KR20230003081A - 암을 위한 항-cd40 항체 조합물 치료 - Google Patents

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마이클 슈미트
쉬라 가르다이
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씨젠 인크.
엠에스디 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 개시내용은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 항-PD-1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료는 화학요법을 추가로 포함할 수 있다.

Description

암을 위한 항-CD40 항체 조합물 치료
우선권
본 출원은 2020년 4월 27일에 출원한 미국 가출원 번호 63/016,247을 우선권으로 주장한다. 상기 문헌의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 치료제의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 것에 관한 것이다.
암 치료는 1 종 초과의 치료제를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 다양한 치료제는 단일 작용제로서 또는 조합 요법으로 사용되는 것으로 시험되었다.
항-CD40 항체는 암 치료를 위한 잠재적인 치료제로서 시험되었다. 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 수퍼패밀리의 구성원인 CD40은 정상 및 신생물성 B 세포, 지상감입 세포, 기저 상피 세포 및 암종을 비롯한 다양한 세포 유형에서 발현된다. CD40과 그의 리간드/항원, CD40L (CD154, gp39, 및 TRAP로도 지칭됨) 사이의 상호작용은 면역 반응을 유도한다. 몇몇 항-CD40 항체가 임상 실험에서 시험되었지만, 지금까지 FDA에 의해 승인된 것은 없다.
머크 앤 캄파니, 인크. (Merck and Co., Inc., 미국 뉴저지주 케닐워쓰)에 의해 개발된 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙)는 FDA-승인된 항체 치료제이다. 지금까지, 키트루다®는 특히 특정한 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 두경부 편평 상피 세포암 (HNSCC), 및 전형적 호지킨(Hodgkin) 림프종 (cHL)을 비롯한 다양한 종양 및 암 유형의 치료를 위해 승인되었다. 키트루다®의 처방 표지는 예를 들어 FDA 승인된 약물 데이터베이스에서 접근할 수 있다.
키트루다®의 활성 성분인 펨브롤리주맙은 그의 리간드/항원 프로그램 사멸 수용체 1 (PD-1)에 결합하는 항-PD-1 항체이며, 면역계에 의한 종양 세포의 제거를 돕는다. PD-1은 면역글로불린 수퍼패밀리 구성원이며, 그의 리간드 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합시 항원 수용체 신호전달을 부정적으로 조절한다. 그러나, 일부 암은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료에 반응하지 않는다 (Danaher P et al. J Immunother Cancer. 2018 Jun 22;6(1):63; Algazi et al. Cancer. 2016 Nov 15; 122(21): 3344-3353).
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 펨브롤리주맙의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 치료 요법이 본원에 기재된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 1 종 이상의 화학치료제의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 치료 요법이 또한 본원에 기재된다. 1 종 이상의 화학치료제에는 예를 들어 겜시타빈 및/또는 파클리탁셀 (또는 Nab-파클리탁셀)이 포함된다. 아브락산(ABRAXANE)®은 알부민-결합된 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀의 상표명이다.
SEA-CD40은 비-푸코실화 또는 최소 푸코실화 ("비-푸코실화" 및 "최소 푸코실화"는 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용됨) 항-CD40 항체이며, 선천성 면역계를 강력하게 활성화시킨다. SEA-CD40은 임상 실험 NCT02376699에서 암 치료제로서 시험 중이다.
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 펨브롤리주맙의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법은 상승작용적 효과의 이익을 가질 수 있다. 예를 들어, SEA-CD40은 초기 선천성 면역 반응을 자극할 수 있는 반면에, PD-1/PD-L1 축의 차단은 지속적인 적응성 면역 반응을 가능하게 한다.
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 펨브롤리주맙의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법은 1 종 이상의 화학치료제, 예를 들어 겜시타빈 및 파클리탁셀 (또는 Nab-파클리탁셀)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 아브락산®은 알부민-결합된 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀의 상표명이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 췌장암을 가진 환자에게 (i) 각각의 28 일 주기의 1 일째, 8 일째 및 15 일째에 화학요법, (ii) 각각의 28 일 주기의 3 일째에 항-CD40 항체를 포함하는 조성물, 및 (iii) 각각의 42 일 주기의 8 일째에 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, h409A11, h409A16, h409A17, 또는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙-rwlc, 스파르탈리주맙, AK105, 티슬렐리주맙, 도스타를리맙, MEDI0680, 피딜리주맙, AMP-224, 또는 SHR-1210이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다.
일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및/또는 파클리탁셀을 포함한다. 달리 말하면, 화학요법은 겜시타빈, 또는 파클리탁셀, 또는 겜시타빈 및 파클리탁셀 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 nab-파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 알부민-결합된 파클리탁셀이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 10 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 30 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 췌장 치료 암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 피하로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 암을 가진 환자에게 화학요법을 4 주마다의 주기로 투여하고, (ii) 환자에게 항-CD40 항체를 포함하는 조성물을 4 주마다의 주기로 투여하고, 및 (iii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주 또는 6 주마다의 주기로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 각각의 4 주 주기의 1 일째, 8 일째, 15 일째에 투여되고, 항-CD40 항체는 각각의 4 주 주기의 3 일째에 투여되고, 항-PD-1 항체는 각각의 3 주 주기 또는 6 주 주기의 8 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, h409A11, h409A16, h409A17, 또는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙-rwlc, 스파르탈리주맙, AK105, 티슬렐리주맙, 도스타를리맙, MEDI0680, 피딜리주맙, AMP-224, 또는 SHR-1210이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 3 주마다의 주기로 투여되고, 항-PD-1 항체는 각각의 3 주 주기의 8 일째에 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 6 주마다의 주기로 투여되고, 항-PD-1 항체는 각각의 6 주 주기의 8 일째에 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 3 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 45 μg/kg, 또는 약 60 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 10 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 30 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 방광암; 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암; 난소암; 신장암; 췌장암; 유방암; 자궁경부암; 두경부암, 전립선암; 교모세포종; 비-호지킨 림프종; 만성 림프구성 백혈병; 간세포 암종; 또는 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 유방암, 전이성 유방암; 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 전이성 췌장관 선암종이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 암을 가진 환자에게 항-CD40 항체를 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여하고, 주기는 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기를 포함하고, (ii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주마다 또는 6 주마다의 주기로 투여하는 것을 포함하며, 주기는 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, h409A11, h409A16, h409A17, 또는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙-rwlc, 스파르탈리주맙, AK105, 티슬렐리주맙, 도스타를리맙, MEDI0680, 피딜리주맙, AMP-224, 또는 SHR-1210이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 2 주마다, 4 주마다, 6 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 4 주마다 또는 8 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 4 주마다의 주기로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 3 주마다의 주기로 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 6 주마다의 주기로 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 3 일, 4 일, 또는 5 일 전이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 5 일 전이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체 및 항-PD-1 항체는 그들의 제1 주기에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 요법에 따라 투여된다: 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 2 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 및 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 3 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 45 μg/kg, 또는 약 60 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 10 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 30 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 방광암; 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암; 난소암; 신장암; 췌장암; 유방암; 자궁경부암; 두경부암, 전립선암; 교모세포종; 비-호지킨 림프종; 만성 림프구성 백혈병; 간세포 암종; 또는 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 유방암, 전이성 유방암; 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 전이성 췌장관 선암종이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 암을 가진 환자에게 화학요법을 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 또는 6 주마다의 주기로 투여하고, (ii) 암을 가진 환자에게 항-CD40 항체를 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여하고, (iii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주마다 또는 6 주마다의 주기로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학요법의 투여의 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여는 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, h409A11, h409A16, h409A17, 또는 AMP-514이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙-rwlc, 스파르탈리주맙, AK105, 티슬렐리주맙, 도스타를리맙, MEDI0680, 피딜리주맙, AMP-224, 또는 SHR-1210이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체를 포함하는 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 SEA-CD40 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 경쇄는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다.
일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 파클리탁셀 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 파클리탁셀 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 nab-파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 알부민-결합된 파클리탁셀이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 2 주마다, 4 주마다, 6 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 4 주마다 또는 8 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 4 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 3 주마다의 주기로 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 6 주마다의 주기로 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여는 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전이고, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여는 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 또는 4 일 전이고, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 3 일, 4 일, 또는 5 일 전이다. 일부 실시양태에서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여는 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일 전이고, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 5 일 전이다.
일부 실시양태에서, 화학요법, 항-CD40 항체 및 항-PD-1 항체는 그들의 제1 주기에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 요법에 따라 투여된다: 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨; 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 및 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨.
