CN115515684A

CN115515684A - 结晶复合物

Info

Publication number: CN115515684A
Application number: CN202180027413.7A
Authority: CN
Inventors: 塔尔比尔·考尔·奥斯丁
Original assignee: Yefugen Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Yefugen Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-04-08
Filing date: 2021-04-08
Publication date: 2022-12-23
Also published as: GB202005238D0; CL2022002752A1; AU2021253214A1; JP2023521984A; US20230322666A1; IL297056A; WO2021205171A1; MX2022012639A; CA3179780A1; EP4132654A1; KR20230017173A; BR112022020216A2

Abstract

本发明涉及萝卜硫素和α‑环糊精的结晶复合物；包含这些复合物的药物组合物；其制造方法；以及所述复合物作为药剂的用途。

Description

结晶复合物

本发明涉及萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物；包含这些复合物的药物组合物；其制造方法；以及所述复合物作为药剂的用途。

背景技术

萝卜硫素是来源于十字花科蔬菜(如卷心菜、西蓝花、西蓝花芽、抱子甘蓝、花椰菜、花椰菜芽、小白菜、羽衣甘蓝(kale)、羽衣甘蓝(collard)、芝麻菜、大头菜、芥菜、萝卜、红萝卜(red raddish)和水田芥)的化合物。在植物中，它是以结合形式如萝卜硫苷(硫代葡萄糖苷)存在的。在自然界中，在由例如咀嚼导致的植物细胞损伤后，通过黑芥子酶由萝卜硫苷形成萝卜硫素。

外消旋萝卜硫素(也称为异硫氰酸4-甲基亚磺酰基丁酯)具有以下结构：

天然存在的萝卜硫素是手性的，主要以(R)构型存在。

近年来已经发现萝卜硫素具有多种生物学效应，包括谷胱甘肽的上调，导致抗氧化和解毒特性[Zhang和Tang,Acta Pharm.Sinica[药学学报](2007),1343-1354；Pastore等人,Clinica Chimica Acta[临床化学学报](2003),19-39]；核因子红系2相关因子2(Nrf2)的激活，导致抗炎和抗增殖作用[Houghton，Oxidative Medicine&CellularLongevity[氧化药物与细胞寿命](2019),https://doi.org/10.1155/2019/2716870]；信号传导和转录激活因子3(STAT3)的失活，导致与肿瘤学领域有关的抗血管生成和凋亡特性[Liu等人,Nature Scientific Reports[自然科学报告](2017),doi:10.1038/s41598-017-12855-w；Clarke等人,Cancer Letters[癌症快报](2008),291-304；Lenzi等人,Cancer Treat.Res.[癌症治疗综述](2014),207-223]；以及巨噬细胞抑制因子(MIF)与激活B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-κB)的结合[Clulow等人,Chem.Comm.[化学通讯](2017),doi:10.1039/c6cc08797c]。

尽管萝卜硫素具有显著的治疗潜力，但是其作为药剂的开发已经受到该化合物固有的化学不稳定性的阻碍。萝卜硫素以不稳定油的形式存在，其在环境条件下快速降解。这使得萝卜硫素格外难以制造、配制和分配。

已经显示用环糊精复合萝卜硫素是使萝卜硫素稳定的特别有效的方法。WO 2008/091608描述了外消旋萝卜硫素的合成以及萝卜硫素与α-、β-和γ-环糊精的稳定复合物的制备。在其中的实例部分中，描述了用于制备特定α-环糊精复合物的不同方法，其中所报道的萝卜硫素的最高负载量为7.1wt％，其相当于萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为约1:2。WO2013/179057描述了合成萝卜硫素和生产萝卜硫素与α-环糊精的复合物的改进的按比例放大程序。WO 2013/179056披露了可以如何通过经由环糊精复合从粗制天然提取物中分离手性(R)-萝卜硫素来制备萝卜硫素:环糊精复合物。

为了适合于大规模、商业化制造、处理和储存，需要稳定的萝卜硫素的坚固的、可重复的和稳定的固态形式。

本发明是考虑到上述情况而设计的。

发明内容

本文披露了萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有低水含量和在一定的环境湿度条件范围内的改进的稳定性。该复合物在高达且包括40℃的温度下可以具有长期稳定性。该复合物在高达70％的相对湿度下可以具有长期稳定性。

根据本发明的第一方面，提供了萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度(RH)之间在25℃下是稳定的。

根据第二方面，提供了萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)，其中该复合物的结晶形式的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)峰。

根据本发明的第三方面，提供了用于形成根据第一方面或第二方面的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供萝卜硫素和α-环糊精的复合物；

b)在小于200毫巴的压力下在搅动来自步骤a)的该复合物下干燥该复合物，直到该复合物的水含量小于6％w/w。

根据本发明的第四方面，提供了固体药物组合物，其包含有效量的根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的第五方面，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在疗法中使用。在一个实施例中，该结晶复合物或药物组合物用于治疗由Nrf2或STAT3介导的疾病或障碍。在一个实施例中，该结晶复合物或药物组合物用于治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症(oesophagealachalasia)、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)。在优选的实施例中，该癌症是乳腺癌。在单独的实施例中，该癌症是神经胶质瘤，如多形性成胶质细胞瘤。

根据本发明的第六方面，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于与一种或多种另外的治疗剂组合在疗法中使用。在一个实施例中，该疗法是乳腺癌的治疗，并且这些另外的治疗剂包括芳香酶抑制剂、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、口服SERD或CDK4/6抑制剂。

具体实施方式

通过参考以下详细描述，可以更容易地理解所披露的复合物、组合物、制造过程和方法，该详细描述构成本披露的一部分。应当理解，所披露的复合物、组合物、制造过程和方法不限于本文描述和/或示出的具体复合物、组合物、制造过程和方法，并且本文使用的术语仅用于通过举例的方式描述特定实施例的目的，并非旨在限制要求保护的复合物、组合物、制造过程和方法。

除非上下文另外明确地指示，否则对特定数值的提及至少包括该特定值。当表达值的范围时，另一实施例包括从该一个特定值和/或到另一特定值。此外，对按范围陈述的值的提及包括该范围内的每一个值。所有范围都是包括性的且可组合的。

当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解该特定值形成另一实施例。

应了解，出于清楚起见在单独实施例的情形下描述于本文中的所披露的复合物、组合物、制造过程和方法的某些特点还可以单个实施例的组合形式提供。反之，出于简便起见在单个实施例的情形下描述的所披露的复合物、组合物、制造过程和方法的各种特点还可以单独地或以任何子组合形式提供。

如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数。

当关于数值范围、截止值或特定值使用时，术语“约”用于指示所列举的值可以与所列值相差多达10％。由于本文中使用的许多数值是通过实验确定的，本领域技术人员应当理解，此类确定在不同的实验中可以而且常常会变化。本文中使用的值不应由于这种固有变化而被认为是具有不适当的限制性。因此，术语“约”用于涵盖与指定的值具有±10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或±0.1％或更小的变化。

如本文所用，“治疗”和类似术语是指降低症状的严重程度和/或频率，消除症状和/或所述症状的潜在病因，降低症状和/或其潜在病因的频率或可能性，延迟、预防和/或减缓疾病和/或障碍(如癌症或良性增生性障碍)的进展，并且改进或修复由疾病和/或障碍(如癌症或良性增生性障碍)直接或间接导致的损伤。

如本文所用，短语“治疗有效剂量”是指有效达到特定生物学结果或治疗结果(诸如但不限于本文披露、描述或示例的生物学结果或治疗结果)的如本文所述的包含至少一种活性药物成分的组合物的量。治疗有效剂量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在受试者中引起所希望的反应的能力等因素而变化。此类结果包括但不限于减少、缓解和/或消退良性或恶性疾病，或预防良性或恶性疾病的发展，如通过本领域中任何合适手段所确定的。

如本文所用，“受试者”包括脊椎动物、哺乳动物、家养动物、或优选地人类。

结晶复合物

萝卜硫素和α-环糊精的1:1复合物的先前制备已经成功地分离了结晶材料，该结晶材料作为形式1存在，其中该材料典型地含有8-15％w/w的水，或作为含有大约13-20％w/w水的高级水合物形式2存在，或作为这些形式的混合物存在。发现类似于WO 2013/179057(实例2)中披露的方法制备的结晶复合物是形式1。诸位发明人已经发现萝卜硫素和α-环糊精的复合物的新结晶形式(形式3)，其吸湿性较小，具有较低的水含量，并且出人意料地在较宽范围的湿度条件下更物理稳定。另外，尽管萝卜硫素和α-环糊精的复合物的所有分离的结晶形式似乎是通道水合物，但是已经出人意料地发现形式3在高达60％RH下在25℃下具有更稳定的水含量。可能与本发明的结晶形式相关的另外优点包括高形式纯度(例如具有单一物理形式)，这使得能够更容易地配制、处理和储存复合物；良好压实以形成片剂；以及在生物相关介质中快速溶解。

根据本发明的第一方面，提供了萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。

在实施例中，该结晶复合物是通道水合物。因此，提供了萝卜硫素和α-环糊精的结晶通道水合物复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。

样品的水含量可以通过如本领域技术人员所清楚的任何合适手段确定。在一个实施例中，水含量通过卡尔费休滴定确定。在一个实施例中，水含量通过热重分析(TGA)确定。在一个实施例中，水含量通过重量蒸汽吸附(GVS)确定。在形成根据本发明的结晶复合物之后，水含量可以低至1-3％w/w。然而，在将复合物暴露于环境条件(25℃，40％RH)之后，材料典型地平衡(例如，在3-7天的时间段内)到至多5-7％w/w的水含量。然而，已经发现，形式3一旦平衡到5-7％w/w的水，则在60％RH下保持物理形式，使其在0％和60％湿度范围内出乎意料地稳定。然而，形式1在60％RH下显示吸收更多的水并转化为各形式(例如形式1和形式2)的混合物的增加的倾向。

