KR20230017173A - 결정질 복합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체; 복합체를 포함하는 약제학적 조성물; 그의 제조 방법; 및 의약으로서 상기 복합체의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체; 복합체를 포함하는 약제학적 조성물; 그의 제조 방법; 및 의약으로서 상기 복합체의 용도에 관한 것이다.
설포라판은 양배추, 브로콜리, 브로콜리 새싹, 방울 양배추, 콜리플라워, 콜리플라워 새싹, 청경채, 케일, 콜라드, 아루굴라, 콜라비, 겨자, 순무, 붉은 무 및 물냉이와 같은 십자화과 채소로부터 유래된 화합물이다. 식물에서, 이는 글루코시놀레이트인 글루코라파닌으로 결합된 형태로 존재한다. 자연에서, 설포라판은 예를 들어 씹는 행위로 인한 식물 세포 손상 후 효소 미로시나아제에 의해 글루코라파닌으로부터 형성된다.
4-메틸설피닐부틸 이소티오시아네이트라고도 알려진 라세미 설포라판은 하기 구조를 갖는다:
자연적으로 발생하는 설포라판은 키랄이며, 대부분 (R) 배열로 존재한다.
설포라판은 최근 몇 년 동안 항산화 및 해독 특성으로 이어지는 글루타티온의 상향 조절 문헌[Zhang & Tang, Acta Pharm. Sinica(2007), 1343-1354; Pastore et al., Clinica Chimica Acta(2003), 19-39]; 항염증 및 항증식 효과로 이어지는 핵 인자 적혈구계 2-연관 인자 2(Nrf2)의 활성화 문헌[Houghton, Oxidative Medicine & Cellular Longevity(2019), https://doi.org/10.1155/2019/2716870]; 종양학 분야와 관련된 항혈관신생 및 세포자멸 특성을 유도하는 신호 변환자 및 전사 활성자 3(STAT3)의 비활성화 문헌[Liu et al., Nature Scientific Reports(2017), doi:10.1038/s41598-017-12855-w]; 문헌[Clarke et al., Cancer Letters(2008)], 문헌[291-304; Lenzi et al., Cancer Treat. Res.(2014), 207-223]; 및 뿐만 아니라 활성화된 B 세포의 대식세포 억제 인자(MIF) 및 핵 인자 카파-경쇄 인핸서(NF-κB)의 결합 문헌[Clulow et al., Chem. Comm.(2017), doi: 10.1039/c6cc08797c]을 포함하여 여러 생물학적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
설포라판의 유의미한 치료 잠재력에도 불구하고, 이의 약제로서의 개발은 화합물의 고유한 화학적 불안정성으로 인해 저해되었다. 설포라판은 주변 조건 하에 빠르게 분해되는 불안정한 오일의 형태로 존재한다. 이것은 설포라판을 제조, 제형화 및 유통하기 매우 어렵게 만든다.
설포라판과 사이클로덱스트린의 복합화는 설포라판을 안정화하는 데 특히 효과적인 접근 방식인 것으로 나타났다. WO 2008/091608은 라세미 설포라판의 합성 및 설포라판과 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린의 안정화된 복합체의 제조를 기술한다. 그 안의 실시예 부문에서, 특정 알파-사이클로덱스트린 복합체의 제조를 위한 상이한 방법이 기술되어 있으며, 보고된 설포라판의 최고 로딩은 7.1 중량% 이며, 이는 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 대략 1:2 몰비와 동일하다. WO 2013/179057은 설포라판의 합성 및 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 복합체의 생산을 위한 개선된 규모 확대 절차를 기술한다. WO 2013/179056은 사이클로덱스트린 복합체화를 통해 미정제 천연 추출물로부터 키랄(R)-설포라판을 분리함으로써 설포라판:사이클로덱스트린 복합체를 제조할 수 있는 방법을 개시한다.
대규모, 상업적 제조, 취급 및 보관에 적합하기 위해서는 견고하고 재생산 가능하며 안정적인 고체 상태 형태의 안정화된 설포라판이 필요하다.
본 발명은 상기를 염두에 두고 고안된 것이다.
낮은 수분 함량 및 다양한 주변 습도 조건에 걸쳐 향상된 안정성을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 본원에 개시된다. 복합체는 40℃ 이하의 온도에서 장기간 안정성을 가질 수 있다. 복합체는 최대 70%의 상대 습도에서 장기간 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도(RH)에서 안정적이다.
제2 양태에 따르면, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 X-선 분말 회절(XRPD) 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 제1 또는 제2 양태에 따른 설포라판과 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 형성하는 방법이 제공되며, 본 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 복합체를 제공하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 복합체를 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 200 mbar 미만의 압력에서 복합체를 교반하면서 건조시키는 단계.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 유효량의 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 결정질 복합체 또는 약제학적 조성물은 Nrf2 또는 STAT3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 결정질 복합체 또는 약제학적 조성물은 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 별도의 실시양태에서, 암은 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme)과 같은 신경교종이다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료법은 유방암의 치료이고 추가 치료제는 아로마타제 억제제, 타목시펜, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 경구 SERD 또는 CDK4/6 억제제를 포함한다.
개시된 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 개시된 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법은 본원에 기재 및/또는 나타난 특정 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법으로 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적이며 청구된 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법을 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
특정 수치에 대한 언급은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 값의 범위가 표현될 때, 다른 실시양태는 하나의 특정 값부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 또한, 범위에 명시된 값에 대한 언급은 해당 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이고 결합 가능하다.
값이 근사치로 언급될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 다른 실시양태를 형성함을 이해할 것이다.
명확성을 위해 별도의 실시양태의 맥락에서 본원에 기재된 개시된 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법의 특정 특징이 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 반대로, 간략화를 위해 단일 실시양태의 맥락에서 설명된 개시된 복합체, 조성물, 제조 공정 및 방법의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 복수를 포함한다.
수치 범위, 컷-오프(cut-off) 또는 특정 값과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 인용된 값이 나열된 값에서 최대 10%까지 달라질 수 있음을 나타내는 데 사용된다. 본원에 사용된 많은 수치 값이 실험적으로 결정되기 때문에, 이러한 결정은 상이한 실험 사이에서 변할 수 있고 종종 변할 것이라는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 본원에 사용된 값은 이러한 고유한 변동으로 인해 과도하게 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 용어 "약"은 지정된 값부터 ± 10% 이하의 변동, ± 5% 이하의 변동, ± 1% 이하의 변동, ± 0.5% 이하의 변동 또는 ± 0.1% 이하의 변동을 포괄하는 데 사용된다.
본원에 사용된 "치료" 및 유사한 용어는 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 증상 및/또는 상기 증상의 근본 원인을 제거하는 것, 증상 및/또는 그의 근본 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 것, 암 또는 양성 증식성 장애와 같은 장애 및/또는 질환의 진행을 지연, 예방 및/또는 늦추는 것 및 암 또는 양성 증식성 장애와 같은 장애 및/또는 질환에 의해 직간접적으로 유발된 손상을 개선 또는 교정을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 어구는 특정 생물학적 또는 치료적 결과 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 본원에 개시, 기재 또는 예시된 생물학적 또는 치료적 결과를 달성하는데 효과적인, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 치료적 유효 용량은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 대상체에서 원하는 반응을 야기하는 조성물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 이러한 결과는 당업계에 적합한 임의의 수단에 의해 결정되는 바와 같은 양성 또는 악성 질환의 감소, 관해 및/또는 퇴행 또는 양성 또는 악성 질환의 발병 예방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "대상체"는 척추동물, 포유동물, 가축 또는 바람직하게는 인간을 포함한다.
결정질 복합체
설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 1:1 복합체의 이전 제조는 결정질 물질을 분리하는 데 성공했으며, 이 물질은 전형적으로 8 내지 15% w/w의 수분을 함유하는 형태 1, 또는 대략 13 내지 20% w/w의 수분을 함유하는 더 높은 수화물 형태 2, 또는 이러한 형태들의 혼합물로 존재했다. WO 2013/179057(실시예 2)에 개시된 방법과 유사하게 제조된 결정질 복합체는 형태 1인 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 흡습성이 덜하고 수분 함량이 낮으며 더 넓은 범위의 습도 조건에서 놀랍게도 물리적으로 더 안정적인 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린 복합체의 새로운 결정질 형태(형태 3)를 발견하였다. 추가로, 설포라판과 알파-사이클로덱스트린의 복합체에서 분리된 모든 결정질 형태는 채널 수화물인 것처럼 보이지만, 놀랍게도 형태 3은 25℃에서 최대 60% RH까지 더 안정적인 수분 함량을 갖는 것으로 밝혀 졌다. 본 발명의 결정질 형태와 관련될 수 있는 추가 이점은 복합체의 보다 쉬운 제제화, 취급 및 보관을 가능하게 하는 높은 형태 순도(예를 들어, 단일 물리적 형태를 가짐); 정제 형성을 위한 우수한 압축; 및 생체 관련 매체에서 빠른 용해를 포함한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다.
한 실시양태에서, 결정질 복합체는 채널 수화물이다. 따라서, 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 채널 수화물 복합체가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다.
샘플의 수분 함량은 당업자에게 자명할 바와 같이 임의의 적절한 수단에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 수분 함량은 칼-피셔 적정에 의해 결정된다. 한 실시양태에서, 수분 함량은 열중량 분석(TGA)에 의해 결정된다. 한 실시양태에서, 수분 함량은 중량 측정 증기 수착(GVS)에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 결정질 복합체의 형성 후, 수분 함량은 1 내지 3% w/w만큼 낮을 수 있다. 그러나 복합체를 주변 조건(25℃, 40% RH)에 노출시킨 후 물질은 전형적으로 최대 5 내지 7% w/w의 수분 함량으로 평형화 된다(예를 들어, 3 내지 7일 동안). 그러나, 일단 5 내지 7% w/w 수분으로 평형화 된 형태 3은 60% RH에서 물리적 형태를 유지하여 0% 및 60% 습도 범위에 걸쳐 예기치 않게 안정적이라는 것이 밝혀졌다. 그러나 60% RH에서 형태 1은 더 많은 수분을 흡수하고 형태들(예를 들어, 형태 1 및 형태 2)의 혼합물로 전환되는 증가된 경향을 나타낸다.
한 실시양태에서, 결정질 복합체는 7.5% w/w 미만, 7.0% w/w 미만, 6.5% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 5.5% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 또는 4.5% w/w 미만의 수분 함량을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 결정질 복합체는 7% w/w 미만의 수분 함량을 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 복합체는 6% w/w 미만의 수분 함량을 갖는다.
한 실시양태에서, 결정질 복합체는 1.0 내지 7.9% w/w, 예컨대 1.5 내지 7.5% w/w, 2.0 내지 7.0% w/w, 2.5 내지 7.5% w/w, 2.5 내지 6.5% w/w, 2.5 내지 6.0% w/w, 2.5 내지 5.5% w/w, 3.0 내지 8.0% w/w, 3.0 내지 7.5% w/w, 3.0 내지 6.5% w/w, 3.0 내지 6.0% w/w, 3.0 내지 5.5% w/w, 3.5 내지 8.0% w/w, 3.5 내지 7.5% w/w, 3.5 내지 6.5% w/w, 3.5 내지 6.0% w/w, 3.5 내지 5.5% w/w, 4.0 내지 8.0% w/w, 4.0 내지 7.5% w/w, 4.0 내지 6.5% w/w, 4.0 내지 6.0% w/w, 4.0 내지 5.5% w/w, 5.0 내지 7.5% w/w, 5.0 내지 7.0% w/w, 5.0 내지 6.5% w/w, 또는 5.5 내지 6.5% w/w의 수분 함량을 갖는다. 한 실시양태에서, 결정질 복합체는 2.0 내지 7.0% w/w의 수분 함량을 갖는다.