일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째, 11 일째, 12 일째, 또는 15 일째에 처음 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학요법은 4 주마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 각각의 주기의 1 일째, 5 일째, 및 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 4 주마다의 주기로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 3 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 45 μg/kg, 또는 약 60 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 10 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 약 30 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 방광암; 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암; 난소암; 신장암; 췌장암; 유방암; 자궁경부암; 두경부암, 전립선암; 교모세포종; 비-호지킨 림프종; 만성 림프구성 백혈병; 간세포 암종; 또는 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 흑색종; 유방암, 전이성 유방암; 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 전이성 췌장관 선암종이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
정의
용어 "조합 요법" 또는 "조합물"은 1 종 초과의 치료제의 투여를 포함하는 치료 요법을 지칭한다. 조합 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 개 또는 수많은 치료제를 포함할 수 있다. 각각의 치료제는 예를 들어 생물학적 작용제, 소분자, 항체, 화학치료제 등을 비롯한 동일한 또는 상이한 종류의 분자일 수 있다. 각각의 치료제는 동일한 또는 상이한 주기로 투여될 수 있다. 치료제 중 일부 또는 모두는 함께 제형화될 수 있다. 치료제 중 일부 또는 모두는 별도로 투여될 수 있다.
"폴리펩티드" 또는 "폴리펩티드 쇄"는 천연에서 생성되건 또는 합성에 의해 생성되건 간에 펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산 잔기의 중합체이다. 약 10 개 미만의 아미노산 잔기의 폴리펩티드는 일반적으로 "펩티드"로 지칭된다.
"단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 거대분자이다. 단백질은 또한 비-펩티드성 성분, 예컨대 탄수화물 기를 포함할 수 있다. 탄수화물 및 다른 비-펩티드성 치환기는 단백질이 생성되는 세포에 의해 단백질에 부가될 수 있으며, 세포 유형에 따라 달라질 것이다. 단백질은 그들의 아미노산 백본 구조의 측면에서 본원에서 정의되며; 치환기, 예컨대 탄수화물 기는 일반적으로 지정되지 않지만, 그럼에도 불구하고 존재할 수 있다.
용어 "아미노-말단" 및 "카르복실-말단"은 폴리펩티드 내에서의 위치를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 문맥상 가능한 경우, 이들 용어는 근접성 또는 상대적인 위치를 나타내기 위해 폴리펩티드의 특정한 서열 또는 부분과 관련하여 사용된다. 예를 들어, 폴리펩티드 내에서 기준 서열에 대해 카르복실-말단에 위치하는 특정한 서열은 기준 서열의 카르복실 말단에 근접하게 위치하지만, 반드시 완전한 폴리펩티드의 카르복실 말단에 있는 것은 아니다.
용어 "항체"는 항원의 존재에 대한 반응으로 신체에 의해 생성되며, 항원, 뿐만 아니라 그의 항원-결합 단편 및 조작된 변이체에 결합하는 면역글로불린 단백질을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 용어 "항체"에는 예를 들어 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 온전한 모노클로날 항체 (예를 들어, 하이브리도마 기술을 이용하여 생성된 항체) 및 항원-결합 항체 단편, 예컨대 F(ab')2 및 Fab 단편이 포함된다. 유전자 조작된 온전한 항체 및 단편, 예컨대 키메라 항체, 인간화 항체, 단일-쇄 Fv 단편, 단일-쇄 항체, 디아바디, 미니바디, 선형 항체, 다가 또는 다중특이적인 (예를 들어, 이중특이적인) 하이브리드 항체 등 또한 포함된다. 따라서, 용어 "항체"는 항체의 항원-결합 부위를 포함하고 그의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질을 포함하기 위해 광범위하게 사용된다.
"항체의 항원-결합 부위"는 그의 항원에 결합하는데 충분한 항체의 해당 부분이다. 이러한 최소 영역은 전형적으로 가변 영역 또는 그의 유전자 조작된 변이체이다. 단일-도메인 결합 부위는 낙타 항체로부터 ([Muyldermans and Lauwereys, J. Mol. Recog. 12:131-140, 1999; Nguyen et al., EMBO J. 19:921-930, 2000] 참고) 또는 단일-도메인 항체를 생성하기 위해 다른 종의 VH 도메인으로부터 ("dAbs"; [Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]; 미국 특허 번호 6,248,516 (Winter et al.) 참고) 생성될 수 있다. 특정한 변형에서, 항원-결합 부위는 천연 또는 비-천연 (예를 들어, 돌연변이된) 발생 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 조합물의 2 개의 상보성 결정 영역 (CDR)만을 갖는 폴리펩티드 영역이다 (예를 들어, [Pessi et al., Nature 362:367-369, 1993; Qiu et al., Nature Biotechnol. 25:921-929, 2007] 참고). 더욱 일반적으로, 항체의 항원-결합 부위는 동일한 에피토프에 결합하는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인 둘 다를 포함한다. 본 개시내용의 맥락 내에서, 항체는 항원-결합 부위 이외의 하나 이상의 성분, 예를 들어 항체의 제2 항원-결합 부위 (동일한 또는 상이한 에피토프 또는 동일한 또는 상이한 항원에 결합할 수 있음), 펩티드 링커, 면역글로불린 불변 영역, 면역글로불린 힌지, 양친매성 나선 ([Pack and Pluckthun, Biochem. 31:1579-1584, 1992] 참고), 비-펩티드 링커, 올리고뉴클레오티드 ([Chaudri et al., FEBS Letters 450:23-26, 1999] 참고), 세포증식 억제성 또는 세포독성 약물 등을 포함할 수 있으며, 단량체성 또는 다량체성 단백질일 수 있다. 항체의 항원-결합 부위를 포함하는 분자의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 Fv, 단일-쇄 Fv (scFv), Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)c, 디아바디, dAbs, 미니바디, 나노바디, Fab-scFv 융합, 이중특이적인 (scFv)4-IgG, 및 이중특이적인 (scFv)2-Fab가 포함된다. (예를 들어, [Hu et al., Cancer Res. 56:3055-3061, 1996; Atwell et al., Molecular Immunology 33:1301-1312, 1996; Carter and Merchant, Curr. Opin. Biotechnol. 8:449-454, 1997; Zuo et al., Protein Engineering 13:361-367, 2000; and Lu et al., J. Immunol. Methods 267:213-226, 2002.] 참고)
용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 나타내거나 또는 설명한다. 암은 고형 종양 또는 혈액암일 수 있다. 암은 또한 흑색종, 유방암, 예컨대 전이성 유방암, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암, 췌장암, 림프종, 결장직장암, 또는 신장암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종; 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암; 또는 췌장암이다. 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC)일 수 있다. PDAC는 또한 전이성일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역글로불린"은 면역글로불린 유전자(들)에 의해 실질적으로 코딩되는 하나 이상의 폴리펩티드로 이루어지는 단백질을 지칭한다. 면역글로불린의 한 형태는 척추동물에서 본래의 (즉, 천연) 항체의 기본 구조 단위를 구성한다. 이 형태는 사량체이며, 면역글로불린 쇄의 2 개의 동일한 쌍으로 구성되고, 각각의 쌍은 1 개의 경쇄 및 1 개의 중쇄를 갖는다. 각각의 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역 (VL 및 VH)은 주로 함께 항원에 대한 결합을 담당하고, 불변 영역은 주로 항체 이펙터 기능을 담당한다. 5 가지 부류의 면역글로불린 단백질 (IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE)은 고등 척추동물에서 확인되었다. IgG는 주요 부류를 구성하며; 이는 보통 혈장에서 발견되는 두번째로 가장 풍부한 단백질로서 존재한다. 인간에서, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 지정된 4 가지 하위 부류로 구성된다. IgG 부류의 중쇄 불변 영역은 그리스 기호 γ로 확인된다. 예를 들어, IgG1 하위 부류의 면역글로불린은 γ1 중쇄 불변 영역을 함유한다. 각각의 면역글로불린 중쇄는 종에서 주어진 하위 부류에 대해 본질적으로 불변인 불변 영역 단백질 도메인 (CH1, 힌지, CH2, 및 CH3; IgG3은 CH4 도메인을 또한 함유함)으로 구성되는 불변 영역을 갖는다. 인간 및 비-인간 면역글로불린 쇄를 코딩하는 DNA 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. (예를 들어, [Ellison et al., DNA 1:11-18, 1981; Ellison et al., Nucleic Acids Res. 10:4071-4079, 1982; Kenten et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:6661-6665, 1982; Seno et al., Nuc. Acids Res. 11:719-726, 1983; Riechmann et al., Nature 332:323-327, 1988; Amster et al., Nuc. Acids Res. 8:2055-2065, 1980; Rusconi and Kohler, Nature 314:330-334, 1985; Boss et al., Nuc. Acids Res. 12:3791-3806, 1984; Bothwell et al., Nature 298:380-382, 1982; van der Loo et al., Immunogenetics 42:333-341, 1995; Karlin et al., J. Mol. Evol. 22:195-208, 1985; Kindsvogel et al., DNA 1:335-343, 1982; Breiner et al., Gene 18:165-174, 1982; Kondo et al., Eur. J. Immunol. 23:245-249, 1993; 및 GenBank Accession No. J00228.] 참고). 면역글로불린 구조 및 기능의 검토를 위해서는, [Putnam, The Plasma Proteins, Vol V, Academic Press, Inc., 49-140, 1987; 및 Padlan, Mol. Immunol. 31:169-217, 1994]를 참고한다. 용어 "면역글로불린"은 문맥에 따라 온전한 항체, 그의 성분 쇄, 또는 쇄의 단편을 나타내는 그의 일반적인 의미로 본원에서 사용된다.
