KR20230004960A - 액체 제약 조성물 - Google Patents

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KR20230004960A
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지안루카 리날디
실비아 프라타르칸젤리
알레산드라 델 리오
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프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 아달리무맙(Adalimumab) 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar), 아세테이트 완충 작용제/시스템 예컨대 아세트산나트륨/아세트산, 및 당 안정화제 예컨대 트레할로스를 포함하는, 아달리무맙의 신규 액체 제약 조성물에 관한 것이다. 구성요소들의 이같은 조합물은 안정성 (예를 들어, 보관 시 및 스트레스에 노출되었을 때의 안정성)이 관련 기술 분야에 공지된 것들에 필적하거나 이보다 개선되고 성분들이 더 적은 제형을 제공한다. 이같은 개선은 아달리무맙 치료가 더 낮은 비용으로 더욱 널리 이용가능하게 되는 것을 도울 것이고, 사전-로딩(pre-loaded) 전달 장치 (예를 들어, 사전-충전(pre-filled) 주사기)의 존립성을 연장시켜 약물의 불필요한 낭비를 감소시킬 것이다.

Description

액체 제약 조성물{LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
서론
본 발명은 신규 단백질 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아달리무맙(Adalimumab)의 액체 제약 조성물, 이러한 조성물의 제작 방법, 이러한 조성물을 포함하는 키트, 이러한 조성물을 포함하는 패키지, 이러한 패키지의 제작 방법, 및 이러한 조성물 및/또는 패키지를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
배경
종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환, 예컨대 예컨대 류머티스 관절염, 건선 및 기타 자가면역 질환의 치료가 FDA-승인 약물 예컨대 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®, 애보트 코포레이션(Abbott Corporation))의 사용을 통해 달성되었다. 아달리무맙은 인간 TNF-α 활성을 억제하여 이것이 TNF 수용체를 활성화시키는 것을 방지함으로써, 자가면역 질환과 연관된 염증성 반응을 하향-조절하는 인간 모노클로날 항체이다. 아달리무맙에 대한 승인된 의학적 적응증은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증의 만성 건선, 및 소아 특발성 관절염을 포함한다.
아달리무맙은 일반적으로 피하 주사를 통해 환자에게 전달되고, 따라서 액체 형태로, 전형적으로는 패키지 예컨대 바이알, 사전-로딩(preloaded) 주사기, 또는 사전-로딩 "펜(pen) 장치"에서 제공된다. 시판되는 펜 장치 (휴미라® 펜)는 40 mg 아달리무맙의 0.8 mL의 멸균 제형이 사전-로딩된, 1 mL의 사전-충전(pre-filled) 유리 주사기를 일반적으로 포함하고 (하기 참조), 고정된 바늘 (회색의 천연 고무 버전 또는 라텍스-프리(free) 버전) 및 바늘 커버가 있다. 아달리무맙의 상업용 제형 (휴미라®)은 하기의 성분들을 함유한다:
Figure pat00001
아달리무맙, 및 그의 제작 방법이 WO97/29131 (BASF)에 D2E7로서, 그리고 관련 기술 분야의 다른 곳에 기술되어 있다.
아달리무맙의 상기 언급된 상업용 제형이 (적어도 어느 정도) 안정적이지만, 관련 항체가 장기간에 걸쳐 또는 스트레스 조건 하에 불안정할 수 있고, 따라서 상기 제형의 장기 보관을 방해한다. 제형의 이같은 분해는 하기를 포함하는 다양한 요인에 기인할 수 있다:
Figure pat00002
물리적 효과, 예컨대:
o 관련 단백질 분자의 응집의 부적절한 억제 (트윈(Tween)-80의 역할로 추정되는 기능);
o 침전의 부적절한 억제;
o 물 및 공기의 계면 또는 임의의 포장 물질의 접촉 표면에서의 관련 단백질 분자의 흡착의 부적절한 억제 (트윈-80의 역할로 추정되는 기능);
o 삼투압의 부적절한 조절 (만니톨의 역할로 추정되는 기능);
Figure pat00003
화학적 효과, 예컨대:
o 산화의 부적절한 조절 (만니톨의 역할로 추정되고, 잠재적으로, 이중 결합의 산화를 촉진할 수 있는 트윈-80에 의해 약화되는 기능);
o 광산화의 부적절한 억제;
o 산, 알데히드 및 퍼옥시드 생성물의 형성에 이르고, 따라서 항체의 안정성에 영향을 미치는, 에스테르 결합의 가수분해의 부적절한 억제;
o pH의 부적절한 안정화 및 유지;
o 단백질 단편화의 부적절한 억제;
o 단백질 언폴딩(unfolding)의 부적절한 억제.
상기 요인들 중 임의의 것, 일부 또는 모두가, 특히 제작, 운반 및 보관 동안 약물 제품의 상이한 뱃치(batch)들이 노출될 수 있는 다양한 스트레스 (교반, 열, 빛)의 관점에서, 존립불가능한 약물 제품 (의학적 치료에서 사용하기에 안전하지 않을 수 있음) 또는 존립성이 가변적이고 예측불가능한 약물 제품에 이를 수 있다.
아달리무맙의 물리적 및 화학적 안정화에서, 상기 언급된 상업용 제형 내의 구성요소들의 복잡한 어레이가, 특히 다수의 구성요소의 관점에서, 성능이 기대에 못 미치는 것으로 보인다. 부형제들의 이러한 특정한 조합이 (다양한 기술 요인들 사이의 상호작용을 고려하여) 의심할 여지 없이 '정교한 균형'을 나타내고, 광범위한 연구 및 개발의 결과였지만, 기대보다 못한 성능의 위험의 관점에서 이같은 다수의 상이한 부형제들이 지당한지 여부가, 특히 이는 가공 및 비용 부담, 독성 위험, 및 제형을 손상시킬 수 있는 구성요소들 사이의 해로운 상호작용의 위험을 불가피하게 증가시킨다는 것을 고려하여, 의문스럽다. 상업용 제형의 전반적인 성능을 능가할 수 없더라도, 성능이 필적하지만 소수의 구성요소를 함유하는 대안적인 제형이 적어도 앞서 말한 이유로 상업용 제형에 대한 고도로 바람직한 대체물을 나타낼 것이다.
단백질-기반 제약 제품의 재현가능한 임상 성능을 보장하기 위해, 이같은 제품은 오랜 시간 동안 안정적이고 일관적인 형태로 유지되어야 한다. 최종 제형의 생산 동안 및 보관 동안을 포함하여 제작 공정의 모든 단계 동안 분자성 변경이 발생할 수 있다는 것이 잘 정립되어 있다. 분자성 변경은 바이오제약(biopharmaceutical) 제품의 품질 속성을 변형시켜, 제품의 정체성, 강도 또는 순도의 바람직하지 않은 변화를 초래할 수 있다. 상기에서 일부 이같은 문제가 약술된다.
제형 개발의 주요 목표는 이의 생산, 보관, 운송 및 사용의 모든 단계 동안 바이오제약 단백질의 안정성을 지지할 제약 조성물을 제공하는 것이다. 혁신적인 바이오제약 단백질, 또는 바이오시밀러(biosimilar) 모노클로날 항체 (mAb)를 위한 제형 개발은 이의 안전성, 임상 효능 및 상업적 성공에 필수적이다.
따라서, 아달리무맙의 대안적이거나 개선된 액체 제형을 제공하는 것이 요구된다. 바람직하게는, 임의의 새로운 제형이 상기 언급된 문제들 중 적어도 하나 및/또는 종래 기술에 고유한 적어도 하나의 문제를 해소할 것이고, 적절하게는 상기 문제들 중 2개 이상을 해소할 수 있다. 바람직하게는, 제형의 복잡성을 감소시키면서 종래 기술의 문제(들)가 해소될 수 있다.
발명의 개요
본 발명의 제1 측면에 따르면, 아달리무맙 (이의 임의의 바이오시밀러를 적절하게 포함함); 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 및 당 안정화제를 포함하는 액체 제약 조성물이고; 조성물이 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 정의된 임의의 하나 이상의 추가적인 구성요소를, 임의로는 본원에서 규정된 임의의 양, 농도 또는 형태로, 임의로 포함하고 (또는 배제하고) (예를 들어, 계면활성제를 포함함, 아르기닌을 배제함 등); 조성물이 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 제공된 임의의 하나 이상의 파라미터 또는 성질 (예를 들어, pH, 오스몰랄농도, 응집, 단편화, 단백질 언폴딩, 탁도 등)를 임의로 나타내는 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 아달리무맙; 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 및 당 안정화제를 포함하는 액체 제약 조성물이고; 조성물에 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나 또는 조성물이 아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도로 포함하는 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 아달리무맙; 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 및 당 안정화제를 포함하는 액체 제약 조성물이고; 조성물에 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나 또는 조성물이 아르기닌을 1:150 이하 (즉, 150 몰의 아세테이트 완충 작용제에 대해 1 몰 이하의 아르기닌)의 아르기닌 대 아세테이트 완충 작용제의 몰비로 포함하는 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, 아달리무맙; 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 및 당 안정화제를 포함하는 액체 제약 조성물이고; 조성물에 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나 또는 조성물이 아르기닌을 1:3000 이하 (즉, 3000 중량부의 아달리무맙에 대해 1 중량부 이하의 아르기닌)의 아르기닌 대 아달리무맙의 중량비로 포함하는 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제5 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 포함하는 패키지 (예를 들어, 사전-충전 주사기, 펜, 정맥내 백, 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것을 함유하는 패키지/용기)가 제공된다.
본 발명의 제6 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치 (예를 들어 사전-충전 주사기 또는 펜, 또는 정맥내 백)가 제공된다.
본 발명의 제7 측면에 따르면, 약물 전달 장치, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물 (임의로 패키지 또는 용기에 함유됨), 및 임의적인, 액체 제약 조성물의 투여 (예를 들어, 피하)에 관한 안내가 있는 지침서 세트를 포함하는 부품 키트가 제공된다.
본 발명의 제8 측면에 따르면, 아달리무맙; 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 당 안정화제; 및 임의적인, 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 정의된 임의의 하나 이상의 추가 구성요소 (임의로, 임의의 규정된 양, 농도 또는 형태)를 혼합하고; 임의로, 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 제공된 임의의 하나 이상의 파라미터 (예를 들어, pH, 오스몰랄농도)를 조정하는 것을 포함하는, 액체 제약 조성물을 제작하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제9 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 제작하는 방법에 의해 수득될 수 있는, 수득된, 또는 직접적으로 수득된 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제10 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 패키지 또는 약물 전달 장치 내에 혼입시키는 것을 포함하는, 패키지 또는 약물 전달 장치를 제작하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제11 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 패키지 또는 약물 전달 장치를 제작하는 방법에 의해 수득될 수 있는, 수득된, 또는 직접적으로 수득된 패키지 또는 약물 전달 장치가 제공된다.
본 발명의 제12 측면에 따르면, 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제13 측면에 따르면, 요법에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 14측면에 따르면, 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제작에서의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제15 측면에 따르면, 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제16 측면에 따르면, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제17 측면에 따르면, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제작에서의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제18 측면에 따르면, 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제19 측면에 따르면, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제20 측면에 따르면, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염의 치료를 위한 의약의 제작에서의 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물의 용도가 제공된다.
추가적인 측면에서, 본 발명이, "아달리무맙" (및 이의 바이오시밀러)에 대해 특이적이기보다는, 임의의 TNF-α-억제 항체 (항-TNF-α 항체) (또는 이의 임의의 바이오시밀러), 적절하게는 인간 TNF-α 활성을 억제하는 항체, 더욱 적절하게는 인간 TNF-α 활성을 억제하는 인간 모노클로날 항체에 대신 적용될 수 있다는 것을 제외하고는 특히 본원에서 정의된 바와 같은, 액체 제약 조성물, 패키지, 약물 전달 장치, 부품 키트, 액체 제약 조성물의 제작 방법, 패키지 또는 약물 전달 장치의 제작 방법, 치료 방법, 용도용 액체 제약 조성물, 및 의약 제작에서의 액체 제약 조성물의 용도 (상기 언급된 20가지 측면 중 임의의 것을 포함함)가 본 발명에서 제공된다. 적절하게는, 항-TNF-α 항체는 치료적으로 효과적인 의약 (적어도, 적합한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때) (또는 이의 바이오시밀러 - 아달리무맙과 관련된 바이오시밀러의 정의에 대해 하기를 참조하고, 이는 모든 항-TNF-α 항체에 동등하게 적용됨), 적절하게는 FDA 승인을 받은 것이다. 따라서, "아달리무맙"에 대한 본원에서의 임의의 언급은, 모순되지 않는 한, (절대적 또는 상대적인 양, 농도, 파라미터, 또는 성질에 관한 것이든, 또는 특정 정의, 예컨대 바이오시밀러를 구성하는 것에 관한 것이든) 본 발명의 이러한 추가적인 측면의 목적을 위해 임의의 항-TNF-α 항체에 대한 언급으로서 해석될 수 있다.
본 발명의 이러한 추가적인 측면 중 하나는 항-TNF-α 항체 (적절하게는, 이의 임의의 바이오시밀러를 포함함); 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템); 및 당 안정화제를 포함하는 액체 제약 조성물이고; 조성물이 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 정의된 임의의 하나 이상의 추가적인 구성요소를, 임의로는 본원에서 규정된 임의의 양, 농도 또는 형태로, 임의로 포함하고 (또는 배제하고) (예를 들어, 계면활성제를 포함함, 아르기닌을 배제함 등); 조성물이 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 제공된 임의의 하나 이상의 파라미터 또는 성질 (예를 들어, pH, 오스몰랄농도, 응집, 단편화, 단백질 언폴딩, 탁도 등)를 임의로 나타내는 액체 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 항-TNF-α 항체는 아달리무맙, 인플릭시맙(infliximab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 골리무맙(golimumab)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 특정 측면과 관련하여 기술된 임의의 특색 (임의적 특색, 적절한 특색 및 바람직한 특색을 포함함)은 또한 본 발명의 임의의 다른 측면의 특색 (임의적 특색, 적절한 특색 및 바람직한 특색을 포함함)일 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 더욱 양호한 이해를 위해, 그리고 이의 실시양태가 어떻게 실행되는지를 나타내기 위해, 예를 들어, 하기의 개략적인 도면이 참조된다.
도 1은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 4주 후 (적색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 단백질 함량 (mg/mL) (OD에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (녹색 막대) 및 4주 후 (주황색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 임의의 시작점 (진청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (분홍색 막대) 및 4주 후 (담청색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저(Bioanalyzer)에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 DoE1 제형 (실시예 1)의 언폴딩 온도 (℃) (DSF에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 임의의 시작점 (적색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (녹색 막대) 및 4주 후 (자주색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형(isoform) 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법(Nephelometry)에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 16은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 17은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 18은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 19는 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 20은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 % 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 21은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 입자 크기가 10 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는(sub-visible) 입자의 개수 농도 (#/mg) (육안으로 보이지 않는 입자 계수 분석에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 22는 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 입자 크기가 25 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자의 개수 농도 (#/mg) (육안으로 보이지 않는 입자 계수 분석에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 다음의 용어들은 하기에 기재된 다음의 의미를 갖는다.
"아달리무맙"에 대한 본원에서의 언급은 원조 약물 물질 (시판되는 바와 같음)인, WO97/29131 (BASF) (특히 이의 D2E7) 및 관련 기술 분야의 다른 곳에 정의된 바와 같은 아달리무맙을 포함한다. WO97/29131의 D2E7은 "서열식별번호(SEQ ID NO): 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인 및 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다". 바람직하게는, D2E7 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는다. WO97/29131에서 이러한 서열 목록 각각의 상세사항이 제공된다. "아달리무맙"에 대한 본원에서의 언급은 바이오시밀러를 포함할 수 있고, 이는, 예를 들어, "아달리무맙"과 관련하여 WO97/29131에서 (특히 D2E7와 관련하여) 또는 다른 곳에서 개시된 단백질 서열 중 어느 하나와 적어도 75％, 적절하게는 적어도 80％, 적절하게는 적어도 85％, 적절하게는 적어도 90％, 적절하게는 적어도 95％, 적절하게는 적어도 96％, 적절하게는 적어도 97％, 적절하게는 적어도 98％ 또는 가장 적절하게는 적어도 99％의 단백질 서열 동일성을 공유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, "아달리무맙"에 대한 본원에서의 언급은 "아달리무맙"과 관련하여 WO97/29131에서 (특히 D2E7와 관련하여) 또는 다른 곳에서 개시된 단백질 서열 중 어느 하나와 적어도 75％, 적절하게는 적어도 80％, 적절하게는 적어도 85％, 적절하게는 적어도 90％, 적절하게는 적어도 95％, 적절하게는 적어도 96％, 적절하게는 적어도 97％, 적절하게는 적어도 98％ 또는 가장 적절하게는 적어도 99％의 단백질 서열 상동성을 나타내는 바이오시밀러를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단백질 서열이 상기에서 특정된 정도로 실질적으로 동일하거나 상이하더라도, 바이오시밀러는 글리코실화 프로파일이 (약간) 상이할 수 있다.
"바이오시밀러" (별칭 후속(follow-on) 생물제제)라는 용어는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 통상의 기술자는 약물 물질이 아달리무맙의 바이오시밀러로 간주될 경우를 용이하게 인식할 것이다. 또한, 이같은 "바이오시밀러"는 일반 시장에서 상기 "바이오시밀러"가 판매되기 전에 마케팅을 위해 "바이오시밀러"로서 공식적으로 승인될 필요가 있을 것이다. 일반적으로 "바이오시밀러"라는 용어는 이전에 공식적으로 마케팅 허가를 받은 "혁신 바이오제약 제품" (이의 약물 물질이 살아 있는 생물에 의해 제조되거나 또는 살아있는 생물로부터 또는 재조합 DNA 또는 제어형 유전자 발현 방법을 통해 유래된 "생물제제")의 다음 버전 (일반적으로 상이한 출처로부터의 것)을 기술하도록 사용된다. 생물제제는 고도의 분자적 복합성을 지니고, 일반적으로 제작 공정의 변화 (예를 들어, 상이한 세포주가 이의 생산에 사용되는 경우)에 민감하기 때문에, 그리고 이후의 후속 제작자가 일반적으로 원조의 분자 클론, 세포 은행, 발효 및 정제 공정에 관한 지식, 또는 활성 약물 물질 자체 (혁신물의 상품화된 약물 제품만 가능)에 접근할 수 없기 때문에, 임의의 "바이오시밀러"는 혁신 약물 제품과 정확하게 동일하지 않을 수 있다.