증가된 불순물 형성 가능성을 피하기 위해 복합체의 과건조를 피하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 복합체는 5.0 내지 7.0% w/w, 예컨대 5.5 내지 6.5% w/w의 수분 함량을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 결정질 복합체는 약 6% w/w의 수분 함량을 갖는다. 한 실시양태에서, 열중량 분석(TGA)에 의해 결정된 수분 함량은 6% w/w 미만이다. 한 실시양태에서, 열중량 분석(TGA)에 의해 결정되는 수분 함량은 5.0 내지 7.0% w/w, 예컨대 5.0 내지 6.0% w/w이다.
본원에 사용된 바와 같이, 복합체의 결정질 형태는 결정질 형태가 규정된 조건 하에서 다른 형태로 전환되지 않을 때 '안정적'이다. 즉, 안정성은 고체 형태의 물리적 안정성과 관련이 있다. 이것은 규정된 조건 하에 수행된 복합체 샘플의 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 복합체의 안정성은 본원에 기재된 바와 같이 가변 습도-XRPD에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 복합체의 결정질 형태는 복합체의 샘플이 가변 습도-XRPD에 의해 분석될 때 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 변하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 결정질 형태는 복합체의 다른 형태에 비해 더 넓은 안정성 영역을 가짐을 알 수 있다. 한 실시양태에서, 복합체의 결정질 형태는 형태 3이고 복합체는 복합체의 샘플이 가변 습도-XRPD에 의해 분석될 때 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 형태 1로 전환되지 않는다. 한 실시양태에서, 복합체의 결정질 형태는 형태 3이고 복합체는 복합체의 샘플이 가변 습도-XRPD에 의해 분석될 때 25℃에서 0% 내지 60의 상대 습도에서 형태 2로 전환되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 물리적 형태는 XRPD로 측정할 때 15℃ 내지 25℃의 온도 및 0% 내지 60%의 RH에서 적어도 1개월 보관 후에 변하지 않는다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 물리적 형태는 XRPD로 측정할 때 15℃ 내지 25℃의 온도 및 0% 내지 60%의 RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후에 변하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 물리적 형태는 XRPD로 측정할 때 약 40℃의 온도 및 0% 내지 60%의 RH에서 적어도 1개월 보관 후에 변하지 않는다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 물리적 형태는 XRPD로 측정할 때 약 40℃의 온도 및 0% 내지 60%의 RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후에 변하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질의 안정성은 또한 복합체에 함유된 설포라판의 화학적 안정성을 지칭할 수 있다. 설포라판 순도는 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 내부 표준에 대해 물에 용해된 복합체 샘플의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 15 내지 25℃ 및 0 내지 60% RH에서 적어도 1개월 보관 후 90% 초과이며, 여기서 로딩은 보관 기간의 시작(t = 0)에 측정된 순도의 백분율로서 HPLC에 의한 설포라판 순도를 지칭한다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 15 내지 25℃ 및 0 내지 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 90% 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 40℃ 및 0 내지 60% RH에서 적어도 1개월 보관 후 90% 초과이며, 여기서 로딩은 보관 기간의 시작(t = 0)에 측정된 순도의 백분율로서 HPLC에 의한 설포라판 순도를 지칭한다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 40℃ 및 0 내지 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 90% 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 40℃ 및 75% RH에서 밀폐 용기 내에서 적어도 1개월 보관 후 90% 초과이며, 여기서 로딩은 보관 기간의 시작(t = 0)에 측정된 순도의 백분율로서 HPLC에 의한 설포라판 순도를 지칭한다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체의 설포라판 로딩은 40℃ 및 75% RH에서 밀폐 용기 내에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 90% 초과이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 HPLC에 의한 총 관련 불순물을 5% 미만으로 포함한다. 총 관련 불순물은 설포라판과 관련된 불순물을 지칭하며, 당업자가 이해할 바와 같이 알파-사이클로덱스트린, 물 또는 용매와 같은 복합체의 다른 성분을 지칭하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월 보관 후 HPLC에 의한 총 관련 불순물을 4% 미만(예를 들어, 3% 미만, 2% 미만 또는 1.5% 미만)으로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 HPLC에 의한 총 관련 불순물을 5% 미만으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월 보관 후 HPLC에 의한 총 관련 불순물을 4% 미만(예를 들어, 3% 미만, 2.5% 미만, 2% 미만, 또는 1.5% 미만)으로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 하기 구조를 갖는 이량체성 불순물:
을 HPLC 면적에 의해 0.25% 미만으로 포함한다. 편리한 실시양태에서, 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월 보관 후 이량체 불순물을 HPLC 면적에 의해 0.20% 미만(예를 들어, 0.15% 미만, 0.10% 미만 또는 0.05% 미만)으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3 개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 상기 구조를 갖는 이량체 불순물을 HPLC 면적에 의해 0.40% 미만으로 포함한다. 편리한 실시양태에서, 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월 보관 후 이량체 불순물을 HPLC 면적에 의해 0.35% 미만(예를 들어, 0.30% 미만, 0.25% 미만, 0.20% 미만, 0.15% 미만, 또는 0.10% 미만)으로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 1% 미만으로 포함한다. 편리한 실시양태에서, 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월 보관 후 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 0.8% 미만(예를 들어 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4%, 또는 0.3% 미만)으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 2.0% 미만으로 포함한다. 편리한 실시양태에서, 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월 보관 후 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 1.5% 미만(예를 들어, 1.25% 미만, 1.0% 미만, 0.80% 미만, 0.70% 미만, 또는 0.50% 미만)으로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 5℃에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 상기에 나타낸 이량체 불순물을 HPLC 면적에 의해 0.25% 미만 그리고 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 1% 미만으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 2개월(예를 들어, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 보관 후 상기 구조를 갖는 이량체 불순물을 HPLC 면적에 의해 0.40% 미만 그리고 α-사이클로덱스트린 부가물을 HPLC 면적에 의해 2.0% 미만으로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.8:1 내지 1.2:1 범위, 예를 들어 0.9:1 내지 1.1:1 범위 내이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 약 1:1이다. 바람직하게는, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 1:1이다. 대안적인 실시양태에서, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.2:1 내지 0.9:1 범위, 예를 들어 0.4:1 내지 0.6:1 범위, 또는 약 0.5:1 범위 내이다.
바람직한 실시양태에서, 제1 양태의 복합체에 존재하는 설포라판은 라세미 설포라판이다. 따라서, 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다. 한 실시양태에서, 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.9:1 내지 1.1:1 범위 내이고 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다. 한 실시양태에서, 6% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 1:1이고 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다.
본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다.
본원에 사용된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린 복합체의 형태 3에 대한 언급은 약 1:1의 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비를 갖는 복합체를 지칭한다. 몰비의 결정은 1H-NMR 분광법에 따라 수행된다. 비율 계산에 내재된 오차 범위로 인해, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.9:1 내지 1.1:1 범위에 있을 수 있다.
복합체의 결정질 형태는 반사 모드 또는 투과 모드에서 XRPD에 의해 분석될 수 있다. 제2 양태에 따른 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 XRPD에 의해 측정될 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 반사 모드에서 측정될 때 8.1 및 16.1 ± 0.2o 2θ에서 추가 XRPD 피크를 더 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 실온에서 측정할 때 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 한 실시양태에서, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 실온에서 측정할 때 도 4A에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 반사 모드에서 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 한 실시양태에서, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 실온에서 측정할 때 도 4B에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 투과 모드에서 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
XRPD와 관련하여 "실질적으로 동일"이라는 용어는 피크 위치의 변동성과 피크의 상대적 강도가 고려되어야 함을 의미한다. 예를 들어, 2θ 값이 ± 0.2o 2θ 범위 내에 있는 경우 전형적인 정밀도이다. 당업자는 상대적 피크 강도가 장치 간 가변성뿐만 아니라 결정화도, 선호 배향, 샘플 제조 및 해당 분야에 공지된 기타 요인으로 인한 가변성을 나타낼 것임을 이해할 것이다.
바람직한 실시양태에서, 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 형태 3 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 가장 바람직하게는, 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체는 약 1:1의 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비를 갖고 복합체는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 가장 바람직하게는, 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체는 약 1:1의 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비를 가지며; 8% w/w 미만(예를 들어, 6% w/w 미만, 또는 5% 내지 7% w/w)의 수분 함량을 가지며; 복합체는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 결정질 복합체는 유리하게는 미립자 형태로 존재할 수 있다. 교반 건조를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 공정에 의해 형성될 때, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체는 응집된 입자의 낮은 수준(전형적으로 본원에서 직경이 2000 ㎛(2 mm) 초과인 입자를 지칭함)으로 형성된다. 응집 정도는 2000 마이크론 체에서 재료 샘플을 체질하고 투입량(input)과 관련하여 초과 크기 잔류물(% w/w)을 정량화에 의해 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체는 직경이 2000 ㎛ 초과인 입자를 5% w/w 미만으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 결정질 복합체가 제공되며, 여기서 복합체는 직경이 2000 ㎛ 초과인 입자를 4.5% w/w 미만(예를 들어, 4.0% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 또는 3.0% 미만)으로 포함한다.
제조 공정
제3 양태에서, 제1 또는 제2 따른 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 형성하는 방법이 제공되며, 본 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 제공하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 복합체를 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 200 mbar 미만의 압력에서 복합체를 교반하면서 건조시키는 단계.
설포라판은 천연 공급원으로부터 유래되거나 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 천연 공급원으로부터 유래된 설포라판은 키랄이며 주로 (R) 배열로 존재한다. 단계 a)에서 설포라판은 바람직하게는 라세미 설포라판이다. 라세미 설포라판은 문헌[Schmid and Karrer(Helvetica Chimica Acta(1948), 1497)], WO2008/091608 또는 WO2013/179057에 의해 개시된 것과 같은 다양한 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 복합체는 실시예 1에 따라 또는 WO2013/179057에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 전형적으로 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 약 1:1이다. 바람직한 실시양태에서, 단계 a)는 1:1의 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비를 갖는 라세미 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 제공하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 형태 1로 존재한다. 형태 1은 반사 모드에서 XRPD에 의해 측정할 때 9.8 ± 0.2o 2θ에서 피크를 특징으로 한다. 전형적으로 형태 1은 8 내지 15% w/w 수분을 함유한다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 8% w/w 초과의 수분, 예컨대 10% w/w 초과의 수분, 또는 12% w/w 초과의 수분을 함유한다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 10 내지 15% w/w의 수분, 예를 들어 12 내지 14% w/w의 수분을 함유한다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 형태 2로 존재한다. 형태 2는 반사 모드에서 XRPD에 의해 측정할 때 9.5, 14.2 및 23.6 ± 0.2o 2θ에서 피크를 특징으로 한다. 전형적으로 형태 2는 13 내지 20% w/w의 수분을 함유한다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 형태 1 및 형태 2의 혼합물로서 존재한다.
건조 공정을 위한 투입 물질로서 매우 습한 결정질 복합체를 사용하는 것은 공정의 단계 b) 동안 볼링(balling) 또는 응집 문제를 일으킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 편리하게는, 단계 a)에서 제공된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 25% w/w 이하, 예컨대 25% w/w 미만, 24% w/w 미만, 23% w/w 미만, 22% w/w 미만, 21% w/w 미만, 또는 20% w/w 미만의 수분 함량을 갖는다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 제공된 복합체는 8 내지 25% w/w, 예컨대 10 내지 25% w/w, 10 내지 22% w/w, 또는 10 내지 20% w/w의 수분 함량을 갖는다.
따라서, 단계 a)에서 제공된 물질이 25% w/w 초과의 수분 함량을 갖는 경우, 복합체는, 바람직하게는 복합체가 25% w/w 이하, 예컨대 20% w/w 이하의 수분 함량을 가질 때까지 단계 b) 이전의 초기 기간 동안 교반 없이 건조된다.
단계 b)에서 건조는 200 mbar 미만의 압력에서 수행된다. 편리한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 150 mbar 미만, 예컨대 100 mbar 미만, 80 mbar 미만 또는 75 mbar 미만의 압력에서 수행된다. 가장 편리한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 약 50 내지 70 mbar의 압력에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 불활성 가스 흐름 하에 수행된다. 편리한 실시양태에서, 불활성 가스는 질소이다. 편리하게, 불활성 가스(예를 들어, 질소)는 0.1 내지 1.0 L/분(예를 들어, 0.3 내지 0.6 L/분, 또는 0.4 내지 0.5 L/분)의 유량으로 제공된다.