在一个实施例中，结晶复合物具有小于7.5％w/w、小于7.0％w/w、小于6.5％w/w、小于6.0％w/w、小于5.5％w/w、小于5.0％w/w、或小于4.5％w/w的水含量。在优选的实施例中，结晶复合物具有小于7％w/w的水含量。在更优选的实施例中，结晶复合物具有小于6％w/w的水含量。

在实施例中，结晶复合物具有1.0至7.9％w/w，如1.5至7.5％w/w、2.0至7.0％w/w、2.5至7.5％w/w、2.5至6.5％w/w、2.5至6.0％w/w、2.5至5.5％w/w、3.0至8.0％w/w、3.0至7.5％w/w、3.0至6.5％w/w、3.0至6.0％w/w、3.0至5.5％w/w、3.5至8.0％w/w、3.5至7.5％w/w、3.5至6.5％w/w、3.5至6.0％w/w、3.5至5.5％w/w、4.0至8.0％w/w、4.0至7.5％w/w、4.0至6.5％w/w、4.0至6.0％w/w、4.0至5.5％w/w、5.0至7.5％w/w、5.0至7.0％w/w、5.0至6.5％w/w、或5.5至6.5％w/w的水含量。在实施例中，结晶复合物具有2.0至7.0％w/w的水含量。

为了避免杂质形成增加的可能性，可能希望避免复合物的过度干燥。因此，在更优选的实施例中，结晶复合物具有5.0至7.0％w/w，如5.5至6.5％w/w的水含量。在优选的实施例中，结晶复合物具有约6％w/w的水含量。在实施例中，如通过热重分析(TGA)确定的水含量小于6％w/w。在实施例中，如通过热重分析(TGA)确定的水含量在5.0％与7.0％w/w之间，如在5.0％与6.0％w/w之间。

如本文所用，当在规定条件下复合物的结晶形式不转化为另一种形式时，该结晶形式是“稳定的”。换句话说，稳定性与固态形式的物理稳定性有关。这可以通过在规定条件下进行的复合物样品的X射线粉末衍射(XRPD)来评估。在实施例中，复合物的稳定性可以通过可变湿度-XRPD来确定，如本文所述。在一个实施例中，当通过可变湿度-XRPD分析复合物的样品时，该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下没有改变。因此，可以看出，与复合物的其他形式相比，根据本发明的结晶形式具有更宽的稳定域。在一个实施例中，该复合物的结晶形式是形式3，并且当通过可变湿度-XRPD分析复合物的样品时，该复合物在0％与60％相对湿度之间在25℃下没有转化为形式1。在一个实施例中，该复合物的结晶形式是形式3，并且当通过可变湿度-XRPD分析复合物的样品时，该复合物在0％与60％相对湿度之间在25℃下没有转化为形式2。

在一个实施例中，当通过XRPD测量时，根据本发明的结晶复合物的物理形式在15℃与25℃之间的温度和0％与60％之间的RH下储存至少1个月之后没有改变。在另一个实施例中，当通过XRPD测量时，根据本发明的结晶复合物的物理形式在15℃与25℃之间的温度和0％与60％之间的RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后没有改变。在另一实施例中，当通过XRPD测量时，根据本发明的结晶复合物的物理形式在约40℃和0％与60％之间的RH下储存至少1个月之后没有改变。在另一个实施例中，当通过XRPD测量时，根据本发明的结晶复合物的物理形式在约40℃和0％与60％之间的RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后没有改变。

在另一实施例中，根据本发明的结晶形式的稳定性还可以指复合物中所含的萝卜硫素的化学稳定性。可以根据本领域已知的标准程序通过溶解在水中的复合物样品相对于内标的高效液相色谱法(HPLC)来评估萝卜硫素纯度。在一个实施例中，在15℃-25℃和0％-60％RH下储存至少1个月之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％，其中负载量是指通过HPLC确定的萝卜硫素纯度，表示为在储存期开始(t＝0)时测量的纯度的百分比。在另一个实施例中，在15℃-25℃和0％-60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％。在另一实施例中，在40℃和0％-60％RH下储存至少1个月之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％，其中负载量是指通过HPLC确定的萝卜硫素纯度，表示为在储存期开始(t＝0)时测量的纯度的百分比。在另一个实施例中，在40℃和0％-60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％。在另一实施例中，在密闭容器中在40℃和75％RH下储存至少1个月之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％，其中负载量是指通过HPLC确定的萝卜硫素纯度，表示为在储存期开始(t＝0)时测量的纯度的百分比。在另一个实施例中，在密闭容器中在40℃和75％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物的萝卜硫素负载量大于90％。

在一个实施例中，在5℃下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，通过HPLC，根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物包含小于5％的总相关杂质。总相关杂质是指与萝卜硫素有关的杂质，并且如技术人员将了解的，不是指复合物的其他组分，如α-环糊精、水或溶剂。在一个实施例中，在5℃下储存至少2个月之后，通过HPLC，根据本发明的结晶复合物包含小于4％(如小于3％、小于2％或小于1.5％)的总相关杂质。

在一个实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，通过HPLC，根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物包含小于5％的总相关杂质。在一个实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月之后，通过HPLC，根据本发明的结晶复合物包含小于4％(如小于3％、小于2.5％、小于2％、或小于1.5％)的总相关杂质。

在实施例中，在5℃下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.25％的具有以下结构的二聚体杂质：

。

在便利的实施例中，在5℃下储存至少2个月之后，结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.20％(如小于0.15％、小于0.10％或小于0.05％)的二聚体杂质。在实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.40％的具有上面的结构的二聚体杂质。在便利的实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月之后，结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.35％(如小于0.30％、小于0.25％、小于0.20％、小于0.15％、或小于0.10％)的二聚体杂质。

在实施例中，在5℃下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于1％的α-环糊精加合物。在便利的实施例中，在5℃下储存至少2个月之后，结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.8％(如小于0.7％、小于0.6％、小于0.5％、小于0.4％、或小于0.3％)的α-环糊精加合物。在实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于2.0％的α-环糊精加合物。在便利的实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月之后，结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于1.5％(如小于1.25％、小于1.0％、小于0.80％、小于0.70％、或小于0.50％)的α-环糊精加合物。

在实施例中，在5℃下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.25％的上面显示的二聚体杂质和通过HPLC面积确定的小于1％的α-环糊精加合物。在实施例中，在25℃和60％RH下储存至少2个月(如至少3个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月)之后，根据本发明的结晶复合物包含通过HPLC面积确定的小于0.40％的具有上面的结构的二聚体杂质和通过HPLC面积确定的小于2.0％的α-环糊精加合物。在优选的实施例中，复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比在0.8:1至1.2:1的范围内，如在0.9:1至1.1:1的范围内。在更优选的实施例中，复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为约1:1。优选地，复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为1:1。在可替代的实施例中，复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比在0.2:1至0.9:1的范围内，如在0.4:1至0.6:1的范围内，或为约0.5:1。

在优选的实施例中，第一方面的复合物中存在的萝卜硫素是外消旋萝卜硫素。因此，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。在实施例中，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比在0.9:1至1.1:1的范围内，并且该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。在实施例中，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于6％w/w的水含量，其中该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为1:1，并且该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。

根据本发明的第二方面，提供了萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)，其中该复合物的结晶形式的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

如本文所用的对萝卜硫素和α-环糊精的复合物的形式3的提及是指具有约1:1的萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比的复合物。摩尔比的确定根据¹H-NMR光谱进行。由于计算比率时的固有误差界限，复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比可以在0.9:1至1.1:1的范围内。

该复合物的结晶形式可以通过XRPD以反射模式或透射模式分析。根据第二方面的复合物的结晶形式的特征在于当通过XRPD以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的峰。在一个实施例中，根据第二方面的结晶复合物的特征还在于当以反射模式测量时在8.1和16.1±0.2°2θ处的另外XRPD峰。

在实施例中，当在室温下使用Cu Kα辐射测量时，萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)展现出与图4中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。在实施例中，当在室温下使用Cu Kα辐射测量时，萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)展现出与图4A中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的以反射模式的X射线粉末衍射图。在实施例中，当在室温下使用Cu Kα辐射测量时，萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)展现出与图4B中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的以透射模式的X射线粉末衍射图。

关于XRPD的术语“基本上相同”是指考虑峰位置和峰相对强度的可变性。例如，如果2θ值在±0.2°2θ的范围内，则为典型的精确度。本领域技术人员将了解，相对峰强度将显示装置间可变性，以及由于结晶度、优选取向、样品制备和本领域已知的其他因素引起的可变性。

在优选的实施例中，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的形式3结晶复合物，其中该复合物的结晶形式的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。最优选地，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其中该复合物具有约1:1的萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比，并且该复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。最优选地，提供了外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其中该复合物具有约1:1的萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比；小于8％w/w(如小于6％w/w、或在5％与7％w/w之间)的水含量；并且该复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

本发明的结晶复合物可以有利地以细颗粒形式存在。当通过如本文所述的包括搅动干燥的优选方法形成时，形成了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物，其具有低水平的团聚颗粒(本文中典型地指直径大于2000μm(2mm)的颗粒)。团聚程度可以通过在2000微米筛上筛分材料样品并且相对于输入量化过大的残留物(％w/w)来确定。

在实施例中，提供了根据本发明的结晶复合物，其中该复合物包含小于5％w/w的直径大于2000μm的颗粒。在实施例中，提供了根据本发明的结晶复合物，其中该复合物包含小于4.5％w/w(如小于4.0％w/w、小于3.5％w/w、或小于3.0％w/w)的直径大于2000μm的颗粒。

制造方法

在第三方面，提供了用于形成根据第一方面或第二方面的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物；

萝卜硫素可以来源于天然来源或通过合成程序制备。来源于天然来源的萝卜硫素是手性的，主要以(R)构型存在。在步骤a)中，萝卜硫素优选是外消旋萝卜硫素。外消旋萝卜硫素可以通过各种已知的方法合成，如由Schmid和Karrer(Helvetica Chimica Acta[瑞士化学学报](1948),1497)、WO2008/091608或WO2013/179057披露的那些。

外消旋萝卜硫素和α-环糊精的复合物可以根据实例1或如WO2013/179057中所披露制备。典型地，该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为约1:1。在优选的实施例中，步骤a)包括提供外消旋萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，该复合物具有1:1的萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比。