다양한 몰 계산 (예를 들어, 본 발명의 액체 제약 조성물의 아달리무맙과 또 다른 구성요소 사이의 몰비)을 위해, 아달리무맙의 분자량을 CAS # 331731-18-1, 아달리무맙에 대한 CAS 데이터베이스에 개시된 상세사항을 기초로 144190.3 g/mol (기준 분자량)인 것으로 간주할 수 있고, 여기서 분자식은 C6428H9912N1694O1987S46으로 간주된다. 따라서, 50 mg/mL 아달리무맙을 함유하는 액체 제약 조성물은 아달리무맙의 0.347 mM (또는 347 μM) 용액으로 간주될 수 있다. 이는 본 발명의 범주에 포괄되는 아달리무맙의 임의의 바이오시밀러의 성질 또는 글리코실화 수준 (이들은 실제 분자량에 영향을 미칠 수 있다)에 관하여 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 그러나, 바이오시밀러의 분자량이 상이한 경우, 이같은 바이오시밀러가 본 명세서에서 규정된 임의의 몰 정의의 범주 내에 속하는지 여부를 평가하기 위한 목적으로 상기 언급된 기준 분자량이 적절하게 사용되어야 한다. 따라서 상기 바이오시밀러의 공지된 중량에서의 몰수가, 본 발명의 목적을 위해서는, 상기 기준 분자량을 사용하여 계산되어야 한다.
본원에서, "완충제" 또는 "완충제 용액"이라는 용어는 산 (통상적으로 약산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 이미다졸륨 형태의 히스티딘) 및 이의 짝염기 (예를 들어 아세테이트 또는 시트레이트 염, 예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 또는 히스티딘)의 혼합물 또는 대안적으로 염기 (통상적으로 약염기, 예를 들어 히스티딘) 및 이의 짝산 (예를 들어 양성자화 히스티딘 염)의 혼합물을 포함하는 일반적으로 수성인 용액을 지칭한다. "완충 작용제"에 의해 부여되는 "완충 효과"로 인해 소량의 강산 또는 강염기의 첨가 시에 "완충제 용액"의 pH는 매우 약간만 변할 것이다.
본원에서, "완충제 시스템"은 하나 이상의 완충 작용제(들) 및/또는 그의 짝산/짝염기(들)를 포함하고, 더욱 적절하게는 하나 이상의 완충 작용제(들) 및 그의 짝산/짝염기(들)를 포함하며, 가장 적절하게는 오직 하나의 완충 작용제 및 그의 짝산/짝염기를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "완충제 시스템"과 관련하여 본원에서 규정된 임의의 농도 (즉, 완충제 농도)는 완충 작용제(들) 및/또는 그의 짝산/짝염기(들)의 조합 농도를 적절하게 지칭한다. 달리 말하면, "완충제 시스템"과 관련하여 본원에서 규정된 농도는 모든 연관된 완충 종 (즉, 서로 동적 평형 상태에 있는 종, 예를 들어, 아세테이트/아세트산)의 조합 농도를 적절하게 지칭한다. 따라서, 일반적으로 아세테이트 완충제 시스템의 소정의 농도는 아세테이트 (또는 아세테이트 염(들), 예를 들어 아세트산나트륨) 및 아세트산의 조합 농도에 관한 것이다. 연관된 완충제 시스템을 포함하는 조성물의 전체 pH는 일반적으로 각각의 연관된 완충 종의 평형 농도 (즉, 완충 작용제(들) 대 그의 짝산/짝염기(들)의 균형)의 반영물이다.
본원에서, "완충 작용제"라는 용어는 완충제 또는 완충제 용액의 산 또는 염기 구성요소 (일반적으로 약산 또는 약염기)를 지칭한다. 완충 작용제는 소정의 용액의 pH를 미리 정해진 값에서 또는 이러한 값에 가깝게 유지시키는 것을 돕고, 일반적으로 완충 작용제는 미리 정해진 값을 보완하도록 선택된다. 적절하게는 완충 작용제는, 특히 상기 완충 작용제가 적합한 양 (미리 정해진 원하는 pH에 좌우됨)의 이의 상응하는 "짝산/짝염기"와 혼합되는 (그리고, 적절하게는 이와 양성자를 교환할 수 있는) 경우에, 또는 필요한 양의 이의 상응하는 "짝산/짝염기"가 계내에서(in situ) 형성되면 (이는 원하는 pH에 도달할 때까지 강산 또는 강염기를 첨가함으로써 달성될 수 있다), 원하는 완충 효과를 일으키는 단일 화합물이다. 예를 들어:
Figure pat00004
아세테이트 "완충 작용제"는 적절하게는 아세테이트 염, 예를 들어, 아세트산나트륨이고, 적절하게는 그의 짝산/짝염기인 아세트산과 혼합된다. 이같은 완충제 시스템은 단순하게 소정량의 아세트산나트륨을 소정량의 아세트산과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 그러나, 대안적으로, 소정량의 염기, 적절하게는 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 원하는 pH (및 따라서 원하는 아세트산나트륨/아세트산 균형)에 도달할 때까지 아세트산에 첨가함으로써 이같은 완충제가 형성될 수 있다. 본원에서, 반대로 언급되지 않는 한, 아세테이트 완충제 또는 아세테이트 완충 작용제와 관련하여 제공된 임의의 농도는 완충 작용제(들) (예를 들어 아세트산나트륨) 및/또는 그의 짝산/짝염기(들) (예를 들어 아세트산)의 조합 농도를 적절하게 지칭한다. 통상의 기술자는 이같은 농도를 쉽게 계산할 수 있다. 단순하게 완충 작용제(들) 및 짝산/짝염기(들)를 혼합함으로써 완충제 시스템이 형성되는 경우, 이같은 농도를 완충 작용제(들) 및 짝산/짝염기(들)의 조합 농도를 참조함으로써 계산할 수 있다. 대안적으로, 완충 작용제(들) 또는 짝산/짝염기(들)를 pH 조정제 (예를 들어 강산 또는 강염기)와 혼합하여 각각의 혼합물을 생산함으로써 완충제 시스템이 형성되는 경우, 적절하게는 이같은 농도를 완충 작용제(들) 또는 짝산/짝염기(들)의 시작할 때의 양/농도를 각각 참조함으로써 계산할 수 있다. 예를 들어, 원하는 pH에 도달할 때까지 pH 조정제 (예를 들어 수산화나트륨)와 혼합된 공지된 양/농도의 아세트산을 사용하여 완충제 시스템이 형성되는 경우, 아세트산의 최초의 양을 참조함으로써 완충제 시스템의 농도를 계산할 수 있다.
본원에서, "짝산/짝염기"는 특정 "완충 작용제"의 짝산 또는 짝염기 (어느 것이든 특정 pH에서 연관되는 것 - 전형적으로 본 발명의 맥락에서 짝산)를 지칭한다. 적절하게는 아세테이트 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨)의 짝산/짝염기는 아세트산이다.
본원에서, "완충 종"이라는 용어는 서로 동적 평형 상태에 있는 (그리고, 서로 양성자를 교환하는) 소정의 완충제 시스템의 특정 종을 지칭한다 (임의의 회합된 카운터 음이온 또는 카운터 양이온을 배제하고, 즉 아세트산나트륨/아세트산 시스템의 경우 나트륨 이온은 무시한다). 예를 들어, 아세테이트 음이온 및 아세트산이 "아세테이트 완충제 시스템"의 "아세테이트 완충 종"을 함께 구성한다.
중량을 참조함으로써 완충제 시스템의 양 (절대적이든 또는 상대적이든)을 정의하는 것이 다소 어렵기 때문에 (존재하는 카운터 이온의 양에 영향을 미칠 원하는 pH에 전체 중량이 좌우될 것이기 때문에), 본원에서, 중량을 기초로 하는 양을 연관된 "완충 종"의 이론적 중량을 참조함으로써 대신 결정할 수 있다. 적어도 2개의 종이 임의의 소정의 "완충 종" 세트 내에 (pH를 참조함으로써만 결정될 수 있는 상대적인 양으로) 존재하고, 각각은 분자량이 상이하다 (일반적으로 1만큼만 상이함). 따라서, 실행가능한 중량 계산 및 참조를 가능하게 하기 위하여, 본 명세서의 목적을 위해, 임의의 소정의 "완충 종" 세트의 중량은 완충 종 중 하나, 즉 완충 종 중 가장 산성인 물질 (즉, 임의의 소정의 pH에서 가장 양성자화된 형태)만을 기초로 하는 이론적 중량으로서 제공된다. 그러므로, 소정의 "완충 종" 세트의 중량은 산-종 등가물의 중량으로서 매겨진다. 예를 들어, 아세테이트 완충제 시스템에서, 아세테이트 완충 종은 아세테이트 음이온 (카운터 음이온은 무시) 및 아세트산으로 이루어질 수 있다. 따라서 "완충 종"의 중량은 (명확하게 아세테이트가 아세트산과 함께 존재하더라도) 아세트산이 완충제 시스템 내에 존재하는 유일한 종인 것처럼 계산된다. 그러므로, "아세테이트 완충 종"을 수반하는 중량 또는 중량비에 대한 임의의 언급은 적절하게는 완충제 시스템 내의 아세트산 등가물의 이론적 중량을 지칭한다. 따라서, pH 조정제 (예를 들어 수산화나트륨)를 고정량의 아세트산에 첨가하여 조성물이 형성되는 경우, 아세트산의 원래의 중량이 최종 pH와 관계없이 "완충 종"의 중량인 것으로 고려될 수 있다. 대안적으로, 완충제 시스템의 농도 (즉, 몰농도)가 공지된 경우, 연관된 완충 종 중 가장 산성인 형태 (예를 들어 아세트산)의 분자량을 참조하고 아세테이트 음이온이 또한 존재한다는 사실은 무시함으로써 이러한 농도가 "완충 종"의 중량으로 변환될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "아미노산" 또는 "아미노산들"을 이의 존재의 맥락에서 또는 다르게 조성물 (특히 본 발명의 액체 제약 조성물)에서 언급하는 것은, 특이적이든 (예를 들어 아르기닌, 히스티딘) 또는 일반적이든 (예를 들어 임의의 아미노산), 상응하는 유리 아미노산(들)에 관한 것이다 (일관성을 위해 적절하게는 양이 유리 아미노산 자체를 참조로 계산되지만, 이의 양성자화 상태 및/또는 염 형태와 관계 없음). 이는 적절하게는 천연 및/또는 인공 아미노산을 포함할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 이같은 언급은 더 큰 화합물 (다중 화합물을 함유하는 조성물과는 대조적으로), 예컨대 펩티드 또는 단백질 (아미노산 잔기가 펩티드 결합을 통해 연결되어 있음)의 일부로서 공유결합으로 혼입된 아미노산 잔기(들)에 관련되도록 의도되지 않는다. 따라서, 아달리무맙이 단백질로서 아미노산 잔기를 함유하지만, 이는 임의의 "유리 아미노산(들)"을 포함하는 것으로 고려되지 않는다. 예를 들어, "아르기닌이 없는" 것으로 정의되는 조성물은 임의의 유리 아르기닌을 함유하지 않지만, 이는 아르기닌 잔기를 자체적으로 포함하는 하나 이상의 단백질 (예를 들어 아달리무맙)을 여전히 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 임의의 하나 이상의 "아미노산"에 대한 본원에서의 언급은, 특이적이든 또는 일반적이든, 적절하게는 L-입체이성질체 또는 이의 라세미체, 가장 적절하게는 L-아미노산에 관한 것이다.
"실질적으로 없는"이라는 용어는, 조성물 (예를 들어, "아르기닌이 실질적으로 없는 액체 제약 조성물")의 소정의 구성요소와 관련하여 사용되는 경우, 본질적으로 상기 구성요소가 첨가되지 않은 조성물을 지칭한다. 상기 설명된 바와 같이, 이같은 언급은 단백질 구조물 내의 아미노산 잔기(들)의 존재와 관련이 없다. 조성물에 소정의 구성요소가 "실질적으로 없는" 경우, 상기 조성물은 0.001 중량％ 이하의 상기 구성요소, 적절하게는 0.0001 중량％ 이하의 상기 구성요소, 적절하게는 0.00001 중량％ 이하, 적절하게는 0.000001 중량％ 이하, 적절하게는 0.0000001 중량％ 이하의 상기 구성요소, 가장 적절하게는 0.0001 ppb (중량 기준) 이하를 적절하게 포함한다.
"전적으로 없는"이라는 용어는, 조성물 (예를 들어, "아르기닌이 실질적으로 없는 액체 제약 조성물")의 소정의 구성요소와 관련하여 사용되는 경우, 상기 구성요소를 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 상기 설명된 바와 같이, 이같은 언급은 단백질 구조물 내의 아미노산 잔기(들)의 존재와 관련이 없다.
본원에서, 본 명세서의 맥락에서, 적절하게는 "강산"은 pKa가 -1.0 이하인 것인 한편, 적절하게는 "약산"은 pKa가 2.0 이상인 것이다. 본원에서, 본 명세서의 맥락에서, 적절하게는 "강염기"는 이의 짝산이 pKa가 12 이상 (적절하게는 14 이상)인 것인 한편, 적절하게는 "약염기"는 이의 짝산이 pKa가 10 이하인 것이다.
본원에서, "안정화제"는, 특히 냉동 및/또는 동결건조 및/또는 보관 동안 (특히 스트레스에 노출되었을 때), 바이오제약 약물의 구조적 통합성의 유지를 용이하게 하는 구성요소를 지칭한다. 이러한 안정화 효과는 다양한 이유로 발생할 수 있지만, 전형적으로는 이같은 안정화제는 단백질 변성을 완화하는 오스몰라이트(osmolyte)로서 작용할 수 있다. 전형적인 안정화제는 아미노산 (즉, 펩티드 또는 단백질의 일부가 아닌 유리 아미노산 - 예를 들어 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 리신) 및 당 안정화제, 예컨대 당 폴리올 (예를 들어 만니톨, 소르비톨), 및/또는 이당류 (예를 들어 트레할로스, 수크로스, 말토스, 락토스)를 포함하지만, 본 발명의 액체 제약 조성물은 안정화제 중 적어도 하나가 당 안정화제 (즉, 당 폴리올 또는 이당류)인 안정화제를 포함한다. 가장 적절하게는, 적어도 하나의 당 안정화제가 비환원당 (당 폴리올 또는 이당류임)이다.
본원에서, 일반적으로 "비환원당"은 임의의 알데히드 모이어티가 없거나 또는 (예를 들어 이성질체 현상을 통해) 알데히드 모이어티를 형성하는 능력이 없는 당이다.
본원에서, "장성 변형제" 또는 "장성개질제"는 조성물 내에 이를 포함하는 것이 적절하게 조성물의 전체적인 오스몰랄농도 및 오스몰농도에 기여하는 (또는 이를 증가시키는) 시약을 지칭한다. 적절하게는, 본원에서 사용된 바와 같은 장성개질제는 용액을 생리액과 삼투 특성 면에서 유사하게 만드는 기능을 하는 작용제를 포함한다.
본원에서, 조성물의 소정의 구성요소, 특히 완충 작용제, 안정화제, 아미노산, 계면활성제, 또는 장성개질제의 특정량에 대한 언급은, 적절하게는, 조성물을 형성할 때 관련 구성요소가 비-무수 형태로 사용될 수 있더라도 순수한 무수 형태의 이같은 구성요소의 양 (또는 상기 양의 순수한 무수 형태를 사용함으로써 형성된 조성물)에 관한 것이다. 임의의 상응하는 비-무수 형태 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 등)의 양을 간단히 적합한 승수를 사용함으로써 쉽게 계산할 수 있다. 예를 들어, (양이 트레할로스 2수화물에 관련된 실시예에 따라) 달리 언급되지 않는 한, 트레할로스에 관하여 규정된 양은 분자량이 342.296 g/mol인 무수 형태의 트레할로스 (또는 규정된 양/농도의 무수 트레할로스를 사용함으로써 형성된 조성물)를 지칭하고, 따라서 동일한 조성물을 형성하는데 필요한 트레할로스 2수화물의 상응하는 양을 계산하기 위해 (더 적은 물이 첨가되어야 할 것이다), 트레할로스 2수화물의 분자량이 378.33이므로, 규정된 양에 378.33/342.296을 곱하는 것이 필요하다. 표적 농도를 유도하기 위해, 사용된 구성요소들의 형태에 따라 희석제/물의 양을 합당하게 조정하는 방법을 통상의 기술자는 쉽게 이해할 것이다.
본원에서, "제약 조성물"이라는 용어는 활성 성분의 생물학적 활성을 치료적으로 효과적이게 하지만, 제형이 투여되도록 의도되는 대상체에게 명백하게 독성인 기타 성분을 포함하지 않는 제약 활성 물질의 제형을 지칭한다.
본원에서, 일반적으로 "안정적"이라는 용어는 보존/보관 동안의 구성요소, 전형적으로는 활성 물질 또는 이의 조성물의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 안정성을 지칭한다.
"치료함" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 경감뿐만 아니라 이의 예방을 포함한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태를 "치료함" 또는 이의 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 병태를 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 겪거나 나타내지 않는 인간에서 발달 중인 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 재발 (유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달을 정지시키거나, 감소시키거나, 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 해소시키거나 약화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 항체의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 포유동물에게 투여되었을 때 예방적 및 치료적 측면에서 효과적인 양을 의미하고, 관련된 질환의 치료에서 항체가 효과적이다.
"치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
"인간 TNF-α"라는 용어는 17 kD의 분비 형태 및 26 kD의 막-회합 형태로 존재하는 인간 시토카인을 지칭하고, 생물학적으로 활성인 형태에서, TNF-α는 공유결합으로 결합된 17 kD의 삼합체로서 관찰될 수 있다. 이의 구체적인 구조를 문헌 [Pennica, D. et al. (1984) Nature 312: 724-729]; [Davis, J. M. et al. (1987) Biochemistry 26, 1322-1326]; 및 [Jones, E. Y. et al. (1989) Nature 338: 225-228]에서 확인할 수 있다.
"재조합 인간 항체"라는 용어는 재조합 방법을 사용하여 제조, 발현, 생산 또는 단리된 인간 항체를 포함하도록 의도된다.
본원에서, 구성요소 및 성분에 대해 규정된 양은, "부", ppm (백만분율), 백분율 (％, 예를 들어 중량％), 또는 비로서 상술되든, 달리 언급되지 않는 한 중량 기준인 것으로 의도된다.
소정의 조성물의 특정 구성요소의 양 또는 농도가 중량 백분율 (중량％ 또는 ％w/w)로서 상술되는 경우, 상기 중량 백분율은 전체로서의 조성물의 총 중량에 대해 상대적인 중량 기준의 상기 구성요소의 백분율을 지칭한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 조성물의 모든 구성요소 (상술되었든 또는 그렇지 않든)의 중량 백분율의 합계가 총 100 중량％일 것을 이해할 것이다. 그러나, 모든 구성요소가 열거되지 않은 경우 (예를 들어, 조성물이 하나 이상의 특정 구성요소를 "포함한다"고 하는 경우), 상술되지 않은 성분 (예를 들어, 희석제, 예컨대 물, 또는 필수적이지 않지만 적절한 기타 첨가물)에 의해 나머지 중량 백분율이 임의로 100 중량％로 만들어질 수 있다.