단계 b)에서 건조는 복합체의 교반과 함께 수행한다. 교반은 임의의 적절한 수단에 의해 수행될 수 있다. 정적(비 교반) 건조는 전형적으로, 특히 샘플 불균질 및 입자 덩어리가 문제가 될 수 있는 대규모 상에서, 본 발명의 결정질 형태의 덜 효율적인 형성으로 이어진다. 바람직한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 지속적이거나 실질적으로 지속적인 교반과 함께 수행된다. '실질적으로 지속적'은 예를 들어 수분 함량을 확인하기 위해 물질을 제거할 수 있도록, 짧은 시간 동안 교반을 중단할 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 건조 단계 기간의 80% 초과, 예컨대 90% 초과 또는 95% 초과 동안 교반과 함께 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b)에서 교반은 5 rpm 초과로 제공된다. 보다 편리한 실시양태에서, 교반은 10 rpm 초과, 예를 들어 20 내지 40 rpm으로 제공된다. 편리한 실시양태에서 단계 b)에서 건조는 오버헤드(overhead) 교반과 함께 수행된다. 오버헤드 교반은 누체(Nutsche)형 필터 건조기와 같은 적절한 건조 장치에서 필터 케이크를 교반(stir)하는 데 사용될 수 있다. 편리한 실시양태에서, 오버헤드 교반은 5 rpm 초과로 제공된다. 보다 편리한 실시양태에서, 오버헤드 교반은 10 rpm 초과, 예컨대 20 내지 40 rpm으로 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 적어도 5시간, 예를 들어 적어도 6시간 또는 적어도 7시간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 5 내지 24시간, 예컨대 5 내지 12시간, 또는 7 내지 12시간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 약 9 내지 10시간 동안 수행된다.
더 높은 온도에서 설포라판 분해 가능성으로 인해, 주변 온도에서 건조를 수행하는 것이 편리하다. 바람직한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 10℃와 25℃ 사이, 또는 15℃ 내지 30℃, 예컨대 15℃ 내지 25℃, 또는 약 20℃의 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 5 내지 12시간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 5 내지 12시간 동안 실질적으로 지속적인 교반과 함께 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 불활성 가스 흐름 하에 10℃ 내지 30℃의 온도에서 5 내지 12시간 동안 실질적으로 지속적인 교반과 함께 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 불활성 가스 흐름 하에 10℃ 내지 30℃의 온도 및 100 mbar 미만의 압력에서 5 내지 12시간 동안 실질적으로 지속적인 교반과 함께 수행된다.
본 발명에 따른 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체는 8% w/w 미만의 수분, 예컨대 5 내지 7% w/w 수분을 함유한다. 본 발명에 따른 복합체로의 전환을 보장하기 위해 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 단계 a)로부터의 복합체를 건조시킬 필요가 있다. 한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 복합체의 수분 함량이 5% w/w 미만, 예컨대 4% w/w 미만, 3% w/w 미만, 또는 2% w/w 미만이 될 때까지 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 단계 b)에서 건조는 복합체의 수분 함량이 4 내지 6% w/w, 예컨대 5 내지 5.5% w/w가 될 때까지 수행된다.
형태 3은 반사 모드에서 측정할 때 10.7 ± 0.2o 2θ에서 주요 XRPD 피크를 특징으로 한다. 샘플이 과도하게 건조된 경우(예를 들어, 약 4% w/w 수분 미만), 주요 XRPD 피크는 반사 모드에서 측정할 때 10.9o 2θ보다 클 수 있다. 그러나, 건조가 완료된 후 복합체를 주변 조건에 노출시키면 수분 함량이 약 5 내지 7% w/w 수분으로의 느린 평형을 초래할 것이고 주요 XRPD 피크는 10.7 ± 0.2o 2θ와 일치하게 된다.
상기 기재된 건조 공정은 복합체의 표면적을 최대화하면 보다 효율적으로 수행될 수 있다. 따라서, 선택적으로 단계 b) 이전에 결정질 복합체의 표면적은 물질의 덩어리 제거(de-lump) 및/또는 기타 분쇄 처리에 의해 증가될 수 있다. 한 실시양태에서, 단계 b) 전에 복합체는 복합체의 표면적을 증가시키는 추가 처리 단계(예컨대, 밀링 또는 그라인딩)를 거친다.
실시예 5에 기재된 바와 같은 형태 3의 복합체의 대규모 형성으로부터 알 수 있는 바와 같이, 교반 없이, 형태 1이 선택적으로 상승된 온도에서, 충분히 강한 진공 하에, 장기간 건조되지 않는 한, 형태 3으로의 전환은 일어나지 않았다. 실시예 5B에 기재된 필터 건조 실험은 형태 1 복합체의 본질적으로 지속적인 교반과 함께 건조 공정이 수행될 때, 12시간 미만 동안 주위 온도에서 진공 하에 건조시킨 후 형태 3이 재생산 가능하게 획득될 수 있음을 입증한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 획득 가능하거나 획득된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 획득 가능하거나 획득된 설포라판 및 알파- 사이클로덱스트린의 결정질 복합체가 제공된다.
a) 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 제공하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 복합체를 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 불활성 가스 흐름 하에 10℃ 내지 30℃의 온도 및 100 mbar 미만의 압력에서 실질적으로 일정한 교반과 함께 건조시키는 단계.
조성물
본 발명의 제4 양태에 따르면, 유효량의 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 포함하고, 여기서 복합체의 50% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 바람직하게는, 복합체의 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 75% 초과, 80% 초과 또는 85% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 복합체의 90% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 주어진 형태로 존재하는 복합체의 백분율은 보정 곡선의 구조에 따라 XRPD 또는 라만 분광법에 의해 근사화 될 수 있다.
형태 3의 과건조는 압축된 형태 3 결정 구조(예를 들어, 결정 격자 층 사이의 감소된 거리)를 갖는 복합체를 초래할 수 있다. 이러한 압축된 형태 3은 반사 모드에서 측정할 때 10.9 ± 0.2o 2θ에서 주요 XRPD 피크를 가질 수 있다. 압축된 형태 3은 무수 조건 하에 유지되지 않는 한 점차적으로 다시 형태 3으로 평형을 이루고자 하는 경향이 있으므로, 형태 3과 압축된 형태 3의 혼합물은 본원에 기재된 형태 3의 유익한 특성을 전달할 가능성이 있다. 한 실시양태에서, 약제학적 조성물 은 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 포함하고, 여기서 복합체는 형태 3 및 압축된 형태 3의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 포함하고, 여기서 복합체는 반사 모드에서 측정할 때 10.7 및 10.9 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 복합체의 60% 초과는 형태 3(10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 주요 피크)이고 40% 미만은 압축된 형태 3(10.9 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 주요 피크)이다. 적합하게는, 복합체의 80% 초과는 형태 3(10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 주요 피크)이고 20% 미만은 압축된 형태 3(10.9 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 주요 피크)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 조성물로 치료되는 질환 또는 장애에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 분산성 분말 또는 과립), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 잘게 나뉜 분말로서), 또는 통기에 의한 투여(예를 들어, 잘게 나뉜 분말로서)에 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 고체 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상적인 약제학적 부형제를 사용하는 통상적인 절차에 의해 획득될 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle)을 의미한다. 각 부형제는 환자에게 투여될 때 본 발명의 복합체의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 약제학적으로 허용되지 않는 약제학적 조성물을 초래하는 상호작용이 회피되도록 혼합될 때 약제학적 조성물의 다른 성분들과 양립 가능해야 한다. 또한, 각 부형제는 물론 약제학적으로 허용 가능하도록 충분히 고순도여야 한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 조성물 내에서 제공할 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력에 따라 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 안정적인 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력에 따라 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 환자에게 일단 투여되면 본 발명의 복합체 또는 설포라판을 한 기관 또는 신체의 일부에서 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 능력에 따라 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 환자의 순응도를 향상시키는 능력에 따라 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁제, 유화제, 감미료, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 고결방지제, 습윤제, 킬레이트제, 가소제, 증점제, 산화방지제, 방부제, 안정제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 하나 이상의 기능을 제공할 수 있고 제형에 존재하는 부형제의 양 및 제형에 존재하는 다른 성분에 따라 대체 기능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
숙련된 기술자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택할 수 있도록 하는 해당 분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 설명하고 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는 숙련된 기술자가 이용할 수 있는 많은 자료가 있다. 예는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)], 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited], 및 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients(미국 제약 협회 및 제약 언론)]을 포함한다..
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)]에 설명되어 있다.
질환 또는 장애의 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 복합체의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 질환 또는 장애의 증상을 증상적으로 완화시키기거나, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 질환 또는 장애의 증상이 있는 환자에서 악화 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 복합체의 양은 반드시 치료되는 대상 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용 제형은 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 활성 복합체 0.5 mg 내지 1.0 g(더 적합하게는 100 내지 500 mg, 예를 들어 300 mg)을 일반적으로 함유할 것이다.
본 발명의 복합체의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의학의 잘 알려진 원리에 따라 질병의 성질 및 중증도, 대상체 연령, 체중, 성별, 식습관 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 본 발명의 복합체를 사용하는 경우, 이는 필요한 경우 분할 용량으로 제공되는 범위의 1일 용량, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중을 받도록 전형적으로 투여될 것이다. 경구 투여는 특히 정제 형태로 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 본 발명의 복합체를 약 0.5 mg 내지 1.0 g 함유할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 조성물의 단위 투여 형태는 본 발명의 복합체를 약 100 mg 내지 500 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 400 mg 함유한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 조성물의 단위 투여 형태는 본 발명의 복합체를 약 300 mg 함유한다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 약제학적 조성물은 정제로 제형화된다. 대안적인 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 약제학적 조성물은 캡슐로 제형화된다.
1일 용량은 단일 투여로 주어질 수 있다. 대안적으로, 투여는 하루에 2회 이상일 수 있다. 예로서, 약제학적 조성물(예를 들어, 정제 또는 캡슐로서)은 적어도 1일 1회, 예컨대 1일 1회, 또는 예컨대 1일 2회로 경구 투여될 수 있다.
1일 용량으로 제공되는 활성 복합체의 적합한 양은 약 1 mg 내지 약 5g, 예컨대 약 1 mg 내지 약 1 g, 예컨대 약 5 mg 내지 약 2 g, 예컨대 약 10 mg 내지 약 1 mg, 예컨대 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 350 mg, 예컨대 약 280 mg 내지 약 320 mg, 예컨대 약 290 mg 내지 약 310 mg, 예컨대 약 300 mg, 예컨대 300 mg, 예컨대 약 50 mg 내지 약 900 mg, 예컨대 약 100 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 300 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 600 mg, 또는 예컨대 600 mg이다.
의료용
본 발명의 제5 양태에 따르면, 치료법에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물이 경구 투여되는 약제로서 사용하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 복합체 또는 약제학적 조성물은 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 한 실시양태에서, Nrf2 또는 STAT3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, Nrf2 활성화 또는 STAT3 비활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화 또는 STAT3 비활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화 또는 STAT3 비활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 암, 지주막하 출혈, 지연성 뇌 허혈, 비-알코올성 지방간염 또는 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 지주막하 출혈, 지연성 뇌 허혈, 비-알코올성 지방간염 또는 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 지주막하 출혈, 지연성 뇌 허혈, 비-알코올성 지방간염 또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료될 암은 고형 종양(예를 들어, 유방암, 결장직장암, 폐암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 간세포암, 편평 세포암, 흑색종, 신경교종, 두경부암, 췌장암 또는 전립선암) 또는 혈액암(예를 들어, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 비-호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종)일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 유방암은 ER+ 또는 HER2-전이성 유방암이다. 대안적 실시양태에서, 암은 신경교종, 예컨대 고급 신경교종 또는 다형성 교모세포종이다.
