 제어 서열을 포함하는 발현 카세트의 형태로 제공될 수 있으며, 따라서 단백질 발현 시스템에서 접합체의 발현을 가능하게 한다. 이러한 발현 카세트는 차례로 전형적으로 벡터(예: 플라스미드 또는 재조합 바이러스 벡터) 내에 제공된다. 적합한 벡터는 충분한 양의 유전 정보를 전달할 수 있고, 접합체 또는 그의 사슬의 발현을 허용할 수 있는 임의의 벡터일 수 있다.
따라서 본 개시내용 및 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 재조합 작제물을 포함하며, 바람직하게는 여기서 핵산 분자는 이종(heterologous) 핵산 서열에 연결된다. 본원에서 사용되는 "이종"은 본원에 기재된 핵산 분자에 천연적으로 연결되지 않은, 즉 자연에서 본원에 기재된 핵산 분자에 연결되지 않은 핵산 서열을 의미한다. 작제물에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 본 발명의 핵산 분자의 용이한 클로닝을 가능하게 하기 위해 제한 부위(즉, 하나 이상의 제한 효소에 의해 인식되는 뉴클레오티드 서열)에 의해 플랭킹될 수 있다. "재조합" 작제물은 재조합 기술, 예를 들어 분자 클로닝을 사용하여 합성된 핵산 작제물이다.
작제물과 관련하여 본원에서 사용되는 "연결된"이라는 용어는 단순히 핵산 분자가 이종 핵산 서열에 직접 연결된다는 것을 의미할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 재조합 작제물에서 본원에 개시된 핵산 분자는 이종 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결되어 발현 조절 서열이 핵산 분자의 발현을 조절하도록 한다.
따라서, 본원에 정의된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 발현 카세트, 또는 본원에 정의된 바와 같은 핵산 분자 또는 재조합 작제물을 포함하는 벡터도 제공된다. 발현 벡터는 분자 생물학 분야에서 일상적으로 작제되며, 예를 들어 플라스미드 DNA 및 적절한 개시제, 프로모터, 인핸서, 터미네이터 및 기타 요소, 예컨대 예를 들어 필요할 수 있는 폴리아데닐화 신호의 사용을 포함할 수 있으며, 이들은 접합체 또는 이의 사슬의 발현을 허용하기 위해 올바른 방향으로 위치한다. 다른 적합한 벡터는 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 예를 들어 클로닝 벡터를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자, 재조합 작제물 또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 그러한 세포는 그러한 분자, 작제물 또는 벡터가 도입된 세포이다. 세포는 숙주 세포로 정의될 수 있으며, 예를 들어 클로닝 숙주 세포(핵산 분자, 재조합 작제물 또는 벡터의 합성 및/또는 생산 내에서 사용됨) 또는 생산 숙주 세포(핵산 분자, 재조합 작제물 또는 벡터에 의해 암호화된 단백질(들)의 발현에 사용됨)이다.
이러한 세포는 포유동물 세포 또는 곤충 세포와 같은 일시적인 또는 바람직하게는 안정한 고등 진핵 세포주, 효모와 같은 하등 진핵 세포 또는 박테리아 세포와 같은 원핵 세포를 포함한다. 세포의 특정한 예는 포유동물 HEK293T, CHO, HeLa, NSO 및 COS 세포를 포함한다. 바람직하게는 선택된 세포주는 안정적일 뿐만 아니라 성숙한 글리코실화 및 폴리펩티드의 세포 표면 발현을 허용하는 것일 것이다. 이러한 세포는 본 발명의 결합 단백질 또는 이중특이성 접합체를 생산하기 위해 통상적인 방법을 사용하여 배양될 수 있다.
위에서 자세히 설명한 바와 같이, 추가의 측면에서 본 발명은 본 발명의 제2 측면의 이중특이성 접합체 및 항원에 공유 결합된 접합체의 제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티를 포함하는 태그 작제물을 포함하는 복합체를 제공하며, 여기서 태그 작제물의 펩티드 모이어티는 접합체의 제2 결합 단백질에 비공유적으로 결합된다. 이러한 복합체는 이중특이성 접합체를 태그 작제물과 접촉시켜 태그 작제물이 접합체의 제2 결합 단백질에 의해 결합되도록 함으로써 형성될 수 있다.
제2 결합 단백질에 의해 인식되는 펩티드 모이어티는 위에 기술되어 있다. 언급된 바와 같이, 그것은 본질적으로 임의의 서열일 수 있지만, 바람직하게는 비인간 서열, 바람직하게는 박테리아 서열, 가장 바람직하게는 파상풍 독소로부터 유래된 서열이다.
WO 2020/104690에 기재된 바와 같이, 가능한 태그 펩티드를 확인하기 위해 펩티드 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 비-인간 단백질 서열, 예를 들어 박테리아 단백질, 예를 들어 파상풍 독소(TTx)로부터 또는 그로부터 유도된 펩티드의 라이브러리를 획득하고 적합한 특성을 가진 펩티드를 확인하기 위해 스크리닝할 수 있다. 그러한 특성은 예를 들어 우수한 수용해도, 및 α-나선 구조 또는 2차 구조의 결여를 포함할 수 있다. 펩티드 라이브러리는 합성 펩티드의 제조를 포함하여 다양한 방식으로 생성될 수 있다. 스크리닝은 사용 가능한 다양한 소프트웨어 프로그램을 사용하여 및/또는 구조적 또는 기타 분석을 통해 인실리코(in silico)에서 수행될 수 있다.
언급한 바와 같이, 태그 작제물은 항원에 공유 결합된 태그 펩티드를 포함한다. 공유 결합은 접합체에서 제1 및 제2 결합 단백질의 공유 결합과 관련하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 연결은 직접적이거나 간접적일 수 있으며, 즉 전술한 바와 같이 태그 펩티드는 링커를 통해 항원에 연결될 수 있다.
특정 구현예에서 태그 작제물은 항원성 펩티드에 연결된 태그 펩티드를 포함하는 폴리펩티드, 즉 융합 폴리펩티드이다. 융합은 직접적이거나 간접적(링커 펩티드를 통해)일 수 있다. 태그 펩티드 및 항원 펩티드는 어느 순서로도 연결될 수 있다. 즉, 태그 펩티드는 항원 펩티드에 대해 N- 또는 C-말단에 위치할 수 있다. 또 다른 구현예에서 항원은 태그 작제물에 임베딩(embed)되며, 즉 항원에 대해 N-말단 및 C-말단 모두에 태그 모이어티가 있다. 따라서 태그 작제물은 태그 펩티드가 작제물의 N-말단 및 C-말단에 위치하도록 태그 펩티드에 의해 플랭킹된 항원을 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 태그 펩티드는 본질적으로 임의의 펩티드일 수 있지만, 특정 펩티드가 특히 바람직하다. 항원은 대상체에서 그것에 대해 면역 반응을 일으키기를 원하는 모든 펩티드일 수 있다. 그러나, 특히, 태그 작제물은 자연적으로 발생하는 펩티드는 아니다. 바람직하게는 태그 펩티드 및 항원은 상이한 단백질, 보다 바람직하게는 상이한 종으로부터 유래된다. 따라서 태그 작제물은 한 부분이 태그 모이어티로 기능하고 다른 부분이 항원으로 기능하는 자연에서 발견되는 서열이 아니다. 오히려, 태그 작제물은 인위적인 서열을 가진다.
항원은 CD40-보유 세포, 특히 APC, 예를 들어 DC에 전달하기를 원하는 임의의 항원일 수 있다. 따라서 항원은 APC가 제시하기를 원하는 모든 항원일 수 있다. 따라서 이것은 APC에 의해 제시될 때 활성화하고자 하는 T-세포에 의해 인식되는 항원일 수 있다. 요법의 맥락에서 치료 또는 예방하고자 하는 질환 또는 상태와 관련된 항원을 인식하는 T-세포를 활성화시키는 것이 바람직하다. 따라서, 항원은 절제하고자 하는, 또는 보다 특히 절제를 위한 표적으로 하는 세포에 의해 (예를 들어 세포의 표면 상에서) 발현되는 항원일 수 있다. 따라서 항원은 암 항원(즉, 그 발현이 암 세포를 나타내는 서열) 또는 감염과 관련된 항원, 예를 들어 병원체의 항원 또는 병원체로부터 유래된 항원일 수 있다. 따라서 T-세포에 대한 표적 세포는 암 세포 또는 병원체에 의해 감염된 세포일 수 있다. 병원체는 바이러스, 또는 세포내 박테리아(예: Chlamydia 종) 또는 원생동물(예: Plasmodium과 같은 apicomplexan)과 같은 세포내 병원체일 수 있다.
따라서 항원은 하나 이상의 항원성 에피토프를 포함하는 펩티드이다. 에피토프는 CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포 에피토프, 및/또는 B 세포 에피토프일 수 있다. 항원은 암 세포 또는 병원체 또는 이의 일부에 의해 발현되는 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 특히, 항원은 암 세포에 의해 발현되는 신생-항원(neo-antigen), 즉 암 세포의 체세포 돌연변이에 의해 생성된 항원으로, 비-암 세포에서는 발현되지 않는 항원일 수 있다. 따라서, 항원성 펩티드는 하나 이상의 신생-에피토프를 포함할 수 있다. 그러한 신생-에피토프는 예를 들어 프레임시프트 돌연변이에 의해 생성될 수 있다. 이러한 돌연변이는 미소부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)을 나타내는 암에서 발생할 수 있다. 다양한 신생-항원 및 신생-에피토프가 알려져 있으며, 다양한 암과 관련하여 문헌에 기재되어 있다. 신생-항원은 대안적으로 암-특이적 항원으로 지칭될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항원성 펩티드는 종양-관련 항원 또는 온코바이러스로부터의 항원일 수 있거나, 또는 이로부터의 하나 이상의 에피토프를 포함할 수 있다. 다시 말하지만, 종양-관련 항원은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌에 널리 기술되어 있으며, 예를 들어 암 고환 항원 및 hTERT 항원을 포함한다. 예를 들어 인간 유두종바이러스(HPV) 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)로부터의 항원을 포함하는 온코바이러스 항원도 잘 알려져 있고 기술되어 있다. 알려진 검증된 암 항원(종양-특이적 신생-에피토프 및 종양-관련 항원 모두)의 포괄적인 목록은 온라인에서 공개적으로 사용가능하다: "Cancer Antigenic Peptide Database"는 https://caped.icp.ucl.ac.be/ Peptide/list에서 액세스할 수 있다. 종양 항원의 광범위한 목록은 또한 Wang & Wang, Cell Research 27: 11-37, 2017에서 제공된다. 신생-항원, 암-관련 항원 및 온코바이러스 항원은 본원에서 암 항원으로 정의된다.
바이러스 항원 및 다른 세포내 병원체에 의해 발현되는 항원도 당업계에 잘 알려져 있다. 항원은 주어진 병원체의 하나 이상의 혈청형으로부터의 하나 이상의 에피토프이거나 이를 포함할 수 있고, 또한 CD4 및 CD8 에피토프, 및/또는 선형 또는 구조적 B 세포 에피토프를 포함할 수 있다.
따라서 항원은 자연-발생 펩티드 분자 또는 자연-발생 단백질의 단편 또는 일부일 수 있다. 그것은 대안적으로 합성 펩티드, 예를 들어 하나 이상의 상이한 에피토프, 예를 들어 자연적으로 함께 발생하지 않는 에피토프를 함유하도록 설계되고 제조된 펩티드일 수 있다. 이러한 합성 펩티드는 직접적으로 또는 링커 또는 스페이서 서열에 의해 간접적으로 함께 연결된 2개 이상의 에피토프를 포함할 수 있다. 이러한 합성 에피토프-함유 펩티드(예: 합성 긴 펩티드, SLP)의 합성은 당업계에 공지되어 있으며, 공지된 SLP 펩티드를 사용할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 (i) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 결합 단백질; (ii) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 이중특이성 접합체, 또는 (iii) 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 복합체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 결합 단백질, 이중특이성 접합체 또는 복합체에 더하여, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 이중특이성 접합체 및 태그 작제물을 개별적으로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 키트 및 제품을 제공한다. 이러한 키트 및 제품에서 접합체 및 태그 작제물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물로 별도로 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 생리학적으로 양립가능한(compatible) 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
바람직하게는, 담체 또는 부형제는 비경구(parenteral), 예를 들어 피내, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여(예: 주사 또는 주입에 의한)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 결합 단백질, 이중특이성 접합체, 복합체 또는 이의 구성 성분은 산의 작용 및 그를 불활성화 또는 변성시킬 수 있는 다른 자연 조건으로부터 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적 조성물, 키트 및 제품에 사용될 수 있는 적합한 수성 담체의 예는 물, 완충수 및 식염수를 포함한다. 다른 담체의 예는 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다. 많은 경우에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 것이다.
약제학적 조성물, 제품 또는 키트는 또한 약제학적으로 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 미생물 존재의 예방은 살균 절차 및 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 주사가능한 약제학적 형태의 장기간 흡수를 야기할 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 무균이고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 위에 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성제(예: 복합체)를 혼입한 다음, 멸균 미세여과하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들 중 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 활성제를 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조(동결건조(lyophilization))로서, 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성제와 추가의 원하는 성분의 분말을 생성한다.
약제학적 조성물, 제품 및 키트는 결합 단백질, 이중특이성 접합체, 복합체 또는 이의 성분 뿐만 아니라 추가의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어 이들은 추가의 치료제 또는 예방제를 포함할 수 있다. 따라서, 복합체는 예를 들어 암의 치료에서 단일 요법으로 또는 병용 요법의 일부로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 키트 또는 조합 제품은 사용 지침을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체, 본 발명의 약제학적 조성물, 본 발명의 키트 및 본 발명의 조합 제품은 요법에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 결합 단백질, 이중특이성 접합체, 복합체, 약제학적 조성물 또는 키트를 제공한다. 요법은 대상체의 치료를 의미한다. 본원에서 사용되는 "요법"은 임의의 의학적 상태의 치료를 의미한다. 그러한 치료는 예방적(즉, 예방적), 치료적(또는 치유를 목적으로 하는 치료) 또는 완화적(즉, 상태의 증상을 제한, 완화 또는 개선하기 위해 고안된 치료)일 수 있다. 치료적 및 완화적 적용에서, 복합체 또는 조성물은 장애 또는 상태를 이미 앓고 있는 대상체에게 상태 또는 하나 이상의 증상을 치유, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 치료적 치료는 질병 증상의 중증도를 감소시키거나 무증상 기간의 빈도 또는 기간을 증가시킬 수 있다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 주어진 목적에 대한 유효량은 치료할 질병 또는 상태, 그 중증도 및 대상체의 크기/무게 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다.
예방적 치료는 상태의 예방, 또는 상태의 발달 또는 발병의 지연을 포함할 수 있다. 예를 들어, 복합체는 감염을 예방하기 위해, 또는 감염이 발달할 수 있는 정도를 감소시키기 위해, 또는 암 발생 또는 재발의 정도를 예방, 지연 또는 감소시키기 위해, 또는 예를 들어 전이의 정도를 예방 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 정의된 대상체는 임의의 포유동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지 또는 염소와 같은 농장 동물, 토끼, 고양이 또는 개와 같은 애완 동물, 또는 원숭이, 침팬지, 고릴라 또는 인간과 같은 영장류를 지칭한다. 가장 바람직하게는 대상체는 인간이다.
본 발명의 조합 제품은 요법에서 동시 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체 및 본원에 정의된 바와 같은 태그 작제물을 포함한다. 즉, 본원에 개시된 조합 제품이 본 발명에 따라, 즉 요법에서 사용될 때, 접합체 및 태그 작제물은 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 유사하게, 본 발명의 키트가 요법에 사용되는 경우, 이중특이성 접합체 및 태그 작제물은 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 본원에서 사용되는 "동시" 투여는 2개의 성분이 동일한 투여 경로 및 실질적으로 동일한 위치에서 동시에 또는 적어도 실질적으로 동시에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 본원에서 사용되는 "순차적" 투여는 2개의 성분이 상이한 시간에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 특히, 제1 성분의 투여는 제2 성분의 투여가 시작되기 전에 완료된다.