본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 다중 성분/구성요소와 관련하여 사용되는 경우의 "부" (예를 들어 중량부, pbw)라는 용어는 상기 다중 성분/구성요소들 사이의 상대적인 비를 지칭한다. 2개, 3개 또는 이를 초과하는 개수의 구성요소의 몰비 또는 중량비를 표현하는 것이 동일한 효과를 일으킨다 (예를 들어, x, y, 및 z의 몰비는 각각 x 1 : y 1 : z 1 , 또는 x 1 -x 2 : y 1 -y 2 : z 1 -z 2 범위이다). 다수의 실시양태에서 조성물 내의 개별적인 구성요소의 양이 "중량％" 값으로서 제공될 수 있지만, 대안적인 실시양태에서 임의의 또는 모든 이같은 중량％ 값이 중량부 (또는 상대적인 비)로 변환되어 다중-구성요소 조성물을 정의할 수 있다. 이는 구성요소들 사이의 상대적인 비가 종종 본 발명의 액체 제약 조성물 내의 이의 절대 농도보다 더욱 중요하기 때문에 그러하다. 다중 성분을 포함하는 조성물이 중량부의 관점에서만 기술되는 경우 (즉, 성분의 상대적인 비만 지시됨), 상기 성분들의 절대적인 양 또는 농도 (전체적으로든 또는 개별적으로든)를 규정할 필요가 없는데, 본 발명의 장점이 각각의 성분의 절대적인 양 또는 농도보다는 이의 상대적인 비로부터 유래되기 때문이다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이같은 조성물은 규정된 성분 및 희석제 (예를 들어 물)로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진다.
조성물이 다수의 규정된 성분을 (임의로는 규정된 양 또는 농도로) 포함한다고 하는 경우, 상기 조성물은 규정된 것 이외의 추가적인 성분을 임의로 포함할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 다수의 규정된 성분을 포함한다고 하는 조성물은 실제로 모든 규정된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진다.
본원에서, 조성물이 특정 구성요소로 "본질적으로 이루어진다"고 하는 경우, 상기 조성물은 적어도 70 중량％의 상기 구성요소, 적절하게는 적어도 90 중량％의 상기 구성요소, 적절하게는 적어도 95 중량％의 상기 구성요소, 가장 적절하게는 적어도 99 중량％의 상기 구성요소를 적절하게 포함한다. 적절하게는, 특정 구성요소로 "본질적으로 이루어진다"고 하는 조성물은 하나 이상의 미량의 불순물을 제외한 상기 구성요소로 이루어진다.
본원에서, "입자 크기" 또는 "세공 크기"라는 용어는 소정의 입자 또는 세공의 가장 긴 치수의 길이를 각각 지칭한다. 양쪽 모두의 크기를 레이저 입자 크기 분석기 및/또는 전자 현미경 (예를 들어, 터널링(tunneling) 전자 현미경 (TEM), 또는 주사 전자 현미경 (SEM))을 사용하여 측정할 수 있다. 육안으로 보이지 않는 입자의 입자 계수에 관련된, 실시예에서 개요된 프로토콜 및 기기를 사용하여 입자 계수 (임의의 소정의 크기)를 수득할 수 있다.
액체 제약 조성물
본 발명은 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 인간 모노클로날 항체, 적절하게는 인간 TNF-α 활성을 억제하는 것을 적절하게 포함하여, 적절하게는 이것이 TNF 수용체를 활성화시키는 것을 방지한다. 가장 적절하게는, 액체 제약 조성물은 아달리무맙을 포함하고, 이는 자체적으로 이의 임의의 바이오시밀러를 적절하게 포함한다. 조성물은 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템)를 적절하게 포함한다. 조성물은 당 안정화제를 적절하게 포함한다. 조성물은 적절하게는 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나 또는 아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도의 농도, 1:150 이하의 아르기닌 대 아세테이트 완충 작용제 (또는 아세테이트 완충제 시스템)의 몰비, 또는 1:3000 이하 (즉, 3000 중량부의 아세테이트 완충 작용제에 대해 1 중량부 이하의 아르기닌)의 아르기닌 대 아달리무맙의 중량비로 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 정의된 임의의 하나 이상의 추가적인 구성요소를, 임의로는 본원에서 규정된 임의의 양, 농도 또는 형태로, 적절하게 포함할 수 있고 (예를 들어, 계면활성제를 포함함, 아르기닌을 배제함 등); 조성물은 액체 제약 조성물과 관련하여 본원에서 제공된 임의의 하나 이상의 파라미터 또는 성질 (예를 들어, pH, 오스몰랄농도)를 임의로 나타낸다.
유리하게는, 본 발명은 대안적이고 개선된 액체 제약 조성물을 제공하고, 일반적으로 이는 종래 기술의 것보다 더 양호한 안정성 및 존립성을 나타낸다. 본원에서 예시된 바와 같이 (실시예 참조), 여러 스트레스 부여 조건 (열, 기계적 및 빛)에 적용되었을 때, 본 발명의 액체 제약 제형은 아달리무맙의 통상적인 제형, 예를 들어 시판되는 제형인 휴미라®와 비교했을 때 필적하거나 개선된 특성을 갖는다. 또한 일반적으로 이의 성능은 동일한 스트레스 테스트에 적용된 다수의 다른 비교 제형에 필적하거나 이보다 양호하다. 이러한 스트레스 부여 조건은 제작, 운반 및 보관 동안 이같은 제형에 적용되는 스트레스 종류를 고도로 대표하기 때문에, 이는 본 발명의 장점의 우수한 지표를 제공한다. 부형제가 더 적은 덜 복합적인 제형을 사용하여 이같은 양호한 안정성 성능이 달성될 수 있다는 것은 종래 기술의 일반적인 교시를 고려하여 뜻밖인 것으로 간주되었다.
아달리무맙
휴미라® 제형으로 시판되는 아달리무맙, 및 이의 제작 방법이 WO97/29131 (BASF)에 D2E7로서, 그리고 종래 기술의 다른 곳에 기술되어 있다. 이는 "서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인 및 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인"을 갖는 것으로 기술된다 (WO97/29131). 또한, D2E7 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는 것으로 기술된다(WO97/29131).
아달리무맙의 의학적 적응증 및 기능이 상기에 설명되어 있다.
본 발명의 맥락에서, "아달리무맙"은 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 바이오시밀러를 포함하고, 통상의 기술자는 본 발명의 맥락에서 "아달리무맙"이라는 용어의 범주를 쉽게 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 약 5 내지 약 150 mg/ml, 적절하게는 약 25 내지 약 75 mg/mL의 농도로 아달리무맙을 포함한다. 예를 들어, 아달리무맙은 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70 또는 약 75 mg/ml의 농도로 제형에 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 아달리무맙은 약 45 내지 약 55 mg/ml의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 아달리무맙은 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
완충제, 완충 작용제, 및 pH
적절하게는, 액체 제약 조성물은 이의 pH가 완충 작용제 (또는 완충제 시스템) (적절하게는 완충 작용제의 짝산/짝염기와 조합됨)에 의해 안정화되는 완충 용액이다. 따라서, 액체 제약 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 완충 작용제를 적절하게 포함한다. 바람직하게는, 액체 제약 조성물은 짝산/짝염기를 추가적으로 포함하고, 여기서 상기 짝산/짝염기는 완충 작용제 자체가 각각 염기인지 또는 산인지에 따라 완충 작용제의 짝산 또는 짝염기에 상응한다. 총괄적으로, 완충 작용제 및 그의 짝산/짝염기는 "완충제 시스템"으로 간주될 수 있다. 따라서 액체 제약 조성물은 "완충제 시스템" (완충 작용제(들) 및 그의 짝산/짝염기(들)를 적절하게 포함함)을 적절하게 포함하고, 완충제 시스템과 관련하여 규정된 임의의 농도는 일반적으로 완충 작용제(들) 및 이의 임의의 짝산/짝염기(들)의 조합 농도에 관한 것이다. 임의의 "완충제 시스템"은 약산 및 약염기 (상기 정의 참조)를 적절하게 포함한다.
적절하게는, 완충 작용제는 아세테이트 완충 작용제이다. 적절하게는, 아세테이트 완충 작용제는 음이온성 아세테이트 (즉 AcO-) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 카운터 양이온을 적절하게 포함하는 아세테이트 염이다. 적절한 아세테이트 염은 금속 아세테이트 염 (예를 들어, 알칼리금속 아세테이트 또는 알칼리토금속 아세테이트), 또는 비-금속 아세테이트 염 (예를 들어 아세트산암모늄, 트리에틸암모늄 아세테이트)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충 작용제 (및 아세테이트 염)은 아세트산나트륨이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 완충 작용제의 짝산/짝염기, 가장 적절하게는 아세테이트 염의 짝산으로서의 아세트산을 포함한다. 완충 작용제 및 그의 짝산/짝염기의 조합이 완충제 시스템을 구성한다. 적절하게는, 액체 제약 조성물은 적절하게는 완충 작용제 및 그의 짝산/짝염기가 일정 수준 (즉, 절대적인 양 또는 농도)으로, 그리고 원하는 pH를 조성물에 제공하는데 충분한 상대적인 양 (또는 농도)로 함께 존재하도록 완충 작용제 및 이의 상응하는 짝산/짝염기를 포함한다. 완충제 시스템은 단순하게 완충 작용제를 그의 짝산/짝염기와 혼합함으로써 형성될 수있거나, 또는 대안적으로 완충 작용제 및 짝산/짝염기의 원하는 혼합물을 계내에서 형성시키기 위해 산 또는 염기를 완충 작용제 또는 그의 짝산/짝염기와 혼합함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 단순하게 아세테이트 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨)를 그의 짝산/짝염기 (즉, 아세트산)와 혼합함으로써, 적절하게는 원하는 pH를 제공하는데 적합한 비로 혼합함으로써 완충제 시스템이 형성될 수 있다. 대안적으로, 염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 아세테이트 완충 작용제의 짝산/짝염기 (즉, 아세트산)에 첨가함으로써, 적절하게는 원하는 pH 및 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨) 및 상응하는 짝산/짝염기 (즉, 아세트산)의 혼합물을 제공하는데 적합한 양으로 첨가함으로써 완충제 시스템이 형성될 수 있다. 대안적으로, 완충제 시스템을 형성하는 방법 중 어느 하나를 사용할 수 있고, 추가 산 (적절하게는 강산, 예컨대 HCl) 또는 추가 염기 (적절하게는 강염기, 예컨대 수산화나트륨)을 첨가함으로써 pH를 합당하게 조정할 수 있다.
가장 적절하게는, 완충제 시스템은 아세테이트 염 및 아세트산을 적절하게 포함하는 아세테이트 완충제 시스템이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 최대 하나의 완충 작용제를 포함한다. 적절하게는, 액체 제약 조성물은 최대 하나의 완충제 시스템을 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 pH가 5.0 이상이다. 적절하게는, 액체 제약 조성물은 pH가 6.7 이하이다.
특정 실시양태에서, 특히 완충 작용제가 아세테이트 완충 작용제인 경우에, 액체 제약 조성물은 pH가 5.0 내지 5.5이다. 특정 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 pH가 5.1 내지 5.3이다. 특정 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 pH가 약 5.2이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 2 내지 약 50 mM의 농도로 완충제 시스템 (적절하게는, 아세테이트 완충 작용제를 포함하는 아세테이트 완충제 시스템)을 포함한다. 한 실시양태에서, 완충제 시스템은 5 내지 14 mM, 가장 적절하게는 약 10 mM의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 완충제 시스템은 10 mM의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 10 mM의 농도로 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템을 포함한다. 이는 "완충 작용제(들)" (예를 들어 아세트산나트륨)가 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 완충 작용제(들)의 짝산 (예를 들어 아세트산)에 첨가함으로써 형성되는 경우를 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 0.120 mg/mL 내지 약 3.0 mg/mL의 농도로 완충 종 (적절하게는 아세테이트 완충 종)을 포함한다. 한 실시양태에서, 완충 종은 0.30 mg/mL 내지 0.84 mg/mL, 가장 적절하게는 약 0.60 mg/mL의 농도로 존재한다. 이는 "완충 작용제" (예를 들어 아세트산나트륨)가 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 완충 작용제의 짝산 (예를 들어 아세트산)에 첨가함으로써 형성되는 경우를 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 5:1 내지 약 145:1의 완충제 시스템 대 아달리무맙의 몰비로 완충제 시스템 (적절하게는 아세테이트 완충제 시스템)을 포함한다. 한 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 14:1 내지 약 40:1, 가장 적절하게는 약 29:1의 완충제 시스템 대 아달리무맙의 몰비로 존재한다. 한 실시양태에서, 완충제 시스템은 29:1의 농도로 존재한다. 이는 "완충 작용제(들)" (예를 들어 아세트산나트륨)가 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 완충 작용제의 짝산 (예를 들어 아세트산)에 첨가함으로써 형성되는 경우를 포함한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 아세테이트 완충제 시스템을 포함하는 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 단편화 및 단백질 언폴딩 (안정성 및 약물 제품 존립성의 중요한 지표일 수 있음)과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다. 또한, 조성물의 아세테이트 완충제 시스템이 일정한 pH 5.2를 유지하는 액체 제약 조성물이 성능을 특히 잘 수행한다.
당 안정화제
적절하게는, 액체 제약 조성물은 안정화제, 가장 적절하게는 당 안정화제를 포함한다. 적절하게는, 이같은 구성요소는, 특히 냉동 및/또는 동결건조 및/또는 보관 동안 (특히 스트레스에 노출되었을 때), 바이오제약 약물의 구조적 통합성의 유지를 용이하게 한다.
액체 제약 조성물은 하나 이상의 당 안정화제를 포함할 수 있지만, 바람직한 실시양태에서, 단일한 당 안정화제만 존재한다.
적절하게는, 당 안정화제는 당 폴리올 (당 알콜 포함) 및/또는 이당류이다.
당 안정화제는 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 말토스, 락토스, 크실리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 이노시톨을 포함하는 군으로부터 적절하게 선택된다.
특정 실시양태에서, 당 안정화제는 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 말토스, 락토스, 크실리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 이노시톨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 당 안정화제는 비환원당, 임의로는 본원에서 열거된 비환원당이다.
특정 실시양태에서, 당 안정화제는 트레할로스 및 만니톨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 당 안정화제는 트레할로스이다. 트레할로스는 액체 아달리무맙 제형에서 아세테이트 완충 작용제/완충제 시스템과 함께 사용하기 위한 특히 유리한 당 안정화제이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 최대 1개의 당 안정화제, 적절하게는 최대 1개의 당 폴리올 및/또는 이당류를 포함한다. 적절하게는, 액체 제약 조성물은 유일한 당 안정화제로서 트레할로스를 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물을 형성하는데 사용된 트레할로스는 트레할로스 2수화물이지만, 적절하게는 트레할로스와 관련하여 규정된 임의의 양은 (실시예에서 행해진 바와 같이 달리 언급되지 않는 한) 순수한 무수 트레할로스에 관한 것이다. 이같은 양은 적합한 승수를 적용함으로써 트레할로스 2수화물의 양으로 변환될 수 있다. 또한, 소정의 제형이 본원에서 제공된 트레할로스 양 정의 중 임의의 것의 범주에 속하는지를 평가하기 위해, 상기 승수를 역으로 적용하는 것을 통해 트레할로스 2수화물의 양이 (동일한 몰수의) 순수한 무수 트레할로스의 상응하는 양으로 쉽게 변환될 수 있다. 이러한 원리가 임의의 당 안정화제 구성요소에 도입될 수 있다. 물론 농도는, 몰 농도로서 제공되는 경우에, 당 안정화제의 수화 상태와 관계없이 동일할 것이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 50 내지 약 400 mM, 더욱 적절하게는 약 100 내지 약 300 mM, 더욱 적절하게는 약 150 내지 약 250 mM의 농도로 당 안정화제(들) (가장 적절하게는 트레할로스)를 포함한다. 한 실시양태에서, 190 내지 210 mM, 가장 적절하게는 약 200 mM의 농도로 당 안정화제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 200 mM의 농도로 트레할로스가 존재한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 15 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 35 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 45 mg/mL 내지 약 80 mg/mL의 농도로 당 안정화제(들) (가장 적절하게는 트레할로스)를 포함한다. 한 실시양태에서, 65 mg/mL 내지 72 mg/mL, 가장 적절하게는 약 68 mg/mL의 농도로 당 안정화제(들)가 존재한다. 특정 실시양태에서, 약 68 mg/mL의 농도로 트레할로스가 존재한다 (이는 약 75.7 mg/mL 트레할로스 2수화물과 동일하다).
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 145:1 내지 약 1150:1, 더욱 적절하게는 약 290:1 내지 약 860:1, 더욱 적절하게는 약 430:1 내지 약 720:1의 당 안정화제(들) 대 아달리무맙의 몰비로 당 안정화제(들) (가장 적절하게는 트레할로스)를 포함한다. 한 실시양태에서, 약 550:1 내지 약 605:1, 가장 적절하게는 약 576:1의 당 안정화제(들) 대 아달리무맙의 몰비로 당 안정화제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 약 576:1의 트레할로스 대 아달리무맙의 몰비로 트레할로스가 존재한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 당 안정화제를 포함하는 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩 (안정성 및 약물 제품 존립성의 중요한 지표일 수 있음)과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다. 또한, 당 안정화제로서 트레할로스를 포함하는 액체 제약 조성물이 성능을 특히 잘 수행한다.
희석제
본 발명의 액체 제약 조성물은 임의의 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 그러나, 가장 적절하게는 액체 제약 조성물은 수성 제약 조성물이다. 가장 적절하게는, 희석제는 물이고, 적절하게는 물 단독이다. 물은 적절하게는 주사용수 (WFI)이다.
적절하게는, 예를 들어 중량 백분율이 총 100％이도록, 희석제가 임의의 액체 제약 조성물 내의 성분들의 나머지를 구성할 수 있다. 적절하게는, 액체 제약 조성물의 임의의 구성요소와 관련하여 본원에서 제공된 임의의 농도는 임의의 다른 구성요소와 혼합된 희석제 내의 (적절하게는 이에 용해된) 상기 구성요소의 농도를 나타낸다.
본 발명의 액체 제약 조성물은 적절하게는 용액이고, 적절하게는 미립자 또는 침전물이 (실질적으로 또는 전적으로) 없다.