전장 면역글로불린 "경쇄" (약 25 Kd 또는 214 개 아미노산)는 아미노-말단에서 가변 영역 유전자 (약 110 개 아미노산을 코딩함)에 의해 및 카르복실-말단에서 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 코딩된다. 전장 면역글로불린 "중쇄" (약 50 Kd 또는 446 개 아미노산)는 가변 영역 유전자 (약 116 개 아미노산을 코딩함) 및 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론 불변 영역 유전자 (약 330 개 아미노산을 코딩함)에 의해 코딩되며, 후자는 각각 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE로서 항체의 이소타입을 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12 개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되고, 중쇄는 또한 약 10 개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. (일반적으로 [Fundamental Immunology (Paul, ed., Raven Press, N.Y., 2nd ed. 1989), Ch. 7] 참고).
면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 (본원에서 각각 "경쇄 가변 영역" ("VL 영역") 또는 "중쇄 가변 영역" ("VH 영역")으로도 지칭됨)은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로도 지칭되는 3 개의 초가변 영역에 의해 개재된 "프레임워크" 영역으로 구성된다. 프레임워크 영역은 항원의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 위해 CDR을 정렬시키는 역할을 한다. 따라서, 용어 "초가변 영역" 또는 "CDR"은 항원 결합을 주로 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 아미노-말단에서 카르복실-말단으로, VL 및 VH 도메인 둘 다 하기 프레임워크 (FR) 및 CDR 영역을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 [Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991)] 또는 [Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987; Chothia et al., Nature 342:878-883, 1989]의 정의에 따른 것이다. 카바트는 또한 상이한 중쇄 사이의 또는 상이한 경쇄 사이의 상응하는 잔기에 동일한 번호를 배정하는 널리 이용되는 넘버링 규칙 (카바트 넘버링)을 제공한다. VL 도메인의 CDR 1, 2 및 3은 또한 본원에서 각각 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로 지칭되고; VH 도메인의 CDR 1, 2 및 3 또한 본원에서 각각 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3으로 지칭된다.
문맥상 달리 지시되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생성된 항체로 제한되지 않는다. 용어 "모노클로날 항체"는 그가 생성되는 방법이 아니라 단일 클론, 예컨대 임의의 진핵생물, 원핵생물, 또는 파지 클론으로부터 유래된 항체를 지칭한다.
용어 "키메라 항체"는 제1 종으로부터 유래된 가변 영역 및 제2 종으로부터 유래된 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 키메라 면역글로불린 또는 항체는 상이한 종에 속하는 면역글로불린 유전자 세그먼트로부터 예를 들어 유전자 조작에 의해 구축될 수 있다. 하기에 정의되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 키메라 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 인간화 항체가 그들의 구성에서 키메라이지만 (즉, 1 종 초과의 단백질로부터의 영역을 포함하지만), 이들은 본원에서 정의된 바와 같이 키메라 면역글로불린 또는 항체에서 발견되지 않는 추가의 특징 (즉, 공여자 CDR 잔기 및 수용자 프레임워크 잔기를 포함하는 가변 영역)을 포함한다.
용어 "인간화 VH 도메인" 또는 "인간화 VL 도메인"은 완전히 또는 실질적으로 비-인간 공여자 면역글로불린 (예를 들어, 마우스 또는 래트)로부터의 일부 또는 모든 CDR 및 완전히 또는 실질적으로 인간 면역글로불린 서열로부터의 가변 영역 프레임워크 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 또는 VL 도메인을 지칭한다. CDR을 제공하는 비-인간 면역글로불린은 "공여자"로 지칭되고, 프레임워크를 제공하는 인간 면역글로불린은 "수용자"로 지칭된다. 일부 예에서, 인간화 항체는 적절한 결합 특징을 증강시키기 위해 인간 가변 프레임워크 영역 내에 비-인간 잔기를 보유할 수 있다 (예를 들어, 프레임워크에서의 돌연변이는 항체가 인간화될 때 결합 친화도를 보존하기 위해 필요할 수 있음).
"인간화 항체"는 인간화 VH 도메인 및 인간화 VL 도메인 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항체이다. 면역글로불린 불변 영역(들)은 존재할 필요가 없지만, 존재한다면, 이들은 완전히 또는 실질적으로 인간 면역글로불린 불변 영역으로부터의 것이다.
항체의 그의 표적 항원에 대한 특이적인 결합은 적어도 106, 107, 108, 109 또는 1010 M-1의 친화도를 의미한다. 특이적인 결합은 적어도 1 개의 관련이 없는 표적에서 발생하는 비특이적인 결합에 비해 검출가능하게 더 큰 정도를 가지며 그와 구별가능하다. 특이적인 결합은 특정한 관능기 사이의 결합 형성 또는 특정한 공간적 적합성 (예를 들어, 잠금 및 열쇄 유형)의 결과일 수 있는 반면에, 비특이적인 결합은 일반적으로 반 데르 발스 힘의 결과이다. 그러나, 특이적인 결합은 반드시 모노클로날 항체가 단지 하나의 표적에 결합한다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본원에 기재된 단백질과 관련하여, 서열식별번호에 의해 지정된 것들에 상응하는 아미노산 잔기의 언급은 이러한 잔기의 번역 후 변형을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "희석제"는 본원에 기재된 예시적인 또는 적절한 농도 또는 농도들을 변경시키거나 또는 달성하는데 적합한 용액을 지칭한다.
용어 "컨테이너"는 예를 들어 보관을 위해 물체 또는 액체를 넣거나 또는 담을 수 있는 것 (예를 들어, 홀더, 그롯, 용기 등)을 지칭한다.
용어 "투여 경로"는 치료 단백질을 전달하기 위한 관련 기술분야에서 인식되는 투여 경로, 예를 들어 비경구, 정맥내, 근육내 또는 피하를 포함한다. 암의 치료를 위해 항체를 투여하기 위해, 정맥내 또는 피하 투여에 의한 전신 순환으로의 투여가 바람직할 수 있다. 고형 종양을 특징으로 하는 암의 치료의 경우, 투여는 또한 바람직한 경우 종양으로 직접 국소화될 수 있다.
용어 "치료"는 질환을 낫게 하거나, 치유하거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 교정하거나, 개량하거나, 개선시키거나 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 질환을 가진 환자에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "파클리탁셀"은 원래의 형태 또는 다양한 제형의 화학치료제 파클리탁셀, 예컨대 "알부민-결합된 파클리탁셀" 및 "아브락산®" (알부민-결합된 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀의 상표명)을 지칭한다.
용어 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치를 제공받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
용어 "유효량", "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 원하는 효과를 달성하는데 또는 적어도 부분적으로 달성하는데 충분한, 예를 들어 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 억제하거나 또는 그를 개선시키는데 충분한 양을 지칭한다. 제약 조성물의 유효량은 "유효 요법"으로 투여된다. 용어 "유효 요법"은 질환 또는 장애의 예방적 또는 치료적 처치를 달성하는데 적절한 투여 빈도로 투여되는 조성물의 양의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 + 또는 - 10%의 대략적인 범위를 지칭한다. 예를 들어, 표현 "약 20 μg/kg"은 18-22 μg/kg의 범위를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서 "약 20 μg/kg"은 "약 20 μg/kg" 및 또한 "20 μg/kg"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "펨브롤리주맙 변이체"는 경쇄 CDR 외부에 위치하는 위치에서 3, 2 또는 1 개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는, 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 모노클로날 항체를 의미하며, 예를 들어 변이체 위치는 가변 영역의 FR (프레임워크) 영역에 위치하거나 또는 불변 영역에 위치하고, 임의적으로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는다. 달리 말하면, 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 그들의 전장 경쇄 및 중쇄 서열에서 각각 3 개 또는 6 개 이하의 다른 위치에서 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 펨브롤리주맙 변이체는 하기 성질과 관련하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하다: PD-1에 대한 결합 친화도, 및 PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2 각각의 결합을 차단하는 능력.