본 발명의 특성으로 인해, 이중특이성 접합체 및 태그 작제물의 순차적 투여는 둘 다 동일한 경로에 의해 및 실질적으로 동일한 위치에서 투여될 것을 요구한다. 또한, 접합체 및 태그 작제물의 투여는 일시적으로 간격을 둘 수 있지만, 투여 사이의 간격은 두 성분이 모두 투여되었을 때 복합체가 형성될 수 있도록 해야 한다. 따라서, 예를 들어, 두 성분 모두 서로 1시간 이내, 또는 보다 특히 서로 40, 30, 20, 15, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내, 또는 1분 미만 내에 투여될 수 있다.
치료 목적으로 대상체에게 투여되는 본 발명의 복합체(또는 이러한 복합체를 포함하는 약제학적 조성물)에 대한 언급은 복합체의 두 성분(즉, 본 발명의 이중특이성 접합체 및 전술한 바와 같은 태그 작제물)을 포함하는 미리-혼합된 조성물(예를 들어, 용액)을 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 성분은 복합체 및 이의 2개의 개별 성분을 포함하는 동적 평형으로 존재할 수 있다.
특히, 본 발명의 결합 단백질, 이중특이성 접합체, 복합체, 조성물, 키트 또는 조합 제품은 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 암은 임의의 악성 또는 전악성 신생물(neoplastic) 상태를 의미한다. 따라서 암은 임의의 기관, 조직 또는 세포 유형의 임의의 암일 수 있다. 고형 종양으로 나타나는 암, 및 고형 종양을 나타내지 않는 암이 포함된다. 따라서 조혈암이 포함된다.
암은 전립선암, 유방암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 폐암, 자궁경부암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 흑색종, 방광암, 두경부암, 림프종, 교모세포종(glioblastoma) 또는 피부암일 수 있다. 또한 부신암, 골암, 뇌암, 식도암, 눈암, 위암, 구강암, 음경암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 질암일 수 있다. 비만 세포 종양 및 혈관육종(hemangiosarcoma)은 또한 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 암은 새로 진단되고 치료에 나이브할 수 있거나, 또는 그것은 재발 또는 불응성, 또는 재발 및 불응성, 원발성 또는 전이성일 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 CD40-특이적 결합 단백질은 APC, 특히 수지상 세포 상의 CD40을 작용시키거나 자극함으로써 면역계를 활성화시킨다. 특히, 이것은 T-세포 활성화로 이어질 수 있다. 후속 면역 반응은 종양에 의한 CD40 발현에 관계없이 인접하거나 접근 가능한 종양 세포에 항암 효과를 발휘한다. 따라서 본 발명의 결합 단백질 또는 이를 함유하는 복합체는 CD40-양성 및 CD40-음성 암 모두에 대해 효과적일 수 있다. 결합 단백질은 또한 병원체에 대한 백신접종 요법 내에서 보조제로서 그 효과를 발휘할 수 있다. 백신 플랫폼(예: 약독화된 바이러스 또는 DNA/RNA 기반 백신)이 자체적으로 충분한 면역 반응을 자극하지 않는 경우, 효과적인 항병원체 면역 반응을 자극하여 중화 항체 또는 T 세포 반응을 생성하기 위해 CD40 활성화가 필요할 수 있다.
CD40-특이적 결합 단백질에 의해 제공되는 작용제 면역 활성화 효과에 더하여, 본 발명의 복합체는 또한 항원을 제공하며, 이는 처리되어 T-세포에 제시될 수 있으며 T-세포는 활성화되고, 따라서 T-세포는 항원을 발현하는 암 세포 또는 바이러스에 감염된 세포를 표적으로 하도록 프라이밍된다. 이것은 예를 들어 종양이 외과적으로 제거된 경우 또는 항-CD40 치료제가 종양 내로 전달될 수 없는 경우와 같이 암 항원 존재가 낮거나 감소된 상황에서 특히 유용할 수 있다. 복합체는 작용제 활성화 신호 근처에 암 항원을 제공하는 수단을 제공한다.
복합체에 의해 전달될 암 항원은 대상체 및 특정 암에 따라 선택될 수 있어 개인 맞춤형 의료가 가능하다. 예를 들어, 대상체의 암을 유전적 프로파일링에 적용하여 적합한 항원이 선택될 수 있다. 항원의 뱅크 또는 라이브러리, 또는 항원을 포함하는 태그 작제물이 제공될 수 있으며, 이로부터 대상체의 암 유형에 따라 적절한 태그 작제물이 준비되거나 선택될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질, 복합체(및 키트 및 조합 제품)는 또한 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 특히 바이러스 감염, 특히 RNA 바이러스에 의해 유발되는 감염에 대한 요법(예를 들어 백신접종)에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 (백신접종에 의해) 치료되거나 예방될 수 있는 RNA 바이러스에 의해 유발되는 감염은 코로나바이러스(예컨대 SARS-CoV-1(SARS의 원인 물질), SARS-CoV-2(COVID 19의 원인 물질), 및 MERS-CoV), 인플루엔자 바이러스, 에볼라 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), E형 간염 바이러스(HEV), 광견병 바이러스, 소아마비 바이러스, 로스 리버(Ross River) 바이러스 및 홍역 바이러스에 의해 유발되는 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 엡스타인-바 바이러스(EBV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 인간 헤르페스 바이러스(예: HHV-6), 파보바이러스 B19 및 인간 유두종바이러스(HPV)에 의해 유발되는 감염에 대한 치료 또는 백신접종에 사용될 수 있지만, 임의의 바이러스 감염은 원칙적으로 본 발명에 따라 치료 또는 예방될 수 있다.
세포내 박테리아 감염이 또한 본 발명에 따라 치료될 수 있으며, 예를 들어 브루셀라증(브루셀라 속의 박테리아 종에 의해 유발됨), Q 열병(Coxiella burnetii에 의해 유발됨), 클라미디아에(Chlamydiae) 종에 의해 유발되는 질병, 예컨대 클라미디아(chlamydia)(Chlamydia trachomatis에 의해 유발됨) 및 폐렴(Chlamydia pneumoniae에 의해 유발됨), 나병(Mycobacterium leprae 및 Mycobacterium lepromatosis에 의해 유발됨) 및 파종성 결핵(Mycobacterium tuberculosis에 의해 유발됨)을 포함한 결핵이 있다. 레슈마니아증(leishmaniasis)(레슈마니아 속 트리파노좀에 의해 유발됨) 및 톡소플라스마증(toxoplasmosis)(apicomplexan Toxoplasma gondii에 의해 유발됨)을 포함하는 세포내 진균 또는 원생동물 감염도 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 따라서 항원은 전술한 병원체 중 임의의 것으로부터 유도될 수 있다.
CD40-특이적 결합 단백질의 경우, CD40의 작용성(agonism)은 감염과 싸우기 위해 면역 체계를 활성화할 수 있다(암 치료에 결합 단백질을 사용하는 것과 유사한 원리로). 본 발명의 복합체의 경우, 전술한 바와 같이 이것은 표적 병원체로부터 유래한 항원과 함께 제공되어, 병원체에 대한 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다. 백신 플랫폼은 예를 들어 팬데믹 상황에 유익하게 적응할 수 있다. 이러한 적응성은 특히 바이러스 다양성 및 항원 드리프트에 대해 변형될 수 있는 항원을 포함하는 태그 작제물을 사용함으로써 제공될 수 있다. 바이러스 항원은 바이러스 혈청형 결정 인자와 함께 특정 지역의 HLA 유병률을 기준으로 선택될 수 있다.
항원(예: 암 항원 또는 병원체-유래 항원)은 치료될 대상체에서 T-세포의 특정 하위 집합에 의해 인식되도록 선택될 수 있으며, T-세포는 선택된 항원을 인식하는 것으로 알려진 TCR을 발현한다. 특히, 항원은 치료될 대상에서 입양 세포 요법(adoptive cell therapy)에 사용되는 T-세포에 의해 인식되는 것을 기준으로 선택될 수 있다.
예를 들어, 입양 세포 요법에서, T-세포는 대상체로부터 얻어질 수 있고, 관심 항원을 인식하는 T-세포가 분리될 수 있다. 분리된 T-세포는 이후 확장 및/또는 달리 처리되어 이펙터 기능을 자극한 다음 치료될 대상체에 재주입될 수 있다. 이 맥락에서, 재주입된 T-세포에 의해 인식되는 항원은 태그 작제물에 사용될 수 있다. 그런 다음 본 발명의 복합체가 대상체에게 투여되어 항원이 재주입된 T-세포를 활성화하도록 할 수 있다.
대안적으로, T-세포는 치료될 대상체 또는 기증자로부터 수득하여, 표적 항원을 인식하는 TCR을 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 유전적으로 변형된 T-세포는 확장 및/또는 달리 처리되어 이펙터 기능을 자극한 다음 치료될 대상체에 주입(또는 재주입)될 수 있다. 이 맥락에서, 유전적으로 변형된 T-세포에 의해 인식되는 항원은 태그 작제물에 사용될 수 있다. 그런 다음 본 발명의 복합체가 대상체에게 투여되어 항원이 주입된 T-세포를 활성화하도록 할 수 있다. 본 발명의 복합체의 투여가 입양 세포 요법과 조합되는 방법은 암 치료에 특히 유용하며, 이 경우 태그 작제물에 사용되는 항원은 암 항원이다.
따라서 본 발명은 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
유사하게, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체, 본 발명의 복합체 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 대상체로부터 T-세포를 수득하는 단계;
(ii) 표적 암 항원을 인식하는 T-세포를 분리하고, 임의로 분리된 T-세포를 확장하는 단계;
(iii) 분리된 T-세포를 대상체에 재주입하는 단계; 및
(iv) 본 발명의 복합체를 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 태그 작제물은 표적 암 항원을 포함하는 것인 단계. 동등하게, 단계 (iv)에서 대상체는 대안적으로 본 발명의 이중특이성 접합체 및 표적 암 항원을 포함하는 태그 작제물을 별도로 투여받을 수 있다.
또 다른 구현에서, 본 발명은 다음을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 대상체 또는 기증자로부터 T-세포를 수득하는 단계;
(ii) 표적 암 항원을 인식하는 TCR을 발현하도록 T-세포를 유전적으로 변형시키고, 임의로 유전적 변형 전 또는 후에 T-세포를 확장시키는 단계;
(iii) 유전적으로 변형된 T-세포를 대상체에 주입하는 단계; 및
(iv) 본 발명의 복합체를 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 태그 작제물은 표적 암 항원을 포함하는 것인 단계. 동등하게, 단계 (iv)에서 대상체는 대안적으로 본 발명의 이중특이성 접합체 및 표적 암 항원을 포함하는 태그 작제물을 별도로 투여받을 수 있다.
본 발명은 유사하게 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체 또는 본 발명의 복합체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체 또는 본 발명의 복합체의 용도를 제공한다.
상기 구현예 전체에서, 본 발명의 복합체의 사용에 대한 언급은 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 본 발명의 이중특이성 접합체 및 태그 작제물의 병용 사용을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 복합체는 유전자 치료에 사용될 수 있다. 이 구현예에서, 본 발명의 이중특이성 접합체 및 상응하는 태그 작제물 모두를 암호화하는 유전자 치료 벡터 또는 전달 시스템이 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체의 세포에 의해 흡수되면, 접합체와 태그가 발현되고 분비되며 생체 내에서 복합체를 형성한다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 결합 단백질, 본 발명의 이중특이성 접합체 또는 본 발명의 복합체는 단일요법으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 암 치료에서 다른 치료제는 항암제일 수 있으며, 예컨대 화학요법제로서, 이의 수많은 부류가 당업계에 공지되어 있고, 또는 예를 들어 인터페론, 면역 체크포인트 억제제(예를 들어 항-PD-1, -PD-L1 또는 -CTLA4 항체) 및 기타 면역 강화제(예를 들어 항-OX40 작용제 항체)를 포함하는 면역학적 제제일 수 있다. 다른 치료제는 암 또는 실제로 감염의 치료에 유익할 수 있으며, 예를 들어 항증식성 또는 항염증성 사이토카인, 및 항증식성, 면역조절제 또는 혈액 응고에 영향을 미치는 인자, 또는 혈관신생 억제제이다. 감염의 치료를 위해, 다른(또는 제2) 치료제는 항미생물제, 예를 들어 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제일 수 있다.
결합 단백질, 이중특이성 접합체, 복합체, 또는 결합 단백질, 이중특이성 접합체 또는 복합체(또는 그의 접합체 및 태그 작제물 성분)를 포함하는 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 하나 이상의 다양한 방법을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 유사하게, 접합체 및 태그 작제물은 이러한 동일한 방법에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어 종양 부위에 직접적인 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "비경구 투여"라는 어구는 장내(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 일반적으로 주사에 의한다. 대안적으로, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로와 같은 비-비경구(non-parenteral) 경로가 사용될 수 있다. 종양주위(peritumoral), 종양근접(juxtatumoral), 종양내, 병변내, 병변주위, 공동내 주입, 소포내 투여 및 흡입을 포함하는 국소 투여가 바람직하다. 그러나, 항원 결합 단백질, 복합체 또는 조성물은 또한 전신적으로 투여될 수 있다.
이중특이성 접합체 및 태그 작제물이 개별적으로 투여되는 구현예에서, 즉 이들이 복합체를 형성하기 위해 먼저 사전 혼합되지 않는 경우, 접합체 및 태그 작제물은 동일한 경로를 통해 투여되어야 한다. 바람직하게는, 이들은 둘 다 동일한(또는 실질적으로 동일한) 부위에서 국소적으로, 예를 들어, 피내로 투여되어 2개의 성분이 혼합되어 투여 후 신속하게 결합하여 복합체를 형성하게 된다. 이러한 구현예에서, 2개의 성분은 제1 성분의 투여와 제2 성분의 투여 사이의 지연을 피하면서 대상체에게 동시에 또는 차례로 신속하게 투여되어야 한다. 이렇게 하면 제1 성분이 분해되거나 투여 부위에서 과도하게 전파되기 전에 제2 성분이 투여되고 복합체 형성이 가능해진다.
본 발명의 특이적 결합 단백질, 이중특이성 접합체 또는 복합체의 적합한 투여량(dosage)은 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 제품에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 대상체, 즉 환자에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이면서 환자에게 독성이 없는 활성 성분의 양을 얻기 위해 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 특정 복합체/접합체의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 복합체의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 인자를 포함하는 다양한 약동학 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 결합 단백질 또는 복합체의 적합한 투여량은 예를 들어 치료될 환자 체중의 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위일 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여량은 일일 약 0.1 μg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 또는 일일 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg 체중일 수 있다.
최적의 원하는 반응(예: 치료 반응)을 제공하도록 용량 요법은 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할 투여량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 투여량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 화합물을 포함한다.
결합 단백질 또는 복합체(또는 접합체 및 태그 작제물)는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 다중 용량은 동일하거나 상이한 경로를 통해 동일하거나 상이한 위치에 투여될 수 있다. 대안적으로, 복합체는 지속 방출 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에게 투여된 종의 반감기와 원하는 치료 기간에 따라 달라질 수 있다. 투여량 및 투여의 빈도는 또한 치료가 예방적 또는 치료적인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서, 비교적 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 예를 들어 환자가 질병 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지 비교적 높은 투여량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 용법에서, 복합체(또는 접합체 및 태그 작제물의 조합)는 2 내지 10회 반복되는 주기로 1주에 1회, 2주에 1회 또는 3주에 1회 대상체에게 투여된다.
2개 이상의 제제의 조합 투여는 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 복합체 및 다른 제제는 단일 조성물로 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 복합체 및 다른 제제는 병용 요법의 일부로서 별도의 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 복합체는 다른 제제 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 복합체는 예를 들어 PD-1, PD-L1, CD137, GITR, OX40, CTLA-4, CD27, HVEM, LTβR 및 LAG3을 표적화하는 종양 표적화 항체, 표적 요법, 경로 억제제 또는 다른 면역조절 항체와 조합하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한 복합체는 국소 방사선과 조합될 수도 있다. 유사하게, 접합체 및 태그 작제물이 대상체에게 개별적으로 투여될 때 그러한 추가적 요법이 공동-투여될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 항원을 인식하는 TCR을 발현하는 T-세포를 활성화시키는 시험관내 또는 생체외 방법을 제공하며, 상기 방법은 항원-제시 세포를 다음과 접촉시키는 것을 포함한다:
i) 본 발명의 이중특이성 접합체 및 상기 정의된 바와 같은 태그 작제물, 여기서 상기 태그 작제물은 상기 TCR에 의해 인식되는 항원을 포함함; 또는
ii) 본 발명의 복합체, 여기서 상기 복합체의 태그 작제물은 상기 TCR에 의해 인식되는 항원을 포함함.