在一个实施例中，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物作为形式1存在。形式1的特征在于当通过XRPD以反射模式测量时在9.8±0.2°2θ处的峰。典型地，形式1含有8-15％w/w的水。在实施例中，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物含有大于8％w/w的水，如大于10％w/w的水，或大于12％w/w的水。在实施例中，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物含有10-15％w/w的水，如12-14％w/w的水。在一个实施例中，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物作为形式2存在。形式2的特征在于当通过XRPD以反射模式测量时在9.5、14.2和23.6±0.2°2θ处的峰。典型地，形式2含有13-20％w/w的水。在一个实施例中，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物作为形式1和形式2的混合物存在。

已经发现，使用非常湿的结晶复合物作为干燥过程的输入材料可能在该方法的步骤b)期间引起成球或团聚的问题。因此，便利地，步骤a)中提供的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物具有小于或等于25％w/w，如小于25％w/w、小于24％w/w、小于23％w/w、小于22％w/w、小于21％w/w、或小于20％w/w的水含量。在实施例中，步骤a)中提供的复合物具有8至25％w/w，如10至25％w/w、10至22％w/w、或10至20％w/w的水含量。

因此，如果步骤a)中提供的材料具有大于25％w/w的水含量，则优选在步骤b)前在不搅动的情况下将复合物干燥持续初始时间段，直到复合物具有小于或等于25％w/w，如小于或等于20％w/w的水含量。

步骤b)中的干燥在低于200毫巴的压力下进行。在便利的实施例中，步骤b)中的干燥在小于150毫巴，如小于100毫巴、小于80毫巴或小于75毫巴的压力下进行。在最便利的实施例中，步骤b)中的干燥在约50-70毫巴的压力下进行。

在实施例中，步骤b)中的干燥在惰性气体流下进行。在便利的实施例中，该惰性气体是氮气。便利地，该惰性气体(如氮气)以0.1至1.0L/min(如0.3至0.6L/min、或0.4至0.5L/min)的流速提供。

步骤b)中的干燥是在搅动复合物下进行的。搅动可以通过任何合适的手段进行。静态(不搅动)干燥典型地导致本发明的结晶形式的形成效率较低，特别是在样品不均匀性和颗粒团聚可能成为问题的大规模情况下。在优选的实施例中，步骤b)中的干燥在恒定或基本上恒定的搅动下进行。“基本上恒定”意指可以短时间停止搅动，例如以允许移出材料以检查水含量。在实施例中，步骤b)中的干燥在搅动下进行持续干燥步骤的持续时间的80％以上，如90％以上或95％以上。

在实施例中，步骤b)中的搅动以大于5rpm提供。在更便利的实施例中，该搅拌以大于10rpm，如20至40rpm提供。在便利的实施例中，步骤b)中的干燥在顶置式搅动下进行。顶置式搅动可以用于在合适的干燥装置如那斯克(Nutsche)型过滤干燥器中搅拌滤饼。在便利的实施例中，顶置式搅动以大于5rpm提供。在更便利的实施例中，顶置式搅动以大于10rpm，如20至40rpm提供。

在优选的实施例中，步骤b)中的干燥进行至少5小时，如至少6小时或至少7小时。在实施例中，步骤b)中的干燥进行5小时与24小时之间，如5小时与12小时之间，或7小时与12小时之间。在实施例中，步骤b)中的干燥进行约9至10小时。

由于萝卜硫素在较高温度下降解的可能性，便利的是在环境温度下进行干燥。在优选的实施例中，步骤b)中的干燥在10℃与30℃之间的温度下进行。在实施例中，步骤b)中的干燥在10℃与25℃之间，或在15℃与30℃之间，如在15℃与25℃之间，或约20℃的温度下进行。

在实施例中，步骤b)中的干燥在10℃与30℃之间的温度下进行5至12小时。在实施例中，步骤b)中的干燥在10℃与30℃之间的温度下在基本上恒定的搅动下进行5至12小时。在实施例中，步骤b)中的干燥在惰性气体流下在10℃与30℃之间的温度下在基本上恒定的搅动下进行5至12小时。在实施例中，步骤b)中的干燥在惰性气体流下且在小于100毫巴的压力下在10℃与30℃之间的温度下在基本上恒定的搅动下进行5至12小时。

根据本发明的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物含有小于8％w/w的水，如5-7％w/w的水。为了确保转化为根据本发明的复合物，需要干燥来自步骤a)的复合物，直到复合物的水含量小于6％w/w。在实施例中，进行步骤b)中的干燥，直到复合物的水含量小于5％w/w，如小于4％w/w、小于3％w/w、或小于2％w/w。在优选的实施例中，进行步骤b)中的干燥，直到复合物的水含量在4与6％w/w之间，如在5与5.5％w/w之间。

形式3的特征在于当以反射模式测量时在10.7±0.2°2θ处的主XRPD峰。如果样品被过度干燥(例如，干燥至小于大约4％w/w的水)，则当以反射模式测量时，主XRPD峰可以在大于10.9°2θ处。然而，在干燥完成之后，将复合物暴露于环境条件将导致水含量缓慢平衡到大约5-7％w/w的水，并且然后主XRPD峰将与10.7±0.2°2θ一致。

如果复合物的表面积最大化，则可以更高效地进行上述干燥过程。因此，任选地在步骤b)前，可以通过材料的脱结块和/或其他粉碎加工来增加结晶复合物的表面积。在实施例中，在步骤b)前，使复合物经受增加复合物表面积的另一个加工步骤(如碾磨或研磨)。

从如实例5中所述的形式3的复合物的大规模形成可以看出，在没有搅动的情况下，除非形式1任选地在高温下在足够强的真空下经受长时间的干燥，否则不会发生向形式3的转化。实例5B中描述的过滤干燥试验证明，当干燥过程在形式1复合物的基本上恒定搅动下进行时，则可以在真空下在环境温度下干燥小于12小时之后可重复地获得形式3。

在实施例中，提供了通过如本文所述的方法可获得或获得的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物。

在具体的实施例中，提供了通过包括以下步骤的方法可获得或获得的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物：

a)提供萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物；

b)在10℃与30℃之间的温度下在惰性气体流下且在小于100毫巴的压力下，在基本上恒定的搅动下干燥来自步骤a)的复合物，直到该复合物的水含量小于6％w/w。

组合物

根据本发明的第四方面，提供了固体药物组合物，其包含有效量的根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂

在实施例中，该药物组合物包含萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其中大于50％的复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。优选地，大于55％、大于60％、大于65％、大于75％、大于80％或大于85％的复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。在最优选的实施例中，大于90％的复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。以给定形式存在的复合物的百分比可以通过XRPD或拉曼光谱在构建校准曲线后粗略估计。

形式3的过度干燥可能导致复合物具有压缩形式3结晶结构(例如，在晶格层之间的距离减小)。当以反射模式测量时，这种压缩形式3可以具有在10.9±0.2°2θ处的主XRPD峰。由于压缩形式3倾向于逐渐平衡回到形式3，因此除非保持在无水条件下，否则形式3和压缩形式3的混合物具有递送本文所述的形式3的有益特性的潜力。在实施例中，该药物组合物包含萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其中该复合物包含形式3和压缩形式3的混合物。在实施例中，该药物组合物包含萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其中该复合物的特征在于当以反射模式测量时在10.7和10.9±0.2°2θ处的XRPD峰。在实施例中，大于60％的复合物是形式3(XRPD主峰在10.7±0.2°2θ处)，并且小于40％的复合物是压缩形式3(XRPD主峰在10.9±0.2°2θ处)。合适地，大于80％的复合物是形式3(XRPD主峰在10.7±0.2°2θ处)，并且小于20％的复合物是压缩形式3(XRPD主峰在10.9±0.2°2θ处)。

根据本发明的药物组合物可以通过任何合适的手段施用，如技术人员基于用该组合物治疗的疾病或障碍可以确定的。

本发明的固体组合物可以以适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、可分散粉末或颗粒剂)、适于通过吸入施用的形式(例如作为细分粉末)或适于通过吹入施用的形式(例如作为细分粉末)。最优选地，该固体药物组合物用于口服施用。

本发明的组合物可以使用常规药物赋形剂，通过本领域熟知的常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”意指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。当混合时每种赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，这样使得避免当施用到患者时将显著降低本发明复合物的功效的相互作用和将导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其成为药学上可接受的。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。此外，可以针对它们在组合物中可以提供的特定功能而选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以针对它们能够促进均匀剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们能够促进稳定剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们一旦被施用到患者，就促进从一个器官或身体的一部分携带或运输本发明的复合物或萝卜硫素至另一器官或身体的另一部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们增强患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。熟练技术人员将了解，某些药学上可接受的赋形剂可以提供多于一种功能，并且可以提供可替代的功能，这取决于配制品中存在多少赋形剂和配制品中存在什么其他成分。

熟练技术人员具有本领域的知识和技能，以使他们能够选择用于本发明的合适量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，熟练技术人员可以利用许多资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂并且可以用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学](麦克米伦出版公司)、Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册](高尔出版公司)和Handbookof Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](美国药学会和医药出版社(AmericanPharmaceutical Association and Pharmaceutical Press))。

本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学](麦克米伦出版公司)中描述了一些本领域常用的方法。

用于在疾病或障碍疗法中使用的本发明复合物的有效量是足以在温血动物、特别是人类中在症状上减轻该疾病或障碍的症状、减缓该疾病或障碍的进展、或降低患有该疾病或障碍的症状的患者恶化的风险的量。

与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性复合物的量必定将取决于所治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在向人类口服施用的配制品将通常含有例如与适当且便利的量的赋形剂(按总组合物的重量计可以从约5％变化至约98％)配混的从0.5mg至1.0g(更合适地从100mg至500mg，例如从300mg)的活性剂。

本发明的复合物的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据病况的性质和严重程度、受试者的年龄、体重、性别、饮食以及施用途径，根据熟知的医学原理而自然地变化。