"PD-1 길항제"는 PD-1 (예를 들어, 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포)에서 발현됨)에 대한 PD-L1 (예를 들어, 암 세포에서 발현됨)의 결합을 차단하고, 바람직하게는 PD-1 (예를 들어, 면역-세포 발현된 PD-1)에 대한 PD-L2 (예를 들어, 암 세포에서 발현됨)의 결합을 또한 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적인 명칭 및 동의어에는 하기가 포함된다: PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP_005009에서 확인할 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "SEA-CD40 변이체"는 경쇄 CDR 외부에 위치하는 위치에서 3, 2 또는 1 개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는, SEA-CD40과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 모노클로날 항체를 의미하며, 예를 들어 변이체 위치는 가변 영역의 FR (프레임워크) 영역에 위치하거나 또는 불변 영역에 위치하고, 임의적으로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는다. 달리 말하면, SEA-CD40 및 SEA-CD40 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 그들의 전장 경쇄 및 중쇄 서열에서 각각 3 개 또는 6 개 이하의 다른 위치에서 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. SEA-CD40 변이체는 하기 성질과 관련하여 SEA-CD40과 실질적으로 동일하다: CD40에 대한 결합 친화도 및 비-푸코실화 특징.
"보존적 아미노산 치환"은 단백질에서 아미노산이 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 것을 지칭하며, 이러한 변화는 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 원하는 성질, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경시키지 않고 빈번하게 이루어질 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비필수 영역에서 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.　224 (4th Ed.)] 참고). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 적다. 예시적인 보존적 치환은 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
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달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예시는 단지 설명을 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 목록, 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선한다.
도 1a는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 동시 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") CT26 결장암 모델 마우스의 중간 종양 부피를 도시한다.
도 1b는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 시차 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") CT26 결장암 모델 마우스의 중간 종양 부피를 도시한다. SEA-m1C10 투여 및 항-PD1 투여에 대한 기간은 X-축 상에 수직선에 의해 표지된다.
도 2a는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 동시 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") A20 파종성 림프종 모델 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
도 2b는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 시차 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") A20 파종성 림프종 모델 마우스의 평균 종양 부피를 도시한다. SEA-m1C10 투여 및 항-PD1 투여에 대한 기간은 X-축 상에 수직선에 의해 표지된다.
도 3a는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 동시 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") RENCA 신장 세포 암종 모델 마우스의 평균 종양 부피를 도시한다.
도 3b는 비처리한 (G1; 대조군); 항-mPD-1 대용물 항체를 투여한 (G2; "항-PD1"); SEA-m1C10을 투여한 (G3; "SEA-m1C10"); 또는 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체를 시차 투여에 의해 투여한 (G4; "SEA-m1C10 + 항-PD1") RENCA 신장 세포 암종 모델 마우스의 평균 종양 부피를 도시한다. SEA-m1C10 투여 및 항-PD1 투여에 대한 기간은 X-축 상에 수직선에 의해 표지된다.
도 4는 본 개시내용에서 논의된 서열을 나열한다. 가변 영역은 굵게 밑줄로 표시된다.
본 개시내용은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 항-PD-1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 항-CD40 항체, 항-PD-1 항체, 및 화학요법의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
CD40
CD40은 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. 이는 50 kDa의 겉보기 MW를 갖는 단일 쇄 유형 I 막횡단 단백질이다. 그의 성숙한 폴리펩티드 코어는 237 개 아미노산으로 이루어지며, 그 중 173 개 아미노산은 TNF 수용체 패밀리 구성원의 특징인 4 개의 시스테인-풍부 반복부로 조직화된 세포외 도메인 (ECD)을 포함한다. 2 개의 잠재적인 N-연결된 글리코실화 부위가 ECD의 막 근접 영역에 존재하는 반면에, 잠재적인 O-연결된 글리코실화 부위는 부재한다. 22 개 아미노산 막횡단 도메인은 ECD를 CD40의 42 개 아미노산 세포질 꼬리에 연결한다. CD40-매개된 신호 변환에 관여하는 서열 모티프가 CD40 세포질 꼬리에서 확인되었다. 이들 모티프는 TNF-R-연관된 인자 (TRAF)로 지칭되는 세포질 인자와 상호작용하여, MAP 키나제 및 NFκB의 활성화를 비롯한 다중 하류 사건을 촉발시키고, 이는 다양한 염증-, 생존- 및 성장-관련된 유전자의 전사 활성을 조절한다. 예를 들어, [van Kooten and Banchereau, J. Leukoc. Biol. 67:2-17 (2000); Elgueta et al., Immunol. Rev. 229:152-172 (2009)]을 참고한다.
조혈계 내에서, CD40은 다중 분화 단계의 B 세포, 단핵구, 대식세포, 혈소판, 여포성 수지상 세포, 수지상 세포 (DC), 호산구, 및 활성화된 T 세포 상에서 발견될 수 있다. 정상 비-조혈 조직에서, CD40은 신장 상피 세포, 각질 세포, 윤활막 및 진피 기원의 섬유모세포, 및 활성화된 내피에서 검출되었다. CD40의 가용성 버전은 가능하게는 일차 전사체의 차등 스플라이싱 또는 메탈로프로테이나제 TNFα 전환 효소에 의한 제한된 단백질 분해를 통해 CD40-발현 세포로부터 발현된다. 탈락된 CD40은 잠재적으로 CD40/CD40L 상호작용을 방해함으로써 면역 반응을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, [van Kooten and Banchereau, J. Leukoc. Biol. 67:2-17 (2000); Elgueta et al., Immunol. Rev. 229:152-172 (2009)]을 참고한다.
CD40에 대한 내인성 리간드 (CD40L)는 CD154로도 공지된 39 kDa의 유형 II 막 당단백질이다. CD40L은 TNF 수퍼패밀리의 구성원이며, 세포 표면 상에서 삼량체로서 발현된다. CD40L은 활성화된 CD4+, CD8+, 및 γδ T 세포 상에서 일시적으로 발현된다. CD40L은 또한 정제된 단핵구, 활성화된 B 세포, 상피 및 혈관 내피 세포, 평활근 세포, 및 DC 상에서 다양한 수준으로 검출되지만, 이들 세포 유형 상에서 CD40L 발현의 기능적 관련성은 명확하게 정의되지 않았다 (van Kooten 2000; Elgueta 2009). 그러나, 활성화된 혈소판 상에서 CD40L의 발현은 혈전성 질환의 병인과 관련이 있었다. 예를 들어, [Ferroni et al., Curr. Med. Chem. 14:2170-2180 (2007)]을 참고한다.
CD40/CD40L 상호작용의 가장 특징적인 기능은 항원-제시 세포와 T 세포 사이의 접촉-의존성 상호작용에서 그의 역할이다. 예를 들어, [van Kooten and Banchereau, J. Leukoc. Biol. 67:2-17 (2000); Elgueta et al., Immunol. Rev. 229:152-172 (2009)]를 참고한다. 항원-활성화된 B 세포 상의 CD40에 대한 활성화된 T 세포 상의 CD40L의 결합은 신속한 B 세포 확장을 유도할 뿐만 아니라, 기억 B 세포 또는 혈장 세포로 분화하는데 필수적인 신호를 B 세포에 제공한다. CD40 신호전달은 B 세포가 친화도 성숙 및 이소타입 전환을 거쳐 IgG, IgA 및 IgE 이소타입의 고친화도 항체를 생성하는 능력을 획득하는 배 중심의 형성을 담당한다. 예를 들어, [Kehry, J. Immunol. 156:2345-2348 (1996)]를 참고한다. 따라서, 기능적 CD40/CD40L 상호작용을 방지하는 CD40L 유전자좌에서의 돌연변이를 갖는 개체는 순환 IgM의 과잉 제시 및 IgG, IgA 및 IgE 생성 불능을 특징으로 하는 원발성 면역결핍 X-연관된 고-IgM 증후군을 앓고 있다. 이들 환자는 억제된 이차 체액성 면역 반응, 재발성 발열성 감염에 대한 증가된 감수성, 및 더 높은 빈도의 암종 및 림프종을 입증한다. CD40 또는 CD40L 유전자좌를 불활성시키기 위해 마우스에서 유전자 녹아웃 실험은 X-연관된 고-IgM 환자에서 보인 주요 결함을 재현한다. 이들 KO 마우스는 또한 손상된 항원-특이적인 T 세포 프라이밍을 나타내며, 이는 CD40L/CD40 상호작용이 또한 세포-매개된 면역 반응을 일으키는 중요한 인자임을 시사한다. 예를 들어, [Elgueta et al., Immunol. Rev. 229:152-172 (2009)]를 참고한다.
