KR20230004651A - 딜스-알더 접합 방법 - Google Patents
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Abstract
예컨대, 치료 및/또는 이미징제 모이어티의 표적 특이적 전달에 유용한 단백질-페이로드 접합체 및 이의 조성물이 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제 및 딜스-알더 기술의 조합을 활용하여 단백질-페이로드 구축물(예컨대, 항체-약물 접합체)을 생성하기 위한 특이적이고 효율적인 방법이 제공된다. 글루타미닐 변형된 항체, 딜스-알더 부가물, 및 반응성 페이로드를 포함하는 항체-약물 접합체 및 조성물이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 16일에 출원된 미국 가출원 제63/010,903호의 35 U.S.C. §119(e) 하에서의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적 상 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 단백질-페이로드 접합체(예컨대, 항체-약물 접합체), 약제학적 조성물, 및 이를 이용한 질환 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 트랜스글루타미나제 및 딜스-알더 기술의 조합을 활용하여 단백질-페이로드 구축물을 생성하기 위한 특이적이고 효율적인 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체 및 반응성 페이로드의 특이적이고 효율적인 반응을 위한 방법이 제공된다.
서열 목록
서열 목록의 공식 사본은 ASCII 포맷 서열 목록의 종이 사본으로 EFS-Web을 통해 본 명세서와 함께 동시에 제출되며 파일명은 250298-000130_ST25.txt이고 크기는 약 173 킬로바이트이다. ASCII 포맷 문서의 이 종이 사본에 함유된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 전체가 참조로 본원에 포함된다.
항체 접합체와 같은 단백질 접합체는 결합제의 선택적 결합을 활용하여 대상체의 조직 내의 표적에 페이로드를 전달한다. 페이로드는 표적에서 작용할 수 있는 치료 모이어티, 또는 예컨대 진단 또는 치료 목적을 위해 신체 내의 구조 또는 유체의 대비를 증가시킬 수 있는 이미징제 모이어티일 수 있다.
링커 및 페이로드를 항체에 접합하기 위한 여러 기술을 이용할 수 있다. 많은 접합체는 항체의 시스테인 또는 라이신 잔기에 대한 비선택적 공유 결합에 의해 제조된다. 이 비선택적 기술은 상이한 부위에 접합이 있고 항체당 접합 수가 상이한 산물의 불균질한 혼합물을 생성할 수 있다. 따라서, 부위 선택적 항체 접합을 제공하는 방법 및 기술이 당업계에 필요하다.
단일요법 및 조합 요법에 사용하기 위한 암, 감염성 질환, 염증성 질환 및 면역계 장애와 같은 질환의 향상된 치료를 제공하기 위해 다양한 항원에 결합할 수 있는 추가의 안전하고 효과적인 표적화제가 당업계에 필요하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 요구를 충족하고 다른 이점을 제공한다.
전술된 논의는 단지 해당 기술이 직면한 문제의 본질에 대한 더 나은 이해를 제공하기 위해 제시되었으며, 어떠한 방식으로도 선행 기술에 대한 인정으로 해석되어서는 안되며, 본원에서 임의의 참조문헌의 인용은 이러한 참조문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"을 구성한다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서도 안된다.
다양한 비제한적 측면 및 실시양태가 하기에 설명되어 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; Z는 딜스-알더 부가물이고; L은 링커이고; D는 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고; n은 1 내지 3의 정수이고; n이 2 또는 3인 경우, Z, L 및 D는 동일하거나 상이할 수 있고; d는 1 내지 6의 정수이다.
한 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이다.
한 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; Z는 딜스-알더 부가물이고; L은 링커이고; D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이고; n은 1 내지 3의 정수이고; n이 2 또는 3인 경우, Z, L 및 D는 동일하거나 상이할 수 있고; d는 1 내지 6의 정수이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (1A)에 따른다:
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (1B)에 따른다:
한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, n이 2인 경우, 2개의 모이어티 D는 동일하다. 한 실시양태에서, n이 2인 경우, 2개의 모이어티 D는 상이하다. 한 실시양태에서, n이 2인 경우, 2개의 딜스-알더 부가물 Z는 동일하다. 한 실시양태에서, n이 2인 경우, 2개의 딜스-알더 부가물 Z는 상이하다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; Q는 CHR, (CHR)2, 또는 O 브릿지이고; R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기(예컨대, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬, 또는 -NHC1-3 알킬)이고; L은 링커이고; D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이고; n은 1 내지 3의 정수이고; d는 1 내지 6의 정수이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIA)에 따른다:
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIB)에 따른다:
한 실시양태에서, 2개의 모이어티 D는 동일하다. 한 실시양태에서, 2개의 모이어티 D는 상이하다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIIA)에 따른다:
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IIIB)에 따른다:
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIC)에 따른다:
상기 중 임의의 것의 한 실시양태에서, R은 각각의 경우에 H이다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 H가 아니다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 C1-3 알킬이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OC1-3 알킬이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 -NH-C1-3 알킬이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OCH3이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; L은 링커이고; D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이고; d는 1 내지 6의 정수이다.
임의의 상기 화학식의 화합물의 실시양태에서, BA는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 추가 실시양태에서, BA는 모노클로날 인간화 항체이다. 추가 실시양태에서, BA는 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다.
임의의 상기 화학식의 화합물의 실시양태에서, Gln은 각각의 경우에 독립적으로 Q295 또는 N297Q이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, d는 2, 4, 또는 6이다. 특정 실시양태에서, d는 2이다. 특정 실시양태에서, d는 4이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀(PBD), 메이탄시노이드, 안사마이신 항생제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, D는 이미징제 모이어티이고, 이미징제는 염료(예컨대, 형광 염료), 킬레이터, 방사성핵종, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, D는 형광 염료를 포함한다.
한 실시양태에서, D는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 555, 및 알렉사 플루오르 568로 이루어진 군으로부터 선택되는 알렉사 플루오르 형광 염료이다. 한 특정 실시양태에서, D는 알렉사 플루오르 647이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, SP는 -(CH2)u-, C(O)-, -NH-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-NH-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-,
또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 20의 정수이다. 한 실시양태에서, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 12의 정수이다. 추가 실시양태에서, SP는 -(CH2)u-이고, 아래 첨자 u는 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
한 실시양태에서, SP는
이고, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 12의 정수이다. 한 실시양태에서, SP는
상기 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 2개의 모이어티 D는 동일하다. 상기 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 2개의 모이어티 D는 상이하다.
선행하는 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물에서, Z는 화학식 2a: 에 따른 모이어티이고, R'는 독립적으로 H, C1-3 알킬이거나 2개의 R'는 함께 CHR, (CHR)2, 또는 O 브릿지를 구성하고, R은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 -OC1-3 알킬, 또는 -NH-C1-3 알킬이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, Z는 화학식 2a: 에 따른 모이어티이고, R'는 독립적으로 H, C1-3 알킬이거나 2개의 R'는 CH2, CH2CH2, 또는 O 브릿지를 구성한다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 H가 아니다. 한 실시양태에서, Z는 화학식 2a-4 - 2a-6: 중 어느 하나에 따른 모이어티이고, 적어도 하나의 R은 H가 아니다. 한 실시양태에서, Z는 화학식 2a-7 - 2a-12:
중 어느 하나에 따른 모이어티이다.
한 실시양태에서, 모이어티 Z는 각각의 경우에 독립적으로 2a-1 - 2a-12로부터 선택된다.
화합물이 2개의 모이어티 Z를 포함하는 한 실시양태에서, 하나의 모이어티 Z는 2a-7이고 다른 모이어티 Z는 2a-11이다. 화합물이 2개의 모이어티 Z를 포함하는 한 실시양태에서, 하나의 모이어티 Z는 2a-7이고 다른 모이어티 Z는 2a-12이다.
한 실시양태에서, 단편 -SP-Z-는
로부터 선택되고, 2개의 모이어티 Z는 동일하다.
한 실시양태에서, 단편 -SP-Z-는
로부터 선택되고, 2개의 모이어티 Z는 상이하다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, L은 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, L은 추가로 -NH-, -S-, -O-, -(CH2)n-, -(CH2-CH2-O-)m-, -C(O)-, -NH―CH2―O―CH2―C(-O)―NH-, 중 하나 이상을 포함하고, 아래 첨자 m 및 n은 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 20의 정수이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산은 글리신, 세린, 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 또는 시트룰린이다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산은 발린-시트룰린(-VC-), 또는 발린-알라닌(-VA-)이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, L은 하기이다:
상기 식에서, l , m 및 n 은 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 20의 정수이고; p 는 0 내지 4의 정수이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, L은 하기이다:
상기 식에서, n 은 1 내지 6의 정수이고; m 은 2 내지 10의 정수이고; p 는 1 내지 3의 정수이고, 아미노산은 각각의 경우에 독립적으로 발린, 시트룰린 또는 알라닌이다.
선행하는 화합물 중 어느 하나의 실시양태에서, 치료 및/또는 이미징제 모이어티 D는 3차 아미노 기를 통해 링커 L에 부착된다.
상기 식에서, 는 스페이서 또는 결합제에 대한 결합이고, 치료 및/또는 이미징제 모이어티 D는 아미노 기를 통해 부착된다. 추가 실시양태에서, D는 본원에 기재된 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다.
상기 식에서, 는 스페이서 또는 결합제에 대한 결합이고, 모이어티 D는 아미노 기를 통해 부착된다. 화학식 I-B의 화합물의 실시양태에서, D는 본원에 기재된 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 화학식 I-B의 화합물의 실시양태에서, D는 본원에 기재된 PBD-1 또는 이의 유사체 또는 유도체이다:
화학식 (II)에 따른 임의의 선행하는 화합물의 실시양태에서, BA는 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이고; D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이들의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티 알렉사 플루오르 647이다.
임의의 선행하는 화합물의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A1')-(I-A10') 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다.
임의의 선행하는 화합물의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A11')에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다.
임의의 선행하는 화합물의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-B)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다.
임의의 선행하는 화합물의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-C)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 내지 약 8.0의 약물-항체 비율(DAR)을 갖는, 선행하는 화합물 중 어느 하나에 따른 화합물군을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 1.0 내지 약 2.5의 DAR을 갖는 화합물군을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 2의 DAR을 갖는 화합물군을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 3.0 내지 약 4.5의 DAR을 갖는 화합물군을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 4의 DAR을 갖는 화합물군을 포함한다.
본 개시내용의 한 측면에서, 하기 단계를 포함하는 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
a.) i) 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
b.) 생성된 화합물을 단리하는 단계:
Y-L-D (VI-y)
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고; n이 2 또는 3인 경우, Z, L 및 D는 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은
1.) i) i) 적어도 하나의 억셉터(acceptor) 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-x1)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TG)의 존재 하에 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고, 2개의 X 모이어티는 동일하다.
한 실시양태에서, 상기 방법은
1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-x2)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TG)의 존재 하에 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고, 2개의 X 모이어티는 상이하다.
한 실시양태에서, X는 각각의 경우에 독립적으로 로부터 선택되고, R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기(예컨대, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬, 또는 -NHC1-3 알킬)이다.
상기 방법의 한 실시양태에서, R은 각각의 경우에 H이다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 H가 아니다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 C1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OC1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 -NHC1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 메틸이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OCH3이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
a.) i) 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시켜 화학식 (V-x'z)에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
b.) 화학식 (V-x'z)에 따른 화합물을 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c.) 화학식 (1B)의 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다:
Y-L-D (VI-y);
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 정수이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드이거나, D는 이미징제 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 2개의 X 모이어티는 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 2개의 X 모이어티는 상이하다.
한 실시양태에서, 단계 a.)의 D 모이어티는 단계 b.)의 D 모이어티와 상이하다. 한 실시양태에서, 단계 a.)의 D 모이어티는 단계 b.)의 D 모이어티와 동일하다.
한 실시양태에서, 단계 a.)는 약 7.0 내지 약 7.6의 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a.)는 약 7.2 내지 약 7.4의 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a.)는 약 7.2의 pH에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b.)는 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b.)는 약 5.3 내지 약 5.7의 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b.)는 약 5.5의 pH에서 수행된다.
한 실시양태에서, 방법은 단계 a.) 후 및 단계 b.) 전에 버퍼 교환 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, X는 각각의 경우에 독립적으로 로부터 선택되고, R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기(예컨대, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬, 또는 -NHC1-3 알킬)이다.
상기 방법의 한 실시양태에서, R은 각각의 경우에 H이다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 H가 아니다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 C1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OC1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 -NHC1-3 알킬이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 메틸이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R은 OCH3이다.
한 실시양태에서, 선행하는 방법은
a.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (IV-x1)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TG)의 존재 하에 접촉시키는 단계; 및
b.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (IV-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
NH2-SP-X (IV-x1)
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이다.
본 개시내용의 한 측면에서, 하기 단계를 포함하는 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다
a.) i) 화학식 (IV-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 화학식 (VI-x)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
b.) 생성된 화합물을 단리하는 단계:
X-L-D (V-x)
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드이거나, D는 이미징제 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 선행하는 방법은
1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-y1)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에서 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
NH2-SP-Y (V-y1)
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이다.
한 실시양태에서, 선행하는 방법은
1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-y2)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고, 2개의 Y 모이어티는 동일하다.
한 실시양태에서, 선행하는 방법은
1.) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-y2)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에서 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고, 2개의 Y 모이어티는 상이하다.
선행하는 방법 중 어느 하나의 실시양태에서, 결합제는 비글리코실화된다.
선행하는 방법 중 어느 하나의 실시양태에서, 결합제는 단계 1 전에 탈글리코실화된다.
선행하는 방법의 한 실시양태에서, BA는 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, Gln은 각각의 경우에 독립적으로 Q295 또는 N297Q이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, d는 2 또는 4이다. 추가 실시양태에서, d는 2이다. 또 다른 실시양태에서, d는 4이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, SP는 -(CH2)u-, -((CH2)u-O-)v-, -NH-, -C(O)-, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이고, 아래 첨자 u 및 v는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 20의 정수이다. 추가 실시양태에서, SP는 -(CH2)u-, C(O)-, -NH-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-NH-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이고; 아래 첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 20의 정수이다. 추가 실시양태에서, SP는 -(CH2)u-이고; 아래 첨자 u는 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
한 실시양태에서, SP는
이고, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, SP는
이고, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, SP는
선행하는 방법의 실시양태에서, X는 하기 화학식 3 또는 4에 따른 디엔 모이어티이다:
상기 식에서, R은 H 또는 C1-3 알킬이고; Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이다. 추가 실시양태에서, X는 하기 화학식 4a에 따른 디엔 모이어티이다:
선행하는 방법의 실시양태에서, Y는 화학식 5 또는 6에 따른 친디엔체 모이어티이다:
상기 식에서, R'는 H 또는 C1-3 알킬이고; J는 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고; K는 CH, N, , 또는 NH―N이다. 추가 실시양태에서, Y는 화학식 6a: 에 따른 친디엔체 모이어티이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, L은 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, L은 추가로 -NH-, -S-, -O-, -(CH2)n-, -(CH2-O-)m-, -C(O)-, 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 글리신, 세린, 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 프롤린 또는 시트룰린이다.
선행하는 방법의 한 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀(PBD), 안사마이신 항생제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
선행하는 방법의 실시양태에서, BA는 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이고; X는 하기 화학식 4a: 에 따른 디엔 모이어티이고;Y는 화학식 6a: 에 따른 친디엔체 모이어티이고; D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티 알렉사 플루오르 647이다.
선행하는 방법의 실시양태에서,
a.) 1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 화학식 (V-x1a)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에 접촉시키고;
2.) 생성된 화합물을 단리함으로써
화합물을 생성하는 단계로서,
결합제는 탈글리코실화된 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 단계;
b.) 단계 a.)의 화합물을 하기 화학식 (V-A), (V-B) 또는 (V-C)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함한다:
상기 식에서, D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 치료 모이어티의 아미노 기를 통해 부착되는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 선행하는 방법 중 어느 하나에 의해 생성된 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 제공된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 제공된 실시양태 중 어느 하나에 따른 조성물, 및 희석제, 담체, 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비경구 제형이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 제공된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 제공된 실시양태 중 어느 하나에 따른 조성물, 또는 제공된 실시양태 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 선행하는 방법의 한 실시양태에서, 병태는 암이다. 선행하는 방법의 추가 실시양태에서, 병태는 HER2+ 유방암이다. 선행하는 방법의 한 실시양태에서, BA는 HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 선행하는 방법의 한 실시양태에서, D는 세포독성제이다.
대상체에서 병태를 치료하는 선행하는 방법의 한 실시양태에서, 암은 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁 및 난소 중 하나 이상에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 특징으로 한다. 선행하는 방법의 한 실시양태에서, 암은 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 또는 난소암이다.
대상체에서 병태를 치료하는 선행하는 방법의 한 실시양태에서, D는 돌라스타틴, 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 피롤로벤조디아제핀 및 투불린 상호작용제로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, D는 MMAE 또는 PDB이다.
대상체에서 병태를 치료하는 선행하는 방법의 한 실시양태에서, 병태는 감염이다. 추가 실시양태에서, BA는 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 추가 실시양태에서, D는 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 추가 실시양태에서, 병태는 박테리아 감염이다. 추가 실시양태에서, 병태는 바이러스 감염이다.
대상체에서 병태를 치료하는 선행하는 방법의 한 실시양태에서, 병태는 염증성 병태이다. 추가 실시양태에서, BA는 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 추가 실시양태에서, 병태는 면역계 장애이다. 추가 실시양태에서, 염증성 병태는 암으로 인한 고칼슘혈증, 메니에르 질환, 편두통, 군발성 두통, 중증 아프타성 궤양, 후두염, 중증 결핵, 매독에 대한 헤르크스하이머 반응, 비대상성 심부전, 알레르기성 비염 또는 비용종이다.
본 개시내용의 이들 및 다른 측면은 첨부된 청구범위를 포함하여 하기의 상세한 설명을 읽은 후에 당업자에게 명백해질 것이다.
본 개시내용의 상세한 실시양태가 본원에 개시되지만; 개시된 실시양태는 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 개시내용의 단지 예시인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 다양한 실시양태와 관련하여 주어진 각각의 예는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 따라서, 본원에 개시된 구체적인 구조적 및 기능적 세부 사항은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 당업자가 본 개시내용을 다양하게 채용하도록 교육하기 위한 대표적인 근거로 해석되어야 한다. 이러한 방법 및 조건이 변할 수 있으므로, 본 개시내용은 기재된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "약"은 인용된 특정 값과 관련하여 사용될 때 그 값이 인용된 값으로부터 1% 이하로 변할 수 있음을 의미한다. 예컨대, 본원에서 사용된 표현 "약 100"은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예컨대, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특정 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원 및 비특허 공개문은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또는 "대략" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다.
"포함하는(comprising)" 또는 "함유하는(containing)" 또는 "포함하는(including)"은 적어도 명명된 화합물, 요소, 입자 또는 방법 단계가 조성물 또는 물품 또는 방법에 존재하지만, 다른 이러한 화합물, 물질, 다른 화합물, 재료, 입자 또는 방법 단계가 명명된 것과 동일한 기능을 갖더라도, 다른 화합물, 재료, 입자 또는 방법 단계의 존재를 배제하지 않는다는 것을 의미한다.
상태, 장애 또는 병태의 "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 하기를 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 상태, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 출현의 발생 및/또는 가능성을 방지, 지연 또는 감소시키는 것; 또는 (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 재발 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발병을 저지, 감소 또는 지연시키는 것; 또는 (3) 질환의 완화, 즉 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것. 치료될 대상체에 대한 이익은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있다.
본원에 사용된 "대상체" 또는 "환자" 또는 "개체" 또는 "동물"은 인간, 수의학 동물(예컨대, 고양이, 개, 소, 말, 양, 돼지 등) 및 질환의 실험 동물 모델(예컨대, 마우스, 래트)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용량 또는 양에 적용되는 본원에 사용된 용어 "유효한"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 시 원하는 활성을 유도하기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분의 조합이 투여될 때, 조합의 유효량은 개별적으로 투여되는 경우 효과적이었을 각각의 성분의 양을 포함하거나 포함하지 않을 수 있음을 주목한다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 치료되는 병태의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.
본 개시내용의 조성물과 관련하여 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는"은 생리학적으로 허용되고 포유동물(예컨대, 인간)에 투여될 때 전형적으로 부작용을 일으키지 않는 분자 실체 및 이러한 조성물의 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 포유동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본 개시내용의 조성물과 관련하여 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 염을 지칭한다. 적합한 염은 문헌(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1, 참조로 본원에 포함됨)에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염의 예는 칼슘 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, p 톨루엔 술폰산, 살리실산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산 유래, 염기 유래, 유기, 무기, 아민, 및 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 페이로드(예컨대, 본원에 기재된 리파마이신 유사체)는 3차 아민을 포함하고, 3차 아민의 질소 원자는 페이로드가 링커 또는 링커-스페이서에 결합되는 원자이다. 이러한 경우에, 페이로드의 3차 아민에 대한 결합은 링커-페이로드 분자에서 4차 아민을 생성한다. 4차 아민 상의 양전하는 카운터 이온(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 다른 적합하게 하전된 모이어티)에 의해 균형을 이룰 수 있다.
본원에 사용된 어구 "치료학적 유효량"은 투여되는 목적하는 효과를 생성하는 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예컨대, 문헌(Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding) 참조).
용어 "최소 억제 농도"("MIC")는 밤새 인큐베이션 후 미생물의 가시적인 성장을 억제하는 항미생물제의 최저 농도를 지칭한다. MIC를 결정하기 위한 검정은 공지되어 있다. 한 가지 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다.
특정 기, 모이어티, 치환기 및 원자는 물결선으로 표시된다. 물결선은 결합 또는 결합들을 교차하거나 덮을 수 있다. 물결선은 기, 모이어티, 치환기 또는 원자가 결합되는 원자를 나타낸다. 예컨대, 로 표시되는 프로필 기로 치환되는 페닐 기는 하기 구조: 를 갖는다.
특정 기, 모이어티, 치환기 및 원자는 또 다른 기 또는 모이어티, 예컨대 고리 모이어티에 대한 플로팅 결합 연결로 표시된다. 또 다른 결합과 교차하는 플로팅 결합은 기, 모이어티, 치환기 또는 원자가 화학적으로 가능한 경우 다른 기 또는 모이어티의 임의의 불특정 원자, 예컨대 고리 모이어티에 부착될 수 있음을 나타낸다. 예컨대 하기 구조:
본원에 사용된 용어 "전자 공여기"는 당업계에서 통상적인 의미를 가지며, 즉 공명(메소머리즘) 또는 유도 효과(또는 유도)를 통해 전자 밀도의 일부를 공액 π 시스템에 공여하여 π 시스템을 보다 친핵성으로 만드는 원자 또는 작용기이다. 이러한 전자적 효과의 결과, 이러한 기가 부착된 방향족 고리는 친전자성 치환 반응에 참여하기가 보다 쉽다. 전자 공여기의 비제한적인 예는 치환 및 비치환 아민, 히드록시-, 알콕시, 알킬, 비닐, 아릴, 아실아미노, 아실옥시, 알킬티오, 알킬포스피노, 및 플루오로 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 당업계에서 통상적인 의미를 가지며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 백본에 약 1-20개의 탄소 원자(예컨대, 직쇄의 경우 C1-C20, 분지쇄의 경우 C2-C20), 및 대안적으로 약 1-10개의 탄소 원자, 또는 약 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 고리는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 고리 구조에서 약 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 대안적으로 고리 구조에 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 저급 알킬 기일 수 있고, 저급 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, 직쇄 저급 알킬의 경우 C1-C4).
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 당업계에서 통상적인 의미를 가지며, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, 할로겐, 산소, 질소, 황 등)로 대체된 본원에 기재된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기의 예는 알콕시, 폴리(에틸렌 글리콜)-, 알킬-치환된 아미노, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "방향족"은 5 내지 20개의 고리 원자를 가질 수 있고 임의적으로 1 내지 20개의 헤테로원자 치환기를 가질 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방향족 기는 임의로 1 내지 10개의 헤테로원자 치환기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방향족 기는 임의로 1 내지 5개의 헤테로원자 치환기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방향족 기는 사이클로펜타디에닐, 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, 방향족 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, 방향족 기는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리, 예컨대 페닐 및 사이클로펜타디에닐이다. 한 특정 실시양태에서, 방향족기는 페닐 기이다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 비나프틸, 안트라시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범위에는 방향족 고리가 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기가 포함된다.
본원에 사용된 표현 "MSR1", "hMSR1" 등은, 클래스 A 대식구 스캐빈저 수용체의 다양한 유형 및 이소형을 나타내는, (i) NCBI 수탁 번호 NP_002436에 제시된 아미노산 서열, (ii) NCBI 수탁 번호 NP_619729.1에 제시된 아미노산 서열 및/또는 (iii) NCBI 수탁 번호 NP_619730.1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 단일 통과, 삼량체 유형 II 막횡단 당단백질 패턴 인식 수용체를 지칭한다. 표현 "MSR1"은 단량체 및 다량체 MSR1 분자를 모두 포함한다. 본원에 사용된 표현 "단량체 인간 MSR1"은 임의의 다량체화 도메인을 함유하거나 보유하지 않고 정상 조건 하에 또 다른 MSR1 분자에 대한 직접적인 물리적 연결 없이 단일 MSR1 분자로서 존재하는 MSR1 단백질 또는 이의 부분을 의미한다.
표현 "HER2" 또는 "인간 표피 성장 인자 수용체 2"는 인간 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 구성원을 지칭한다. 이 종양유전자의 증폭 또는 과발현은 특정 공격적 유형의 유방암의 발달 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 최근 몇 년 동안 이 단백질은 유방암 환자의 대략 30%에 대한 중요한 바이오마커 및 치료 표적이 되었다. HER2의 아미노산 서열은 서열번호 49로 제시된다. 본원에서 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래된 것으로 명시적으로 지정되지 않는 한, 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 표현 "HER2"는 비인간 종, 예컨대 "마우스 HER2", "원숭이 HER2" 등으로 명시되지 않는 한 인간 HER2를 의미한다.
어구 "HER2에 결합하는 항체" 또는 "항-HER2 항체"는 HER2를 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 개시내용에 사용된 모든 아미노산 약어는 37 C.F.R. § 1 .822 (B)(J)에 제시된 바와 같이 미국특허상표청에 의해 허용되는 것들이다.
용어 "단백질"은 아미드 결합을 통해 공유 결합된 약 20개 초과의 아미노산을 갖는 임의의 아미노산 중합체를 의미한다. 본원에 사용된 "단백질"은 생물치료제 단백질, 연구 또는 요법에 사용되는 재조합 단백질, 트랩 단백질 및 다른 Fc 융합 단백질, 키메라 단백질, 항체, 모노클로날 항체, 인간 항체, 이중특이적 항체, 항체 단편, 나노바디, 재조합 항체 키메라, scFv 융합 단백질, 시토카인, 케모카인, 펩티드 호르몬 등을 포함한다. 단백질은 곤충 바큘로바이러스 시스템, 효모 시스템(예컨대, 피키아 종(Pichia sp.)), 포유동물 시스템(예컨대, CHO 세포 및 CHO-K1 세포와 같은 CHO 유도체)과 같은 재조합 세포 기반 생성 시스템을 사용하여 생성될 수 있다.
본원에서 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래된 것으로 명시적으로 명시되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 표현 "MSR1"은 비인간 종으로부터 유래된 것, 예컨대 "마우스 MSR1", "원숭이 MSR1" 등으로 명시되지 않는 한 인간 MSR1을 의미한다.
항체의 아미노산 서열은 문헌(Kabat et al., ("카바트" 번호매김 체계); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("초티아(Chothia) " 번호매김 체계); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 ("콘택트(Contact)" 번호매김 체계); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" 번호매김 체계); 및 Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" 번호매김 체계))에 의해 기재되는 것을 포함한 임의의 공지된 번호매김 체계를 이용하여 번호매김될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 번호매김 체계는 카바트 번호매김 체계이다. 그러나, 번호매김 체계의 선택은 이들이 존재하지 않는 서열의 차이를 의미하는 것은 아니며, 당업자는 하나 이상의 항체의 아미노산 서열을 조사함으로써 서열 위치를 용이하게 확인할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, "EU 번호매김 체계"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭할 때 사용된다(예컨대, 문헌(Kabat et al., 상기 참조)에 보고된 바와 같음).
용어 "글루타미닐 변형된 항체"는 글루타민 측쇄로부터 본 개시내용의 1차 아민 화합물로의 적어도 하나의 공유 결합을 갖는 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 글루타민 측쇄 상의 아미드 연결을 통해 연결된다. 특정 실시양태에서, 글루타민은 내인성 글루타민이다. 다른 실시양태에서, 글루타민은 폴리펩티드 조작에 의해(예컨대, 폴리펩티드 상의 아미노산 결실, 삽입, 치환 또는 돌연변이를 통해) 반응성으로 만들어진 내인성 글루타민이다. 추가 실시양태에서, 글루타민은 아실 공여자 글루타민 함유 태그(예컨대, 글루타민 함유 펩티드 태그, Q-태그 또는 TGase 인식 태그)로 조작된 폴리펩티드이다.
용어 "TGase 인식 태그"는 억셉터 글루타민 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 지칭하며, 적합한 조건 하에서 폴리펩티드 서열에 통합(예컨대, 첨부)될 때 TGase에 의해 인식되고 아미노산 서열 내의 아미노산 측쇄와 반응 파트너 사이의 반응을 통한 TGase에 의한 가교를 유도한다. 인식 태그는 TGase 인식 태그를 포함하는 폴리펩티드에 자연적으로 존재하지 않는 펩티드 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, TGase 인식 태그는 적어도 하나의 Gln을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGase 인식 태그는 아미노산 서열 XXQX(서열번호 467)를 포함하고, X는 임의의 아미노산(예컨대, 통상적인 아미노산 Leu, Ala, Gly, Ser, Val, Phe, Tyr, His, Arg, Asn, Glu, Asp, Cys, Gin, He, Met, Pro, Thr, Lys, 또는 Trp 또는 비통상적 아미노산)이다. 일부 실시양태에서, 아실 공여자 글루타민 함유 태그는 LLQGG (서열번호 468), LLQG (서열번호 469), LSLSQG (서열번호 470), GGGLLQGG (서열번호 471), GLLQG (서열번호 472), LLQ, GSPLAQSHGG (서열번호 473), GLLQGGG (서열번호 474), GLLQGG (서열번호 475), GLLQ (서열번호 476), LLQLLQGA (서열번호 477), LLQGA (서열번호 478), LLQYQGA (서열번호 479), LLQGSG (서열번호 480), LLQYQG (서열번호 481), LLQLLQG (서열번호 482), SLLQG (서열번호 483), LLQLQ (서열번호 484), LLQLLQ (서열번호 485), 및 LLQGR (서열번호 486)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 예컨대, 전체 내용이 본원에 포함된 WO2012059882를 참조한다.
일부 실시양태에서, TGase 인식 태그는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 폴리펩티드에 도입될 수 있는 myc 펩티드로부터 유도된다. 예컨대, 전체 내용이 본원에 포함된 US10036010을 참조한다. 일부 실시양태에서, Myc-Tag 서열은 EQKLISEEDL(N-Glu-Gln-Lys-Leu-Ile-Ser-Glu-Glu-Asp-Leu-C, 서열번호 487)이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원 결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 디술파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L) 뿐만 아니라 이의 다량체를 포함하는 면역글로불린 분자(예컨대, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 상이한 실시양태에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 배선 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득 가능한, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예컨대 항체 가변 및 임의적으로 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 소화 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 이용하여 전체 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예컨대 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예컨대, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수 가능하거나 합성될 수 있다. DNA는, 예컨대 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 변형하거나, 아미노산을 추가 또는 삭제하기 위해 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용하여 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예컨대, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위. 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실된 항체, 키메라 항체, CDR 이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예컨대, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등)와 같은 다른 조작된 분자, 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 표현 "항원 결합 단편" 내에 포괄된다.
항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예컨대, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다.