在使用本发明的复合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用，这样使得如果需要分剂量，则接受在例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。口服施用可以是合适的，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含有约0.5mg至1.0g的本发明复合物。在优选的实施例中，该组合物的单位剂型含有约100mg至500mg，如约200mg至400mg的本发明复合物。在最优选的实施例中，该组合物的单位剂型含有约300mg的本发明复合物。用于口服施用的单位剂型可以是片剂或胶囊。在优选的实施例中，根据本发明的固体药物组合物被配制成片剂。在可替代的优选实施例中，根据本发明的固体药物组合物被配制成胶囊。

日剂量可以作为单次施用来给予。可替代地，施用可以是在一天期间两次或更多次。例如，药物组合物(例如作为片剂或胶囊)可以每天口服施用至少一次，如每天一次，或如每天两次。

以日剂量给予的活性复合物的合适量是约1mg至约5g、如约1mg至约1g、如约5mg至约2g、如约10mg至约1g、如约5mg至约500mg、如约10mg至约500mg、如约10mg至约400mg、如约200mg至约400mg、如约250mg至约350mg、如约280mg至约320mg、如约290mg至约310mg、如约300mg、如300mg、如约50mg至约900mg、如约100mg至约800mg、如约300mg至约700mg、如约500mg至约700mg、如约600mg、或如600mg。

医疗用途

根据本发明的第五方面，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在疗法中使用。

在一个实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用作药剂。

在一个实施例中，该药物组合物用作药剂，其中该药物组合物口服施用。

在一个实施例中，该复合物或这些药物组合物可用于治疗和/或预防疾病和/或障碍。在一个实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在治疗由Nrf2或STAT3介导的疾病或障碍中使用。在一个实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在治疗由Nrf2激活或STAT3失活介导的疾病或障碍中使用。

在另一实施例中，本发明涉及如本文定义的本发明的复合物或组合物在制造用于治疗由Nrf2激活或STAT3失活介导的疾病或障碍的药剂中的用途。

在另一实施例中，本发明涉及治疗由Nrf2激活或STAT3失活介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文定义的本发明的复合物或组合物。

在一个实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调中使用。

在实施例中，提供了如本文定义的本发明的复合物或组合物，其用于在治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调中使用。

在另一实施例中，本发明涉及如本文定义的本发明的复合物或组合物在制造用于治疗以下疾病的药剂中的用途：癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调。

在另一实施例中，本发明涉及治疗以下疾病的方法：癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文定义的本发明的复合物或组合物。

在一个实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于在治疗癌症、蛛网膜下腔出血、迟发性脑缺血、非酒精性脂肪性肝炎或自闭症谱系障碍中使用。

在另一实施例中，本发明涉及如本文定义的本发明的复合物或组合物在制造用于治疗癌症、蛛网膜下腔出血、迟发性脑缺血、非酒精性脂肪性肝炎或自闭症谱系障碍的药剂中的用途。

在另一实施例中，本发明涉及治疗癌症、蛛网膜下腔出血、迟发性脑缺血、非酒精性脂肪性肝炎或自闭症谱系障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文定义的本发明的复合物或组合物。

待治疗的癌症可以是实体瘤(如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、头颈癌、胰腺癌或前列腺癌)或血癌(如白血病、急性成淋巴细胞性白血病、幼年型粒单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)。在优选的实施例中，该癌症是乳腺癌。在最优选的实施例中，该乳腺癌是ER+或HER2-转移性乳腺癌。在可替代的实施例中，该癌症是神经胶质瘤，如高度神经胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤。

组合

本发明的复合物和组合物可以作为单一疗法或与其他化合物或治疗组合用于预防或治疗疾病或障碍。

因此，根据本发明的第六方面，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其用于与一种或多种另外的治疗剂组合在疗法中使用。该一种或多种另外的治疗剂的选择当然应取决于待治疗的疾病或病况及其严重程度而变化。

普遍使用组合疗法来治疗某些医学病况。

在此，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时施用、单独施用或依序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指依序施用。在依序施用或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。

在一个实施例中，提供了适用于治疗涉及Nrf2激活或STAT3失活的疾病或病况的组合，其包含如上文定义的本发明的复合物或组合物以及另一治疗剂。

在实施例中，提供了适用于预防或治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调的组合，该组合包含如上文定义的本发明的复合物或组合物以及一种或多种另外的治疗剂。

在实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其与一种或多种另外的治疗剂组合和/或与一种或多种另外的治疗(例如放射疗法)组合用于治疗癌症。

在实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其与一种或多种选自芳香酶抑制剂、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、口服SERD或CDK4/6抑制剂的另外的治疗剂组合用于治疗乳腺癌。

在实施例中，提供了适用于预防或治疗乳腺癌的组合，该组合包括如上文定义的本发明的复合物或组合物以及一种或多种另外的治疗剂，该一种或多种另外的治疗剂选自芳香酶抑制剂、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、口服SERD或CDK4/6抑制剂。

在实施例中，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的结晶复合物、或根据本发明的第四方面的药物组合物，其与放射疗法和替莫唑胺中的一种或多种组合用于治疗神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)。

在实施例中，提供了适用于预防或治疗神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)的组合，该组合包含如上文定义的本发明的复合物或组合物以及放射疗法和替莫唑胺中的一种或多种。

以下编号的陈述不是权利要求，而是涉及本披露的某些方面和实施例：

1.一种萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其具有小于8％w/w的水含量，其中该复合物的结晶形式在0％与60％相对湿度之间在25℃下是稳定的。

2.根据陈述1所述的结晶复合物，其具有小于6％w/w的水含量。

3.根据陈述1或陈述2所述的结晶复合物，其中该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比在0.9:1至1.1:1的范围内。

4.根据陈述1或陈述2所述的结晶复合物，其中该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为约1:1。

5.一种萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物(形式3)，其中，该复合物的结晶形式的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

6.根据陈述5所述的结晶复合物，其进一步特征在于当以反射模式测量时在8.1和16.1±0.2°2θ处的另外的XRPD峰。

7.根据陈述5所述的结晶复合物，当在室温下使用Cu Kα辐射测量时，其展现出与图4中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。

8.一种用于形成根据陈述1至7中任一项所述的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供萝卜硫素和α-环糊精的复合物；

b)在大于或等于25℃的温度下且在小于50毫巴的压力下干燥来自步骤a)的该复合物至少12小时，直到该复合物的水含量小于6％w/w。

9.根据陈述8所述的方法，其中步骤b)中的干燥在小于10毫巴的压力下进行。

10.根据陈述8或陈述9所述的方法，其中步骤b)中的干燥进行至少18小时。

11.根据陈述8至10所述的方法，其中步骤b)中的干燥在25℃与30℃之间的温度下进行24至200小时。

12.根据陈述8至11所述的方法，其中在步骤b)前，使该复合物经受增加该复合物的表面积的另一个加工步骤。

13.一种萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其通过根据陈述8至12中任一项所述的方法获得。

14.一种固体药物组合物，其包含有效量的根据陈述1至7或13中任一项所述的结晶复合物以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。

15.根据陈述14所述的固体药物组合物，其中大于50％的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

16.根据陈述14所述的固体药物组合物，其中大于80％如大于90％的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

17.根据陈述14至16所述的固体药物组合物，其中该组合物被配制为片剂。

18.根据陈述14至16所述的固体药物组合物，其中该组合物被配制为胶囊。

19.根据陈述1至7或13所述的复合物、或根据权利要求14至18所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。

20.根据陈述1至7或13所述的复合物、或根据权利要求14至18所述的药物组合物，其用于在治疗由Nrf2或STAT3介导的疾病或障碍中使用。

21.根据陈述1至7或13所述的复合物、或根据权利要求14至18所述的药物组合物，其用于在治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调中使用。

22.根据陈述21所述的用途，其中该癌症是乳腺癌。

23.根据陈述22所述的用途，其中该乳腺癌是ER+或HER2-转移性乳腺癌。

24.根据陈述1至7或13所述的复合物、或根据权利要求14至18所述的药物组合物，其与一种或多种另外的治疗剂组合。

25.根据陈述24所述的组合，其中这些另外的治疗剂包括芳香酶抑制剂、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、口服SERD或CDK4/6抑制剂。

实例

下面参照附图进一步描述本发明的特定实施例，其中：

图1示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的以反射模式的实例1(形式1)的XRPD分析。

图2示出了在Panalytical Empyrean仪器上进行的以反射模式和透射模式两者的形式1的XRPD叠加图。

图3示出了在Panalytical Empyrean仪器上进行的以反射模式和透射模式两者的实例2(形式2)的XRPD叠加图。

图4示出了在Panalytical Empyrean仪器上进行的以反射模式(A)和透射模式(B)两者的实例3(形式3)的XRPD叠加图。

图5示出了在Panalytical Empyrean仪器(形式2和形式3)和Bruker AXS D8仪器(形式1)上进行的以反射模式运行的形式1、形式2和形式3的XRPD叠加图。

图6示出了在Panalytical Empyrean仪器上进行的在实例3暴露于环境条件0天、7天、9天和29天之后以反射模式的形式1和实例3(形式3)的XRPD叠加图。

图7示出了在DMSO-d6中在400MHz下运行的实例3的¹H-NMR光谱。

图8示出了(A)在Panalytical X’pert Pro仪器上进行的以透射模式的实例4的XRPD分析，和(B)形式1和形式3(以反射模式和透射模式两者)以及实例4(透射模式)的XRPD叠加图。

图9示出了在25℃下进行的形式1的以反射模式的可变湿度-XRPD叠加图。

图10示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.1.1的以反射模式的XRPD分析。

图11示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.1.2的以反射模式的XRPD分析。

图12示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.2的以反射模式的XRPD分析。

图13示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.2.1的以反射模式的XRPD分析。

图14示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.3的以反射模式的XRPD分析：(A)在88h过滤干燥之后的样品和(B)在随后的盘式干燥之后的样品。

图15示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.4的以反射模式的XRPD分析。

图16示出了在Panalytical X’pert仪器上进行的实例5.4.1的以反射模式的XRPD分析。

图17示出了在Panalytical Empyrean仪器上进行的在从浆料中移出样品之后的不同时间点，以反射模式运行的形式1、形式2和实例4(形式3)在水中的浆料样品的XRPD叠加图。