생체내에서 CD40L 또는 항-CD40에 의한 CD40 라이게이션의 면역-자극 효과는 동계의 종양에 대한 면역 반응과 관련이 있었다. 예를 들어, [French et al., Nat. Med. 5:548-553 (1999)]를 참고한다. 종양 세포에 대한 결핍성 면역 반응은 면역 체크포인트 분자, 예컨대 PD1 또는 CTLA-4의 발현, MHC 항원의 감소된 발현, 종양-연관된 항원의 불량한 발현, 적절한 부착, 또는 공동-자극 분자, 및 종양 세포에 의한 TGFβ와 같은 면역억제성 단백질의 생성과 같은 인자들의 조합으로 인해 발생할 수 있다. 항원 제시 및 형질전환된 세포 상에서 CD40 라이게이션은 부착 단백질 (예를 들어, CD54), 공동-자극 분자 (예를 들어, CD86) 및 MHC 항원의 상향 조절, 뿐만 아니라 염증성 시토카인 분비를 일으켜, 잠재적으로 항종양 면역 반응, 뿐만 아니라 종양 세포의 면역원성을 유도하고/거나 증강시킨다. 예를 들어, [Gajewski et al., Nat. Immunol. 14:1014-1022 (2013)]를 참고한다.
CD40 가교의 주요 결과는 DC 활성화 (종종 라이센싱으로 지칭됨), 및 골수 및 B 세포가 종양-연관된 항원을 가공하여 T 세포에 제시하는 능력의 강화이다. 선천성 면역 반응을 활성화시키는 직접적인 능력을 갖는 것 외에도, CD40 신호전달의 고유한 결과는 '교차-프라이밍'으로 공지된 과정에서 종양-유도된 항원을 CD8+ 세포독성 T 세포 (CTL) 전구체에 APC 제시하는 것이다. 성숙한 DC에 의해 CTL 전구체의 종양-특이적인 이펙터 CTL로의 이러한 CD40-의존성 활성화 및 분화는 종양 세포에 대한 세포-매개된 면역 반응을 증강시킬 수 있다. 예를 들어, [Kurts et al., Nat. Rev. Immunol. 10:403-414 (2010)]을 참고한다.
SEA-CD40 모 분자 (푸코실화 항-CD40 항체)인 다세투주맙을 비롯한 효능작용성 CD40 mAb는 단일 작용제 및 조합 화학요법 설정에서 고무적인 임상적 활성을 나타내었다. 다세투주맙은 NHL의 1 상 연구에서 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 2 상 연구에서 일부 임상적 활성을 입증하였다. 예를 들어, [Advani et al., J. Clin. Oncol. 27:4371-4377 (2009) 및 De Vos et al., J. Hematol. Oncol. 7:1-9 (2014)]를 참고한다. 추가로, CD40에 대한 인간화 IgG2 효능제 항체인 CP-870,893은 파클리탁셀 또는 카르보플라틴 또는 겜시타빈과 조합될 때 고형 종양 징후에서 고무적인 활성을 나타내었다. 이들 연구에서, 항원 제시 세포의 활성화, 시토카인 생성, 및 항원-특이적인 T 세포의 생성이 나타났다. 예를 들어, [Beatty et al., Clin. Cancer Res. 19:6286-6295 (2013) 및 Vonderheide et al., Oncoimmunology 2:e23033 (2013)]을 참고한다.
항-CD40 항체
항-CD40 항체, 예를 들어 S2C6은 US20170333556A1에 개시되었으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. S2C6 항체는 CD40 신호전달 경로의 부분 효능제이며, 따라서 하기 활성을 갖는다: 인간 CD40 단백질에 대한 결합, 시노몰구스 CD40 단백질에 대한 결합, CD40 신호전달 경로의 활성화, CD40과 그의 리간드, CD40L의 상호작용의 강화. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,946,129를 참고하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
인간화 항-CD40 항체, 예를 들어 인간화 S2C6 (hS2C6)은 US8303955B2 및 US8492531B2에 개시되었으며, 이들 둘 다 본원에 참고로 포함된다.
비-푸코실화 항-CD40 항체, 예를 들어 hS2C6 또는 SEA-CD40은 US20170333556A1에 개시되었다. Fc 수용체에 대한 증강된 결합 외에도, SEA-CD40은 또한 모 항체, 다세투주맙과 비교하여 CD40 경로의 활성을 증강시킨다. 따라서, SEA-CD40 항체는 더 낮은 용량으로 상이한 투여 스케쥴을 이용하여 환자에게 투여된다.
SEA-CD40은 US20170333556A1에 기재된 바와 같이 FcγIII 수용체에 대한 증강된 결합, 및 면역 세포에서 CD40 신호전달 경로를 활성화시키는 증강된 능력을 나타낸다. SEA-CD40을 비롯한 비-푸코실화 항체를 제조하는 방법은 또한 US20170333556A1에 개시되어 있다.
SEA-CD40에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 1 및 2에 개시되어 있다 (도 4 참고). US20170333556A1에 개시된 바와 같이, 중쇄의 가변 영역은 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113으로부터의 것이다. 경쇄의 가변 영역은 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113으로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체는 본원에 기재된 바와 같이 CD40의 발현과 연관된 다양한 장애의 치료에서 유용하다. SEA-CD40이 면역계를 활성화시켜 종양-관련된 항원에 대해 반응하기 때문에, 그의 사용은 CD40을 발현하는 암으로 제한되지 않는다. 따라서, SEA-CD40은 CD40 양성 및 CD40 음성 암 둘 다를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
비-푸코실화 항체의 제조 방법
본 개시내용은 감소된 코어 푸코실화를 갖는 인간화 S2C6 항체를 제조하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "코어 푸코실화"는 N-연결된 글리칸의 환원 말단에서 N-아세틸글루코사민 ("GlcNAc")에 푸코스를 부가하는 ("푸코실화") 것을 지칭한다.
SEA-CD40 항체 백본의 Fc 영역 (또는 도메인)에 결합된 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 푸코실화가 감소된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄"는 전형적으로 아스파라긴 297에 결합된다 ([Kabat, "Sequences of Immunological Interest, 5th Ed., Pub. No. 91-3242, U.S. Dept. Healtth & Human Services, NIH, Bethesda, MD, 1991]에 제시된 EU 인덱스에 따라). 본원에서 사용된 바와 같이, 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄는 주로 하기 구조를 갖는 바이안테너리 복합 당 쇄를 갖는다:
Figure pct00002
여기서, ±는 당 분자가 존재 또는 부재할 수 있음을 나타내고, 숫자는 당 분자 사이의 연결의 위치를 나타낸다. 상기 구조에서, 아스파라긴에 결합하는 당 쇄 말단은 환원 말단 (우측)으로 지칭되고, 반대측은 비환원 말단으로 지칭된다. 일반적으로 푸코스는 전형적으로 α1,6 결합 (GlcNAc의 6-위치가 푸코스의 1-위치에 결합됨)에 의해 환원 말단의 N-아세틸글루코사민 ("GlcNAc")에 결합된다. "Gal"은 갈락토스를 지칭하고, "Man"은 만노스를 지칭한다.
"복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄"는 1) 코어 구조의 비환원 말단측이 갈락토스-N-아세틸글루코사민 ("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 1 개 이상의 분지를 갖고, Gal-GlcNAc의 비환원 말단측이 임의적으로 시알산, 이등분 N-아세틸글루코사민 등을 갖는 것인 복합 유형; 또는 2) 코어 구조의 비환원 말단측이 고 만노스 N-글리코시드-연결된 당 쇄 및 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 분지 둘 다를 갖는 것인 하이브리드 유형을 포함한다.
일부 실시양태에서, "복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄"는 코어 구조의 비환원 말단측이 갈락토스-N-아세틸글루코사민 ("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 0 개, 1 개 이상의 분지를 갖고, Gal-GlcNAc의 비환원 말단측이 임의적으로 시알산, 이등분 N-아세틸글루코사민 등과 같은 구조를 추가로 갖는 것인 복합 유형을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 전형적으로 단지 소량의 푸코스가 SEA-CD40 분자의 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄(들)에 혼입된다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 항체의 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만은 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체의 약 2%는 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 단지 소량의 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 대사물 또는 생성물)가 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄(들)에 혼입된다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, SEA-CD40 항체의 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만은 푸코스 유사체, 또는 푸코스 유사체의 대사물 또는 생성물에 의한 코어 푸코실화를 갖는다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40 항체의 약 2%는 푸코스 유사체, 또는 푸코스 유사체의 대사물 또는 생성물에 의한 코어 푸코실화를 갖는다.