대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 설명의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적이고 예시적인 구성은 하기를 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (V) VH-CH1-CH2- CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 본원에 열거된 예시적인 구성 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 유연한 또는 반유연한 연결을 형성하는 적어도 2개(예컨대, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 초과)의 아미노산으로 구성될 수 있다.
더욱이, 본 설명의 항체의 항원 결합 단편은 서로 및/또는 (예컨대, 디술파이드 결합(들)에 의해) 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 함께 비공유적 회합으로 본원에 열거된 가변 및 불변 도메인 구성 중 임의의 것의 동종이량체 또는 이종이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 마찬가지로 항원 결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예컨대, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용 가능한 통상적인 기술을 이용하여 본 설명의 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
본 설명의 항체는 보체 의존적 세포독성(CDC) 또는 항체 의존적 세포 매개된 세포독성(ADCC)을 통해 기능할 수 있다. "보체 의존적 세포독성"(CDC)은 보체의 존재 하에 설명된 항체에 의한 항원 발현 세포의 용해를 지칭한다. "항체 의존적 세포 매개된 세포독성"(ADCC)은 Fc 수용체(FcR)(예컨대, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식구)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하여 표적 세포의 용해를 유도하는 세포 매개된 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는 당업계에 널리 공지되어 있고 이용 가능한 검정을 이용하여 측정될 수 있다(예컨대, 미국 특허 번호 5,500,362 및 5,821,337, 및 문헌(Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656) 참조). 항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포 의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 중요하다. 따라서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지에 기초하여 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 설명의 항체, 예컨대 항-HER2 항체 또는 항-MSR1 항체는 인간 항체이다. 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 설명의 인간 항체는, 예컨대 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 배선 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기(예컨대, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 배선으로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
항체는 일부 실시양태에서 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재됨), 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기재됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체(예컨대, 문헌(Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우 생체내 체세포 돌연변이유발)되고 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이질성과 연관된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 디술파이드 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150-160 kDa의 안정한 4개 쇄 구축물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 디술파이드 결합을 통해 연결되지 않고 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄(반항체)로 구성된 약 75-80 kDa의 분자가 형성된다. 이러한 형태는 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 어렵다. 다양한 온전한 IgG 이소타입에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소타입과 연관된 구조적 차이로 인한 것이지만 이에 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 단일 아미노산 치환은 제2 형태(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105)의 출현을 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 상당히 감소시킬 수 있다. 본 설명은, 예컨대 생성 시 원하는 항체 형태의 수율을 개선하기 위해 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포괄한다.
본 설명의 항체는 단리되거나 정제된 항체일 수 있다. 본원에 사용된 "단리된 항체" 또는 "정제된 항체"는 이의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 확인 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예컨대, 유기체의 적어도 하나의 성분, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 설명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 예컨대, 반응 또는 반응 서열의 적어도 하나의 성분으로부터 정제된 항체는 "정제된 항체"이거나 항체를 정제한 결과이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 제자리 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 특정 실시양태에 따르면, 단리된 항체 또는 정제된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 개시된 항체는 항체가 유래된 상응하는 배선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예컨대 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용 가능한 배선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 설명은 항체, 및 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이는 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래되며, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 배선 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 배선 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 배선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 집합적으로 "배선 돌연변이"로 지칭됨). 당업자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여 하나 이상의 개별 배선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 많은 항체 및 항원 결합 단편을 쉽게 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 원래 배선 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 특정 잔기만이, 예컨대 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래 배선 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 배선 서열(즉, 항체가 원래 유래된 배선 서열과 상이한 배선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다.
또한, 본 설명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 배선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예컨대 특정 개별 잔기는 특정 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되고 원래 배선 서열과 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나 상이한 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 배선 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원 결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성, 항체-약물 접합체에 대한 개선된 약물 대 항체 비율(DAR) 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편은 본 설명에 포괄된다.
항체의 아미노산 서열은 문헌(Kabat et al., ("카바트" 번호매김 체계); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("초티아 " 번호매김 체계); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 ("콘택트" 번호매김 체계); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" 번호매김 체계); 및 Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" 번호매김 체계))에 의해 기재되는 것을 포함한 임의의 공지된 번호매김 체계를 이용하여 번호매김될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 번호매김 체계는 카바트 번호매김 체계이다. 그러나, 번호매김 체계의 선택은 이들이 존재하지 않는 서열의 차이를 의미하는 것은 아니며, 당업자는 하나 이상의 항체의 아미노산 서열을 조사함으로써 서열 위치를 용이하게 확인할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, "EU 번호매김 체계"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭할 때 사용된다(예컨대, 문헌(Kabat et al., 상기 참조)에 보고된 바와 같음).
용어 "비글리코실화된 항체"는 트랜스글루타민화(transglutamination) 반응을 방해할 수 있는 글리코실화 서열을 포함하지 않는 항체, 예컨대 하나 이상의 중쇄 상의 N297에 당류 기를 갖지 않는 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 항체 중쇄는 N297 돌연변이를 갖는다. 즉, 항체는 카바트 등에 의해 개시되는 바와 같이 EU 번호매김 시스템에 따라 위치 297에 더 이상 아스파라긴 잔기를 갖지 않도록 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항체 중쇄는 N297Q 또는 N297D 돌연변이를 갖는다. 이러한 항체는 글리코실화 서열을 제거하거나 비활성화하기 위한 부위 지정된 돌연변이유발에 의해, 또는 임의의 방해 글리코실화 부위 또는 임의의 다른 방해 구조로부터 떨어져 있는 부위에 글루타민 잔기를 삽입하기 위한 부위 지정된 돌연변이유발에 의해 제조될 수 있다. 이러한 항체는 또한 천연 또는 인공 공급원으로부터 단리될 수 있다.
용어 "탈글리코실화된 항체"는 N297의 당류 기가 제거되어 Q295 트랜스글루타민화를 용이하게 하는 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 항체, 예컨대 N297 항체를 탈글리코실화하는 추가 단계를 포괄하는 공정이 본원에 제공된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 공지된 항체 분자의 가변 영역에서 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있으며 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조적이거나 선형일 수 있다. 입체구조적 에피토프는 선형 폴리펩티드 쇄의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원에 당류, 포스포릴 기 또는 술포닐 기의 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "접합된 단백질" 또는 "접합된 항체"는 하나 이상의 화학적 모이어티에 공유 결합된 단백질 또는 항체를 지칭한다. 화학적 모이어티는 본 개시내용의 아민 화합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 링커(L) 및 페이로드(D)는 본원에서 상세히 설명된다. 특정 실시양태에서, 치료 모이어티를 포함하는 접합된 항체는 항체-페이로드 접합체 또는 항체-링커-페이로드 접합체로도 지칭되는 항체-약물 접합체(ADC)이다.
용어 "약물 대 항체 비율" 또는 (DAR)는 본 개시내용의 결합제에 접합된 치료 모이어티, 예컨대 약물의 평균 수이다.
일부 실시양태에서 소문자 l로도 표시되는 용어 "링커 항체 비율" 또는 (LAR)는 본 개시내용의 결합제에 접합된 반응성 1차 아민 화합물의 평균 수이다. 이러한 결합제, 예컨대 항체는 적합한 디엔 또는 친디엔체를 포함하는 1차 아민 화합물과 접합될 수 있다. 디엔 또는 친디엔체로 작용화된 생성된 결합제는 딜스-알더 반응을 통해 상응하는 디엔 또는 친디엔체를 포함하는 치료제와 후속적으로 반응할 수 있다.
용어 "글루타미닐 변형된 항체"는 글루타민 측쇄로부터 화학적 모이어티로의 적어도 하나의 공유 결합을 갖는 항체를 지칭한다. 화학적 모이어티는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 모이어티, 예컨대 본 개시내용의 아민 화합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학적 모이어티는 글루타민 측쇄 상의 아미드 연결을 통해 연결된다.
어구 "약제학적으로 허용되는 양"은 이를 필요로 하는 대상체에서 적어도 하나의 건강 문제의 효과 또는 증상을 치료, 감소, 경감 또는 조절하는 데 유효하거나 충분한 양을 지칭한다. 예컨대, 항체 또는 항체-약물 접합체의 약제학적으로 허용되는 양은 본원에 제공된 항체 또는 항체-약물-접합체를 사용하여 생물학적 표적을 조절하는 데 효과적인 양이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 양은 약 0.001% 내지 약 10%, 및 그 사이의 임의의 양, 예컨대 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%의 본원에 제공된 항체 또는 항체-약물-접합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
어구 "초기 pH"는 성분 또는 반응물이 반응 혼합물에 첨가되기 전의 반응에 대한 성분 또는 반응물의 pH를 지칭한다. 예컨대, 버퍼 용액이 반응 혼합물에 첨가되기 전 버퍼 용액의 초기 pH는 7.74이다.
어구 "반응 pH"는 모든 반응 성분 또는 반응물이 첨가된 후의 반응 pH를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
핵산 또는 이의 단편을 언급할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 또 다른 핵산 (또는 이의 상보적 가닥)과 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬될 때 하기에서 논의되는 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 임의의 널리 공지된 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오티드 서열 동일성이 있음을 나타낸다. 참조 핵산 분자와 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는 특정 경우에 참조 핵산 분자에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
폴리펩티드에 적용되는 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 2개의 펩티드 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예컨대, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 바꾸지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 치환의 보존적 특성을 교정하기 위해 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도를 상향 조정할 수 있다. 이러한 조정을 위한 수단은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예컨대, 문헌(Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331)을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, (7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다.
대안적으로, 보존적 대체는 문헌(Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445)에 개시된 AM250 로그 가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변경이다. "적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그 가능성 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변경이다.
서열 동일성으로도 지칭되는 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하여 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성 측정을 사용하여 유사한 서열을 일치시킨다. 예컨대, GCG 소프트웨어는 상이한 종의 유기체로부터 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 갭(Gap) 및 베스트피트(Bestfit)와 같은 프로그램을 함유한다. 예컨대, GCG 버전 6.1을 참조한다. GCG 버전 6.1의 프로그램인 디폴트 또는 권장 파라미터를 사용하여 FASTA를 사용하여 폴리펩티드 서열을 비교할 수도 있다. FASTA(예컨대, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리와 검색 서열 사이에서 가장 잘 중첩되는 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(Pearson (2000), 상기 참조). 본 설명의 서열을 상이한 유기체로부터의 많은 수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교할 때 또 다른 특정 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예컨대, 문헌(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 and Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402)을 참조한다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 환자에게 치료적 이익을 제공하거나 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 (화합물의) 양을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물
단백질-페이로드 접합체 화합물
전술된 목적 및 다른 목적에 따라, 본 개시내용은 단백질-페이로드 접합체 화합물, 예컨대 단백질-약물 접합체 화합물, 이의 전구체 및 중간체, 약제학적 조성물, 및 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 특정 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용에 따르면, 본원에 제공된 단백질-페이로드 접합체 화합물은 치료 또는 이미징제 모이어티에 연결된 1차 아민 화합물과 접합된 글루타미닐 변형된 결합제를 포함하고, 링커는 본원에 기재된 치환된 사이클로헥센 유도체인 딜스-알더 부가물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단백질-페이로드 접합체"는 i) 딜스-알더 부가물 및 ii) 치료 또는 이미징제 모이어티를 포함하는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물에 접합된 하나 이상의 글루타민 잔기를 갖는 본 개시내용에 따른 결합제(예컨대, 항체 또는 이의 단편)를 포함하는 화합물을 지칭한다. 예시적인 비제한적 예는 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단백질-약물 접합체"는 i) 딜스-알더 부가물 및 ii) 치료 모이어티를 포함하는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물에 접합된 하나 이상의 글루타민 잔기를 갖는 본 개시내용에 따른 결합제(예컨대, 항체 또는 이의 단편)를 포함하는 화합물을 지칭한다. 예시적인 비제한적 예는 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)를 포함한다. 결합제가 항체(예컨대, 모노클로날 항체)인 단백질-약물 접합체의 특정 실시양태에서, 용어 "항체 약물 접합체" 또는 ADC가 임의적으로 사용된다.
본 개시내용에 따르면, 화학식 (A)에 따른 구조에 예시된 성분을 포함하는 단백질-페이로드 접합체 화합물이 제공된다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; Z는 본원에 기재된 바와 같은 딜스-알더 부가물이고; D는 본원에 기재된 치료 모이어티 또는 이미징제 모이어티이고, n은 1 내지 4의 정수이고, d는 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 A의 단백질-약물 접합체 화합물은 또한 당업자에게 공지된 추가의 링커 및 스페이서를 포함할 수 있다.
일반적으로, 딜스-알더 반응은 공액 디엔과 알켄 또는 알킨(일반적으로 친디엔체(dienophile 또는 dieneophile)로 불림) 사이의 화학 반응으로 본원에서 "딜스-알더 부가물"로 지칭되는 사이클로헥센 유도체를 형성한다.
이론에 구애됨이 없이, 딜스-알더 반응은 디엔의 4개의 π-전자와 친디엔체의 2개의 π-전자를 수반하는 전자고리화 반응인 공액 디엔과 친디엔체(알켄 또는 알킨)의 [4+2]-고리화첨가로 간주된다. 반응의 원동력은 π-결합보다 에너지적으로 더 안정적인 새로운 σ-결합의 형성으로 생각된다. 딜스-알더 반응 및 생성된 부가물의 비제한적 예는 하기 반응식 I에 예시되어 있다.
본 개시내용의 용어 "딜스-알더 부가물"인 Z는 치환된 사이클로헥센 유도체를 생성하기 위해 취한 합성 단계와 무관하게 임의의 2가 사이클로헥센 유도체를 포괄한다. 즉, 본원에 사용된 딜스-알더 부가물 용어는 딜스-알더 반응의 문자 그대로의 생성물에 제한되지 않고, 딜스-알더 반응에 의해 생성될 수 있는 (또는 생성될 것으로 예상되는) 구조를 포함한다.
특정 실시양태에서, 딜스-알더 부가물 Z는 화학식 1 또는 2에 따른 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, R'는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬이거나, 2개의 R'은 함께 CHR, (CHR)2, 또는 O 브릿지를 구성하고; J는 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고; K는 N, , 또는 NH―N이고; R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 본원에 기재된 임의의 스페이서이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, n은 1 내지 4의 정수이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IA)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 본원에 기재된 임의의 스페이서이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 본원에 기재된 스페이서이고; Q는 CHR, (CHR)2, 또는 O 브릿지이고; R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, n은 1 내지 4의 정수이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 부재하거나 본원에 기재된 스페이서이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
결합제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 단백질-약물 접합체 실시양태의 유효성은 이의 결합 파트너에 결합하는 결합제의 선택성에 의존한다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 결합제는 소정의 결합 파트너에 대해 일부 특이성으로 결합할 수 있는 임의의 분자이다. 한 실시양태에서, 결합제는 상호작용이 치료 용도를 유도할 수 있는 포유동물 내에 존재한다. 대안적인 실시양태에서, 결합제는 상호작용이 진단 용도를 유도할 수 있는 시험관내이다. 일부 측면에서, 결합제는 세포 또는 세포 집단에 결합할 수 있다.
본 개시내용의 적합한 결합제는 결합 파트너에 결합하는 단백질을 포함하고, 결합제는 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다. 적합한 결합제는 항체, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 바이러스 수용체, 인터류킨, 또는 임의의 다른 세포 결합 또는 펩티드 결합 분자 또는 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서 결합제는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편(Fab, Fab', 및 F(ab)2, 미니바디, 디아바디, 트리바디 등)으로부터 선택된다. 본원의 항체는 미국 특허 번호 6,596,541 및 미국 공개 번호 2012/0096572에 기재된 방법을 이용하여 인간화될 수 있으며, 각각은 전체가 참조로 포함된다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체 화합물의 특정 실시양태에서, BA는 인간화 모노클로날 항체이다. 예컨대, BA는 HER2 또는 MSR1에 결합하는 모노클로날 항체일 수 있다.
본 개시내용에서, 항체는 당업자에게 적합한 것으로 간주되는 임의의 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 적어도 하나의 폴리펩티드 쇄 서열에 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 Gln295 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 각각 하나의 Gln295 잔기를 갖는 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체는 중쇄 295 이외의 부위에서 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다. 이러한 항체는 천연 공급원으로부터 단리되거나 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함하도록 조작될 수 있다. 글루타민 잔기를 항체 폴리펩티드 쇄로 조작하는 기술은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 비글리코실화된다.
항체는 당업자에게 공지된 임의의 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 특정 실시양태에서, 경쇄는 람다 경쇄이다.
특정 실시양태에서, 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시양태에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv(sFv) 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다.
일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다.
항체는 당업자에게 적합한 것으로 간주되는 임의의 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원은 막횡단 분자(예컨대, 수용체) 또는 성장 인자이다. 예시적인 항원은 레닌과 같은 분자; 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지단백질; 알파1-항트립신; 인슐린 A-쇄; 인슐린 B-쇄; 프로인슐린; 난포 자극 호르몬; 칼시토닌; 황체 형성 호르몬; 글루카곤; 응고 인자, 예컨대 인자 vmc, 인자 IX, 조직 인자(TF) 및 폰 빌레브란트 인자; 항응고 인자, 예컨대 단백질 C; 심방 나트륨 이뇨 인자; 폐 계면활성제; 플라스미노겐 활성화제, 예컨대 유로키나제 또는 인간 소변 또는 조직 유형 플라스미노겐 활성화제(t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 엔케팔리나제; RANTES(정상적으로 T 세포 발현되고 분비되는 활성화에 대해 조절됨); 인간 대식구 염증 단백질(MlP-1-알파); 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민; 뮬러리안(Muellerian) 억제 물질; 렐락신 A-쇄; 렐락신 B-쇄; 프로렐락신; 마우스 고나도트로핀 연관된 펩티드; 미생물 단백질, 예컨대 베타락타마제; DNase; 19E; 세포독성 T-림프구 연관된 항원(CTLA), 예컨대 CTLA-4; 인히빈; 악티빈; 혈관 내피 성장 인자(VEGF); 호르몬 또는 성장 인자에 대한 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스 인자; 신경영양 인자, 예컨대 골 유래된 신경영양 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3, -4, -5 또는 -6(NT-3, NT4, NT-5 또는 NT-6), 또는 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-β; 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF); 섬유모세포 성장 인자, 예컨대 aFGF 및 bFGF; 섬유모세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2), 표피 성장 인자(EGF); 전환 성장 인자(TGF), 예컨대 TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, 또는 TGF-β5를 포함하는 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린 유사 성장 인자-1 및 -2(IGF-1 및 IGF-2); des(I-3)-IGF-1(뇌 IGF-1), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질, EpCAM, GD3, FLT3, PSMA, PSCA, MUCI, MUCI6, STEAP, CEA, TENB2, EphA 수용체, EphB 수용체, 폴레이트 수용체, FOLRI, 메소텔린, 크립토, 알파v베타6(alphavbeta6), 인테그린, VEGF, VEGFR, EGFR, 트랜스페린 수용체, lRTAI, lRTA2, lRTA3, lRTA4, lRTA5; CD 단백질, 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CDII, CDI4, CDI9, CD20, CD21, CD22, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80, CD81, CD103, CD105, CD134, CD137, CD138, CDI52, 또는 미국 공개 번호 2008/0171040 또는 미국 공개 번호 2008/0305044(전체가 참조로 포함됨)에 개시된 하나 이상의 종양 연관된 항원 또는 세포 표면 수용체에 결합하는 항체; 에리트로포이에틴; 골유도 인자; 면역독소; 골 형태형성 단백질(BMP); 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, -베타 및 -감마; 결장 자극 인자(CSF), 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨(IL), 예컨대 IL-1 내지 IL-10; 슈퍼옥시드 디스뮤타제; T 세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 가속 인자; 예컨대, HIV 엔벨로프의 일부와 같은 바이러스 항원; 수송 단백질; 귀소 수용체; 아드레신; 조절 단백질; 인테그린, 예컨대 CDlla, CDllb, CDllc, CDI8, ICAM, VLA-4 및 VCAM; 종양 관련된 항원, 예컨대 AFP, ALK, B7H4, BAGE 단백질, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9(탄산 안히드라제 IX), 카스파제-8, CD20, CD40, CD123, CDK4, CEA, CLEC12A, c-kit, cMET, CTLA4, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, 엔도글린, Epcam, EphA2, ErbB2/Her2, ErbB3/Her3, ErbB4/Her4, ETV6-AML, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예컨대, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/EBNA1, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, IGF1R, LGR5, LMP2, MAGE 단백질(예컨대, MAGE-1, -2, -3, -4, -6, 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, Muc1, Muc16 (CA-125), MUM1, NA17, NGEP, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PDGFR-α, PDGFR-β, PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D, PLAC1, PRLR, PRAME, PSCA, PSGR, PSMA (FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, STn, 서바이빈, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, Tn, TNFRSF17, TRP-1, TRP-2, 티로시나제, 및 우로플라킨-3, 및 여기 열거된 폴리펩티드 중 임의의 것의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 항원은 또한 BCMA, SLAMF7, B7H4, GPNMB, UPK3A, 및 LGR5를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항원은 또한 MUC16, PSMA, STEAP2 및 HER2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항원은 프롤락틴 수용체(PRLR) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 MUC16을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 STEAP2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 PSMA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 HER2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 프롤락틴 수용체(PRLR) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)이다. 일부 실시양태에서, 항원은 MUC16이다. 일부 실시양태에서, 항원은 PSMA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 HER2이다. 일부 실시양태에서, 항원은 STEAP2이다.
결합제는 또한 안키린 반복 단백질, 인터페론, 림포카인, 예컨대 IL-2 또는 IL-3, 인슐린 및 글루코코르티코이드와 같은 호르몬, 성장 인자, 예컨대 EGF, 트랜스페린, 피브로넥틴 유형 III 등을 포함한다.
본원에서 일부 실시양태는 치료 또는 진단 용도에 특이적인 표적이다. 한 실시양태에서, 결합제는 종양 유형에 특이적인 항원 또는 특정 유형의 종양에 대해 공유되거나, 과발현되거나 변형된 항원을 포함하는 종양 항원으로 정의되는 항원과 상호작용하고 이에 결합하도록 제조된다. 예는 폐암에 관한 알파-악티닌-4, 흑색종에 관한 ARTC1, 만성 골수성 백혈병에 관한 BCR-ABL 융합 단백질, 흑색종에 관한 B-RAF, CLPP 또는 Cdc27, 편평 세포 암종에 관한 CASP-8, 및 신장 세포 암종에 관한 hsp70-2 뿐만 아니라 하기의 공유된 종양 특이적 항원, 예컨대 BAGE-1, GAGE, GnTV, KK-LC-1, MAGE-A2, NA88-A, TRP2-INT2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 PRLR 또는 HER2이다. 일부 실시양태에서, 항체는 STEAP2, MUC16, EGFR, EGFRVIII, FGR2, 또는 PRLR에 결합한다.
단백질-약물 접합체에 적합한 항-HER2 항체
일부 실시양태에서, 항체는 항 HER2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙(2C4) 또는 마르게툭시맙(MGAH22)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에 따르면, 본 개시내용에 따른 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 WO 2019/212965 A1에 기재된 것을 포함한 HER2에 결합한다.
단백질-약물 접합체에 적합한 항-MSR1 항체
본 개시내용에 따른 단백질-약물 접합체는 임의적으로 항-MSR1 항체, 예컨대 전장(예컨대, IgG1 또는 IgG4 항체), 또는 항원 결합 부분(예컨대, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)을 포함하고, 예컨대 잔류 이펙터 기능을 제거하기 위해 기능성에 영향을 미치도록 임의적으로 변형된다(Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933).
본원에 기재된 항체-약물 접합체의 실시양태는 표 1 및 2에 열거된 항-MSR1 항체를 포함할 수 있다. 표 1은 예시적인 항-MSR1 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 확인자를 제시한다. 표 2는 예시적인 항-MSR1 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 확인자를 제시한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함한다. 특정 실시양태는 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체 중 임의의 것 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 2/10, 23/42, 50/58; 90/98, 및 282/290으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 항체-약물 접합체에 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MSR1에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는 것을 포함한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)를 포함한다.
본원에 기재된 항체-약물 접합체에 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MSR1에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)을 포함하는 것을 포함한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)를 포함한다.
MSR1에 특이적으로 결합하는 추가의 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함한다. 특정 실시양태는 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체 중 임의의 것 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 8/16, 40/48, 56/64; 96/104, 및 288/296으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 항체-약물 접합체에 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MSR1에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체의 임의의 것 내에 함유된 6개의 CDR(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 세트를 포함하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 4-6-8-12-14-16; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 92-94-96-100-102-104, 및 284-286-288-292-294-296으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련된 실시양태에서, MSR1에 특이적으로 결합하는 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체의 임의의 것에 의해 정의되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6개의 CDR(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3))의 세트를 포함한다. 예컨대, 본 개시내용은 MSR1에 특이적으로 결합하고 2/10, 23/42, 50/58, 90/98, 및 282/290으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 쌍 내에 함유된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있고 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는 데 사용될 수 있는 예시적인 규칙은, 예컨대 카바트 정의, 초티아 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 가변성을 기반으로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트 및 초티아 접근 방식 간의 절충안이다. 예컨대, 문헌(Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989))을 참조한다. 항체 내에서 CDR 서열을 확인하기 위한 공개된 데이터베이스도 이용 가능하다.
또한, 본원에 기재된 항체-약물 접합체의 제조를 위한 항-MSR1 항체 또는 이의 일부를 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공된다. 예컨대, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR1 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR2 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR3 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR1 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR2 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되고; 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR3 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, HCVR을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되며, HCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함할 수 있고, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체 중 임의의 것에 의해 정의되는 바와 같다.
또한, LCVR을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되며, LCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함할 수 있고, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 항-MSR1 항체 중 임의의 것에 의해 정의되는 바와 같다.
또한, HCVR 및 LCVR 둘 다를 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공되며, HCVR은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCVR은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열의 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 및 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열의 임의의 것으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따른 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하고, HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 열거된 동일한 항-MSR1 항체, 예컨대 H1H21234N으로부터 유래된다.
또한, 본원에 기재된 항체-약물 접합체의 제조를 위한 HER2 또는 항-MSR1 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터가 제공된다. 예컨대, 실시양태는 본원에 언급된 핵산 분자 중 임의의 것, 즉 표 1에 제시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한, 본 개시내용의 범위에는 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고 이렇게 생성된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 본원에 기재된 항체-약물 접합체의 제조를 위한 항체 또는 이의 일부를 생성하는 방법이 포함된다.
본원에 기재된 항체-약물 접합체에 적합한 항-MSR1 항체는 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위해 변형된다. 대안적 실시양태에서, 항체는, 예컨대 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고당류 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 결여된다(문헌(Shield et al. (2002) JBC 277:26733) 참조). 다른 실시양태에서, 갈락토실화는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 변형하기 위해 변형된다.
특정 실시양태에 따르면, 본 개시내용에 따른 항체-약물 접합체는, 예컨대 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-MSR1 항체를 포함한다. 예컨대, Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에 돌연변이를 포함하는 항-MSR1 항체를 포함하는 항체-약물 접합체가 본원에 제공되며, 돌연변이(들)는 산성 환경에서(예컨대, pH가 약 5.5 내지 약 6.0 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화성을 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는, 예컨대 위치 250(예컨대, E 또는 Q); 250 및 428(예컨대, L 또는 F); 252(예컨대, L/Y/F/W 또는 T), 254(예컨대, S 또는 T), 및 256(예컨대, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예컨대, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예컨대, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예컨대, 308F, V308F), 및 434에서의 변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 변형은 428L(예컨대, M428L) 및 434S(예컨대, N434S) 변형; 428L, 259I(예컨대, V259I), 및 308F(예컨대, V308F) 변형; 433K(예컨대, H433K) 및 434(예컨대, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예컨대, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예컨대, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예컨대, 308F 또는 308P)을 포함할 수 있다.
예컨대, 실시양태는 250Q 및 248L(예컨대, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예컨대, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예컨대, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예컨대, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-MSR1 항체를 포함하는 항체-약물 접합체를 포함한다. 전술된 Fc 도메인 돌연변이의 모든 가능한 조합, 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이는 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 1은 본원에 기재된 선택된 항-MSR1 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 확인자를 제시한다. 상응하는 핵산 서열 확인자는 표 2에 제시된다.
항체는 전형적으로 하기 명명법에 따라 본원에서 언급된다: 표 1 및 2에 나타나 있는 바와 같이 Fc 접두사(예컨대, "H1H", "H2aM" 등), 이어서 숫자 확인자(예컨대, "21227", "21228", "21231" 등), 이어서 "P", "N" 또는 "P2" 접미사. 따라서, 이 명명법에 따르면, 항체는 본원에서 예컨대 "H1H21227N", "H2aM21228N", "H1H27729P", "H1H27760P2" 등으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 항체 명칭 상의 접두사는 항체의 특정 Fc 영역 이소타입을 나타낸다. 특히, "H1H" 항체는 인간 IgG1 Fc를 갖는 반면(모든 가변 영역은 항체 명칭에서 제1 'H'로 표시된 바와 같이 완전 인간임), "H2aM" 항체는 마우스 IgG2a Fc를 갖는다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 Fc 이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있으며(예컨대, 마우스 IgG4 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG1 등으로 전환될 수 있음), 그러나 어떤 경우에도 - 표 1 및 2에 나타낸 숫자 확인자로 표시되는 - 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고, 결합 특성은 Fc 도메인의 특성에 관계 없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
항체 변형. 본원에 기재된 항-MSR1 항체(예컨대, H1H21234N)는 원래의 인간 Fcγ 부분 뿐만 아니라 3개의 항-MSR1 항체 모두에 대해 N297Q 단일 점 돌연변이가 있는 버전으로 생성되었다. 본원에 기재된 모든 다른 항체는 인간 Fcγ 부분에서 N297Q 단일 점 돌연변이와 함께 제조되었다.
일부 실시양태에서, 단백질 약물 접합체는 화학식 (B)에 따른 구조에 예시된 성분을 포함하는 접합체를 생성하도록 공지된 방법에 따라 생성된다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 B의 단백질-약물 접합체 화합물은 또한 당업자에게 공지된 추가의 링커 및 스페이서를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (BI)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; SP는 본원에 기재된 임의의 스페이서이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (BII)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; SP는 부재하거나 본원에 기재된 스페이서이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D는 본원에 기재된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고; d는 1 내지 10의 정수이다.
항체 또는 항원 결합 단편의 잔기에 접합하기 위한 기술 및 링커는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 측면의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 아미노산 부착, 예컨대 라이신(예컨대, US 5,208,020; US 2010/0129314; 문헌(Hollander et al., Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361); WO 2005/089808; US 5,714,586; US 2013/0101546; 및 US 2012/0585592 참조), 시스테인(예컨대, US 2007/0258987; WO 2013/055993; WO 2013/055990; WO 2013/053873; WO 2013/053872; WO 2011/130598; US 2013/0101546; 및 US 7,750,116 참조), 셀레노시스테인(예컨대, WO 2008/122039; 및 문헌(Hofer et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456) 참조), 포르밀 글리신(예컨대, 문헌(Carrico et al., Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwal et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51, and Rabuka et al., Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067) 참조), 비천연 아미노산(예컨대, WO 2013/068874, 및 WO 2012/166559 참조), 및 산성 아미노산 (예컨대, WO 2012/05982 참조). 라이신 접합은 또한 NHS(N-히드록시 숙신이미드)를 통해 진행될 수 있다. 링커는 또한 티올 사이에 탄소 브릿지를 형성함으로써 절단된 쇄간 디술파이드 결합의 시스테인 잔기를 포함한 시스테인 잔기에 접합될 수 있다(예컨대, US 9,951,141 및 US 9,950,076 참조). 링커는 또한 탄수화물(예컨대, US 2008/0305497, WO 2014/065661, 및 문헌(Ryan et al., Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130) 참조) 및 디술파이드 링커(예컨대, WO 2013/085925, WO 2010/010324, WO 2011/018611, 및 문헌(Shaunak et al., Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313) 참조)에 대한 부착을 통해 항원 결합 단백질에 접합될 수 있다. 부위 특이적 접합 기술은 또한 항체 또는 항원 결합 단백질의 특정 잔기에 대한 접합을 지시하기 위해 사용될 수 있다(예컨대, 문헌(Schumacher et al. J Clin Immunol (2016) 36 (Suppl 1): 100) 참조). 하기에서 보다 상세히 논의되는 특정 실시양태에서, 부위 특이적 접합 기술은 트랜스글루타미나제를 통한 글루타민 접합을 포함한다(예컨대, 문헌(Schibli, Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49 ,9995) 참조).