图18示出了具有多个吸附/解吸循环的(A)实例1(形式1)和(B)实例4(形式3)的GVS等温线图。

图19示出了在25℃下进行的实例4(形式3)的以反射模式的可变湿度-XRPD叠加图。

图20示出了在用20kg、50kg和100kg压缩之后实例4(形式3)盘状物的以反射模式的XRPD叠加图。

图21示出了根据实例5B(试验1)在具有混合静态和搅动(10rpm)干燥的那斯克型过滤干燥器中在20℃和20毫巴真空下干燥时具有15.6％w/w的水含量的萝卜硫素:α-环糊精复合物的干燥曲线。

图22示出了根据实例5B(试验2)在具有恒定搅动(10-20rpm)干燥的那斯克型过滤干燥器中在20℃和20毫巴真空下干燥时具有16.5％w/w的水含量的萝卜硫素:α-环糊精复合物的干燥曲线。

图23示出了在40℃和75％RH下储存1个月(顶部)和在25℃和60％RH下储存3个月(底部)之后，形式3(实例5.3)的以反射模式的XRPD叠加图。

实例中使用了以下缩写：

DMSO-二甲基亚砜

eqv-摩尔当量

FaSSIF-禁食状态模拟肠液

GVS-重力蒸汽吸附

HPLC-高效液相色谱法

KF-卡尔费休水分析

NMR-核磁共振

RH-相对湿度

RPM-每分钟转数

RRT-相对保留时间

TGA -热重分析

XRPD-X射线粉末衍射

仪器和方法

XRPD

以透射几何在PANalytical Empyrean衍射仪上使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)收集XRPD衍射图。在入射光束上使用0.5°狭缝、4mm掩模和0.04rad具有聚焦镜的索勒狭缝。置于衍射光束上的PIXcel^3D检测器装有接收狭缝和0.04rad索勒狭缝。用于数据收集的软件是使用X’Pert操作界面的X’Pert数据收集器。使用Diffrac Plus EVA或HighScore Plus分析并呈现数据。

制备样品并在金属96孔板中以透射模式分析。在金属孔板上的金属片之间使用X射线透明膜，并且使用原样的粉末(大约1-2mg)。金属板的扫描模式使用测角扫描轴。标准筛选数据收集方法的细节是：

·角度范围：2.5至32.0°2θ

·步长：0.0130°2θ

·收集时间：12.75秒/步(总收集时间为2.07min)。

非环境条件：以反射几何在PANalytical Empyrean衍射仪上使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)收集XRPD衍射图。该仪器装有Anton Paar CHC plus⁺台，该台装有石墨/Kapton窗并装备有与proUmid MHG32模块化湿度发生器耦合的空气冷却或使用EdwardsRV3泵的低真空泵系统。在入射光束上使用具有10mm固定入射光束掩模、Ni滤光器和0.04rad索勒狭缝的可编程的发散狭缝(以自动模式)。置于衍射光束上的PIXcel^3D检测器装有可编程的抗散射狭缝(以自动模式)和0.04rad索勒狭缝。用于数据收集的软件是X'pert数据收集器，并且使用Diffrac Plus EVA或Highscore Plus分析并呈现数据。

对于可变湿度(VH-XRPD)实验，制备样品并在具有硅晶片插入物的Anton Paar镀铬低轮廓样品架中分析。测量参数按照标准筛选数据收集方法(上面详述)。对于所有的可变湿度XRPD实验，每小时记录一个图。

在一些实验中，在装备有Cu X射线管和Pixcel检测器系统的Panalytical X’pertPro MPD X射线衍射仪上收集XRPD衍射图。

以反射几何在Bruker AXS D8衍射仪上使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)和装有Ge单色器的θ-2θ测角仪收集另外的XRPD衍射图。入射光束通过2.0mm发散狭缝，随后通过0.2mm抗散射狭缝和刀口。衍射光束通过具有2.5°索勒狭缝的8.0mm接收狭缝，随后通过Lynxyee检测器。用于数据收集和分析的软件分别是Diffrac Plus XRD命令器和Diffrac Plus EVA。样品在环境条件下作为平板样本使用原样的粉末运行。通过轻轻地按压到平坦表面上或装入切口空腔中，在抛光的零背景(510)硅晶片上制备样品。样品在其自身平面内旋转。标准数据收集方法的细节是：角度范围：2至42°2θ；步长：0.05°2θ；收集时间：0.5秒/步(总收集时间：6.40min)。

NMR

在装备有自动取样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集¹H NMR光谱。在DMSO-d₆溶剂中制备样品。使用标准Bruker-加载的实验(¹H)，在Topsin软件内使用ICON-NMR配置获取自动化实验。使用ACD Spectrus处理器进行离线分析。

TGA

在装备有25位自动取样器的TA Instruments Discovery TGA上收集TGA数据。典型地，将5-10mg的每个样品装载到预配衡的铝DSC盘上，并且以10℃/min从环境温度加热到350℃。在样品上方保持25ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件是TRIOS，并且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。

GVS

使用SMS DVS内在水分吸附分析仪在通过DVS内在控制软件控制下获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃下。通过混合干氮和湿氮的气流来控制湿度，总流速为200ml/min。通过位于样品附近的校准的Rotronic探针(动态范围为1.0％-100％RH)测量相对湿度。通过微量天平(精确度±0.005mg)持续监测样品的重量变化(质量松弛)与％RH的关系。

典型地，在环境条件下将5-30mg样品置于配衡的筛网不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)下加载和卸载样品。如下面所概述获得吸湿等温线(每个完整循环扫描2次)。在25℃下在0％-90％RH范围内以10％RH间隔获得标准等温线。典型地，进行双循环(扫描4次)。使用DVS分析套件在Microsoft Excel内进行数据分析。

表1

参数	值
		吸附-扫描1	40-90
解吸，吸附-扫描2	90-0，0-40
		间隔(％RH)	10
扫描次数	4
		流速(ml/min)	200
温度(℃)	25
		稳定性(℃/min)	0.2
吸附时间(小时)	6小时暂停
		循环次数	2

通过KF滴定测定水

在Metrohm 874烘箱样品处理器上在150℃下用851Titrano库仑计使用HydranalCoulomat AG烘箱试剂和氮气吹扫测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用大约10mg样品，并且进行重复测定。除非另有说明，否则呈现这些结果的平均值。使用Tiamo软件进行数据收集和分析。

实例1：萝卜硫素和α-环糊精的复合物(形式1)的形成

向在室温下的在水(30mL)中的脱气的α-环糊精(15g，0.01eqv)中添加1-异硫氰基-4-甲基硫代丁烷(250g，1eqv-参见WO 2013/179057中关于该前体的制备)。将溶液冷却至低于2℃，并且在20分钟内添加31.5％H₂O₂水溶液(176g，1.05eqv)，这样使得在添加期间内部温度仅升高至2℃。在搅拌过夜的同时允许反应混合物升温至室温。测试显示剩余2.6％的起始材料，因此将溶液冷却至低于2℃，并且添加另外的H₂O₂，直到测试显示剩余小于1％的起始材料。通过布氏漏斗过滤溶液以除去固体。滤液不经进一步处理而使用。

将α-环糊精(1523g，1eqv)溶解在沸水(4L)中并冷却至50℃。缓慢添加萝卜硫素滤液，并且将混合物在50℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌24h。然后将反应混合物冷却并且在大约5℃下搅拌4h。将所得浆料通过冷却的布氏漏斗以1.5L批料过滤以保持溶液冷却。将收集的固体在布氏漏斗上真空干燥过夜，其中在滤饼上方有氮气流。将固体转移到5L圆底莫顿烧瓶(Morton flask)中，并且在25℃水浴中在旋转蒸发器上真空干燥19小时。获得具有通过卡尔费休分析确定的13.2％w/w的水含量的复合物(1479g，批号参考LS-13-0002-S-8002)。该材料具有通过HPLC确定的97.5％的纯度。

通过XRPD对实例1进行的分析(图1)表明它是形式1。以反射模式的形式1的XRPD峰值提取总结在表2中。

表2

角度(°2θ)	强度％
		5.0	1.4
9.9	100.0
		12.9	0.3
13.8	0.4
		14.8	1.6
15.6	0.4
		16.7	0.4
19.6	1.5
		21.6	0.5
22.3	0.4
		24.2	0.6
24.7	2.3
		34.3	0.6
34.9	0.5
		35.7	0.4

实例1A：根据WO 2013/179057中的程序形成萝卜硫素和α-环糊精的复合物

向在室温下的在水(1L)中的脱气的α-环糊精(30g，0.01eqv)中添加1-异硫氰基-4-甲基硫代丁烷(501g，1eqv)。将溶液冷却至0℃并脱气30min。向悬浮液中缓慢添加35％H₂O₂水溶液(305ml，1eqv)，同时在添加期间保持内部温度低于4℃。将反应混合物在冰浴温度下搅拌8h，并且然后在搅拌过夜的同时允许其升温至室温。过滤溶液以除去固体。将滤液冷冻5小时，然后用于下一步骤。

通过加热至55℃将α-环糊精(3015g，1eqv)溶解在水(8L)中。将溶液冷却至室温，并且一次性添加来自前一步骤的萝卜硫素滤液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在冰浴中冷却并且在该温度下搅拌3h。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体，并且在过滤器上在真空下干燥过夜。将滤饼转移到10L圆底烧瓶中，并且整个周末在室温下在高真空下干燥，得到白色固体(2.74kg，产率76.9％；批号参考191PAL79)。该固体具有通过卡尔费休分析确定的11.3％w/w的水含量和通过HPLC确定的98.5％的纯度。¹H-NMR分析证实实例1A是1∶1的萝卜硫素∶α-环糊精复合物。