부재하는 또는 낮은 수준인 구성요소
낮은/없는 아르기닌
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 아르기닌을 0.1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.01 mM 이하, 가장 적절하게는 0.001 mM 이하의 농도로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 아르기닌을 1:150 이하 (즉, 150 몰의 완충제 시스템에 대해 1 몰 이하의 아르기닌), 더욱 적절하게는 1:1500 이하, 가장 적절하게는 1:15,000 이하의 아르기닌 대 완충제 시스템의 몰비로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 아르기닌을 1:3000 이하 (즉, 3000 중량부의 아달리무맙에 대해 1 중량부 이하의 아르기닌), 더욱 적절하게는 1:30,000 이하, 가장 적절하게는 1:300,000 이하의 아르기닌 대 아달리무맙의 중량비로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 아르기닌을 1:3.75 이하 (즉, 3.75 몰의 아달리무맙에 대해 1 몰 이하의 아르기닌), 더욱 적절하게는 1:37.5 이하, 가장 적절하게는 1:375 이하의 아르기닌 대 아달리무맙의 몰비로 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같이, "아르기닌"을 이의 존재의 맥락에서 또는 다르게 액체 제약 조성물에서 이같이 언급하는 것은 상응하는 유리 아미노산(들)에 관련되고, 더 큰 화합물, 예컨대 펩티드 또는 단백질의 일부로서 공유결합으로 혼입된 아미노산 잔기(들)에 관련되지 않는다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 아르기닌이 (실질적으로 또는 전적으로) 배제된 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다.
낮은/없는 아미노산
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 아미노산을 0.1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.01 mM 이하, 가장 적절하게는 0.001 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 아미노산을 1:150 이하 (즉, 150 몰의 완충제 시스템에 대해 1 몰 이하의 아미노산(들)), 더욱 적절하게는 1:1500 이하, 가장 적절하게는 1:15,000 이하의 아미노산(들) 대 완충제 시스템의 (총괄) 몰비로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 아미노산을 1:3000 이하 (즉, 3000 중량부의 아달리무맙에 대해 1 중량부 이하의 아미노산(들)), 더욱 적절하게는 1:30,000 이하, 가장 적절하게는 1:300,000 이하의 아미노산(들) 대 아달리무맙의 (총괄) 중량비로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 아미노산을 1:3.75 이하 (즉, 3.75 몰의 아달리무맙에 대해 1 몰 이하의 아미노산(들)), 더욱 적절하게는 1:37.5 이하, 가장 적절하게는 1:375 이하의 아미노산(들) 대 아달리무맙의 (총괄) 몰비로 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같이, "아미노산"을 이의 존재의 맥락에서 또는 다르게 액체 제약 조성물에서 이같이 언급하는 것은 상응하는 유리 아미노산(들)에 관련되고, 더 큰 화합물, 예컨대 펩티드 또는 단백질의 일부로서 공유결합으로 혼입된 아미노산 잔기(들)에 관련되지 않는다.
적절하게는, 이러한 섹션에서 지칭된 (그리고, 부재하거나 또는 낮은 양으로 존재하는 것으로 여겨지는) 아미노산은 천연 및/또는 합성 아미노산일 수 있지만, 바람직하게는 이는 천연 아미노산이다. 특히, 액체 제약 조성물은 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 및 히스티딘을 포함하는 군으로부터 선택된 임의의 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 상기 아미노산 중 하나 이상을 "아미노산(들)"과 관련하여 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 상기에서 정의된 바와 같은 아미노산 또는 특정 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 배제된 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다.
낮은/없는 계면활성제
적절하게는, 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 임의로 제외한 계면활성제 (양이온성이든, 음이온성이든, 양쪽성이든 또는 비-이온성이든)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)을 1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.01 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.001 mM 이하, 가장 적절하게는 0.0001 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함한다. 액체 제약 조성물은, 이같은 상황에서, 본원에서 정의된 바와 같은 폴리소르베이트 80을 임의로 포함할 수 있다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 임의로 제외한 계면활성제 (양이온성이든, 음이온성이든, 양쪽성이든 또는 비-이온성이든)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)을 1:10 이하, 더욱 적절하게는 1:100 이하, 가장 적절하게는 1:1000 이하, 더욱 적절하게는 1:10,000 이하, 적절하게는 1:100,000 이하의 계면활성제(들) 대 완충제 시스템의 (총괄) 몰비로 포함한다. 액체 제약 조성물은, 이같은 상황에서, 본원에서 정의된 바와 같은 폴리소르베이트 80을 임의로 포함할 수 있다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 임의로 제외한 계면활성제 (양이온성이든, 음이온성이든, 양쪽성이든 또는 비-이온성이든)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)을 1:50 이하 (즉, 50 중량부의 아달리무맙에 대해 1 중량부 이하의 계면활성제(들)), 더욱 적절하게는 1:500 이하, 더욱 적절하게는 1:5000 이하, 더욱 적절하게는 1:50,000 이하, 적절하게는 1:500,000 이하의 계면활성제(들) 대 아달리무맙의 (총괄) 중량비로 포함한다. 액체 제약 조성물은, 이같은 상황에서, 본원에서 정의된 바와 같은 폴리소르베이트 80을 임의로 포함할 수 있다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 임의로 제외한 계면활성제 (양이온성이든, 음이온성이든, 양쪽성이든 또는 비-이온성이든)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)을 3:1 이하, 더욱 적절하게는 0.3:1 이하, 더욱 적절하게는 0.003:1 이하, 더욱 적절하게는 0.0003:1 이하, 적절하게는 0.00003:1 이하의 계면활성제(들) 대 아달리무맙의 (총괄) 몰비로 포함한다. 액체 제약 조성물은, 이같은 상황에서, 본원에서 정의된 바와 같은 폴리소르베이트 80을 임의로 포함할 수 있다.
적절하게는, 이러한 섹션에서 지칭된 (그리고, 부재하거나 또는 낮은 양으로 존재하는 것으로 여겨지는) 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비-이온성 계면활성제일 수 있다. 적절하게는, 이러한 섹션에서 지칭된 (그리고, 부재하거나 또는 낮은 양으로 존재하는 것으로 여겨지는) 계면활성제는 양이온성, 음이온성 및 양쪽성 계면활성제를 포함하지만, 비-이온성 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 또는 스팬(span))를 임의로 제외할 수 있거나 또는 적어도 폴리소르베이트 80을 임의로 제외할 수 있다. 따라서, 액체 제약 조성물은 양이온성, 음이온성 및 양쪽성 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제를 "계면활성제(들)"과 관련하여 이러한 하위 섹션의 이전 단락들 중 임의의 것에서 더욱 일반적으로 규정된 최대값의 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다.
액체 제약 조성물은 임의로 폴리소르베이트 80은 제외한 비-이온성 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제를 "계면활성제(들)"과 관련하여 이러한 하위 섹션의 이전 단락들 중 임의의 것에서 더욱 일반적으로 규정된 최대값의 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다.
액체 제약 조성물은 임의로 폴리소르베이트 80은 제외한 폴리소르베이트 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제를 "계면활성제(들)"과 관련하여 이러한 하위 섹션의 이전 단락들 중 임의의 것에서 더욱 일반적으로 규정된 최대값의 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다. 액체 제약 조성물은, 이같은 상황에서, 본원에서 정의된 바와 같은 폴리소르베이트 80을 임의로 포함할 수 있다.
액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 20 (별칭 트윈 20 - 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트) 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제를 "계면활성제(들)"과 관련하여 이러한 하위 섹션의 이전 단락들 중 임의의 것에서 더욱 일반적으로 규정된 최대값의 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다.
액체 제약 조성물은 적절하게는 폴리소르베이트 80 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없을 수 있거나, 또는 상기 계면활성제(들)를 "계면활성제(들)"과 관련하여 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다. 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 80 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 하나 이상의 상기 계면활성제를 "계면활성제(들)"과 관련하여 이러한 하위 섹션의 이전 단락들 중 임의의 것에서 더욱 일반적으로 규정된 최대값의 양, 농도, 몰비 또는 중량비로 포함한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 상기에서 정의된 바와 같은 계면활성제 또는 특정 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 배제된 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다.
낮은/없는 포스페이트
적절하게는, 액체 제약 조성물은 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 포스페이트 완충제 시스템을 0.1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.01 mM 이하, 가장 적절하게는 0.001 mM 이하의 농도로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 포스페이트 완충제 시스템을 1:150 이하 (즉, 150 몰의 존재하는 비-포스페이트 완충제 시스템에 대해 1 몰 이하의 포스페이트 완충 작용제), 더욱 적절하게는 1:1500 이하, 가장 적절하게는 1:15,000 이하의 포스페이트 완충제 시스템 대 임의의 존재하는 비-포스페이트 완충제 시스템의 몰비로 포함한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 포스페이트 완충 작용제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없거나, 또는 포스페이트 완충제 시스템을 1:3.75 이하 (즉, 3.75 몰의 아달리무맙에 대해 1 몰 이하의 포스페이트 완충제 시스템), 더욱 적절하게는 1:37.5 이하, 가장 적절하게는 1:375 이하의 포스페이트 완충제 시스템 대 아달리무맙의 몰비로 포함한다.
"포스페이트 완충 작용제"를 이의 존재의 맥락에서 또는 다르게 액체 제약 조성물에서 언급하는 것은 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 및 디히드로겐 포스페이트를 포함하여 임의의 형태 또는 양성자화 상태의 임의의 포스페이트 염에 관련된다. 그러나, 이는 더 큰 화합물, 예컨대 인산화 또는 글리코실화 펩티드 또는 단백질의 일부로서 공유결합으로 혼입될 수 있는 임의의 포스페이트 모이어티 또는 잔기를 적절하게 제외한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 포스페이트 완충 작용제가 (실질적으로 또는 전적으로) 배제된 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다.
임의적인 추가 구성요소
장성개질제
본 발명의 액체 제약 조성물은 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 "장성 변형제" (또는 "장성개질제") 또는 하나 이상의 장성개질제를 적절하게 포함한다.
장성개질제의 포함은 적절하게 조성물의 오스몰랄농도 및 오스몰농도에 기여한다 (또는 이를 증가시킨다). 적절하게는, 장성개질제는 조성물이 체액과 (실질적으로) 등장성이기에 충분한 양 또는 농도로 조성물 내에 존재한다. 적절하게는, 장성개질제는 조성물의 오스몰농도 또는 오스몰랄농도가 본원에서 정의된 범위 내이기에 충분한 양 도는 농도로 조성물 내에 존재한다.
임의의 적절한 장성개질제가 사용될 수 있다. 그러나, 적절하게는 장성개질제는 수용성 금속 염 (예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘), 수용성 장성-부여 당/당 알콜 (예를 들어 글루코스, 수크로스, 만니톨), 및/또는 기타 수용성 폴리올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 적절하게는, 장성개질제(들)는 비-완충성이다 (즉, 완충 효과를 거의 일으키지 않거나 일으키지 않는다). 따라서, 임의의 금속 염 장성개질제는 적절하게는 완충 작용제가 아니다.
액체 제약 조성물은 하나 이상의 장성개질제를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 단일한 자체적인 "장성개질제"만 존재한다 (본원에서 정의된 바와 같은 또 다른 기능을 수행하도록 의도된 구성요소에 의해 조성물에 부여되는 임의의 장성-부여 효과에 불구함).
가장 바람직하게는, 장성개질제는 금속 염 (바람직하게는 비-완충성 수용성 금속 염)이거나 이를 포함한다. 적절하게는, 상기 금속 염은 금속 할로겐화물, 적절하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할로겐화물, 적절하게는 알칼리 금속 염화물이거나 이를 포함한다.
특정 실시양태에서, 장성개질제는 염화나트륨이거나 이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 장성개질제는 염화나트륨이다. 염화나트륨은 액체 아달리무맙 제형에서 아세테이트 완충 작용제/완충제 시스템과 함께 사용하기 위한 특히 유리한 안정화제이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 10 내지 약 200 mM, 더욱 적절하게는 약 20 내지 약 100 mM, 더욱 적절하게는 약 25 내지 약 75 mM의 농도로 장성개질제(들) (가장 적절하게는 염화나트륨)를 포함한다. 한 실시양태에서, 40 내지 60 mM, 가장 적절하게는 약 50 mM의 농도로 장성개질제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 50 mM의 농도로 염화나트륨이 존재한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 0.5 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 1.2 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 1.5 mg/mL 내지 약 4.4 mg/mL의 농도로 장성개질제(들) (가장 적절하게는 염화나트륨)를 포함한다. 한 실시양태에서, 2.7 mg/mL 내지 3.1 mg/mL, 가장 적절하게는 약 2.9 mg/mL의 농도로 장성개질제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 약 2.9 mg/mL의 농도로 염화나트륨이 존재한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 30:1 내지 약 580:1, 더욱 적절하게는 약 60:1 내지 약 290:1, 더욱 적절하게는 약 70:1 내지 약 220:1의 장성개질제 대 아달리무맙의 몰비로 장성개질제(들) (가장 적절하게는 염화나트륨)를 포함한다. 한 실시양태에서, 약 115:1 내지 약 175:1, 가장 적절하게는 약 145:1의 장성개질제 대 아달리무맙의 몰비로 장성개질제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 약 145:1의 염화나트륨 대 아달리무맙의 몰비로 염화나트륨이 존재한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 장성개질제를 포함하는 본 발명의 액체 제약 조성물은, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩 (안정성 및 약물 제품 존립성의 중요한 지표일 수 있음)과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다. 또한, 염화나트륨을, 특히 규정된 바와 같은 양 범위로, 포함하는 액체 제약 조성물이 성능을 특히 잘 수행한다.
계면활성제
본 발명의 액체 제약 조성물은 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 계면활성제 또는 하나 이상의 계면활성제를 적절하게 포함한다.
계면활성제의 포함은 적절하게 아달리무맙 단백질의 안정화에 기여한다.
임의의 적절한 계면활성제가 사용될 수 있다. 그러나, 적절하게는 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 가장 적절하게는 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르) 또는 스팬 (소르비탄 알킬 에스테르) 계면활성제이다.
하나 이상의 계면활성제가 본 발명의 액체 제약 조성물 내에 포함될 수 있지만, 가장 적절하게는 단일한 계면활성제, 가장 적절하게는 단일한 비-이온성 계면활성제 (적절하게는 본원에서 정의된 바와 같음)만 존재한다.
계면활성제(들)는 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 및/또는 소르비탄 모노올레에이트로부터 적절하게 선택된다.
특정 실시양태에서, 계면활성제(들)는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및/또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택된 단일한 계면활성제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20이다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 0.0001 내지 약 5 mM (즉 0.1 μM-5 mM), 더욱 적절하게는 약 0.001 내지 약 2 mM, 더욱 적절하게는 약 0.01 내지 약 1.0 mM의 농도로 계면활성제(들) (가장 적절하게는 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 한 실시양태에서, 0.72 내지 0.80 mM, 가장 적절하게는 약 0.76 mM의 농도로 계면활성제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 0.76 mM의 농도로 폴리소르베이트 80이 존재한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 0.001 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 0.01 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 더욱 적절하게는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL의 농도로 계면활성제(들) (가장 적절하게는 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 한 실시양태에서, 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL, 가장 적절하게는 약 1.0 mg/mL의 농도로 계면활성제(들)가 존재한다. 특정 실시양태에서, 약 1.0 mg/mL의 농도로 폴리소르베이트 80이 존재한다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 약 1:3500 내지 약 15:1, 더욱 적절하게는 약 1:350 내지 약 6:1, 더욱 적절하게는 약 1:35 내지 약 3:1의 계면활성제(들) 대 아달리무맙의 몰비로 계면활성제(들) (가장 적절하게는 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 한 실시양태에서, 약 2.1:1 내지 약 2.3:1, 가장 적절하게는 약 2.2:1의 계면활성제(들) 대 아달리무맙의 몰비로 계면활성제(들)가 존재한다. 한 실시양태에서, 약 2.2:1의 폴리소르베이트 80 대 아달리무맙의 몰비로 폴리소르베이트 80이 존재한다.
실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 계면활성제를 포함하는 본 발명의 액체 제약 조성물이, 특히 응집, 단편화 및 단백질 언폴딩 (안정성 및 약물 제품 존립성의 중요한 지표일 수 있음)과 관련하여, 스트레스 테스트에서 성능을 특히 잘 수행한다. 또한, 폴리소르베이트를, 특히 규정된 바와 같은 양 범위로, 포함하는 액체 제약 조성물이 성능을 특히 잘 수행한다.
본 발명과 관련된 기타 파라미터
오스몰랄농도
적절하게는, 액체 제약 조성물의 오스몰랄농도는 200 내지 400 mOsm/kg, 더욱 적절하게는 220 내지 390 mOsm/kg, 더욱 적절하게는 230 내지 350 mOsm/kg, 더욱 적절하게는 240 내지 340 mOsm/kg, 더욱 적절하게는 260 내지 320 mOsm/kg, 가장 적절하게는 280 내지 310 mOsm/kg이다. 적절하게는, 원하는 오스몰랄농도를 달성하도록 조성물의 다양한 구성요소의 상대적인 양 및 농도를 합당하게 조정할 수 있고, 구성요소들의 특정한 신규 조합은 다른 중요한 파라미터를 훼손하지 않으면서 이를 널리 달성하게 허용한다. 그러나, 적절하게는 조성물의 다양한 구성요소의 상대적인 양 및 농도는 다른 파라미터들을 최적화하도록 선택될 수 있다 - 본원에 기재된 예 및 프로토콜을 포함하여 본 개시내용은 통상의 기술자가 이러한 목적을 달성하고 본 발명의 이점 중 하나, 일부 또는 모두를 실현할 수 있게 한다.
단백질 언폴딩 온도
적절하게는, 본 발명의 액체 제약 조성물 내의 아달리무맙의 단백질 언폴딩 온도 (적절하게는, 본원에서 정의된 DSF 프로토콜을 통해 측정된 바와 같음)는 65℃ 이상, 더욱 적절하게는 70℃ 이상이다. 본 발명의 조성물 내에 존재하는 구성요소들의 신규 조합은 통상의 기술자가 높은 언폴딩 온도를 달성할 수 있게 하고, 이는 열 안정성 관점으로부터 바람직한 것으로 간주될 수 있다.
열 스트레스에 적용될 때의 파라미터
적절하게는, 조성물이 28일의 기간에 걸쳐 40℃에서 열적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 40℃의 온도에서 유지됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 응집체의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 SE-HPLC 프로토콜에 의해 결정된 바와 같음)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 28일의 기간에 걸쳐 40℃에서 열적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 40℃의 온도에서 유지됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 단편의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바이오애널라이저 프로토콜을 통해 측정됨)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 28일의 기간에 걸쳐 40℃에서 열적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 40℃의 온도에서 유지됨), 액체 제약 조성물의 탁도 (적절하게는 본원에 기재된 프로토콜에 따라 네펠로법을 통해 측정된 바와 같음)가 2배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 2배의 양) 이하, 적절하게는 1.5배 이하, 적절하게는 1.2배 이하만큼 증가하고, 적절하게는 탁도가 전혀 증가하지 않는다.