트랜스글루타미나제 매개된 부위 특이적 접합
일부 실시양태에서, 단백질 약물 접합체는 글루타미닐 변형된 단백질을 제공하기 위해 공지된 방법에 따라 생성된다. 1차 아민 화합물을 접합시키는 기술은 당업계에 공지되어 있다. 부위 특이적 접합 기술은 트랜스글루타미나제를 통한 글루타민 접합을 이용하여 글루타민에 대한 접합을 지시하기 위해 본원에서 사용된다(예컨대, 문헌(Schibli, Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49, 9995) 참조).
본 개시내용의 1차 아민 포함 화합물은 트랜스글루타미나제 기반 화학-효소 접합을 통해 하나 이상의 글루타민 잔기에 접합될 수 있다(예컨대, 문헌(Dennler et al., Protein Conjugate Chem. 2014, 25, 569-578) 및 WO 2017/147542 참조). 예컨대, 트랜스글루타미나제의 존재 하에, 항체의 하나 이상의 글루타민 잔기가 1차 아민 링커 화합물에 커플링될 수 있다. 간략하게, 일부 실시양태에서, 글루타민 잔기(예컨대, Gln295, 즉 Q295 잔기)를 갖는 결합제는 효소 트랜스글루타미나제의 존재 하에 하기에 보다 상세히 기재된 1차 아민 화합물로 처리된다. 특정 실시양태에서, 결합제는 비글리코실화된다. 특정 실시양태에서, 결합제는 탈글리코실화된다.
특정 실시양태에서, 결합제는 적어도 하나의 폴리펩티드 쇄 서열에 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 결합제는 각각 하나의 Gln295 잔기를 갖는 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 결합제는 중쇄 295 이외의 부위에 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체와 같은 결합제는 비활성화된 항체 기능 또는 결합을 형성하지 않으면서 부위에 글루타민 잔기를 삽입하기 위한 부위 지정된 돌연변이유발에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 본원에 기재된 Asn297Gln(N297Q) 돌연변이(들)를 보유하는 항체가 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, Gln295 잔기 및/또는 N297Q 돌연변이를 갖는 항체는 가변 영역에 하나 이상의 추가의 자연 발생 글루타민 잔기를 함유하고, 이는 트랜스글루타미나제에 접근 가능하고 따라서 링커 또는 링커-페이로드에 접합될 수 있다. 예시적인 자연 발생 글루타민 잔기는, 예컨대 경쇄의 Q55에서 찾을 수 있다. 이러한 경우에, 결합제, 예컨대 트랜스글루타미나제를 통해 접합된 항체는 예상보다 높은 DAR 값(예컨대, 4보다 높은 DAR)을 가질 수 있다. 이러한 항체는 천연 또는 인공 공급원으로부터 단리될 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, DAR은 항체당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 약물 분자이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 8이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 6이다. 특정 실시양태에서, DAR은 2 내지 4이다. 일부 경우에서, DAR은 2 내지 3이다. 특정 실시양태에서, DAR은 0.5에서 3.5이다. 일부 실시양태에서, DAR은 약 1, 또는 약 1.5, 또는 약 2, 또는 약 2.5, 또는 약 3, 또는 약 3.5이다.
1차 아민 화합물
글루타민 잔기를 포함하는 결합제(예컨대, 항체 또는 항원 결합 화합물)의 트랜스글루타미나제 매개된 커플링에 유용한 1차 아민 화합물은 당업자에 의해 유용한 것으로 간주되는 임의의 1차 아민일 수 있다.
반응성 1차 아민 화합물
특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 트랜스글루타민화 후에 추가로 반응할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 이들 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 본원에 개시된 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물과 추가로 반응하여 단백질-페이로드 접합체를 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물은 1차 아민 화합물의 반응성 기와 반응할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 기는 딜스-알더 고리화첨가를 겪을 수 있는 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응성 기는 디엔이다. 특정 실시양태에서, 반응성 기는 친디엔체이다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 반응성 기는 결합제 및 트랜스글루타민화 반응 조건과 양립 가능하다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물인 NH2-SP-W가 제공되며, SP는 임의적이고 스페이서를 포함하고; W는 디엔 또는 친디엔체를 포함한다. 특정 실시양태에서, W는 본원에 정의된 디엔(X) 또는 친디엔체(Y)를 포함한다.
디엔, X
본 개시내용의 특정 실시양태는 화학식 3 또는 4에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
상기 식에서, R은 H 또는 C1-3 알킬이고; Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기로부터 선택되는 구조에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
상기 식에서, R은 H 또는 전자 공여기이다.
본 개시내용의 특정한 비제한적 실시양태는 하기로부터 선택되는 구조에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기로부터 선택되는 구조에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
상기 식에서, R은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 전자 공여기이다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기로부터 선택되는 구조에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기로부터 선택되는 구조에 따른 디엔 모이어티 X를 포함한다:
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기 구조 중 하나에 따른 사이클로펜타디엔 또는 메틸 치환된 사이클로펜타디엔을 포함한다:
본 개시내용에 따른 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물 NH2-SP-X가 제공되며, SP는 임의적이고 스페이서를 포함하고; X는 디엔을 포함하는 모이어티이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 하기 구조에 따른 반응성 1차 아민 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R은 H 또는 C1-3 알킬이고; Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 하기 구조에 따른 반응성 1차 아민 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R은 H 또는 C1-3 알킬이고, Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 하기 구조에 따른 반응성 1차 아민 화합물이 제공된다:
특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물은 하기 구조 중 하나에 따르거나 이의 혼합물이다:
친디엔체, Y
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기 화학식 5 또는 6에 따른 친디엔체 모이어티 Y를 포함한다:
본 개시내용의 특정한 비제한적 실시양태는 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체 모이어티 Y를 포함한다:
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체 모이어티 Y를 포함한다:
본 개시내용의 특정 실시양태는 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체 모이어티 Y를 포함한다:
상기 식에서, J는 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이다.
본 개시내용의 특정한 비제한적 실시양태는 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체 모이어티 Y를 포함한다:
특정 실시양태에서, 친디엔체 모이어티는 하기 화학식 6a에 따른 말레이미드를 포함한다:
추가 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물 NH2-SP-Y가 제공되며, SP는 임의적이며 스페이서를 포함하고; Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체를 포함한다:
특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체를 포함한다:
특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른 친디엔체를 포함한다:
특정 실시양태에서, 반응성 1차 아민 화합물은 하기 구조에 따른 말레이미드를 포함한다:
스페이서 SP
본원에 기재된 특정 실시양태에서 SP는 임의적으로 존재하고 -(CH2)u-, -((CH2)u-O-)v-, -NH-, -C(O)-, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서를 포함하며, 아래 첨자 u 및 v는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, 스페이서 연결성은 순방향으로, 예컨대 H2N-((CH 2 ) u -O-) v - W 또는 역방향으로, 예컨대 H2N-(-O-(CH 2 ) u ) v - W로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, SP는 디엔 또는 친디엔체, 또는 딜스-알더 부가물에 공유 결합하는 하나의 연결 기를 포함한다. 이러한 SP는 "선형"으로 공지되어 있다.
다른 실시양태에서, SP는 2개의 디엔 또는 친디엔체, 또는 2개의 딜스-알더 부가물에 공유 결합하는 2개의 연결 기를 포함한다. 다른 실시양태에서, SP는 3개의 디엔 또는 친디엔체, 또는 3개의 딜스-알더 부가물에 공유 결합하는 3개의 연결 기를 포함한다. 이러한 SP는 "분지형"으로 공지되어 있다.
한 실시양태에서, SP는 하나의 디엔에 공유 결합된다. 한 실시양태에서, SP는 하나의 딜스-알더 부가물에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, SP는 2개의 디엔에 공유 결합된다. 한 실시양태에서, SP는 2개의 딜스-알더 부가물에 공유 결합된다. 이 시나리오에서, SP는 서로 동일하거나 상이한 2개의 디엔 또는 딜스-알더 부가물에 결합될 수 있다. 한 실시양태에서, SP는 2개의 상이한 디엔에 결합된다. 또 다른 실시양태에서, SP는 2개의 상이한 딜스-알더 부가물에 결합된다.
분지된 SP의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
상기 식에서, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, SP는 하기로부터 선택되는 스페이서를 포함한다: -(CH2)u-, C(O)-, -NH-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-NH-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-,
및 이들의 조합.
상기 식에서, 아래 첨자 u, v, w 및 x는 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, SP는 -(CH2)2-이다.
특정 실시양태에서, SP는 1 내지 20개의 PEG 단량체를 갖는 2가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기이다. 본원에 사용된 "PEG #"은 말단 산소 원자 및 말단 탄소 원자를 통해 부착된 2가 에틸렌 글리콜 모이어티를 지칭하며, #은 1 내지 100이다. 예컨대, #이 1인 경우, PEG 1은 -OCH2CH2- 또는 -CH2CH2O-이고; #이 2일 때, PEG 2는 -OCH2CH2-OCH2CH2- 또는 -CH2CH2O-CH2CH2O-이고; #이 3일 때, PEG 3은 -OCH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2- 또는 -CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-이다. 특정 실시양태에서 SP는 8개의 PEG 단량체를 포함하는 PEG 8이다.
특정 실시양태에서, 1차 아민-스페이서 화합물은 하기 화학식 중 하나에 따른다:
H2N-(CH2)u-W;
H2N-(CH2CH2O)v-(CH2)u-W;
H2N-(CH2)u-N(H)C(O)-(CH2)u'-W;
H2N-(CH2CH2O)v-N(H)C(O)-(CH2CH2O)v'-(CH2)u-W;
H2N-(CH2)u-C(O)N(H)-(CH2)u'-W;
H2N-(CH2CH2O)v-C(O)N(H)-(CH2CH2O)v-(CH2)u-W;
H2N-(CH2)u-N(H)C(O)-(CH2CH2O)v-(CH2)u'-W;
H2N-(CH2CH2O)v-N(H)C(O)-(CH2)u-W;
H2N-(CH2)u-C(O)N(H)-(CH2CH2O)v-(CH2)u'-W; 및
H2N-(CH2CH2O)v-C(O)N(H)-(CH2)u-W
상기 식에서, u, u', v 및 v'의 각각의 아래 첨자는 독립적으로 1 내지 12로부터 선택되는 정수이고, W는 상기 정의된 디엔(X) 또는 친디엔체(Y)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 1차 아민-스페이서 화합물은 하기로부터 선택된다:
H2N-(CH2)(1-8)-W;
H2N-(CH2CH2O)(1-8)-(CH2)(0-2)-W;
H2N-(CH2)(1-8)-N(H)C(O)-(CH2)(0-8)-W;
H2N-(CH2CH2O)(1-8)-N(H)C(O)-(CH2CH2O)(0-8)-(CH2)(0-2)-W;
H2N-(CH2)(1-8)-C(O)N(H)-(CH2)(0-8)-W;
H2N-(CH2CH2O)(1-8)-C(O)N(H)-(CH2CH2O)(0-8)-(CH2)(0-2)-W;
H2N-(CH2)(1-8)-N(H)C(O)-(CH2CH2O)(0-8)-(CH2)(0-2)-W;
H2N-(CH2CH2O)(0-8)-N(H)C(O)-(CH2)(0-8)-W;
H2N-(CH2)(0-8)-C(O)N(H)-(CH2CH2O)(0-8)-(CH2)(0-2)-W; 및
H2N-(CH2CH2O)(0-8)-C(O)N(H)-(CH2)(0-8)-W
상기 식에서, W는 상기 정의된 디엔(X) 또는 친디엔체(Y)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 알킬 또는 알킬렌(즉, -CH2-) 기는, 예컨대 C1-8 알킬, 메틸포르밀 또는 -SO3H로 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된다.
글루타미닐 변형된 단백질
본원에 정의된 하나 이상의 반응성 1차 아민 화합물과 접합된 결합제를 포함하는 글루타미닐 변형된 단백질, 예컨대 항체가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 비글리코실화된 항체는 본원에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이 본 개시내용에 따른 반응성 1차 아민 화합물과 접촉되어 글루타미닐 변형된 항체를 생성한다. 특정 실시양태에서, 탈글리코실화된 항체는 반응성 1차 아민 화합물과 반응하여 글루타미닐 변형된 항체를 생성한다. 본 설명의 목적을 위해, 탈글리코실화된 항체는 임의의 공급원으로부터 또는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 수득되거나 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 하기 단계 (1)에 따라 탈글리코실화된다. 추가 실시양태에서, 탈글리코실화되거나 비글리코실화된 항체는 하기와 같이 트랜스글루타미나제와의 반응에 이용 가능하도록 방해하는 글리코실화 또는 다른 구조가 충분히 없는 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함하는 것으로 충분하다.
반응성 1차 아민 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 트랜스글루타미나제의 존재 하에 글루타민 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있고 반응성 기 W(X 및 Z 포함)를 포함하는 임의의 1차 아민일 수 있다. 유용한 1차 아민은 여기 섹션에 설명되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-W)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; W는 디엔 또는 친디엔체 모이어티를 포함하고, l은 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-X)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; X는 디엔을 포함하는 모이어티이고, l은 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-Y)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; SP는 부재하거나 스페이서이고; Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고, l은 1에서 10 사이의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-X1)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고; l은 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, BA는 항-MSR1 항체, 예컨대 H1H21234N이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-X2)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고, l 및 n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, BA는 항-MSR1 항체, 예컨대 H1H21234N이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-X3)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고, l 및 n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, BA는 항-MSR1 항체, 예컨대 H1H21234N이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 화학식 (V-X4)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서, BA는 결합제이고, l 및 n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, BA는 항-MSR1 항체, 예컨대 H1H21234N이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 링커-항체 비율 또는 LAR(예컨대, 상기 화학식 V-W, V-X 및 V-Y에서, 예컨대 소문자 "l"로 약칭됨)은 항체당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 약물 분자이다. 일부 실시양태에서, LAR은 1 내지 8이다. 일부 실시양태에서, LAR은 1 내지 6이다. 특정 실시양태에서, LAR은 2 내지 4이다. 일부 경우에서, LAR은 2 내지 3이다. 특정 경우에서, LAR은 0.5 내지 3.5이다. 일부 실시양태에서, LAR은 약 1, 또는 약 1.5, 또는 약 2, 또는 약 2.5, 또는 약 3, 또는 약 3.5이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, l은 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 또는 4 내지 5의 정수이다. 특정 실시양태에서, l은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 3, 또는 3 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, l은 2이다. 특정 실시양태에서, d는 3이다. 특정 실시양태에서, l은 4이다. 일부 실시양태에서, l은 4이다.
특정 실시양태에서, BA는 2 또는 4개의 글루타민 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, BA는 Q295 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, BA는 N297Q 돌연변이를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, BA는 Q295 및 N297Q를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, BA는 이량체일 수 있기 때문에, BA는 반응성 1차 아민 화합물과 함께 트랜스글루타미나제를 위한 4개의 글루타민 잔기를 갖는다. 이러한 실시양태에서, l은 1 내지 4이다. 특정 실시양태에서, l은 2이다. 특정 실시양태에서, l은 3이다. 특정 실시양태에서, l은 4이다.
화학식 (IV-X)의 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은, 예컨대 반응성 링커-페이로드 분자, 예컨대 Y-L-D와 딜스-알더 고리화첨가 반응을 거쳐 단백질-약물 접합체를 형성하는 데 유용하다.
화학식 (IV-Y)의 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은, 예컨대 반응성 링커-페이로드 분자, 예컨대 X-L-D와 딜스-알더 고리화첨가 반응을 거쳐 단백질-약물 접합체를 형성하는 데 유용하다.
반응성 링커-페이로드 화합물
일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 화학식 W-L-D에 따른 화합물이고, 반응성 링커-페이로드 화합물은 2가 링커 L, 반응성 기 W, 및 페이로드 D를 포함하고, W는 본원에 기재된 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)의 반응성 기와 반응할 수 있다. 논의된 바와 같이, 반응성 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, BA-[Gln-NH-SP-W] l )을 반응성 링커-페이로드 화합물(예컨대, W-L-D)과 접촉시켜 본원에 기재된 단백질-약물 접합체(예컨대, BA-[Gln-NH-SP-Z-L-D] d )를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본 개시내용에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 반응성 링커-페이로드 화합물은 여기 섹션에 정의된 디엔(X)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 본원의 섹션에 정의된 친디엔체(Y)를 포함한다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드는 하기 구조에 따른다:
상기 식에서, R은 H 또는 전자 공여기이고; Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이고; L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드는 하기 구조에 따른다:
상기 식에서, R은 H 또는 C1-3 알킬이고, Q는 CH2, CH2CH2, 또는 O이고; L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른다:
상기 식에서, L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조 중 하나 또는 이의 혼합물에 따른다:
상기 식에서, L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른다:
상기 식에서, R'는 H 또는 C1-3 알킬이고; J는 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고; K는 CH, N, , 또는 NH―N이고; L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른다:
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조 중 하나에 따른다:
상기 식에서, L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 치료 및/또는 이미징제 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 말레이미드 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 하기 구조에 따른다:
상기 식에서, L은 본원에 정의된 링커이고, D는 본원에 정의된 모이어티이다.
링커
본원에 사용된 "링커" 또는 "링커 단위"는 본원에 기재된 반응성 기, 예컨대 W, X, 또는 Y, 또는 딜스-알더 부가물 Z를 하나 이상의 치료 모이어티 D에 공유 결합시키는 임의의 2가 모이어티 -L-를 지칭한다. 일반적으로, 본원에 기재된 항체 접합체 및 치료 모이어티에 적합한 링커는 항체의 순환 반감기를 활용하기에 충분히 안정하고, 동시에 접합체의 항원 매개된 내재화 후에 이의 페이로드를 방출할 수 있는 것이다. 일반적으로, 링커는 또한 본원에 기재된 임의의 스페이서를 포함할 수 있다.
링커는 절단 가능하거나 절단 불가능할 수 있다. 절단 가능한 링커는 내재화, 예컨대 가수분해, 환원 또는 효소 반응을 통한 절단 후 세포내 대사에 의해 절단되는 링커를 포함한다. 절단 불가능한 링커는 내재화 후 항체의 리소좀 분해를 통해 부착된 페이로드를 방출하는 링커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적합한 링커는 산 불안정한 링커, 가수분해-불안정한 링커, 효소적으로 절단 가능한 링커, 환원 불안정한 링커, 자기 희생 링커 및 절단 불가능한 링커를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 다른 실시양태에 따르면, 링커는 절단 불가능한 링커이다.
적합한 링커는 또한 하나 이상의 아미노산, 글루쿠로니드, 숙신이미드-티오에테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위, 히드라존, 말-카프로일 단위, 디펩티드 단위, 발린-시트룰린 단위, 발린-알라닌 단위 및 파라-아미노벤질 단위를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업계에 공지된 임의의 링커 분자 또는 링커 기술을 이용하여 본 개시내용의 ADC를 생성 또는 구축할 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 링커는, 예컨대 MC(6-말레이미도카프로일), MP(말레이미도프로파노일), val-cit(발린-시트룰린), val-ala(발린-알라닌), val-gly(발린-글리신), 프로테아제 절단 가능한 링커의 디펩티드 부위, ala-phe(알라닌-페닐알라닌), 프로테아제 절단 가능한 링커의 디펩티드 부위, p-아미노벤질, p-아미노벤질옥시카르보닐, SPP(N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오)펜타노에이트), SMCC(N-숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1 카르복실레이트), SIAB(N-숙신이미딜(4-요오도-아세틸)아미노벤조에이트), 및 이들의 변이체 및 조합을 포함하거나 이로 이루어진 링커를 포함한다. 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있는 링커의 추가 예는, 예컨대 US 7,754,681 및 문헌(Ducry, Bioconjugate Chem., 2010, 21:5-13), 및 이에 인용된 참조문헌에 제공되며, 이의 내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 적합한 아미노산은 천연, 비천연, 표준, 비표준, 단백질 생성, 비단백질 생성, 및 L- 또는 D-알파-아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 알라닌, 발린, 글리신, 류신, 이소류신, 메티오닌, 트립토판, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 시트룰린, 이의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 펩티드로도 지칭되는 2개 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 발린-시트룰린, 시트룰린-발린, 라이신-페닐알라닌, 페닐알라닌-라이신, 발린-아스파라긴, 아스파라긴-발린, 트레오닌-아스파라긴, 세린-아스파라긴, 아스파라긴-세린, 페닐알라닌-아스파라긴, 아스파라긴-페닐알라닌, 류신-아스파라긴, 아스파라긴-류신, 이소류신-아스파라긴, 아스파라긴-이소류신, 글리신-아스파라긴, 아스파라긴-글리신, 글루탐산- 아스파라긴, 아스파라긴-글루탐산, 시트룰린-아스파라긴, 아스파라긴-시트룰린, 알라닌-아스파라긴, 및 아스파라긴-알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 디펩티드로도 지칭되는 2개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 발린-시트룰린; 시트룰린-발린; 발린-알라닌; 알라닌-발린; 발린-글리신, 또는 글리신-발린이다. 일부 실시양태에서, 링커는 발린 및 시트룰린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 발린 및 알라닌을 포함한다.
특정 실시양태에서, 링커는 아미노산 또는 펩티드, 및 -NH-, -S-, -O-, -(CH2)n-, -(CH2-CH2-O-)m-, -C(O)-, -NH―CH2―O―CH2―C(-O)―NH-, 로부터 선택되는 하나 이상을 포함하며, 아래 첨자 n 및 m은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
추가 실시양태에서, 링커는 아미노산 또는 펩티드, 및 -(CH2)n-NH-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)m-, -(CH2)n-(O-CH2-CH2)m-C(O)-NH-, -NH-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)m-, -NH-(CH2-CH2-O)m-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)m-(CH2)n-, -NH-(CH2-CH2-O)m-(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-NH-C(O)-, -NH-(CH2)n-C(O)-NH-, -NH―CH2―O―CH2―C(-O)―NH- 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하고, 아래 첨자 n 및 m은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다. 특정 실시양태에서 아래 첨자 n 및 m은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시양태에서 아래 첨자 n 및 m은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일부 실시양태에서, 링커는 자기 희생 기를 포함한다. 자기 희생 기는 당업자에게 공지된 임의의 이러한 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 자기 희생 기는 (p-아미노벤질 또는 PAB), 또는 이의 유도체이다. 유용한 유도체는 (p-아미노벤질옥시카르보닐 또는 PABC)를 포함한다. 당업자는 자기 희생 기가 페이로드(즉, 치료 모이어티 또는 이미징제 모이어티)로부터 링커의 나머지 원자를 방출하는 화학 반응을 수행할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에 사용된 용어 "자기 희생 링커"는 2개의 화학적 모이어티를 함께 공유 결합할 수 있는 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 링커는 제1 모이어티에 대한 결합이 절단되는 경우 치료 모이어티 또는 이미징제 모이어티로부터 분리될 것이다. 특정 실시양태에서, 자기 희생 모이어티는 치료 모이어티(예컨대, 약물) 및 링커의 디펩티드 단위를 연결한다. 세포내 효소에 의한 펩티드 서열의 절단 시, 자기 희생 모이어티는 약물 모이어티가 유도체화되지 않은 활성 형태가 되도록 약물 모이어티로부터 스스로를 절단한다.
PAB 및 PABC 링커 단위는 전자 캐스케이드 스페이서로도 지칭된다. 펩티드 단위의 카르복시 말단 및 PAB의 파라-아미노벤질을 연결하는 아미드 결합은 기질일 수 있으며 특정 프로테아제에 의해 절단 가능하다. 방향족 아민은 전자 공여가 되고 이산화탄소 제거 후 유리 약물을 방출하는 이탈 기의 방출로 이어지는 전자 캐스케이드를 시작한다(de Groot, et al (2001) Journal of Organic Chemistry 66(26):8815-8830). PAB/PABC에 인접한 펩티드 결합이, 즉 세포내 효소에 의해 절단되면, 약물이 리간드로부터 방출됨으로써 링커의 나머지 부분은 결합되지 않는다(de Groot, et al (2002) Molecular Cancer Therapeutics 1(11):901-911; de Groot, et al (1999) J. Med. Chem. 42(25):5277-5283).
일부 실시양태에서, 아미노산 또는 펩티드를 포함하는 링커는 암 또는 종양 연관된 프로테아제를 포함하는 하나 이상의 효소에 의해 효소적으로 절단되어 모이어티(-D)를 유리시킬 수 있으며, 이는 한 실시양태에서 방출 시 생체내 양성자화되어 치료 모이어티를 제공한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 또는 펩티드는 천연 아미노산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 아미노산 또는 펩티드는 비천연 아미노산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 링커는 하기로부터 선택되는 구조를 포함한다:
특정 실시양태에서, 링커는 하기로부터 선택되는 구조를 포함한다:
특정 실시양태에서, 모이어티 D는 링커 L에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함한다. 이러한 모이어티는 D N 으로 표시될 수 있다. D N 을 포함하는 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 아미노 기는 링커에서 자기 희생 모이어티에 연결된다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D N 으로 표시된 모이어티가 링커에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함하는 하기 구조에 따른다:
화학식 (III-A)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, DN은 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D N 으로 표시된 모이어티가 링커에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함하는 하기 구조에 따른다:
화학식 (III-B)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, DN은 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 한 실시양태에서, DN은 PBD-1이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D N 으로 표시된 모이어티가 링커에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함하는 하기 구조에 따른다:
화학식 (III-C)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, DN은 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 페이로드 D N (예컨대, 리파마이신 유사체)은 3차 아민을 포함하고, 3차 아민의 질소 원자는 페이로드가 링커에 결합되는 원자이다. 이러한 경우에, 페이로드의 3차 아민에 대한 결합은 링커-페이로드 분자에서 4차 아민을 생성한다. 4차 아민 상의 양전하는 카운터 이온(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 다른 적합하게 하전된 모이어티)에 의해 균형을 이룰 수 있다.
이러한 예는 반응성 링커-페이로드 분자가 리파마이신 유사체를 포함하고 본원에서 mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(mal-PEG8-VC-PABQ-Rifanalog)로도 지칭되는 하기 화학식 (III-C1)에 따른 실시양태를 포함한다:
특정 실시양태에서, PAB 모이어티가 치료 및/또는 이미징제 모이어티에 내인성인 2차 아민 질소에 연결되어 화학식 (III-C1)에 예시된 바와 같이 4차 아민을 형성하는 경우, 링커는 PABQ로 지칭된다.
본원에 기재된 페이로드 D N (예컨대, MMAE)을 갖는 일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 분자는 하기 화학식 (III-A1)에 따른다:
본원에 기재된 페이로드 D N (예컨대, PBD-1)을 갖는 일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 분자는 하기 화학식 (III-B1)에 따른다:
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I-N)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 본원에 기재된 임의의 스페이서이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D N 은 링커 L에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함하는 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV-N)에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, BA는 본원에 기재된 결합제이고; Gln은 글루타민 잔기이고; SP는 본원에 기재된 임의의 스페이서이고; Z는 본원에 기재된 딜스-알더 부가물이고; L은 본 개시내용에 따른 링커이고; D N 은 링커 L에 대한 부착 지점인 아미노 기를 포함하는 치료 및/또는 이미징제 모이어티이고, d는 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (IV-NA)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D N 은 본원에 기재된 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다.
화학식 (IV-NB)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, DN은 본원에 기재된 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 한 실시양태에서, DN은 PBD-1이다.
화학식 (IV-NC)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, DN은 본원에 기재된 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
치료 모이어티 - D
본 개시내용의 실시양태에서, D는 유용한 것으로 간주되는 임의의 치료 및/또는 이미징제 모이어티일 수 있다. 한 측면에서, 치료 모이어티는 세포 성장의 억제, 지연, 감소 및/또는 방지를 유도하는 화합물이다. 치료 모이어티는 또한 괴사 또는 아폽토시스를 통해 세포 사멸을 유도할 수 있다.
본원에 기재된 접합체 화합물에 사용하기 위한 예시적인 치료 모이어티는 돌라스타틴 및 이의 펩티드 유사체 및 유도체, 아우리스타틴을 포함하며, 이는 항암 및 항진균 활성을 갖는 것으로 나타난 매우 강력한 항유사분열제이다. 예컨대, 미국 특허 번호 5,663,149 및 문헌(Pettit et al., Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965 (1998))을 참조한다. 예시적인 돌라스타틴 및 아우리스타틴은 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 EB(AEB), 아우리스타틴 EFP(AEFP), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 모노메틸아우리스타틴-D(MMAD), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 및 5-벤조일발레르산-AE 에스테르(AEVB)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 돌라스타틴 유도체 또는 유사체는 MMAF이다.
본원에 기재된 접합체 화합물에 사용하기 위한 예시적인 치료 모이어티는 메이탄시노이드(예컨대, DM1, DM4 등), 아우리스타틴(예컨대, MMAE, MMAD, MMAF 등), 두오카르마이신(예컨대, MGBA), 돌라스타틴, 톡소이드 및 다른 화학치료 유효 약물을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료 모이어티는 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다. 본원에서 사용하기 위한 예시적인 메이탄시노이드는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된 문헌(Widdison et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4392-4408)에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 치료 모이어티는 DM1(티올 함유 메이탄시노이드 항-미세소관제)이다.
제공된 단백질-약물 접합체와 관련하여 사용될 수 있는 치료 모이어티 D의 다른 특정 예는, 예컨대 1-데하이드로테스토스테론, 2-피롤리노독소루비신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 안트라사이클린(AMC), 블레오마이신, 부술판, 칼리케아미신, 카르무스틴 시스플라틴, 콜히신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시토칼라신 B, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데카르바진, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 독소루비신, 에메틴, 에피루비신, 에티듐 브로마이드, 에토포시드, 그라미시딘 D, 글루코코르티코이드, 리도카인, 로무스틴(CCNU), 메클로레타민, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 모르폴리노-독소루비신, 프로카인, 프로프라놀롤, 푸로마이신, 피롤로벤조디아자핀, 시비로마이신, 스트렙토조토신, 탁솔, 테노포시드, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 트리코테센, 투불리신, 빈크리스틴, 및 전술된 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 동배체, 유사체 또는 유도체를 포함한다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 치료 모이어티 D는 세포독성제를 포함한다. 세포독성제는 투불린 상호작용제 및 DNA 손상제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포의 성장, 생존력 또는 증식에 유해한 임의의 작용제를 포함한다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따라 항-HER2 항체 또는 항-MSR1 항체에 접합될 수 있는 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예는, 예컨대 1-(2클로로에틸)-1,2-디메탄술포닐 히드라지드, 1,8-디히드록시-비사이클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디인-13-온, 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 9-아미노 캄프토테신, 악티노마이신 D, 아마니틴, 아미노프테린, 안구이딘, 안트라사이클린, 안트라마이신(AMC), 아우리스타틴, 블레오마이신, 부술판, 부티르산, 칼리케아미신(예컨대, 칼리케아미신 g1), 캄프토테신, 카르미노마이신, 카르무스틴, 세마도틴, 시스플라틴, 콜히신, 콤브레타스타틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시토칼라신 B, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데카르바진, 디아세톡시펜틸독소루비신, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 디소라졸, 돌라스타틴(예컨대, 돌라스타틴 10), 독소루비신, 두오카르마이신, 에키노마이신, 엘레우테로빈, 에메틴, 에포틸로, 에스페라미신, 에스트라무스틴, 에티듐 브로마이드, 에토포시드, 플루오로우라실, 겔다나마이신, 그라미시딘 D, 글루코코르티코이드, 이리노테칸, 키네신 스핀들 단백질(KSP) 억제제, 렙토마이신, 류로신, 리도카인, 로무스틴(CCNU), 메이탄시노이드, 메클로레타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토프테린, 메토특렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, N8-아세틸 스페르미딘, 포도필로톡신, 프로카인, 프로프라놀롤, 프테리딘, 푸로마이신, 피롤로벤조디아제핀(PBD), 리족신, 스트렙토조토신, 탈리소마이신, 탁솔, 테노포시드, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 토마이마이신, 토포테칸, 투불리신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 전술된 것의 임의의 것의 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, D는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체로부터 선택되는 치료 모이어티이다. 특정 실시양태에서, D는 이미징제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 이미징제 모이어티는 염료, 킬레이터, 방사성핵종, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 염료는 형광 염료이다. 일부 실시양태에서, D는 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 555, 및 알렉사 플루오르 568로 이루어진 군으로부터 선택되는 알렉사 플루오르 형광 염료일 수 있다. 한 실시양태에서, D는 알렉사 플루오르 647이다.