实例2：萝卜硫素和α-环糊精的复合物(形式2)的形成

将萝卜硫素和α-环糊精的形式1复合物的样品(100mg)置于4mL小瓶中，并且添加水(200μl，2相对体积)以形成浆料。将小瓶加盖并允许在室温下静置过夜。

通过XRPD分析实例2的浆料的等分试样(图3)表明，它是一种不同的形式，称为形式2。以反射模式的形式2的XRPD峰值提取总结在表3中。

表3

角度(°2θ)	强度％
		9.5	100.0
14.2	14.7
		14.8	1.1
18.9	2.3
		19.7	1.3
23.6	14.7
		23.9	4.2

以透射模式的形式2的XRPD峰值提取总结在表4中。

表4

角度(°2θ)	强度％	角度(°2θ)	强度％
				7.2	5.8	20.2	6.5
7.5	5.3	20.8	21.9
				8.9	5.6	21.7	100.0
9.1	9.7	22.1	7.9
				9.3	57.1	22.3	17.5
12.7	29.4	22.9	4.8
				13.0	30.8	23.4	3.9
14.0	4.6	23.7	5.7
				14.4	8.0	25.5	9.5
14.9	6.1	26.2	11.5
				16.6	8.6	26.5	6.7
18.6	5.2	27.0	7.3
				19.3	48.3	29.2	5.1
19.5	50.7	29.8	13.6
				19.7	90.5

实例3：萝卜硫素和α-环糊精的复合物(形式3)的小规模形成

将萝卜硫素：α-环糊精形式1复合物的样品(300mg)称重到结晶皿中，用含孔锡纸覆盖，并在真空烘箱中在40℃下放置24小时。将样品从烘箱中取出并使其在环境温度下冷却，留下白色固体(批号参考：DC-1771-19-02)。

通过XRPD以反射模式(图4A)和透射模式(图4B)对实例3的分析表明，它是一种新形式，称为形式3。以反射模式的形式3的XRPD峰值提取总结在表5中。

表5

角度(°2θ)	强度％
		5.3	43.3
8.1	7.5
		10.7	100
16.1	2.9
		19.6	6.2

图5示出了以反射模式运行的形式1、形式2和形式3的XRPD扫描的叠加图。

在从真空烘箱中取出之后(第0天)，在第7天、第9天和第29天通过XRPD以反射模式对实例3进行再次分析。随后的分析(图6)显示，在从干燥烘箱中取出实例3之后长达29天，其仍以形式3存在。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)证实实例3是1:1萝卜硫素:α-环糊精复合物，其中没有分解迹象(图7)。

如表6中所述，在从真空烘箱中取出并暴露于环境条件之后的第1天、第3天、第7天、第9天、第15天和第20天，也通过TGA分析实例3。

表6

*两次读数的平均值

如TGA结果表明，在形成形式3之后，逐渐吸收大气水分并稳定至具有大约6％wt的水含量，这对应于3.5至4个水分子/1:1萝卜硫素:α-环糊精复合物。

实例4：萝卜硫素和α-环糊精的复合物(在形式1与形式3之间的中间相)的形成

向在室温下的在水(200mL)中的脱气的α-环糊精(6g，0.01eqv)中添加1-异硫氰基-4-甲基硫代丁烷(100g，1eqv)。将溶液冷却至0℃，并且缓慢添加35％H₂O₂水溶液(60.2mL，1eqv)。在搅拌过夜的同时允许反应混合物逐渐升温至室温。过滤反应混合物以除去固体。滤液不经进一步处理而使用。

将α-环糊精(603.1g，1eqv)溶解在水(1.6L)中并添加到萝卜硫素滤液中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在冰浴中冷却1h。将所得浆料通过布氏漏斗过滤，并且在高真空下干燥过夜(408g，批号参考191PAL68)。发现从滤饼中取出的样品通过HPLC确定具有97.8％的纯度，并且通过卡尔费休分析确定具有5.8％w/w的水含量。¹H NMR分析(D₂O)证实已经形成了萝卜硫素:α-环糊精的1:1复合物。

通过XRPD对实例4进行的分析(图8A和图8B)表明，它是在形式1与形式3之间的中间相(以反射模式的主峰在10.49°2θ处)。

当形式1的样品暴露于在25℃下可变湿度(VH)条件下并且通过XRPD分析固态形式时，也观察到了此类中间相的存在(图9)。将形式1样品装载到VH室中，将该VH室设定为40％RH和25℃，并且然后在将温度保持在25℃的同时，将RH以10％递减降低到10％RH，随后将RH以10％递增增加到90％RH。在降低RH时，形式1在30％RH下转化成中间相，然后在20％RH下变成形式3。在增加RH时，样品保持为形式3，直到在70％RH时，再次观察到中间相。然后样品从在80％RH下的形式1迅速转变为在90％RH下的形式2。

实例5：形式3复合物的大规模形成

实例5.1

类似于实例1制备形式1复合物，得到白色固体，通过HPLC确定纯度为98.8％并且通过KF确定为13.0％w/w水。

将这种材料的样品(10g)置于结晶皿中，并且在真空烘箱中在室温(实例5.1.1)或50℃(实例5.1.2)下干燥72h。

发现实例5.1.1(批号参考A-19-0074)含有通过KF确定的4.7％w/w水，并且通过XRPD(图10)发现是形式1和占主导的形式3的混合物。

发现实例5.1.2(批号参考A-19-0075)含有通过KF确定的1.8％w/w水，并且通过XRPD(图11)发现主要是形式3，其中具有非常少量的中间相。

实例5.2

类似于实例1以3kg规模制备萝卜硫素:α-环糊精复合物，不同的是在形成之后，通过不锈钢漏斗滤出沉淀的复合物。将漏斗中的滤饼在真空下在N₂抽气下干燥16h，并且然后在没有真空的N₂流下干燥72h，得到白色固体(批号参考491PAL17；A-19-0098)，通过KF确定其含有13.6％w/w的水。实例5.2的XRPD分析(图12)表明它是形式1和形式2的混合物。

使用设置在真空下的冻干机(盘温设置为21℃)将这种材料的样品(50g)盘式干燥72h(实例5.2.1)。发现实例5.2.1(批料参考A-19-0118)含有通过KF确定的1.8％w/w水，并且通过XRPD(图13)发现主要是形式3。

实例5.3

类似于实例1以3kg规模制备萝卜硫素:α-环糊精复合物，不同的是在形成之后，通过不锈钢漏斗滤出沉淀的复合物。将漏斗中的滤饼在真空下在N₂抽气和有限搅动下干燥88h，得到白色固体，通过KF确定其含有8.5％w/w的水。XRPD分析(图14A；A-19-0116)表明它是形式1和形式3的混合物。

将1.5kg这种材料的批料在干燥烘箱中在托盘中在21℃和<1托(<1.3毫巴)下进一步干燥72小时，得到实例5.3(批号参考491PAL18)，通过KF确定其具有2.5％w/w的水，并且XRPD分析(图14B；A-20-0220)显示分裂峰，表明它主要是形式3(10.70°2θ)，具有较少量的压缩形式3(10.91°2θ)。

实例5.4

类似于实例1以3kg规模制备萝卜硫素:α-环糊精复合物，不同的是在形成之后，通过不锈钢漏斗滤出沉淀的复合物。将漏斗中的滤饼在真空下在N₂抽气下干燥72h，并且然后在N₂流下在没有真空的情况下干燥6天。然后将固体转移到20L圆底烧瓶中，并且在不搅动的情况下在25℃下在旋转蒸发器上干燥4天(批号参考491PAL22)。通过XRPD(图15)发现实例5.4主要是形式3，其中具有一些中间相材料。

使用设置在真空下的冻干机(盘温设置为21℃)将这种材料的样品(100g)盘式干燥72h(实例5.4.1)。发现实例5.4.1(批料参考A-19-0132)含有通过KF确定的1.7％w/w水，并且通过XRPD(图16)发现主要是形式3。

实例5B：形式3复合物的形成-过滤干燥器试验

对具有通过KF确定的16±4％w/w的水含量的根据实例1通过过滤分离的水润湿的萝卜硫素:α-环糊精复合物进行干燥试验。使用实验室规模的那斯克型过滤干燥器以大约100g的规模进行试验。

该过滤干燥器装有温度控制的夹套、氮气供应、顶置式搅动、冷凝器和与冷凝器管道连接的真空连接。在试验期间，冷凝器在2℃下操作，以防止真空管线被水蒸气冻结。在将材料装入容器之前将夹套设定为15℃。将湿复合物经由容器人孔装入，密封容器，并且对容器施加搅动和真空(搅动速度和真空设定点参见表7)。一旦达到所希望的真空，则将夹套温度升高到所希望的设定点(表7)。向容器在装料上面的顶部空间中施加约0.45L/min的氮气抽气，流速通过在线流量计监测。中断干燥以从容器中取样，以通过KF和/或XRPD监测干燥进程。

表7

试验1总结

以交替的静态(不搅动)干燥期和以10rpm的搅动干燥期进行试验1。达到的真空为19-20毫巴。在10小时的累计干燥期内取出四个样品并测试水含量(参见图21和表H)。干燥曲线显示，材料最初迅速干燥，但在水含量降至低于约6％w/w之后干燥速度降低。在静态干燥期之后观察到更多的团聚材料，然而，这些团聚物在搅动干燥期期间部分被破碎。最终干燥的材料显示在10.70°2θ处的XRPD峰，与形式3一致。

表8中示出了在干燥期间在不同时间点来自试验1的样品的水含量和XRPD总结。

表8

试验2总结

在以10-20rpm下持续搅动干燥下进行试验2。达到的真空为19-22毫巴。在55小时的累计干燥期内取出六个样品并测试水含量(参见图22)。最终水含量为3.1％w/w，并且干燥曲线与试验1一致，显示材料最初迅速干燥，但在水含量降至低于约6％w/w之后干燥速度降低。与试验1相比观察到较少的团聚物，并且团聚物随时间而减少。最终干燥的材料显示在10.91°2θ处的XRPD峰，表明在3.1％w/w水下的最终材料被过度干燥。

试验3总结

在以30rpm下持续搅动干燥下进行试验3。达到的真空为23-25毫巴。设定5.0-5.5％w/w水的干燥目标。干燥10小时之后最终的水含量为5.5％w/w。观察到与试验2类似的团聚物水平。最终干燥的材料显示在10.76°2θ处的XRPD峰，与形式3一致。这个试验显示，在这些条件下，10小时的搅动干燥时间足以获得形式3。