따라서 본 발명의 복합체 또는 이중특이성 접합체는 시험관내 또는 생체외 뿐만 아니라 상기 기재된 바와 같이 생체내에서 APC를 활성화하는데 사용될 수 있다. 따라서 복합체 및 이중특이성 접합체(태그 펩티드와 조합하여)는 의학적 및 비의학적 용도를 모두 가지며, 이러한 모든 용도는 본원에 포함된다. 예를 들어, 분리되거나 배양된 APC를 예를 들어 연구, 개발 또는 테스트 목적으로 예를 들어 실험실 환경에서 복합체와 접촉시킬 수 있다. 이는 접합체 및 태그-작제물을 미리 혼합하여 복합체를 형성한 다음, 복합체를 APC에 적용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 접합체 및 태그 작제물이 APC에 개별적으로 적용되고, APC 배양물 내에서 복합체가 형성되도록 할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 복합체는 태그 작제물에 존재하는 항원을 인식하는 TCR을 발현하는 T-세포를 활성화하는 데 사용될 수 있다. 구체적으로, TCR은 APC에 의해 제시될 때(즉, MHC의 맥락에서) 항원을 인식한다. 따라서, 복합체에 의해 활성화되거나 복합체에 의한 활성화를 위한 APC는 T-세포와 접촉될 수 있다. 따라서, 예를 들어, APC는 복합체(또는 이의 구성 부분)의 존재 하에 배양 또는 인큐베이션될 수 있고, 그 후 APC는 T-세포와 접촉될 수 있으며, 예를 들어 T-세포의 존재 하에 공동-배양되거나 추가로 인큐베이션된다. 대안적으로, 복합체(또는 이의 구성 부분), APC 및 T-세포는 함께 인큐베이션되거나 공동-배양될 수 있다. 따라서 항원은 APC로 전달되고 T-세포에 제시되어 이들을 활성화한다.
본 발명은 다음의 비제한적 도면 및 실시예에 의해 추가로 예시된다:
도 1은 CD40L의 존재 및 부재 하에 CD40에 대한 11개의 항-CD40 항체의 결합(SPR에 의해 측정됨)을 보여준다. CD40L의 존재 하에 CD40에 대한 결합의 감소는 CD40과 CD40L 사이의 상호작용이 CD40에 대한 해당 항체의 결합을 방해한다는 것을 나타낸다.
도 2는 다양한 항-CD40 항체로 자극 48시간 후 CD14, CD1a, CD40, HLA-DR, CD86 및 CD83의 표면 발현에 대하여 집계된 데이터의 t-SNE FACS 분석을 보여준다. 시험된 항체는 3개의 클러스터로 나눌 수 있다: IgG2 이소타입 대조군을 포함하는 비-작용제, Ab1(즉, IgG1 이소타입의 1150/1151)을 포함하는 중간 작용제 및 Ab2(즉, IgG2 이소타입의 1150/1151) 및 LPS 대조군을 포함하는 강력한 작용제. 본원에 개시된 신규한 항체 중에서, A9 및 F4 항체만이 강력한 작용제 잠재성을 나타내었다.
도 3은 ELISA에 의해 측정된, 농도 범위(범례에 열거됨)에서 다양한 항-CD40 항체로 자극된 수지상 세포에 의한 IL-12 생산을 보여준다.
도 4는 항-CD40-FITC 항체 5C3에 의한 염색의 검출을 보여주는 한 쌍의 FACS 히스토그램이다. 밝은 회색 히스토그램은 CD19+ 세포에서 5C3로만의 염색을 표시한다. 짙은 회색 히스토그램은 비-표지된 CD40-결합 항체 Ab-5(A) 또는 A9(B)와 사전-인큐베이션 후 5C3 염색을 표시한다. 점선 회색 히스토그램은 염색되지 않은 CD19+ 세포를 음성 대조군 배경 참조로 표시한다.
도 5는 인간 단핵구-유래 수지상 세포를 사용하여 5분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 A9 항체(검은색 원) 및 Ab-2 항체(1150; 흰색 원)의 내재화 패턴을 보여주는 다이어그램이다.
도 6은 고농도(200 nM) 또는 저농도(1.6 nM)의 A9 항체(D) 및 A9 기반 이중특이성 접합체 Bi-21(A), Bi-22(B) 및 Bi-23(C)으로 자극된 수지상 세포의 현미경 이미지를 보여준다. 자극되지 않은 음성 대조군(F) 및 LPS-자극된 양성 대조군(E)도 나타내었다.
도 7은 고농도(200 nM) 또는 저농도(1.6 nM)의 B8 항체(A) 및 B8 기반 이중특이성 접합체 Bi-24(B), Bi-25(C) 및 Bi-26(D)으로 자극된 수지상 세포의 현미경 이미지를 보여준다.
도 8은 ELISA에 의해 측정된, 항-CD40 항체 A9 및 B8, A9 기반 이중특이성 접합체 Bi-21, Bi-22 및 Bi-23, 및 B8 기반 이중특이성 접합체 Bi-24, Bi-25 및 Bi-26으로 자극된 수지상 세포의 상청액에서 IL-12의 pg/ml 단위의 농도(y축)를 보여준다. 범례에 나타난 바와 같이, 다양한 항체/접합체 농도를 테스트하였다.
도 9는 200 nM A9 및 B8 항체, Bi-21, Bi-22, Bi-23, Bi-24, Bi-25 및 Bi-26 이중특이성 접합체로 수지상 세포 자극 후 유세포 분석법으로 측정한 수지상 세포 활성화 마커 HLA-DR("MHC-II"로 표시됨; A), CD83(B) 및 CD86(C)의 발현을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다. 배수 변화는 음성 대조군(배지)에 대한 값에 대하여 정의된다.
도 10은 표시된 바와 같이 항-CD40 항체 A9(IgG2 또는 IgG2 C127S로서) 및 이중특이성 접합체로 자극된 수지상 세포로부터의 pg/ml 단위의 IL-12 생산(y축)을 보여준다. LPS: 양성 대조군. 배지: 음성 대조군.
도 11은 실시예 15에 기재된 바와 같이, 태그 펩티드 UU01의 존재 하에 작제물 SP-7 및 SP-9로 또는 펩티드 단독(음성 대조군 참조)으로 수지상 세포를 자극한 후 유세포 분석법에 의해 측정된 수지상 세포 활성화 마커 CD86(A) 및 HLA-DR("MHC-II"로 표시됨; B)의 발현을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 12는 실시예 15에 기재된 바와 같이, 태그 펩티드 UU01과의 복합체에서 작제물 SP-7 및 SP-9로 또는 펩티드 단독으로 자극된 수지상 세포로부터의 IL-12 생산을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 13은 2개의 이중특이성 접합체 단독(각각 "Bi-23" 및 "Bi-17") 또는 펩티드 UU44와의 복합체(각각 "Bi-23+UU44" 및 "Bi-17+UU44")로 자극된 또는 UU44 펩티드 단독으로 자극된 MoDC:s에 의한, 실시예 16에 기재된 바와 같은 CMV 특이적 CD8+ T 세포의 확장을 보여준다.
도 14는 SPR에 의해 측정된, 다양한 단축된 MTTE 펩티드에 대한 scFvs IBIIICI(회색 막대) 및 14GIIICII(흰색 막대)의 정규화된 결합 반응을 보여준다. 결합 반응 값은 펩티드 UU24에 대한 scFv의 결합에 대해 얻은 신호에 대해 정규화된 것이다. 값은 또한 scFv 포획 수준 및 표적 펩티드 분자량의 차이에 대해 정규화되었다. 각 샘플에 대한 결합 반응은 해리 단계가 시작될 때 취했다.
도 2는 다양한 항-CD40 항체로 자극 48시간 후 CD14, CD1a, CD40, HLA-DR, CD86 및 CD83의 표면 발현에 대하여 집계된 데이터의 t-SNE FACS 분석을 보여준다. 시험된 항체는 3개의 클러스터로 나눌 수 있다: IgG2 이소타입 대조군을 포함하는 비-작용제, Ab1(즉, IgG1 이소타입의 1150/1151)을 포함하는 중간 작용제 및 Ab2(즉, IgG2 이소타입의 1150/1151) 및 LPS 대조군을 포함하는 강력한 작용제. 본원에 개시된 신규한 항체 중에서, A9 및 F4 항체만이 강력한 작용제 잠재성을 나타내었다.
도 3은 ELISA에 의해 측정된, 농도 범위(범례에 열거됨)에서 다양한 항-CD40 항체로 자극된 수지상 세포에 의한 IL-12 생산을 보여준다.
도 4는 항-CD40-FITC 항체 5C3에 의한 염색의 검출을 보여주는 한 쌍의 FACS 히스토그램이다. 밝은 회색 히스토그램은 CD19+ 세포에서 5C3로만의 염색을 표시한다. 짙은 회색 히스토그램은 비-표지된 CD40-결합 항체 Ab-5(A) 또는 A9(B)와 사전-인큐베이션 후 5C3 염색을 표시한다. 점선 회색 히스토그램은 염색되지 않은 CD19+ 세포를 음성 대조군 배경 참조로 표시한다.
도 5는 인간 단핵구-유래 수지상 세포를 사용하여 5분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 A9 항체(검은색 원) 및 Ab-2 항체(1150; 흰색 원)의 내재화 패턴을 보여주는 다이어그램이다.
도 6은 고농도(200 nM) 또는 저농도(1.6 nM)의 A9 항체(D) 및 A9 기반 이중특이성 접합체 Bi-21(A), Bi-22(B) 및 Bi-23(C)으로 자극된 수지상 세포의 현미경 이미지를 보여준다. 자극되지 않은 음성 대조군(F) 및 LPS-자극된 양성 대조군(E)도 나타내었다.
도 7은 고농도(200 nM) 또는 저농도(1.6 nM)의 B8 항체(A) 및 B8 기반 이중특이성 접합체 Bi-24(B), Bi-25(C) 및 Bi-26(D)으로 자극된 수지상 세포의 현미경 이미지를 보여준다.
도 8은 ELISA에 의해 측정된, 항-CD40 항체 A9 및 B8, A9 기반 이중특이성 접합체 Bi-21, Bi-22 및 Bi-23, 및 B8 기반 이중특이성 접합체 Bi-24, Bi-25 및 Bi-26으로 자극된 수지상 세포의 상청액에서 IL-12의 pg/ml 단위의 농도(y축)를 보여준다. 범례에 나타난 바와 같이, 다양한 항체/접합체 농도를 테스트하였다.
도 9는 200 nM A9 및 B8 항체, Bi-21, Bi-22, Bi-23, Bi-24, Bi-25 및 Bi-26 이중특이성 접합체로 수지상 세포 자극 후 유세포 분석법으로 측정한 수지상 세포 활성화 마커 HLA-DR("MHC-II"로 표시됨; A), CD83(B) 및 CD86(C)의 발현을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다. 배수 변화는 음성 대조군(배지)에 대한 값에 대하여 정의된다.
도 10은 표시된 바와 같이 항-CD40 항체 A9(IgG2 또는 IgG2 C127S로서) 및 이중특이성 접합체로 자극된 수지상 세포로부터의 pg/ml 단위의 IL-12 생산(y축)을 보여준다. LPS: 양성 대조군. 배지: 음성 대조군.
도 11은 실시예 15에 기재된 바와 같이, 태그 펩티드 UU01의 존재 하에 작제물 SP-7 및 SP-9로 또는 펩티드 단독(음성 대조군 참조)으로 수지상 세포를 자극한 후 유세포 분석법에 의해 측정된 수지상 세포 활성화 마커 CD86(A) 및 HLA-DR("MHC-II"로 표시됨; B)의 발현을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 12는 실시예 15에 기재된 바와 같이, 태그 펩티드 UU01과의 복합체에서 작제물 SP-7 및 SP-9로 또는 펩티드 단독으로 자극된 수지상 세포로부터의 IL-12 생산을 보여준다. LPS는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 13은 2개의 이중특이성 접합체 단독(각각 "Bi-23" 및 "Bi-17") 또는 펩티드 UU44와의 복합체(각각 "Bi-23+UU44" 및 "Bi-17+UU44")로 자극된 또는 UU44 펩티드 단독으로 자극된 MoDC:s에 의한, 실시예 16에 기재된 바와 같은 CMV 특이적 CD8+ T 세포의 확장을 보여준다.
도 14는 SPR에 의해 측정된, 다양한 단축된 MTTE 펩티드에 대한 scFvs IBIIICI(회색 막대) 및 14GIIICII(흰색 막대)의 정규화된 결합 반응을 보여준다. 결합 반응 값은 펩티드 UU24에 대한 scFv의 결합에 대해 얻은 신호에 대해 정규화된 것이다. 값은 또한 scFv 포획 수준 및 표적 펩티드 분자량의 차이에 대해 정규화되었다. 각 샘플에 대한 결합 반응은 해리 단계가 시작될 때 취했다.
실시예
실시예
1
인간
scFv
라이브러리를 사용하여 인간 CD40에서 파지 디스플레이 선택
인간 CD40에 대한 특이성을 갖는 scFv 단편의 단리를 가능하게 하기 위해 파지 디스플레이 선택을 수행하였다.
재료 및 방법
파지 디스플레이 선택
2개의 인간 합성 scFv 파지 라이브러리, SciLifeLib1 및 SciLifeLib2(SciLifeLab, 스톡홀름, 스웨덴)를 사용하는 농축의 4가지 선택 라운드를 사용하여 바이오패닝(biopanning)을 수행하였다. SciLifeLib 1 및 2는 이전에 보고된 것과 설계 및 구성이 유사한 나이브 인간 합성 scFv 라이브러리이다(
et al., Protein Eng Des Sel (2016) 29: 427-437). 간략하게, 인간 생식계열 유전자 IGHV3-23 및 IGKV1-39를 라이브러리 스캐폴드로 사용하고 Kunkel 돌연변이유발을 사용하여 6개의 CDR 중 4개, 즉 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3 및 VLCDR3에 다양성을 도입하였다. 스트렙트아비딘-코팅된 자기 비드(Dynabeads M-280, ThermoFisher Scientific, #11206D) 및 hCD40-avi로 지칭되는 Avi-태깅된 인간 CD40 세포외 도메인(AcroBiosystems, #CD0-H82E8, 아미노산 21-193)을 사용하여 선택을 수행하였다. Avi-tag는 비오틴의 부위-특이적 통합을 허용한다. 항원 양을 점진적으로 감소시키고(327 nM에서 35 nM으로), 상이한 라운드 사이의 세척 횟수 및 강도를 증가시킴으로써 선택 압력을 증가시켰다.
비특이적 또는 스트렙트아비딘 결합제를 제거하기 위해, 라운드 1 및 2 이전에 비어있는 스트렙트비딘 코팅된 자기 비드에 대한 파지 스톡의 인큐베이션에 의해 사전-선택을 수행하였다. 또한, 1% 소혈청 알부민(BSA)을 선택 절차 전반에 걸쳐 차단제로 포함하였다. 항원-결합 파지의 용출은 트립신-아프로티닌 접근법을 사용하여 수행하였다. 파지-표적 단백질 인큐베이션 단계를 제외한 전체 선택 프로세스는 Kingfisher Flex 로봇으로 자동화되었고 수행하였다. 회수된 파지를 37℃에서 밤새 한천 플레이트에서(라운드 1 및 2) 또는 30℃에서 밤새 용액에서(라운드 3 및 4) XL1 블루 E. coli에서 증식시켰다. 과량의 M13K07 헬퍼 파지(New England Biolabs, # N0315S)로 감염시켜 파지 스톡을 제조하고 IPTG의 첨가에 의해 scFv 발현을 유도하였다. 밤새 배양물을 PEG/NaCl-침전시키고, 선택 완충액에 재현탁시키고 다음 라운드의 선택에 사용하였다.
scFv의
재클로닝
및 발현
가용성 scFv의 생산을 허용하기 위해, 각 선택 트랙의 세 번째 및 네 번째 라운드로부터 파지미드 DNA를 분리하였다. 풀에서, scFv 단편을 암호화하는 유전자를 제한 효소 분해하고 스크리닝 벡터로 서브클로닝하여, C-말단에서 삼중-Flag 태그 및 헥사히스티딘(His) 태그와 함께 scFv의 분비에 대한 신호를 제공하였다. 작제물을 이후에 TOP10 E. coli로 형질전환시켰다. 단일 콜로니를 선택하고, 배양하고, 96-웰 형식에서 가용성 scFv 발현을 위해 IPTG-유도하였다. 박테리아 상청액에 존재하는 총 940개의 scFv 클론을 1차 ELISA 스크린을 위해 준비하였다.