적절하게는, 조성물이 28일의 기간에 걸쳐 40℃에서 열적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 40℃의 온도에서 유지됨), 액체 제약 조성물의 pH가 0.5 pH 단위 이하, 적절하게는 0.2 pH 단위 이하, 적절하게는 0.1 pH 단위 이하만큼 변화하고 (증가 또는 감소를 통해 변화하지만, 일반적으로는 pH 감소에 의해 변함), 가장 적절하게는 pH가 전혀 변화하지 않는다 (소수 첫째 자리까지).
기계적 스트레스에 적용될 때의 파라미터
적절하게는, 조성물이 48시간의 기간에 걸쳐 기계적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 본원에 개요된 프로토콜에 따라 진탕됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 응집체의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 SE-HPLC 프로토콜에 의해 결정된 바와 같음)이 2배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 2배의 양) 이하, 적절하게는 1.5배 이하, 적절하게는 1.2배 이하, 적절하게는 1.1배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 48시간의 기간에 걸쳐 기계적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 본원에 개요된 프로토콜에 따라 진탕됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 단편의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바이오애널라이저 프로토콜을 통해 측정됨)이 2배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 2배의 양) 이하, 적절하게는 1.5배 이하, 적절하게는 1.2배 이하, 적절하게는 1.1배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 48시간의 기간에 걸쳐 기계적으로 스트레스를 받을 때 (즉, 본원에 개요된 프로토콜에 따라 진탕됨), 액체 제약 조성물의 탁도 (적절하게는 본원에 기재된 프로토콜에 따라 네펠로법을 통해 측정된 바와 같음)가 2배 이하 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 2배의 양), 적절하게는 1.5배 이하, 적절하게는 1.2배 이하, 적절하게는 1.1배 이하만큼 증가하고, 적절하게는 탁도가 전혀 증가하지 않는다.
적절하게는, 조성물이 48시간의 기간에 걸쳐 기계적으로 스트레스를 받을 때가 (즉, 본원에 개요된 프로토콜에 따라 진탕됨), 액체 제약 조성물의 pH가 0.5 pH 단위 이하, 적절하게는 0.2 pH 단위 이하, 적절하게는 0.1 pH 단위 이하만큼 변화하고 (증가 또는 감소를 통해 변화하지만, 일반적으로는 pH 감소에 의해 변함), 가장 적절하게는 pH가 전혀 변화하지 않는다 (소수 첫째 자리까지).
빛 스트레스에 적용될 때의 파라미터
적절하게는, 조성물이 빛 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜에 따라, 즉 7시간 동안 765 W/㎡으로 빛에 노출됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 응집체의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 SE-HPLC 프로토콜에 의해 결정된 바와 같음)이 50배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 50배의 양) 이하, 적절하게는 45배, 적절하게는 35배, 적절하게는 30배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 빛 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜에 따라, 즉 7시간 동안 765 W/㎡으로 빛에 노출됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 단편의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바이오애널라이저 프로토콜을 통해 측정됨)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 빛 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜에 따라, 즉 7시간 동안 765 W/㎡으로 빛에 노출됨), 액체 제약 조성물의 탁도 (적절하게는 본원에 기재된 프로토콜에 따라 네펠로법을 통해 측정된 바와 같음)가 2배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 2배의 양) 이하, 적절하게는 1.5배 이하, 적절하게는 1.2배 이하만큼 증가하고, 적절하게는 탁도가 전혀 증가하지 않는다.
적절하게는, 조성물이 빛 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜에 따라, 즉 7시간 동안 765 W/㎡으로 빛에 노출됨), 액체 제약 조성물의 pH가 0.5 pH 단위 이하, 적절하게는 0.2 pH 단위 이하, 적절하게는 0.1 pH 단위 이하만큼 변화하고 (증가 또는 감소를 통해 변화하지만, 일반적으로는 pH 감소에 의해 변함), 가장 적절하게는 pH가 전혀 변화하지 않는다 (소수 첫째 자리까지).
적절하게는, 조성물이 빛 스트레스를 받을 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜에 따라, 즉 7시간 동안 765 W/㎡으로 빛에 노출됨), 액체 제약 조성물 내의 아달리무맙의 아이소형 프로파일, 특히 "주요 피크"의 통합 면적 (적절하게는, 등전 포커싱(focusing), 적절하게는 cIEF을 통해, 적절하게는 iCE280을 사용하여, 본원에 기재된 프로토콜을 적절하게 사용하여 측정됨)이 합리적으로 안정적이다. 적절하게는, 빛 스트레스를 부여하는 것은 (신규 활성 물질 및 의약 제품의 광안정성 테스트와 관련된) 유럽 의약청의 현행 ICH Q1B 가이드라인에 따라, 적절하게는 CPMP/ICH/279/95 문서에 예시된 바와 같이 수행된다. 적절하게는, 특히 아달리무맙 바이오시밀러가 사용된 경우에, 빛 스트레스에 적용될 때 (적절하게는, 적절하게 유럽 의약청의 현행 ICH Q1B 가이드라인, 적절하게는 CPMP/ICH/279/95 문서에 따라, 765 W/㎡ 빛에 7시간 노출됨), 등전 포커싱 (적절하게는 본원에 기술된 바와 같은 모세관 등전 포커싱, 또는 임의로는 관련 기술 분야에 널리 공지된 기타 표준 등전 포커싱 프로토콜)에 의해 생산된 전기영동도(electropherogram) 내의 아달리무맙에 관한 "주요 피크"의 통합 면적을 참조하여 측정된 바와 같은, 조성물 내의 아달리무맙의 아이소형 프로파일이 20％ 이하만큼 변한다. 적절하게는, 이러한 방식으로 빛 스트레스를 받을 때 (특히, 아달리무맙 바이오시밀러가 사용된 경우), 조성물 내의 아달리무맙의 아이소형 프로파일 (아달리무맙에 관한 "주요 피크"의 통합 면적을 참조하여 적절하게 측정됨)이 15％ 초과, 적절하게는 10％ 초과, 적절하게는 5％ 초과, 적절하게는 4％ 초과, 적절하게는 3％ 초과만큼 변화 (피크 면적의 증가 또는 감소)하지 않는다. 본 발명의 특정 액체 제약 조성물에서 아세테이트 완충제를 사용하는 것을 통해 적절하게 억제되는 광-산화 현상으로 인해 종래 기술의 아달리무맙 조성물은 열등한 아이소형 프로파일 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 액체 제약 조성물에서, 아달리무맙이 우수한 광안정성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 아달리무맙은 본원에서 정의된 바와 같은 상업용 휴미라® 제형보다 본 발명의 액체 제약 조성물에서 광안정성이 더 크고 (적절하게는, 상대적인 아이소형 프로파일, 특히 아달리무맙 주요 피크에 관한 프로파일에 의해 지시되는 바와 같음), 적절하게는 아달리무맙 바이오실리머가 사용되는 경우에도 그러하다. 아달리무맙에 상응하는 "주요 피크"는 본원에서 정의된 바와 같이 적절하게 수행된 등전 포커싱 측정으로부터 생성된 전기영동도의 주요 아달리무맙 피크 (즉, 통합 피크 면적이 가장 높은 것)를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 적절하게는, 전기영동도는 280 nm에서, 적절하게는 각각 1분 및 6분의 예비-포커싱 및 포커싱 시간에 걸쳐, 적절하게는 1500 V (예비-포커싱) 및 3000 V (포커싱)의 전압에서 획득된다. 적절하게는, 피크는 적절하게는 280 nm에서의 흡광도 피크이다. 캐소드(cathode) 용액으로서의 100 mM 수산화나트륨 (0.1％ 메틸 셀룰로스 내) 및 애노드(anode) 용액으로서의 80 mM o-인산 (0.1％ 메틸 셀룰로스 내)를 사용하여 다양한 아이소형의 분리가 적절하게 달성된다. 적절하게는, 등전 포커싱 측정을 위한 샘플이 본원에서 또는 관련 기술 분야의 다른 곳에서 정의된 프로토콜에 따라 제조되지만, 특히 하기 중 하나 이상 또는 모두를 적절하게 수반할 수 있다: i) 정제; ii) 염 제거 (예를 들어, 원심분리, 적절하게는 10 kDa의 차단값); iii) 약 5.0 mg/mL, 적절하게는 약 1.0 mg/mL의 단백질 함량을 제공하는 예비 희석 (희석제는 임의로 메틸 셀룰로스, 파말라이트(Pharmalyte) 5-8 (지이 헬스케어(GE Healthcare)), 파말라이트 8-10.5 (지이 헬스케어), 저-pI 마커 7.05 (프로틴 심플(Protein Simple)), 고-pI 마커 9.50 (프로틴 심플) 및 정제수를 포함할 수 있음); iv) 1회 이상의 추가적인 원심분리 단계 (예를 들어, 10000 rpm에서 3분, 적절하게는 그 후 7000 rpm에서 2분 (적절하게는 150 마이크로리터 샘플 상에서)). 등전 포커싱은 적절하게는 모세관 등전 포커싱 (cIEF)이고, 프로틴 심플의 iCE280 시스템을 사용하여 적절하게 수행된다.
냉동/해동 사이클에 적용될 때의 파라미터
적절하게는, 조성물이 5회의 냉동/해동 사이클에 적용될 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜, 즉 5회의 -80℃ → 20℃에 따라 5회 냉동 및 해동됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 응집체의 양 (또는 농도) (적절하게는 아달리무맙으로부터 유래되고, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 SE-HPLC 프로토콜에 의해 결정된 바와 같음)이 1.5배 (임의의 시작 시간에 비해 1.5배의 양) 이하, 적절하게는 1.2배 이하, 적절하게는 1.1배 이하만큼 증가하고, 적절하게는 응집체의 양 (또는 농도)이 (실질적으로) 전혀 증가되지 않는다.
적절하게는, 조성물이 5회의 냉동/해동 사이클에 적용될 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜, 즉 5회의 -80℃ → 20℃에 따라 5회 냉동 및 해동됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 입자 크기가 25 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자 또는 침전물의 양 (또는 농도)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다. 적절하게는, 조성물이 5회의 냉동/해동 사이클에 적용될 때 (즉, 조성물이 본원에 개시된 프로토콜, 즉 5회의 -80℃ → 20℃에 따라 5회 냉동 및 해동됨), 액체 제약 조성물 내에 존재하는 입자 크기가 10 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자 또는 침전물의 양 (또는 농도)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다.
적절하게는, 조성물이 5회의 냉동/해동 사이클에 적용될 때, 액체 제약 조성물 내에 존재하는 입자 크기가 25 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자 또는 침전물의 양 (또는 농도)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다. 적절하게는, 조성물이 5회의 냉동/해동 사이클에 적용될 때, 액체 제약 조성물 내에 존재하는 입자 크기가 10 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자 또는 침전물의 양 (또는 농도)이 4배 (즉, 임의의 시작 시간에 비해 4배의 양) 이하, 적절하게는 3배 이하, 적절하게는 2.5배 이하, 적절하게는 2.2배 이하만큼 증가한다.
항체를 안전화시키는 방법
이러한 하위 섹션의 상기 언급된 요점 및 실시예에서 제시된 데이터의 관점에서, 본 발명은 아달리무맙을 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 형성하는데 요구되는 임의의 연관된 구성요소들과 혼합하는 것을 포함하는, 액체 아달리무맙 조성물을 (화학적으로 및/또는 물리학적으로 상기 언급된 파라미터/성질 중 임의의 하나 이상과 임의로 관련하여) 안정화시키는 방법을 또한 제공한다. 상이한 실시양태들이 구성요소들의 상이한 조합물이 혼합되는 것을 적절하게 요구할 것이고, 통상의 기술자는 액체 제약 조성물에 관한 상기 개시내용을 참조로 이같은 조합 및 양을 쉽게 추론할 수 있다. 구성요소들의 이같은 상이한 조합들은 액체 아달리무맙 조성물을 여러 면에서 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 아달리무맙을 상기 언급된 구성요소들과 혼합하여 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 형성시키는 것은 하기에 의해 아달리무맙을 안정화시킬 수 있다:
i) 아달리무맙의 단백질 언폴딩 온도를 증가시킴;
ii) 응집체 형성을 억제함;
iii) 단편 형성을 억제함;
iv) 육안으로 보이지 않는 입자 (≤25 마이크로미터 또는 ≤10 마이크로미터)의 형성을 억제함;
v) 혼탁화를 억제함;
vi) pH 변화를 억제함;
vii) 광-산화를 억제함; 및/또는
viii) 냉동/해동 사이클 시의 불안정성을 감소시킴.
따라서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 아달리무맙의 액체 제약 조성물을 제작하는 것을 포함하는, 하기 이점 중 하나, 일부 또는 모두를 달성하는 방법을 제공한다:
i) 아달리무맙에 대한 단백질 언폴딩 온도 증가;
ii) 응집체 형성의 억제;
iii) 단편 형성의 억제;
iv) 육안으로 보이지 않는 입자 (≤25 마이크로미터 또는 ≤10 마이크로미터)의 형성의 억제;
v) 혼탁화의 억제;
vi) pH 변화의 억제;
vii) 광-산화의 억제;
viii) 냉동/해동 사이클 시의 불안정성 감소; 및/또는
ix) 아이소형 프로파일의 안정화 (특히, 본원에서 정의된 바와 같은 "주요 피크"에 관하여).
적절하게는, 본 발명의 액체 제약 조성물은 저장 기간이 적어도 6개월, 적절하게는 적어도 12개월, 적절하게는 적어도 18개월, 더욱 적절하게는 적어도 24개월이다. 적절하게는, 본 발명의 액체 제약 조성물은 2-8℃의 온도에서 저장 기간이 적어도 6개월, 적절하게는 적어도 12개월, 적절하게는 적어도 18개월, 더욱 적절하게는 적어도 24개월이다.
통상의 기술자가 핵심 안정성 성질을 최적화할 수 있게 함
본 발명의 액체 제약 조성물에서 사용하기 위해 개시된 구성요소들의 신규 조합은 통상의 기술자가 종래 기술의 조성물에 비해 필적하는 또는 강화된 성질을 나타내는 조성물을 생산할 수 있게 (그리고, 합당하게 미세-조정할 수 있게) 한다. 특히, 이제 본 개시내용은 제형 안정성을 최적화하기 위한, 특히 응집, 단편화, 단백질 언폴딩, 침전, pH 하락 및 산화 (특히 광-산화)의 억제 중 하나 이상을 최적화하기 위한 모든 필요한 도구를 통상의 기술자에게 제공한다. 또한, 어떻게 이같은 최적화를 (조성물을 합당하게 변화시키는 것을 통해) 달성하는지 및 어떻게 임의의 해로운 부작용을 공정에서 최소화하는지에 관한 지침이 통상의 기술자에게 제공된다. 본 개시내용은 통상의 기술자가 본 발명의 범주에 걸쳐 작업하여 종래 기술의 조성물에 비해 필적하는 또는 개선된 성질을 나타내는 다양한 특정 조성물을 생산할 수 있게 하고, 이는 더 적은 구성요소를 사용하여 달성될 수 있다.
특정 실시양태
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 하기를 포함한다:
- 아달리무맙;
- 아세테이트 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨) (또는 아세테이트 완충제 시스템);
- 당 안정화제 (예를 들어 트레할로스); 및
- 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 80).
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 하기를 포함한다:
- 아달리무맙;
- 아세테이트 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨) (또는 아세테이트 완충제 시스템);
- 당 안정화제 (예를 들어 트레할로스);
- 장성개질제 (예를 들어 염화나트륨); 및
- 임의로, 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 80).
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 및 당 안정화제를 각각 1 : 14-40 : 288-865의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 당 안정화제, 및 장성개질제를 각각 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 당 안정화제, 장성개질제, 및 계면활성제를 각각 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576 : 0.1-3.2의 몰비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 및 당 안정화제를 각각 1 : 14-40 : 548-605의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 당 안정화제, 및 장성개질제를 각각 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충제 시스템, 당 안정화제, 장성개질제, 및 계면활성제를 각각 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173 : 2-2.4의 몰비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 및 트레할로스를 각각 1 : 5.7-145 : 288-865의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 1 : 5.7-145 : 288-865 : 28-576의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 1 : 5.7-145 : 288-865 : 28-576 : 0.002-11의 몰비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 및 트레할로스를 각각 1 : 14-40 : 548-605의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173 : 2-2.4의 몰비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 및 트레할로스를 각각 1 : 28.8 : 576의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 1 : 28.8 : 576 : 144의 몰비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 1 : 28.8 : 576 : 144 : 2.2의 몰비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 및 트레할로스를 각각 25-75 : 0.12-3.0 : 15-140의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 25-75 : 0.12-3.0: 15-140 : 0.5-12의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 25-75 : 0.12-3.0 : 15-140 : 0.5-12 : 0.01-2의 중량비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 및 트레할로스를 각각 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72 : 2.7-3.1의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72 : 2.7-3.1 : 0.9-1.1 의 중량비로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 및 트레할로스를 각각 50 : 0.6 : 68의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 및 염화나트륨을 각각 50 : 0.6 : 68 : 2.9의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 아달리무맙, 아세테이트 완충 종, 트레할로스, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 각각 50 : 0.6 : 68 : 2.9 : 1의 중량비로 포함한다.
다양한 구성요소의 몰비 및/또는 중량비에 관한 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것이 본원에서 정의된 바와 같은, (실질적으로 또는 전적으로) 부재하거나 낮은 수준인 구성요소(들) 예컨대 아르기닌, 아미노산, 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함), 및/또는 포스페이트 완충 작용제/시스템을 언급함으로써 추가적으로 정의될 수 있다.