일부 실시양태에서, D는 방사성핵종을 포함한다. 한 실시예에서, D는 89Zr, 64Cu, 86Y, 11C, 18F, 68Ga, 52Mn, 55Co, 152Tb, 90Nb, 66Ga, 72As, 또는r 69Ge 중 하나 이상을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 치료 및/또는 이미징제 모이어티 D(즉, "페이로드")(예컨대, 세포독성제), 예컨대 비제한적으로 DM1를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-HER2 항체 또는 항원 결합 단편 및 세포독성제(예컨대, 비제한적으로 DM1)는 링커("L")를 통해 공유적으로 부착된다. 특정 실시양태에서, ADC는 트라스투주맙인 항-HER2 항체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, ADC는 WO 2019/212965 A1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR의 CDR를 포함하는 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 메이탄시노이드, 임의적으로 DM1을 포함하며, 임의적으로 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 메이탄시노이드는 링커, 예컨대 SMCC를 통해 공유 결합된다.
다양한 실시양태에서, ADC는 WO 2019/212965 A1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 개시내용은 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 트라스투주맙, 및 치료 및/또는 이미징제 모이어티(예컨대, 세포독성제)를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편 및 세포독성제는 본원에 논의된 바와 같이 링커를 통해 공유 결합된다. 다양한 실시양태에서, 항-HER2 항체 또는 항원 결합 단편은 본원에 기재된 임의의 항-HER2 항체 또는 단편일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙을 포함한다.
특정 실시양태에 따르면, 항-HER2 항체, 예컨대 트라스투주맙에 접합된 세포독성제는 메이탄시노이드, 예컨대 DM1 또는 DM4, 토마이마이신 유도체 또는 돌라스타틴 유도체이다. 특정 실시양태에 따르면, 항-HER2 항체에 접합된 세포독성제는 아우리스타틴, 예컨대 MMAE, MMAF, 또는 이의 유도체이다. 예컨대, 단백질 독소, 예컨대 리신, 씨. 디피실(C. difficile) 독소, 슈도모나스 외독소, 리신, 디프테리아 독소, 보툴리늄 독소, 브리오딘, 사포린, 포크위드(pokeweed) 독소(즉, 피토락카톡신 및 피토락시게닌), 및 기타, 예컨대 문헌(Sapra et al., Pharmacol. & Therapeutics, 2013, 138:452-469)에 제시된 것을 포함하는 당업계에 공지된 다른 세포독성제가 본 개시내용의 범위에서 고려된다.
특정 실시양태에서, 세포독성제는 아우리스타틴이다. 적합한 아우리스틴은 MMAE, MMAF 및 이의 유도체를 포함한다. 한 실시양태에서, 아우리스틴은 MMAE이다. 한 실시양태에서, MMAE 또는 이의 유도체는 하기 구조를 갖는다:
특정 실시양태에서, 세포독성제는 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신의 유도체이다. 적합한 메이탄시노이드는 DM1, DM4, 또는 이의 유도체, 입체이성질체, 또는 이소토폴로그(isotopologue)를 포함한다. 적합한 메이탄시노이드는 또한 전체가 참조로 본원에 포함된 WO 2014/145090A1, WO 2015/031396A1, US 2016/0375147A1, 및 US 2017/0209591A1에 개시된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 메이탄시노이드는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, A는 임의적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 메이탄시노이드는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, A는 임의적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 메이탄시노이드는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, n은 1-12의 정수이고, R1은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 메이탄시노이드는 하기 구조를 갖는다:
특정 실시양태에서, 치료 모이어티는 MSR1 또는 HER2를 통한 전달을 통해 치료 이익을 제공하는 소분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, D는 스테로이드, LXR 조절제, 또는 리파마이신 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자의 잔기이다. 일부 경우에서, D는 스테로이드이다. 일부 경우에서, D는 LXR 조절제이다. 일부 경우에서, D는 LXR 효능제이다. 일부 실시양태에서, D는 LXR 길항제이다. 예시적인 LXR 조절제 페이로드는, 예컨대 2017년 5월 18일에 출원된 미국 출원 번호 62/508,327(비스-옥타히드로페난트렌 카르복사미드 및 단백질 접합체, US 2018/0334426로 공개되고, 전체가 참조로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 치료 모이어티 D는 2018년 12월 21일에 출원된 미국 출원 번호 62/783,506, 2019년 5월 8일에 출원된 미국 출원 번호 62/844,860, 및 2019년 12월 20일에 출원된 미국 출원 번호 16/722,958(전체가 참조로 본원에 포함됨)에 기재된 임의의 리파마이신 유사체를 포함한 리파마이신 유사체이다. 일부 실시양태에서, 치료 모이어티 D는 하기 구조를 갖는 리파마이신 유사체 또는 유도체이다:
한 실시양태에서 치료 모이어티는 투불리신이다. 미코박테리아 배양액으로부터 처음 단리된 투불리신은 분열하는 세포의 세포골격을 빠르게 분해하고 아폽토시스를 유도하는 매우 강력한 투불린 중합화 억제제 그룹이다. 투불리신은 N-메틸-D-피페콜린산(Mep), L-이소류신(Ile) 및 튜부발린(Tuv)으로 구성되며, 이는 특이한 N,O-아세탈 및 2차 알콜 또는 아세톡시 기를 함유한다. 투불리신 A, B, C, G, I는 C-말단 투부티로신(Tut) 알파-아미노산을 함유하는 반면, D, E, F, H는 대신 이 위치에 투부페닐알라닌(Tup)을 갖는다(Steinmetz, H., et al. (2004), Isolation, Crystal and Solution Structure Determination, and Biosynthesis of Tubulysins―Powerful Inhibitors of Tubulin Polymerization from Myxobacteria. Angewandte Chemie International Edition, 43: 4888-4892).
다른 실시양태에서, 치료 모이어티는 피롤로벤조디아제핀(PBD)으로부터 선택된다. PBD는 DNA의 특정 서열을 인식하고 결합하는 능력을 가지며; 특정 실시양태에서 서열은 PuGPu이다. 최초의 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc, 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc, 87, 5791-5793 (1965)). 그 이후로 많은 자연 발생 PBD가 보고되었으며, 다양한 유사체에 대해 10개 초과의 합성 경로가 개발되었다(Thurston, et ai, Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 11 1 (4), 2815-2864). 패밀리 구성원은 아베이마이신(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), 시카마이신(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81(일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit, 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), 마제트라마이신(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), 네오트라마이신 A 및 B(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), 포로트라마이신(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), 프로트라카르신(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492- 2503 (1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), 시바노미신(DC- 102)(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), 시비로마이신(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc, 110, 2992-2993 (1988)) 및 토마마이신(Arima, et ai, J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 PBD는 하기 일반 구조를 갖는다:
PBD는 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리 모두에서 치환기의 수, 유형 및 위치, 및 C 고리의 포화 정도가 상이하다. B-고리에는 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 DNA 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C1 1 위치에 있다. 공지된 모든 천연 산물은 키랄 C1 1a 위치에서 (S)-배열을 가지며, 이는 C 고리에서 A 고리를 향해 볼 때 오른쪽 방향 비틀림을 제공한다. 이는 B-형태 DNA의 작은 홈이 있는 이소헬리시티(isohelicity)를 위한 적절한 3차원 모양을 제공하여 결합 부위에 꼭 맞게 맞춘다(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). 작은 홈에서 부가물을 형성하는 능력은 DNA 처리를 방해하여 항종양제로의 사용을 가능하게 한다.
한 특정 실시양태에서, 치료 모이어티 D는 화학식 PBD-1:
특정 실시양태에서, 치료 모이어티는 아우리스타틴, PBD 또는 안사마이신 항생제, 예컨대 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 치료 모이어티는 MMAE, PBD-1, 또는 항생제, 예컨대 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D로 표시된 치료 모이어티가 아미노 기를 통해 링커에 부착되는 하기 구조에 따른다:
화학식 (V-A)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D로 표시된 치료 모이어티가 아미노 기를 통해 링커에 부착된 하기 구조에 따른다:
화학식 (V-B)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 특정 실시양태에서, D는 PBD-1이다.
본 개시내용에 따른 특정 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 화합물은 D로 표시된 치료 모이어티가 아미노 기를 통해 링커에 부착된 하기 구조에 따른다:
화학식 (V-C) 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 페이로드 D(예컨대, 리파마이신 유사체)는 3차 아민을 포함하고, 3차 아민의 질소 원자는 페이로드가 링커에 결합되는 원자이다. 이러한 경우에, 페이로드의 3차 아민에 대한 결합은 링커-페이로드 분자에서 4차 아민을 생성한다. 4차 아민 상의 양전하는 카운터 이온(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 다른 적합하게 하전된 모이어티)에 의해 균형을 이룰 수 있다. 이러한 예는 반응성 링커-페이로드 분자가 본원에서 mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그로도 지칭되는 하기 화학식 (V-C1)에 따르는 실시양태를 포함한다:
본원에 기재된 페이로드 D(예컨대, MMAE)를 갖는 일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 분자는 본원에서 mc-VC-PABC-MMAE로도 지칭되는 하기 화학식 (V-A1)에 따른다:
본원에 기재된 페이로드 D를 갖는 일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 분자는 하기 화학식 (V-A11)에 따른다:
본원에 기재된 페이로드 D(예컨대, PBD, 예컨대, PBD-1)를 갖는 일부 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 분자는 본원에서 mc-VA-PBD로도 지칭되는 하기 화학식 (V-B1)에 따른다:
화학식 (I-DA)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 본원에 기재된 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다.
화학식 (I-DB)의 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 본원에 기재된 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 한 특정 실시양태에서, D는 PBD-1이다.
화학식 (I-DC) 반응성 링커-페이로드 화합물의 추가 실시양태에서, D는 본원에 기재된 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I-A1') 내지 (I-A11')에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체가 제공된다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 인간화 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, BA는 HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I-B1')에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체가 제공된다:
상기 식에서, d는 1 내지 4의 정수이다. d는 1 내지 6의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 인간화 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, BA는 HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I-C1')에 따른 구조를 갖는 단백질-약물 접합체가 제공된다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다. 특정 실시양태에서, BA는 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 인간화 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, BA는 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, BA는 HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, BA는 트라스투주맙이다.
사용 방법
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 특히 이러한 치료를 필요로 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 암 치료에 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 감염을 치료하는 데 유용하다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 박테리아 감염을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 진균 감염을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 염증성 병태를 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 면역계 장애를 치료하는 데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 단백질-페이로드 접합체는 특히 진단 및/또는 이미징을 위해 사용된다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 단백질-페이로드 접합체는 이미징제 모이어티를 포함한다. 이러한 항체는, 예컨대 샘플 내, 예컨대 치료 대상체 내에서 표적 단백질의 분포를 가시화하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 단백질-약물 접합체는 치료 모이어티 및 이미징제 모이어티 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 접합체는 질환을 치료하고 신체에서 단백질 표적의 위치를 가시화하기 위해 동시에 사용될 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 이러한 항체는 화학식 (I-A10')의 구조를 갖는다:
상기 식에서, d는 1 내지 6의 정수이다.
항-HER2 항체-약물 접합체
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 특히 변형된 LDL과 경쟁, 및/또는 HER2 수용체 내재화 촉진, 및/또는 세포 표면 수용체 수 감소 없이 HER2 발현 또는 활성과 연관되거나 이에 의해 매개되거나 HER2 결합에 의해 치료 가능한 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체 (및 이를 포함하는 치료 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 유익한 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 개시내용의 항-HER2 항체 단백질-약물 접합체는 HER2 발현 또는 활성 또는 HER2+ 세포의 증식과 연관되거나 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료 방법이 달성되는 작용 메커니즘은, 예컨대 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의해, 또는 이러한 메커니즘 중 둘 이상의 조합에 의한 이펙터 세포의 존재 하에 HER2를 발현하는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 HER2를 발현하는 세포는, 예컨대 유방 종양 세포를 포함한다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체는, 예컨대 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁, 및/또는 난소에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 하기 암 중 하나 이상을 치료하는 데 사용된다: 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 및 난소암. 본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 항-HER2 항체 또는 항-HER2는 IHC2+ 등의 유방암 세포를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용의 다른 관련된 실시양태에 따르면, IHC2+ 등의 유방암 세포를 앓고 있는 환자에게 본원에 개시된 항-HER2 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 종양 스캐닝 등과 같은 당업계에 공지된 분석/진단 방법을 이용하여 환자가 거세 저항성 종양을 갖고 있는지를 확인할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "잔류 암"은 항암 요법으로 치료한 후 대상체에서 하나 이상의 암 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체 (및 이를 포함하는 치료 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 유익한 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 개시내용의 항-HER2 항체를 포함하는 단백질-약물 접합체는 HER2 발현 또는 활성 또는 HER2+ 세포의 증식과 연관되거나 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료 방법이 달성되는 작용 메커니즘은, 예컨대 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의해, 또는 이러한 메커니즘 중 둘 이상의 조합에 의한 이펙터 세포의 존재 하에 HER2를 발현하는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 HER2를 발현하는 세포는, 예컨대 유방 종양 세포를 포함한다.
특정 측면에 따르면, 본 개시내용은 대상체가 유방암(예컨대, 및 IHC2+ 유방암)을 갖는 것으로 결정된 후 대상체에게 본원의 다른 곳에 기재된 항-HER2 단백질-약물 접합체 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 HER2 발현(예컨대, 유방암)과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 예컨대, 본 개시내용은 항-HER2 항체 또는 항원 결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 대상체가 호르몬 요법(예컨대, 항-안드로겐 요법)을 받은 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년, 또는 그 초과에 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유방암을 치료하는 방법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 HER2 발현 세포와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환 또는 장애(예컨대, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-HER2 항체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 항-HER2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 단백질-약물 접합체에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
항-MSR1 항체-약물 접합체
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예컨대 ADC는 특히 변형된 LDL과 경쟁, 및/또는 MSR1 수용체 내재화 촉진, 및/또는 세포 표면 수용체 수 감소 없이 MSR1 발현 또는 활성과 연관되거나 이에 의해 매개되거나 MSR1 결합에 의해 치료 가능한 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다. 예컨대, 본원에 개시된 항체 및 ADC는 MSR1을 발현하고/하거나 MSR1 매개된 신호전달, 예컨대 대식구에 반응하는 세포를 표적화함으로써 죽상동맥경화증, 증식성 장애, 신경퇴행성 장애 및 염증의 치료, 약화 또는 개선에 유용하다. 페이로드가 스테로이드인 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 천식, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 약물 과민증, 아나필락시스 비염, 다년성 또는 계절성 알레르기성 비염, 및 혈청병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알레르기성 병태; 피부 가려움증, 지루성 피부염, 신경피부염, 습진, 포진 수포성 피부염, 박리성 홍피증, 균상 식육종, 천포창, 중증 다형 홍반(스티븐스-존슨 증후군)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부 질환 및 병태; 1차 또는 2차 부신피질 기능 부전, 선천성 부신 과형성, 암과 연관된 고칼슘혈증, 비화농성 갑상선염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 내분비 장애; 위장 질환; 후천성(자가면역) 용혈성 빈혈, 선천성(적혈구) 저형성 빈혈(다이아몬드-블랙판 빈혈), 성체의 특발성 혈소판 감소성 자반병, 순수 적혈구 무형성증 및 속발성 혈소판 감소증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈액학적 이상; 선모충증; 지주막하 차단 또는 절박 폐쇄를 갖는 결핵성 수막염; 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신생물성 질환; 다발성 경화증의 급성 악화, 원발성 또는 전이성 뇌종양, 개두술 또는 두부 손상과 연관된 뇌 부종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경계 장애; 교감성 안염, 측두 동맥염, 포도막염, 안구건조증, 및 국소 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 안구 염증 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안과 질환; 특발성 신증후군 또는 홍반성 루푸스로 인한 이뇨 또는 단백뇨의 완화의 유도를 포함하지만 이에 제한되지 않는 신장 질환; 베릴륨증, 적절한 항결핵 화학요법과 동시에 사용되는 경우 전격성 또는 파종성 폐결핵, 특발성 호산구성 폐렴, 증상성 유육종증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡기 질환; 및 류마티스성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 급성 류마티스성 심장염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염(소아 류마티스성 관절염 포함)에서 (급성 에피소드 또는 악화에 대해 환자를 안정시키기 위해) 단기 투여를 위한 및 피부근염, 다발성근염, 구내염 및 전신 홍반성 루푸스에 사용하기 위한 보조 요법으로 사용하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 류마티스 장애이다. 특정 실시양태에서, 관절염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 또는 이의 접합체를 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 알레르기, 관절염, 천식, 호흡 장애, 혈액 장애, 암, 콜라겐 질환, 결합 조직 장애, 피부과 질환, 눈 질환, 내분비 질환, 면역학적 질환, 염증성 질환, 장 장애, 위장 질환, 신경 장애, 기관 이식 병태, 류마티스성 장애, 피부 장애, 종창 병태, 상처 치유 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 다발성 경화증, 자가면역 간염, 대상포진, 전신 홍반성 루푸스(즉, 루푸스), 중증 근무력증, 뒤센 근이영양증, 및 사르코이드증으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 호흡 장애는 천식, 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 염증 및 급성 기관지염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프모구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 콜라겐 질환은 전신 홍반성 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 눈 질환은 각막염이다. 일부 실시양태에서, 내분비 질환은 애디슨 질환, 부신 기능 부전, 부신 피질 기능 장애, 부신 피질, 및 선천성 부신 과형성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 백내장 수술 후의 염증, 관절 염증, 면역 염증, 건 염증, 활액낭염, 상과염, 크론 질환, 염증성 장 질환, 지질 폐렴 갑상선염, 두드러기(urticaria)(두드러기(hives)), 심낭염, 신증후군, 및 포도막염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 장 장애는 콜라겐성 대장염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 류마티스성 장애는 류마티스성 관절염, 류마티스성 다발근통, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 및 전신 홍반성 루푸스로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부 장애는 건선, 습진 및 옻(poison ivy)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경 장애는 만성 염증성 탈수초화 다발신경근병증이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 쇼크, 뇌 부종 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 급성 염증성 이벤트를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 혈액학적 악성종양, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종과 연관된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 림프구용해 효과를 치료하기 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 스테로이드 또는 이의 접합체를 염증 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 염증을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 스테로이드 또는 이의 접합체를 면역계 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 면역계를 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 스테로이드 또는 이의 접합체를 코르티솔 수준의 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 코르티솔 수준을 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 스테로이드 또는 이의 접합체를 림프구 이동의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 림프구 이동을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 또는 이의 접합체를 암으로 인한 고칼슘혈증, 메니에르 질환, 편두통, 군발성 두통, 중증 아프타 궤양, 후두염, 중증 결핵, 매독에 대한 헤르크스하이머 반응, 비대상성 심부전, 알레르기성 비염 또는 비용종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 천식, 피부 감염 및 안구 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 만성 염증성 병태이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기관 이식을 받는 환자에서 면역억제에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 정신분열증, 약물 중독, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 및 기분 장애, 약물 남용, 스트레스 및 불안을 포함하지만 이에 제한되지 않는 GR 신호전달과 연관된 신경 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 안구 염증(예컨대, 결막염, 각막염, 포도막염), 황반 부종 및 황반 변성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 시각계 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 심혈관 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 글루코스 및/또는 간 대사 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 근골격계 장애를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 스테로이드 페이로드 및 이의 접합체는 습진 및 건선과 같은 피부 염증성 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 단백질 접합체는 이의 스테로이드 페이로드를 특정 세포 또는 기관 시스템으로 표적화된 전달을 수행함으로써 유리 비접합된 스테로이드 페이로드의 투여로 인한 부작용을 감소 또는 예방하는 수단을 제공한다. 감소 또는 예방될 이러한 잠재적인 부작용의 예는 Decadron®(덱사메타솜)에 대한 승인된 약물 라벨에 열거된 것을 포함하며, 이는 전체가 참조로 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, 감소 또는 예방될 부작용은 혈압 상승; 나트륨 정체; 수분/체액 정체(부종, 혈관부종, 폐부종); 칼륨 배설 증가; 가역적 시상하부-뇌하수체 부신(HPA) 축 억제; 치료 중단 후 잠재적인 코르티코스테로이드 부족; 감염에 대한 감수성; 전신 진균 감염의 악화; 소아 및 성인 환자의 수두 중증도 악화; 소아 및 성인 환자의 홍역 중증도 악화; 후방 피막하 백내장; 시신경 손상 가능성이 있는 녹내장; 박테리아, 진균 또는 유도된 2차 부신피질 기능부전으로 인한 2차 안구 감염의 확립 증가; 활동성 또는 잠복성 소화성 궤양, 게실염, 새로운 장 문합 및 비특이적 궤양성 대장염이 존재할 때 천공 위험 증가; 위장 천공 후 복막 자극; 감소된 골 형태; 골 흡수 증가; 조골세포 기능 억제; 소아 환자의 골 성장 억제; 모든 연령대의 골다공증 발병; 급성 근육병증(안구 및 호흡기 근육을 포함할 수 있으며 잠재적으로 사지마비를 유발할 수 있음); 크레아티닌 키나제의 상승; 이상행복감, 불면증, 기분 변화, 성격 변화, 심한 우울증으로부터 완전 정신병적 징후에 이르기까지의 정신 이상; 기존의 정서적 불안정성 또는 정신병적 경향의 악화; 안구내압 상승; 서맥; 심장 마비; 심장 부정맥; 심장 확대; 순환 붕괴; 울혈성 심부전증; 지방 색전증; 고혈압; 미숙아의 비대성 심근병증; 최근 심근경색에 따른 심근 파열; 졸도; 빈맥; 혈전색전증; 혈전 정맥염; 혈관염; 여드름; 알레르기성 피부염; 건조한 비늘 피부; 타박상 및 점상출혈; 홍반; 손상된 상처 치유; 발한 증가; 발진; 선(striae); 피부 시험에 대한 반응 억제; 얇고 연약한 피부; 가늘어지는 두피 모발; 두드러기; 탄수화물 및 글루코스 내성 감소; 쿠싱고이드 상태의 발달; 고혈당증; 당뇨; 다모증; 다모증; 당뇨병에서 인슐린 또는 경구 혈당강하제에 대한 요구 증가(인슐린 저항성); 잠복 당뇨병의 징후; 생리불순; (특히 스트레스를 받을 때; 외상, 수술 또는 질환에서와 같이) 2차 부신피질 및 뇌하수체 무반응; 소아 환자의 성장 억제; 감수성 환자의 울혈성 심부전; 체액 정체; 저칼륨혈성 알칼리증; 칼륨 손실; 나트륨 정체; 복부 팽창; 혈청 간 효소 수치의 상승(일반적으로 중단 시 가역적임); 간비대; 식욕 증가; 구역; 췌장염; 천공 및 출혈이 가능한 소화성 궤양; 소장 및 대장 천공(특히 염증성 장 질환이 있는 환자의 경우); 궤양성 식도염; 단백질 이화작용으로 인한 음성적 질소 균형; 대퇴골 및 상완골두의 무균 괴사; 근육량 손실; 근육 약화; 골다공증; 장골의 병리학적 골절; 스테로이드 근육병증; 건 파열; 척추 압박 골절; 경련; 우울증; 정서적 불안정; 행복감; 두통; 일반적으로 치료 중단 후 유두부종(가뇌종양)을 동반한 두개내압 증가; 불면증; 기분 변화; 신경염; 신경 장애; 감각 이상; 성격 변화; 정신 장애; 현기증; 안구돌출; 녹내장; 증가된 안구내압; 후방 피막하 백내장; 비정상적인 지방 축적; 감염에 대한 저항 감소; 딸꾹질; 증가 또는 감소된 운동성 및 정자 수; 권태; 월상안; 및 체중 증가; 및 약물-약물 상호작용과 연관된 부작용으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감소 또는 방지될 부작용은 약물-약물 상호작용과 연관된 부작용이다. 일부 실시양태에서, 감소 또는 예방될 부작용은 코르티코스테로이드에 의한 부신 억제의 감소를 포함하는 아미노글루테티미드; 저칼륨혈증, 심장 비대, 울혈성 심부전의 발병을 포함하는 암포테리신 B 주사 및 칼륨 고갈제; 코르티코스테로이드 제거의 현저한 감소를 포함하는 항생제; 중증 근무력증 환자에서 심각한 쇠약을 유발하는 것을 포함하는 항콜린에스테라제; 와파린에 대한 반응 억제를 포함하는 경구 항응고제; 증가된 혈당 농도를 포함하는 항당뇨병제; 이소니아지드의 혈청 농도 감소를 포함하는 항결핵 약물; 코르티코스테로이드 제거 증가를 포함하는 콜레스티라민; 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드 둘 다의 활성 증가, 및 경련 발생을 포함하는 사이클로스포린; 인도메타신으로 치료되는 환자의 위음성 결과를 포함하는 덱사메타손 억제 시험(DST) 간섭; 저칼륨혈증으로 인한 부정맥 위험 증가를 포함하는 디기탈리스 글리코시드; 에페드린은 코르티코스테로이드의 대사 제거를 향상시켜 혈중 농도를 낮추고 생리학적 활성을 감소시키는 것을 포함하는 에페드린; 특정 코르티코스테로이드의 간 대사 감소 및 연관된 효과 증가를 포함하는 경구 피임약을 포함하는 에스트로겐; 코르티코스테로이드의 대사를 향상시키는 것을 포함하는 간 효소 유도제, 억제제 및 기질(시토크롬 P450 3A4(CYP 3A4) 효소 활성을 유도하는 약물, 예컨대 바르비투레이트, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀); 코르티코스테로이드의 혈장를 증가시키는 잠재력을 포함하는 CYP 3A4를 억제하는 약물(예컨대, 케토코나졸, 마크롤라이드 항생제, 예컨대 에리트로마이신); 제거를 증가시켜 혈장 농도를 감소시키는 것을 포함하는 CYP 3A4에 의해 대사되는 약물(예컨대, 인다나비르, 에리트로마이신); 특정 코르티코스테로이드의 대사를 최대 60%까지 감소시켜 코르티코스테로이드 부작용의 위험을 증가시키고 부신 코르티코스테로이드 합성을 억제하여 코르티코스테로이드 중단 동안 잠재적으로 부신 기능 부전을 유발하는 것을 포함하는 케토코나졸; 위장 부작용 위험 증가 및 살리실레이트 제거 증가를 포함하는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS); 페니토인 수치의 증가 또는 감소, 변경된 발작 조절을 포함한 페니토인; 피부 시험에 대한 반응 억제를 포함하는 피부 시험; 독성 표피 괴사용해를 포함하는 탈리도미드; 및 항체 반응의 억제 또는 약독화된 생백신에 함유된 일부 유기체의 복제 강화로 인해 톡소이드 및 생백신 또는 불활성화 백신에 대한 반응 감소를 포함하는 백신과 코르티코스테로이드의 사용으로부터의 약물-약물 상호작용과 연관된다.
따라서, 상기 화학식 중 어느 하나의 접합체를 글루코코르티코이드 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 접합체의 유리 스테로이드 페이로드의 투여와 연관된 부작용이 감소된다. 또한, 세포를 상기와 같은 임의의 화학식의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기와 같은 임의의 화학식의 화합물을 상기 세포에 전달하는 방법이 본원에 제공되며, 단백질 접합체는 상기 세포의 표면 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 경우에서, 페이로드가 LXR 조절제인 경우, 질환 장애 또는 병태를 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 화합물 및/또는 ADC(예컨대, 상기와 같은 임의의 화학식의 ADC 또는 이의 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 경우에서, 질환 장애 또는 병태를 갖는 환자에게 예방학적 유효량의 화합물 및/또는 ADC(예컨대, 상기와 같은 임의의 화학식의 ADC 또는 이의 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애를 예방하는 방법이 본원에 기재된다.
증식성 장애는 당업자에게 공지된 임의의 증식성 장애일 수 있다. 특정 실시양태에서, 증식성 장애는 종양 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 종양 장애는 당업자에게 공지된 임의의 암 장애일 수 있다. 특정 실시양태에서, 흑색종의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 전이성 흑색종의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 폐암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, EGFR-티로신 키나제 억제제 내성 폐암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 구강암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 구강 편평 세포 암종의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 전립선암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 유방암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
대사 질환은 당업자에게 공지된 임의의 대사 질환일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대사 질환은 이상지질혈증이다. 이상지질혈증은 당업자에게 공지된 임의의 이상지질혈증일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이상지질혈증은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지단백질혈증, HDL 결핍, ApoA-I 결핍, 및 심혈관 질환, 예컨대 관상동맥 질환(예컨대, 협심증, 심근경색증, 및 심장 돌연사의 치료 및 예방 포함); 죽상동맥경화증(예컨대, 죽상동맥경화증의 치료 및 예방 포함); 및 재협착증(예컨대, 풍선 혈관성형술과 같은 의료 절차의 결과로 발생하는 죽상동맥경화성 플라크의 예방 또는 치료 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
심혈관 질환은 당업자에게 공지된 임의의 심혈관 질환일 수 있다. 특정 실시양태에서, 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 비정상적인 대식구 처리로부터 유래되는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대식구가 처리하지 못한 산화된 저밀도 지단백질(oxLDL)의 형성으로부터 유래되는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 허혈성 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 뇌졸중을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고혈압 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대동맥류를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 심장내막염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 말초 동맥 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이 단락에 제공된 임의의 질환의 조합을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 경우에서, 핵 수용체의 기능을 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 비제한적인 예로서, 기능은 염증 매개체(예컨대, 시토카인, 케모카인)의 발현/분비, 콜레스테롤 조절, 콜레스테롤 섭취, 콜레스테롤 유출, 콜레스테롤 산화, 이동, 화학주성, 아폽토시스 및 괴사, 염증 활성, 지질 조절, 아폽토시스, 이동, 화학주성, 유전자 전사 및 단백질 발현으로부터 선택될 수 있다.
일부 경우에서, 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 상기와 같은 임의의 화학식의 화합물 및/또는 ADC, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애를 예방하는 방법이 본원에 기재된다.
에스. 아우레우스(S. aureus)는 대식구 및 다른 세포 유형에 의한 포식작용에서 생존할 수 있는 통성 세포내 박테리아이다(Horn, J., et al., Inside job: Staphylococcus aureus host-pathogen interactions. Int J Med Microbiol, 2018. 308(6): p. 607-624; Jubrail, J., et al., Inability to sustain intraphagolysosomal killing of Staphylococcus aureus predisposes to bacterial persistence in macrophages. Cell Microbiol, 2016. 18(1): p. 80-96). 생체내 이미징은 대식구가 에스. 아우레우스가 복제된 다음 감염 동안 다른 기관에 시딩하는 저장소 역할을 할 수 있음을 입증하였다(Surewaard, B.G., et al., Identification and treatment of the Staphylococcus aureus reservoir in vivo. J Exp Med, 2016. 213(7): p. 1141-51). 대부분의 항생제는 대식구를 포함한 세포에 잘 침투하지 못하는 데, 이는 세포내 에스. 아우레우스 저장소가 표준 치료 항생제로의 치료를 피할 수 있음을 나타낸다(Lehar, S.M., et al., Novel antibody-antibiotic conjugate eliminates intracellular S. aureus. Nature, 2015. 527(7578): p. 323-8). 그러나, 반코마이신의 리포솜 제형은 표준 치료 반코마이신보다 더 효과적으로 대식구로의 항생제 침투를 증가시키고 에스. 아우레우스 기관 부담을 감소시켰다(Surewaard, B.G., et al., Identification and treatment of the Staphylococcus aureus reservoir in vivo. J Exp Med, 2016. 213(7): p. 1141-51). 종합하면, 이러한 데이터는 대식구에 항생제를 전달하는 것이 세포내 에스. 아우레우스 저장소를 제거하는 효과적인 방법이 될 수 있음을 나타낸다.