ELISA 스크린
스트렙트아비딘을 384-웰 ELISA 플레이트에 PBS 중 1 μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅하고, 세척 후 hCD40-avi를 첨가하고, 차단 완충액(0.5% BSA + 0.05% Tween20이 보충된 PBS)에서 0.1 μg/ml로 희석하였다. 두 개의 음성 대조군 단백질인 스트렙트아비딘과 BSA도 플레이트에 코팅하였다. 박테리아 상청액에 존재하는 Flag-태깅된 scFv 클론을 차단 완충액에서 1:3으로 희석하고 코팅된 단백질에 결합하도록 허용하였다. 결합의 검출은 HRP-접합된 α-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich #A8592)에 이어서 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) ELISA 기질(Thermo Fisher Scientific #34029)과의 인큐베이션을 통해 가능하게 하였다. 1 M 황산을 첨가하여 비색(colorimetric)-신호 발생을 중단하고 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 모든 샘플을 이중으로 분석하였다.
DNA 시퀀싱
hCD40-avi에 대한 결합을 나타내는 157개의 양성 scFv 클론을 GATC Biotech(Ebergsberg, Germany)에 의한 Sanger DNA 시퀀싱을 위해 보냈다.
결과
SciLifeLib 1 및 2를 사용하여 인간 CD40에서 2개의 선택 트랙을 병렬로 수행하였다. 선택된 scFv 클론의 재클로닝 후, 총 940개의 콜로니를 선택 라운드 3 및 4로부터 선택하였다. 1차 ELISA 스크린은 159개의 잠재적 히트를 초래하였다. 이들의 DNA 시퀀싱 결과 59개의 서열 특유 클론이 식별되었다.
실시예
2
SPR에
의한 59개의 서열 특유
scFv의
동역학(kinetic) 스크린
실시예 1로부터의 59개의 서열 특유 scFv 클론을, 상이한 클론의 순위화를 가능하게 하기 위해 동역학 스크린-기반 접근법에서 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의한 추가의 특성화를 위해 선택하였다.
재료 및 방법
동역학 스크린을 Biacore T200 기기(GE Healthcare)에서 수행하였다. 포획(capture) 리간드로 기능하는 α-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich #F1804)를 제조업체의 권장 사항에 따라 CM5-S 아민 센서 칩의 4개 표면 모두에 고정하였다.
박테리아 상청액에 존재하는 59개의 Flag-태깅된 scFv-클론을 주입하고 칩 표면에 포획한 다음, 25 nM 인간 CD40 세포외 도메인-Fc 융합 작제물(R&D Systems, #1493-CDB, CD40 아미노산 21-193; hCD40-Fc)을 주입하였다. 표면을 10 mM 글리신-HCl pH 2.2로 재생시켰다. 모든 실험은 런닝 버퍼(0.05% Tween20이 보충된 HBS, pH 7.5)에서 25℃에서 수행하였다.
기준 표면(α-Flag M2 항체 고정된 표면)의 반응 곡선을 빼서 반응 곡선 센서그램을 얻었다. Biacore T200 Evaluation 3.1 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과
α-Flag M2 항체를 CM5-S 칩의 4개 표면 모두에 고정하였고 유사한 RU 수준의 포획된 scFv 클론을 얻었다. 25 nM에서 hCD40-Fc 주입 후, 각 표면을 낮은 pH 산성 용액을 사용하여 성공적으로 재생시켰다.
데이터의 분석은 센서그램의 육안 검사에 의해 수행하였다(표시되지 않음). 테스트된 scFv 중 15개는 hCD40에 대한 결합을 기반으로 유망한 것으로 간주되었다. 특히, 높은 결합 반응 및 유리한 느린 off-rate(오프율)을 고려하였다.
실시예
3
전체 항체 형식으로의 전환
파지 선택에서 가장 유망한 scFv 중 12개를 전장 인간 IgG2 항체 형식으로 전환하기 위해 선택하였다. 이들 특정 클론을 포함시키는 근거는 결합 분석의 패널에서의 이들의 성능(실시예 1 및 2 참조) 및 서열 분석이었다. 2개의 음성 대조군: G-Strep-1(GS1, 사내 항-스트렙트아비딘 scFv) 및 B1-8(항-4-히드록시-3-니트로페닐아세틸(NP) scFv, Reth et al., European Journal of Immunology 8(6): 393-400, 1978) 뿐만 아니라 문헌에서 발견되는 2개의 작용제 항-CD40 항체, 즉 1150/1151(WO 2015/091853) 및 CP-870,893(US 2017/0342159)을 유사하게 인간 IgG2로 전환하였다. 비교를 위해, 후자의 두 개는 또한 인간 IgG1 형식으로 전환하였다. hIgG1 및 hIgG2로서의 1150/1151은 본원에서 각각 X-SM083-Ab-1 및 X-SM083-Ab-2로 지칭되며; hIgG1 및 hIgG2로서의 CP-870,893은 본원에서 각각 X-SM083-Ab-4 및 X-SM083-Ab-5로 지칭된다(각각 간단히 Ab-1, Ab-2, Ab-4 및 Ab-5). 파지 선택으로부터의 scFv로부터 생성된 12개의 IgG2 항체는 Y-SM083-A1, Y-SM083-A6, Y-SM083-A9, Y-SM083-B1, Y-SM083-B3, Y-SM083-B8, Y-SM083-C6, Y-SM083-E7, Y-SM083-E8, Y-SM083-F4, Y-SM083-F7 및 Y-SM083-G2로 지칭된다(각각 간단히 A1, A6, A9, B1, B3, B8, C6, E7, E8, F4, F7 및 G2).
재료 및 방법
In-Fusion
클로닝
,
HEK293으로의
형질감염, 발현 및 정제
선택한 scFv의 VH 및 VL 영역을 PCR 증폭하고 In-Fusion HD Plus 클로닝 키트(Clontech #638909)를 사용하여 사내-작제된 벡터 pHAT-hIgG2에 삽입하였다. 플라스미드 DNA의 expiHEK293 세포로의 형질감염은 ExpiFectamineTM 293 형질감염 키트(Thermo Fisher Scientific #A14525)를 사용하여 80 ml 배양액에서 수행하였다. 배양물을 5일 후에 수확하고, HiTrap 단백질 A HP 컬럼(GE Healthcare)을 사용하는 친화성 크로마토그래피에 이어서 HiTrap 탈염 컬럼(GE healthcare)을 사용하여 PBS로의 완충액 교환으로 항체를 정제하였다. 내독소 수준은 LAL 발색성 내독소 검정에 의해 결정된 바와 같이 <1 EU/mg이었다. SDS-PAGE를 수행하여 정제된 IgG의 순도와 완전성을 결정하였고 Implen NP80 UV-Vis 분광광도계를 사용하여 농도를 결정하였다. 또한, 각각의 정제된 항체에 대해 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다(Agilent Bio SEC-3).
ELISA
hCD40-avi(AcroBiosystems, #CD0-H82E8)에 대해 0.1 μg/ml의 농도로 또는 PBS 중의 NP 및 니트로하이드록시요오도페닐아세테이트(NIP, B1-8 scFv로도 인식됨)에 대해 1 μg/ml의 농도로 스트렙트아비딘(1 μg/ml)을 통해 비오티닐화된 항원을 384-웰 ELISA 플레이트의 웰에 고정시켰다. 정제된 항체를 차단 완충액(PBS + 0.5% BSA + 0.05% Tween20)에서 최종 농도가 1, 0.2 또는 0.04 μg/ml가 되도록 희석하고, 웰에 첨가하였다. 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-표지된 항인간 IgG 카파 항체를 사용하여 결합된 IgG의 검출을 수행한 후, chromogen Ultra TMB-ELISA(Thermo Scientific Pierce, Rockford, IL, USA)와 함께 인큐베이션하였다. 1 M 황산을 첨가하여 신호 발생을 중단하고 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
결과
모든 CD40-결합 항체 및 대조군은 인간 IgG 형식으로 성공적으로 재클로닝되고, HEK293 세포에서 발현되고 Kingfisher Flex 기기에서 단백질 A-접합된 자기 비드에 의해 정제되었다. 모든 항체는 예상 분자량이었으며 SDS-PAGE로 평가했을 때 허용가능한 수준의 순도를 보여주었다. ELISA는 Y-SM083-C6을 제외하고 변환 후 모든 클론의 항원 결합이 유지되었음을 확인시켜주었다(데이터는 표시되지 않음). 따라서 이 클론은 추가의 분석에서 제외되었다.
Y-SM083-A9의 VL 및 VH 서열은 각각 서열번호 7 및 8에 기재되어 있으며; Y-SM083-B8의 VL 및 VH 서열은 각각 서열번호 61 및 62에 기재되어 있다. 1150/1151 및 CP-870,893의 VL 및 VH 서열은 종래 기술로부터 공지되어 있다(상기 참조). IgG2 형식으로 변환된 다른 scFv 클론의 서열은 표시하지 않았다.
실시예
4
11개의 항-CD40
hIgG2
항체의 동역학 측정
인간 CD40에 대한 11개의 IgG2 항체(실시예 3에서 생산됨)의 동역학 상수를 단일 주기 동역학(SCK) 접근법을 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 결정하였다. 또한, 마우스 CD40(mCD40) 및 사이노몰구스 CD40(cCD40) 모두에 대해 종간 결합을 평가하였다.
재료 및 방법
동역학 상수를 단일 주기 동역학(SCK) 또는 단일 주입 접근법을 사용하여 BIAcore T200 기기(GE Healthcare)에서 SPR에 의해 결정하였다.
포획 리간드로 기능하는 α-카파 항체(GE Healthcare #28958325)를 제조업체의 권장 사항에 따라 EDC/NHS 화학에 의해 CM5-S 아민 센서 칩의 4개 표면 모두에 고정하였다. 단백질 A-정제된 IgG2 항체(실시예 3)를 주입하고 칩 표면에 포획하여 클론 간의 동일한 반응 단위(response unit, RU)를 목표로 하였다.
hCD40-avi의 3배 희석 시리즈와 hCD40-Fc 및 cCD40-Fc의 4배 희석 시리즈는 각각 100 nM - 1.2 nM 및 80 nM - 0.31 nM 범위의 5가지 농도로 구성되며 런닝 버퍼(pH 7.5에서 0.05% Tween20으로 보충된 HBS)에서 준비하였고, 칩 표면에 순차적으로 주입하였다. 해리 단계 후, 표면을 10 mM 글리신-HCl, pH 2.1로 재생시켰다. 80 nM에서 단일 농도 주입이 또한 mCD40에 대해 이루어졌다. 이 연구에 사용된 CD40 단백질에 대한 자세한 내용은 표 1에 나와 있다.
기준 표면(α-카파 항체 고정된 표면)의 반응 곡선을 빼서 모든 항체에 대한 반응 단위 센서그램을 얻었다. Biacore T200 평가 소프트웨어 3.1 및 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 반응 속도 동역학 상수를 계산하였다.
표 1 - CD40 시약
결과
모든 항체에 대해 동일한 포획 수준(RU)을 얻었다. 분석물의 주입 후, 칩 표면이 성공적으로 재생되어 다음 항체-포획 주기를 위한 활성 표면이 준비되었다. 결정된 동역학 상수 및 친화도에 대한 요약은 표 2를 참조하라.
여기에 사용된 항원 중 2개가 Fc-융합되어 있으므로 이들이 결합하여 동종이량체(homodimer)를 형성한다는 점을 기억하는 것이 중요하다. 결합 강도는 전통적으로 친화도 상수(KD)로 보고된다. 그러나, 이 상수는 1가 상호작용의 강도를 설명하는 데 사용되며, Fc-융합 항원이 2가 방식으로 항체 표면과 상호작용할 가능성이 가장 높다는 점을 감안할 때, 잠재적으로 시너지 효과와 친화도의 명백한 증가를 야기하므로, 우리는 대신에 겉보기 친화도(apparent affinity)(appKD로 표시됨)를 보고한다.
상호작용의 결합력(avidity) 기여는 항원이 단량체 또는 이량체인지 뿐만 아니라 항체 자체에 따라 달라진다. 하나의 동일한 항원에 특이적인 결합제는 결합 동역학의 차이로 인해 매우 다른 결합력 효과를 가질 수 있다. 결합제 중 일부에 대한 잠재적 결합력 기여에도 불구하고, 우리는 hCD40-fc 및 cCD40-Fc와의 상호작용에 대한 appKD 계산을 위해 Langmuir 1:1 결합 모델을 선택하였다. 이것은 앞으로 나아갈 최고의 결합제를 실용적인 방식으로 선택할 수 있는 평균적인 그림을 제공하는 것으로 간주되었다.
예상한 바와 같이, 모든 항체는 인간 CD40 단백질에 대한 결합을 나타내었다. 그러나 일부 클론은 hCD40-Fc에 대한 결합만 나타내고 hCD40-avi에 대한 결합은 나타내지 않았다(또는 동역학 측정을 위한 결합 반응이 너무 낮음). hCD40-Fc에 대한 결합에 대한 appKD는 모든 Y-SM083 항체에 대해 5-20 nM 범위인 반면, hCD40-avi에 대한 상응하는 값은 상당히 더 높았다. 이러한 불일치는 hCD40-Fc가 잠재적으로 결합력 효과(다중 친화도의 축적된 강도)를 일으킬 수 있는 이량체라는 사실에 의해 가장 가능성이 높게 설명될 수 있다. Y-SM083-B1 및 -G2를 제외한 모든 항체는 또한 사이노몰구스 CD40-Fc에 대해 교차-결합을 나타내었다. 마우스 CD40에 대한 결합은 항체 중 어느 것에 대해서도 검출될 수 없었고, 이는 인간과 마우스 CD40 사이의 상대적으로 낮은 서열 상동성(58%)을 고려할 때 어느 정도 예상된다.
표 2 - 항체 동역학 파라미터
실시예
5
표면
플라즈몬
공명에 의한 개
CD40에 대한 결합 평가
실시예 4에서, 마우스 CD40(mCD40) 및 사이노몰구스 CD40(cCD40) 모두에 대해 신규한 항-CD40 항체 세트에 대한 종간 결합을 평가하였다. 이 실시예에서, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 개 CD40(caCD40)에 대한 결합에 대해 동일한 항체의 서브세트를 분석하였다.
재료 및 방법
SPR 실험은 단일 주기 동역학(SCK) 접근법을 사용하여 BIAcore T200 기기(GE Healthcare)에서 실행하였다. 포획 리간드로 기능하는 α-Fab 항체(GE Healthcare #28958325)를 제조업체의 권장 사항에 따라 EDC/NHS 화학을 통해 CM5-S 아민 센서 칩의 4개 표면 모두에 고정하였다. 실시예 3으로부터의 7개의 단백질 A 정제된 IgG2 항체(Y-SM083-A1, Y-SM083-A9, Y-SM083-B1, Y-SM083-B8, Y-SM083-F7, X-SM083-Ab-2, X-SM083-Ab-5)를 주입하고 칩 표면에 포획하여, 클론 간의 동일한 반응 단위(RU)를 목표로 하였다(400-500 RU). 0.16-100 nM 범위의 5가지 농도에서 hCD40-Fc(Sino Biological, #10774-H38H) 및 caCD40-Fc(Sino Biological, #70105-D02H)의 5배 희석 시리즈를 런닝 버퍼(pH 7.5에서 0.05% Tween-20으로 보충된 HBS)에서 준비하고, 120초의 결합 시간을 사용하여 칩 표면에 순차적으로 주입하였다. 600초의 해리 단계 후, 표면을 10 mM 글리신-HCl, pH 2.1로 재생시켰다.