조합물
본 발명의 복합체 및 조합물은 단일치료법으로서, 또는 다른 화합물 또는 치료와 조합하여 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제6 양태에 따르면, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다. 하나 이상의 추가 치료제의 선택은 물론 치료할 질환 또는 질병 및 이의 중증도에 따라 달라질 것이다.
특정 의학적 질병을 치료하기 위해 병용 요법(combination therapy)을 사용하는 것이 일반적이다.
본원에서, "조합물(combination)"이라는 용어가 사용되는 경우 이는 동시, 개별적 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 한 양태에서 "조합물"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 양태에서 "조합물"은 개별적 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서 "조합물"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 두 번째 성분의 투여 지연은 조합물의 유익한 효과를 잃을 정도로 지연되어서는 안 된다.
한 실시양태에서, Nrf2 활성화 또는 STAT3 비활성화가 연루된 질환 또는 질병의 치료에 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 이는 앞서 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물, 및 또 다른 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 이 조합물은 앞서 정의된 은 본 발명의 복합체 또는 조성물, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여/하거나 하나 이상의 추가 치료(예를 들어, 방사선 치료법)와 조합하여 암 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 아로마타제 억제제, 타목시펜, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 경구 SERD 또는 CDK4/6 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 유방암의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 유방암의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 조합물은 앞서 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물, 및 아로마타제 억제제, 타목시펜, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 경구 SERD 또는 CDK4/6 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 방사선 치료법 및 테모졸로마이드(temozolomide) 중 하나 이상 하나 이상과 조합하여 신경교종(예컨대, 다형성 교모세포종)의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 결정질 복합체, 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 신경교종(예컨대, 다형성 교모세포종)의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 조합물은 앞서 정의된 본 발명의 복합체 또는 조성물, 및 방사선 치료법 및 테모졸로미드 중 하나 이상을 포함한다.
하기 번호 매겨진 설명은 청구항이 아니지만, 본 개시내용의 특정 양태 및 실시양태를 지칭한다:
1. 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체로서, 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적이다.
2. 설명 1에 있어서, 6% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 결정질 복합체.
3. 설명 1 또는 설명 2에 있어서, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.9:1 내지 1.1:1 범위인, 결정질 복합체.
4. 설명 1 또는 설명 2에 있어서, 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 약 1:1인, 결정질 복합체.
5. 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)로서, 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 결정질 복합체.
6. 설명 5에 있어서, 반사 모드에서 측정할 때 8.1 및 16.1 ± 0.2o 2θ에서 추가 XRPD 피크를 더 특징으로 하는 결정질 복합체.
7. 설명 5에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 실온에서 측정할 때 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 복합체.
8. 설명 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 형성하는 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법
a) 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 복합체를 제공하는 단계;
b) 단계 a) 로부터의 복합체를 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 25℃ 이상의 온도 및 50 mbar 미만의 압력에서 적어도 12시간 동안 건조시키는 단계.
9. 설명 8에 있어서, 단계 b)에서 건조는 10 mbar 미만의 압력에서 수행되는, 방법.
10. 설명 8 또는 설명 9에 있어서, 단계 b)에서 건조는 적어도 18시간 동안 수행되는, 방법.
11. 설명 8 내지 설명 10에 있어서, 단계 b)에서 건조는 25℃ 내지 30℃의 온도에서 24 내지 200시간 동안 수행되는, 방법.
12. 설명 8 내지 11에 있어서, 단계 b) 전에 복합체는 복합체의 표면적을 증가시키는 추가 처리 단계를 거치는, 방법.
13. 설명 8 내지 12 중 어느 하나의 방법에 의해 획득된 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체.
14. 유효량의 설명 내지 7 또는 13 중 어느 하나에 따른 결정질 복합체 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 약제학적 조성물.
15. 설명 14에 있어서, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체의 50% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 고체 약제학적 조성물.
16. 설명 14에 있어서, 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체의 80% 초과, 예컨대 90% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 고체 약제학적 조성물.
17. 설명 14 내지 16에 있어서, 조성물은 정제로 제형화되는 고체 약제학적 조성물.
18. 설명 14 내지 16에 있어서, 조성물은 캡슐로 제형화되는 고체 약제학적 조성물.
19. 치료법에 사용하기 위한 설명 1 내지 7 또는 13에 따른 복합체, 또는 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
20. Nrf2 또는 STAT3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 설명 1 내지 7 또는 13에 따른 복합체, 또는 제14항 내지 제18항에 따른 약제학적 조성물.
21. 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 사용하기 위한 설명 1 내지 7 또는 13에 따른 복합체, 또는 제14항 내지 제18항에 따른 약제학적 조성물.
22. 설명 21에 있어서, 암은 유방암인, 용도.
23. 설명 22에 있어서, 유방암은 ER+ 또는 HER2-전이성 유방암인, 용도.
24. 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 설명 1 내지 7 또는 13에 따른 복합체, 또는 제14항 내지 18항에 따른 약제학적 조성물.
25. 설명 24에 있어서, 추가 치료제는 아로마타제 억제제, 타목시펜, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 경구 SERD 또는 CDK4/6 억제제를 포함하는, 조합물.
실시예
본 발명의 특정 실시양태는 첨부 도면을 참조하여 이하에서 추가로 설명되며:
도 1은 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 반사 모드에서 실시예 1(형태 1)의 XRPD 분석을 나타낸다.
도 2는 Panalytical Empyrean 기기에서 수행된 반사 및 투과 모드 모두에서 형태 1의 XRPD 오버레이(overlay)를 나타낸다.
도 3은 Panalytical Empyrean 기기에서 수행된 반사 및 투과 모드 둘 모두에서 실시예 2(형태 2)의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 4는 Panalytical Empyrean 기기에서 수행된 반사 (A) 및 투과 (B) 모드 둘 모두에서 실시예 3(형태 3)의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 5는 Panalytical Empyrean 기기(형태 2 및 3)및 Bruker AXS D8 기기(형태 1)에서 수행된 반사 모드에서 실행된 형태 1, 2 및 3의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 6은 Panalytical Empyrean 기기에서 수행된, 실시예 3(형태 3)이 0, 7, 9 및 29일 동안 주변 조건에 노출된 후 반사 모드에서 형태 1 및 실시예 3의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 7은 400 MHz에서 DMSO-d6에서 실행된 실시예 3의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 (A) Panalytical X'pert Pro 기기에서 수행된 투과 모드에서 실시예 4의 XRPD 분석과 (B) 형태 1과 3(반사 및 투과 모드 둘 모두에서) 및 실시예 4(투과 모드)의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 9는 25℃에서 수행된 형태 1의 반사 모드에서 가변 습도-XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 10은 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.1.1의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 11은 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.1.2의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 12는 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.2의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 13은 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.2.1의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 14는 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.3의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다: (A) 88시간 필터 건조 후 샘플 및 (B) 후속 트레이 건조 후 샘플.
도 15는 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.4의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 16은 Panalytical X'pert 기기에서 수행된 실시예 5.4.1의 반사 모드에서 XRPD 분석을 나타낸다.
도 17은 Panalytical Empyrean 기기에서 수행된, 슬러리로부터 샘플을 제거한 후 다양한 시점에서, 반사 모드에서, 흐르는 물에서 형태 1, 형태 2 및 실시예 4(형태 3)의 슬러리 샘플의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 18은 다중 수착/탈착 사이클을 갖는 (A) 실시예 1(형태 1) 및 (B) 실시예 4(형태 3)의 GVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 19는 25℃에서 수행된 실시예 4(형태 3)의 반사 모드에서 가변 습도-XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 20은 20 kg, 50 kg 및 100 kg으로 압축한 후 실시예 4(형태 3) 디스크의 반사 모드에서 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 21은 실시예 5B(시험 1)에 따라 혼합 정적 및 교반(10 rpm) 건조를 갖는 누체형 필터 건조기에서 20℃ 및 20 mbar 진공에서 건조될 때 15.6% w/w 수분 함량을 갖는 설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체의 건조 프로파일을 나타낸다.
도 22는 실시예 5B(시험 2)에 따라 지속적인 교반(10 내지 20 rpm) 건조를 갖는 누체형 필터 건조기에서 20℃ 및 20 mbar 진공에서 건조될 때 16.5% w/w 수분 함량을 갖는 설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체의 건조 프로파일을 나타낸다.
도 23은 40℃ 및 75% RH에서 1개월(상단) 및 25℃ 및 60% RH에서 3개월(하단) 보관 후 형태 3(실시예 5.3)의 반사 모드에서 XRPD 오버레이를 나타낸다.
실시예에서 다음 약어가 사용되었다:
DMSO - 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)
eqv - 몰 당량(molar equivalents)
FaSSIF - 공복 상태 모조 장액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)
GVS - 중량 측정 증기 수착(Gravimetric Vapour Sorption)
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
KF - 칼 피셔 수분 분석(Karl Fischer water analysis)
NMR - 핵 자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance)
RH - 상대 습도(Relative Humidity)
RPM - 분당 회전 수(Revolutions Per Minute)
RRT - 상대적 체류 시간(Relative Retention Time)
TGA - 열 중량 분석(Thermo Gravimetric Analysis)
XRPD - X선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction)
기기 및 방법론
XRPD
XRPD 회절도(diffractogram)는 투과 기하학에서 Cu Kα 방사선(45 kV, 40 mA)을 사용하여 PANalytical Empyrean 회절계에서 수집되었다. 0.5° 슬릿, 4 mm 마스크 및 포커싱 미러가 있는 0.04 rad 솔러(Soller) 슬릿이 입사 빔에 사용되었다. 회절된 빔 상에 배치된 PIXcel3D 검출기에는 수신 슬릿과 0.04 rad 솔러 슬릿이 장착되었다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Operator Interface를 사용하는 X'Pert Data Collector였다. Diffrac Plus EVA 또는 HighScore Plus를 사용하여 데이터를 분석하고 제시하였다.
투과 모드에서 금속 96 웰(well)-플레이트에서 샘플을 제조하고 분석하였다. 금속 웰 플레이트 상의 금속판 사이에 X-선 투명 필름을 사용하였고 분말(약 1 내지 2 mg)을 받은 그대로 사용하였다. 금속판의 스캔 모드는 고니오(gonio) 스캔 축을 사용하였다. 표준 스크리닝 데이터 수집 방법의 세부사항은 다음과 같다:
· 각도 범위: 2.5 내지 32.0° 2θ
· 간격 크기(step size): 0.0130° 2θ
· 수집 시간: 12.75초/단계(총 수집 시간 2.07분).
비 주변 조건: XRPD 회절도는 반사 기하학에서 Cu Kα 방사선(45 kV, 40 mA)을 사용하여 PANalytical Empyrean 회절계에서 수집되었다. 이 기기에는 흑연/캡톤(Kapton) 창이 장착된 Anton Paar CHC plus+ 스테이지가 장착되어 있으며 proUmid MHG32 Modular Humidity Generator와 결합된 공기 냉각 또는 Edwards RV3 펌프를 사용하는 저 진공 펌프 시스템이 장착되어 있다. 10 mm 고정 입사 빔 마스크, Ni 필터 및 0.04 rad 솔러 슬릿이 있는 프로그래밍 가능한 발산 슬릿(자동 모드에서)이 입사 빔에 사용되었다. 회절된 빔 상에 배치된 PIXcel3D 검출기에는 프로그래밍 가능한 산란 방지 슬릿(자동 모드에서)과 0.04 rad 솔러 슬릿이 장착되었다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector이며 Diffrac Plus EVA 또는 Highscore Plus를 사용하여 데이터를 분석하고 제시하였다.
가변 습도(VH-XRPD) 실험을 위해 실리콘 웨이퍼 인서트가 있는 Anton Paar 크롬 도금 낮은-프로파일 샘플 홀더에서 샘플을 제조하고 분석하였다. 측정 매개변수는 표준 스크리닝 데이터 수집 방법(위에 자세히 설명됨)에 따른다. 모든 가변 습도 XRPD 실험에 대해, 패턴이 매시간 기록되었다.
일부 실험에서, XRPD 회절도는 Cu X-선 튜브 및 Pixcel 검출기 시스템이 장착된 Panalytical X'pert Pro MPD X-선 회절계에서 수집되었다.