항체-생성 세포를 푸코스 유사체와 함께 인큐베이션함으로써 비-푸코실화 항체를 제조하는 방법은 예를 들어 WO/2009/135181에 기재된다. 간략히, 인간화 S2C6 항체를 발현하도록 조작된 세포는 푸코스 유사체, 또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물의 존재하에 인큐베이션한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 세포내 대사물은 예를 들어 GDP-변형된 유사체 또는 완전히 또는 부분적으로 탈에스테르화된 유사체일 수 있다. 생성물은 예를 들어 완전히 또는 부분적으로 탈에스테르화된 유사체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸코스 유사체는 푸코스 구제 경로에서 효소(들)을 억제할 수 있다. 예를 들어, 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물)는 푸코키나제, 또는 GDP-푸코스-피로포스포릴라제의 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물)는 푸코실트랜스퍼라제 (바람직하게는 1,6-푸코실트랜스퍼라제, 예를 들어 FUT8 단백질)를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물)는 푸코스에 대한 데 노보 합성 경로에서 효소의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물)는 GDP-만노스 4,6-데히드라타제 또는/또는 GDP-푸코스 신테타제의 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸코스 유사체 (또는 푸코스 유사체의 세포내 대사물 또는 생성물)는 푸코스 수송체 (예를 들어, GDP-푸코스 수송체)를 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 푸코스 유사체는 2-플루로푸코스이다. 성장 배지에서 푸코스 유사체를 사용하는 방법 및 다른 푸코스 유사체는 예를 들어 WO/2009/135181에 개시되고, 이는 본원에 참고로 포함된다.
코어 푸코실화를 감소시키기 위해 세포주를 조작하는 다른 방법에는 유전자 녹아웃, 유전자 녹인 및 RNA 간섭 (RNAi)이 포함되었다. 유전자 녹아웃에서, FUT8 (알파 1,6- 푸코실트랜스퍼라제 효소)을 코딩하는 유전자는 불활성화된다. FUT8은 푸코실 잔기를 GDP-푸코스로부터 N-글리칸의 Asn-연결된 (N-연결된) GlcNac의 위치 6으로 전달하는 것을 촉매한다. FUT8은 푸코스를 Asn297에서 N-연결된 바이안테너리 탄수화물에 부가하는 것을 담당하는 유일한 효소인 것으로 보고된다. 유전자 녹인은 GNTIII 또는 골지 알파 만노시다제 II와 같은 효소를 코딩하는 유전자를 부가한다. 세포에서 이러한 효소 수준의 증가는 모노클로날 항체를 푸코실화 경로로부터 우회시키고 (감소된 코어 푸코실화를 유도함), 증가된 양의 이등분 N-아세틸글루코사민을 갖는다. RNAi는 전형적으로 FUT8 유전자 발현을 표적화하여, mRNA 전사체 수준을 감소시키거나 또는 유전자 발현을 완전히 녹아웃시킨다. 임의의 이들 방법을 이용하여, 비-푸코실화 항체, 예를 들어 SEA-CD40 항체를 생성할 수 있는 세포주를 생성할 수 있다.
숙련된 기술자는 항체에 대한 푸코실화의 양을 결정하기 위해 여러 방법을 이용할 수 있음을 인식할 것이다. 방법에는 예를 들어 PLRP-S 크로마토그래피를 통한 LC-MS 및 전기분무 이온화 사중극자 TOF MS가 포함된다.
비-푸코실화 항체, SEA-CD40은 환자에게 투여될 때 대식세포로의 단핵구 성숙의 활성화를 유도하고, 면역계 도전에 대한 확고한 T-세포 반응을 유발하는 시토카인, 예를 들어 인터페론-γ (IFN-γ) 및 케모카인의 생성을 유도한다. 완전 효능작용성 항체, 예컨대 항체 24.4.1.과는 달리, SEA-CD40은 면역-약화 시토카인, 예컨대 인터류킨-10 (IL-10)의 생성을 유도하지 않는다. IL-10은 면역 반응을 약화시키는 T-조절 세포의 활성을 유도한다. 따라서, SEA-CD40은 T-조절 세포의 활성을 촉진시키지 않고 확고한 T-세포 매개된 면역 반응을 유도하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 비-푸코실화 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 항체, 예컨대 SEA-CD40의 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 비-푸코실화 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40을 포함하는 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 것에 관한 것이며, 항체, 예컨대 SEA-CD40의 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다.
인간화 항-CD40 항체 또는 작용제는 임의의 적합한 수단, 예컨대 비경구, 피하, 복강내, 폐내 및 비내, 및 국소 면역억제 치료가 바람직한 경우, 병변내 투여 (예컨대, 관류시키거나 또는 달리 이식하기 전에 이식편을 항체와 접촉시킴)에 의해 투여된다. 인간화 항-CD40 항체 또는 작용제는 예를 들어 주입으로서 또는 볼루스로서 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 추가로, 인간화 항-CD40 항체는 적합하게는 펄스 주입에 의해, 특히 감소하는 용량의 항체에 의해 투여된다. 한 측면에서, 부분적으로 투여가 단기인지 또는 만성인지 여부에 따라 투여는 주사에 의해, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사에 의해 제공된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 항체의 적절한 용량은 상기 정의된 바와 같이 치료할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 요법, 환자의 임상적 병력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의의 결정과 같은 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 항체는 적합하게는 환자에게 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다.
항체 조성물은 우수한 의학 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고, 투약되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자에는 치료할 특정한 장애, 치료한 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의학 전문가에게 공지된 다른 인자가 포함된다. 투여될 항체의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 의해 결정될 것이고, 암을 비롯하여 암을 예방하거나, 개량하거나 또는 치료하기 위해 필요한 최소량이다. SEA-CD40이 면역계를 활성화시켜 종양-관련된 항원에 대해 반응하기 때문에, 그의 용도는 CD40을 발현하는 암으로 제한되지 않는다. 따라서, SEA-CD40은 CD40 양성 및 CD40 음성 암 둘 다를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
항체는 해당 장애를 예방하거나 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 1 종 이상의 작용제와 함께 제형화될 필요는 없지만, 임의적으로 제형화된다. 이러한 다른 작용제의 유효량은 제형에 존재하는 인간화 항-CD40 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 따라 좌우된다. 이들은 일반적으로 이전에 사용된 것과 동일한 용량 및 투여 경로로 및 이전에 사용된 용량의 약 1 내지 99%로 사용된다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 PD-1 길항제에는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb), 또는 그의 항원 결합 단편이 포함된다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있으며, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적인 항-인간 PD-1 mAb에는 하기가 포함된다:
펨브롤리주맙 (MK-3475로도 공지됨), [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고, 표 2에 나타낸 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb임; 니볼루맙 (BMS-936558), [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖는 인간 IgG4 mAb임; WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(MedImmune)에 의해 개발된 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적인 항-인간 PD-L1 mAb에는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체가 포함된다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 면역부착체, 예를 들어 면역글로불린 분자의 불변 영역, 예컨대 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적인 융합 단백질에는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)가 포함되며, 이는 PD-L2-FC 융합 단백질이고, 인간 PD-1에 결합한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 (a) 경쇄 CDR 서열식별번호: 3, 4 및 5 및 (b) 중쇄 CDR 서열식별번호: 6, 7 및 8을 포함하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 11을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 그의 변이체, 및 (b) 서열식별번호: 6을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 그의 변이체를 포함하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역에서 (즉, CDR의 외부에서) 17 개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 기준 서열과 동일하다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역에서 (즉, CDR의 외부에서) 5 개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 4, 3 또는 2 개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 기준 서열과 동일하다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 12를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 7을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
상기 모든 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합 또한 억제한다. 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이며, 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다.
하기 표 2는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
표 2. 예시적인 PD-1 항체 서열
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암을 치료하기 위한 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 용량 및 투여
비경구 투여용 제약 조성물은 바람직하게는 멸균성이고, 실질적으로 등장성이며, GMP 조건하에 제조된다. 제약 조성물은 단위 투여 형태 (즉, 단일 투여를 위한 용량)로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 주사의 경우, 항체는 주사 부위의 불편함을 감소시키기 위해 수성 용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제 중에서 제형화될 수 있다. 용액은 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체는 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균성 발열원-무함유 물로 재구성하기 위해 동결건조된 형태를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 피하로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 종양의 부위에서 피하로 투여된다.
SEA-CD40은 효능작용성 항체이고, Fcγ 수용체 III에 대해 증강된 결합을 가지며, CD40 신호전달 경로의 증강된 활성화를 나타낸다. CD40 경로의 그의 증강된 활성화 때문에, SEA-CD40은 면역계의 강력한 활성화제이다. 면역계의 증강된 활성화는 푸코실화 모 항체와 비교하여 SEA-CD40이 낮은 수준으로 투여되게 한다.