상기 언급된 실시양태 중 임의의 것의 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨) 또는 완충제 시스템 (예를 들어 아세트산나트륨/아세트산)이 조성물 내로 직접적으로 혼입될 수 있거나, 또는 계내에서, 예를 들어, 산 염기 반응을 통해, 적절하게는 완충 작용제의 짝산 (예를 들어 아세트산)을 염기 (예를 들어 수산화나트륨)와 반응시킴으로써 생산될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 완충 작용제 또는 완충제 시스템을 제공하거나 생산하는데 사용된 방법과 관계없이, 적절하게는 생성된 조성물은 궁극적으로 완충 작용제 및 임의의 짝산/짝염기의 적합한 균형을 포함하여 원하는 pH를 제공한다. 통상의 기술자는, 과도한 노력 없이, 완충 작용제 및 짝산/짝염기의 적합한 균형, 및/또는 적합한 양의 완충 작용제를 생산하고 원하는 pH를 제공하기 위해 짝산에 첨가될 필요가 있는 염기의 양을 쉽게 계산하거나 또는 실험적으로 결정할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은
- 아달리무맙;
- 아세테이트 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨) (또는 아세테이트 완충제 시스템);
- 당 안정화제 (예를 들어 트레할로스);
- 장성개질제 (예를 들어 염화나트륨);
- 임의로, 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 80); 및
- 물 (주사용)
을 포함하고,
o 조성물에 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 아미노산을 0.1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나.
o 조성물에 임의로 폴리소르베이트 80은 제외한 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)를 1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 포스페이트 완충제 시스템을 0.1 mM 이하의 농도로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은
- 아달리무맙 (적절하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 농도);
- 5 내지 14 mM 아세테이트 완충제 시스템 (예를 들어 아세트산나트륨/아세트산);
- 100 내지 약 300 mM 당 안정화제 (예를 들어 트레할로스);
- 10 내지 약 200 mM 장성개질제 (예를 들어 염화나트륨);
- (임의로) 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL 계면활성제 (예를 들어 폴리소르베이트 80); 및
- 물 (주사용)
을 포함하고,
o 조성물의 pH가 5.0 내지 6.7 (예를 들어 pH 5.2)이고/이거나;
o 조성물에 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 아미노산을 0.1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나.
o 조성물에 임의로 폴리소르베이트 80은 제외한 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 상기 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함)를 1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 포스페이트 완충제 시스템을 0.1 mM 이하의 농도로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은
- 25 내지 약 75 mg/mL 아달리무맙;
- 2 내지 약 50 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 100 내지 약 300 mM 트레할로스;
- 10 내지 약 200 mM 염화나트륨;
- 0.001 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
을 포함하고,
o 조성물의 pH가 5.0 내지 5.5이고/이거나;
o 조성물에 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 아미노산을 0.1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나.
o 조성물에 폴리소르베이트 80을 제외한 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 상기 계면활성제 (폴리소르베이트 80을 제외함)를 1 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 포스페이트 완충제 시스템을 0.1 mM 이하의 농도로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은
- 45 내지 약 55 mg/ml 아달리무맙;
- 5 내지 14 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 190 내지 210 mM 트레할로스;
- 40 내지 60 mM 염화나트륨;
- 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
을 포함하고,
o 조성물의 pH가 5.1 내지 5.3이고/이거나;
o 조성물에 아르기닌 (적절하게는 L-아르기닌)이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 아르기닌을 0.001 mM 이하의 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 아미노산이 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 아미노산을 0.001 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나.
o 조성물에 폴리소르베이트 80을 제외한 계면활성제가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 하나 이상의 상기 계면활성제 (폴리소르베이트 80을 제외함)를 0.0001 mM 이하의 (총괄) 농도로 포함하고/하거나;
o 조성물에 포스페이트 완충 작용제 (예를 들어 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨)가 (실질적으로 또는 전적으로) 없고/없거나 또는 조성물이 포스페이트 완충제 시스템을 0.001 mM 이하의 농도로 포함한다.
한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은
- 50 mg/ml 아달리무맙;
- 10 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 200 mM 트레할로스;
- 50 mM 염화나트륨;
- 1.0 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
을 포함하고,
o 조성물의 pH가 5.2이고;
o 조성물에 아르기닌이 없고;
o 조성물에 아미노산이 없고;
o 조성물에 폴리소르베이트 80을 제외한 계면활성제가 없으며;
o 조성물에 포스페이트 완충 작용제/시스템이 없다.
바람직하게는, 액체 제약 조성물은 본질적으로
- 25 내지 약 75 mg/mL 아달리무맙;
- 2 내지 약 50 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 100 내지 약 300 mM 트레할로스;
- 10 내지 약 200 mM 염화나트륨;
- 0.001 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
로 이루어지고,
- 조성물의 pH가 5.0 내지 5.5이다.
더욱 바람직하게는, 액체 제약 조성물은 본질적으로
- 40 내지 약 60 mg/mL 아달리무맙;
- 5 내지 약 15 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 175 내지 약 225 mM 트레할로스;
- 25 내지 약 75 mM 염화나트륨;
- 0.5 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
로 이루어지고,
- 조성물의 pH가 5.1 내지 5.3이다.
이상적으로는, 액체 제약 조성물은 본질적으로
- 50 mg/mL 아달리무맙;
- 10 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 시스템;
- 200 mM 트레할로스;
- 50 mM 염화나트륨;
- 1 mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
- 물 (주사용)
로 이루어지고, 조성물의 pH가 5.2이다.
적절하게는, 액체 제약 조성물은 이전의 실시양태들 중 임의의 것에 기재된 바와 같을 수 있고, 단 구성요소(들) 예컨대 아르기닌, 아미노산, 계면활성제 (임의로 폴리소르베이트 80은 제외함), 및 포스페이트 완충 작용제/시스템의 부재 또는 낮은 수준이, 농도(들) (즉, 몰농도)을 언급하는 것에 의해 정의되기보다는, 구성요소 대 완충제 시스템의 상응하는 몰비; 구성요소 대 아달리무맙의 상응하는 중량비; 또는 구성요소 대 아달리무맙의 상응하는 몰비를 언급하는 것에 의해 대신 정의될 수 있다. 통상의 기술자는 각각의 구성요소에 대해 이러한 특정 구성요소에 관한 본 명세서의 관련 섹션으로부터 어떤 몰비 및 중량비가 어떤 농도에 상응하는지를 쉽게 추론할 것인데, 본원에서 관련 몰비 및 중량비가 소정의 농도에 각각 상응하도록 열거되기 때문이다. 예를 들어, 아르기닌의 경우, 각각 "0.1 mM 이하, 더욱 적절하게는 0.01 mM 이하, 가장 적절하게는 0.001 mM 이하"의 임의적인 농도는 "1:150 이하 ... 더욱 적절하게는 1:1500 이하, 가장 적절하게는 1:15,000 이하"의 아르기닌 대 완충제 시스템의 몰비; "1:3000 이하 ... 더욱 적절하게는 1:30,000 이하, 가장 적절하게는 1:300,000 이하"의 아르기닌 대 아달리무맙의 중량비; 및 "1:3.75 이하 ... 더욱 적절하게는 1:37.5 이하, 가장 적절하게는 1:375 이하"의 아르기닌 대 아달리무맙의 몰비에 상응한다. 동일한 상응이 아미노산, 계면활성제, 및 포스페이트 완충 작용제/시스템에 적용된다.
액체 제약 조성물의 제작 방법
본 발명은 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물의 제작 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 형성하는데 요구되는 임의의 관련된 구성요소를 적합한 것으로 여겨지는 임의의 특정 순서로 함께 혼합하는 것을 적절하게 포함한다. 통상의 기술자는 실시예 또는 액체 제약 조성물 (특히, 주사기를 통한 주사를 위한 것)의 형성을 위해 관련 기술 분야에 널리 공지된 기술을 참조할 수 있다. 상이한 실시양태들이, 가능하게는 상이한 양으로, 구성요소들의 상이한 조합물이 혼합되는 것을 적절하게 필요로 할 것이다. 통상의 기술자는 액체 제약 조성물에 관한 상기 개시내용을 참조로 이같은 조합 및 양을 쉽게 추론할 수 있다.
적절하게는, 이러한 방법은 희석제 (예를 들어 물)에서 관련 구성요소들을, 적절하게는 모든 구성요소가 희석제에 (실질적으로 또는 전적으로) 용해되도록, 적절하게 함께 혼합하는 것을 수반한다.
이러한 방법은 먼저 아달리무맙을 제외한 일부 또는 모든 구성요소의 예비-혼합물 (또는 예비-용액)을 제조하는 것을 수반할 수 있고 (임의로, 희석제 중 일부 또는 모두와 함께), 그 후 아달리무맙 자체 (임의로, 희석제 중 일부와 함께이거나 또는 이에 예비-용해됨)가 예비-혼합물 (또는 예비-용액)과 혼합되어, 액체 제약 조성물, 또는 그 후 최종 구성요소가 첨가되어 최종 액체 제약 조성물을 제공하는 조성물이 산출될 수 있다. 가장 적절하게는, 예비-혼합물이 아달리무맙을 제외한 모든 구성요소를 함유하고, 임의로 일부 희석제 (아달리무맙을 예비-용해시키는데 사용될 수 있음)를 또한 함유하여, 적절하게는 아달리무맙이 아달리무맙의 최적의 안정화를 제공하는 혼합물에 첨가된다. 적절하게는, 상기 언급된 예비-혼합물이 최종 액체 제약 제형에 대한 원하는 pH로 제조된다.
적절하게는, 이러한 방법은 완충제 시스템, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 완충 작용제를 포함하는 완충제 시스템을 형성시키는 것을 수반한다. 적절하게는 아달리무맙을 첨가하기 전에 완충제 시스템이 예비-혼합물에서 형성되지만, 임의로는 아달리무맙이 존재하면서 완충제 시스템이 형성될 수 있다. 단순하게 완충 작용제 (공급된 기성품)를 그의 짝산/짝염기와 혼합하는 것을 통해 완충제 시스템이 형성될 수 있다 (적절하게는 원하는 pH를 제공하는 적합한 상대적인 양 - 이는 이론적으로 또는 실험적으로 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다). 아세테이트 완충제 시스템의 경우, 이는 아세트산나트륨을 아세트산과 혼합하는 것을 의미한다. 대안적으로, 짝산/짝염기 (예를 들어 아세트산)를 계내에서 형성시키기 위해 강산 (예를 들어 HCl)을 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨)에 첨가하는 것을 통해 완충제 시스템이 형성될 수 있다 (마찬가지로, 적절하게는 원하는 pH를 제공하는 적합한 상대적인 양). 대안적으로, 완충 작용제 (예를 들어 아세트산나트륨)를 계내에서 형성시키기 위해 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)를 완충 작용제의 짝산/짝염기 (예를 들어 아세트산)에 첨가하는 것을 통해 완충제 시스템이 형성될 수 있다 (마찬가지로, 적절하게는 원하는 pH를 제공하는 적합한 상대적인 양). 필요한 양의 강염기 또는 강산 또는 심지어 상당량의 완충 작용제 또는 짝산/짝염기를 첨가함으로써 예비-혼합물 또는 최종 액체 제약 조성물의 pH를 합당하게 조정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 완충 작용제 및/또는 완충제 시스템이 별개의 혼합물로서 예비-형성되고, 완충제 시스템이 완충제 교환을 통해 (예를 들어, 관련 농도 또는 오스몰랄농도에 도달할 때까지 투석여과를 사용하여) 액체 제약 조성물의 전구물질 (완충 작용제 및/또는 완충제 시스템을 제외한 일부 또는 모든 나머지 구성요소를 포함하고, 적절하게는 아달리무맙을, 가능하게는 아달리무맙만 포함함)로 전달된다. 최종 액체 제약 조성물을 생산하기 위해 필요하다면 추가적인 부형제가 이후에 첨가될 수 있다. pH가 1회 또는 모든 구성요소가 존재하기 전에 조정될 수 있다.
임의의, 일부, 또는 모든 구성요소가 다른 구성요소와의 혼합 전에 희석제로 예비-용해되거나 또는 이와 예비-혼합될 수 있다.
적절하게는 미립자 물질을 제거하도록, 최종 액체 제약 조성물을 여과할 수 있다. 적절하게는, 여과는 1 ㎛ 이하, 적절하게는 0.22 ㎛ 크기의 필터를 통한 것이다. 적절하게는, 여과는 PES 필터 또는 PVDF 필터, 적절하게는 0.22 ㎛ PES 필터를 통한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 제작 방법에 의해 수득될 수 있는, 수득된, 또는 직접적으로 수득된 액체 제약 조성물을 또한 제공한다.
약물 전달 장치
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치을 제공한다. 적절하게는, 약물 전달 장치는 제약 조성물이 있는 챔버를 포함한다. 적절하게는, 약물 전달 장치는 무균성이다.
약물 전달 장치는 바이알, 앰풀, 주사기, 주입 펜 (예를 들어, 본질적으로 주사기를 포함함), 또는 정맥내 백일 수 있다. 가장 적절하게는, 약물 전달 장치는 주사기, 적절하게는 주입 펜이다. 적절하게는, 주사기는 유리 주사기이다. 적절하게는, 주사기는 바늘, 적절하게는 29G ½" 바늘을 포함한다.
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 약물 전달 장치 내에 혼입시키는 것을 포함하는, 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 약물 전달 장치의 제작 방법을 제공한다. 이같은 제작은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을, 적절하게는 주사기에 부착된 바늘을 통해, 주사기에 충전하는 것을 전형적으로 수반한다. 그 후 바늘이 교체, 제거 또는 유지될 수 있다.
본 발명의 제11 측면에 따르면, 본원에서 정의된 제작 방법에 의해 수득될 수 있는, 수득된, 또는 직접적으로 수득된 약물 전달 장치가 제공된다.
패키지
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 포함하는 패키지를 제공한다. 적절하게는, 패키지는 본원에서 정의된 바와 같은 약물 전달 장치, 적절하게는 다수의 약물 전달 장치를 포함한다. 패키지는 하나 이상의 약물 전달 장치를 함유하기 위한 임의의 적절한 용기를 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 패키지 내에 혼입시키는 것을 포함하는, 패키지의 제작 방법을 제공한다. 적절하게는, 이는 상기 액체 제약 조성물을 하나 이상의 약물 전달 장치 내에 혼입시킨 후, 하나 이상의 사전-충전 약물 전달 장치를 패키지 내에 존재하는 용기 내로 혼입시키는 것에 의해 달성된다.
본 발명은 본원에서 정의된 제작 방법에 의해 수득될 수 있는, 수득된, 또는 직접적으로 수득된 패키지를 제공한다.
부품 키트
본 발명은 약물 전달 장치 (액체 제약 조성물이 내부에 혼입되지 않음), 본원에서 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물 (임의로 별개의 패키지 또는 용기 내에 함유됨), 및 임의적인, 액체 제약 조성물의 투여 (예를 들어, 피하)에 관한 안내가 있는 지침서 세트를 포함하는 부품 키트를 제공한다. 그 후, 투여 전에 사용자가 약물 전달 장치에 액체 제약 조성물 (바이알 또는 앰풀 등에서 제공될 수 있음)을 충전할 수 있다.
액체 제약 조성물의 용도 및 치료 방법
본 발명의 제12 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은, 질환 또는 의학적 장애를 치료하는 방법; 요법에서 사용하기 위한 액체 제약 조성물; 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제작에서의 액체 제약 조성물의 용도; 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환을 치료하는 방법; 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 액체 제약 조성물; 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)-관련 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제작에서의 액체 제약 조성물의 용도; 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염을 치료하는 방법; 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염의 치료에서 사용하기 위한 액체 제약 조성물; 및 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 중등도 내지 중증 만성 건선 및/또는 소아 특발성 관절염의 치료를 위한 의약의 제작에서의 액체 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본원에서 정의된 액체 제약 조성물은 상기 언급된 질환 또는 의학적 장애 중 임의의 하나 이상을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 류머티스 관절염, 크론병 및 건선을 치료하는데 사용된다.
이러한 액체 제약 조성물은 적절하게 비경구적으로 투여되고, 적절하게는 피하 주사를 통해 투여된다.
실시예
물질 및 기기
하기의 물질을 이어지는 실시예에서 기술된 제형의 제조에서 사용하였다:
Figure pat00005
하기의 일회용 기기 및 물질을 이어지는 실시예 및 스크린 실험에서 사용하였다.
Figure pat00006
하기의 패키지를 이어지는 실시예 및 스크린 실험에서 사용하였다.
Figure pat00007
하기의 기기를 이어지는 실시예 및 스크린 실험에서 사용하였다.
Figure pat00008
분석 기술 및 프로토콜
하기 표에서 언급된 이유로 하기의 프로토콜 분석 방법을 이어지는 실시예 및 스크리닝 실험에서 사용하였다:
Figure pat00009
상기 분석 방법 각각에 대한 개별적인 프로토콜이 이어서 하기에서 기술되고, 임의의 이같은 방법이 실시예 및 스크리닝 실험에서 언급되면 이러한 프로토콜이 사용되었다.
1. 순도 - 바이오애널라이저
2100 바이오애널라이저를 사용하였다. 관련 지침서 매뉴얼에서 프로토콜을 확인할 수 있다. 그러나, 하기와 같이 추가적으로 프로토콜이 정밀화되었다.
용액:
겔-다이 믹스(Gel-Dye Mix) (염색 용액):
25 ㎕의 230플러스(230plus) 염료 농축물을 단백질 230플러스 겔 매트릭스 튜브에 첨가한다. 잘 와동시키고, 튜브를 15초 동안 스피닝한다. 스핀 필터로 옮기고, 2500 rpm에서 적어도 20분 동안 원심분리한다. 용액을 사용할 준비가 된다. 용액을 4주 이하로 +5±3℃에서 보관한다.
탈색 용액:
650 ㎕의 겔 매트릭스를 스핀 필터 내로 피펫팅한다. 2500 rpm에서 적어도 25분 동안 원심분리한다. 용액을 4주 이하로 +5±3℃에서 보관한다.
샘플 완충제:
200 ㎕의 샘플 완충제를 25 ㎕의 분취량으로 분할하고, 각각의 칩에 대해 분취량을 녹이는 것이 권장된다. 샘플 완충제 모액 및 분취량을 공급업체가 제공한 만료일보다 길지 않게 -20℃에서 보관한다.
말레이미드 모액:
23.4 mg의 말레이미드를 1 mL의 밀리큐(MilliQ) 물에 용해시킨다 (0.24 M). 용액을 잘 와동시킨다. 이어서, 용액을 밀리큐 물로 1:4 희석한다. (예를 들어 50 ㎕ 모액 + 150 ㎕ 밀리큐). 희석된 말레이미드 용액의 최종 농도는 60 mM이다. (이러한 용액의 안정성에 대한 데이터가 아직 입수가능하지 않기 때문에, 이는 각각의 분석 섹션을 시작하기 전에 신선하게 제조되어야 한다).
OTf-용액:
아달리무맙 샘플의 분석을 위해, 환원 용액을 1 M DTT로 제조하여야 하고, 따라서 154.0 mg DTT를 1 mL 밀리큐 물에 용해시킨다.
비-환원 용액:
1 ㎕의 밀리큐 물을 샘플 완충제 분취량 (25 ㎕)에 첨가하고, 5초 동안 와동시킨다. 비-환원 용액을 이의 제조일 이내에 사용한다.
환원 용액:
1 ㎕의 이에 따른 DTf-용액을 샘플 완충제 분취량 (25 ㎕)에 첨가하고, 5초 동안 와동시킨다. 환원 용액을 그의 제조일 이내에 사용한다.
샘플 제조:
Figure pat00010
2.4 - 3 mg/ml 범위의 농도에서 샘플을 분석한다.
Figure pat00011
필요하면, 샘플을 밀리큐 물을 사용하여 표적 농도로 희석할 수 있다.