试验4总结

在以30rpm的恒定搅动干燥的情况下进行试验4，但随着温度增加到30℃，所达到的真空为20-22毫巴。干燥10小时之后最终的水含量为4.3％w/w。最终干燥的材料显示在10.75°2θ处的XRPD峰，与形式3一致。观察到与试验2类似的团聚物水平。

试验5总结

在30rpm和20℃下恒定搅动干燥的情况下但在50-70毫巴的降低的真空下进行试验5。干燥9小时之后最终的水含量为5.3％w/w。最终干燥的材料显示在10.71°2θ处的XRPD峰，与形式3一致。观察到与试验2类似的团聚物水平。

干燥5小时后取出的样品具有6.5％w/w的水含量和在10.54°2θ处的主XRPD峰。这表明在降低的真空下，需要至少9小时的干燥时间以产生具有目标5.0-5.5％w/w水含量的材料。由于此干燥时间与使用20毫巴的真空的试验1和试验3一致，因此可以得出的结论是可以容许真空强度从20毫巴降低到50-70毫巴，而不影响干燥效率。

试验6总结

使用具有较高水含量的不同输入材料进行试验6。在过滤干燥容器中，在5℃下，将来自试验1的材料在2.57体积的水中浆化3.5小时。在0.5-0.75barG的压力下对该浆料饼吹气，得到具有26.4％w/w水含量的材料。在氮气下对此材料吹气另外1小时，并且然后保持在0℃的夹套温度下过夜。这个被吹气的滤饼显示开裂的迹象，并且具有29.5％w/w的水含量。

然后将此具有25-30％w/w的高水含量的材料在20℃下在27-28毫巴的真空强度下干燥9小时。过滤干燥器中的滤饼具有比先前试验中所见的更低的高度，并且这导致了较差的混合。以30rpm的初始搅动显示在滤饼中的混合与先前所看到的没有不同，然而，在开始搅动的15分钟内观察到成球(高尔夫球大小的团块)。此时停止搅动，并且将搅动器的方向从“混合”转向“平滑”，并且以10rpm继续搅动以破碎球团。一旦实现了这一点，就使搅动方向回到“混合”并以10rpm继续搅动。当一小时后没有观察到成球时，将搅动速度增加到30rpm。在干燥试验的其余部分中没有注意到显著的团聚。

干燥9小时之后最终水含量为5.1％w/w。最终干燥的材料显示在10.55°2θ处的XRPD峰，与形式3一致。然而，总XRPD图显示降低的强度和变宽的峰，认为这与混合相的存在相关。

过滤干燥试验-团聚的评估

过滤干燥试验2-6中的每一个的团聚程度通过在2000微米筛上筛分每种排出的干燥材料的一部分并且相对于输入量化过大的残留物来评估。然后以与试验样品类似的方式通过XRPD分析残留的团聚物，修改之处在于，由于样品的量，使用具有空腔的零背景硅支架。结果总结在下表9中。

表9

可以看出，虽然干燥的样品典型地含有<5％w/w的粒度大于2000μm的团聚物，但由试验6获得的材料具有高得多水平的23.1％w/w的团聚物。从表I中的XRPD主峰值还可以看出，在团聚的材料中，向形式3的转化不如在松散的细材料中完全。

过滤干燥试验-结论

最佳干燥条件包括搅动干燥(优选连续搅动干燥)以减少干燥时间和团聚并确保可以重复地获得形式3。

合适的氮气抽气和至少70毫巴的真空与搅动干燥组合允许在小于10小时的时间范围内有效干燥形式3。

5.0-5.5％w/w水的干燥目标适于产生形式3材料(在反射模式下主XRPD峰在10.7±0.2°2θ处)。

不必在20℃以上的温度下进行搅动干燥，尽管可以容许高达30℃的温度，其中萝卜硫素:α-环糊精复合物的降解最少。

使用水含量太高(大于大约25％w/w水)的输入材料会对干燥效率和干燥材料的物理特性产生负面影响，因此需要另外的不搅动干燥步骤。

实例6：形式3的测试

水性处理

将实例3-形式3(100mg)置于4ml小瓶中，向其中添加H₂O(200μl，2体积)。将样品加盖并在环境温度下放置过夜。将一刮勺填充的浆料置于孔中，并且通过XRPD以透射模式进行分析。对孔中的相同样品每5分钟重复XRPD分析，持续36分钟。4小时后也记录XRPD。XRPD示于图17中。当在水中成浆时，形式3转化为形式2，如通过14min和36min之后记录的XRPD图所见。在环境条件下放置另外4小时之后，样品从形式2转化为形式1。

暴露于变化的湿度水平

GVS

通过GVS分析实例1(形式1)和实例3(形式3)的样品的吸附-解吸等温线。图18A示出了形式1样品的GVS数据。在40％RH和25℃的起始条件下，样品含有大约8％w/w的水。当RH增加到90％时，样品吸收另外4-5％w/w的水，达到12.9％w/w的总水含量。在70％与30％RH之间存在显著的滞后。在第一吸附/解吸循环之后，形式1已转化为形式3，如XRPD所证实。因此，图18A中所见的第二吸附曲线是形式3的吸附曲线。图18B示出了形式3样品的GVS数据。在40％RH和25℃的起始条件下，样品含有大约3-4％w/w的水。当RH增加到90％时，样品吸收另外7-8％w/w的水，达到11.1％w/w的总水含量。在第一吸附循环中，在60％与70％RH之间发生相当于大约5％w/w的显著水分吸收。XRPD分析证实GVS后结晶复合物仍为形式3。

这些结果证明，与形式1相比，形式3允许对水含量的更好控制。GVS数据显示在0％与60％RH之间，形式3仅吸收约4％w/w的水，而在60％RH下，形式1将吸收8-9％w/w的水。

VH-XRPD

进行可变湿度(VH)XRPD实验以检查在不同RH条件下形式3如何存在。实例3(形式3)的样品的VH-XRPD湿度曲线示于图19中。将样品装载到VH室中，将该VH室设定为40％RH和25℃，并且然后在将温度保持在25℃的同时，将RH以10％递增升高至90％RH，其中将RH在每次递增时保持长达8小时，然后将RH递减降至40％。直到60％RH时，仍保持形式3，然而，在将其增加至70％之后，形成中间相，其在80％RH下变成形式2。样品在80％RH下作为形式2稳定8小时。在90％RH下，在样品在湿度室中潮解之前形式2存在2小时。在将VH降至80％RH之后，形式2回到高度结晶材料。在70％RH下，形式2转化为形式1，其持续存在直至将样品从处于40％RH的湿度室中移出。

VH-XRPD实验显示，形式3在宽RH范围内是稳定的。在25℃下，从0％至60％RH，形式3是稳定的。直到RH达到70％时，形式3才开始转化为不同的形式。因此，从在较宽的RH范围内改进的处理和在储存期间更好地控制结晶复合物形式的角度，形式3提供优于形式1的优点。表10总结了鉴定的三种形式的结晶1:1萝卜硫素:α-环糊精复合物及其在25℃下的稳定性：

表10

压缩测试

在20kg、50kg和100kg的压力下，将15mg实例3的样品(形式3)压缩到3mm的凹盘中，各自持续2分钟。¹H-NMR表明压缩的样品没有分解。图20示出了压缩的样品的XRPD重叠图，证实了样品仍然以形式3存在，尽管主要布拉格峰的强度有小损失。

压实测试

对形式1和形式3的样品进行Heckel分析以确定在受控条件下压缩时材料的屈服压力。将已知重量的材料压缩在10mm直径的模具内，其中平面冲头以设定的速度移动。用在丙酮中的硬脂酸镁润滑模具。以频繁的间隔精确地测量冲头上的力，同时使用冲头的位移来计算粉末的体积。计算在慢冲压速度(0.1mm/s)和快冲压速度(300mm/s)下的屈服压力，以评估材料变形的时间依赖分量。通过氦气比重法(Micromeritics AccuPyc II 1340)使用19.5psig的吹扫压力和运行填充压力以及0.02psig的平衡速率，确定材料的真密度。重复进行测试。在测试期间每隔一段时间监测温度和湿度。

通过压实分析软件程序分析数据，以使用Heckel方程产生屈服压力(Py)的值：

ln(1/1-D)＝kP+A

其中D＝压实块的相对密度；P＝施加的压力；并且K＝线性区域中线的梯度[Heckel,Trans.Metall.Soc.[过渡金属科学]AIME 221(1961)1001-1008]。

可以计算应变率敏感性(SRS)以确定材料的变形特征是否随所施加力的速率而变化。使用以下方程将高速压缩下的屈服压力与慢速压缩下的屈服压力进行比较[Roberts和Roe,Chem.Eng.Sci.[化学工程科学]42(1987)第903页]。

％SRS＝100x[(Py快-Py慢)/Py慢]

在压缩测试的开始和结束时对样品进行干燥损失确定，以监测测试期间的水分吸收。将2.0g±0.2g的样品量铺展在铝盘上，并且干燥直到使用Mettler HB43-S卤素水分天平在105℃下稳定。

压实测试的结果示于表11中。

表11

压实结果表明，形式1被归类为软延性，而形式3被归类为中等硬脆/延性。

慢速下形式1的屈服压力为76MPa，这表明该材料需要低至中等的力来变形。慢速下形式3的屈服压力为109MPa，这表明该材料需要更大的力来变形。

应变率敏感性(SRS)测量在生产压缩速度下压缩行为的任何变化。形式1在快速下的屈服压力增加到89MPa，并且形式3在快速下的屈服压力增加到140MPa。结果显示SRS为+16.5％(形式1)和29.1％(形式3)。两种形式均显示随速度而变形的差异增加，并且因此在按比例放大时可以显示压缩的差异。为了在快速下实现相同水平的压缩，需要增加力。对于两种形式，在冲头或模具壁上都没有粘附的迹象。