예로서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 약 0.1 내지 약 70 μg/kg (μg 항체/킬로그램 환자 체중)의 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 가능한 용량 범위에는 약 1 μg/kg 내지 약 60 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 50 μg/kg, 및 약 20 μg/kg 내지 약 40 μg/kg이 포함된다. 다른 가능한 용량 범위에는 하기가 포함된다: 약 1 μg/kg 내지 약 5 μg/kg, 약 5 μg/kg 내지 약 10 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 15 μg/kg, 약 15 μg/kg 내지 약 20 μg/kg, 약 20 μg/kg 내지 약 25 μg/kg, 약 25 μg/kg 내지 약 30 μg/kg, 약 30 μg/kg 내지 약 35 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 40 μg/kg, 약 40 μg/kg 내지 약 45 μg/kg, 약 45 μg/kg 내지 약 50 μg/kg, 약 50 μg/kg 내지 약 55 μg/kg, 및 약 55 μg/kg 내지 약 60 μg/kg.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 환자에게 약 1 μg/kg, 약 2 μg/kg, 약 3 μg/kg, 약 4 μg/kg, 약 5 μg/kg, 약 6 μg/kg, 약 7 μg/kg, 약 8 μg/kg, 약 9 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 11 μg/kg, 약 12 μg/kg, 약 13 μg/kg, 약 14 μg/kg, 약 15 μg/kg, 약 16 μg/kg, 약 17 μg/kg, 약 18 μg/kg, 약 19 μg/kg, 약 20 μg/kg, 약 21 μg/kg, 약 22 μg/kg, 약 23 μg/kg, 약 24 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 26 μg/kg, 약 27 μg/kg, 약 28 μg/kg, 약 29 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 31 μg/kg, 약 32 μg/kg, 약 33 μg/kg, 약 34 μg/kg, 약 35 μg/kg, 약 36 μg/kg, 약 37 μg/kg, 약 38 μg/kg, 약 39 μg/kg, 약 40 μg/kg, 약 41 μg/kg, 약 42 μg/kg, 약 43 μg/kg, 약 44 μg/kg, 약 45 μg/kg, 약 46 μg/kg, 약 47 μg/kg, 약 48 μg/kg, 약 49 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 51 μg/kg, 약 52 μg/kg, 약 53 μg/kg, 약 54 μg/kg, 약 55 μg/kg, 약 56 μg/kg, 약 57 μg/kg, 약 58 μg/kg, 약 59 μg/kg, 약 60 μg/kg, 약 61 μg/kg, 약 62 μg/kg, 약 63 μg/kg, 약 64 μg/kg, 약 65 μg/kg, 약 66 μg/kg, 약 67 μg/kg, 약 68 μg/kg, 약 69 μg/kg, 또는 약 70 μg/kg으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 환자에게 약 3 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 45 μg/kg, 또는 약 60 μg/kg으로 투여된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 암 환자에게 약 30 μg/kg 또는 약 10 μg/kg으로 투여된다. 또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 암 환자에게 약 10 μg/kg으로 투여된다. 여전히 또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 암 환자에게 약 30 μg/kg으로 투여된다.
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 1 주 간격, 2 주 간격, 3 주 간격, 4 주 간격, 5 주 간격, 6 주 간격, 7 주 간격, 8 주 간격, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주 등을 비롯하여 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 달리 말하면, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 8 주마다, 9 주마다, 10 주마다, 11 주마다, 12 주마다 등으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간격은 매월 스케쥴, 예를 들어 1 개월 간격, 2 개월 간격, 또는 3 개월 간격이다. 일부 실시양태에서, 간격은 각각의 주기가 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 1 회 이상의 투여를 포함할 수 있는 주기를 기반으로 한다. 각각의 주기의 예시적인 길이에는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 및 12 주가 포함된다. 주기의 길이는 주기마다 상이할 수 있다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 주기에서 임의의 하루 이상의 날에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 주기의 1 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 1 주기, 2 주기, 3 주기, 4 주기, 5 주기, 6 주기, 7 주기, 8 주기, 9 주기, 10 주기, 11 주기, 12 주기, 13 주기, 14 주기, 15 주기, 또는 16 주기의 치료 기간에서 3 주 주기의 1 일째에 투여된다.
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 1 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 또는 7 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 또는 7 일째에 시작하여 매주 투여된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 2 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 또는 14 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 또는 14 일째에 시작하여 2 주마다 투여된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 3 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 또는 21 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 또는 21 일째에 시작하여 3 주마다 투여된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 4 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 또는 28 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 또는 28 일째에 시작하여 4 주마다 투여된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 5 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 28 일째, 29 일째, 30 일째, 31 일째, 32 일째, 33 일째, 34 일째, 또는 35 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 28 일째, 29 일째, 30 일째, 31 일째, 32 일째, 33 일째, 34 일째, 또는 35 일째에 시작하여 5 주마다 투여된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 각각의 6 주 주기의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 28 일째, 29 일째, 30 일째, 31 일째, 32 일째, 33 일째, 34 일째, 35 일째, 36 일째, 37 일째, 38 일째, 39 일째, 40 일째, 41 일째, 또는 42 일째에 투여될 수 있으며, 즉, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 치료 요법의 1 일째, 2 일째, 3 일째, 4 일째, 5 일째, 6 일째, 7 일째, 8 일째, 9 일째, 10 일째, 11 일째, 12 일째, 13 일째, 14 일째, 15 일째, 16 일째, 17 일째, 18 일째, 19 일째, 20 일째, 21 일째, 22 일째, 23 일째, 24 일째, 25 일째, 26 일째, 27 일째, 28 일째, 29 일째, 30 일째, 31 일째, 32 일째, 33 일째, 34 일째, 35 일째, 36 일째, 37 일째, 38 일째, 39 일째, 40 일째, 41 일째, 또는 42 일째에 시작하여 6 주마다 투여된다.
본 개시내용에서, 투여 주기는 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이 일 또는 주의 관점에서 상호교환적으로 기재된다. 예를 들어, 1 주 투여 주기는 7 일 투여 주기와 동일하고; 2 주 투여 주기는 14 일 투여 주기와 동일하고; 3 주 투여 주기는 21 주 투여 주기 등과 동일하다.
항-CD40 항체와 조합하여 암을 치료하기 위한 펨브롤리주맙의 용량 및 투여
펨브롤리주맙은 200 mg 또는 2mg/kg으로 3 주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 400 mg으로 6 주마다 1 회 투여된다.
펨브롤리주맙은 3 주 간격 및 6 주 간격을 비롯하여 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 달리 말하면, 펨브롤리주맙은 3 주마다 또는 6 주마다 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간격은 각각의 주기가 펨브롤리주맙의 1 회 이상의 투여를 포함할 수 있는 주기를 기반으로 한다. 각각의 주기의 예시적인 길이에는 3 주 및 6 주가 포함된다. 주기의 길이는 주기마다 상이할 수 있다. 펨브롤리주맙은 각각의 주기에서 임의의 하루 이상의 날에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙에 대한 대안으로서, 또 다른 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 세미플리맙-rwlc, 스파르탈리주맙, AK105, 티슬렐리주맙, 도스타를리맙, MEDI0680, 피딜리주맙, AMP-224, 및 SHR-1210으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 세미플리맙-rwlc이다. 일부 실시양태에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, SHR-1316, MEDI4736, BMS-936559/MDX-1105, MSB0010718C, MPDL3280A, 또는 엔바폴리맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 아벨루맙이다.
암 치료를 위한 항-CD40 항체 및 펨브롤리주맙 조합 요법
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 암 치료를 위해 펨브롤리주맙과 조합될 수 있다.