추가 XRPD 회절도는 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA)을 사용하는 Bruker AXS D8 회절계 및 반사 기하학에서 Ge 모노크로메이터(monochromator)가 장착된 θ-2θ 측각기에서 수집되었다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿을 통과한 다음 0.2mm 산란 방지 슬릿과 칼날을 통과한다. 회절된 빔은 Lynxeye Detector가 뒤따르는 2.5° 솔러 슬릿이 있는 8.0 mm 수신 슬릿을 통과한다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA였다. 샘플은 받은 그대로 분말을 사용하여 평판 표본으로 주변 조건 하에 실행되었다. 샘플을 평평한 표면 상에서 부드럽게 눌러 연마된 제로-백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼 상에서 제조하거나 절단된 공동에 포장하였다. 샘플은 자체 평면에서 회전되었다. 표준 데이터 수집 방법의 세부 사항은 다음과 같다: 각도 범위: 2 내지 42° 2θ; 간격 크기: 0.05° 2θ; 수집 시간: 0.5초/단계(총 수집 시간: 6.40분).
NMR
1H NMR 스펙트럼은 자동 샘플러가 장착되고 DRX400 콘솔로 제어되는 Bruker 400MHz 기기에서 수집되었다. 샘플은 DMSO-d 6 용매에서 제조되었다. 표준 Bruker-로드 실험(1H)을 사용하여, Topspin 소프트웨어 내에서 ICON-NMR 구성을 사용하여 자동 실험을 습득하였다. ACD Spectrus Processor를 사용하여 오프라인 분석을 수행하였다.
TGA
TGA 데이터는 25개의 위치 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments Discovery TGA에서 수집되었다. 전형적으로, 각 샘플 5 내지 10 mg을 미리 무게를 잰 알루미늄 DSC 팬에 넣고 주변 온도부터 350℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 샘플에 대해 25 ml/분의 질소 퍼지(purge)를 유지하였다. 기기 제어 소프트웨어는 TRIOS이고 데이터는 TRIOS 또는 Universal Analysis를 사용하여 분석되었다.
GVS
DVS Intrinsic Control 소프트웨어로 제어되는 SMS DVS Intrinsic 수분 수착 분석기를 사용하여 수착 등온선을 획득하였다. 시료 온도는 기기 제어에 의해 25℃로 유지되었다. 습도를 200 ml/분의 총 유속으로 건조 및 습윤 질소 스트림을 혼합하여 제어했다. 상대 습도는 샘플 근처에 위치한 보정된 Rotronic 프로브(1.0 내지 100% RH의 동적 범위)로 측정되었다. % RH의 함수로서 샘플의 중량 변화, (질량 이완)는 미세 저울(정확도 ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링되었다.
전형적으로, 5 내지 30 mg의 샘플을 주변 조건 하에서 무게를 잰 메쉬 스테인리스 스틸 바스켓에 넣었다. 샘플은 40% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 로드 및 언로드 되었다. 수분 수착 등온선은 아래에 요약된 대로 수행되었다(전체 사이클 당 2회 스캔). 표준 등온선은 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 25℃에서 수행되었다. 전형적으로, 이중 사이클(4 스캔)이 수행되었다. 데이터 분석은 DVS Analysis Suite를 사용하여 Microsoft Excel 내에서 수행되었다.
[표 1]
KF 적정에 의한 수분 측정
각 샘플의 수분 함량은 Hydranal Coulomat AG 오븐 시약 및 질소 퍼지를 사용하여 851 Titrano Coulometer로 150℃에서 Metrohm 874 Oven Sample Processor에서 측정되었다. 칭량된 고체 샘플을 밀봉된 샘플 바이알에 도입하였다. 적정 당 대략 10 mg의 샘플이 사용되었고 중복 측정이 이루어졌다. 달리 명시되지 않는 한 이러한 결과의 평균이 표시된다. 데이터 수집 및 분석은 Tiamo 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
실시예 1: 설포라판 및 α-사이클로덱스트린의 복합체(형태 1) 형성
실온에서 물(30 mL) 중 탈기된 α-사이클로덱스트린(15 g, 0.01 eqv)에 1-이소티오시아네이토-4-메틸티오부탄(250 g, 1 eqv - 이 전구체의 제조에 대해서는 WO 2013/179057 참조)을 첨가했다. 용액을 2℃ 미만까지 냉각시키고 31.5% 수성 H2O2(176 g, 1.05 eqv)를 20분에 걸쳐 첨가하여 첨가 동안 내부 온도를 2℃까지만 증가되도록 하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온까지 가온되게 하였다. 테스트에서 2.6%의 출발 물질이 남아 있는 것으로 나타났으므로, 용액을 2℃ 미만까지 냉각시키고 테스트에서 1% 미만의 출발 물질이 남아 있음이 나타날 때까지 추가적인 H2O2를 첨가하였다. 용액을 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액은 추가 처리 없이 사용되었다.
α-사이클로덱스트린(1523 g, 1 eqv)을 끓는 물(4 L)에 용해시키고 50℃까지 냉각시켰다. 설포라판 여액을 천천히 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 약 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 냉각된 부흐너 깔때기를 통해 1.5L 배치로 여과하여 용액을 차갑게 유지하였다. 수집된 고체를 케이크 상의 질소 스트림과 함께 밤새 부흐너 깔때기에서 진공 하에 건조시켰다. 고체를 5L 둥근 바닥 모튼(Morton) 플라스크로 옮기고 25℃에서 19시간 동안 수조가 있는 회전 증발기에서 진공 하에 건조시켰다. 칼-피셔 분석에 의해 13.2% w/w의 수분 함량을 갖는 복합체를 획득하였다(1479 g, 배치 참조 번호 LS-13-0002-S-8002). 물질은 97.5%의 HPLC에 의한 순도를 가졌다.
XRPD에 의한 실시예 1의 분석(도 1)은 그것이 형태 1임을 나타내었다. 반사 모드에서 형태 1의 XRPD 피크 선택은 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
실시예 1A: WO 2013/179057의 절차에 따른 설포라판 및 α-사이클로덱스트린의 복합체 형성
실온에서 물(1L) 중 탈기된 α-사이클로덱스트린(30g, 0.01 eqv)에 1-이소티오시아네이토-4-메틸티오부탄(501 g, 1 eqv)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 30분 동안 탈기시켰다. 첨가하는 동안 내부 온도를 4℃ 미만으로 유지하면서 현탁액에 35% 수성 H2O2(305 ml, 1 eqv)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 8시간 동안 교반한 다음 밤새 교반하면서 실온까지 가온되게 하였다. 용액을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액은 다음 단계에서 사용하기 전에 5시간 동안 냉장 보관되었다.
α-사이클로덱스트린(3015 g, 1 eqv)을 55℃까지 가열하여 물(8 L)에 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 이전 단계로부터의 설포라판 여액을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 진공 하에 필터 상에서 밤새 건조시켰다. 필터 케이크를 10 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 주말에 걸쳐 실온에서 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체(2.74 kg, 76.9% 수율(yield); 배치 참조 번호 191PAL79)를 수득하였다. 고체는 칼-피셔 분석에 의한 11.3% w/w의 수분 함량 및 98.5%의 HPLC에 의한 순도를 가졌다. 1H-NMR 분석은 실시예 1A가 1:1 설포라판:α- 사이클로덱스트린 복합체임을 확인시켰다.
실시예 2: 설포라판 및 α-사이클로덱스트린의 복합체(형태 2) 형성
설포라판 및 α-사이클로덱스트린의 형태 1 복합체의 샘플(100 mg)을 4 mL 바이알에 넣고 물(200 μl, 2상대 부피)을 첨가하여 슬러리를 형성했다. 바이알을 캡핑하고 밤새 실온에서 방치되게 하였다.
XRPD에 의한 실시예 2의 슬러리 부분 표본(aliquot)의 분석(도 3)은 그것이 형태 2로 명명된 상이한 형태임을 나타내었다. 반사 모드에서 형태 2의 XRPD 피크 선택은 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
투과 모드에서 형태 2의 XRPD 피크 선택은 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
실시예 3: 설포라판 및 α-사이클로덱스트린 복합체(형태 3)의 소규모 형성
설포라판: α-사이클로덱스트린 형태 1 복합체 샘플(300 mg)을 결정화 접시내로 칭량하고, 구멍을 함유한 은박지로 덮고 24시간 동안 40℃의 진공 오븐에 넣었다. 샘플을 오븐에서 제거하고 주위 온도에서 냉각되도록 방치하여 백색 고체(배치 참조 번호 DC-1771-19-02)가 남겨졌다.
반사 모드(도 4A) 및 투과 모드(도 4B)에서 XRPD에 의한 실시예 3의 분석은 그것이 형태 3으로 지칭되는 새로운 형태임을 나타내었다. 반사 모드에서 형태 3의 XRPD 피크 선택은 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
도 5는 반사 모드에서 실행된 형태 1, 2 및 3에 대한 XRPD 스캔의 오버레이를 나타낸다.
진공 오븐에서 제거한 후(제0일), 실시예 3은 7, 9 및 29일째에 반사 모드에서 XRPD에 의해 재분석되었다. 후속 분석(도 6)은 건조 오븐으로부터 실시예 3을 제거한 후 최대 29일째까지 여전히 형태 3으로 존재함을 보여주었다.
1H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz)은 실시예 3이 분해의 흔적이 없는 1:1 설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체임을 확인시켰다(도 7).
실시예 3은 또한 표 6에 기재된 바와 같이 진공 오븐으로부터 제거되고 주위 조건에 노출된 후 1, 3, 7, 9, 15 및 20일째에 TGA에 의해 분석되었다.
[표 6]
TGA 결과가 나타내는 바와 같이, 형성 후 형태 3은 점차적으로 대기 수분을 흡수하고, 1:1 설포라판: α- 사이클로덱스트린 복합체 당 물 분자 3.5 내지 4개에 해당하는 약 6 중량%의 수분 함량을 갖도록 안정화되었다.
실시예 4: 설포라판 및 α-사이클로덱스트린의 복합체(형태 1과 형태 3 사이의 중간 상) 형성
실온에서 물(200 mL) 중 탈기된 α-사이클로덱스트린(6 g, 0.01 eqv)에 1-이소티오시아네이토-4-메틸티오부탄(100 g, 1 eqv)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 35% 수성 H2O2(60.2 mL, 1 eqv)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 서서히 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액은 추가 처리 없이 사용되었다.
α-사이클로덱스트린(603.1g, 1 eqv)을 물(1.6 L)에 용해시키고 설포라판 여액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 고 진공 하에 밤새 건조시켰다(408 g, 배치 참조 번호 191PAL68). 필터 케이크로부터 제거된 샘플은 97.8%의 HPLC에 의한 순도 및 칼-피셔 분석에 의한 5.8% w/w의 수분 함량을 갖는 것으로 밝혀졌다. 1H NMR 분석(D2O)은 설포라판: α-사이클로덱스트린의 1:1 복합체가 형성되었음을 확인시켰다.
XRPD에 의한 실시예 4의 분석(도 8A 및 8B)은 그것이 형태 1과 형태 3 사이의 중간 상임을 나타내었다(반사 모드에서 주요 피크는 10.49° 2θ에 있음).
이러한 중간상의 존재는 형태 1의 샘플이 25℃에서 가변 습도(VH) 조건에 노출될 때 또한 관찰되었고 고체 상태 형태는 XRPD에 의해 분석되었다(도 9). 형태 1 샘플을 40% RH 및 25℃로 설정된 VH 챔버 내에 로드한 다음 온도를 25℃에서 유지하면서 RH를 10%씩 감소시켜 10% RH로 감소시킨 다음 RH를 10%씩 증가시켜 90% RH로 증가시켰다. RH 감소 시, 형태 1은 20% RH에서 형태 3으로 변경되기 전에 30% RH에서 중간 상으로 전환되었다. RH 증가 시, 샘플은 70% RH에서 중간상이 다시 관찰될 때까지 형태 3으로 남아 있었다. 그런 다음 샘플은 80% RH에서 형태 1로부터 90% RH에서 형태 2로 빠르게 전환되었다.