항생제 내성 에스. 아우레우스는 공중 보건 문제로 남아 있으며 대략 40%의 혈류 감염이 미국에서 메티실린 내성 에스. 아우레우스(MRSA)에 의해 발생한다. MRSA 혈류 감염에 대한 FDA 승인 치료 옵션은 거의 없으며, 반코마이신은 선택 항생제로 남아 있다. 적절한 항생제 치료에도 불구하고 에스. 아우레우스 혈류 감염으로 인한 사망률은 ~18%이며, 치료를 개선할 수 있는 조합에 대한 조사가 필요하다.
리파마이신 부류의 항생제는 박테리아 RNA 폴리머라제(RNAP)를 억제하고 에스. 아우레우스에 대해 강력한 활성을 갖는다. 그러나, 이러한 부류의 항생제를 사용한 단일요법은 치료 동안 내성 집단의 선택을 유도할 수 있다. 따라서, 리파마이신 항생제를 제1선 항생제와 조합하여 사용하여 일반적으로 보철물 또는 외부 디바이스를 수반하는 감염에서 결과를 개선할 수 있다.
리파마이신 유사체를 포함하는 본원에 기재된 ADC는 대상체에서 박테리아의 성장 및/또는 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. 일부 경우에서, 박테리아가 그람 양성 박테리아이다(그람 양성 박테리아는 박테리아 감염의 원인임). 일부 경우에서, 박테리아는 페니실린 내성 박테리아이다(페니실린 내성 박테리아는 박테리아 감염의 원인임). 일부 경우에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 박테리아이다(MRSA 박테리아는 박테리아 감염의 원인임). 일부 경우에서, 박테리아는 메티실린 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스(MSSA) 박테리아이다(MSSA 박테리아는 박테리아 감염의 원인임). 일부 경우에서, 박테리아는 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MSSA) 박테리아이다(VRSA 박테리아는 박테리아 감염의 원인임). 일부 경우에서, 박테리아는 다중 약물 내성 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)이다(다중 약물 내성 엠. 투베르쿨로시스는 박테리아 감염의 원인임). 추가 경우에서, 박테리아는, 예컨대 아지트로마이신에 대해 내성인 클라미디아 트타코마티스(Chlamydia trachomatis)이다(예컨대, 아지트로마이신에 대해 내성인 클라미디아 트타코마티스는 박테리아 감염의 원인임). 더 많은 경우에서, 박테리아는, 예컨대 메트로니다졸, 반코마이신 및/또는 피닥소미신에 내성인 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)이다(예컨대, 메트로니다졸, 반코마이신 및/또는 피닥소미신에 내성인 클로스트리듐 디피실은 박테리아 감염의 원인임).
대상체에게 리파마이신 유사체를 포함하는 항체-약물 접합체의 유효 치료량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 봉와직염, 균혈증, 피부괴사증, 눈꺼풀 감염, 눈 감염, 신생아 결막염, 골수염, 농가진, 종기, 화상 피부 증후군, 식중독, 폐렴, 수술 감염, 요로 감염, 화상 감염, 수막염, 심내막염, 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 패혈성 관절염, 유방염, 보철 관절과 연관된 감염, 카테터와 연관된 감염 또는 임플란트와 연관된 감염의 예방 또는 치료 방법이 본원에 제공된다. 또한, 대상체에게 리파마이신 유사체를 포함하는 항체-약물 접합체의 항체-약물 접합체의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포내 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 경우에서, 항-MSR1 항체, 항-MSR1 항체의 항원 결합 부분, 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본원에 제공되며, 이는 대상체에서 박테리아 감염, 및/또는 스타필로코쿠스 감염, 예컨대 예스. 아우레우스 감염과 연관된 질환 또는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 이러한 질환, 장애 또는 병태와 연관된 적어도 하나의 증상을 개선하는 데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 봉와직염, 균혈증, 피부괴사, 눈꺼풀 감염, 눈 감염, 신생아 결막염, 골수염, 농가진, 종기, 화상 피부 증후군, 식중독, 폐렴, 수술 감염, 요로 감염, 화상 감염, 수막염, 심내막염, 패혈증, 독성 쇼크 증후군 또는 패혈성 관절염일 수 있다. 일부 경우에서, 대상체는 보철 관절을 갖고, 본원에 개시된 항체는 보철 관절을 둘러싼 조직의 에스. 아우레우스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 대상체는 카테터를 갖고, 본원에 개시된 항체는 카테터 및/또는 카테터를 둘러싼 조직의 에스. 아우레우스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 대상체는 이식된 이물질을 갖고, 본원에 개시된 항체는 이물질 및/또는 이물질 주변 조직의 에스. 아우레우스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 대상체는 유방염을 갖고, 본원에 개시된 항체는 유방염을 치료하는 데 유용하다.
일부 경우에서, 리파마이신 유사체 및/또는 이의 항-MSR1 ADC는 하나 이상의 추가 항생제(예컨대, MRSA 감염에 사용될 수 있는 항생제), 예컨대 반코마이신, 트리메토프림-술파메톡사졸, 테트라사이클린, 독시사이클린/미노사이클린, 클린다마이신, 세팔로스포린(예컨대, 세팔렉신), 나피실린, 피닥소마이신, 리네졸리드 등, 및/또는 임의의 다른 적합한 항생제(들)와 조합하여 투여된다. 일부 경우에서, 리파마이신 유사체를 포함하는 본원에 기재된 ADC는 조합하여 투여된다.
또한, 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아의 성장을 예방 또는 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 치료 방법은 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 장애는 MSR1을 표적화하고/하거나 항생제의 투여에 의해 향상, 개선, 억제 또는 예방되는 임의의 질환 또는 상태이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 증식성 질환, 대사 질환, 염증, 신경퇴행성 질환, 또는 글루코코르티코이드 수용체 신호전달과 연관된 질환, 장애 또는 병태이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 접합되지 않은 리파마이신 유사체의 투여와 연관된 부작용이 감소된다. 본원에 기술된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 H1H21234N과 같은 본원에 기재된 항-MSR1 항체, 항-MSR1 항체의 항원 결합 부분, 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편을 포함하는 ADC의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 리파마이신 유사체 또는 항-MSR1 항체(예컨대, H1H21234N) 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 스타필로코쿠스 감염, 예컨대 에스. 아우레우스 감염과 연관된 질환 또는 장애 또는 병태를 치료, 약화 또는 개선 및/또는 이러한 질환, 장애 또는 병태와 연관된 적어도 하나의 증상을 개선하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 봉와직염, 균혈증, 피부괴사, 눈꺼풀 감염, 눈 감염, 신생아 결막염, 골수염, 농가진, 종기, 화상 피부 증후군, 식중독, 폐렴, 수술 감염, 요로 감염, 화상 감염, 수막염, 심내막염, 패혈증, 독성 쇼크 증후군 또는 패혈성 관절염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 보철 관절을 갖고, 본원에 개시된 리파마이신 유사체 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC는 보철 관절을 둘러싼 조직의 에스. 아우레우스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 카테터를 갖고, 본원에 개시된 리파마이신 유사체 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC는 카테터 및/또는 카테터를 둘러싼 조직의 에스. 아우레우스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식된 이물질을 갖고, 본원에 개시된 리파마이신 유사체 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC는 이물질 및/또는 이물질을 둘러싼 조직의 에스. 아우레우스 감염의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방염을 갖고, 본원에 개시된 항체는 유방염을 치료하는 데 유용하다. 치료 방법은 리파마이신 유사체 또는 항-MSR1 항체 또는 이의 MSR1 항원 결합 단편 및 리파마이신 유사체를 포함하는 ADC를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 링커를 통해 또는 링커-스페이서를 통해 본 개시내용의 임의의 실시양태의 리파마이신 유사체 화합물에 접합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대식구 스캐빈저 수용체 1(MSR1)에 결합한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(i) 서열번호 4, 36, 52, 92, 및 284로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 도메인;
(ii) 서열번호 6, 38, 54, 94, 및 286으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 도메인;
(iii) 서열번호 8, 40, 56, 96, 및 288로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 도메인;
(iv) 서열번호 12, 44, 60, 100, 및 292로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 도메인;
(v) 서열번호 14, 46, 62, 102, 및 294로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 도메인; 및
(vi) 서열번호 16, 48, 64, 104, 및 296으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 도메인.
약제학적 조성물 및 투여 방법
또한, 본원에 개시된 단백질 또는 항체 접합체를 포함하는 치료 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 치료 조성물은 본원에 기재된 임의의 접합체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 설명의 단백질-약물 접합체는 특히 동족 항원 발현 또는 활성과 연관되거나 이에 의해 매개되거나 동족 항원과 수용체 또는 리간드 사이의 상호작용을 차단하거나 항원 활성 및/또는 신호전달을 억제하고/하거나 수용체 내재화를 촉진하고/하거나 세포 표면 수용체 수를 감소시킴으로써 치료 가능한 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다. 예컨대, 본 설명의 단백질-약물 접합체는 동족 항원을 발현하고/하거나 항원 매개된 신호전달에 반응하는 종양의 치료에 유용할 수 있다. 본원에 제공된 항체 및 접합체는 또한 뇌 및 수막, 구강인두, 폐 및 기관지, 위장관, 남성 및 여성 생식관, 근육, 골, 피부 및 부속물, 결합 조직, 비장, 면역계, 혈액 형성 세포 및 골수, 간 및 요로, 눈과 같은 특수 감각 기관에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 설명의 단백질-약물 접합체는 하기 암 중 하나 이상을 치료하는 데 사용된다: 신장 세포 암종, 췌장 암종, 두경부암, 전립선암, 악성 신경교종, 골육종, 결장직장암, 위암(예컨대, MET 증폭을 갖는 위암), 악성 중피종, 다발성 골수종, 난소암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 활막 육종, 갑상선암, 유방암 또는 흑색종.
본원에 기재된 치료 방법의 맥락에서, 단백질-약물 접합체는 단일요법으로서(즉, 유일한 치료 모이어티로서) 또는 하나 이상의 추가의 치료 모이어티(이의 예는 본원의 다른 곳에서 기재됨)와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 제공된 단백질-약물 접합체를 포함하는 약제학적(즉, 치료) 조성물이 본원에 제공된다. 본 설명의 약제학적 조성물은 적절한 담체, 부형제, 및 개선된 전이, 전달, 내성 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 많은 적절한 제형은 모든 약학 화학자에게 공지된 의약품집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 이러한 제형은, 예컨대 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예컨대, LIPOFECTINTM, Life Technologies, 캘리포니아주 칼스배드), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 카르보왁스를 함유한 반고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌(Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol. 52:238-311)을 참조한다.
환자에게 투여되는 단백질-약물 접합체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 성인 환자에서, 본 설명의 항체를 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 유리할 수 있다. 상태의 중증도에 따라 치료 빈도 및 기간을 조정할 수 있다. 항체를 투여하기 위한 효과적인 용량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며; 예컨대, 환자의 진행 상황은 주기적인 평가로 모니터링될 수 있으며 이에 따라 용량을 조정할 수 있다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다(예컨대, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
예컨대 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내이입의 다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 설명의 약제학적 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다(예컨대, 문헌(Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432) 참조). 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예컨대 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 내층(예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 설명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 디바이스는 본 설명의 약제학적 조성물을 전달하는 데 쉽게 적용될 수 있다. 이러한 펜 전달 디바이스는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 디바이스는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 활용한다. 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 이 경우, 펜 전달 디바이스는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 디바이스는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 디바이스는 디바이스 내의 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워져 제공된다. 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면 전체 디바이스는 폐기된다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 디바이스는 본 설명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 예는 몇 가지만 언급하자면 AUTOPENTM(Owen Mumford, Inc., 영국 우드스톡), DISETRONICTM 펜(Disetronic Medical Systems, 스위스 베르그도르프), HUMALOG MIX 75/25TM 펜, HUMALOGTM 펜, HUMALIN 70/30TM 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind.), NOVOPENTM I, II 및 III(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐), NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐), BDTM 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM, 및 OPTICLIKTM (sanofi-aventis, 독일 프랑크푸르트)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 설명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 디바이스의 예는 몇 가지만 언급하자면 SO-LOSTARTM 펜(sanofi-aventis), FLEXPENTM(Novo Nordisk), 및 KWIKPENTM(Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기(Amgen, Thousand Oaks, Calif.), PENLETTM(Haselmeier, 독일 슈투트가르트), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRATM 펜(Abbott Labs, Abbott Park, Ill.)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌(Langer, 상기 참조; SSefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201) 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton) 참조). 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적 근처에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 단지 일부만을 필요로 한다(예컨대, 문헌(Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138) 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌(Langer, 1990, Science 249:1527-1533)의 리뷰에서 논의된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 주사 가능한 제제는, 예컨대 주사에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 본원에 기재된 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예컨대 생리식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장 용액 등이 있으며, 이는 적합한 가용화제, 예컨대 알콜(예컨대, 에탄올), 폴리알콜(예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예컨대, 폴리소르베이트 80, HCO-50(경화 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예컨대, 참기름, 대두유 등이 사용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이와 같이 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플에 충전된다.
유리하게는, 본원에 기재된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞는 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여 형태는, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 용량에서 투여 형태당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사제 형태에서, 특정 실시양태에서, 상기 항체는 약 5 내지 약 100 mg으로, 다른 투여 형태의 경우에는 약 10 내지 약 250 mg으로 함유된다.
"화학치료제"는 작용 메커니즘에 관계 없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류는 알킬화제, 항대사물질, 방추체 독소 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제 및 키나제 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학치료제는 "표적 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴(CAS 번호 41575- 94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비사이클로) [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plow), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신.
화학치료제의 추가 예는 하기를 포함한다: 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU1 1248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518(Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K 억제제, Novartis), XL-147(PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(SARASARTM, SCH 66336, Schering Plow), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 제피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-1 1, Pfizer), 티피파르닙(ZARNESTRATM, Johnson & Johnson), ABRAXANETM(크레모포르 비함유), 파클리탈셀의 알부민 조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로란부실, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마 1, 칼리케아미신 오메가 1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신, 디네미신 A; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 발색단백 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스티나; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-1 1; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한 "화학치료제"의 정의에는 하기가 포함된다: (i) 예컨대, 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트)를 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) MEK 억제제와 같은 단백질 키나제 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리메르센(GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 유전자 요법 백신, 예컨대 ALLLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®와 같은 백신; PROLEUKIN® rl-2; LURTOTECAN®과 같은 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech)과 같은 항-혈관신생제; 및 상기한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한, "화학치료제"의 정의에는 하기와 같은 치료 항체가 포함된다: 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), 오파투무맙(ARZERRA®, GSK), 페르투주맙(PERJETATM, OMNITARGTM, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech/Biogen Idee), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth). 또한, "화학치료제"의 정의에는 암 병리에서 특히 중요한 특정 분자 또는 분자 부류를 조절하는 작용제가 포함된다. 특정 관심 분자의 예는 vEGF 및 EGFR(HER1, HER2 및/또는 HER3)이다. 관심 분자 부류의 예는 항 PDL-1 또는 CTLA4 면역 조절제와 같은 면역 체크포인트 조절제이다. 이러한 적합한 작용제의 예는 항체, 핵산(예컨대, 리보자임, siRNA) 및 소분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 특정 분자의 발현 및/또는 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 특정 분자의 발현 및/또는 활성을 활성화시킨다.
본 개시내용의 접합체와 조합하여 화학치료제로서 치료 가능성을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 하기를 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피누주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 온투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙.
본 개시내용에 따른 사용을 위한 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분, 즉 본 개시내용의 단백질-약물 접합체 이외에, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 버퍼, 안정화제 또는 다른 당업자에게 널리 공지된 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 독성이 없어야 하며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안된다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 경구 투여 또는 주사(예컨대, 피부, 피하 또는 정맥내)에 의한 투여 경로에 따라 달라진다.
또 다른 측면에서, MSR1에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 리파마이신 유사체를 추가로 포함하는 항체-약물 접합체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 관련된 측면에서, 실시양태는 항-MSR1 항체를 포함하고 리파마이신 유사체를 추가로 포함하는 항체-약물 접합체, 및 제2 치료 모이어티의 조합인 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제2 치료 모이어티는 항-MSR1 항체를 포함하는 항체-약물 접합체와 유리하게 조합되는 임의의 작용제이다. 한 실시양태에서, 제2 치료 모이어티는 제2 약물 또는 치료 모이어티에 접합된 항-MSR1 항체를 포함하는 항체-약물 접합체이다. 항-MSR1 항체를 수반하는 예시적인 조합 요법, 공동 제형 및 ADC는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 전이, 전달, 내성 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 모든 약학 화학자에게 공지된 의약품집에서 다수의 적절한 제형을 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이러한 제형은, 예컨대 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예컨대, LIPOFECTINTM, Life Technologies, 캘리포니아주 칼스배드), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 카르보왁스를 함유한 반고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌(Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol. 52:238-311)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HER2에 특이적으로 결합하는 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 치료 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 치료 조성물은 본원에 개시된 임의의 항체 또는 항원 결합 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 암의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나(예컨대, 종양을 발현하거나 하기 본원에 언급된 임의의 암을 앓는 대상체), HER2 활성의 억제 또는 감소 또는 HER2+ 세포 고갈로부터 이익을 얻을 수 있는(예컨대, 유방암 세포)의 인간 또는 비인간 동물을 의미한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HER2에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 측면에서, 본 개시내용은 항-HER2 항체 및 제2 치료 모이어티의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제2 치료 모이어티는 항-HER2 항체와 유리하게 조합되는 임의의 작용제이다. 본 개시내용의 항-HER2 항체를 수반하는 추가 조합 요법 및 공동 제형은 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항-HER2 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 개시내용의 항-HER2 항체를 사용하여 HER2를 발현하는 종양 세포를 표적화/사멸시키는 치료 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 항-HER2 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 유방암 치료에 사용될 수 있거나, ADCC를 증가시키는 변형된 Fc 도메인(예컨대, 문헌 (Shield et al(2002) JBC 277:26733) 참조), 방사선면역요법, 항체-약물 접합체, 또는 종양 절제 효율을 증가시키기 위한 다른 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방법에 의해 더 세포독성이 되도록 변형될 수 있다.
본 개시의 화합물을 제조하는 방법
1차 아민 화합물을 접합시키는 기술은 당업계에 공지되어 있다. 부위 특이적 접합 기술은 트랜스글루타미나제를 통한 글루타민 접합을 이용하여 글루타민으로의 접합을 지시하기 위해 본원에서 이용된다(예컨대, 문헌(Schibli, Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49, 9995) 참조). 또한, WO 2017147542(이의 주제는 본원에 명시적으로 포함됨)을 참조한다. 본원에 기재된 글루타미닐 변형된 단백질 및 단백질-약물 접합체(예컨대, ADC)의 제조 방법 및 제공된 방법에 유용한 조성물, 및 방법에 의해 생성되는 조성물이 본원에 제공된다. 접합 단백질은 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 포함한 검정, 진단 및 요법에 유용하다.
특정 실시양태에서, 방법은 반응성 아민 화합물이 본 개시내용에 따른 반응성 링커-페이로드 화합물인 하기의 적어도 단계 (2)를 포함한다.
방법은 항체의 글루타민 잔기에서 트랜스글루타미나제 반응을 포함한다. 항체는 당업자에게 공지된 임의의 항체일 수 있다. 유용한 항체는 여기 섹션에 설명되어 있다.
당업자는 항체가 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함해야 함을 인식할 것이다. 특정 실시양태에서, 항체는 EU 번호매김 시스템에서 295로 번호매김된 하나 이상의 중쇄 위치에 글루타민 잔기를 포함한다. 본 개시내용에서, 이 위치는 글루타민 295, 또는 Gln295, 또는 Q295로 지칭된다. 당업자는 이것이 많은 항체의 야생형 서열에서 보존된 글루타민 잔기임을 인식할 것이다. 다른 유용한 실시양태에서, 항체는 글루타민 잔기를 포함하도록 조작될 수 있다. 글루타민 잔기를 포함하도록 항체 서열을 변형시키는 기술은 당업자의 기술 범위 내에 있다(예컨대, 문헌(Ausubel et al, Current Protoc. Mol. Biol) 참조).
특정 실시양태에서, 항체는 각각의 중쇄에 하나씩, 2개의 글루타민 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 각각의 중쇄에 Q295 잔기를 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 초과의 글루타민 잔기를 포함한다. 이러한 글루타민 잔기는 중쇄, 경쇄 또는 중쇄 및 경쇄 모두에 있을 수 있다. 이들 글루타민 잔기는 야생형 잔기 또는 조작된 잔기일 수 있다. 항체는 표준 기술에 따라 제조될 수 있다.
당업자는 항체가 종종 중쇄 서열의 잔기 Q295 근처의 잔기 N297에서 글리코실화된다는 것을 인식할 것이다. 잔기 N297에서의 글리코실화는 잔기 Q295에서 트랜스글루타미나제를 방해할 수 있고(Dennler et al., 상기 참조), 약물 대 항체 비율(DAR)에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 유리한 실시양태에서, 항체는 글리코실화되지 않는다. 특정 실시양태에서, 항체는 탈글리코실화되거나 비글리코실화된다.
탈글리코실화 단계에서, 항체는 당업자에게 명백한 임의의 기술에 의해 탈글리코실화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 탈글리코실화된 항체는 항체로부터 하나 이상의 올리고당류를 제거함으로써 제조된다. 탈글리코실화는 당업자에게 명백한 임의의 기술에 의해 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 화학적으로 탈글리코실화된다. 특정 실시양태에서, 항체는 효소적으로 탈글리코실화된다. 특정 실시양태에서, 항체는 폴리펩티드를 글리코실화하지 않는 시스템에서의 발현에 의해 탈글리코실화될 수 있다. 유용한 발현 시스템은, 예컨대 원핵생물 발현 시스템을 포함한다.
특정 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
(1) 항체를 탈글리코실화하는 단계.
항체는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 탈글리코실화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 항체와 올리고당류 사이의 결합을 절단할 수 있는 시약과 접촉된다. 시약은 당업자에게 공지된 임의의 시약일 수 있다. 특정 실시양태에서, 시약은 아스파라긴 측쇄와 N-연결된 올리고당류 사이의 결합을 절단할 수 있는 효소이다. 특정 실시양태에서, 시약은 PNGase F, 또는 펩티드-N4-(N-아세틸-베타-글루코사미닐)아스파라긴 아미다제, 또는 EC 3.5.1.52이다. PNGase F와 같은 시약은 상업적 공급원으로부터 구입될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시약은 단백질 탈글리코실화 믹스(New England Biolabs)이다. 시약은 글리코실화된 항체의 양 및 반응 부피에 적합한 양으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 약 1 μg의 글리코실화된 항체당 약 0.4 단위의 시약이 사용된다.
특정 실시양태에서, 탈글리코실화된 항체는 반응 혼합물로부터 단리된다. 탈글리코실화된 항체는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 탈글리코실화된 항체는 크기 배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 여과, 원심 한외여과, 또는 적합한 것으로 간주되는 임의의 다른 기술에 의해 단리될 수 있다.
글리코실화를 방해하지 않는 항체는 1차 아민 화합물과 반응된다. 특정 실시양태에서, 비글리코실화된 항체는 1차 아민 화합물과 반응하여 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)을 생성한다. 특정 실시양태에서, 탈글리코실화된 항체는 1차 아민 화합물과 반응하여 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)을 생성한다. 이 설명의 목적을 위해, 탈글리코실화된 항체는 임의의 공급원으로부터 또는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 수득되거나 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 상기 단계 (1)에 따라 탈글리코실화된다. 추가 실시양태에서, 탈글리코실화 또는 비글리코실화된 항체는 하기와 같이 트랜스글루타미나제와의 반응에 이용 가능하도록 방해하는 글리코실화 또는 다른 구조가 충분히 없는 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함하는 것으로 충분하다.
1차 아민은 트랜스글루타미나제의 존재 하에 글루타민 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 1차 아민일 수 있다. 유용한 1차 아민은 여기 섹션에 설명되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 글루타민 변형된 항체를 제조하는 방법이 제공된다:
(2) 항체의 폴리펩티드 쇄의 글루타민 측쇄에 대한 1차 아민의 공유 커플링에 적합한 조건 하에 약 7.0 내지 약 8.0의 반응 pH에서 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 충분한 양의 1차 아민으로 항체를 처리하는 단계. 본원에 논의된 바와 같이, 항체는 탈글리코실화되거나, 비글리코실화되거나, 방해하는 글리코실화가 없을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 글루타미닐 변형된 항체를 제조하는 방법이 제공된다:
(i) 탈글리코실화된 항체 또는 비글리코실화된 항체를 용매에 첨가하는 단계;
(ii) 적어도 5 몰 당량의 1차 아민 화합물을 첨가하는 단계;
(iii) 반응 pH가 약 6.5 내지 약 8.5가 되도록 하는 pH에서 트랜스글루타미나제를 첨가하는 단계; 및
(iv) 최종 반응 혼합물을 혼합하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 단계 (iv)는 최종 반응 혼합물을 적어도 4시간 동안 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (iv)는 최종 반응 혼합물을 교반하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 단계 (iv)는 반응 혼합물을 진탕하는 것을 포함한다.
트랜스글루타미나제는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 트랜스글루타미나제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 1차 아민 화합물 상의 유리 아미노 기와 글루타민 잔기의 측쇄 상의 아실 기 사이의 이소펩티드 결합 형성을 촉매하는 효소이다. 트랜스글루타미나제는 또한 단백질-글루타민-Y-글루타밀트랜스퍼라제로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 EC 2.3.2.13으로 분류된다. 트랜스글루타미나제는 적합한 것으로 간주되는 임의의 공급원으로부터의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 미생물 트랜스글루타미나제이다. 유용한 트랜스글루타미나제는 스트렙토마이세스 모바라엔세(Streptomyces mobaraense), 스트렙토마이세스 신나모늄(Streptomyces cinnamoneum), 스트렙토마이세스 그리세오-카르늄(Streptomyces griseo-carneum), 스트렙토마이세스 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae), 및 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)로부터 단리되었다. 포유동물 트랜스글루타미나제를 포함하는 비미생물 트랜스글루타미나제가 또한 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 임의의 기술에 의해 생성되거나 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 상업적 공급원으로부터 수득된다.
단계 (2)에서, 반응은 전형적으로 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 수용액, 예컨대 완충 용액 또는 완충수, 식염수, 완충 식염수, 유기 용매, 포스페이트로 완충수, HEPES, 및 MOPS로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예컨대, 한 실시양태에서, 용매는 BupH 포스페이트 완충 식염수이다.
단계 (2)의 반응에서, 항체는 당업자에게 적합한 것으로 간주되는 임의의 농도일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 0.1 내지 5 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 항체는 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 약 1.0 mg/ml, 약 1.1 mg/ml, 약 1.2 mg/ml, 약 1.3 mg/ml, 약 1.4 mg/ml, 약 1.5 mg/ml, 약 1.6 mg/ml, 약 1.7 mg/ml, 약 1.8 mg/ml, 약 1.9 mg/ml, 약 2.0 mg/ml, 약 2.5 mg/ml, 약 3.0 mg/ml, 약 3.5 mg/ml, 약 4.0 mg/ml, 약 4.5 mg/ml, 또는 약 5.0 mg/ml의 농도로 존재한다.
1차 아민 화합물의 농도는 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 임의의 농도일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물의 농도는 반응의 효율을 결정한다(즉, 유용한 DAR을 제공한다). 1차 아민 화합물의 농도는 적은 양의 고분자량 부산물 및 높은 DAR을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 34 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 50 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 75 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 85 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 100 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 125 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 150 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 175 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 200 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 300 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 400 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 500 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 600 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 700 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 800 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 900 몰 당량의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 항체의 농도에 대해 적어도 1000 몰 당량의 농도로 존재한다. 당업자는 상기 범위가 1차 아민 화합물의 용해도에서 상한을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 특정 실시양태에서, 임의의 상기 농도는 약 500 몰 당량 미만 또는 약 1000 몰 당량 미만이다.
트랜스글루타미나제의 탈글리코실화된 항체에 대한 측정치 U/mg는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 양일 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 약 0.5 내지 약 30 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 약 0.5 내지 약 6 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 약 1 내지 약 30 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 1.75 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 약 2.2 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 2.5 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 3.5 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 5 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 10 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 적어도 약 25 U/mg 탈글리코실화된 항체이다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 규모 확대 목적을 위해 약 12 U/mg 탈글리코실화된 항체이다.
단계 (2)의 반응은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 임의의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 20℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 40℃, 또는 약 25℃ 내지 약 37℃의 임의의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 실온에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 37℃에서 일어난다.
단계 (2)의 반응은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 임의의 부피로 수행될 수 있고 반응의 크기에 따라 달라진다. 특정 실시양태에서, 반응 부피는 약 10 μL 내지 약 10 mL, 약 10 μL 내지 약 5 mL, 약 10 μL 내지 약 2.5 mL, 약 10 μL 내지 약 1.0 mL, 약 10 μL 내지 약 0.5 mL, 약 10 μL 내지 약 250 μL, 또는 약 10 μL 내지 약 100 μL이다.
단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체의 형성에 적합한 것으로 간주되는 임의의 시간 동안 진행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 1 내지 약 48시간 동안 진행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 15시간, 약 20시간, 약 25시간, 약 30시간, 약 40시간, 또는 약 48시간 동안 진행된다. 특정 실시양태에서, 반응은 적어도 4시간, 적어도 18시간, 또는 적어도 24시간 동안 진행된다. 반응 진행은 크기 배제 크로마토그래피, 질량 분광측정, MALDI, SDS-PAGE, 웨스턴 블롯팅 등과 같은 표준 기술로 모니터링될 수 있다.
특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 반응 혼합물로부터 단리 또는 정제된다. 글루타미닐 변형된 항체는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 단리 또는 정제될 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 단백질(예컨대, 항체)은 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 또는 적합한 것으로 간주되는 임의의 다른 기술에 의해 단리될 수 있다. 예컨대, 한 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된다. 추가 예로서, 한 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제된다. 추가 예로서, 한 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 친화성 크로마토그래피 및 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제된다.
특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 고분자량 부산물을 거의 또는 전혀 제공하지 않는다. 고분자량 부산물은 트랜스글루타미나제 및/또는 최종 반응 pH에 의존하는 반응에서 공유 결합된 2개 이상의 중쇄 기를 포함하는 고분자량 종일 것이다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 육안 검사, 염색 및/또는 다른 검출 방법을 통한 SDS-PAGE 겔의 검사에 기초하여 검출 가능한 부산물을 포함하지 않는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 원하는 글루타미닐 변형된 항체에 대해 10% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 대해 5% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 대해 4% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 대해 3% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 대해 2% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 대해 1% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (2)의 반응은 글루타미닐 변형된 항체에 비해 1% 미만의 가교된 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상대적인 양은 질량 또는 몰 기준으로 계산될 수 있다.
특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 트랜스글루타민화 후에 추가 반응이 가능한 반응성 기 (본원에서 반응성 아민 링커, 예컨대 H2N-SP-W로 지칭됨)를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 반응성 페이로드 화합물(예컨대, W-D) 또는 반응성 링커-페이로드 화합물(W-L-D)과 반응하여 항체-페이로드 접합체를 형성할 수 있다. 반응성 페이로드 화합물, 반응성 링커 화합물, 또는 반응성 링커-페이로드 화합물은 1차 아민 화합물의 반응성 기와 반응할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 디엔을 포함하고, 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물은 디엔과 반응하여 딜스-알더 부가물을 형성하는 친디엔체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1차 아민 화합물은 디엔과 딜스-알더 부가물을 형성할 수 있는 친디엔체를 포함하고, 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물은 디엔을 포함한다.
유용한 반응성 페이로드 화합물 및 반응성 링커-페이로드 화합물의 예는 상기의 섹션에 설명되어 있다.