CP-870,893(X-SM083-Ab-5)의 동역학 상수를 보다 신뢰할 수 있게 결정하기 위해, 후속 실험에서 실험 파라미터를 최적화하였다. 여기서, 항체 포획 수준은 약 400에서 200 RU로 감소시켰고, 항원 농도 범위는 0.62-50 nM(5가지 농도, 3배 희석 시리즈)로 감소시켰으며, 결합 및 해리 시간은 각각 240 및 1200초로 증가시켰다. α-카파 항체가 고정화된 기준 표면의 반응곡선을 빼서 모든 항체에 대한 반응 단위 센서그램을 얻었다. 소프트웨어 BIAeval v.3.1(GE Healthcare)을 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과
예상한 바와 같이, 분석된 모든 항체는 인간 CD40에 대한 결합을 나타내었다. 획득한 센서그램(데이터는 나타내지 않음)은 이전에 획득한 것과 유사해 보였고, 동역학 파라미터는 표 2에 보고된 것과 유사하였다. 대조적으로, 항체 중 단 하나, 즉 X-SM083-Ab-5(CP-870,893)만이 개 CD40에도 결합하는 것으로 나타났다. 그러나, 개 CD40에 대한 Ab-5의 친화도는 인간 오솔로그(orthologue)에 대한 것보다 약 10배 더 낮았는데(0.2 vs 2.5 nM), 이는 주로 이전 상호작용에 대한 더 빠른 해리 시간 때문이다. 표 3에, 인간 및 개 CD40에 대한 Ab-5(CP-870,893)에 대해 얻어진 동역학 파라미터를 나타내었다. 두 항원 모두 Fc 융합체이고 따라서 이량체이므로, 결합력 효과 기여와 함께 동역학 상수를 생성할 가능성이 높다. 따라서, KD가 아닌 appKD를 나타내었다. 잠재적인 결합력 기여에도 불구하고, 우리는 인간과 개 CD40 모두에 대한 상호작용에 대한 appKD 계산을 위해 Langmuir 1:1 바인딩 모델을 선택하였다.
표 3
결론
상이한 항-CD40 항체 사이의 종간 결합의 차이는 아마도 에피토프의 차이에 의해 가장 가능성이 높게 설명될 수 있다. 하기 실시예 6에 기재된 CD40 리간드 억제 실험은 X-SM083-Ab-5 및 Y-SM083-A9를 함께 그룹화하였는데, 이는 이들이 겉보기에 CD40 리간드의 존재에 의해 영향을 받지 않은 유일한 2개의 항체 후보였기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 여기에 제시된 데이터는 Ab-5(CP-870,893)만이 개 CD40에 결합한다는 것을 보여주며, 이는 이들 항체가 CD40의 상이한 에피토프에 결합함을 시사한다. 놀랍게도, 여기서의 발견과 모순되게, US2006-0093600의 발명자들은 CP-870,893이 개(dog) CD40에 결합하지 않는다고 진술한다. US2006-0093600에 보고된 것과 이 SPR 연구의 결과 사이의 불일치에 대한 이유는 현재 알려져 있지 않다.
실시예
6
CD40 리간드 억제
이 실험은 SPR-기반 접근법을 사용하여 11개의 항-CD40 항체에 의한 CD40 리간드(CD40L)와 인간 CD40 사이의 상호작용의 차단/간섭을 설명한다.
재료 및 방법
포획 리간드로 기능하는 α-인간 Fab 항체(GE Healthcare #28958325)를 제조업체의 권장 사항에 따라 CM5-S 아민 칩의 4개 표면 모두에 고정하였다. 11개의 항-CD40 항체(실시예 4의 표 2에 열거됨)를 주입하고 칩 표면에 포획하여, 클론 간에 동일한 반응 단위(RU)를 목표로 하였다. 인간 CD40-Fc(RnD systems #1493-CDB)를 런닝 버퍼(0.05% Tween20이 보충된 HBS)에서 20 nM로 희석하고 단독으로 주입하거나 10배 몰 과량의 인간 CD40 리간드(RnD Systems #6420-CL)와 사전-인큐베이션하였다. 200 nM CD40 리간드 단독의 단일 주입도 수행하였다. 해리 단계 후, 칩 표면을 10 mM 글리신-HCl, pH 2.1로 재생시켰다. 항-NP 항체 B1-8(실시예 3)을 음성 대조군으로 포함시켰다.
기준 표면(α-인간 Fab 항체 고정된 표면)의 반응 곡선을 빼서 hCD40-Fc 단독 또는 CD40L과 사전-인큐베이션된 것과 상호작용하는 각 항체에 대한 반응 센서그램 및 결합 수준(반응 단위(RU))을 구할 수 있었다. 소프트웨어 BIAeval v.3.1(GE Healthcare)을 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과
α-인간 Fab 항체 믹스는 칩의 4개 표면 모두에 성공적으로 고정되었으며 모든 항체 클론에 대해 유사한 포획 수준을 얻을 수 있었다. 분석물의 주입 후, 칩 표면이 성공적으로 재생되어 다음 항체-포획 주기를 위한 활성 표면이 준비되었다.
CD40-Fc에 대한 각 항체에 대해 얻은 결합 단위(RU)를 CD40 리간드와 사전-인큐베이션한 CD40-Fc에 대해 얻은 결합 단위와 비교하였다(도 1). 클론 중 9개는 CD40 리간드가 존재하는 CD40-Fc에 대해 감소된 결합을 나타낸 반면, 항체 중 2개(X-SM083-ab-5 및 Y-SM083-A9)의 결합은 CD40 리간드의 존재에 의해 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 결합의 감소를 나타내는 클론 중에서, 5개는 다소 완전히 차단되었고(Y-SM083-A1, -B1, -B3, -E7 및 -G2), 반면 4개는 리간드의 존재에 의해 부분적으로만 차단되었다(Y-SM083-F7, -B8, -F4 및 X-SM083-ab-2).
예상한 바와 같이, BI-8 hIgG2는 CD40-Fc에 대한 결합을 나타내지 않았고, CD40 리간드와 사전-인큐베이션된 CD40-Fc 또는 CD40 리간드 단독에 대해서도 결합을 나타내지 않았다(데이터는 표시되지 않음).
결론
여기에서 얻은 데이터는 문헌에 설명된 내용과 대체로 일치한다. Yu et al. (Cancer Cell 33(4): 664-675, 2018)은 작용제 항체 CP-870,893, 즉 본원에서 X-SM083-ab-5로 지칭되는 항체가 CD40 리간드 상호작용을 차단하지 않고 CD40의 막-원위 시스테인-풍부 도메인 1(cysteine-rich domain 1, CRD1)에 결합함을 입증하였다. 유사하게, X-SM083-ab-2(1150/1151)의 에피토프는 이 도메인에 위치하는 것으로 보고되었다. 이 항체와 CD40 리간드 간의 경쟁은 이전 연구(WO 2015/091853)에서 관찰되지 않았다. 대조적으로, 본원에서 우리는 리간드가 존재할 때 항체 결합에 대한 작은 영향을 관찰한다. 불일치는 사용된 상이한 방법에 의해 설명될 수 있을 것이다.
실시예
7
신규 결합제의 작용제 활성
계속된 연구를 위해 선택된 11개의 CD40 결합제의 작용제 활성을 수지상 세포를 활성화시키는 그들의 능력에 의해 결정된 바와 같이 시험하였다. 수지상 세포 활성화는 항체 결합에 반응하는 활성화 마커의 상향조절 및 IL-12 발현에 기초하여 평가하였다.
재료 및 방법
인간 단핵구-유래 DC(
MoDC
) 분화
제조업체의 프로토콜에 따라 세포 밀도 구배 Ficoll®-Paque Premium(17-5442-02, GE Healthcare)과 함께 SepMate(85450, Stemcell Technologies)를 사용한 Ficoll 분리에 의해 건강한 지원자가 기증한 버피 코트로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 MACS 세포 분리 CD14+ 비드를 사용한 양성 선택에 의해 CD14Pos(CD14+) 단핵구의 추가 분리를 수행하였다.
용액 및 세포를 분리 기간 동안 얼음 상에 보관하였고 세척 단계를 PBS(0.5% BSA, 2 mM EDTA)에서 수행하였다. 분리된 CD14+ 세포 분획의 순도를 유세포 분석법(flow cytometry)(CD14 발현에 대해)에 의해 평가하였다. 분리된 CD14+ 단핵구를 ø10 cm 조직-처리된 배양 플레이트에서 4×105 세포/ml의 밀도로 배양하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서, 10% FBS, 1% Pen-Strep, 1% HEPES 및 0.2% β-머캅토에탄올이 보충되고 150 ng/ml hGM-CSF(PreProtech) 및 50 ng/ml IL-4(PreProtech)가 보충된 RPMI 배지에서 6일 동안 배양하였다. 배지의 절반을 hGM-CSF(150 ng/ml) 및 IL-4(50 ng/ml)가 보충된 완전 배지로 3일 및 5일에 교환하였다.
MoDC
활성화
상기에 이어서, 6일째에, 배양된 단핵구를 수확하고 CD14 및 CD1a에 대하여 염색하여 유세포 분석법에 의해 분화 상태를 평가하였다. 다양한 항-CD40 항체의 패널을 사용하여, hGM-CSF 및 IL-4(이전에 기술된 바와 같은 농도가 사용됨)가 보충된 완전 배지에서 웰당 1×105개의 미성숙 MoDC가 시딩된 96-웰 TCT 플레이트(Standard F, Sarsted)에서 DC 활성화를 수행하였다. 1:2 연속 희석은 500 nM부터 시작하여 수행하였다. IL-12 ELISA를 위해 배양 48시간 후에 상청액을 수집하였고 표면 마커 발현에 대해 유세포 분석법으로 세포를 분석하였다.
유세포 분석은 CD14-APC-Cy7(HCD14), HLA-DR-PE-Cy5(L243), CD86-BV421(IT2.2), CD40-FITC(5C3), CD1a-PE(HI149) 및 CD83-APC(HB15e)의 세포외 발현을 염색하여 수행하였다. 모든 항체는 BioLegend에서 구입하였다. 세포를 4℃에서 20분 동안 항체와 함께 인큐베이션한 후, 3 mM EDTA를 함유하는 PBS로 세척하고 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
tSNE
분석
T-분산 확률적 네이버 임베딩(T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding, t-SNE)을 유세포 분석 데이터에 대해 수행하여(R의 Rtnse 패키지, https://github.com/jkrijthe/Rtsne; van der Maaten and Hinton (2008), J Mach Learn Res 9:2579-2605; van der Maaten (2014), J Mach Learn Res 15:3221-3245)이전에 검증된 Ab1(X-SM083-Ab-1) 및 Ab2(X-SM083-Ab-2)와 유사한 특성을 갖는 항체를 식별하였다. LPS를 추가적인 양성 대조군으로 사용하였다. CD14-APC-Cy7(HCD14), HLA-DR-PE-Cy5(L243), CD86-BV421(IT2.2), CD40-FITC(5C3), CD1a-PE(HI149) 및 CD83-APC(HB15e) 패널의 MFI(mean fluorescence intensity, 평균 형광 강도) 값을 분석 수행시 변수로 사용하였다. t-SNE 분석 전에 각 마커에 대해 스케일링을 수행하였다. Perplexity는 모든 분석에서 2로 설정하였다.
IL-12 ELISA
인간 IL-12p40 ELISA Maxi 키트(430704, BioLegend)를 사용하여 ELISA를 수행하였다. Costar 고 결합 96-웰 플레이트(Sarstedt)를 인간 IL-12p40 포획 항체로 코팅하였다. 플레이트를 진탕 테이블(500 rpm)에서 1시간 동안 1x Assay Diluent A로 차단하였다. 모든 인큐베이션은 진탕하면서 실온(RT)에서 수행하였다. 0.05% Tween-20(Sigma-Aldrich)을 함유하는 PBS 300 μl/웰로 4회 세척을 수행하였다. 별도의 언급이 없는 한 각 단계 후에 세척 절차를 반복하였다. 샘플은 표준과 같이 1x Assay Diluent A로 희석하였다. IL-12 표준은 4000 pg/ml의 시작 농도로 1:1로 희석하였다. 샘플 및 표준을 플레이트에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 1x 검출 항체(100 μl/웰)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 1x Avidin-HRP 용액(100 μl/웰)을 모든 웰에 첨가하고 진탕하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 5회 세척하고, 세척당 30-60초 동안 담가 두었다. TMB 용액(100 μl/웰)을 첨가하고 15분 동안 인큐베이션한 후 동량의 1 M H2SO4로 반응을 중단시켰다. 흡광도를 FLUOstar Omega(BMG Labtech)로 450 nM에서 측정하였다.
결과
tSNE 분석의 결과를 125 nM의 자극 항체의 농도에 대하여 도 2에 나타내었다. 자극 48시간 후 CD14, CD1a, CD40, HLA-DR, CD86 및 CD83의 표면 발현에 대하여 집계된 데이터는 3개의 클러스터로 이어진다: 하나는 자극되지 않은 세포의 클러스터, 하나는 중간 활성화 프로파일을 갖는 클러스터(Ab1, 즉 IgG1 이소타입의 1150/1151에 의한 클러스터링) 및 하나는 강력한 작용제 프로파일을 갖는 클러스터(LPS 및 Ab2, 즉 IgG2 이소타입의 1150/1151에 의한 클러스터링). A9 및 F4 항체는 강력한 작용제 잠재력을 보여준다. 몇몇 항체는 중간 작용제이며 다수는 작용제 활성을 나타내지 않는다.
IL-12 ELISA의 결과는 유사하다(도 3). 이 측정에 의해 A9 및 E7은 새로운 항체 중 가장 높은 작용제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 시험된 다른 새로운 항체는 낮거나 보통(moderate) 수준의 작용제 활성을 나타내었다. 두 실험에서 가장 높은 수준의 작용제 활성을 나타내는 항체로 A9를 리드 후보로 선정하였다.
실시예
8
HDX
-MS에 의한
에피토프
매핑
본 실시예에서 Y-SM083-A9 항체의 에피토프를 매핑하기 위해 인간 CD40과 함께 Y-SM083-A9 항체에 대해 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)을 수행하였다.
단백질이 중수(heavy water, D2O)를 포함하는 완충액에 용해되면, 헤테로원자(예: -OH, -NH 또는 -SH 그룹의 맥락에서)에 부착된 수소 원자가 중수소로 대체된다. 각 D 원자가 H 원자보다 무거운 1질량 단위이기 때문에 중수소 통합의 정도는 MS로 모니터링할 수 있다. 또한, 중수소 라벨링을 효소적 단백질분해(proteolysis)와 더 조합하면, 단백질 내 상이한 영역의 중수소화 프로파일을 모니터링할 수 있다. 리간드가 단백질 표적에 결합하면 수소 결합의 국부적 변화, 예를 들어 구조 안정화 또는 불안정화가 발생하고, 따라서 HDX-MS 기술을 사용하여 단백질 복합체의 결합 인터페이스를 식별할 수 있다.
재료 및 방법
PBS 중 0.92 mg/ml hCD40-Fc(RnD Systems, #1493-CDB) 용액 4 μl를 1 mg/ml Y-SM083-A9 105.7 μl와 1:1 몰비로 혼합하였다. CD40/항체 복합체를 10K 원심분리 필터 유닛(Amicon Ultra, Merck)를 사용하여 36 μl로 농축하였다. 동시에, 항체를 첨가하지 않고 hCD40-Fc만을 함유하는 샘플을 유사하게 제조하였다. 2℃에서 샘플이 자동으로 라벨링, 켄칭, 분해, 세척 및 분리되는 자동화된 HDX-MS 시스템(CTC PAL/Biomodif HDX)에서 샘플을 분석하였다. 보다 구체적으로, hCD40-Fc(또는 hCD40-Fc/항체 복합체) 4 μl를 중수소화된 PBS 24 μl와 혼합함으로써 샘플을 라벨링하고 세 가지 라벨링 시점 10분, 25분 및 60분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다.