压实结果揭示，对于片剂，形式3具有在理想范围内的中等屈服压力(80-120MPa)。

在高湿度和/或高温下储存

将实例3(形式3)的样品在25℃和97％RH下储存7天。尽管¹H-NMR表明没有明显的分解，但XRPD显示，在这种非常高的湿度水平下，形式3已经转化为形式1。

将实例3(形式3)的样品在40℃和75％RH下储存7天。通过¹H-NMR进行的分析表明在这些条件下发生了一些分解。在这些条件下也观察到形式1的类似分解。

实例7：形式3的初步稳定性研究

如本文制备的萝卜硫素:α-环糊精复合物的样品的分析通过HPLC根据以下方法进行：

·柱-Phenomenex Gemini C18,5μm,

250×4.6mm；

·流动相A：水(+0.1％TFA)；

·流动相B：乙腈(+0.1％TFA)；

·流速：1.5mL/min；

·注入体积：10μL；

·柱温：25℃；

·运行时间：40分钟；

·样品制备-精确称重并转移约320mg±30mg样品到25-mL容量瓶中，添加约15mL稀释剂(70％水、30％乙腈、0.1％TFA)并混合直至溶解。用稀释剂稀释到一定体积并混合。将3-4mL转移至注射器中，并且使用0.45PTFE过滤器过滤，弃去前1-2ml，并且过滤至自动进样器小瓶中，且用PTFE衬里盖密封(一式两份制备)；

·根据表12的HPLC梯度

表12

萝卜硫素和某些相关杂质峰总结在表13中。通过LC-MS和¹H-NMR对杂质进行表征。相对保留时间(RRT)是基于上述HPLC方法。

表13

将形式1(批号参考LS19-0004-S-8002)、通过最低程度搅动干燥制备的形式3(实例5.3；批号参考491-PAL-18)和通过连续搅动过滤干燥制备的形式3(实例5B-试验5；批号参考00173-005)的样品在装有45mm

盖的60ml

瓶中在5℃(表14)下和在25℃/60％RH(表15)下储存8周，并且通过HPLC根据上面的方法分析样品。

表14：相关物质(％面积)；5℃稳定性

表15：相关物质(％面积)；25℃/60％RH稳定性

应注意，“初始”时间点不是指合成后立即，而是仅指相应稳定性研究的开始(例如，实例5B-试验5样品在稳定性研究开始前已经在合成后冷藏并储存5-6个月)。因此，这种初步(8周)稳定性研究不是对同时制备并在等同条件下储存的样品的完全并行研究。

实例7B：稳定性样品的水含量

将形式1(批号参考LS19-0004-S-8002)、通过最低程度搅动干燥制备的形式3(实例5.3；批号参考491-PAL-18)和通过连续搅动过滤干燥制备的形式3(实例5B-试验5；批号参考00173-005)的样品的水含量在稳定性研究开始时(初始)和在装有45mm

盖的60ml

瓶(没有干燥剂)中在25℃/60％RH下储存2周、4周和8周之后通过KF分析-参见表16。

表16

在单独的研究中，在双袋包装在HDPE瓶中在如表17中所示的各种条件下储存之后在各种时间点测试具有通过KF确定的2.3％w/w的初始水含量的形式3(实例5.3；批号参考491-PAL-18)的样品的水含量。

表17

通常，从上面的数据可以看出，尽管过度干燥的形式3(例如小于4％w/w的水)具有吸收水的趋势，但是即使当形式3材料暴露于高湿度水平持续长时间如长达6个月时，水含量也没有显著增加到高于约5-6％w/w。

图23示出了来自这个研究的1个月(40℃/75％RH)和3个月(25℃/60％RH)样品的XRPD图的叠加图，并且可以看出主峰与形式3(10.7±0.2°2θ)一致。

实例8：形式1和形式3在生物相关介质中的化学稳定性

将在0.1M HCl和FaSSIF介质(1.2mg/ml)中的形式1(批号参考L17-0004-S-8002)和形式3(实例5.4.1(批号参考491PAL22；A-19-0132))的样品在环境和37℃下储存长达7天。通过在第0天、第3天和第7天一式三份地通过HPLC确定母体化合物的浓度来评估化学稳定性。

表18

表18中的数据显示，虽然在酸性介质中观察到一些母体损失，但在相同的时间段内在FaSSIF中有大约1.5倍的母体损失。在母体损失％方面，在形式1与形式3之间观察到很小的差异。

实例9：形式1和形式3在生物相关介质中的平衡溶解度

使用摇瓶法在37℃下确定形式1(批号参考L17-0004-S-8002)和形式3(实例5.4.1(批号参考491PAL22；A-19-0132))的样品在0.1M HCl和FaSSIF介质中的平衡溶解度。在4小时和24小时取样，并且以15,000rpm离心5分钟。除去上清液，并且在对母体浓度进行HPLC分析前用适当的溶剂稀释。在FaSSIF中产生的样品产生非典型HPLC数据和可变的结果。

表19

尽管观察到形式1和形式3的平衡溶解度有一些变化，但表19中的数据证明两种形式的溶解度都高，并且在0.1M HCl和FaSSIF介质两者中是相当的(在实验误差内)。对于两种形式，相对于在FaSSIF介质中，在酸性介质中的溶解度较高。

实例10：形式1和形式3在生物相关介质中的动力学溶解度

在200-400mg/ml的标称浓度下进行小规模动力学溶解度研究，以确保在XRPD分析实验结束时仍保留固体材料。将大约100mg的样品(形式1(批号参考L17-0004-S-8002)或形式3(实例5.4.1(批号参考491PAL22；A-19-0132)))称量添加到1ml小瓶中，并在15分钟和30分钟时间点向该小瓶中添加250μl的0.1M HCl，并在60分钟和180分钟时间点向该小瓶中添加500μl的0.1M HCl与FaSSIF的1:1混合物。搅拌小瓶并保持在37℃下。

一式两份地进行该研究。将每个样品离心以除去悬浮的固体。将上清液的等分试样转移至第二个小瓶中以进一步离心，并且然后将其转移至LC小瓶中，用适当的溶剂稀释并通过HPLC分析母体化合物。通过XRPD分析残留固体。

表20

如表20数据所示，形式1和形式3两者至15分钟时间点迅速溶解在0.1M HCl中，达到大约300mg/ml。pH改变(代表从胃环境转变到肠环境)导致在60分钟和180分钟时间点母体浓度降到大约180mg/ml。残留固体的XRPD分析表明，在研究结束时观察到形式1或形式1与形式3的混合物。

Claims

2.根据权利要求1所述的结晶复合物，其具有小于6％w/w的水含量。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的结晶复合物，其中，该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比在0.9:1至1.1:1的范围内。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的结晶复合物，其中，该复合物中萝卜硫素与α-环糊精的摩尔比为约1:1。

6.根据权利要求5所述的结晶复合物，其进一步特征在于当以反射模式测量时在8.1和16.1±0.2°2θ处的另外的XRPD峰。

7.根据权利要求5所述的结晶复合物，当在室温下使用Cu Kα辐射测量时，其展现出与图4中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的结晶复合物，其中，该复合物包含小于5％w/w的直径大于2000μm的颗粒。

9.一种用于形成根据权利要求1至8中任一项所述的萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供萝卜硫素和α-环糊精的复合物；

10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤b)中的该干燥是在小于100毫巴的压力下进行的。

11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中，步骤b)中的该干燥是在惰性气体流下进行的。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，该惰性气体是氮气。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的该干燥是在恒定搅动下进行的。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的该搅动以大于5rpm提供。

15.根据权利要求14所述的方法，该搅动以大于10rpm如20至40rpm提供。

16.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的该干燥进行至少5小时，如7至12小时。

17.根据权利要求9至16中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的该干燥在10℃与30℃之间如在15℃与25℃之间的温度下进行。

18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，其中，步骤a)中提供的该复合物具有10至25％w/w的水含量。

19.根据权利要求9至18中任一项所述的方法，其中，进行步骤b)中的该干燥直到该复合物的水含量在4与6％w/w之间，如在5与5.5％w/w之间。

20.一种萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物，其通过根据权利要求9至19中任一项所述的方法获得或可获得。

21.一种固体药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至8或20中任一项所述的结晶复合物以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。

22.根据权利要求21所述的固体药物组合物，其中，大于50％的该萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

23.根据权利要求21所述的固体药物组合物，其中，大于80％如大于90％的该萝卜硫素和α-环糊精的结晶复合物的特征在于当以反射模式测量时在5.3和10.7±0.2°2θ处的XRPD峰。

24.根据权利要求21至23所述的固体药物组合物，其中，该组合物被配制为片剂。

25.根据权利要求21至23所述的固体药物组合物，其中，该组合物被配制为胶囊。

26.根据权利要求1至8或20所述的复合物、或根据权利要求21至25所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。

27.根据权利要求1至8或20所述的复合物、或根据权利要求21至25所述的药物组合物，其用于在治疗由Nrf2或STAT3介导的疾病或障碍中使用。

28.根据权利要求1至8或20所述的复合物、或根据权利要求21至25所述的药物组合物，其用于在治疗癌症、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、迟发性脑缺血、动脉粥样硬化、大脑中动脉梗死、肺动脉高压、奥尔波特综合征、非酒精性脂肪性肝炎、局灶性节段性肾小球硬化、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎急性肾损伤、脓毒症、慢性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肺病、淋巴细胞性间质性肺炎、脾肿大、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病、高血糖症、关节炎、硬皮病、特应性皮炎、淋巴结病、脱发、甲状腺机能亢进、食管贲门失弛缓症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性溶血性贫血、额颞叶痴呆、自闭症谱系障碍、多发性硬化或弗里德赖希共济失调中使用。

29.根据权利要求28所述的用途，其中，该癌症是乳腺癌。

30.根据权利要求29所述的用途，其中，该乳腺癌是ER+或HER2-转移性乳腺癌。

31.根据权利要求1至8或20所述的复合物、或根据权利要求21至25所述的药物组合物，其与一种或多种另外的治疗剂组合。

32.根据权利要求31所述的组合，其中，这些另外的治疗剂包括芳香酶抑制剂、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、口服SERD或CDK4/6抑制剂。