따라서, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
(3) 글루타미닐 변형된 항체를 반응성 링커-페이로드 화합물과 반응 또는 처리하여 항체-페이로드 접합체를 형성하는 단계.
반응은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 조건 하에서 진행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 글루타미닐 변형된 항체와 링커-페이로드 화합물 사이의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 링커-페이로드 화합물과 접촉 또는 처리된다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 글루타미닐 변형된 항체와 링커-페이로드 화합물 사이에 딜스-알더 부가물을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 링커-페이로드 화합물과 접촉 또는 처리된다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예시적인 반응은 하기 실시예에서 제공된다.
추가로, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
(3) 글루타미닐 변형된 항체를 반응성 페이로드 화합물과 반응 또는 처리하여 항체-페이로드 접합체를 형성하는 단계.
반응은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 조건 하에 진행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 글루타미닐 변형된 항체와 페이로드 사이의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 페이로드 화합물과 접촉 또는 처리된다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 글루타미닐 변형된 항체와 페이로드 화합물 사이에 딜스-알더 부가물을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 페이로드 화합물과 접촉 또는 처리된다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예시적인 반응은 하기 실시예에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
(3a) 글루타미닐 변형된 항체를 반응성 링커 화합물과 반응 또는 처리하여 항체-링커 접합체를 형성하는 단계; 및
(3b) 항체-링커 접합체를 반응성 페이로드 화합물과 반응 또는 처리하여 항체-페이로드 접합체를 형성하는 단계.
반응은 당업자에 의해 적합하다고 간주되는 조건 하에 진행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미닐 변형된 항체는 글루타미닐 변형된 항체와 링커 사이의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 링커 화합물과 접촉 또는 처리된다. 특정 실시양태에서, 항체-링커 접합체는 항체-링커 접합체와 페이로드 사이의 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응성 페이로드 화합물과 접촉 또는 처리된다. 특정 실시양태에서, 반응성 링커 화합물은 본원에 기재된 1차 아민 화합물의 반응성 기와 반응하는 제1 반응성 기, 및 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물과 반응할 수 있고 (1) 단계 (3a)의 반응 조건 하에 불활성이거나 (2) 단계 (3a)의 반응 조건 하에 불활성이도록 보호기로 보호된 제2 반응성 기를 포함한다. 상기 보호된 제2 반응성 기는 탈보호되고 단계 (3b)를 거친다. 적합한 반응 조건 및 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예시적인 반응은 하기 실시예에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 반응 혼합물로부터 단리 또는 정제된다. 항체-약물 접합체는 당업자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 단리 또는 정제될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 크기 배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 여과, 또는 적합한 것으로 간주되는 임의의 다른 기술에 의해 단리될 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a) 또는 (3b)의 반응은 부산물을 거의 제공하지 않거나 전혀 제공하지 않는다. 부산물은 트랜스글루타미나제 및/또는 최종 반응 pH에 의존하는 반응에서 서로 공유 결합된 2개 이상의 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 고분자량 종일 것이다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a) 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 10% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a), 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 5% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a) 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 4% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a) 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 3% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a), 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 2% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단계 (3), (3a) 또는 (3b)의 반응은 항체-페이로드 접합체에 대해 1% 미만의 부산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상대적인 양은 질량 또는 몰 기준으로 계산될 수 있다.
글루타미닐 변형된 항체가 2개 이상의 반응성 단위를 포함하는 일부 실시양태에서, 예컨대 SP가 분지된 경우, 단계 3은 항체를 동일하거나 상이한 반응성 페이로드 또는 링커-페이로드로 기능화하기 위해 2회 이상 반복될 수 있다.
이러한 실시양태에서, 단계 3은 동일하거나 상이한 조건, 예컨대 동일하거나 상이한 pH에서 2회 이상 수행될 수 있다.
SP가 분지되고 2개의 디엔을 포함하는 하나의 비제한적인 실시양태에서, 단계 3은 2회 수행될 수 있으며, 제1 단계 3은 제1 pH에서 수행되고 제2 단계 3은 제2 pH에서 수행된다. 한 실시양태에서, 제1 pH는 약 6.7 내지 약 8.5, 또는 약 7.0 내지 약 7.6, 또는 약 7.2 내지 약 7.4, 또는 약 7.2이다. 한 실시양태에서, 제2 pH는 약 4.5 내지 약 6.3, 또는 약 5.0 내지 약 6.0, 또는 약 5.5이다.
실시예
하기 실시예는 본 설명의 특정 측면을 설명한다. 실시예는 단지 실시양태 및 이들의 다양한 측면에 대한 구체적인 이해 및 실행을 제공할 뿐이므로 실시예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원의 공정 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 달리 명시되지 않는 한 현대 과학 문헌(예컨대, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry)에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 제한 없이, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
본원에 사용된 바와 같이, 특정 약어가 구체적로 정의되었는지에 관계 없이 이러한 공정, 체계 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는, 예컨대 현대 과학 문헌(예컨대, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry)에서 사용된 것과 일치한다.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터 구입되었으며 추가 정제 없이 사용되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 바리안 인노바(Varian Inova) 300MHz 및 500MHz NMR 기기에 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 분석에 사용된 NMR 용매에 대해 ppm으로 보고되며, s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, dd - 이중선의 이중선, dt - 삼중선의 이중선, dq - 사중선 이중선 및 m - 다중선으로 보고된다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 보고된다. 크로마토그래피 순도는 머크 크로몰리쓰(Merck Chromolith) RP-18e 분석용 HPLC 컬럼(모놀리식, 50A 2mm) 및 분석 HPLC 방법(주입 부피 5 μL; 유속 1 mL/분; 5분에 걸쳐 0.05% AcOH를 갖는 물 중 5→95% 아세토니트릴(방법 A); 또는 5분에 걸쳐 0.1% TFA(방법 B); 또는 5분에 걸쳐 0.1% TFA를 갖는 물 중 1→30% 아세토니트릴(방법 C); 아질런트 다이오드 어레이 검출기(파장 = 254, 220 또는 195 nm); 실온)을 이용하여 전자분무 이온화 공급원 및 삼중 쿼드 이온 트랩 분석기가 있는 아질런트(Agilent) 1200 시리즈 또는 1100 시리즈 LC/MS 시스템에서; 또는 키네텍스(Kinetex) 1.7 □m C18 100Å 컬럼(50 x 2.1 mm) 및 분석 UPLC 방법(방법 D)(주입 부피 5 μL; 유속 0.6 mL/분; 2.5분에 걸쳐 물(0.02% HCOOH 함유) 중 10→90% 아세토니트릴(0.02% HCOOH 함유); 전체 다이오드 어레이 검출기; 실온)을 이용하여 워터스(Waters) UPLC/MS-5SQD 시스템에서 결정된다. 적절한 접합체를 브루커 울트라플렉스트림(Bruker ultraFleXtreme) MALDI-TOF/TOF 질량 분광측정기를 사용하여 분석하였다. 모든 출발 물질 및 용매는 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 구입되었으며 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1: 2-(사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)에탄-1-아민 및 2-(사이클로펜타-1,4-디엔-1-일)에탄-1-아민 (3)의 합성
5분 동안 0℃에서 냉각된 Ar 하의 THF (10 mL) 중의 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1) (1.01g, 4.93 mmol)의 용액에 나트륨 사이클로펜타디에닐리드 (2) (5.0 ml의 THF 중의 2.4 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가온하면서 교반하였다. 24 h 후, 반응 혼합물을 분리 펀넬로 옮기고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 이어서 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0→20% [MeOH 중 1% NH4OH])로 정제하여 311 mg의 3 (74% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 보유 시간 0.214분. (ESI) C7H12N: [M+H]+에 대한 계산치 110; 실측치 110.
실시예 2: 2-(펜타메틸사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)에탄-1-아민 (6) 및 6-아미노-N-(2-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)헥산아미드 옥살레이트 (9)의 합성
딜스 알더 링커 6 및 9는 하기와 같이 화합물 1로부터 합성되었다.
단계 1: 5분 동안 0℃에서 냉각된 Ar 하의 무수 THF (10 mL) 중의 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 1 (750 mg, 3.66 mmol)의 용액에 나트륨 1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타디에닐리드 5 (17.6 ml의 THF 중의 0.5 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가온하면서 교반하였다. 20 h 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 분리 펀넬로 옮기고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 이어서 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0→50% [MeOH 중 0.1N NH3])로 정제하여 615 mg의 화합물 6 (3.44 mmol, 94% 수율)을 담황갈색 반고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 1.94분. (ESI) C12H22N: [M+H]+에 대한 계산치 180; 실측치 180.
단계 2: Ar 하의 THF (4.0 mL) 중의 화합물 6 (118 mg, 0.658 mmol)의 용액에 Fmoc-6-카프로산 NHS 에스테르 (326 mg, 0.724 mmol)를 첨가하였다. 1 h 후 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 208 mg의 화합물 7 (0.404 mmol, 61% 수율)을 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 4.38분. (ESI) C33H43N2O3: [M+H]+에 대한 계산치 515; 실측치 515.
단계 3: Ar 하의 DCM (2.0 mL) 중의 화합물 7 (208 mg, 0.404 mmol)의 용액에 DBU (121 mL, 0.809 mmol)를 첨가하였다. 20분 후 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0→100% [MeOH 중 0.1M NH3])로 정제하여 98.9 mg의 화합물 8 (0.339 mmol, 84% 수율)을 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 1.02분. (ESI) C18H33N2O: [M+H]+에 대한 계산치 293; 실측치 293.
단계 4: EtOAc (1 mL) 중의 화합물 8 (98.9 mg, 0.339 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 포화된 옥살산 (~20 방울)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 5 mL EtOAc로 세척한 다음, 고진공 하에서 건조시켜 70.8 mg의 화합물 9 (0.185 mmol, 47% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 0.21분. (ESI) 유리 염기 C18H33N2O: [M+H]+에 대한 계산치 293; 실측치 293.
실시예 3: 4-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)부탄-1-아민 (10)의 합성
화합물 10을 실시예 2의 단계 1에 따라 4-브로모부틸아민 히드로브로마이드를 사용하여 합성하여 157.0 mg의 화합물 10 (0.757 mmol, 58% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 1.60분. (ESI) C14H26N: [M+H]+에 대한 계산치 208; 실측치 208.
실시예 4:
2-(2-(2-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 아세테이트 (13)의 합성
단계 1. Boc-아미노-PEG2-브로마이드 11 (32 mg, 0.103 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL)에 용해시키고, Ar로 퍼징한 다음, 1,4-디옥산 (0.26 mL, 1.029 mmol) 중의 4 M HCl로 처리하였다. 1 d 후, 반응물을 진공 하에서 농축시킨 다음, 3 h 동안 고진공 상에서 건조시켜 미정제(crude) 화합물 12를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 5분 동안 0℃에서 냉각된 Ar 하의 무수 THF (1.0 mL) 중의 미정제 12 (0.103 mmol)의 용액에 나트륨 1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타디에닐리드 5 (0.6 ml, 0.309 mmol, THF 중 0.5 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하면서 교반하였다. 20 h 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 분리 펀넬로 옮기고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 이어서 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0→50% [MeOH 중 0.1N NH3])로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 유리 아민은 1 eq의 AcOH로 처리하고, 진공 하에서 농축시키고, 고진공 상에서 건조시켜 15 mg의 화합물 13 (0.0458 mmol, 45% 수율)을 골드 오일로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 1.90분. (ESI) 유리 염기 C16H30NO2: [M+H]+에 대한 계산치 268.2; 실측치 268.3.
실시예 5:
(2-(2-(3-옥소-3-((2-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)아미노)프로폭시)에톡시)에틸)-l5-아자네일 아세테이트 (16)
단계 1: DMF (1.0 mL) 중의 산 14 (49 mg, 0.1228 mmol)의 용액에 THF (0.1 mL) 중의 아민 6 (20 mg, 0.1116 mmol) 및 EDC (43 mg, 0.2232 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하였다. 18 h 동안 교반한 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, C 18 Aq Isco 컬럼 (30 g)을 사용하는 크로마토그래피로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH 함유 (0% → 100%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 35 mg의 화합물 15 (0.0624 mmol, 56% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.57분. (ESI) C34H45N2O5: [M+H]+에 대한 계산치 561.3; 실측치 561.3.
단계 2: 화합물 15 (20.0 mg, 0.0357 mmol)를 DMF (0.7 mL)에 용해시킨 다음, DMF (0.1 mL, 0.0525 mmol) 중의 5% 피페리딘을 첨가하였다. 2 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 혼합물을 C 18 Aq Isco 컬럼 (30 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH 함유 (0% → 100%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 10.0 mg의 화합물 16 (0.0251 mmol, 70% 수율)을 골드 오일로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 1.69분. (ESI) 유리 염기 C19H35N2O3: [M+H]+에 대한 계산치 339.3; 실측치 339.3.
실시예 6:
(S)-6-아미노-N-(2-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)-2-(3-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)프로판아미도)헥산아미드 옥살레이트 (23)의 합성
단계 1. Ar 하의 드라이 아이스/아세톤 조(bath)에서 -78℃로 냉각된 THF (7.8 mL) 중의 나트륨 1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜토디에닐릴리드 5 (9.41 mL의 THF 중의 0.5 M 용액, 4.70 mmol)의 용액에 3-브로모-에틸프로피오네이트 17 (0.50 mL, 3.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 1.5 h 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가의 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (280 mL) 및 SiO2 (280 mg)를 첨가하여 켄칭시켰다. 5분 후, 혼합물을 SiO2의 작은 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, EtOH (3.0 mL)에 용해시키고, 얼음/H2O 조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, H2O (3.0 mL) 중의 NaOH (329 mg, 8.23 mmol)를 첨가하고, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되면, 혼합물을 19 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl (aq) (10 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 식염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 산 18을 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.07분. (ESI) C13H21N: [M+H]+에 대한 계산치 209; 실측치 209.
단계 2. 미정제 산 18 (3.92 mmol)을 THF (5.6 mL)에 용해시킨 후, NHS-OH (632 mg, 5.49 mmol), EDC (902 mg, 4.70 mmol) 및 DCM (5.6 mL)을 첨가하였다. 15 h 후, 추가의 NHS-OH (300 mg, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 SiO2의 패드를 통해 여과시키고, DCM (50 mL)으로 세척한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0→50% EtOAc)로 정제하여 893 mg의 19 (2.93 mmol, 2 단계에 걸쳐 75% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.38분. (ESI) C17H24NO4: [M+H]+에 대한 계산치 306; 실측치 306.
단계 3. DMA (0.50 mL)에 용해된 Fmoc-N e-라이신 20 (49.4 mg, 0.134 mmol) 및 NHS 에스테르 19 (45.0 mg, 0.147 mmol)에 디이소프로필에틸아민 (36 mL, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 15 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중의 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH 함유 (30% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 23.9 mg의 화합물 21을 백색 고체 (0.0428 mmol, 32% 수율)로서 수득하였으며, 20%의 미지의 불순물로 오염되었다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.53분. (ESI) C34H43N2O5: [M+H]+에 대한 계산치 559; 실측치 559.
단계 4: 산 21 (26.5 mg, 0.0474 mmol) 및 아민 6 (8.5 mg, 0.0474 mmol)을 DCM (1.0 mL)에 용해시켰다. 이어서, EDC (13.6 mg, 0.0709 mmol) 및 HOBt (9.6 mg, 0.0710 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 컬럼 크로마토그래피 (12 g) (핵산 중 0→100% EtOAc)로 직접적으로 정제하여 16.2 mg의 화합물 22 (0.0225 mmol, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 4.44분. (ESI) C46H62N3O4: [M+H]+에 대한 계산치 720; 실측치 720.
단계 5. 화합물 22 (16.2 mg, 0.0225 mmol)을 DCM (0.5 mL)에 용해시킨 다음, DBU (3.4 mL, 0.0225 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DMSO (1 mL)에 용해시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (15.5 g) 상에서 역상으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 80%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 23의 아세테이트 (7.4 mg, 0.0149 mmol)를 황백색 고체로서 수득하였다. 물질을 1:1 MeCN/H2O에 용해시키고, 옥살산 이수화물 (2.2 mg, 0.0174 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조시켜 7.2 mg의 옥살레이트 23 (0.0122 mmol, 54% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 2.52분. (ESI) 유리 염기 C31H52N3O2: [M+H]+에 대한 계산치 498; 실측치 498.
실시예 7: (
S
)-6-아미노-
N
-(2-(푸란-3-일)에틸)-2-(3-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)프로판아미도)헥산아미딜 아세테이트 (27)의 합성
단계 1: Ar 하의 DCM (2.6 mL) 중의 BocNHLys(Fmoc)OH 24 (200 mg, 0.427 mmol) 및 2-(푸란-3-일)에탄-1-아민 (43 mg, 0.388 mmol)에 EDC (112 mg, 0.582 mmol)를 첨가하였다. 16 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 컬럼 크로마토그래피 (40 g) (헥산 중 10→100% EtOAc)로 직접적으로 정제하여 142.7 mg의 화합물 25 (0.254 mmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.19분. (ESI) C32H40N3O6: [M+H]+에 대한 계산치 562; 실측치 562.
단계 2: 화합물 25 (21.4 mg, 0.0381 mmol)를 DCM (1.0 mL) 중의 15% TFA로 처리하였다. 30분 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 진공 하에 농축시키고, 1:1 MeCN/H2O (1 mL)로부터 동결건조시켜 TFA를 제거하였다. 이어서, 미정제 아민을 DCM (1.0 mL)에 용해시키고, DIEA를 첨가하였다 (20 mL, 0.114 mmol). 일단 pH가 염기성인 것으로 확인되면, NHS 에스테르 19 (14.0 mg, 0.0457 mmol)를 첨가하였다. 5 h 후, 추가의 NHS 에스테르 19 (18.0 mg, 0.0589 mmol)를 첨가하였다. 추가의 16 h 후, 이어서 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g) (헥산 중 10→100% EtOAc)로 직접적으로 정제하여 18.4 mg의 화합물 26 (0.0282 mmol, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.74분. (ESI) C40H50N3O5: [M+H]+에 대한 계산치 652; 실측치 652.
단계 3: 화합물 26 (28.0 mg, 0.430 mmol)을 DCM (1.0 mL)에 용해시킨 다음, DBU (12.8 mL, 0.0859 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 혼합물을 C 18 Aq Isco 컬럼 (15.5 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 100%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 10.4 mg의 화합물 27 (0.212 mmol, 49% 수율)을 투명한 필름으로 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 2.65분. (ESI) 유리 염기 C25H40N3O3: [M+H]+에 대한 계산치 430; 실측치 430.
실시예 8: (
S
)-6-아미노-
N
-(2-(2-(2-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에톡시)에톡시)에틸)-2-(3-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)프로판아미도)헥산아미드 아세테이트 (29)
단계 1: 산 21 (50 mg, 0.0896 mmol) 및 아민 6 (26.3 mg, 0.0985 mmol)을 DMF (1.6 mL)에 용해시켰다. 이어서, EDC (32.6 mg, 0.0170 mmol) 및 HOBt (10.9 mg, 0.0806 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 3 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g)을 사용하는 크로마토그래피로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH 함유 (0% → 100%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 55 mg의 화합물 28 (0.0681 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 4.55분. (ESI) C50H70N3O6: [M+H]+에 대한 계산치 808.5; 실측치 808.5.
단계 2: 화합물 28 (55.0 mg, 0.0681 mmol)를 DMF (1.4 mL)에 용해시킨 다음, DMF (0.8 mL, 0.4087 mmol) 중의 5% 피페리딘을 첨가하였다. 30분 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었고, 혼합물을 C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH 함유 (0% → 100%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 24.0 mg의 화합물 29 (0.0372 mmol, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 2.59분. (ESI) 유리 염기 C35H60N3O4: [M+H]+에 대한 계산치 586.5; 실측치 586.4.
실시예 9: 3-(사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)프로판-1-아미늄 옥살레이트 및 3-(사이클로펜타-1,4-디엔-1-일)프로판-1-아미늄 옥살레이트 (30)의 합성
화합물 30을 실시예 1에 따라 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드를 사용하여 합성하였다. 옥살레이트 염을 실시예 2의 단계 4에 따라 형성하여 150.7 mg의 화합물 30 (0.707 mmol, 31% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 0.24분. (ESI) 유리 염기 C8H14N: [M+H]+ 에 대한 계산치 124; 실측치 124.
실시예 10: 4-(사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)부탄-1-아미늄 옥살레이트 및 4-(사이클로펜타-1,4-디엔-1-일)부탄-1-아미늄 옥살레이트 (31)의 합성
화합물 31을 실시예 1에 따라 4-브로모부틸아민 히드로브로마이드를 사용하여 합성하였다. 옥살레이트 염을 실시예 2의 단계 4에 따라 형성하여 20.1 mg의 화합물 31 (0.0884 mmol, 6.2% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 C): 보유 시간 2.68분. (ESI) 유리 염기 C9H16N: [M+H]+에 대한 계산치 138; 실측치 138.
실시예 11: 2-(2-(2-(2-(사이클로펜타-1,4-디엔-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아미늄 아세테이트 및 2-(2-(2-(2-(사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아미늄 아세테이트 (34)의 합성
단계 1. Boc-아미노-PEG3-브로마이드 32 (157 mg, 0.441 mmol)를 AcOH (2.0 mL)에 용해시키고, Ar로 퍼징한 다음, 아세트산 (1.0 mL) 중의 33% HBr로 처리하였다. 1 h 후, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 1 h 동안 고진공 상에서 건조시켰다. 생성된 잔사를 무수 Et2O (2x)로 분쇄한 다음, CHCl3과 공비혼합하고, 고진공 하에 건조시켜 142 mg의 미정제 화합물 33 (0.421 mmol, 95% 수율)을 골드 오일로서 수득하였다.
단계 2. 미정제 33을 무수 DME (3.0 mL)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 음파처리하였다. 이어서, 용액을 Ar 하에 0℃로 냉각시키고, 나트륨 사이클로펜타디에닐리드 2 (0.50 mL의 THF 중의 2.4 M 용액, 1.20 mmol)로 처리하였다. 1 h 후, 반응물을 10% HOAc (aq) (1.0 mL)로 켄칭시키고, 농축시키고, 생성된 잔사를 MeCN (1.5 mL)으로 희석시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 50%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 불순한 화합물 33을 수득하였다. C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 제2 역상 정제 (용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 35%))를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 24 mg의 화합물 34 (0.0796 mmol, 19% 수율)를 골드 오일로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 0.74분. (ESI) 유리 염기 C13H24NO3: [M+H]+에 대한 계산치 242; 실측치 242.
실시예 12: 6-옥소-6-((2-(2,3,4,5-테트라메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)아미노)헥산-1-아미늄 아세테이트, 6-옥소-6-((2-(1,2,3,4-테트라메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)아미노)헥산-1-아미늄 아세테이트 (마이너 성분), 및 6-옥소-6-((2-(1,2,3,5-테트라메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)에틸)아미노)헥산-1-아미늄 아세테이트 (마이너 성분) (38)의 합성
딜스 알더 링커 36 및 38 를 하기와 같이 화합물 35로부터 합성하였다.
단계 1. 무수 THF (20 mL) 중의 2,3,4,5-테트라메틸사이클로펜타디엔 35 (1.00 g, 8.18 mmol)에 nBuLi (6.6 mL의 헥산 중의 1.6 M 용액, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 분리 용기에서, 브로모에틸아민 히드로브로마이드 1 (419 mg, 2.05 mmol)을 무수 THF (2.0 mL)에 현탁시키고, Ar 하에 얼음/H2O 조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 35의 미리형성된 리튬 염을 5분에 걸쳐 냉각 혼합물에 첨가하였다. 추가의 무수 THF (2 x 5 ml)를 사용하여 임의의 남아 있는 리튬 염을 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 22℃로 가온하면서 교반하였다. 20 h 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 분리 펀넬로 옮기고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 이어서 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0→70% [MeOH 중 0.1N NH3])로 정제하여 101 mg의 화합물 36 (0.611 mmol, 30% 수율)을 담황갈색 반고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 2.05분. (ESI) C11H20N: [M+H]+에 대한 계산치 166; 실측치 166.
단계 2. 화합물 37을 DMA에서 실시예 2의 단계2에 따라 합성하여 95.4 mg의 화합물 37 (0.191 mmol, 85% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.73분. (ESI) C32H41N2O3: [M+H]+에 대한 계산치 501; 실측치 501.
단계 3. 화합물 38을 실시예 2의 단계 3에 따라 합성하였다. 일단 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 잔사를 DMSO (0.5 mL)로 희석시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 70%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 20.5 mg의 화합물 38 (0.0606 mmol, 62% 수율)을 황색 필름으로 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 2.32분. (ESI) 유리 아민 C17H31N2O: [M+H]+에 대한 계산치 279; 실측치 279.
실시예 13: (
S
)-6-((6-((2-(사이클로헥사-1,5-디엔-1-일)에틸)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소-5-(3-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)프로판아미도)헥산-1-아미늄 아세테이트 (메이저) 및 (
S
)-6-((6-((2-(사이클로헥사-1,3-디엔-1-일)에틸)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소-5-(3-(1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)프로판아미도)헥산-1-아미늄 아세테이트 (마이너) (46)의 합성
딜스 알더 링커 42, 44, 및 46을 하기와 같이 화합물 39로부터 합성하였다.
단계 1. LDA (7.2 mL, 14.4 mmol, 2.0 M 용액)를 Ar 하에 -78℃에서 10 mL의 무수 THF에 첨가한 다음, 10 mL의 무수 THF 중의 사이클로헥산온 39 (1.26 g, 13.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 10 mL의 무수 THF 중의 PhN(Tf)2 (5.1 g, 14.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에테르 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (핵산 중 0 → 5% EtOAc)로 정제하여 1.57 g의 화합물 40 (6.88 mmol, 53% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC (방법 A): 보유 시간 3.03분. MS (FID) C7H7F3O3S [M]에 대한 계산치 228; 실측치 228.
단계 2. 화합물 41을 문헌(Org. Lett. 2013, 15, 3966-3969)에 보고된 공지된 절차에 따라 제조하였다. 사이클로헥사-1,5-디엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 40 (410 mg, 0.18 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0.009 mmol), XPhos (103 mg, 0.12 mmol), Cs2CO3 (1.4 g, 4.32 mmol), 및 니트로메탄 (20 mL)의 용액을 오일 조에서 65℃에서 가열하고, Isco 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 2% EtOAc) 상에서 정제한 후, 화합물 41 (134 mg, 49%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC (방법 A): 보유 시간 2.9분. MS (FID) C8H11NO2 [M]에 대한 계산치 153; 실측치 153.
단계 3. AcOH (2.5 mL) 중의 화합물 41 (50 mg, 0.326 mmol)의 용액에 Zn 더스트 (213 mmol, 3.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세테이트 염으로 오염된 60 mg의 미정제 화합물 42를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 0.18분 및 0.25분. (ESI) 유리 염기 C8H14N [M+H]+에 대한 계산치 124.1; 실측치 124.2.
단계 4. 화합물 43을 DMA 중에서 실시예 2의 단계 2에 따라 합성하여 35.2 mg의 화합물 43 (0.0768 mmol, 28% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.33분. (ESI) C29H35N2O3: [M+H]+에 대한 계산치 459; 실측치 459.
단계 5. 화합물 44를 실시예 2의 단계 3에 따라 합성하였다. 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 잔사를 DMSO (0.5 mL)로 희석시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (15.5 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (0% → 70%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 불순한 화합물 44를 수득하였다. EZ Prep (Gemini, 30 x 150 mm) 상에서의 제2 역상 정제를 수행하였다 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (5% → 70%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 7.3 mg의 화합물 44 (0.0309 mmol, 40% 수율)를 투명한 필름으로 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 1.82분. (ESI) 유리 염기 C14H25N2O: [M+H]+에 대한 계산치 237; 실측치 237.
단계 6. DMA (1.1 mL) 중의 화합물 44 (9.9 mg, 0.0421 mmol)의 용액에 DMA (0.40 mL) 중의 화합물 21 (35.3 mg, 0.0631 mmol), HATU (32.0 mg, 0.0842 mmol), 및 NMM (14 μL, 0.126 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 AcOH로 켄칭시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (50 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (30% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 19.8 mg의 화합물 45 (0.0255 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 2.29분. (ESI) C48H65N4O5: [M+H]+에 대한 계산치 778; 실측치 778.
단계 7. DMA (0.85 mL) 중의 화합물 45 (19.8 mg, 0.0255 mmol)의 용액에 DMA (30 μL) 중의 DBU (4.1 mg, 0.0268 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25분 후, 반응물을 AcOH로 켄칭시키고, C 18 Aq Isco 컬럼 (30 g) 상에서 역상으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (30% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 5.7 mg의 화합물 46 (0.0103 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): 보유 시간 2.16분. (ESI) 유리 염기 C33H55N4O3: [M+H]+에 대한 계산치 555; 실측치 555.
실시예 14: (
S
)-6-((2-(푸란-3-일)에틸)아미노)-5-(3-(푸란-3-일)프로판아미도)-6-옥소헥산-1-아미늄 아세테이트 (48)의 합성
단계 1: 화합물 47을 DMF (1.0 mL) 중의 미정제 탈보호된 아민 25 (27 mg, 0.0584 mmol), 3-(푸란-3-일)프로판산 (9.8 mg, 0.070 mmol), 및 EDCI (20 mg, 0.105 mmol) 및 TEA (16 mL, 0.117 mmol)를 사용하여 실시예 7의 단계 2에 따라 합성하였다. 15 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 이어서, 미정제 반응 혼합물을 EZ Prep (Gemini, 30 x 150 mm)으로 직접적으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 13.5 mg의 화합물 47 (0.0231 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.2분. (ESI) C34H38N3O6: [M+H]+에 대한 계산치 584.3; 실측치 584.3.
단계 2. 화합물 47 (10 mg, 0.0171 mmol)을 DCM (1.2 mL)에 용해시키고, DMF 중의 5% 피페리딘을 실온에서 적가하였다 (200 mL). 16 h 후, 반응은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 농축시켜 모든 휘발물을 제거하고, 0.5 mL의 DMSO에 용해시켰다. 미정제 잔사를 EZ Prep (Gemini, 30 x 150 mm)으로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 6.1 mg의 화합물 48 (0.0145 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 1.4분. (ESI) 유리 염기 C19H28N3O4: [M+H]+에 대한 계산치 362.2; 실측치 362.2.
실시예 15: 5-(3-메톡시푸란-2-일)펜탄-1-아미늄 아세테이트 (53)의 합성
단계 1: 화합물 49를 문헌(Bioconjugate Chem. 2018, 29, 2046-2414)에 보고된 바와 같이 제조하였다. 화합물 49 (150 mg, 0.706 mmol)을 LAH (1.1 mL, THF 중의 1.5 eq.의 1.0 M 용액)로 환원시킨 다음 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 (0.5 mL)로 처리하여 상응하는 알콜 50 (136 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 1.9분. (ESI) C10H17O3: [M+H]+에 대한 계산치 185.1; 실측치 185.1.
단계 2: Ar 하에 얼음/H2O 조에서 무수 DCM (2.5 mL) 중의 화합물 50 (130 mg, 0.705 mmol)에 TEA (150 μL, 1.5 eq.)를 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (71 μL, 1.3 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 이어서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O를 첨가하여 켄칭시키고, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 143 mg의 미정제 화합물 51 (0.545 mmol, 78% 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 1.4분. (ESI) C11H19O5S: [M+H]+에 대한 계산치 263.1; 실측치 262.9.
단계 3: KI (9 mg, 0.1 eq.)의 존재 하에서 DMF (1 mL) 중의 화합물 51 (143 mg, 0.545 mmol) 및 K-프탈이미드 (110 mg, 0.599 mmol)의 혼합물을 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 3일 동안 실온에서 교반한 다음, 휘발물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 60% EtOAc)로 정제하여 64 mg의 화합물 52 (0.204 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. LC/MS (방법 A): 보유 시간 3.1분. (ESI) C18H20NO4: [M+H]+에 대한 계산치 314.1; 실측치 314.1.