6 M 우레아, 417 mM TCEP 및 0.5% TFA를 함유하는 용액 25 μl를 첨가하여 pH를 ~2.3으로, 온도를 ~4℃로 감소시킴으로써 라벨링 반응을 중단/켄치시켰다. 고정화 펩신 컬럼(2.1 컬럼(2.1 × 30 mm)을 사용하여 60 μl/min에서 2분 동안 샘플을 분해한 후, 0.2% 포름산을 400 μl/min에서 1분 동안 사용하는 2 mm I.D × 10 mm 길이의 C-18 예비 컬럼(pre-column)(ACE HPLC Columns, Aberdeen, UK)을 사용하여 온라인 탈염 단계를 수행하였다. 그런 다음 60 μl/min에서 작동되는 2 mm I.D × 50 mm 길이 HALO C18/1.8 μm 분석 컬럼을 사용하여 0.1% 포름산에서 ACN의 18분 8 - 55% 선형 구배에 의해 펩틱(peptic) 펩티드를 분리하였다. m/z 400에서 70,000 분해능으로 작동하는 Orbitrap Q Exactive 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)를 분석에 사용하였다. 소프트웨어 Mascot를 펩티드 식별에 사용하였고 HDExaminer(Sierra Analytics, USA)는 모든 HDX-MS 데이터를 처리하는 데 사용하였다. 통계 분석은 95% 신뢰 구간을 사용하여 수행하였다.
결과
25개 펩티드의 중수소화 동역학 다음에 단백질 구조의 50%를 포함하는 HDX-MS로 이어졌다. 중수소 라벨링(10분, 25분 및 60분) 및 CD40 단독과 Y-SM083-A9의 존재 사이의 차등 중수소화 흡수 동역학을 계산하였다. N-말단에 가까운 펩티드는 Y-SM083-A9 항체의 존재 하에 통계적으로 더 낮은 중수소 흡수를 나타내었고, 에피토프를 이 영역에 대하여 매핑하였다(표 4).
표 4 -
HDX
-MS에 의해 확인된 중수소 교환이
감소된
CD40
펩티드
펩티드 1과 2는 중첩되고 CD40의 CRD1의 N-말단에 위치하며 펩티드 3은 CRD2의 N-말단에(또는 이것이 어떻게 정의되느냐에 따라 CRD1과 CRD2 사이의 가교 서열에) 위치한다. 이들이 A9에 의해 인식되는 구조적 에피토프의 두 부분을 구성한다는 것이 가능하다.
실시예
9
항-CD40 항체
5C3과의
비교에 의한
에피토프
매핑
이 실시예에서, 유세포분석 및 경쟁적 결합을 사용하여 신규 항체 A9에 의해 결합된 CD40 에피토프를 공지된 항체 CP-870,893(Ab-5)의 것과 비교하며, 형광 라벨이 있는 공지된 CD40-결합 항체 5C3을 참조로서 사용한다. 세포에 A9 또는 Ab-5 항체를 처리한 후 5C3 염색이 일어나지 않는다면, 이는 동시 결합을 방해하는 입체 장애가 있음을 의미한다. 다시 말해서, 테스트된 후보 항체에 노출된 후 5C3 염색이 없다면, 이는 테스트된 항체와 5C3가 CD40 수용체에서 유사한 에피토프를 공유한다는 것을 나타낸다.
재료 및 방법
PBMC를 실시예 7에서와 같이 단리하였다. 이 실시예에서, CD14 음성 세포 분획을 사용하여 25 nM-50 nM의 항체 A9 및 Ab-5와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하여 항체가 내재화 없이 그들의 표적에 결합하도록 하였다. 인큐베이션을 종료한 후, 세포를 차가운 PBS로 1회 세척한 다음, 실시예 7에 기재된 바와 같이 CD3-BV510(클론: UCHT1), CD19-APC(클론: HI149) 및 CD40-FITC(클론: 5C3)로 염색하였다. 세포를 Cytoflex 유세포 분석기(Beckman Coulter)에서 분석한 다음, CD19+ 세포를 게이트 아웃하여 CD40 발현을 조사하였다. 실험은 두 개의 개별 기증자에서 수행하였으며, 양자 모두 동일한 표지된 항-CD40 클론(5C3)으로 염색하였고 동일한 실험 설정을 사용하였다.
결과
도 4에서 밝은 회색 히스토그램은 염색되지 않은 CD19+ 세포와 비교하여 항-CD40 항체(5C3)의 검출을 표시한다. 도 4A에서 짙은 회색 히스토그램은 Ab-5 항체로 사전-인큐베이션한 후 5C3로 염색한 것을 보여준다. 그림 4B에서 짙은 회색 히스토그램은 대신에 A9 항체로 사전-인큐베이션한 후 5C3로 염색한 것을 보여준다. 도 4A에서 볼 수 있듯이, Ab-5와의 사전-염색이 FITC 신호의 손실로 이어진다(음성 대조군과 유사한 히스토그램). 반대로, 도 4B는 A9와의 사전-인큐베이션이 5C3로부터의 FITC 신호를 유지했음을 보여준다. Ab-5 클론에서 볼 수 있는 신호의 손실은 염색 5C3 항체와의 공유된 에피토프 결합으로 인해 Ab-5의 결합 시 경쟁으로 이어지기 때문일 수 있다. 그러나 A9 항체와의 사전-인큐베이션은 5C3 항체 결합을 차단하지 않았으며, 이는 A9 및 5C3이 CD40에서 동일한 결합 에피토프를 공유하지 않음을 나타낸다.
결론
결과는 공지된 항체 Ab-5(CP-870,893)와 신규한 항체 A9가 동일한 CD40 결합 에피토프를 공유하지 않는다는 것을 나타내며, 이는 Ab-5는 표지된 5C3 항체의 결합을 차단하는 반면 A9는 그렇지 않기 때문이다.
실시예
10
A9 항체의 내재화
본 발명의 맥락에서, 작용제 CD40 항체의 내재화는 이중특이성 형식으로 화물을 전달하는 능력 때문에 매우 중요하다. 이 실시예는 수지상 세포(DC)로 내재화되는 신규한 A9 항체의 능력을 연구한다.
재료 및 방법
실시예 7에 기재된 바와 같이 MoDC를 분리하고 배양하였다. 6일째에, 세포를 수확하고 2개의 96-웰 조직 처리된 플레이트에 다시 플레이팅하고 2시간 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 그런 다음 시험 항체 Ab-2 및 A9를 125 nM의 농도로 첨가하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하여 수용체 결합을 허용하였다. 그런 다음 세포를 차가운 무혈청 RMPI로 3회 세척하고 4℃에서 5분 동안 250 g에서 원심분리하였다. 세척 사이에 상청액을 버렸다. 세포를 내재화를 위해 따뜻한 완전 배지에 재현탁시키고 대조군 플레이트에서 사용하기 위해 저온 배지에 재현탁시켰다. 하나의 플레이트는 전체 시간 동안 4℃에서 인큐베이션하고 다른 하나는 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 차가운 PBS를 첨가하여 5분에서 4시간까지 다양한 시점에서 인큐베이션을 종료하였다. 이어서 세포 표면에 결합된 항체를 항-카파-APC(cat no: 9230-11, Biolegend) 항체로 4℃에서 30분 동안 염색하여 검출한 후 유세포 분석기(Cytoflex)로 분석하였다. 내재화의 정도는 다음과 같이 계산하였다:
결과
A9(모노클로날 IgG2) 항체의 내재화를 Ab-2 항체(모노클로날 IgG2로서 1150)와 비교하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 두 항체의 내재화 패턴은 유사하였고, 시간 경과에 따른 느린 내재화는 60분 후에 50% 내재화에 도달하였다. 약 30%의 항체가 4시간 인큐베이션 후 세포외에 남아 있었다. 결론적으로, 신규한 A9 항체의 내재화는 몇 시간에 걸쳐 천천히 발생하며 공지된 Ab-2 항체(1150)의 내재화와 유사하다.
실시예
11
이중특이성
항체(접합체)의 설계 및 생성
A9에 기초한 다수의 이중특이성 항체(이중특이성 접합체)를 생성하였다. 비교를 위해, 보통의 작용제 활성을 나타내는 B8에 기초한 이중특이성 항체도 생성하였다. 생성된 이중특이성 항체의 세부 사항은 표 5에 제시되어 있다.
표 5
14GIIICII-b scFv는 상기에 기재되어 있고, 파상풍 독소로부터 유래되고 MTTE로 표시되는 공지된 B 세포 에피토프에 결합한다. FITC8 scFv는 FITC에 결합하고, 서열번호 66(원래 
et al, Nature Biotechnology 18(8): 852-856, 2000에 기재됨)에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 상기에 기재된 바와 같이, scFv는 항-CD40 항체의 중쇄 또는 경쇄와 함께 단일 폴리펩티드 사슬로서 암호화되었다. 표에 제시된 바와 같이, 각각의 이중특이성 항체에서 scFv는 관련 항체 사슬의 C-말단에 융합되었고, 따라서 도시된 바와 같이 중쇄 CH3 도메인 또는 경쇄 CL 도메인에 대한 C-말단에 위치하였다. 전술한 바와 같이, 각각의 이중특이성 항체에서 scFv는 표 5에 나타낸 바와 같이 링커에 의해 항체에 연결되었다.
전술한 바와 같이, 이중특이성 항체를 HEK293 세포에서 발현시키고, 단백질 A를 사용한 친화성 크로마토그래피에 이어서 분취용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 정제하였다. hCD40 및 MTTE 또는 FITC에 대한 유지된 결합은 ELISA에 의해 확인하였다.
실시예
12
이중특이성
항체에 의한 수지상 세포의 활성화
재료 및 방법
수지상 세포 현미경
배양된 인간 moDC의 사진을 Moticam 1080 카메라가 장착된 Visiscope 현미경을 사용하여 10x 배율로 촬영하였다.
IL-12 ELISA
ELISA 실험은 1:2 연속 희석이 200 nM에서 시작하여 수행된다는 점을 제외하고는 실시예 7에서 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
유세포분석
항체 HLA-DR-PE-Cy5(L243), CD86-BV421(IT2.2) 및 CD83-APC(HB15e)를 사용하여 이들의 표적 세포 표면 활성화 마커의 발현을 측정하기 위해 실시예 7에서 상기 기재된 바와 같이 유세포분석을 수행하였다.
결과
활성화 시, 수지상 세포는 특징적인 클러스터를 형성한다(LPS로 활성화된 수지상 세포(도 6E)와 비교하여 비활성화된 수지상 세포(도 6F)의 외관에 의해 나타나는 바와 같이). 수지상 세포를 A9 및 B8 항체, 및 그로부터 유도된 이중특이성 항체로 처리하였고, 그런 다음 클러스터링에 의해 결정된 바와 같이 활성화를 평가하기 위해 가시화하였다. 예상한 바와 같이, A9 항체는 고농도(200 nM) 및 저농도(1.6 nM) 모두에서 상당한 클러스터링(수지상 세포 활성화를 나타냄)을 유도하였다(도 6D). A9 이중특이성 항체 Bi-22(A9 CL 도메인의 C-말단에 부착된 14GIIICII-b scFv를 가짐) 및 Bi-23(A9 CH3 도메인의 C-말단에 부착된 FITC8 scFv를 가짐)은 유사한 수준의 클러스터링을 유도하는 것으로 밝혀졌고(도 6B-C), 이는 유사한 수준의 작용제 활성을 나타낸다. Bi-21 이중특이성 항체(A9 CH3 도메인의 C-말단에 부착된 14GIIICII-b scFv를 가짐)는 더 낮은 수준의 클러스터링을 유도하는 것으로 밝혀졌으며(도 6A), 이는 A9 모 항체에 비해 작용제 활성의 감소를 나타낼 수 있지만, Bi-21이 또한 생산하기 어려운 것으로 밝혀졌는데, 이는 대안적으로 이 이중특이성 항체가 일반적으로 사용하기에 문제가 있음을 나타낼 수 있다.
보통 정도의 CD40 작용제에 대해 예상한 바와 같이, B8 항체는 특히 200 nM에서 어느 정도의 수지상 세포 활성화를 나타내는 약간의 클러스터링을 유도하였다(도 7D). 그러나, 이중특이성 항체 Bi-24, Bi-25 및 Bi-26은 모두 B8 항체보다 상당히 낮은 수준의 작용제 활성을 나타내었다(도 7A-C). 실제로, Bi-25 및 Bi-26 항체는 가장 높은 200 nM 농도에서도 거의 클러스터링을 유도하지 않은 반면(도 7B-C), Bi-24는 가장 높은 농도에서 낮은 수준의 클러스터링을 유도하였다(도 7A). 이는 B8 항체가 A9 항체에서는 볼 수 없는 이중특이성 형식으로의 전환 시 작용제 활성의 상당한 손실을 겪었음을 시사한다.
IL-12 생산에 의해 수지상 세포 활성화를 분석할 때, A9 클론은 상당한 사이토카인 방출을 유도한 반면, A9 기반 이중특이성 항체도 사이토카인 방출을 유도하였으나 동일한 수준은 아니었다. Bi-23은 A9 클론으로부터 유도된 이중특이성 항체 중에서 가장 높은 수준의 IL-12를 유도하였고, Bi-21은 가장 낮은 수준을 유도하였다(도 8). 예상한 바와 같이, B8은 A9보다 낮은 수준의 IL-12 생산을 유도하였지만, Bi-24, Bi-25 및 Bi-26 항체는 예상외로 임의의 항체 농도에서 검출가능한 수준의 IL-12 생산을 유도하지 않았다.
유사하게, A9 및 B8 모두 수지상 세포 표면 활성화 마커 HLA-DR(MHC-II 성분, 도 9A), CD83(도 9B) 및 CD86(도 9C)의 발현을 유도하였다. A9 기반 이중특이성 항체 Bi-23은 A9의 작용제 활성의 대부분을 유지하여 세 가지 표면 마커 모두의 발현을 유도하는 반면, Bi-22 및 Bi-21(특히)은 작용제 활성이 감소하였다. B8 기반 이중특이성 항체 Bi-24, Bi-25 및 Bi-26은 IL-12 데이터와 일치하는 것과 같이 최소 수준의 HLA-DR 발현 및 감지할 수 없거나 거의 감지할 수 없는 수준의 CD83 및 CD86 발현을 유도하였다.
결론
이러한 결과는 예기치 않게 B8이 표준 모노클로날 항체의 맥락에서는 보통 정도의 작용제 활성을 나타냄에도 불구하고 이중특이성 맥락에서는 모든 작용제 활성을 상실하였음을 보여주었다. 이는 모든 항-CD40 항체가 본 발명의 이중특이성 항체에 사용하기에 적합한 것은 아님을 입증한다. A9 항체는 높은 작용제 활성을 가지며, A9가 이중특이성 형식으로 전환될 때 어느 정도의 작용성(agonism)이 소실되지만, 일반적으로 효능을 위한 충분한 활성이 유지된다. 따라서, A9가 본 발명의 이중특이성 접합체에 사용하기에 특히 적합한 항체임이 명백하다.
이중특이성 형식에서 작용성의 완전한 손실은 우리가 아는 한 이전에 관찰된 적이 없는 현상이다. B8 에피토프의 위치는 아직 밝혀지지 않았으나, CD40과 CD40L의 상호작용이 항체의 결합을 차단하기 때문에(도 1) 항체는 CD40L 결합 부위에 근접하거나 중첩되는 부위에 결합하는 것으로 알려져 있다. 한편, A9 항체는 CD40L 결합 부위에서 떨어진 CD40의 N-말단 영역에서 결합하는 것으로 알려져 있다(실시예 8 및 도 1 참조). 이것은 본 발명의 이중특이성 항체에서 활성이 되려면 항-CD40 항체가 에피토프에 대한 접근을 입체적으로 방해하는 부피가 큰 scFv 분자를 피하기 위해 막에 대해 멀리 떨어진 접근하기 쉬운 위치에서 CD40에 결합해야 한다는 가설을 이끌어 냈다. 다른 가설도 존재한다: 에피토프의 위치에 따라, 부피가 큰 scFv 분자가 활성화 중에 발생하는 CD40의 삼합체화(trimerisation)를 차단하거나, 또는 활성화 시 CD40에서 발생하는 구조적 변화를 차단할 수 있다는 것이 가능하다. 현재, 작용성의 소실이 이중특이성 형식에서 CD40에 대한 결합 상실로부터 기인하는지, 또는 항체가 여전히 이중특이성 형식에서 CD40에 결합하지만 수용체를 통한 신호전달을 활성화하는 능력을 상실하였지는 명확하지 않다.