실시예 5: 형태 3 복합체의 대규모 형성
실시예 5.1
형태 1 복합체를 실시예 1과 유사하게 제조하여 HPLC에 의한 98.8%의 순도 및 KF에 의한 13.0% w/w의 수분을 갖는 백색 고체를 수득하였다.
이 물질의 샘플(10 g)을 결정화 접시에 넣고 실온(실시예 5.1.1) 또는 50℃(실시예 5.1.2)에서 72시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 5.1.1(배치 참조 번호 A-19-0074)은 KF에 의해 4.7% w/w 수분을 함유하는 것으로 밝혀졌고 XRPD에 의해(도 10) 형태 1과 주로 형태 3의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5.1.2(배치 참조 번호 A-19-0075)는 KF에 의해 1.8% w/w 수분을 함유하는 것으로 밝혀졌고 XRPD에 의해 (도 11) 매우 소량의 중간 상을 갖는 주로 형태 3인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5.2
설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체를 형성 후 침전된 복합체를 스테인리스강 깔때기를 통해 여과 제거한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 3 kg 규모로 제조하였다. 깔때기 내의 케이크를 N2 블리드(bleed)와 함께 진공 하에 16시간 동안 건조시킨 다음 진공 없이 N2 스트림 하에 72시간 동안 건조시켜 KF에 의해 13.6% w/w의 수분을 함유하는 백색 고체(배치 참조 번호 491PAL17; A-19-0098)를 수득하였다. 실시예 5.2의 XRPD 분석(도 12)은 그것이 형태 1과 형태 2의 혼합물임을 나타내었다.
이 물질의 샘플(50g)은 트레이 온도가 21℃로 설정된 진공 하에 72시간 동안 설정된 동결건조기를 사용하여 트레이 건조되었다(실시예 5.2.1). 실시예 5.2.1(배치 참조 번호 A-19-0118)은 KF에 의해 1.8% w/w의 수분을 함유하는 것으로 밝혀졌고 XRPD에 의해(도 13) 주로 형태 3인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5.3
설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체를 형성 후 침전된 복합체를 스테인리스강 깔때기를 통해 여과 제거한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 3 kg 규모로 제조하였다. 깔때기 내의 케이크를 88시간 동안 N2 블리드 및 제한된 교반과 함께 진공 하에 건조시켜 KF에 의해 8.5% w/w의 수분을 함유하는 백색 고체를 수득하였다. XRPD 분석(도 14A; A-19-0116)은 이것이 형태 1과 형태 3의 혼합물임을 나타내었다.
이 물질의 1.5 kg 배치를 72시간 동안 21℃ 및 < 1 torr(< 1.3 mbar)에서 건조 오븐의 트레이에서 추가로 건조시켜 KF 및 XRPD 분석(도 14B, A-20-0220)에 의해 2.5% w/w의 수분을 갖는 실시예 5.3(배치 참조 번호 491PAL18)을 수득하였으며, 이는 압축된 형태 3(10.91° 2θ)의 더 적은 양과 함께 이것이 주로 형태 3(10.70° 2θ)임을 나타내는 분할 피크를 나타내었다.
실시예 5.4
설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체를 형성 후 침전된 복합체를 스테인리스강 깔때기를 통해 여과 제거한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 3 kg 규모로 제조하였다. 깔때기 내의 케이크를 N2 블리드와 함께 진공 하에 72시간 동안 건조시킨 다음 진공 없이 N2 스트림 하에 6일 동안 건조시켰다. 그 다음, 고체를 20 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 4일 동안 교반 없이 25℃에서 회전 증발기 상에서 건조시켰다(배치 참조 번호 491PAL22). 실시예 5.4는 일부 중간 상 물질을 갖는, XRPD에 의해(도 15) 주로 형태 3인 것으로 밝혀졌다.
이 물질의 샘플(100 g)은 트레이 온도가 21℃로 설정된 진공 하에 72시간 동안 설정된 동결건조기를 사용하여 트레이 건조되었다(실시예 5.4.1). 실시예 5.4.1(배치 참조 번호 A-19-0132)은 KF 에 의해 1.7% w/w의 수분을 함유하는 것으로 밝혀졌고 XRPD에 의해(도 16) 주로 형태 3인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5B: 형태 3 복합체의 형성 - 필터 건조기 시험
16±4% w/w의 KF에 의한 수분 함량을 갖는 실시예 1에 따라 여과에 의해 단리된 물-습윤 설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체에 대해 건조 시험을 수행하였다. 시험은 실험실 규모의 누체형 필터 건조기를 사용하여 약 100 g의 규모에서 수행되었다.
필터 건조기는 온도 제어 재킷, 질소 공급, 오버헤드 교반, 응축기 및 응축기 파이프라인에 대한 진공 연결이 장착되어 있다. 응축기는 진공 라인이 수증기로 얼어붙는 것을 방지하기 위해 시험 동안 2℃에서 작동되었다. 재료를 용기에 충전하기 전에 재킷을 15℃로 설정하였다. 습윤 복합체를 용기 맨웨이(manway)를 통해 충전하고, 용기를 밀봉하고 교반 및 진공(교반 속도 및 진공 설정점에 대해서는 표 7 참조)을 용기에 적용하였다. 원하는 진공에 도달하면 재킷 온도를 원하는 설정점까지 높였다(표 7). 약 0.45 L/분의 질소 블리드를 인라인 유량계로 유량을 모니터링하면서 용기에 충전 물질 위의 헤드스페이스에 적용하였다. KF 및/또는 XRPD에 의한 건조 진행을 모니터링하기 위해 용기로부터 샘플을 채취하기 위해 건조가 중단되었다.
[표 7]
시험 1 요약
시험 1은 10 rpm에서 정적(비교반) 및 교반 건조의 교대 기간으로 수행되었다. 달성된 진공은 19 내지 20 mbar였다. 10시간의 누적 건조 기간에 걸쳐 4개의 샘플을 채취하여 수분 함량을 테스트했다(도 21 및 표 H 참조). 건조 프로파일은 재료가 초기에 빠르게 건조되었지만, 수분 함량이 약 6% w/w 미만으로 떨어진 후에 건조 속도가 감소하였음을 나타낸다. 정적 건조 기간 후에 더 많은 덩어리진 물질이 관찰되었지만, 이러한 덩어리는 교반 건조 기간 동안 부분적으로 분해되었다. 최종 건조 물질은 형태 3과 일치하는, 10.70° 2θ에서 XRPD 피크를 나타내었다.
건조 중 다양한 시점에서 시험 1로부터의 샘플들의 수분 함량 및 XRPD 요약이 표 8에 나타나 있다.
[표 8]
시험 2 요약
시험 2는 10 내지 20 rpm에서 일정한 교반 건조로 수행되었다. 달성된 진공은 19 내지 22 mbar였다. 55시간의 누적 건조 기간에 걸쳐 6개의 샘플을 채취하여 수분 함량을 테스트했다(도 22 참조). 최종 수분 함량은 3.1% w/w였고 건조 프로파일은 시험 1과 일치하여, 물질이 초기에 빠르게 건조되었지만 수분 함량이 약 6% w/w 미만으로 떨어진 후에 건조 속도가 감소하였음을 나타낸다. 시험 1과 비교하여 더 적은 수의 덩어리가 관찰되었으며 시간이 지남에 따라 덩어리가 감소하였다. 최종 건조된 물질은 10.91° 2θ에서 XRPD 피크를 보여, 3.1% w/w 수분에서 최종 물질이 과건조되었음을 시사한다.
시험 3 요약
시험 3은 30 rpm에서 일정한 교반 건조로 수행되었다. 달성된 진공은 23 내지 25 mbar였다. 5.0 내지 5.5% w/w 수분의 건조 목표가 설정되었다. 10시간 건조 후 최종 수분 함량은 5.5% w/w였다. 시험 2와 유사한 덩어리 수준이 나타났다. 최종 건조 물질은 형태 3과 일치하는, 10.76° 2θ에서 XRPD 피크를 나타냈다. 이 흔적은 이러한 조건 하에서 10시간의 교반 건조 시간이 형태 3을 획득하기에 충분하다는 것을 보여주었다.
시험 4 요약
시험 4는 30 rpm에서 일정한 교반 건조로 수행하되, 온도는 30℃까지 증가시켰다. 달성된 진공은 20 내지 22 mbar였다. 10시간 건조 후 최종 수분 함량은 4.3% w/w였다. 최종 건조 물질은 형태 3과 일치하는, 10.76° 2θ에서 XRPD 피크를 나타냈다. 시험 2와 유사한 덩어리 수준이 관찰되었다.
시험 5 요약
시험 5는 30 rpm 및 20℃에서 일정한 교반 건조로 수행하되, 50 내지 70 mbar의 감소된 진공으로 수행되었다. 9시간 건조 후 최종 수분 함량은 5.3% w/w였다. 최종 건조 물질은 형태 3과 일치하는, 10.71° 2θ에서 XRPD 피크를 나타냈다. 시험 2와 유사한 덩어리 수준이 관찰되었다.
5시간 건조 후 채취한 샘플은 6.5% w/w의 수분 함량과 10.54° 2θ에서 주요 XRPD 피크를 가졌다. 이는 감소된 진공에서 5.0 내지 5.5% w/w 수분 함량을 갖는 재료를 수득하기 위해 적어도 9시간의 건조 시간이 필요함을 시사한다. 이 건조 시간은 20 mbar의 진공이 사용된 시험 1 및 3과 일치하므로, 20 mbar에서 50 내지 70 mbar로의 진공 강도 감소는 건조 효율에 영향을 미치지 않으면서 허용될 수 있다고 결론지었다.
시험 6 요약
시험 6은 수분 함량이 더 높은 다른 투입 물질을 사용하여 수행되었다. 시험 1로부터의 물질을 필터 건조기 용기에서 3.5시간 동안 5℃에서 2.57 부피의 물에 슬러리화하였다. 슬러리 케이크를 0.5 내지 0.75 barG의 압력 하에 블로우 다운(blown down)시켜 26.4% w/w의 수분 함량을 갖는 물질을 수득하였다. 이 물질을 질소 하에 추가로 1시간 동안 블로우 다운시킨 다음 0℃의 재킷 온도에서 밤새 유지하였다. 이 블로우 다운된 케이크는 균열의 증거를 보여주었으며 29.5% w/w의 수분 함량을 가졌다.
25 내지 30% w/w의 높은 수분 함량을 갖는 이 물질을 27 내지 28 mbar의 진공 강도로 20℃에서 9시간 동안 건조시켰다. 필터 건조기 내의 케이크는 이전 시험들에서 볼 수 있는 것보다 높이가 낮았고 이는 혼합 불량의 원인이 되었다. 30 rpm에서 초기 교반은 이전에 보인 것과 유사하지 않은 케이크에서의 혼합을 나타내었지만, 교반 시작 15분 이내에 볼링(골프공 크기의 덩어리(lump))이 관찰되었다. 이 지점에서 교반을 중단하고 교반기의 방향을 '혼합'에서 '스무딩(smoothing)'으로 바꾸고 10 rpm에서 교반을 계속하여 볼링을 깨뜨렸다. 일단 이것이 달성되면, 교반 방향을 '혼합'으로 되돌리고 교반을 10 rpm에서 계속하였다. 1시간 후에도 볼링이 관찰되지 않으면 교반 속도를 30 rpm으로 증가시켰다. 건조 시험의 나머지 기간 동안 유의미한 응집(agglomeration)이 관찰되지 않았다.
9시간 건조 후 최종 수분 함량은 5.1% w/w였다. 최종 건조 물질은 형태 3과 일치하는, 10.55° 2θ에서 XRPD 피크를 나타냈다. 그러나 전체 XRPD 패턴은 혼합상의 존재와 관련된 것으로 생각되는 감소된 강도와 넓어진 피크를 나타냈다.