단계 4: 화합물 52 (30 mg, 0.0957 mmol)를 EtOH (0.5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 NH2-NH2ㆍH2O (10 μL, 0.143 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 16 h 후, 반응물을 40℃까지 가볍게 가열하여 반응을 완료하였다. 미정제 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DMSO (1 mL)에 용해시키고, EZ Prep (Gemini, 30 x 150 mm)로 정제하였다. 용출제: H2O 중 CH3CN, 각각 0.05%의 AcOH를 함유 (10% → 95%). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 8.5 mg의 화합물 53 (0.0464 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 0.83분. (ESI) 유리 염기 C10H18NO2: [M+H]+에 대한 계산치 184.1; 실측치 183.9.
실시예 16: 3-(3-메톡시푸란-2-일)프로판-1-아미늄 아세테이트 (57)의 합성
단계 1: Ar 하에 얼음-조에서 무수 THF (3 mL) 중의 NaH (95.4 mg, 2.39 mmol, 1.5 eq.)의 현탁액에 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (295 μL, 1.82 mmol, 1.15 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이 냉각 용액에 THF (1 mL) 중의 화합물 54 (200 mg, 1.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 얼음 조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 90% EtOAc)로 정제하여 220 mg의 화합물 54 (1.48 mmol, 93% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 1.09분 및 1.19분. (Z/E = 1:9). (ESI) C8H8NO2: [M+H]+에 대한 계산치 150.1; 실측치 149.9.
단계 2: 화합물 55 (110 mg, 0.737 mmol)를 H2 압력 하에 THF/MeOH (4 mL, 1:1, v/v)의 혼합물에서 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 RdCl (PPh3)3 (68 mg, 0.1 eq.)로 처리하였다. 반응은 48 h 후 완료되어 미정제의 선택적으로 환원된 생성물 56을 수득하였다. 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 90% EtOAc)로 정제하여 44 mg의 화합물 56 (0.291 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 1.01분. (ESI) C8H10NO2: [M+H]+에 대한 계산치 152.1; 실측치 151.9.
단계 3: 화합물 56 (8.5 mg, 0.0562 mmol)을 얼음 조에서 LAH (84 μL, 0.0843 mmol, 1.5 eq)로 처리하였다. 2 h 후, 냉각 혼합물을 H2O (0.5 mL) 및 1.0 M NaOH 용액 (0.5 mL)으로 켄칭시켰다. 목적하는 생성물을 Et2O로 추출하고, 진공 하에서 농축시켜 2.5 mg의 화합물 56 (0.0161 mmol, 29% 수율)을 수득하였다. UPLC/MS (방법 D): 보유 시간 0.53분. (ESI) C8H14NO2: [M+H]+에 대한 계산치 156.1; 실측치 155.9.
항체 및 탈글리코실화
하기 실시예에서, 2개의 항체, 문헌(Carter et al, PNAS 1992 89 4285)으로부터의 humAb4D5-8로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항-HER2 항체(트라스투주맙으로도 공지되어 있음), 및 종양학 또는 감염성 질환과 관련이 없는 면역학적 항원으로부터 유래되는 비결합 이소타입 대조군을 밤새 37℃에서 PBS pH 7.4 중의 400 U/mg mAb의 PNGaseF (NEB P0704L)를 사용하여 탈글리코실화시켰다. 반응 혼합물을 스핀 필터(Amicon, 30 kDa 컷 오프)를 사용하여 PBS pH 7.4로 버퍼 교환하였다. 이는 295Q 잔기가 트랜스글루타미나제 효소에 의해 접근되어 항체를 최대 로딩 2로 접합시키는 것을 허용하였다.
이 부위에서 Fc의 N-연결된 글리코실화를 제거하는 N297Q 돌연변이를 함유하는 항-MSR1 항체 H1H21234N도 하기 실시예에서 사용되었다. 돌연변이는 항체가 중쇄의 295Q 및 297Q에서 최대 로딩 4로 접합되도록 하였다. 동일한 N297Q 돌연변이를 포함하는 비결합 항체를 비결합 이소타입 대조군으로 사용하였다.
실시예 17 - 화합물 3 링커의 박테리아 트랜스글루타미나제 접합
mAb-3 중간체 - 글루타미닐 변형된 mAbs
탈글리코실화된 대조군, HER2 및 MSR1 항체를 PBS pH 7.4에서 1 mg/mL로 접합시켰다. 링커 3을 항체에 대해 50-150배 몰 과량으로 첨가하고, 항체 mg당 12 단위의 박테리아 트랜스글루타미나제(Zedira, T1001)를 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 37℃에서 4-16시간 동안 인큐베이션하였다. 과량의 링커 3을 스핀 필터(Amicon, 30 kDa 컷 오프) 또는 슈퍼덱스(Superdex) 200 인크리즈(Increase) 10/300 GL 컬럼을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피로 제거하였다. 접합체를 질량 분광측정기의 Xevo G2-S QT에 인터페이스된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC를 사용하여 링커 항체 비율(LAR) 결정을 위해 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래피 분리는 C4 컬럼(2.1 X 50 mm ACQUITY UPLC BEH 단백질 C4, 1.7 um, 300 A)에서 10분 구배(분: 이동상 B의 백분율, 0:10%, 1:10%, 5:90%, 7:90%, 7.2:10%, 10:10%)에서 달성되었다. 이동상 A는 물 중의 0.1% 포름산이었고 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산이었다. 유속은 0.3 mL/분으로 설정되었다. 검출기 TOF 스캔은 주요 파라미터가 열거된 대로 m/z 500-4500에서 설정되었다(모세관 전압 3.0 kV, 샘플링 콘 80V, 소스 오프셋 100V, 소스 온도 150℃, 탈용매화 온도 450℃; 콘 가스 0 L/hr, 탈용매화 가스 800 L/hr). 스펙트럼은 매쓰린크스(MassLynx) 소프트웨어 내에서 MaxEnt 기능으로 디컨볼루션되었다. 강도에 따라 가중되었을 때 생성된 분자 이온은 표 3에 열거된 로딩에 상응하였다. 크기 배제 HPLC는 모든 접합체가 >95% 단량체임을 확립하였다.
실시예 18 - pH = 7.2에서 글루타미닐 변형된 mAb를 사용한 딜스-알더 접합: 방법 A
mAb-3 중간체를 PBS pH 7.2-7.4 및 10% DMSO에서 3-5 mg/mL로 접합시켰다. 링커 페이로드 mc-VC-PABC-MMAE(Doronina, S.O. et al., Nat. Biotechnol. 2003 21 778; mc-VA-PBD, Jeffrey, S.C. et al., Protein Conjugate Chem. 2013 24 1256); mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그 및 mal-VC-PABQ-리팔로그(mal-VC-PABQ-Rifalogue) (Lehar, S.M. et al., Nature 2015 527 323-328) (각각은 하기에 예시됨)을 항체에 비해 3.5-10배 몰 과량으로 첨가하고, 45-120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 접합체를 단백질 A 크로마토그래피((Pierce Protein A Columns, ThermoScientific, 제품 번호 20356) 또는 슈퍼덱스 200 인크리즈 10/300 GL 컬럼을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 약물 대 항체 비율을 LC-MS에 의해 결정하였다(실시예 17에 기재된 방법에 따름). 생성된 분자 이온은 강도에 따라 가중되었을 때 표 3에 열거된 로딩에 상응하였다. 크기 배제 HPLC는 모든 접합체가 >95% 단량체임을 확립하였다.
실시예 19 - pH = 5.5에서 글루타미닐 변형된 mAb를 사용한 딜스-알더 접합: 방법 B
mAb-3 중간체를 50 mM 히스티딘 버퍼 pH 5.5에서 4 mg/mL로 접합시켰다. 10% DMSO를 mc-VC-PABC-MMAE에 사용하였다. 링커-페이로드 mc-VC-PABC-MMAE 또는 Alexa FluorTM 647 C2 말레이미드(Invitrogen)를 항체에 비해 10-20배 몰 과량으로 첨가하고, 실온에서 24-40시간 동안 인큐베이션하였다. 접합체를 슈퍼덱스 200 인크리즈 10/300 GL 컬럼을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 약물 대 항체 비율을 LC-MS에 의해 결정하였다(실시예 2에 기재된 방법에 따름). 생성된 분자 이온은 강도에 따라 가중되었을 때 표 3에 열거된 로딩에 상응하였다. 크기 배제 HPLC는 모든 접합체가 >95% 단량체임을 확립하였다.
실시예 20 - 화합물 4 링커의 라이신 접합
mAb-4 중간체 - 확률적으로 변형된 mAb
대조군 및 HER2 항체를 50 mM 포스페이트 버퍼 pH 8.0에서 5 mg/mL로 접합시켰다. 링커 4(St. Amant, A.H. et al., Protein Conjugate Chem. 2018 29 2406)를 항체에 비해 2-3배 몰 과량으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 스핀 필터(Amicon, 30 kDa 컷 오프)를 사용하여 PBS, pH 7.4로 버퍼 교환하였다. 실시예 17에 기재된 방법을 이용하여 링커 항체 비율(LAR)의 결정을 위해 접합체를 ESI-MS에 의해 분석하였다. 생성된 분자 이온은 강도에 따라 가중되었을 때 표 3에 열거된 로딩에 상응하였다.
실시예 21 - 확률적 mAb 중간체를 사용한 딜스-알더 접합
mAb-4 중간체를 PBS pH 7.4 및 10% DMSO에서 3-5 mg/mL로 접합시켰다. 상기 예시된 바와 같이 페이로드(mc-VA-PBD)를 항체에 비해 4배 몰 과량으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 과도한 링커-페이로드는 활성탄으로 처리한 후 세파덱스 (Sephadex) PD10 컬럼(GE Healthcare, 제품 번호 17085101)을 사용하여 탈염하여 제거하였다. 실시예 2에 기술된 방법을 이용하여 약물 항체 비율(DAR)의 결정을 위해 접합체를 ESI-MS에 의해 분석하였다. 생성된 분자 이온은 강도에 따라 가중될 때 표 3에 열거된 로딩에 상응하였다. 크기 배제 HPLC는 모든 접합체가 >95% 단량체임을 확립하였다.
표 3은 각각의 접합체에 대한 로딩(LAR 및 DAR)을 열거한다. 트랜스글루타미나제 접합된 3은 이론값 2에 근접하는 LAR을 생성하였다. 항체-3 디엔 중간체와 딜스-알더 말레이미드 파트너 mc-VC-PABC-MMAE, mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그 또는 쇄간 디술파이드 응집 경향이 있는 mc-VA-PBD(Jeffrey, S.C. et al., Protein Conjugate Chem. 2013 24 1256)의 반응은 유사한 값의 DAR을 생성하였다. 라이신 접합된 디엔 4는 1.2 및 1.8의 LAR을 생성하였지만, 동일한 말레이미드를 사용한 딜스-알더 반응은 더 낮은 상대적 DAR의 접합체를 생성하였다. 이러한 결과는 조합된 트랜스글루타미나제 및 딜스-알더 접합이 다양한 말레이미드 링커-페이로드를 수용하고, 전체 효율을 개선하고, 응집체 수준이 낮은 항체에 선택적으로 위치할 수 있음을 나타낸다.
실시예 22 - 단계적 딜스-알더 접합
특정 실시양태에서, 방법 A 및 방법 B는 2개의 디엔을 보유하는 동일한 항체-링커-페이로드 중간체에 대해 연속적으로 수행될 수 있다. 이 전략은 동일한 페이로드 또는 2개의 다른 페이로드 모이어티를 보유하는 항체-페이로드 접합체를 생성하는 데 이용될 수 있다. 예컨대, 화합물 27 링커를 갖는 항체를 실시예 18의 방법 A를 통해 mc-vc-PAB-MMAE에 접합시킨 다음, 실시예 19의 방법 B를 통해 Alexa FluorTM 647에 추가로 접합시켰다. 방법 A와 B 사이에 스핀 필터(Amicon, 30 kDa 컷 오프)를 사용하여 버퍼 교환 단계를 수행하여 PBS pH=7.2에 이어 50 mM 히스티딘 pH=5.5 버퍼로 여분의 페이로드를 제거하여 방법 B의 pH를 변경하였다.
실시예 23 - 시험관내 세포독성 검정
이 실시예에서, 시험관내에서 항원 발현 종양 세포를 사멸시키는 다양한 항체-약물 접합체 및 네이키드 페이로드의 능력을 평가하였다.
SKBR3(Her2+) 세포를 96 웰 플레이트에 완전 성장 배지에서 웰당 8000개 세포로 시딩하고 밤새 성장시켰다. 세포 생존율 곡선의 경우, 연속 희석된 접합체 또는 네이키드 페이로드를 100 nM 내지 5 pM 범위의 최종 농도로 세포에 첨가하고, 3일 동안 인큐베이션하였다. NCI H929 및 NCI H1975(Her2-) 세포를 유사한 조건을 사용하여 음성 대조군으로 실행하였다. 생존력을 측정하기 위해, 세포를 마지막 2시간 동안 CCK8(Dojindo)과 함께 인큐베이션하고, 450 nm에서의 흡광도(OD450)를 빅토르 (Victor) (Perkin Elmer)에서 측정하였다. 디지토닌(40 nM) 처리된 세포로부터 결정된 배경 OD450 수준을 모든 웰로부터 차감하고, 생존력을 비처리된 대조군의 백분율로 표시하였다. IC50 값은 10-포인트 반응 곡선(GraphPad Prism)에 대한 4-파라미터 로지스틱 수학식으로부터 결정되었다. HER2-3-mc-VC-PAB-MMAE ADC 및 이소타입 Cntl-3-mc-VC-PAB-MMAE ADC에 대한 IC50은 각각 0.096 및 >100 nM이었다. 쇄간 디술파이드 접합체는 트랜스글루타미나제 부위 특이적인 딜스-알더 접합체와 유사한 IC50 값을 가졌다. 이는 딜스-알더 접합이 항체 약물 접합체의 기능에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다. IC50 값은 페이로드 등가물에 대해 수정되었으며, 다른 트랜스글루타미나제 부위 특이적 딜스-알더 접합체의 세포 생존율의 결과는 표 5에 나타나 있다. 비교를 위해, mc-VC-PABC-MMAE 쇄간 디술파이드 접합된 분자를 문헌(Doronina, S.O. et al., Nat. Biotechnol. 2003 21 778)에 따라 생성하였다. mc-VA-PBD를 접합하려는 모든 시도는 문헌(Jeffrey, S.C. et al., Protein Conjugate Chem. 2013 24 1256)으로부터의 결과에 따라 성공하지 못하였고, 딜스-알더 커플링 방법론과 조합된 부위 특이적 트랜스글루타미나제 반응의 유용성을 추가로 입증한다.
실시예 24 - 세포내 에스. 아우레우스 항체-약물 접합체 사멸 검정
세포내 에스. 아우레우스를 감소시키는 ADC의 능력을 시험하기 위해, 본 개시내용에 따른 리파마이신 유사체를 실시예 1에서 확인된 항-MSR1 항체 또는 실시예 1에서 또한 확인된 이소타입 대조군 항체에 접합시켰다.
THP-1 단핵구 세포주를 배지(RMPI + 10% FBS + 1% 페니실린/스트렙토마이신)에서 성장시킨 다음, 24 웰 플레이트에 1e5개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 200 nM PMA를 사용하여 감염 전 3일 동안 대식구로 분화시켰다. 실험에 앞서, THP-1을 따뜻한 배지(FBS가 없는 RMPI)로 세척하여 페니실린/스트렙토마이신을 제거하였다. 에스. 아우레우스 NRS384의 밤샌 배양물을 RPMI에서 성장시키고, PBS로 2회 세척하고, PBS에 1e7 cfu/mL로 재현탁시켰다. THP-1을 RMPI + 10% FBS 중의 에스. 아우레우스 현탁액으로 10:1의 감염 다중도(에스. 아우레우스: 대식구)로 1e6 cfu/웰로 감염시켰다. 플레이트를 5분 동안 300 xg로 회전시켜 박테리아의 부착을 동기화한 다음, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 자유 플로팅 박테리아를 따뜻한 배지(FBS가 없는 RMPI)로 2회 세척하여 제거하고, 잔류하는 세포외 에스. 아우레우스는 50 μg/mL의 젠타마이신을 함유하는 배지(RMPI + 10% FBS)를 첨가하여 사멸시켰다. 1시간 후, 배지를 흡인하고, 표시된 mAb 및 ADC를 에스. 아우레우스의 세포외 성장을 방지하기 위해 50 μg/mL 젠타마이신을 함유하는 배지(RMPI + 10% FBS) 중의 감염된 대식구에 희석 시리즈로 삼중으로 첨가하였다. 희석 시리즈는 MSR1 ADC: MSR1-mc-VC-PABQ-리팔로그(쇄간 CYS), MSR1-mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(쇄간 CYS), MSR1-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(TG-DA)의 경우 5 포인트(10, 3.3, 1.1, 0.37, 및 0.12 ug/mL 최종 농도)에 대해 1:3 희석으로 10 ug/mL에서 시작하였다. MSR1 mAb, 이소타입 대조군 mAb, 및 이소타입 대조군 ADC: 이소타입 Cntl-mc-VC-PABQ-리팔로그(쇄간 CYS), 이소타입 Cntl-mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(쇄간 CYS), 및 이소타입 Cntl-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(TG-DA)는 최고 농도에서만 시험되었다. 비처리된 웰도 감염의 기준선으로 포함되었다. 24시간 후, 플레이트를 FBS가 없는 따뜻한 RPMI로 2회 세척한 다음, PBS 중의 50 μL의 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 첨가하여 THP-1을 용해시키고; 용해 후, 450 μL의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 에스. 아우레우스 생존은 PBS에서의 연속 희석 및 트립티카제 대두 한천 플레이트 상에서의 플레이팅을 통해 콜로니 형성 단위에 의해 열거되었다. 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6에 나타난 바와 같이, 10, 3.3 및 1.1 μg/mL 농도의 MSR1 mc-VC-PABQ-리팔로그 ADC, MSR1 3-mc-VC-PABQ-리팔로그(쇄간 CYS 및 TG-DA) 및 MSR1-mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(쇄간 CYS)는 시험관내에서 감염된 대식구로부터 세포내 에스. 아우레우스를 박멸하는 능력을 입증하였으며, 더 낮은 농도에서 활성의 용량 의존적 감소를 나타내었다. 10 μg/mL의 비접합된 항체(이소타입 대조군 mAb, 항-MSR1 mAb) 및 이소타입 대조군 ADC(쇄간 CYS 및 TG-DA)로 처리된 대식구는 비처리된 대조군과 유사한 수준으로 세포내 에스. 아우레우스를 보유하였다. 이러한 데이터는 MSR1-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(쇄간 CYS 및 TG-DA)가 대식구 저장소 내에 존재하는 병원체를 효과적으로 사멸시키는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 25 - 세포내 에스. 아우레우스 항체-약물 접합체 사멸 검정
본 개시내용의 리파마이신 유사체는 세포내 에스. 아우레이스를 감소시키는 ADC의 능력을 시험하기 위해, 실시예 1에서도 사용된, 이 부위에서 Fc의 N-연결된 글리코실화를 제거하는 N297Q 돌연변이를 함유하는 항-MSR1 항체 H1H21234N에 접합되었다. 돌연변이는 항체가 중쇄의 295Q 및 297Q에서 최대 로딩 4로 접합되도록 하였다. 동일한 N297Q 돌연변이를 함유하는 비결합 항체는, 실시예 1에서도 사용된, 비결합 이소타입 대조군 항체로서 사용되었다.
THP-1 단핵구 세포주를 배지(RMPI + 10% FBS + 1% 페니실린/스트렙토마이신)에서 성장시킨 다음, 48 웰 플레이트에 1e5개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 200 nM PMA를 사용하여 감염 전 3일 동안 대식구로 분화시켰다. 실험에 앞서, THP-1을 따뜻한 배지(FBS가 없는 RMPI)로 세척하여 페니실린/스트렙토마이신을 제거하였다. 에스. 아우레우스 NRS384의 밤샌 배양물을 RPMI에서 성장시키고, PBS로 2회 세척하고, PBS에 1e7 cfu/mL로 재현탁시켰다. THP-1을 RMPI + 10% FBS 중의 에스. 아우레우스 현탁액으로 10:1의 감염 다중도(에스. 아우레우스: 대식구)로 1e6 cfu/웰로 감염시켰다. 플레이트를 5분 동안 300 xg로 회전시켜 박테리아의 부착을 동기화한 다음, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 자유 플로팅 박테리아를 따뜻한 배지(FBS가 없는 RMPI)로 2회 세척하여 제거하고, 잔류하는 세포외 에스. 아우레우스는 50 μg/mL의 젠타마이신을 함유하는 배지(RMPI + 10% FBS)를 첨가하여 사멸시켰다. 1시간 후, 배지를 흡인하고, 표시된 mAb 및 ADC를 에스. 아우레우스의 세포외 성장을 방지하기 위해 50 μg/mL 젠타마이신을 함유하는 배지(RMPI + 10% FBS) 중의 감염된 대식구에 희석 시리즈로 이중으로 첨가하였다. 희석 시리즈는 MSR1 ADC(TG-DA): MSR1-3-mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그 및 MSR1-3-mc-VC-PABQ-리팔로그의 경우 6 포인트(30, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 및 0.12 μg/mL 최종 농도)에 대해 1:3 희석으로 30 μg/mL에서 시작하였다. 대조군 ADC(본 개시내용의 트랜스글루타미나제-딜스-알더("TG-DA") 방법에 의해 제조됨): 이소타입 Cntl-3-mc-PEG8-VC-PABQ-리파날로그, 이소타입 Cntrl-3-mc-VC-PABQ-리팔로그 및 비접합된 항체는 최고 농도에서만 시험되었다. 비처리된 웰도 감염의 기준선으로 포함되었다. 24시간 후, 플레이트를 FBS가 없는 따뜻한 RPMI로 2회 세척한 다음, PBS 중의 50 μL의 0.1% 트리톤 X-100을 첨가하여 THP-1을 용해시키고; 용해 후, 200 μL의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 에스. 아우레우스 생존은 PBS에서의 연속 희석 및 트립티카제 대두 한천 플레이트 상에서의 플레이팅을 통해 콜로니 형성 단위에 의해 열거되었다. 결과는 표 7에 요약되어 있다.
표 7에 나타난 바와 같이, MSR1-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(TG-DA) 및 MSR1-3-mc-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(TG-DA)는 시험관내에서 감염된 대식구로부터 세포내 에스. 아우레우스를 감소시키는 능력을 입증하였으며, 더 낮은 농도에서 활성의 용량 의존적 감소 및 최고 농도에서 박테리아 부하의 3-4 log 감소를 나타내었다. 30 μg/mL의 대조군 mAb로 처리된 대식구는 비처리된 대조군과 유사한 수준으로 세포내 에스. 아우레우스를 보유하였고, 30 μg/mL의 ADC 이소타입 Cntl-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(TG-DA) 및 이소타입 Cntl-3-mal-PEG8-VC-PABQ-리파날로그는 비처리된 대조군과 비교하여 세포내 에스. 아우레이스를 약 1 log 감소시켰다. 이러한 데이터는 항-MSR1 ADCs, MSR1-3-mc-VC-PABQ-리팔로그(TG-DA) 및 MSR1-3-mc-PEG8-VC-PABQ-리파날로그(TG-DA)가 대식구 저장소 내에 존재하는 병원체를 효과적으로 사멸시키는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
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본 개시내용의 범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 상기 주제에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 상기 설명에 함유되거나 첨부된 청구범위에 정의된 모든 주제는 본 개시내용에 대한 설명 및 예시인 것으로 해석되는 것으로 의도된다. 상기 교시에 비추어 본 개시내용의 많은 변경 및 변형이 가능하다. 따라서, 본 설명은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 모든 이러한 대안, 변형 및 변경을 포함하도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개문, 시험 방법, 문헌 및 다른 자료는 마치 본 명세서에 물리적으로 존재하는 것처럼 전체가 참조로 본원에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> DIELS-ALDER CONJUGATION METHODS
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actgcatcc 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Thr Ala Ser
1
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
caacagagtt acagtaattt tccgatcacc 30
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Phe Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 17
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gagggtccct gagactctcc 60
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtgac cactacatgg actgggtccg tcaggctcct 120
gggaaggggc tggagtgggt tggccgaacc agaaacaaag ctaatagtca caccacagaa 180
tacgccgcgt ctgtgagtgg cagattcacc atctcaagag atgattcaaa gaactcattg 240
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacggccg tgtattattg cactagagcc 300
ggtataattg gaaccctctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr
20 25 30
Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
35 40 45
Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser His Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
50 55 60
Val Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Ala Gly Ile Ile Gly Thr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
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<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr
1 5
<210> 21
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
accagaaaca aagctaatag tcacaccaca 30
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser His Thr Thr
1 5 10
<210> 23
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
actagagccg gtataattgg aaccctcttt gactac 36
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Thr Arg Ala Gly Ile Ile Gly Thr Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga 327
<210> 26
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
cagagcatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 33
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gaccactata tggactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg ggttggccgt actcgaaaca aagctaatag tcacaccaca 180
gaatacaccg cgtctgtgac aggcagattc accatctcaa gagatgattc aagaaactca 240
ctatatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgttaga 300
gccggtataa ttggaaccct ctttgactat tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 34
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser His Thr Thr Glu Tyr Thr Ala
50 55 60
Ser Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Ala Gly Ile Ile Gly Thr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
ggattcacct tcagtgacca ctat 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr
1 5
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
actcgaaaca aagctaatag tcacaccaca 30
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser His Thr Thr
1 5 10
<210> 39
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gttagagccg gtataattgg aaccctcttt gactat 36
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Val Arg Ala Gly Ile Ile Gly Thr Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gacatccaga tgacccagtt tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctttttaa attggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctacaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtt cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga 327
<210> 42
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
cagagcatta gcagcttt 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Ser Ile Ser Ser Phe
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
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<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
<210> 47
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
caacagagtt acagttcccc tccgatcacc 30
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 49
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tcactggtgg ctccatcagt aggaactact ggagttggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggaatg gattggatat atctattaca gtgggagtat cgactacaat 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctatgaccgc tgcggacacg gccgtatact actgtgcgag agatcggtgg 300
aactggaaat acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcatcgt ctcgtca 357
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Gly Ser Ile Ser Arg Asn
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Arg Trp Asn Trp Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Ile Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
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<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Gly Ser Ile Ser Arg Asn Tyr
1 5
<210> 53
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
atctattaca gtgggagtat c 21
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 55
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
gcgagagatc ggtggaactg gaaatacggt atggacgtc 39
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Arg Asp Arg Trp Asn Trp Lys Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 57
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttaga aacaactact tagcctggta ccaccagaaa 120
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caagggacca aaatggaaat caaacga 327
<210> 58
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Arg Asn Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Thr Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Met Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 59
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
cagactgtta gaaacaacta c 21
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
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1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
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<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Gly Ala Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
caccagtatg gtaactcacc ttggacg 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
His Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 65
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60
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tca 363
<210> 66
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
ggattcacct tcagtgacca ctac 24
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr
1 5
<210> 69
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
actagaaaca aagctaatag ttacaccaca 30
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
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1 5 10
<210> 71
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
actagagccg gtataattgg aaccctcttt gactac 36
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Thr Arg Ala Gly Ile Ile Gly Thr Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 73
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Gly Arg Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
cagatcattg gtagatat 18
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Gln Ile Ile Gly Arg Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
gctgcatcc 9
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
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1
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caacagagtt acaatacccc tccgatcacc 30
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 81
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgagggagc ctggggcctc agtgaagctc 60
tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tccactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag gacttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagagggtga aacagtctac 180
gcacagaagt tccggggcag agtcaccctg accgaggaca taagtccaga cacggcctac 240
atggagctga gcagcctgac ctctgaggac acggccgtat attattgtgc aaccccccgc 300
tattgtaata atggtatatg ttatgactac tggggccagg gaaccctaat caccgtctcc 360
tca 363
<210> 82
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Glu Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Glu Asp Ile Ser Pro Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gln Gly Thr Leu Ile Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 8
<212> PRT
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<223> Synthetic
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Phe Asp Pro Glu Glu Gly Glu Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
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1 5 10
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
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atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
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<223> Synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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tca 363
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Phe Thr Thr Val Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Ser Gly Arg Gly Ser Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Lys Asp Arg Phe Thr Thr Val Gly Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
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atcacttgcc gggcaagtca gagtattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240
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caagggacac gactggatat taaacga 327
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Arg
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Gly Ser Ile Ser Arg Asn
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Met Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Arg Trp Asn Trp Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
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<210> 120
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Ala Arg Asp Arg Trp Asn Trp Lys Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
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<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttaga aacagctact tagcctggta ccaccagaaa 120
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Arg Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
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<210> 124
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Gln Thr Val Arg Asn Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
cagcagtatg gtagttcata ttggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Thr
1 5
<210> 129
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
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tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tacactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag gacttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180
gcacagaagt tccggggcag agtcaccatg accgaggaca tatctccaga cacagcctac 240
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
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Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<210> 132
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
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1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 8
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<220>
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1 5
<210> 135
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10
<210> 137
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
cagagcatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
<210> 141
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
gctgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 142
Ala Ala Ser
1
<210> 143
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<220>
<223> Synthetic
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caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 144
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 145
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 145
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt catttttagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtactac catatatgga 180
gactctgtga agggccgatt caccatgtcc agggacaacg ccaagaactc actgtatctg 240
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag gaactacgct 300
ctctttgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca 345
<210> 146
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ile Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
ggattcattt ttagtgacta ctac 24
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
attagtagta gtggtactac cata 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Ile Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ile
1 5
<210> 151
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
gcgaggaact acgctctctt tgactac 27
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Ala Arg Asn Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5
<210> 153
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aaatatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctactat acatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaccag tctgattatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga 324
<210> 154
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Asp Tyr Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
caggacatta gcaaatat 18
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 156
Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 157
tatacatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 158
Tyr Thr Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 159
caccagtctg attatctccc attcact 27
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 160
His Gln Ser Asp Tyr Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 161
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc cgtattagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct atgatagtgg gagtacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccatag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgtgagatat 300
agcagttcgt ccgccttcgc ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 162
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Arg Ile
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Tyr Ser Ser Ser Ser Ala Phe Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 163
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
ggtggctcca tcagccgtat tagttactac 30
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Gly Gly Ser Ile Ser Arg Ile Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 165
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
atctatgata gtgggagtac c 21
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 166
Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gtgagatata gcagttcgtc cgccttcgct tttgactac 39
<210> 168
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Val Arg Tyr Ser Ser Ser Ser Ala Phe Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 169
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga 324
<210> 170
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
cagggtatta gcagttgg 18
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
gctgcatcc 9
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
caacaggcta acagtttccc attcact 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtactt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtttct attatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag gcacgtccaa gaaccagttc 240
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Phe Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Gly Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gly Leu Leu Gly Arg Pro Phe Val Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
ggtggctcca tcagcagtag tacttactac 30
<210> 180
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr
1 5 10
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
ttctattata gtgggagcac c 21
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Phe Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 183
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
gcgagagggg ggctcctggg gagacctttt gttatc 36
<210> 184
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Ala Arg Gly Gly Leu Leu Gly Arg Pro Phe Val Ile
1 5 10
<210> 185
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 186
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 189
gctgcatcc 9
<210> 190
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
Ala Ala Ser
1
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
ctacagcata atagttaccc gctcact 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 193
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
gaggtgcagc tggtggagtc taggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacttttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacattctac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtatat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagccctc 300
gtattgcgat ttttggagtg gttaggggac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 194
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Arg Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Leu Val Leu Arg Phe Leu Glu Trp Leu Gly Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
ggattcactt ttagcagcta tgcc 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
attagtggta gtggtggtag caca 24
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 199
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
gcgaaagccc tcgtattgcg atttttggag tggttagggg actac 45
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Ala Lys Ala Leu Val Leu Arg Phe Leu Glu Trp Leu Gly Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaacag tataaaagtt attggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg a 321
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
cagagtatta gtagctgg 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 205
aaggcgtct 9
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 206
Lys Ala Ser
1
<210> 207
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 207
caacagtata aaagttattg gacg 24
<210> 208
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Trp Thr
1 5
<210> 209
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt attagtggta gtggtgatag cacattctac 180
acagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca tttccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcgt 300
cttctatggt tcggggactt aatatccccc tttcactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 210
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Phe Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Leu Trp Phe Gly Asp Leu Ile Ser Pro Phe His
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 212
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
attagtggta gtggtgatag caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 215
gcgaaagatc gtcttctatg gttcggggac ttaatatccc cctttcacta c 51
<210> 216
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
Ala Lys Asp Arg Leu Leu Trp Phe Gly Asp Leu Ile Ser Pro Phe His
1 5 10 15
Tyr
<210> 217
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aacatctact tagcctggta ccagcagaaa 120
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gacaggttta gtgtcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacga 327
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 218
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ile
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Val Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<210> 220
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Gln Ser Val Ser Asn Ile Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
cagcagtatg gtagctcacc tcggacg 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 225
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg ggtctcagct attagtggga ctggtagtag tacatacttc 180
acagactccg tgaagggccg gttcgccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatgga 300
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ser Ser Thr Tyr Phe Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Glu Trp Leu Ser Thr Val Thr Leu Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 228
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic
<400> 229
attagtggga ctggtagtag taca 24
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Ile Ser Gly Thr Gly Ser Ser Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 231
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 232
Ala Lys Asp Gly Glu Trp Leu Ser Thr Val Thr Leu Phe Asp Tyr
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 233
gaaattgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cactttatta ctgtcagcag tattttatct ggcctccgca tcccactttc 300
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacga 330
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 234
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Ile Trp Pro Pro
85 90 95
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100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 235
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<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 236
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 237
ggtgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 238
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 239
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gln Tyr Phe Ile Trp Pro Pro His Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 241
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagcc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa aaaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatctg 300
acagtagact tctactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 242
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Thr Val Asp Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ggattcacct tcagttacta tggc 24
<210> 244
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 244
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atatcatatg atggaagtaa aaaa 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 246
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 248
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 249
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gggaccaagc tggagatcaa acga 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 250
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 251
cagggtatta gcagctgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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gctacatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Thr Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 255
caacaggcta acagtttccc atacact 27
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 256
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 257
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctgatgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaggg gactggagtg gattgggttt atctattaca gtgggagcac cagctacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatttca gtagacacgt ccatgagcca gttctccctg 240
aagctgaggt ctgtgaccgc cgcagacacg gccgtgtatt actgtgcgcg tgggagcccc 300
tttgactact ggggcccggg aaccctggtc accgtctcct ca 342
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Met Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Gly Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 259
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<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 262
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 263
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
gcgcgtggga gcccctttga ctac 24
<210> 264
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Ala Arg Gly Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 265
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 265
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcaaaga 120
cctggccagg ctcccagcct cctcatctct ggtgcatcca ggagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240
cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtatggta gttcacctcc cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaacga 327
<210> 266
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 266
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 273
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacgttcagt aactatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attagtagta atgggggtag tacatattat 180
gcagactctg tgaagggcag aatcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatgg gcagcctgag agctgaggat atggctgtgt attactgtgc gagagggcga 300
ccgtactact actacttcgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 274
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 275
ggattcacgt tcagtaacta tgct 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 276
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 277
attagtagta atgggggtag taca 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 278
Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 279
gcgagagggc gaccgtacta ctactacttc ggtatggacg tc 42
<210> 280
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 280
Ala Arg Gly Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 281
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 281
gatattgtga tgactcagac tccagtctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
tttcagcaga ggccgggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaagctac acaatttcct 300
ctcaatttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 282
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Val Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 283
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 283
caaagcctcg tacacagtga tggaaacacc tac 33
<210> 284
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 284
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 285
aagatttct 9
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 286
Lys Ile Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 287
atgcaagcta cacaatttcc tctcaat 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 288
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Asn
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 289
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg acctatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctagactg ggtctcagct attactggtg atggtggtaa tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccatct attactgtgc gaaagatcag 300
agattcagct ttgctctata ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcactgtc 360
tcctca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 290
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Asp Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gln Arg Phe Ser Phe Ala Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 291
ggattcacct ttaggaccta tgcc 24
<210> 292
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 292
Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 293
attactggtg atggtggtaa taca 24
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 294
Ile Thr Gly Asp Gly Gly Asn Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 295
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 296
Ala Lys Asp Gln Arg Phe Ser Phe Ala Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 297
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 297
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaacgccc ctaagctcct gatctatgct gcattcagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacaatt tcccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 298
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 299