실시예
13
추가적인
이중특이성
접합체
에
의한 수지상 세포의 활성화
본 실시예에서는, A9 클론으로부터 유도되고 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조된 추가적인 이중특이성 작제물을 사용하여 IgG2 불변 영역에서 C127S 돌연변이와 함께 링커 길이의 영향을 평가하였다. 시험된 이중특이성 접합체의 scFv는 표 5에 나타난 바와 같이 CH3 또는 CL에 위치하는 인간 항-FITC scFv였다. 링커 길이로 인한 scFv에 의한 잠재적인 입체 장애 및 이것이 이중특이성 접합체의 작용제 능력에 미치는 영향을 조사하기 위해 실시예를 수행하였다.
재료 및 방법
CD14+ 세포 단리 및 분화는 75 ng/ml GM-CSF를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7 및 12에 기재된 바와 같이 수행하였다. MoDC를 100-12.5 nM 사이의 농도의 IgG2 또는 IgG2 C127S 불변 영역을 갖는 항체 A9 또는 이중특이성 시험 접합체 Bi-23, Bi-28, Bi-29, Bi-30, Bi-31, Bi-32, Bi-33으로 처리하거나, 또는 양성 대조군으로서 1 μg/ml의 LPS로 처리하고, 48시간 후에 상청액을 수집하고 실시예 7에 기재된 바와 같이 IL-12p40 ELISA를 사용하여 IL-12 생산을 측정하였다.
결과
A9 및 A9 기반 이중특이성 항체(Bi23, Bi28) 및 A9 C127S 및 A9 C127S 이중특이성 항체(Bi29, Bi30, Bi31, Bi32 및 Bi33)의 적정에서 MoDC로부터의 IL-12 생산을 측정하고, 그 결과를 도 10에 제시하였다. 모항체 A9 및 A9 C127S의 용량-의존적 작용제 잠재력이 있었다. 실시예 12에서 이전에 시험된 이중특이성 접합체에 대해 관찰된 바와 같이, 이중특이성 접합체 Bi-23, Bi-28, Bi-29, Bi-30, Bi-31, Bi-32 및 Bi-33은 용량-의존적 방식으로 각각의 작용제 잠재력을 유지하였지만, 이들 이중특이성 접합체로부터의 IL-12 생산은 그들의 모 대응물보다 낮은 수준이었다. 결론적으로, 링커 길이 및 위치는 시험된 이중특이성 접합체의 작용제 활성에 악영향을 미치지 않았다.
실시예
14
추가적인
이중특이성
접합체
의
설계 및 생성
재료 및 방법
설계 및
CHO
세포에서의 단백질 발현
본 개시내용에 따른 항체 및 이중특이성 접합체의 추가적인 변이체를 설계하였다. 간략하게, 3개의 상이한 항체 이소타입을 사용하였다: IgG1, IgG2, 및 상기 IgG1 서열과 IgG1 구조에 이식된 인간 IgG2 힌지 및 CH1 서열로 이루어진 하이브리드. 이중특이성 접합체에서, 인간화 태그-결합 scFv 서열을 유연한(flexible) (G4S)2 또는 단단한(rigid) (EA3K)2 링커에 의해 3개의 이소타입 변이체에 대하여 CH3 도메인에 C-말단으로 연결하였다. 각 변이체를 암호화하는 DNA를 24 딥 웰 플레이트에서 ExpiCHO™ 형질감염 시스템(ThermoFisher)을 사용하여 세포에 형질감염시켰다. 형질감염은 2.5 ml 배양 부피에서 총 2 μg 플라스미드 DNA로 이중으로 수행하였다. 규모-확대 생산을 위해, 제조업체가 제안한 대로 각 작제물의 형질감염당 총 20 μg의 플라스미드 DNA로 25 ml 배양 부피로 ExpiCHO™ 세포를 형질감염시켰다.
IgG
정량화
형질감염된 CHO 세포의 상청액 내 IgG 농도를 제조업체의 지침에 따라 Dip 및 Read™ 단백질 A 바이오센서(
Biologics by Molecular Devices)가 있는 Octet® RED96e 시스템(
Biologics by Molecular Devices, USA)에서 생물층 간섭계(bio-layer interferometry) 측정에 의해 결정하였다. 배양 5일째의 상청액 샘플을 20 mM 시트르산 pH 4.0, 0.1% BSA(w/v), 0.1% Tween-20, 0.5 M NaCl에서 1:1로 희석하였다. 농도가 700 내지 1 μg/ml인 샘플 IgG로부터 표준 곡선을 작성하였다.
IgG
정제
크기 배제 크로마토그래피 분석을 위해, 발현된 작제물을 mAbSelect SuRe 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 
시스템(GE Healthcare) 상에서 단백질 A 촉진 정제에 의해 정제하였다. 20 mM 인산나트륨, 0.15 M 염화나트륨(pH 7.3) 완충액을 결합 및 세척 완충액으로, 0.1 M 글리신(pH 2.5)을 용출 완충액으로, 1 M Tris-HCl(pH 8.5)을 중화 완충액으로 사용하였다. 제조업체의 지침에 따라 LAL Cartridges 및 Endosafe Nextgen-PTS 시스템(Charles River, MA, USA)을 사용하여 내독소 수준을 측정하였다.
SDS-PAGE
상기와 같이 정제된 각 샘플 총 4 μg을 비-환원 조건을 위해 3× 로딩 완충액(0.1 M Tris-HCl, 45% 글리세롤, 0.03% 브로모페놀 블루, 0.3% SDS)과 혼합하고, 환원 분석을 위해 0.15 M 트리스 2-카르복시에틸-포스핀 염산염을 함유하는 3× 로딩 완충액과 혼합하고 95℃에서 7분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 4-20% Criterion™ TGX Stain-Free™ 단백질 겔(Bio-Rad Laboratories) 상에서 회사의 프로토콜에 따라 런닝하였다. 겔을 실온에서 1시간 동안 GelCode™ Blue Safe 단백질 염색(Thermo Fisher Scientific)으로 염색하고 부드럽게 흔들어 밴드를 시각화하였다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)
Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템(Agilent Technologies)에 연결된 Superdex Increase 200 10/30 GL 겔 여과 컬럼(GE Healthcare)에 총 100 μl의 발현된 각 접합체 25 μg을 주입하였다. SEC 런은 런닝 완충액으로 PBS를 사용하여 0.5 ml/min 유속으로 수행하였다. 용출된 단백질 단편은 온라인 280nm 흡광도 측정으로 검출하였다. GraphPad prism 8.0(GraphPad Software)을 사용하여 데이터 분석 및 피크 통합을 수행하였다.
결과
신규 항체 및
이중특이성
접합체의 발현 및 특성화
설계된 작제물(표 6)은 0.5 EU/ml의 역치 한계 미만의 내독소 수준으로 성공적으로 발현되고 정제되었다. 정제된 샘플에 대한 환원성 SDS-PAGE는 각각 항체 중쇄 및 경쇄에 대한 예상 크기의 밴드를 나타내었다.
크기 배제 크로마토그래피
SEC 분석 결과 정제된 작제물에서 상당한 양의 중분자량 응집체의 징후를 나타내지 않았다. 저분자량 종 형태의 비-고유 개체군은 테스트된 작제물 전체에서 다양한 정도로 관찰되었다.
발현된 항체 및
이중특이성
접합체의 요약
표 6에 나열된 항체 및 이중특이성 접합체는 성공적으로 설계, 발현 및 정제되었다. 모든 이중특이성 접합체에서 이전에 테스트한 scFv:s의 변이체를 제2 결합 단백질로 사용하였다.
표 6
실시예
15
추가적인 항체 및
이중특이성
접합체
를
사용한 수지상 세포의 활성화
본 실시예에서는, 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조된 작제물을 그들의 작용제 활성에 대해 분석하였다.
재료 및 방법
CD14+ 세포의 단리 및 분화는 75 ng/ml의 GM-CSF 및 50 ng/ml IL-4를 사용하여 실시예 7, 12 및 13에 기재된 바와 같이 수행하였다. MoDC를 24시간 또는 48시간 동안 태그 펩티드 UU01(서열번호 79)이 있거나 없이 항체 또는 이중특이성 접합체로 처리한 후, 상청액을 수집하고 IL-12 생산을 IL-12p40 ELISA를 사용하여 측정하였다. 24시간 인큐베이션 동안, 이전에 기술된 활성화 마커에 대해 세포를 추가로 염색하였다.
결과
측정된 IL-12 생산을 하기 표 7에 요약하였으며, A9(여기에서는 SP9로 명명됨) 항체와 비교하여 48시간 후 상대적 % 활성을 제공한다.
표 7
표 7은 SP9(A9) 항체와 비교하여 테스트된 작제물 SP2-SP8의 작용제 활성을 요약한 것이다. IgG1 기반 항체, 즉 모 항체 SP8 및 이중특이성 버전 SP2 및 SP3은 참조보다 작용제 활성이 낮았다. IgG1/2 하이브리드 버전, 즉 모 항체 SP4 및 이중특이성 버전 SP5 및 SP6은 IgG1 기반 클론과 비교하여 증가된 작용제 활성을 가졌다. SP5(유연한 링커)는 SP6(단단한 링커)보다 작용제 활성을 더 잘 유지하였다. 또한, 참조 A9 IgG2 항체의 이중특이성 버전인 SP7은 유사한 작용제 활성을 유지하였다.
또한, CP-870,893 항체(WO 2020/104690 참조)의 모체(Ab5) 및 이중특이성 버전(Bi2)을 상이한 A9 기반 작제물과 나란히 평가하였다. Bi2는 뮤린 14GIIICII-b 클론을 scFv로 보유한다. 이 버전에서, Bi2의 작용제 활성은 모 항체 Ab-5(CP-870,893)의 43%였다. FITC8 scFv를 보유하는 A9 기반 이중특이성 항체 Bi23은 SP9(A9) 모 버전과 비교했을 때 작용제 활성의 92%를 유지하였다.
또한, UU01 펩티드(서열번호 79)의 존재 하에 이중특이성 접합체 SP7 및 모 항체 SP9(A9)의 작용제 활성을 평가하였다. 이중특이성 항체에 대한 펩티드의 결합은 모 SP9(A9) 항체와 비교하여 24시간 후 활성화 마커의 상향조절(도 11) 또는 IL-12 분비(도 12) 측면에서 작용제 활성에 영향을 미치지 않았다.
실시예
16
CMV
-특이적 T 세포 증식의 시험관 내 분석
활성화된 수지상 세포(DC)와의 상호작용은 T 세포의 효율적인 활성화를 위해 필요하다. T 세포 수용체(TCR)는 DC 상의 MHC 분자에 로드된 펩티드를 인식한 다음, CD28 수용체를 통해 공동-자극 분자 CD83/CD86과 상호작용한다. IL-12와 같은 사이토카인은 T 세포에 작용하는 활성화된 DC에 의해 생산된다. 이 실시예는 본질적으로 WO 2020/104690의 64-65페이지에 있는 실시예 4의 반복으로서, 공지된 CD40 결합 항체 CP-870,893을 기반으로 하는 WO 2020/104690에서 Bi-17로 표시된 이중특이성 접합체와 비교하여, 신규한 A9 항체에 기초한 이중특이성 접합체가 T 세포의 병원체-특이적 집단의 확장을 자극하는 능력을 또한 비교하기 위해 수행하였다. A9 항체에 기초한 이중특이성 접합체는 CD40 결합을 통해 활성화를 유도하고, 제2 결합 단백질(scFv)과 태그 사이의 상호작용을 통해 태그/항원 펩티드를 세포 내로 수송하는 것으로 나타났다. 태그의 형광은 검출가능한 신호를 제공한다.
재료 및 방법
HLA*2A 및 CMV 양성 기증자를 사용하였다. CD14+ 세포 단리 및 분화는 본질적으로 실시예 7, 12, 13 및 15에 기재된 바와 같이 수행하였다. 6일째에, MoDC를 이중특이성 접합체 Bi-23(표 5) 및 Bi-17(WO 2020/104690의 53페이지의 표 1)로 자극시켰고, 각각 양자 모두 단독으로 그리고 각각의 이중특이성 접합체의 scFv 부분과의 상호작용을 위한 FITC 태그 및 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터의 에피토프를 포함하는 UU-44(서열번호 87)로 지정된 펩티드와의 복합체로 테스트하였다. 복합체에서, 접합체와 펩티드의 비율은 접합체 50 nM 농도에서 1:2였다. 이중특이성 접합체 및 복합체를 5% CO2와 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 자극된 DC는 6-웰 플레이트에서 두 개의 복제로 분할하였다. 동일한 기증자로부터의 CD14 음성 집단을 해동시키고 자극된 DC와 1:10 비율로 혼합하였다. 공동-배양물을 추가 11일 동안 인큐베이션한 후 특이적 CMV CD8+ T 세포를 측정하였다. 실시예 7에 기재된 바와 같이 세포를 CMV 테트라머-PE(MBL International; 카탈로그 번호 TB-0010-1), CD3-BV510(클론: UCHT1) 및 CD8-FITC(클론: SK1)로 염색하였다. 항체로 염색하기 전에 샘플을 실온에서 10분 동안 CMV 테트라머와 사전-인큐베이션하였다.
결과
결과를 도 13에 나타내었다. UU-44 펩티드 단독 또는 이중특이성 접합체 단독은 특이적 T 세포 확장을 유도하지 않았다. 그러나, CMV 항원 서열을 포함하는 태그 펩티드와 이중특이성 접합체의 복합체는 CMV 집단을 0.6%에서 평균 9-10%로 증가시켰다. 결론적으로, UU44 펩티드와 이중특이성 항체의 복합체는 펩티드 단독 또는 항체 단독에 비해 CMV-특이적 CD8+ T 세포의 확장을 유도하였다.
실시예
17
14GIIICII
및
IBIIICI에
의해 인식되는 최소
에피토프의
결정
마우스 모노클로날 항체 14GIIICII 및 IBIIICI는 원래 18-mer MTTE 펩티드(FIGITELKKLESKINKVF, 서열번호 25)로 마우스를 면역화함으로써 생성되었다. 이들 2개의 항체의 scFv-형식으로의 전환 및 MTTE에 대한 결합의 SPR에 의한 후속 결합 특성화는 WO 2020/104690의 실시예 10에 기재되어 있다.
아래 예에서 우리는 MTTE 서열의 C-말단 단축이 scFv 결합의 손실 없이 수행될 수 있음을 입증한다. 펩티드의 단축은 잠재적으로, 예를 들어 프로테아제에 의한 분해로부터 전체 태그 작제물(태그 펩티드와 종양/병원체 항원)의 보다 효율적인 보호 및 보다 효율적인 제조을 포함하여, 생산 목적을 위한 몇 가지 이점을 가질 수 있다.
재료 및 방법
본 실시예에서 사용된 펩티드(Capra Science, Lund, Sweden)를 표 8에 나열하였다:
표 8
14GIIICII 및 IBIIICI scFv 클론에 대한 친화도 측정은 Biacore T200 플랫폼(GE Healthcare) 및 단일 주기 동역학(SCK) 접근법을 사용하여 SPR에 의해 수행하였다. α-FLAG M2 항체(Sigma-Aldrich)를 NHS-EDC 화학을 사용한 1차 아민 커플링에 의해 CM5-S 칩에 고정하여, FLAG 태그를 통해 scFv를 포획할 수 있도록 하였다. 상이한 펩티드(표 8)의 5가지 상이한 농도(0.16 nM 내지 100 nM)를 포함하는 5배 희석 시리즈를 유동 세포에 순차적으로 주입하여, 포획된 scFv에 결합하도록 하였다. 해리 단계 후, pH 2.2에서 10 mM 글리신-HCl을 사용하여 산성 조건 하에서 표면 재생을 달성하였다. 기준 표면(α-FLAG 항체 고정된 표면)의 반응 곡선을 빼서 모든 펩티드에 대한 반응 단위 센서그램을 얻었다. 소프트웨어 BIAeval v.3.1(GE Healthcare)을 사용하여 데이터를 분석하였다.
결과
모든 주기에 대해 유사한 포획 수준(RU)을 얻을 수 있었다. 분석물의 주입 후, 칩 표면이 성공적으로 재생되어 다음 항체-포획 주기를 위한 활성 표면이 준비되었다.