필터 건조 시험 - 응집 평가
필터 건조 시험 2 내지 6 각각의 응집 정도는 배출된 각 건조 물질의 일부를 2000 미크론 체로 체질하고 투입량과 관련하여 큰 잔류물을 정량화하여 평가했다. 그런 다음 잔류 덩어리를 XRPD에 의해 시험 샘플과 유사한 방식으로 분석했으며, 샘플 양으로 인해 공동이 있는 제로-백그라운드 실리콘 홀더를 사용하도록 수정했다. 결과는 아래 표 9에 요약되어 있다.
[표 9]
건조된 샘플은 전형적으로 2000 ㎛보다 큰 입자 크기를 갖는 덩어리를 5% w/w 미만으로 함유했지만, 시험 6에서 획득한 물질은 23.1% w/w에서 훨씬 더 높은 수준의 덩어리를 가졌다는 것을 알 수 있다. 또한 표 1의 XRPD 주요 피크 값으로부터 응집된 물질에서 형태 3으로의 전환이 벌크 미세 물질에서보다 덜 완전하다는 것을 알 수 있다.
필터 건조 실험 - 결론
최적의 건조 조건은 건조 시간 및 응집을 감소시키고 형태 3이 재생산 가능하게 획득될 수 있도록 하기 위해 교반 건조(바람직하게는 연속 교반 건조)를 포함한다.
교반 건조와 함께 적절한 질소 블리드 및 적어도 70 mbar의 진공은 10시간 미만의 시간 프레임 내에서 형태 3으로의 효율적인 건조를 허용한다.
5.0 내지 5.5% w/w 수분의 건조 목표는 형태 3 물질(반사 모드에서 10.7 ± 0.2° 2θ에서 주요 XRPD 피크)을 생성하는데 적절했다.
설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체의 분해를 최소화하면서 최대 30℃의 온도가 허용될 수 있지만, 20℃ 초과의 온도에서 교반 건조를 수행할 필요는 없다.
수분 함량이 너무 높은(약 25% w/w 수분 초과) 투입 재료를 사용하면 건조 효율과 건조된 재료의 물리적 특성에 부정적인 영향을 미치므로, 비교반 추가 건조 단계가 필요하다.
실시예 6: 형태 3의 테스트
수성 조작
실시예 3 - 형태 3(100 mg)을 4ml 바이알에 넣고, 여기에 H2O(200 μl, 2 부피)를 첨가하였다. 샘플을 캡핑하고 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 슬러리의 스패츌라 필(fill)을 웰에 넣고 투과 모드에서 XRPD로 분석하였다. XRPD 분석은 웰의 동일한 샘플에 대해 36분 동안 5분마다 반복되었다. XRPD도 4시간 후에 기록되었다. XRPD는 도 17에 나타나 있다. 14분과 36분 후에 기록된 XRPD 패턴에서 볼 수 있듯이, 물에 슬러리화하면 형태 3이 형태 2로 전환된다. 주변 조건에서 4시간 더 방치한 후, 샘플은 형태 2에서 형태 1로 전환되었다.
다양한 습도 수준에 대한 노출
GVS
실시예 1(형태 1) 및 실시예 3(형태 3)의 샘플을 GVS에 의해 수착-탈착 등온선에 대해 분석하였다. 도 18A는 형태 1 샘플에 대한 GVS 데이터를 나타낸다. 샘플은 40% RH 및 25℃의 시작 조건에서 약 8% w/w의 수분을 함유했다. RH가 90%로 증가함에 따라 샘플은 12.9% w/w 총 수분 함량에 대해 추가로 4 내지 5% w/w의 수분을 차지했다. 70% 내지 30% RH의 유의미한 히스테리시스(hysteresis)가 존재했다. 첫 번째 수착/탈착 사이클 후, XRPD에 의해 확인된 바와 같이 형태 1은 형태 3으로 전환되었다. 따라서, 도 18A에 나타난 두 번째 수착 프로파일은 형태 3의 것이다. 도 18B는 형태 3 샘플에 대한 GVS 데이터를 나타낸다. 샘플은 40% RH 및 25℃의 시작 조건에서 대략 3 내지 4% w/w의 수분을 함유했다. RH가 90%로 증가함에 따라 샘플은 11.1% w/w 총 수분 함량에 대해 추가로 7 내지 8% w/w의 수분을 차지했다. 수분의 유의미한 흡수는 약 5% w/w에 해당하는 60 내지 70% RH의 첫 번째 수착 사이클에서 발생했다. XRPD 분석은 GVS 후 결정 복합체가 형태 3으로 남아있음을 확인시켰다.
이러한 결과는 형태 3이 형태 1보다 수분 함량을 더 잘 제어할 수 있음을 나타낸다. GVS 데이터는 0% 내지 60% RH의 형태 3이 단지 약 4% w/w 수분을 차지하는 반면, 60% RH에서 형태 1이 8 내지 9% w/w 수분을 차지할 것임을 보여준다.
VH-XRPD
가변 습도(VH) XRPD 실험을 수행하여 다양한 RH 조건 하에 형태 3이 어떻게 존재하는지 조사했다. 실시예 3(형태 3)의 샘플에 대한 VH-XRPD 습도 프로파일이 도 19에 나타나 있다. 샘플을 40% RH 및 25℃로 설정된 VH 챔버 내에 로드한 다음 RH가 25℃에서 온도를 유지하면서 40%로 점진적으로 감소되기 전에, RH는 90% RH까지 10% 증분으로 증가되었으며, 여기서 RH는 최대 8시간 동안 각 증분에서 유지되었다. 60%의 RH까지 형태 3이 유지되지만, 70%까지 증가시킨 후에는 중간 상이 형성되어, 80% RH에서 형태 2가 된다. 샘플은 80% RH에서 8시간 동안 형태 2로서 안정적이었다. 90% RH에서 형태 2는 습도 챔버에서 샘플이 해동되기 전에 2시간 동안 존재하였다. VH를 80% RH로 떨어뜨린 후, 형태 2는 고결정성 물질로 되돌아갔다. 70% RH에서, 형태 2는 40% RH에서 습도 챔버에서 샘플을 제거할 때까지 지속되는 형태 1로 전환되었다.
VH-XRPD 실험은 형태 3이 넓은 RH 범위에 걸쳐 안정적임을 나타낸다. 0% 내지 60% RH까지 형태 3은 25℃에서 안정적이다. RH가 70%에 도달할 때까지 형태 3이 다른 형태로의 전환이 시작하지 않는다. 따라서, 형태 3은 더 넓은 RH 범위에 걸쳐 개선된 취급 및 보관 동안 결정질 복합체 형태의 더 나은 제어 양태에서 형태 1에 비해 이점을 제공한다. 표 10은 확인된 결정질 1:1 설포라판:α-사이클로덱스트린 복합체의 세 가지 형태와 그들의 25℃에서의 안정성을 요약한다.
[표 10]
압축 테스트
실시예 3(형태 3)의 15 mg 샘플을 각각 2분 동안 20 kg, 50 kg 및 100 kg의 압력 하에서 3 mm 리세스 디스크로 압축했다. 압축된 샘플의 분해는 1H-NMR에 의해 분명하지 않았다. 도 20은 주요 브래그(Bragg) 피크의 강도에서 약간의 손실이 있었지만 샘플이 여전히 형태 3으로 존재함을 확인시키는 압축된 샘플에 대한 XRPD 오버레이를 나타낸다.
다짐(compaction) 테스트
형태 1 및 형태 3의 샘플은 제어된 조건 하에서 압축 시 재료의 항복 압력을 결정하기 위해 Heckel 분석되었다. 알려진 중량의 재료가 설정된 속도로 움직이는 평평한 면의 펀치로 직경 10 mm 다이 내에서 압축되었다. 다이는 아세톤 중 마그네슘 스테아레이트로 윤활되었다. 펀치에 가해지는 힘은 빈번한 간격으로 정확하게 측정되었으며 펀치의 변위는 분말의 부피를 계산하는 데 사용되었다. 재료 변형에 대한 시간 의존적 요소를 평가하기 위해 느린(0.1 mm/s) 그리고 빠른(300 mm/s) 펀치 속도에서 항복 압력(yield pressure)을 계산하였다. 물질의 실제 밀도는 19.5 psig의 퍼지 압력과 실행 충전 압력 및 0.02 psig의 평형 속도를 사용하여 헬륨 비중측정법(Micromeritics AccuPyc II 1340)에 의해 결정되었다. 테스트는 이중으로 수행되었다. 온도와 습도는 테스트 동안 간격을 두고 모니터링되었다.
데이터는 하기 Heckel 방정식을 사용하여 항복 압력(Py)에 대한 값을 생성하기 위해 다짐 분석 소프트웨어 프로그램에 의해 분석되었다:
ln(1/1-D) = kP + A
여기서 D = 컴팩트의 상대 밀도; P = 적용된 압력; 및 K = 선형 영역에서 선의 기울기 문헌[Heckel, Trans. Metall. Soc. AIME 221(1961)1001-1008].
변형률 감도(SRS: Strain Rate Sensitivity)는 적용된 힘의 비율에 따라 재료 변형 특성이 변화하는지 여부를 결정하기 위해 계산될 수 있다. 고속 압축 에서의 항복 압력은 다음 식을 사용하여 저속에서의 항복 압력과 비교된다 문헌[Roberts and Roe, Chem. Eng. Sci. 42(1987) p.903].
SRS% = 100 x [(Py Fast-Py Slow)/Py Slow]
건조 손실은 테스트 중 수분 흡수를 모니터링하기 위해 압축 테스트의 시작과 끝에서 샘플에 대해 수행되었다. 2.0 g ± 0.2 g 크기의 샘플을 알루미늄 트레이 상에 펼치고 Mettler HB43-S 할로겐 수분 저울을 사용하여 105℃에서 안정될 때까지 건조시켰다.
다짐 시험 결과를 표 11에 나타내었다.
[표 11]
다짐 결과는 형태 1이 부드러운 연성으로 분류되는 반면 형태 3은 적당히 단단한 취성/연성으로 분류됨을 나타낸다.
느린 속도에서 형태 1의 항복 압력은 76 MPa로 재료에 변형을 위해 낮거나 중간 정도의 힘이 필요함을 나타낸다. 느린 속도에서 형태 3의 항복 압력은 109 MPa로 재료에 변형을 위한 더 큰 힘이 필요함을 나타낸다.
변형률 감도(SRS)는 생산 압축 속도에서 압축 거동의 임의의 변화를 측정한다. 빠른 속도에서 형태 1의 항복 압력은 89 MPa로 증가하고 형태 3의 항복 압력은 140 MPa로 증가했다. 결과는 +16.5%(형태 1) 및 29.1%(형태 3)의 SRS를 나타낸다. 두 형태 모두 속도가 증가함에 따라 변형의 차이를 나타내므로 확장 시 압축의 차이를 나타낼 수 있다. 빠른 속도로 동일한 수준의 압축을 달성하려면, 힘의 증가가 필요하다. 두 형태 모두 펀치나 다이 벽에 달라붙는 흔적은 없었다.
다짐 결과는 형태 3이 정제에 대한 이상적인 범위(80 내지 120 MPa)에서 적당한 항복 압력을 갖는다는 것을 나타낸다.
높은 습도 및/또는 고온에서 보관
실시예 3(형태 3)의 샘플을 25℃ 및 97% RH에서 7일 동안 보관하였다. 1H-NMR에 의해 분해가 분명하지 않았지만, XRPD가 이러한 매우 높은 습도 수준에서 형태 3이 형태 1로 전환되었음을 보여주었다.
실시예 3(형태 3)의 샘플을 40℃ 및 75% RH에서 7일 동안 보관하였다. 1H-NMR에 의한 분석은 이러한 조건 하에서 일부 분해가 발생하였음을 나타내었다. 형태 1에 대해 이러한 조건 하에서 유사한 분해가 또한 관찰되었다.