cagggtatta gcagctgg 18
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 300
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 301
gctgcattc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 302
Ala Ala Phe
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 303
caacaggcta acaatttccc gtggacg 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 304
Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Trp Thr
1 5
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 305
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg gatggcagtt atatcatatg atggaattaa taaatattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaggtact 300
tactcctggt acttcgatct ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtctc ctca 354
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Thr Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 307
ggattcacct tcagtaacta tgac 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 308
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 309
atatcatatg atggaattaa taaa 24
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 310
Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys
1 5
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 311
gcgaaaggta cttactcctg gtacttcgat ctc 33
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 312
Ala Lys Gly Thr Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 313
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 313
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gactattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctcgtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 314
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 314
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 315
cagactatta gtagctgg 18
<210> 316
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 316
Gln Thr Ile Ser Ser Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 317
aaggcgtct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 318
Lys Ala Ser
1
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 319
caacagtata atagttattc gtggacg 27
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 320
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp Thr
1 5
<210> 321
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 321
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tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gcttatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agaagaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataaa 300
attttggaac tttactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 322
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 322
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ala Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Glu Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Glu Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 323
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 323
ggattcacct ttgatgctta tgcc 24
<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 324
Gly Phe Thr Phe Asp Ala Tyr Ala
1 5
<210> 325
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 325
attagttgga atagtggtag cata 24
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 326
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 327
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 327
gcaaaagata aaattttgga actttactac tacggtatgg acgtc 45
<210> 328
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 328
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Glu Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 329
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 329
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt cacctttaac atctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attcaaagaa cacgctgtat 240
ttccaaatga atagcctgag agtcgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaaaaata 300
agcagctcgt cctactacta ctacgctatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 330
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 330
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Phe Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Lys Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 331
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 331
ggattcacct ttaacatcta tgcc 24
<210> 332
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 332
Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr Ala
1 5
<210> 333
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 333
attagtggta gtggtggtag caca 24
<210> 334
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 334
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 335
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gcgaaaaaaa taagcagctc gtcctactac tactacgcta tggacgtc 48
<210> 336
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 336
Ala Lys Lys Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 337
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 337
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agatatgata tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac atcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag tacagtctac 240
atggagctga gcagtctgag atctgaagac acggccgtgt attattgtgc gagaggaggt 300
cgatatggct ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 338
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 338
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 339
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 339
ggaggcacct tcagcagata tgat 24
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 340
Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Asp
1 5
<210> 341
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 341
atcatcccta tctttggtac atca 24
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 342
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser
1 5
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<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 343
gcgagaggag gtcgatatgg ctggttcgac ccc 33
<210> 344
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 344
Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 345
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 345
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg aactggagtg ggtctcatct attagtggtc gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagat cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatatt 300
gtcttccggt ataccagctc ggcctactgg tacttcgatc tctggggccg tggcaccctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 346
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 346
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ile Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Val Phe Arg Tyr Thr Ser Ser Ala Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 347
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 347
ggattcacct ttagcagctt tgcc 24
<210> 348
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 348
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 349
attagtggtc gtggtggtag caca 24
<210> 350
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 350
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 351
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 351
gcgaaagata ttgtcttccg gtataccagc tcggcctact ggtacttcga tctc 54
<210> 352
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 352
Ala Lys Asp Ile Val Phe Arg Tyr Thr Ser Ser Ala Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Leu
<210> 353
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 353
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatggca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcgt 300
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gtcaccgtct cctca 375
<210> 354
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 354
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Trp Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ser Pro Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 355
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 355
ggattcacct ttagcagcta tggc 24
<210> 356
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 356
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 357
attagtggta gtggtggtag caca 24
<210> 358
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 358
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 359
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 359
gcgaaagatc gttggacgta ttactatgat agtagtggtt ccccctttga ctac 54
<210> 360
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 360
Ala Lys Asp Arg Trp Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ser Pro Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 361
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 361
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 362
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 362
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 363
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 364
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 364
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 365
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 365
ggtgcatcc 9
<210> 366
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 366
Gly Ala Ser
1
<210> 367
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 367
cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27
<210> 368
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 368
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 369
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 369
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tttgtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacttttagc agttatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccaggtaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta ctggtagtaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
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tca 363
<210> 370
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 370
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Val Thr Thr Val Thr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 371
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 371
ggattcactt ttagcagtta tgcc 24
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 372
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 373
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 373
attagtggta ctggtagtaa caca 24
<210> 374
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 374
Ile Ser Gly Thr Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 375
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 375
gcgaaagatc gcgtgactac agtaacctac tactttgact ac 42
<210> 376
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 376
Ala Lys Asp Arg Val Thr Thr Val Thr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 377
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 377
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggttt cacctttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaggac cacgctgtct 240
ctgcaattga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300
ctactatggt tcggggaatt aggatcccca tttcactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 378
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 378
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Leu Trp Phe Gly Glu Leu Gly Ser Pro Phe His
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 379
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 379
ggtttcacct ttagcagcta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 380
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 381
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 381
attagtggta gtggtgatag caca 24
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 382
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr
1 5
<210> 383
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 383
gcgaaagatc gactactatg gttcggggaa ttaggatccc catttcacta c 51
<210> 384
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 384
Ala Lys Asp Arg Leu Leu Trp Phe Gly Glu Leu Gly Ser Pro Phe His
1 5 10 15
Tyr
<210> 385
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 385
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc attagtggta gtggtggtta cacaaactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga accgcctgag agccgaggac tcggccgttt attactgtgc gaggcataat 300
tggaactacg actattacgg tatggacgtc tggggccagg ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 386
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 386
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
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100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 387
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 387
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 388
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 388
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 389
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 389
attagtggta gtggtggtta caca 24
<210> 390
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 390
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr
1 5
<210> 391
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 391
gcgaggcata attggaacta cgactattac ggtatggacg tc 42
<210> 392
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 392
Ala Arg His Asn Trp Asn Tyr Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 393
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 393
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagt ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag ccgctggatt caccttcagt aattatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atgtcatttg atggaagtga taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgttgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctctgt attactgtgc gaaaggatac 300
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<210> 394
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 394
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 395
ggattcacct tcagtaatta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 396
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 397
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 397
atgtcatttg atggaagtga taaa 24
<210> 398
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 398
Met Ser Phe Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
<210> 399
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 399
gcgaaaggat acgatttttg gagtggttat tgggactac 39
<210> 400
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 400
Ala Lys Gly Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 401
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 401
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggcttgagtg ggtctcaact attagtggtc gttctgatat tacatacttc 180
gcagactccg tgaagggccg gtttaccgtc tccagagaca attccaagac cacgctatat 240
ctccaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gacagatgac 300
gacctgcccc ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 402
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 402
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Arg Ser Asp Ile Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Asp Asp Leu Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 403
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 403
ggattcacct ttagcaccta tgcc 24
<210> 404
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 404
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 405
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 405
attagtggtc gttctgatat taca 24
<210> 406
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 406
Ile Ser Gly Arg Ser Asp Ile Thr
1 5
<210> 407
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 407
gcgacagatg acgacctgcc ccttgactac 30
<210> 408
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 408
Ala Thr Asp Asp Asp Leu Pro Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 409
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 409
caggtgcagc tggtgcagtc tgggactgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agatatactt tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtac cagaggaggt 300
cgatatggct ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 410
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 410
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Thr Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Arg Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 411
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 411
ggaggcacct tcagcagata tact 24
<210> 412
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 412
Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Thr
1 5
<210> 413
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 413
atcatcccta tctttggtac aaca 24
<210> 414
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 414
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr
1 5
<210> 415
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 415
accagaggag gtcgatatgg ctggttcgac ccc 33
<210> 416
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 416
Thr Arg Gly Gly Arg Tyr Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 417
<211> 403
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> His-myc tagged human MSR1 antibody (extracellular domain)
<400> 417
His His His His His His Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gly Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Lys Trp Glu Thr
20 25 30
Lys Asn Cys Ser Val Ser Ser Thr Asn Ala Asn Asp Ile Thr Gln Ser
35 40 45
Leu Thr Gly Lys Gly Asn Asp Ser Glu Glu Glu Met Arg Phe Gln Glu
50 55 60
Val Phe Met Glu His Met Ser Asn Met Glu Lys Arg Ile Gln His Ile
65 70 75 80
Leu Asp Met Glu Ala Asn Leu Met Asp Thr Glu His Phe Gln Asn Phe
85 90 95
Ser Met Thr Thr Asp Gln Arg Phe Asn Asp Ile Leu Leu Gln Leu Ser
100 105 110
Thr Leu Phe Ser Ser Val Gln Gly His Gly Asn Ala Ile Asp Glu Ile
115 120 125
Ser Lys Ser Leu Ile Ser Leu Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu Gln Leu
130 135 140
Asn Ile Glu Asn Leu Asn Gly Lys Ile Gln Glu Asn Thr Phe Lys Gln
145 150 155 160
Gln Glu Glu Ile Ser Lys Leu Glu Glu Arg Val Tyr Asn Val Ser Ala
165 170 175
Glu Ile Met Ala Met Lys Glu Glu Gln Val His Leu Glu Gln Glu Ile
180 185 190
Lys Gly Glu Val Lys Val Leu Asn Asn Ile Thr Asn Asp Leu Arg Leu
195 200 205
Lys Asp Trp Glu His Ser Gln Thr Leu Arg Asn Ile Thr Leu Ile Gln
210 215 220
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Glu Lys Gly Asp Arg Gly Pro Thr Gly
225 230 235 240
Glu Ser Gly Pro Arg Gly Phe Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Leu
245 250 255
Lys Gly Asp Arg Gly Ala Ile Gly Phe Pro Gly Ser Arg Gly Leu Pro
260 265 270
Gly Tyr Ala Gly Arg Pro Gly Asn Ser Gly Pro Lys Gly Gln Lys Gly
275 280 285
Glu Lys Gly Ser Gly Asn Thr Leu Thr Pro Phe Thr Lys Val Arg Leu
290 295 300
Val Gly Gly Ser Gly Pro His Glu Gly Arg Val Glu Ile Leu His Ser
305 310 315 320
Gly Gln Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Arg Trp Glu Val Arg Val Gly
325 330 335
Gln Val Val Cys Arg Ser Leu Gly Tyr Pro Gly Val Gln Ala Val His
340 345 350
Lys Ala Ala His Phe Gly Gln Gly Thr Gly Pro Ile Trp Leu Asn Glu
355 360 365
Val Phe Cys Phe Gly Arg Glu Ser Ser Ile Glu Glu Cys Lys Ile Arg
370 375 380
Gln Trp Gly Thr Arg Ala Cys Ser His Ser Glu Asp Ala Gly Val Thr
385 390 395 400
Cys Thr Leu
<210> 418
<211> 403
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<221> misc_feature
<223> His-myc tagged monkey MSR1 antibody (extracellular domain)
<400> 418
His His His His His His Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gly Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Lys Trp Glu Thr
20 25 30
Lys Asn Cys Ser Ile Gly Ser Thr Asn Ala Asp Asp Ile Thr Gln Ser
35 40 45
Leu Thr Gly Lys Gly Asn Asp Ser Glu Ala Glu Thr Arg Phe Gln Glu
50 55 60
Val Phe Met Glu His Met Ser Asn Met Glu Lys Arg Ile Gln His Ile
65 70 75 80
Ser Asp Met Glu Ala Asn Leu Ile Asp Ala Glu His Phe Gln Asn Phe
85 90 95
Ser Met Thr Thr Asp Gln Arg Phe Asn Asp Ile Leu Leu Gln Leu Ser
100 105 110
Thr Leu Phe Ser Ser Val Gln Gly His Gly Asn Thr Ile Asp Glu Ile
115 120 125
Ser Lys Ser Leu Ile Ser Leu Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu Gln Leu
130 135 140
Asn Ile Glu Lys Leu Asn Gly Lys Ile Gln Glu Lys Thr Phe Lys Gln
145 150 155 160
Gln Glu Glu Ile Ser Lys Leu Glu Glu His Val Tyr Asn Val Ser Ala
165 170 175
Glu Ile Met Ala Met Lys Glu Glu Gln Val His Leu Glu Gln Glu Ile
180 185 190
Lys Gly Glu Val Lys Val Leu Asn Asn Ile Thr Asn Asp Leu Arg Leu
195 200 205
Lys Asp Trp Glu His Ser Gln Thr Leu Arg Asn Ile Thr Leu Ile Gln
210 215 220
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Glu Lys Gly Asp Arg Gly Pro Thr Gly
225 230 235 240
Glu Ser Gly Pro Arg Gly Phe Pro Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Leu
245 250 255
Lys Gly Asp Arg Gly Ala Ile Gly Phe Pro Gly Ser Arg Gly Leu Pro
260 265 270
Gly Tyr Ala Gly Arg Pro Gly Asn Ser Gly Pro Lys Gly Gln Lys Gly
275 280 285
Glu Lys Gly Ser Gly Asn Thr Leu Thr Ser Phe Lys Lys Val Arg Leu
290 295 300
Val Gly Gly Ser Gly Pro His Glu Gly Arg Val Glu Ile Leu His Ser
305 310 315 320
Gly Gln Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Arg Trp Glu Val Arg Val Gly
325 330 335
Gln Val Ile Cys Arg Ser Leu Gly Tyr Pro Gly Val Gln Ala Val His
340 345 350
Lys Ala Ala His Phe Gly Gln Gly Thr Gly Pro Ile Trp Leu Asn Glu
355 360 365
Val Tyr Cys Phe Gly Arg Glu Ser Ser Ile Glu Glu Cys Lys Ile Arg
370 375 380
Gln Trp Gly Thr Arg Thr Cys Ser His Ser Glu Asp Ala Gly Val Thr
385 390 395 400
Cys Thr Leu
<210> 419
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 419
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agatatagta tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagcagta gcagtagtta catatactac 180
ggagacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa gtcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtct attactgtgt gagagatcga 300
ggacagctcg tcctctactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 420
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 420
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Arg Gly Gln Leu Val Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 421
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 421
ggattcactt tcagtagata tagt 24
<210> 422
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 422
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser
1 5
<210> 423
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 423
attagcagta gcagtagtta cata 24
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 424
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 425
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 425
gtgagagatc gaggacagct cgtcctctac tttgactac 39
<210> 426
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 426
Val Arg Asp Arg Gly Gln Leu Val Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 427
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 427
gacatccaga tgacccagtc tccagcctcc ctgtctacat ctataagaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtct gagcattagc agctttttaa attggtttca gcagagacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgtt gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
agattcagtg acagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag aattacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 428
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 428
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Ile Arg
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Ser Ser Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Asp
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 429
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 429
ctgagcatta gcagcttt 18
<210> 430
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 430
Leu Ser Ile Ser Ser Phe
1 5
<210> 431
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 431
gttgcatcc 9
<210> 432
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 432
Val Ala Ser
1
<210> 433
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 433
caacagaatt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 434
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 434
Gln Gln Asn Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 435
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 435
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcgg gctctggatt caccttcagt agctatggct tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga gcagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatcga 300
cttgtacgat attctgactg gccattcttt gactattggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 436
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 436
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Val Arg Tyr Ser Asp Trp Pro Phe Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 437
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 437
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
<210> 438
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 438
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 439
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 439
atatcatatg atggaagtaa taaa 24
<210> 440
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 440
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 441
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 441
gcgaaagatc gacttgtacg atattctgac tggccattct ttgactat 48
<210> 442
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 442
Ala Lys Asp Arg Leu Val Arg Tyr Ser Asp Trp Pro Phe Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 443
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 443
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca aaacattacc agctatttga attgctatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgyaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agtttcagta gtcctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taca 324
<210> 444
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 444
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Thr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Cys Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Xaa Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Thr
100 105
<210> 445
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 445
caaaacatta ccagctat 18
<210> 446
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 446
Gln Asn Ile Thr Ser Tyr
1 5
<210> 447
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 447
gctgcatcc 9
<210> 448
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 448
Ala Ala Ser
1
<210> 449
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 449
caacagagtt tcagtagtcc tccgatcacc 30
<210> 450
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 450
Gln Gln Ser Phe Ser Ser Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 451
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 451
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggaatg gattgggtac atctattaca gtgggagcgc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctaagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgtgag agaccgggac 300
ctactccttg accactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 452
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 452
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Leu Leu Leu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 453
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 453
ggtggctcca tcagtagtta ctac 24
<210> 454
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 454
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 455
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 455
atctattaca gtgggagcgc c 21
<210> 456
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 456
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 457
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 457
gtgagagacc gggacctact ccttgaccac 30
<210> 458
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 458
Val Arg Asp Arg Asp Leu Leu Leu Asp His
1 5 10
<210> 459
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 459
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 460
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 460
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 461
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 461
cagagcatta gcagctat 18
<210> 462
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 462
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 463
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 463
gctgcatcc 9
<210> 464
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 464
Ala Ala Ser
1
<210> 465
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 465
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 466
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 466
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
Claims (159)
- 하기 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물:
,
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
Gln은 글루타민 잔기이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Z는 딜스-알더 부가물이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이고;
n은 1 내지 3의 정수이고; n이 2 또는 3인 경우, Z, L 및 D는 동일하거나 상이할 수 있고;
d는 1 내지 6의 정수이다. - 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 동일한 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 상이한 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, 2개의 딜스-알더 부가물 Z가 동일한 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, 2개의 딜스-알더 부가물 Z가 상이한 것인 화합물.
- 하기 화학식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물:
,
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
Gln은 글루타민 잔기이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Q는 CHR, (CHR)2, 또는 O 브릿지이고;
R은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬, 또는 -NHC1-3 알킬이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 6의 정수이다. - 제11항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 동일한 것인 화합물.
- 제11항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 상이한 것인 화합물.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R이 각각의 경우에 H인 화합물.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R이 H가 아닌 것인 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 적어도 하나의 R이 C1-3 알킬인 화합물.
- 제18항에 있어서, 적어도 하나의 R이 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, BA가 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 화합물.
- 제22항에 있어서, BA가 모노클로날 인간화 항체인 화합물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, BA가 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Gln이 각각의 경우에 독립적으로 Q295 또는 N297Q인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, d가 2, 4 또는 6인 화합물.
- 제26항에 있어서, d가 2인 화합물.
- 제26항에 있어서, d가 4인 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 또는 이의 유사체 또는 유도체인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀(PBD), 안사마이신 항생제, 또는 이의 유사체 또는 유도체인 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체인 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, D가 이미징제 모이어티이고, 이미징제는 염료, 킬레이터, 방사성핵종 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것인 화합물.
- 제32항에 있어서, D가 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 555, 및 알렉사 플루오르 568로 이루어진 군으로부터 선택되는 알렉사 플루오르 형광 염료인 화합물.
- 제32항에 있어서, D가 알렉사 플루오르 647인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, SP가 -(CH2)u-, -((CH2)u-O-)v-, -NH-, 또는 -C(O)- 및 이들의 조합 중 하나 이상이고, 아래 첨자 u 및 v는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 20의 정수인 화합물.
- 제35항에 있어서, SP가 -(CH2)u-, C(O)-, -NH-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-NH-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-, , 또는 이들의 조합 중 하나 이상이고, 아래 첨자 u, v, w, 및 x는 독립적으로 1 내지 20의 정수인 화합물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, SP가 -(CH2)u-이고; 아래 첨자 u는 1 내지 5의 정수인 화합물.
- 제35항, 제36항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 동일한 것인 화합물.
- 제35항, 제36항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 모이어티 D가 상이한 것인 화합물.
- 제42항에 있어서, 적어도 하나의 R이 H가 아닌 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, 모이어티 Z가 각각의 경우에 독립적으로 2a-1 - 2a-12로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제49항에 있어서, 하나의 모이어티 Z가 2a-7이고 다른 모이어티 Z가 2a-11인 화합물.
- 제49항에 있어서, 하나의 모이어티 Z가 2a-7이고 다른 모이어티 Z가 2a-12인 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것인 화합물.
- 제46항 또는 제55항에 있어서, 하나 이상의 아미노산이 글리신, 세린, 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 또는 시트룰린인 화합물.
- 제46항 또는 제55항에 있어서, 하나 이상의 아미노산이 발린-시트룰린(-VC-) 또는 발린-알라닌(-VA-)인 화합물.
- 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티 D가 3차 아미노 기를 통해 링커 L에 부착되는 것인 화합물.
- 제61항에 있어서, D가 본원에 기재된 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체인 화합물.
- 제64항에 있어서, D가 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 유사체 또는 유도체인 화합물.
- 제68항에 있어서, D가 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체인 화합물.
- 약 0.5 내지 약 8.0의 약물-항체 비율(DAR)을 갖는, 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물군을 포함하는 조성물.
- 제76항에 있어서, DAR이 약 1.0 내지 약 2.5인 조성물.
- 제77항에 있어서, DAR이 약 2인 조성물.
- 제76항에 있어서, DAR이 약 3.0 내지 약 4.5인 조성물.
- 제79항에 있어서, DAR이 약 4인 조성물.
- a.) i) 하기 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 하기 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
b.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
;
Y-L-D (VI-y);
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 정수이고;
n은 1 또는 2이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이다. - 제81항에 있어서,
1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 하기 화학식 (V-x1)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TG)의 존재 하에 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법:
NH2-SP-X (V-x1),
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이다. - 제85항에 있어서, R이 각각의 경우에 H인 제조 방법.
- 제85항에 있어서, 적어도 하나의 R이 H가 아닌 것인 제조 방법.
- 제85항에 있어서, 적어도 하나의 R이 C1-3 알킬인 제조 방법.
- 제85항에 있어서, 적어도 하나의 R이 메틸인 제조 방법.
- a.) i) 화학식 (V-x)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 하기 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (V-x'z)에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
b.) 화학식 (V-x'z)에 따른 화합물을 화학식 (VI-y)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c.) 화학식 (1B)의 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 제3항에 따른 화학식 (1B)의 화합물의 제조 방법:
;
Y-L-D (VI-y);
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
X는 디엔을 포함하는 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 정수이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이다. - 제91항에 있어서, 2개의 X 모이어티가 동일한 것인 제조 방법.
- 제91항에 있어서, 2개의 X 모이어티가 상이한 것인 제조 방법.
- 제91항에 있어서, 단계 a.)의 D 모이어티가 단계 b.)의 D 모이어티와 상이한 것인 제조 방법.
- 제91항에 있어서, 단계 a.)의 D 모이어티가 단계 b.)의 D 모이어티와 동일한 것인 제조 방법.
- 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a.)를 약 7.0 내지 약 7.6의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제96항에 있어서, 단계 a.)를 약 7.2 내지 약 7.4의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제96항에 있어서, 단계 a.)를 약 7.2의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b.)를 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제99항에 있어서, 단계 b.)를 약 5.3 내지 약 5.7의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제99항에 있어서, 단계 b.)를 약 5.5의 pH에서 수행하는 것인 제조 방법.
- 제91항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a.) 후 및 단계 b.) 전에 버퍼 교환 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
- 제103항에 있어서, R이 각각의 경우에 H인 제조 방법.
- 제103항에 있어서, 적어도 하나의 R이 H가 아닌 것인 제조 방법.
- 제103항에 있어서, 적어도 하나의 R이 C1-3 알킬인 제조 방법.
- 제103항에 있어서, 적어도 하나의 R이 메틸인 제조 방법.
- a.) i) 하기 화학식 (V-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 ii) 하기 화학식 (VI-x)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
b.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
;
X-L-D (VI-x)
상기 식에서,
BA는 결합제이고;
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체 모이어티이고;
l은 1 내지 6의 수이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 디엔 모이어티이고;
L은 링커이고;
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 메이탄시노이드, 투불리신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 면역조절제, 항진균제, 스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티이다. - 제91항에 있어서,
1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 하기 화학식 (V-y1)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에서 접촉시키는 단계; 및
2.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 (V-y)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법:
NH2-SP-Y (V-y1),
상기 식에서,
SP는 부재하거나 스페이서이고;
Y는 친디엔체를 포함하는 모이어티이다. - 제82항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 비글리코실화되는 것인 제조 방법.
- 제82항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉 단계 전에 결합제가 탈글리코실화되는 것인 제조 방법.
- 제81항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, BA가 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 제조 방법.
- 제81항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, Gln이 각각의 경우에 독립적으로 Q295 또는 N297Q인 제조 방법.
- 제81항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, d가 2 또는 4인 제조 방법.
- 제117항에 있어서, d가 2인 제조 방법.
- 제117항에 있어서, d가 4인 제조 방법.
- 제81항 및 제102항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, SP가 -(CH2)u-, -((CH2)u-O-)v-, -NH-, -C(O)-, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이고, 아래 첨자 u 및 v는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 20의 정수인 제조 방법.
- 제81항 및 제102항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, SP가 -(CH2)u-, C(O)-, -NH-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-NH-(CH2)u-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-NH-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH-, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이고; 아래 첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 20의 정수인 제조 방법.
- 제121항에 있어서, SP가 -(CH2)u-이고; 아래 첨자 u는 1 내지 5의 정수인 제조 방법.
- 제81항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것인 제조 방법.
- 제131항에 있어서, 하나 이상의 아미노산이 글리신, 세린, 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 프롤린 또는 시트룰린인 제조 방법.
- 제81항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀(PBD), 안사마이신 항생제, 또는 이의 유사체 또는 유도체인 제조 방법.
- 제81항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), PBD-1, 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D가 이미징제 모이어티 알렉사 플루오르 647인 제조 방법.
- 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
a.) 1.) i) 적어도 하나의 억셉터 글루타민 잔기를 갖는 결합제 및 ii) 하기 화학식 (V-x1a)에 따른 화합물을 트랜스글루타미나제(TGase)의 존재 하에 접촉시키고;
2.) 생성된 화합물을 단리함으로써
화합물을 생성하는 단계로서,
결합제는 탈글리코실화된 HER-2 항체, 이의 항원 결합 단편, MSR1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 단계;
b.) 단계 a.)의 화합물을 하기 화학식 (V-A), 화학식 (V-B) 또는 화학식 (V-C)에 따른 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c.) 생성된 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 제조 방법:
;
;
상기 식에서,
D는 치료 모이어티이고, 치료 모이어티는 치료 모이어티의 아미노 기를 통해 부착되는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 피롤로벤조디아제핀(PBD), 리파마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체이거나, D는 이미징제 모이어티 알렉사 플루오르 647이다. - 제81항 내지 제137항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
- 제1항 내지 제75항 및 제139항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 및 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제140항에 있어서, 비경구 제형인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제75항 및 제139항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제140항 또는 제141항의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 병태를 치료하는 방법.
- 제142항에 있어서, 병태가 암인 방법.
- 제143항에 있어서, 병태가 HER2+ 유방암인 방법.
- 제142항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, BA가 HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제142항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D가 세포독성제인 방법.
- 제142항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁, 및 난소 중 하나 이상에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 또는 난소암인 방법.
- 제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, D가 돌라스타틴, 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 피롤로벤조디아제핀 및 투불린 상호작용제로부터 선택되는 것인 방법.
- 제149항에 있어서, D가 MMAE 또는 PDB인 방법.
- 제142항에 있어서, 병태가 감염인 방법.
- 제151항에 있어서, BA가 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제151항 또는 제152항에 있어서, D가 리파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체인 방법.
- 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 병태가 박테리아 감염인 방법.
- 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 병태가 바이러스 감염인 방법.
- 제142항에 있어서, 병태가 염증성 병태인 방법.
- 제156항에 있어서, BA가 MSR1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제155항 또는 제156항에 있어서, 병태가 면역계 장애인 방법.
- 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 병태가 암으로 인한 고칼슘혈증, 메니에르 질환, 편두통, 군발성 두통, 중증 아프타 궤양, 후두염, 중증 결핵, 매독에 대한 헤르크스하이머 반응, 비대상성 심부전, 알레르기성 비염 또는 비용종인 방법.
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