놀랍게도, IBIIICI scFv의 결합은 펩티드가 18개에서 12개 아미노산으로 단축되어도 영향을 받지 않는 것 같았다. 센서그램(나타내지 않음)의 육안 검사는 테스트된 모든 펩티드에 대해 매우 유사한 결합 패턴을 보여준다. 이것은 표 9에 설명되어 있으며, 여기에서 상이한 펩티드의 동역학 파라미터가 제공되며, 도 14에 나와 있다. 14GIIICII scFv는 또한 테스트된 모든 펩티드에 명확한 결합을 보여준다. 그러나, IBIIICI와 달리, 펩티드가 짧아짐에 따라 친화도(KD)가 다소 증가한다. 이것은 표 9에 나타낸 바와 같이 주로 off rate(해리율 상수(dissociation rate constant, kd))이 증가한 결과이다.
여기에 제시된 결과는 MTTE 태그 펩티드가 각각 IBIIICI 또는 14GIIICII에 대한 결합의 상당한 손실 없이 12개 또는 13개의 아미노산으로 단축될 수 있음을 시사한다. 여기에 보고된 동역학 파라미터는 동일한 scFv 클론에 대해 이전에 보고된 것과 다소 다르다. 이러한 불일치는 상이한 펩티드 설계를 포함하여 실험 설정의 차이로 설명할 수 있다. 또한, 수득한 kd 값은 기기의 검출 한계(<10- 5)에 매우 가깝다. 이것은 특히 IBIIICI에 결합하는 상이한 펩티드에 해당된다. off-rate의 보다 정확한 추정을 위해서는 상당히 긴 해리 시간이 권장된다. 따라서, 보고된 동역학 파라미터는 주의해서 살펴봐야 하며 정확한 절대 동역학 파라미터를 제공하기보다는 주로 두 가지 scFv에 대한 서로 다른 펩티드의 결합을 비교하는 데 사용해야 한다.
표 9
서열 목록
대문자의 서열은 단백질 서열이고; 소문자의 서열은 핵산 서열이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Strike Pharma AB
<120> CD40 Binding Protein
<130> 21126737
<150> GB2008003.2
<151> 2020-05-28
<160> 87
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VLCDR1
<400> 1
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 2
<400> 2
000
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VLCDR3
<400> 3
Gln Gln Gly Tyr Pro Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VHCDR1
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VHCDR2
<400> 5
Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VHCDR3
<400> 6
Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable domain
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Pro Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable domain
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Pro Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 10
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 10
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 11
<211> 22
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<220>
<223> Peptide
<400> 11
Gly Ile Leu Phe Leu Gln Trp Val Arg Asp Ile Ile Asp Asp Phe Thr
1 5 10 15
Asn Glu Ser Ser Gln Lys
20
<210> 12
<211> 21
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<220>
<223> Peptide
<400> 12
Asp Ser Asp Lys Asp Arg Phe Leu Gln Thr Met Val Lys Leu Phe Asn
1 5 10 15
Arg Ile Lys Asn Asn
20
<210> 13
<211> 25
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<220>
<223> Peptide
<400> 13
Ile Asp Ile Lys Asn Asp Leu Tyr Glu Lys Thr Leu Asn Asp Tyr Lys
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Lys Leu Ser Gln Val
20 25
<210> 14
<211> 21
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<220>
<223> Peptide
<400> 14
Gln Asp Pro Ala Leu Leu Leu Met His Glu Leu Ile His Val Leu His
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Gly Met
20
<210> 15
<211> 24
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<220>
<223> Peptide
<400> 15
Asp Gly Ile Leu Phe Leu Gln Trp Val Arg Asp Ile Ile Asp Asp Phe
1 5 10 15
Thr Asn Glu Ser Ser Gln Lys Arg
20
<210> 16
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 16
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Leu Glu Ser
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD40
<400> 17
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1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
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Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
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Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
50 55 60
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
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100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
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Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
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Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
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Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
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Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> IgG2 constant region
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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65 70 75 80
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Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<213> Clostridium tetani
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<223> Tetanus toxin
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Gly Pro Gly Pro Val Leu Asn Lys Asn Glu Val Arg Gly Ile Val Leu
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Arg Val Asp Asn Lys Asn Tyr Phe Pro Cys Arg Asp Gly Phe Gly Ser
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Ile Met Gln Met Ala Phe Cys Pro Glu Tyr Val Pro Thr Phe Asp Asn
195 200 205
Val Ile Glu Asn Ile Thr Ser Leu Thr Ile Gly Lys Ser Lys Tyr Phe
210 215 220
Gln Asp Pro Ala Leu Leu Leu Met His Glu Leu Ile His Val Leu His
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Gly Leu Tyr Gly Met Gln Val Ser Ser His Glu Ile Ile Pro Ser Lys
245 250 255
Gln Glu Ile Tyr Met Gln His Thr Tyr Pro Ile Ser Ala Glu Glu Leu
260 265 270
Phe Thr Phe Gly Gly Gln Asp Ala Asn Leu Ile Ser Ile Asp Ile Lys
275 280 285
Asn Asp Leu Tyr Glu Lys Thr Leu Asn Asp Tyr Lys Ala Ile Ala Asn
290 295 300
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305 310 315 320
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370 375 380
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Asn Ile Glu Ser Lys Asp Leu Lys Ser Glu Tyr Lys Gly Gln Asn Met
405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
Asn Thr Lys Asn Lys Pro Leu Asn Phe Asn Tyr Ser Leu Asp Lys Ile
500 505 510
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Leu Val Lys Ala Lys Trp Leu Gly Thr Val Asn Thr Gln Phe Gln Lys
725 730 735
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Lys Lys Ile Ile Asp Tyr Glu Tyr Lys Ile Tyr Ser Gly Pro Asp Lys
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Ser Arg Ser Phe Leu Val Asn Gln Met Ile Asn Glu Ala Lys Lys Gln
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Leu Leu Glu Phe Asp Thr Gln Ser Lys Asn Ile Leu Met Gln Tyr Ile
820 825 830
Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Leu Glu
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Ser Lys Ile Asn Lys Val Phe Ser Thr Pro Ile Pro Phe Ser Tyr Ser
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Lys Asn Leu Asp Cys Trp Val Asp Asn Glu Glu Asp Ile Asp Val Ile
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Leu Lys Lys Ser Thr Ile Leu Asn Leu Asp Ile Asn Asn Asp Ile Ile
885 890 895
Ser Asp Ile Ser Gly Phe Asn Ser Ser Val Ile Thr Tyr Pro Asp Ala
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Gln Leu Val Pro Gly Ile Asn Gly Lys Ala Ile His Leu Val Asn Asn
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Glu Ser Ser Glu Val Ile Val His Lys Ala Met Asp Ile Glu Tyr Asn
930 935 940
Asp Met Phe Asn Asn Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro Lys
945 950 955 960
Val Ser Ala Ser His Leu Glu Gln Tyr Gly Thr Asn Glu Tyr Ser Ile
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Ile Ser Ser Met Lys Lys His Ser Leu Ser Ile Gly Ser Gly Trp Ser
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Glu Ile Thr Gly Leu Gly Ala Ile Arg Glu Asp Asn Asn Ile Thr Leu
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Lys Leu Asp Arg Cys Asn Asn Asn Asn Gln Tyr Val Ser Ile Asp Lys
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Phe Arg Ile Phe Cys Lys Ala Leu Asn Pro Lys Glu Ile Glu Lys Leu
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Tyr Thr Ser Tyr Leu Ser Ile Thr Phe Leu Arg Asp Phe Trp Gly Asn
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Glu Ile Asp Ser Phe Val Lys Ser Gly Asp Phe Ile Lys Leu Tyr Val
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Gly Ile Pro Leu Tyr Lys Lys Met Glu Ala Val Lys Leu Arg Asp Leu
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Lys Thr Tyr Ser Val Gln Leu Lys Leu Tyr Asp Asp Lys Asn Ala Ser
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Arg Asp Ile Leu Ile Ala Ser Asn Trp Tyr Phe Asn His Leu Lys Asp
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Lys Ile Leu Gly Cys Asp Trp Tyr Phe Val Pro Thr Asp Glu Gly Trp
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1315
<210> 24
<211> 567
<212> PRT
<213> Corynebacterium diphtheriae
<220>
<223> Diphtheria toxin
<400> 24
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Leu Ile Gly Ala Leu Leu Gly Ile Gly Ala Pro Pro Ser Ala His Ala
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Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn
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Phe Ser Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln
50 55 60
Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp
65 70 75 80
Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly
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Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val
100 105 110
Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val
115 120 125
Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu
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Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly
145 150 155 160
Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser
165 170 175
Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser
180 185 190
Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp
195 200 205
Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg
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Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val
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Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly
245 250 255
Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Asn Lys Thr Val Ser Glu
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Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu
275 280 285
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Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala
340 345 350
Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser
355 360 365
Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp
370 375 380
Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe
385 390 395 400
Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His
405 410 415
Lys Thr Gln Pro Phe Leu His Asp Gly Tyr Ala Val Ser Trp Asn Thr
420 425 430
Val Glu Asp Ser Ile Ile Arg Thr Gly Phe Gln Gly Glu Ser Gly His
435 440 445
Asp Ile Lys Ile Thr Ala Glu Asn Thr Pro Leu Pro Ile Ala Gly Val
450 455 460
Leu Leu Pro Thr Ile Pro Gly Lys Leu Asp Val Asn Lys Ser Lys Thr
465 470 475 480
His Ile Ser Val Asn Gly Arg Lys Ile Arg Met Arg Cys Arg Ala Ile
485 490 495
Asp Gly Asp Val Thr Phe Cys Arg Pro Lys Ser Pro Val Tyr Val Gly
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515 520 525
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Leu Glu Ser Lys Ile
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<211> 15
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<400> 29
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<212> PRT
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<223> Peptide
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
<223> Peptide
<400> 32
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
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<400> 33
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<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 34
Phe Ile Gly Ile Ser Glu Leu Lys Lys Leu Glu Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 36
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<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 37
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 38
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Val Leu Glu Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 39
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Val Glu Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 40
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Leu Asp Ser
1 5 10
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> Peptide
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Asn Asp Tyr Lys Ala Ile Ala Asn Lys Leu Ser
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Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Phe Ser Asn Leu Asn Gln Asn Phe
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Thr Pro Ser Val Leu
130 135 140
Val Thr Pro Gly Glu Ala Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser
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Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe
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Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Phe
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Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ala Glu Tyr Val Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Val Tyr
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Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Gln Met Thr Gln
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Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr
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180 185 190
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195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr
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Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Gly Tyr Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro
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Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp
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Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Val Pro Arg Gln Leu
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
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Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
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Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Gln Gln Tyr Tyr Pro Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Pro Phe Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
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Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr
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Gly Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
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Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
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Leu Glu Ile Lys
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
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Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
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Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
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Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
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Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scFv Y-SM083-p04-H04
<400> 73
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
180 185 190
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Gln Tyr Arg Phe Leu Ser Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A9 VH domain and IgG2 C127S constant domain
<400> 74
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
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130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
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225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 75
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A9 light chain variable domain
<400> 75
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgagcgcat ctgtaggaga ccgcgtcacc 60
atcacctgca gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggaag cgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag ggttacccgt acccgttcac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 76
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A9 heavy chain variable domain
<400> 76
gaggtgcaat tgttggagag cgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgcctc 60
tcctgtgcag ccagcggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt atttctggtt acagtggttc tacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgtgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac acggctgtat attattgtgc gcgctactac 300
tcttactacg gttactacta ctttgactat tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 77
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG hybrid constant region
<400> 77
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 78
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 constant region sequence
<400> 78
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> UU-01
<400> 79
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Lys Lys Leu Glu Ser Lys Ile Asn Lys
1 5 10 15
Val Phe Ala Gly Ile Leu Ala Arg Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr
20 25 30
Val Gln Gly Gln Asn Leu Lys Tyr
35 40
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 80
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 81
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 82
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 83
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 83
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 84
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 84
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 85
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG hybrid
<400> 85
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 86
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1
<400> 86
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 87
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> UU-44
<400> 87
Ala Gly Ile Leu Ala Arg Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val Gln
1 5 10 15
Claims (25)
- CD40에 특이적으로 결합하는 결합 단백질로서, 여기서 상기 결합 단백질은 CD40의 작용제(agonist)이고 항체의 결합 도메인을 포함하며, 결합 도메인은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 각각은 3개의 상보성 결정 도메인(complementarity determining domain, CDR)을 포함하며, 여기서:
VLCDR1은 서열번호 1에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR2는 서열번호 2에 기재된 서열을 가지고;
VLCDR3은 서열번호 3에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR1은 서열번호 4에 기재된 서열을 가지고;
VHCDR2는 서열번호 5에 기재된 서열을 가지고; 및
VHCDR3은 서열번호 6에 기재된 서열을 가지는, 결합 단백질. - 제1항에 있어서, 결합 단백질이 인간 CD40에 결합하고 인간 CD40의 작용제인, 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합 단백질이 모노클로날 항체, 항체 단편 또는 scFv인, 결합 단백질.
- 제3항에 있어서, 항체, 항체 단편 또는 scFv가 인간인, 결합 단백질.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 항체 단편이 Fab 또는 F(ab')2 항체 단편인, 결합 단백질.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
경쇄 가변 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 및
중쇄 가변 도메인은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질. - 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 특이적 결합 분자가 IgG2 이소타입의 모노클로날 항체인, 결합 단백질.
- 제7항에 있어서, 항체가
서열번호 9에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및
서열번호 10에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 결합 단백질. - 다음을 포함하는 이중특이성 접합체(bispecific conjugate):
(i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 제1 결합 단백질; 및
(ii) 항체의 결합 도메인을 포함하고 펩티드 모이어티에 결합하는 적어도 하나의 제2 결합 단백질;
여기서 제1 및 제2 결합 단백질은 공유 결합된다. - 제9항에 있어서, 제1 결합 단백질은 모노클로날 항체이고 제2 결합 단백질은 scFv이고, 바람직하게는 여기서 모노클로날 항체는 IgG2 이소타입인, 이중특이성 접합체.
- 제10항에 있어서, scFv가 하기에 공유 결합된, 이중특이성 접합체:
(i) 항체의 CH3 도메인; 또는
(ii) 항체의 CL 도메인. - 제11항에 있어서, 접합체가 1개의 모노클로날 항체 및 2개의 scFv를 포함하고, 그리고:
(i) 1개의 scFv가 상기 항체의 각 중쇄의 CH3 도메인에 접합되거나; 또는
(ii) 1개의 scFv가 상기 항체의 각 경쇄의 CL 도메인에 접합된,
이중특이성 접합체. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 모이어티가 비-인간 아미노산 서열을 가지고, 바람직하게는 여기서 펩티드 모이어티는 미생물로부터 유래된 아미노산 서열을 가지는, 이중특이성 접합체.
- 제13항에 있어서, 펩티드 모이어티가 박테리아 독소로부터 유래된 아미노산 서열을 가지고, 바람직하게는 여기서 펩티드 모이어티는 파상풍(tetanus) 독소로부터 유래된 아미노산 서열을 가지는, 이중특이성 접합체.
- 제14항에 있어서, 펩티드 모이어티가 서열번호 11-16 또는 42-46 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 11-16 또는 42-46 중 어느 하나에 비해 최대 2개의 아미노산 치환을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 접합체.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체 및 항원에 공유적으로 부착된 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 펩티드 모이어티를 포함하는 태그 작제물을 포함하는 복합체;
여기서 상기 태그 작제물의 펩티드 모이어티는 이중특이성 접합체의 제2 결합 단백질에 비공유적으로 결합된다. - 제16항에 있어서, 상기 항원이 암 항원인, 복합체.
- 제17항에 있어서, 상기 암 항원이 신생항원(neoantigen), 종양-관련 항원, 또는 온코바이러스로부터 유래된 항원인, 복합체.
- 제16항에 있어서, 상기 항원이 병원체로부터 유래된 것인, 복합체.
- 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
(i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결합 단백질;
(ii) 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체; 또는
(iii) 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 복합체;
및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제. - 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 태그 작제물을 포함하는 키트.
- 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결합 단백질, 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 복합체, 제20항에 정의된 바와 같은 조성물 또는 제21항에 정의된 바와 같은 키트.
- 암 또는 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결합 단백질, 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 복합체, 제20항에 정의된 바와 같은 조성물 또는 제21항에 정의된 바와 같은 키트.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결합 단백질, 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 복합체 또는 제20항에 정의된 바와 같은 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 암 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결합 단백질, 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 이중특이성 접합체 또는 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 복합체의 용도.
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