실시예 7: 형태 3의 예비 안정성 연구
본원에서 제조된 설포라판 : 알파-사이클로덱스트린 복합체의 샘플 분석은 다음 방법에 따라 HPLC에 의해 수행되었다:
· 컬럼 - Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 110 Å, 250 x 4.6 mm;
· 이동상 A: 물(+ 0.1% TFA);
· 이동상 B: 아세토니트릴(+ 0.1% TFA);
· 유속: 1.5mL/분;
· 주입 부피: 10 μL;
· 컬럼 온도: 25℃;
· 실행 시간: 40 분;
· 샘플 제조 - 정확한 무게를 측정하고 샘플을 약 320 mg ±30 mg을 25-mL 용량 플라스크에 옮기고, 약 15 mL의 희석제(70% 물, 30% 아세토니트릴, 0.1% TFA)를 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 희석제로 부피까지 희석하고 혼합한다. 3 내지 4 mL를 주사기로 옮기고 0.45 PTFE 필터를 사용하여 여과하고, 처음 1 내지 2 ml를 버리고, 자동 샘플러 바이알 내로 여과하고 PTFE 라인 캡(lined cap)으로 밀봉한다(이중으로 제조됨).
· 표 12에 따른 HPLC 구배
[표 12]
설포라판 및 특정 관련 불순물 피크가 표 13에 요약되어 있다. 불순물의 특성화는 LC-MS 및 1H-NMR에 의해 수행되었다. 상대적 체류 시간(RRT)은 위에서 설명한 HPLC 방법을 기반으로 한다.
[표 13]
형태 1(배치 참조 번호 LS19-0004-S-8002), 최소 교반 건조에 의해 제조된 형태 3(실시예 5.3; 배치 참조 번호 491-PAL-18) 및 연속 교반 필터 건조에 의해 제조된 형태 3(실시예 5B - 시험 5, 배치 참조 번호 00173-005)의 샘플들을 45mm Duma® 캡이 장착된 60 ml Duma® 병에 5℃(표 14) 및 25℃/60% RH(표 15)에서 8주 동안 보관하고 샘플을 상기 방법에 따라 HPLC로 분석하였다.
[표 14]
관련 물질(% 면적); 5℃ 안정성
[표 15]
관련 물질(면적%); 25℃/60% RH 안정성
'초기' 시점은 합성 직후를 지칭하는 것이 아니라 각 안정성 연구의 시작(예를 들어, 실시예 5B - 시험 5 샘플은 안정성 연구의 시작 전 5 내지 6개월 동안 합성 후 냉장 및 보관됨)만을 지칭한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 이 예비 (8주) 안정성 연구는 동일한 시간에 제조되고 동일한 조건 하에 보관된 샘플의 전체 병렬 연구가 아니다.
실시예 7B: 안정성 샘플의 수분 함량
형태 1(배치 참조 번호 LS19-0004-S-8002), 최소 교반 건조에 의해 제조된 형태 3(실시예 5.3; 배치 참조 번호 491-PAL-18) 및 연속 교반 필터 건조에 의해 제조된 형태 3(실시예 5B - 시험 5, 배치 참조 번호 00173-005)의 샘플의 수분 함량은 안정성 연구의 시작(초기)과 25℃/60% RH에서 45 mm Duma® 캡(건조제 없음)이 장착된 60 ml Duma® 병에 2, 4 및 8주 보관한 후 KF에 의해 분석되었다. -표 16 참조.
[표 16]
별도의 연구에서, KF에 의한 초기 수분 함량이 2.3% w/w를 갖는 형태 3의 샘플(실시예 5.3, 배치 참조 번호 491-PAL-18)을 표 17에 나타낸 바와 같이 다양한 조건 하에 HDPE 병에 이중 포장된 보관 후 다양한 시점에서 수분 함량에 대해 테스트되었다.
[표 17]
일반적으로 과건조된 형태 3(예를 들어, 4% w/w 미만의 수분)이 수분을 흡수하는 경향이 있지만, 수분 함량은 형태 3 물질이 최대 6개월과 같은 장기간 동안 높은 수준의 습도에 노출된 경우에도 약 5 내지 6% w/w 초과로 크게 증가하지 않는다는 것을 위의 데이터로부터 알 수 있다.
도 23은 이 연구의 1개월(40℃/75% RH) 및 3개월(25℃/60% RH) 샘플에 대한 XRPD 플롯의 오버레이를 보여주며 주요 피크는 형태 3(10.7 ± 0.2o 2θ)과 일치함을 알 수 있다.
실시예 8: 생물학적 관련 배지에서 형태 1 및 형태 3의 화학적 안정성
0.1M HCl 및 FaSSIF 배지(1.2 mg/ml) 중 형태 1(배치 참조 번호 L17-0004-S-8002) 및 형태 3(실시예 5.4.1(배치 참조 번호 491PAL22; A-19-0132))의 샘플은 최대 7일 동안 주위 및 37℃에서 보관되었다. 0, 3 및 7일차에 HPLC에 의해 모 화합물의 농도를 삼중으로 측정하여 화학적 안정성을 평가하였다.
[표 18]
표 18의 데이터는 산성 배지에서 모체의 일부 손실이 관찰되었지만, 같은 기간 동안 FaSSIF에서 모체의 손실이 약 1.5배 더 있음을 나타낸다. 모체의 손실% 측면에서 형태 1과 3 사이에 약간의 차이가 관찰되었다.
실시예 9: 생물학적 관련 배지에서 형태 1 및 형태 3의 평형 용해도
37℃에서 0.1M HCl 및 FaSSIF 배지 중 형태 1(배치 참조 번호 L17-0004-S-8002) 및 형태 3(실시예 5.4.1(배치 참조 번호 491PAL22; A-19-0132)) 샘플의 평형 용해도는 셰이크(shake) 플라스크 방법을 사용하여 수행되었다. 4시간 및 24시간째에 샘플을 채취하고 15,000 rpm에서 5분 동안 원심분리 하였다. 상층액을 제거하고 모 농도의 HPLC 분석 전에 적절한 용매로 희석시켰다. FaSSIF에서 생성된 샘플은 이례적인 HPLC 데이터와 다양한 결과를 가져왔다.
[표 19]
형태 1 및 형태 3의 평형 용해도에서 약간의 가변성이 관찰되었지만, 표 19의 데이터는 두 형태의 용해도 모두가 0.1M HCl 및 FaSSIF 배지 둘 모두에서 높고 유사함(실험 오차 내)을 입증한다. 용해도는 두 형태 모두에 대해 산성 대 FaSSIF 배지에서 더 높았다.
실시예 10: 생물학적 관련 배지에서 형태 1 및 형태 3의 운동학적 용해도
XRPD 분석을 위한 실험이 끝날 때 고체 물질이 남아 있는지 확인하기 위해 200 내지 400 mg/ml의 명목상 농도에서 소규모 운동학적 용해도 연구를 수행했다. 약 100 mg의 샘플 - 형태 1(배치 참조 번호 L17-0004-S-8002) 또는 형태 3(실시예 5.4.1(배치 참조 번호 491PAL22; A-19-0132)) -을 1 ml 바이알에 칭량하고 0.1M HCl 250μl를 15 및 30분 시점에 바이알에 첨가하고 0.1M HCl과 FaSSIF의 1:1 혼합물 500 μl를 60 및 180분 시점에 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반하고 37℃에서 유지하였다.
연구는 이중으로 수행되었다. 각 샘플을 원심분리하여 부유 고형물을 제거하였다. 상청액의 부분 표본을 추가 원심분리를 위해 두 번째 바이알로 옮기고 이어서 LC 바이알로 옮기고, 적절한 용매로 희석하고 모 화합물에 대해 HPLC로 분석하였다. 잔류 고형물을 XRPD로 분석하였다.
[표 20]
표 20 데이터에 의해 나타난 바와 같이, 형태 1 및 형태 3 둘 모두는 0.1M HCl에서 빠르게 용해되어 15분 시점까지 대략 300 mg/ml를 달성한다. 위에서 장 환경으로의 이동을 나타내는 pH 이동은 60분 및 180분 시점에서 모 농도를 약 180 mg/ml로 떨어뜨렸다. 잔류 고형물의 XRPD 분석은 연구 종료 시 형태 1 또는 형태 1과 3의 혼합물이 관찰되었음을 나타낸다.
Claims (32)
- 8% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체로서, 상기 복합체의 결정질 형태는 25℃에서 0% 내지 60%의 상대 습도에서 안정적인, 결정질 복합체.
- 제1항에 있어서, 6% w/w 미만의 수분 함량을 갖는 결정질 복합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 0.9:1 내지 1.1:1 범위인, 결정질 복합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복합체에서 설포라판 대 알파-사이클로덱스트린의 몰비는 약 1:1인, 결정성 복합체.
- 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체(형태 3)로서, 상기 복합체의 결정질 형태는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 결정질 복합체.
- 제5항에 있어서, 반사 모드에서 측정할 때 8.1 및 16.1 ± 0.2o 2θ에서 추가 XRPD 피크를 더 특징으로 하는 결정질 복합체.
- 제5항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 실온에서 측정할 때 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 복합체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체는 직경이 2000 ㎛초과인 입자를 5% w/w 미만으로 포함하는 결정질 복합체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체를 형성하는 방법으로서,
a) 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 복합체를 제공하는 단계;
b) 단계 a)로부터의 복합체를 상기 복합체의 수분 함량이 6% w/w 미만이 될 때까지 200 mbar 미만의 압력에서 상기 복합체를 교반하면서 건조시키는 단계를 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 100 mbar 미만의 압력에서 수행되는, 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 불활성 가스 흐름 하에 수행되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 불활성 가스는 질소인, 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 지속적인 교반과 함께 수행되는, 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 교반은 5 rpm 초과로 제공되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 교반은 10 rpm 초과, 예를 들어 20 내지 40 rpm으로 제공되는, 방법.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 적어도 5시간 동안, 예를 들어 7 내지 12시간 동안 수행되는, 방법.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 10℃ 내지 30℃, 예를 들어 15℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는, 방법.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)에서 제공된 복합체는 10 내지 25% w/w의 수분 함량을 갖는, 방법.
- 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 건조는 상기 복합체의 수분 함량이 4 내지 6% w/w, 예를 들어 5 내지 5.5% w/w가 될 때까지 수행되는, 방법.
- 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법에 의해 획득되거나 획득 가능한 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체.
- 유효량의 제1항 내지 제8항 또는 제20항 중 어느 한 항에 따른 결정질 복합체 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체의 50% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 고체 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 설포라판 및 알파-사이클로덱스트린의 결정질 복합체의 80% 초과, 예를 들어 90% 초과는 반사 모드에서 측정할 때 5.3 및 10.7 ± 0.2o 2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 하는, 고체 약제학적 조성물.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제로 제형화되는 고체 약제학적 조성물.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐로 제형화되는 고체 약제학적 조성물.
- 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 또는 제20항에 따른 복합체, 또는 제21항 내지 제25항에 따른 약제학적 조성물.
- Nrf2 또는 STAT3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 또는 제20항에 따른 복합체, 또는 제21항 내지 제25항에 따른 약제학적 조성물.
- 암, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 지연성 뇌 허혈, 죽상경화증, 중간 대뇌 동맥 경색, 폐동맥 고혈압, 알포트 증후군, 비-알코올성 지방간염, 국소 분절성 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간경화증, 비-알코올성 지방간 질환, 간염 급성 신장 손상, 패혈증, 만성 신장 질환, 전신 홍반성 루푸스 신염, 폐기종, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 염증성 폐질환, 림프구성 간질성 폐렴, 비장종대, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 과혈당증, 관절염, 경피증, 아토피성 피부염, 림프절병, 탈모, 갑상선 기능 항진증, 식도 이완불능증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 전두측두엽 치매, 자폐 스펙트럼 장애, 다발성 경화증 또는 프리드라이히 운동실조의 치료에 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 또는 제20항에 따른 복합체, 또는 제21항 내지 제25항에 따른 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 암은 유방암인, 용도.
- 제29항에 있어서, 유방암은 ER+ 또는 HER2-전이성 유방암인, 용도.
- 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 제1항 내지 제8항 또는 제20항에 따른 복합체, 또는 제21항 내지 제25항에 따른 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 추가 치료제는 아로마타제 억제제, 타목시펜, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 경구 SERD 또는 CDK4/6 억제제를 포함하는, 조합물.
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