시약 키트 가이드(Reagent Kit Guide)의 지침서에 따르고 또한 상기 언급된 환원 및 비-환원 샘플 완충제를 사용하여 시약 키트 가이드에 따라 샘플을 제조한다. 가이드와는 달리, 재현가능하고 정확한 결과를 달성하도록 더 많은 부피를 사용하는 것이 강력하게 권장된다. 래더(ladder) 및 샘플을 제조하는 예시적인 방법이 하기에 기록된다:
Figure pat00012
주 1: 농도가 2.4 mg/ml 내지 3.0 mg/mL인 IPC의 경우, 샘플 제조는 상기 표를 따르지만, 샘플 가열 후에 첨가되는 밀리큐 물의 부피가 0.1 mg/ml의 최종 단백질 농도에 도달하기 위해 계산된다.
농도가 2.4 내지 3.0 mg/mL인 샘플에 대한 샘플 제조의 예가 하기에 기록된다:
Figure pat00013
주 2: 모든 웰에 로딩하여야 한다. 이용가능한 웰보다 샘플 개수가 낮으면, 빈 웰을 추가적인 중복물 또는 블랭크(blank) 샘플용으로 사용할 수 있다.
시스템 및 칩의 준비:
- 시스템을 분석 전, 뿐만 아니라 분석 후에 세정하기 위해, "전극 클리너(Electrode Cleaner)"에 600IIL 밀리큐 물을 채우고, 이를 애질런트(Agilent)의 2100 바이오애널라이저 내로 놓고, 뚜껑을 닫고, 시스템을 중지시킨다. 추가적인 작용이 요구되지 않는다.
- 칩 프라이밍(priming) 스테이션의 베이스-플레이트를 "A" 위치로 조정하고, 주사기 클립을 이의 중앙 위치로 조정한다.
Figure pat00014
래더 및 샘플 로딩:
- 6 ㎕의 각각의 샘플을 샘플 웰 내로 옮기고, 또한 6 ㎕의 래더를 래더 기호로 명확하게 지시되는 전용 웰에 옮긴다.
칩을 애질런트 2100 바이오애널라이저 내에 놓고, 5분 이내에 분석을 시작한다.
Figure pat00015
데이터 분석 및 결과 평가:
결과를 얻기 위해, 하기의 최소 작업을 수행하여야 한다
Figure pat00016
칩을 특정 스팟에 놓고, 뚜껑을 닫는다.
Figure pat00017
기기 컨텍스트에서, 검정법(Assay) - 전기영동(Electrophoresis) - 단백질(Protein) - 단백질 230 플러스(Protein 230 Plus)를 선택한다.
Figure pat00018
시작(START)을 클릭하여 분석을 시작하고, 이는 30분 이내에 완료된다.
Figure pat00019
"데이터 분석(Data Analysis)"을 클릭함으로써 미처리 데이터가 제시되고, 여기서 당일에 수행된 모든 실험이 열거된다. 당해 실험을 클릭하고, 이를 선택한다.
Figure pat00020
선택된 실험으로부터 생성된 겔이 자동으로 열린다.
Figure pat00021
전기영동도 또는 겔-유사 영상으로서 데이터가 제시될 수 있다.
전기영동도 내의 피크의 통합에 관한 상세 정보 (순도 데이터를 얻기 위한 것)가 소프트웨어의 매뉴얼에 포함된다. 자동 통합에 의해 시스템이 샘플의 순도를 자동으로 제공하지만, 필요하다면, 수동 통합이 적용될 수 있다.
결과:
비-환원 조건에서, 결과는 ％ 순도, 및 ％LMW (단량체 이전의 피크의 합계)로서 지시된다.
환원 조건에서, 결과는 ％ 순도로서, 중쇄 및 경쇄의 합계로서 지시된다.
지시 분자량 값이 하기 표에서 제공된다:
Figure pat00022
2. 언폴딩 온도 - DSF
DSF (시차 주사 형광측정법)를 하기와 같이 수행하였다:
주사용수로 미리 500배 희석된 2 마이크로리터의 사이프로 오렌지(Sypro Orange) (오렌지 단백질 겔 염색, 코드 S6650, 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies))를 20 마이크로리터의 약물 제품 용액에 첨가하였다. 사이프로 오렌지 첨가 시, DP 용액 (삼중 제제)을 96웰 플레이트 (마이크로앰프(MicroAmp) 패스트(Fast) 96-W 반응 플레이트 0.1 mL, 코드 4346907)에 채웠다. 그 후, 플레이트를 투명한 보호 덮개 (마이크로앰프 광학 접착 필름(Optical Adhesive Film), 코드 4311971)로 밀봉하고, 원심분리에 적용하여 기포를 제거하였다. 그 후, 플레이트를 AB 어플라이드 바이오시스템의 7500 패스트 리얼-타임 PCR 시스템에 삽입하고, 실온 내지 90 - 100℃의 온도에서 방출 프로파일에 대해 스캐닝하였다. 온도에 대한 형광 방출 강도의 의존성은 상이한 조성물들을 비교하는데 사용된 파라미터인 변성 온도에서의 역전점/중단을 전형적으로 나타내는 곡선이다.
3. 아이소형 프로파일 - iCE280
iCE280에 의한 cIEF (아이소형 프로파일): 정제, 및 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-4 원심분리 장치 (차단값 10 kDa)에서의 원심분리에 의한 염 제거 후, 샘플을 정제수로 5.0 mg/mL의 농도로 예비-희석하였다. 그 후, 메틸 셀룰로스, 파말라이트 5-8 (지이 헬스케어), 파말라이트 8-10.5 (지이 헬스케어), 저-pI 마커 7.05 (프로틴 심플), 고-pI 마커 9.50 (프로틴 심플) 및 정제수로 구성된 용액으로 1.0 mg/mL로 2차 희석하였다. 희석 시, 샘플을 10000 rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 그 후, 유리 인서트에 옮겨진 150 ㎕의 각각의 샘플에서 추가적인 원심분리 단계 (7000 rpm에서 2분)를 수행하였다. 100 마이크로미터 ID 코팅 및 총 길이 50 nm의 모세관 카트리지 Fc (프로틴 심플의 카탈로그 번호 101700/101701)를 사용하여, 프로틴 심플의 iCE280 시스템으로 cIEF (모세관 등전 포커싱)을 수행하였다. 캐소드 용액으로서의 100 mM 수산화나트륨 (0.1％ 메틸 셀룰로스 내) 및 애노드 용액으로서의 80 mM o-인산 (0.1％ 메틸 셀룰로스 내)를 사용하여 다양한 아이소형이 분리된다. 280 nm에서, 각각 1분 및 6분의 예비-포커싱 및 포커싱 시간에 걸쳐, 1500 V (예비-포커싱) 및 3000 V (포커싱)의 전압에서 전기영동도를 획득한다.
4. 단백질 함량 - OD
먼저 관련 완충제 또는 플라시보로 시작 농도에서 약 10 mg/mL로 중량측정에 의해 희석된 샘플 (3중의 독립적인 희석물을 제조하였다)에서 OD (단백질 함량)를 측정하였다. 희석된 용액을 실온에서 0.1 cm 경로 길이의 석영 큐벳에서 이중-빔 분광광도계 (퍼킨 엘머의 람다35)로 280 및 320 nm에서의 흡광도에 대해 테스트하였다. 1.35의 값이 아달리무맙의 몰 흡광 계수로 사용되었다.
5. 응집체 결정 - SE-HPLC
샘플을 DPBS 1×로 0.5 mL의 농도로 희석하고, 등용매 조건 (이동상: 50 mM 인산나트륨 + 0.4 M 과염소산나트륨, pH 6.3 ± 0.1)을 유지하면서 TSK 겔 수퍼(Super) SW3000 칼럼 (4.6 mm ID × 30.0 cm, 코드 18675, 토소(Tosoh))에 주입하였다 (20 ㎕ 주입 부피). 0.35 mL의 유속에서 214 nm에서 UV 검출이 이루어졌다. 각각의 분석 실행의 기간은 15분이었다. 분석 전에, 샘플을 이러한 테스트에 사용된 워터스의 얼라이언스 HPLC 시스템의 오토샘플러에서 2-8℃에서 유지시켰다.
6. 탁도 - 네펠로법
실온에서 하크의 2100AN IS 탁도계로 수행된 네펠로법 (치수가 전형적으로 < 1 마이크로미터인 입자에 의해 야기되는 빛 확산 효과를 기초로 하는 효과) 측정을 통해 탁도를 평가하였다. 일련의 표준 용액 (0.1 - 7500 NTU)으로의 기기의 사전 검정 후에, 3 mL의 최소량의 용액을 부피가 감소된 유리 큐벳에 놓고, 확산 효과에 대해 테스트하였다.
7. 오스몰랄농도 결정 - 오스몰랄농도
용액의 빙점측정(cryoscopic) 특성을 기초로 오스몰랄농도를 측정하였다. 고노텍의 오스모맷 030-D에 의해 50 ㎕의 샘플을 냉동시켜 테스트를 수행하였다. 동결 온도는 용액의 오스몰랄농도에 의존적이다 (즉, 용해된 작용제 예컨대 염, 당, 기타 이온성 및 비-이온성 종 등의 존재에 의존적이다).
8. pH 결정 - pH
실온에서 메틀러 톨레도의 세븐 멀티 pH 계량기로 수행된 전위차법(potentiometric) 측정을 사용하여 pH를 결정하였다.
9. 입자 계수 - 육안으로 보이지 않는 입자
샘플을 정제수로 25 mL의 최종 부피로 5배 희석하였다. 암인스트루먼츠(Aminstruments)의 PAMAS SVSS에 의해 관심 대상인 치수 분획 각각에 대해 4회의 독립적인 실행을 수집하고 결과를 평균하여 실온에서 입자 개수를 결정하였다.
실시예 1 - 1차 제형 스크린을 위한 제형
하기의 제1 제형 세트 (본원에서 종종 DoE1 제형으로 지칭됨)가 하기 표 1에서 제시된다.
[표 1]
이후의 스크린 실험 1을 위한 DoE1 제형의 목록
Figure pat00023
미리 제형된, 계면활성제가 없는 DS 재료로부터 표 1의 제형을 제작하였다.
완충제로의 3중 부피 교환이 달성될 때까지 분취량의 DS를 pH 5.0의 10 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제로 투석여과하였다. 그 후, 필요한 부형제를 완충제-교환 DS 재료에 첨가하고, 수산화나트륨의 희석 용액을 첨가하여 pH를 표적으로 조정하였다. 각각의 제형을 0.22 ㎛ PES 필터로 여과하였다.
표 2에서, 3중 완충제-교환 DS 재료에 대한 재료 회수 및 오스몰랄농도의 관점에서의 결과가 보고된다.
[표 2]
완충제 교환 후의 DS 재료의 회수 및 오스몰랄농도
Figure pat00024
아세트산나트륨 완충제에 대해 회수가 양호하였다 (>90％). 오스몰랄농도 값은 원래의 DS로부터 유래된 종이 최소로 잔류하면서 만족스러운 정도의 완충제 교환에 도달하였음을 가리킨다.
실시예 2 - 2차 제형 스크린을 위한 제형
하기의 제2 제형 세트 (본원에서 종종 DoE2 제형으로 지칭됨)가 하기 표 3에서 제시된다 (그 아래의 표 4로부터 유래된 바와 같음).
[표 3]
이후의 스크린 실험 2를 위한 DoE2 제형 (지시된 추가의 계면활성제와 함께 표 4에서 제시된 것으로부터 유래된 제형)의 목록
Figure pat00025
[표 4]
DoE1 스크린으로부터 유래된 제형 원형
Figure pat00026
미리 제형된, 계면활성제가 없는 DS 재료로부터 DoE2 제형 (표 3)을 제작하였다.
이전과 같이, 3중 부피 교환이 달성될 때까지 분취량의 DS를 투석여과하였다. 그 후, 필요한 부형제를 완충제-교환 DS 재료에 첨가하고, 수산화나트륨의 희석 용액을 첨가하여 pH를 표적으로 조정하였다. 각각의 제형을 0.22 ㎛ PES 필터로 여과하였다.
표 5에서, 완충제-교환 DS 재료에 대한 오스몰랄농도 및 탁도의 관점에서의 결과가 보고된다.
오스몰랄농도 값 (≤ 40 mOsm/kg)은 원래의 DS로부터 유래된 종이 최소로 잔류하면서 만족스러운 정도의 완충제 교환에 도달하였음을 가리켰다.
[표 5]
완충제 교환 후의 DS 재료의 오스몰랄농도 및 탁도
Figure pat00027
실시예 3 - 1차 및 2차 스크린 양쪽 모두에 대한 비교 제형
비교 및 대조군 목적을 위해, Ref-1 (출원인에 의해 제작된 휴미라® 조성물); Ref-2 (RMP US - 미국으로부터의 휴미라® 상업용 약물 제품); 및 Ref-3 (RMP EU - EU로부터의 휴미라® 상업용 약물 제품)을 포함하는 3개의 참조 제형을 제조 또는 수득하였다. 이러한 참조 제형 모두는 표 6에 제시된 조성을 갖는다.
[표 6]
휴미라 DP의 조성
Figure pat00028
스크리닝
1차 제형 스크린 (DoE1)으로 단백질 안정성을 담당하는 다양한 요인 (예를 들어 pH, NaCl의 존재, 부형제 유형)의 확인되었고, 궁극적으로는, 제형을 미세-조정하고 어떻게 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80이 단백질의 안정성에 영향을 미칠 수 있는지를 평가하려 하는 2차 스크린 (DoE2)에서 추진될 제형이 선별되었다.
2가지 스크린 각각이 장기간 (예를 들어 1개월)에 걸쳐 다양한 수준의 열, 기계적 및 빛 스트레스에 노출된 다양한 상이한 제형들에 대한, 상기에서 정의되고 하기에서 언급되는 바와 같은 다양한 분석 테스트를 수반하였다. 이러한 제형 스크린은 유의한 양의 데이터를 모을 수 있게 하였고, 이는 새로운 유리한 제형의 개발을 허용하는 뜻밖의 유익한 식견을 제공하였다.
2가지 제형 스크린의 결과가 하기에서 제시된다.
스크리닝 실험 1 - 실시예 3의 비교 제형에 대한 실시예 1 제형의 분석 및 스크리닝
예비 DoE 스크리닝 (단계 1)은 단기 안정성 연구 동안 이온 강도 (NaCl에 의해 제공됨), pH 및 상이한 안정화제들이 단백질에 발휘하는 효과를 평가하였다.
반응 표면 D-최적 통계 디자인을 적용하였다. 3가지 인자가 고려되었다:
- 이온 강도 (25 mM - 100 mM 범위이고 숫자 인자로 설정된 NaCl 농도에 의해 구동됨);
- pH (아세테이트에 의해 완충되는 4.6 - 6.4 범위를 조사하였다);
- 안정화제/부형제 (여러 수준을 포함하는 카테고리 인자: 라이신 히드로클로라이드, 아르기닌 + 아스파르트산, 만니톨, 트레할로스 2수화물).
이러한 제형들은, 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이, 폴리소르베이트 80이 없는 DS로부터 시작하여 제작되었고, 따라서 계면활성제가 없었다.
하기 표 7은 이러한 스크리닝에서 테스트된 제형을 요약한다. 제안된 10개의 제형에 더하여, 2가지 대조군을 비교물로서 또한 분석하였다:
Figure pat00029
휴미라 상업용 약물 제품 "DP" (상기 실시예 3에 따라 제형됨)
Figure pat00030
휴미라 상업용 DP로서 제형된 MS 약물 물질 "DS" (상기 실시예 3에 따라 제형됨)
[표 7]
열 스트레스 조건 (40℃에서의 안정성) 및 단백질 언폴딩 온도의 고처리량 결정 (DSF)을 통해 스크리닝된 DoE1 제형 (단계 1)의 목록
Figure pat00031
표 8에 기록된 계획에 따라 제형을 테스트하였다. 40℃에서의 1개월까지의 열 스트레스가 고려되었다. DSF 기술 (단백질 언폴딩 온도의 결정을 기초로 하는 신속한 스크리닝을 목표로 함)로 이루어진 고처리량 평가를 T0에서 수행하였다.
[표 8]
예비 DoE 제형 (단계 1)에서 수행된 분석 테스트의 패널: 40℃에서의 1-개월 열 스트레스 조건
Figure pat00032
1.1 오스몰랄농도 스크린
완충제-교환 DS 재료 (5.1.1 단락)로부터 시작하여 배합된 DoE1 제형의 오스몰랄농도가 표 9에서 보고된다.
대부분의 제형이 250 - 400 mOsm/kg의 오스몰랄농도 범위에서 확인된 한편, 가장 높은 염화나트륨 농도에서는 약간 더 높은 값이 관찰되었다.
[표 9]
DoE1 스크리닝 제형에 대해 0 시점에 보고된 오스몰랄농도 (mOsm/kg)
Figure pat00033
1.2 단백질 함량 (OD)
DoE1 제형의 단백질 함량을 0 시점 및 40℃에서의 1개월 후에 결정하였다.
도 1은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 4주 후 (적색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 단백질 함량 (mg/mL)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 1에 제시된 결과는 유의한 변화가 시간에 따라 발생하지 않았음을 가리켰다. 모든 농도가 50 mg/mL의 표적과 비슷한 것으로 발견되었다.
1.3 응집 (SE-HPLC)
도 2는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (녹색 막대) 및 4주 후 (주황색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다. 40℃에서의 안정성에 걸쳐 SE-HPLC에 의해 관찰된 전체 응집체가 도 2에서 그래프로 표현된다. 응집의 최소 증가가 모든 제형에서 관찰되었다. 그러나, 1개월 후에도, 모든 응집 수준이 1％ 미만이었다.
1.4 단편화 (바이오애널라이저)
도 3은 임의의 시작점 (진청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (분홍색 막대) 및 4주 후 (담청색 막대)의 DoE1 제형 (실시예 1)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 3에서, 바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같은 시간에 따른 단편 변동이 보고된다. 더욱 산성인 pH (제형 1-7에서와 같이, 전형적으로 5.0 이하)의 제형에서 더 빠른 단편화 속도가 진행되는 경향이 있다. 또한, 이러한 pH 범위에서의 아미노산의 존재가 안정성 프로파일을 상당히 악화시킬 수 있다 (제형 1-2-3). 아미노산 종의 해로운 효과가 pH 5.2 - 5.4에서 또한 확인된다 (제형 9).
pH > 5.0이고 당/폴리올이 존재할 때, 참조물을 포함한 모든 제형이 유사하다 (40℃에서의 1개월 후 1％ 미만의 단편화).
pH 인자의 통계적 유의성 (p-값 < 0.001)을 증명한 ANOVA에 의해 데이터를 분석하였고, 이 또한 단편화를 최소화하기 위해 pH 값 > 5.0이 표적화되어야 한다는 것을 가리켰다.
염화나트륨은 25 - 100 mM 범위에서 안정성에 결정적인 인자인 것으로 발견되지 않았다.
1.5 pH 스크리닝
표 10은 임의의 시작점 (시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 및 4주 후의 DoE1 제형 (실시예 1)의 pH를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타낸다.
표 10으로부터 볼 수 있듯이, 표적 pH로부터의 이탈이 관찰되지 않았다.
[표 10]
40℃에서의 안정성에 걸쳐 결정된 DoE1 스크리닝 제형의 pH
Figure pat00034
1.6 언폴딩 온도 (DSF)
DSF는 온도 경사가 샘플에 적용되는 것에 따른 형광 프로브와의 상호작용 증가에 의해 단백질의 언폴딩 온도를 결정하는 것을 목표로 하는 고처리량 방법이다. 단백질이 언폴딩되기 시작할 때, 이는 점진적으로 소수성 패치를 용매에 노출시켜 형광 프로브를 끌어당길 것이고, 이러한 프로브는 용액 내의 유리 상태 (비-형광성)에서 단백질과 (소수성 상호작용을 통해) 결합된 상태로 변하여 형광 신호의 정도를 증가시킬 것이다.
형광 신호의 평가로부터, S자형 곡선의 중간점을 결정하는 것이 가능하였고, 이는 각각의 제형의 전이점을 가리킨다. 전이점이 높을수록 열 스트레스에 대한 제형의 저항성이 높은 것으로 추정된다.
DoE1 스크리닝 제형에서 수행된 이러한 평가의 결과가 도 4에서 보고된다. 도 4는 DoE1 제형 (실시예 1)의 언폴딩 온도 (℃) (DSF에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
3개의 참조 제형의 언폴딩 온도는 71 - 72℃이다. 참조물 이외에, 언폴딩 온도가 70℃보다 높은 것으로 확인된 제형이 거의 없었지만, 그러한 제형은 하기를 포함하였다:
Figure pat00035
제형 8 및 10 (다양한 염화나트륨 농도의 아세트산나트륨 완충제 pH 5.2 + 트레할로스 2수화물 내의 제형)
따라서, 이러한 테스트는 바이오애널라이저에 의해 단편화에 대해 앞서 수득된 결과를 입증하였다: 폴리올/당이, 특히 pH > 5.0에서, 단백질의 열 안정성에 양성적으로 영향을 미칠 수 있는 한편, 염화나트륨은 이의 거동에 유의하게 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다.
반응 표면에 대한 ANOVA 모델에서, pH (p-값 < 0.01) 및 부형제 (0.01 < p-값 < 0.05)이 단백질 안정성에 영향을 미치는 유의한 인자로서 확인되었다.
1.7 RMP에 대비된 아이소형 프로파일 변화
DoE 스크리닝 제형 10의 아이소형 프로파일을 40℃에서의 10-11주 후에 테스트하였고, 참조물 샘플과 비교하였다.
주요 피크 및 산성 클러스터 변동의 관점에서의 데이터가 표 11에서 보고된다.
테스트된 5개의 샘플에 대해 유사한 변동이 수득되었다.
[표 11]
DoE 스크리닝 1로부터의 가장 유망한 제형 및 참조물의 iCE280에 의한 아이소형 프로파일
Figure pat00036
Figure pat00037
스크리닝 실험 1의 결론
최고의 열 안정성을 단백질에 보장할 수 있는 최상의 조성물을 결정하기 위해, 바이오애널라이저 및 DSF 테스트로부터 수득된 결과를 반응 표면에 대해 ANOVA 모델에 의해 조합적으로 평가하였다.
권장된 조성물의 목록이 표 12에서 보고되고, 이는 생성된 원형 제형의 성능을, 언폴딩 온도 및 40℃에서의 1개월에 걸친 단편화 변화의 관점에서, 휴미라 RMP와 또한 비교한다.
제형 A는 DoE1 제형 10에 상응하고, 실제 데이터가 보고되었다.
이러한 제형을 RMP에 비교하면, 열 스트레스에 반응한 이러한 원형 제형의 거동이 RMP에 대해 관찰된 것에 필적한다고 결론지을 수 있다.
[표 12]
DoE1 실험의 결과: 2차 스크린용 권장 조성물
Figure pat00038
다소 뜻밖으로, 단독 안정화제로서 트레할로스 2수화물을 함유하는 제형이, 특히 단편화 억제, 언폴딩 억제 및 pH 유지의 관점에서, 성능을 매우 잘 수행하였다. 이같은 트레할로스-기반 제형은 응집 및 침전 관점에서 양호한 성능을 또한 나타냈다. 트레할로스가, 특히 독립적으로, 안정화제로서의 강력한 후보였다는 것은 이의 항산화 성질의 관점에서 매우 유망하였고, 이는 추가적인 장기적인 화학적 안정성 (특히 산화 및/또는 광-산화에 관하여)을 아달리무맙 제형에 부여할 것이다. 또한, 트레할로스가 단독으로 사용될 수 있고, 여전히 우수한 성능을 나타낼 수 있다는 것이 특히 고무적인 것으로 간주되었고, 더 적은 구성요소를 사용하는 덜 복합적인 제형으로의 길을 열었다 - 차례로 이는 관련된 아달리무맙 약물 제품의 생산과 연관된 가공 및 비용을 감소시킬 것이다. 따라서, 이러한 트레할로스-기반 제형을 제형을 미세-조정하기 위한 스크리닝 실험의 2차 라운드로 가져갔다.
스크리닝 실험 2 - 실시예 3의 비교 제형에 대한 실시예 2 제형의 분석 및 스크리닝
이전의 스크리닝으로부터의 제형 원형이 확인되었다 (표 12). 이전 단계가 계면활성제가 첨가되지 않으면서 수행되었기 때문에, 계면활성제 첨가가 단백질 안정성에 유리하는데 필요한지를 평가하기 위해, 제2 단계는 배합된 폴리소르베이트 80 계면활성제의 일련의 수준 (범위: 0 - 1 mg/mL)을 스크리닝하는 것을 목표로 하였다.
표 3 (실시예 2)에서, 연구의 이러한 제2 단계의 디자인이 요약되고, 이러한 2차 스크리닝 실습에서 테스트된 제형 (DoE2 제형)이 열거된다.
전형적으로, 계면활성제는 기계적 스트레스에 의해 유도되는 응집에 반대하는 것으로 관찰되었고, 따라서 어떻게 폴리소르베이트 80이 단백질 안정성 및 진탕에 대한 반응에 영향을 미치는지를 평가하도록 진탕 스트레스 테스트를 실행하였다.
단계 1과 같이, 신규 제형의 개발을 위한 기준선을 제공하도록 실시예 3에 기술된 참조 조성물을 또한 평가하였다.
이러한 제형 블럭에서 수행된 분석의 완전한 목록이 표 13에서 보고된다. 이러한 2차 스크린에서, 각각의 제형을 3가지 상이한 유형의 스트레스 (열, 기계적 및 빛)에 노출시켰다.
[표 13]
DoE2 제형 (단계 2)에서 수행된 분석 테스트의 패널: 40℃에서의 1개월 열 스트레스 조건 (A), 200 rpm에서의 진탕 스트레스 (B) 및 ICH Q1B에 따른 광 노출 (C)
A. 40℃에서의 열 스트레스
Figure pat00039
B. 진탕 스트레스 조건
Figure pat00040
C. 광 노출 - 765W/㎡으로의 7시간 노출 (ICH Q1B).
Figure pat00041
열 스트레스 테스트는 관련 제형의 샘플을 규정된 온도에서 규정된 양의 시간 (전형적으로 2주 또는 4주/1개월) 동안 단순히 가열함으로써 수행되었다.
기계적 스트레스 테스트는 관련 제형의 샘플을 규정된 기간 (전형적으로 24시간 또는 48시간) 동안 실온에서 200 rpm으로 단순히 기계적으로 진탕함으로써 수행되었다.
빛 스트레스 테스트는 관련 제형의 샘플을 7시간 동안 (신규 활성 물질 및 의약 제품의 광안정성 테스트와 관련된 유럽 의약청의 ICH Q1B 가이드라인에 따라) 765W/㎡ 빛에 단순히 노출함으로써 수행되었다.
2.1 오스몰랄농도
DoE2 스크리닝 제형의 오스몰랄농도가 표 14에서 보고된다. 378 - 401 mOsm/kg 범위 내에 포함된 값은 용액의 빙점측정점(cryoscopic point), 따라서 오스몰랄농도에 영향을 미치는 점도에서의 약간의 증가에 이를 수 있는 트레할로스 2수화물의 존재로 인해 과대평가되었을 것이다. 이는 점도를 감소시키기 위해 오스몰랄농도 테스트 전에 WFI로 3배 희석된 다른 테스트 제형과 관련된 측정에 의해 입증되었다: 이러한 제형 모두의 실제 오스몰랄농도는 < 350 mOsm/kg이다.
[표 14]
DoE2 스크리닝 제형의 오스몰랄농도 (희석되지 않고 테스트됨)
Figure pat00042
2.2 단백질 함량 (OD)
0 시점의 모든 DoE2 제형의 단백질 함량이 50 mg/mL의 단백질 농도 표적과 비슷하였다 (표 15).
[표 15]
DoE2 스크리닝 제형의 단백질 함량 (OD) (희석되지 않고 테스트됨)
Figure pat00043
2.3 열 스트레스의 응집체 (SE-HPLC)
SE-HPLC에 의한 전체 응집체에서의 변동이 도 5에서 제시되고, 이는 임의의 시작점 (적색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (녹색 막대) 및 4주 후 (자주색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
모든 제형에 대해 최소 변화가 관찰되었고, 40℃에서의 1개월 후의 전체 응집체 양이 1％ 미만이었다.
DoE2 스크리닝 제형의 성능이 RMP 재료의 것에 필적한다/이보다 약간 더 양호하다.
2.4 열 스트레스의 단편화 (바이오애널라이저)
바이오애널라이저에 의한 단편에서의 변동이 도 6에서 제시된다. 도 6은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
아세트산나트륨에서, 1 mg/mL의 폴리소르베이트 80의 존재가 안정성을 약간 개선시키는 것으로 보이고 (DoE2-3 대 DoE2-1 및 DoE2-2 비교), RMP에서 관찰되는 것에 필적하는 성능을 제공한다.
2.5 열 스트레스의 아이소형 프로파일 (iCE280)
40℃에서의 1개월에 걸친 3가지 제형의 주요 피크 및 산성 클러스터 변화가 각각 도 7 및 8에서 보고된다.
도 7은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
이러한 결과들은 이미 원형 제형 (1차 스크리닝으로부터 생성됨)에서 iCE280에 의해 강조된 실험 증거를 입증한다.
산성 클러스터의 관점에서의 결과는 주요 피크에 대해 이루어진 관찰과 비슷하다.
2.6 열 스트레스의 pH 스크린
제형이 40℃에서 가열된 기간에 걸친 DoE2 제형 (실시예 2)의 pH에서의 변동이 표 16에서 제시된다.
테스트 기간에 걸쳐 pH가 전적으로 안정적이었다.
[표 16]
DoE2 스크리닝: pH (40℃에서의 열 스트레스)
Figure pat00044
2.7 열 스트레스의 탁도 (네펠로법)
도 9는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 40℃에서 가열된 2주 후 (적색 막대) 및 4주 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
0 시점의 3가지 제형의 탁도는 전형적으로 유백색인 용액 (6 - 18 NTU)의 범위이다. 전형적인 탁도가 19 - 52 NTU인 원래의 DS 재료와 관련하여, 무균 여과 후의 DP 용액은 상당히 맑아진다.
중요하게, 일반적으로 휴미라 RMP의 탁도 값은 본 발명의 제형과 비슷한 약 10 NTU이다.
2.8 기계적 스트레스의 응집체 (SE-HPLC)
도 10은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
SE-HPLC에 의한 전체 응집체에서의 변동이 도 10에서 제시된다.
현저하게, 변화가 관찰되지 않거나 (DoE2-1 및 DoE2-3) 또는 +0.1％의 최대 변화가 관찰된다 (DoE2-2).
2.9 기계적 스트레스의 단편화 (바이오애널라이저)
도 11은 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
바이오애널라이저에 의한 단편에서의 변동이 도 11에서 제시된다. 최소 변화가 관찰되고, 기록된 모든 값이 0.5％ 이하이다.
실온에서의 48시간 진탕 후, 모든 샘플이 0.2 - 0.4％ 범위의 단편화를 나타냈다. 기계적 진탕 시 단편화 증가를 향한 경향이 강조되지 않았다.
2.10 기계적 스트레스의 pH 스크리닝
제형이 기계적으로 교반 (진탕)된 기간에 걸친 DoE2 제형 (실시예 2)의 pH에서의 변동이 표 17에서 제시된다. 변화가 관찰되지 않았다.
[표 17]
DoE2 스크리닝: pH (기계적 진탕)
Figure pat00045
2.11 기계적 스트레스의 탁도 (네펠로법)
도 12는 임의의 시작점 (청색 막대, 시간=0) 및 제형(들)이 기계적으로 교반 (진탕)된 24시간 후 (적색 막대) 및 48시간 후 (녹색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다. 변화가 관찰되지 않았다.
2.12 빛 스트레스의 응집체 (SE-HPLC)
도 13은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
동일한 조건으로 처리된 휴미라 샘플 (US 및 EU로부터의 것)과의 비교가 또한 이루어졌다. RMP에서는, 빛 노출 시 9 - 15％까지 응집이 증가한다 (0 시점에서는 응집체가 1％ 미만이다). 모든 DoE2 제형은 더 낮은 또는 필적하는 증가를 나타내고, 따라서 열 스트레스에 대한 더 양호한/유사한 저항성을 나타낸다. 더욱 구체적으로,
Figure pat00046
아세테이트 완충제 내의 제형: 빛 노출 시 전체 응집체 4.3 → 6.8％
2.13 빛 스트레스의 단편화 (바이오애널라이저)
도 14는 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 ％ 단편화 (바이오애널라이저에 의해 결정된 바와 같음)를 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
최소 증가가 강조되었다 (노출 후 최대 + 0.3％). 7시간 노출 후 모든 단편화 양이 충분히 1％ 미만이었다 (도 14).
2.14 빛 스트레스의 아이소형 프로파일 (iCE2280)
도 15는 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 16은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
휴미라 RMP에서, 빛 노출은 유의한 효과를 결정한다: 가장 관련되게는, 광산화 현상과 관련된, 주요 피크 존재비의 감소 (약 -9％) 및 동반되는 산성 클러스터의 증가 (+15% 이하)가 관찰된다.
아세테이트 제형은 분해 현상에 대한 단백질의 저항성을 상당히 개선할 수 있다: 주요 피크 존재비의 감소가 약 -3.5％ 이하이고, 산성 클러스터의 증가가 최대 +4％로 매겨졌다.
2.15 빛 스트레스의 탁도 (네펠로법)
도 17은 빛에 노출하기 전 (청색 막대, 시간=0) 및 765 W/㎡으로 7시간 동안 빛에 노출시킨 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 탁도 (네펠로법에 의해 측정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다. 본질적으로 변화가 관찰되지 않았다.
2.16 빛 스트레스의 pH 스크린
제형이 7시간 동안 765 W/㎡의 빛에 노출된 기간에 걸친 DoE2 제형 (실시예 2)의 pH에서의 변동이 표 18에서 제시된다. 변화가 관찰되지 않았다.
[표 18]
DoE2 스크리닝: pH (빛 노출)
Figure pat00047
2.17 냉동-해동 사이클에 대한 계면활성제의 효과
계면활성제가 임의의 효과를 발휘하는지를 평가하기 위해 3가지 DoE2 제형의 아이소형 프로파일, 응집체 및 육안으로 보이지 않는 입자를 5회의 냉동-해동 사이클(-80℃ → 실온) 전 및 후에 결정하였다.
도 18은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 주요 피크 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 19는 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 산 클러스터 피크(들) 아이소형 프로파일 (iCE280 분석에 의해 결정된 바와 같음)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 20은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 % 응집 (SE-HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 참조 표준물질 (비교물 휴미라® 제형을 나타냄)과 함께 나타내는 막대 그래프이다.
도 21은 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 입자 크기가 10 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자의 개수 농도 (#/mg) (육안으로 보이지 않는 입자 계수 분석에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 22는 5회 냉동-해동 사이클 (-80℃ → 실온) 전 (청색 막대, 시간=0) 및 ㎡ 후 (적색 막대)의 DoE2 제형 (실시예 2)의 입자 크기가 25 마이크로미터 이하인 육안으로 보이지 않는 입자의 개수 농도 (#/mg) (육안으로 보이지 않는 입자 계수 분석에 의해 결정된 바와 같음)를 나타내는 막대 그래프이다.
냉동-해동 시 아이소형 및 응집체에서의 변화가 관찰되지 않은 한편 (도 18-20), 육안으로 보이지 않는 입자의 결정적이지 않은 최소의 변화 (도 21-22)가 강조되었고, 이는 계면활성제의 존재와 관련되지 않는 것으로 발견되었다.
스크리닝 실험 2의 결론
수집된 데이터를 기초로, 열, 기계적 및 빛 스트레스와 관련하여, 하기의 결론이 이루어질 수 있다:
pH 5.2의 10 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충제 내의 제형 (DoE2-1, DoE2- 2, DoE2-3)은
- 열 스트레스 시, 휴미라에 필적하거나 이보다 양호한 성능 (더 낮은 응집 증가)이 강조되었다. 더 높은 폴리소르베이트 80 농도로부터 이로운 효과가 유래됨.
- 기계적 진탕 시 품질 속성에서의 변화가 없었다.
- 연속적인 (7시간) 빛 조사에 적용되었을 때, 휴미라에 대비하여 성능이 개선되었다.
완충제/pH, 안정화제, 등장성 작용제 (NaCl)의 양 및 계면활성제 (폴리소르베이트 80) 수준이 다양한 상이한 제형들에서 수행된 스크리닝 작업을 기초로, 상이한 스트레스 조건들 (열, 기계적, 빛)에서 휴미라에 대비하여 필적하거나 심지어 개선된 특성을 나타내는 최상의 조성물이 하기와 같이 확인되었다:
Figure pat00048
이같은 제형은 29G ½" 바늘을 갖는 사전-충전 유리 주사기 내에 쉽게 도입될 수 있다.
약어
DoE 실험 디자인
DP 약물 제품
DS 약물 물질
DSF 시차 주사 형광측정법
OD 광학 밀도
PES 폴리에테르술폰
rpm 분당 회전수
RT 실온
SE-HPLC 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피
SMI 요약 제작 지침서
SOP 표준 작업 절차
WI 작업 지침서

Claims (1)

  1. 액체 제약 조성물의 용도.
KR1020227045384A 2014-05-23 2015-05-15 액체 제약 조성물 KR20230004960A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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