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 투여 및 펨브롤리주맙의 투여를 포함하는 치료 요법은 상이한 투여 스케쥴을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 2 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 3 주 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 3 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 또한 3 주 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 4 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 3 주 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 2 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 6 주 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 3 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 6 주 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 4 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 6 주 주기로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 4 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 3 주 주기로 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 4 주 주기로 투여되고, 펨브롤리주맙은 6 주 주기로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 펨브롤리주맙의 투여 전에 투여된다. SEA-CD40 후에 펨브롤리주맙을 제공하는 것이 유익할 수 있으며, 이 시기는 펨브롤리주맙이 면역 세포와 결합하여, SEA-CD40에 의한 펨브롤리주맙-결합된 세포의 증강된 제거로 인해 발생하는 후속적인 면역 고갈의 잠재성을 완화시키기 때문이다. 조합 요법에서, 각각의 약물 투여의 제1 주기의 1 일째는 모두 동일한 날에 시작된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 2 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 3 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 4 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 5 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 6 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 3 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 4 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 5 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 6 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 2 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 4 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 5 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 6 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 5 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 6 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 4 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 6 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 5 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 7 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 6 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 7 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 8 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 9 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 10 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 9 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 9 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 9 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 9 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 10 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 11 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 10 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 10 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 10 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 11 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 12 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 11 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 11 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 12 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 13 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 12 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 13 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 14 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 주기에서 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 제1 투여는 제1 주기에서 펨브롤리주맙의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 또는 14 일 전이다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 제1 투여는 제1 주기에서 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 제1 투여 1 일, 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 또는 14 일 후이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 각각의 용량은 항-CD40 항체의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CD40 항체는 동일한 날에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 투여와 항-CD40 항체의 투여 사이의 간격은 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 또는 24 시간, 또는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일이다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 2-4 주마다 (예를 들어, 약 2 주마다, 약 3 주마다, 또는 약 4 주마다)의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 14 일마다, 15 일마다, 16 일마다, 17 일마다, 18 일마다, 19 일마다, 20 일마다, 21 일마다, 22 일마다, 23 일마다, 24 일마다, 25 일마다, 26 일마다, 27 일마다, 또는 28 일마다의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 5-7 주마다 (예를 들어, 약 5 주마다, 약 6 주마다, 또는 약 7 주마다)의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 35 일마다, 36 일마다, 37 일마다, 38 일마다, 39 일마다, 40 일마다, 41 일마다, 42 일마다, 43 일마다, 44 일마다, 45 일마다, 46 일마다, 47 일마다, 48 일마다, 또는 49 일마다의 주기로 투여된다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3 주마다 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3 주마다 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3 마다 약 2mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 6 주마다 400 mg의 용량으로 투여된다.
항-CD40 항체 및 화학요법과의 조합 요법
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 조합 요법은 화학요법과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40 및 펨브롤리주맙의 조합 요법은 화학요법과 추가로 조합될 수 있다.
대부분의 인간에서, 수백만 개의 세포가 아폽토시스를 통해 사멸하고, 면역 반응을 일으키지 않고 제거된다. 그러나, 일부 화학치료제에 의한 치료 후, 면역 세포가 종양에 침윤하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 화학치료제에 의해 사멸된 일부 종양 세포는 백신으로서 작용하여, 종양-특이적인 면역 반응을 일으킨다. 이 현상은 면역원성 세포 사멸 (ICD)로 지칭된다. 예를 들어, [Kroemer et al., Annu. Rev. Immunol., 31:51-72 (2013)]을 참고한다. 화학치료제가 ICD를 유도하는 능력은 실험에 의해 결정될 수 있다. 2 가지 기준을 충족해야 한다. 첫째로, 시험관내에서 화학치료제로 처리된 암 세포를 면역적격성 마우스에 주사하여, 아주반트의 부재하에 종양 항원에 대해 특이적인 보호성 면역 반응을 유도하여야 한다. 둘째로, 잠재적인 ICD-유도 화학치료제를 사용하는 치료에 의해 생체내에서, 예를 들어 마우스 동계 모델에서 발생하는 ICD는 면역계에 의존적인 종양에서 면역 반응을 유도해야 한다.
ICD를 유도하는 화학치료제에는 예를 들어 안트라시클린, 항-EGFR 항체, 보르테조밉, 시클로포스파미드, 겜시타빈, 종양 방사선 조사, 및 옥시플라틴이 포함된다. 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40 및 펨브롤리주맙의 조합물은 임의의 이들 화학요법제와 조합하여 사용되어, 환자에서 증강된 면역 반응을 생성하고 암을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40 및 펨브롤리주맙의 조합물은 겜시타빈, 다카르바진, 테모졸로미드, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 또는 카르보플라틴 중 하나 이상과 조합되어 사용된다. 아브락산®은 알부민-결합된 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀의 상표명이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40 및 펨브롤리주맙의 조합물은 화학치료제 겜시타빈 및 파클리탁셀/nab-파클리탁셀 둘 다와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법은 겜시타빈 또는 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법은 겜시타빈 및 파클리탁셀 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 nab-파클리탁셀, 예를 들어 아브락산®이다.
조합물에서 사용되는 화학요법은 주기로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주기는 1 주이며, 즉, 화학요법은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 2 주이며, 즉, 화학요법은 2 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 3 주이며, 즉, 화학요법은 3 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 4 주이며, 즉, 화학요법은 4 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 5 주이며, 즉, 화학요법은 5 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 6 주이며, 즉, 화학요법은 6 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 7 주이며, 즉, 화학요법은 7 주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 주기는 8 주이며, 즉, 화학요법은 8 주마다 투여된다. 각각의 주기에서, 화학요법은 1 회 이상 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법은 4 주 주기로 투여되며, 즉, 화학요법은 4 주마다 투여되고, 화학요법은 각각의 주기에서 3 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합물로 투여되는 화학요법은 각각의 주기에서 1, 8 및 15 일째에 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법은 약 3-5 주마다 (예를 들어, 약 3 주마다, 약 4 주마다, 또는 약 5 주마다)의 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법은 21 일마다, 22 일마다, 23 일마다, 24 일마다, 25 일마다, 26 일마다, 27 일마다, 28 일마다, 29 일마다, 30 일마다, 31 일마다, 32 일마다, 33 일마다, 34 일마다, 또는 35 일마다의 주기로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 화학요법에는 겜시타빈 (예를 들어, 인푸젬(INFUGEM)™) 및/또는 파클리탁셀 (예를 들어, 아브락산®)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 각각의 주기에서 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 또는 5 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 각각의 주기 (예를 들어, 28 일 주기)에서 1, 8 및 15 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 각각의 주기 (예를 들어, 21 일 주기)의 1 및 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 예를 들어 약 20-60 분 (예를 들어, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 또는 약 60 분)에 걸쳐 약 800-1500 mg/m2 (예를 들어, 약 800 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 1000 mg/m2, 약 1050 mg/m2, 약 1100 mg/m2, 약 1150 mg/m2, 약 1200 mg/m2, 약 1250 mg/m2, 약 1300 mg/m2, 약 1350 mg/m2, 약 1400 mg/m2, 약 1450 mg/m2, 또는 약 1500 mg/m2)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 각각의 주기에서 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 또는 5 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 각각의 주기 (예를 들어, 21 일 주기 또는 28 일 주기)의 1, 8 및 15 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 예를 들어 약 20-60 분 (예를 들어, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 또는 약 60 분)에 걸쳐 약 50-300 mg/m2 (예를 들어, 약 50 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 210 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 230 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 250 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 270 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 290 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)의 용량으로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 화학요법의 제1 주기의 제1 투여는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 투여 전에 제공되어, 화학요법의 결과로서 종양 세포로부터 항원이 방출되게 한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 투여 1 일 전에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 투여 2 일 전에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40의 투여 3 일 전에 제공된다. 이 시기는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40이 항-종양 면역 반응을 유도할 잠재성을 증강시킬 것으로 예상된다. 구체적으로, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항원 업데이트 및 제시를 자극하고, 따라서 증가된 수준의 순환 항원의 설정에 가장 효과적일 것으로 예상된다. 추가로, 화학요법 후에 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40을 투여하기 전에 1-3 일을 대기하는 것은 상승작용적인 독성에 대한 잠재성을 완화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체의 각각의 투여는 화학요법 투여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 일 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법 및 항-CD40 항체는 동일한 날에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화학요법의 투여와 항-CD40 항체의 투여 사이의 간격은 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 또는 24 시간, 또는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일이다.
일부 실시양태에서, 화학요법은 화학요법의 제1 주기의 1 일째에 투여되고, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40은 항-CD40 항체의 제1 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 펨브롤리주맙의 제1 주기의 8 일째에 투여되며, 화학요법 주기, 항-CD40 항체 주기, 및 펨브롤리주맙 주기의 1 일째는 동일한 날에 시작한다.
바람직한 실시양태에서, 조합 요법은 28 일 주기의 1 일째, 8 일째, 및 16 일째에 투여되는 화학요법, 28 일 주기의 3 일째에 투여되는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 42 일 주기의 8 일째에 투여되는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 28 일 주기의 1 일째, 8 일째, 및 16 일째에 투여되는 화학요법, 28 일 주기의 3 일째에 투여되는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 21 일 주기의 8 일째에 투여되는 펨브롤리주맙을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조합 요법은 28 일 주기의 1 일째, 8 일째, 및 15 일째에 투여되는 화학요법, 28 일 주기의 3 일째에 투여되는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 42 일 주기의 8 일째에 투여되는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 28 일 주기의 1 일째, 8 일째, 및 15 일째에 투여되는 화학요법, 28 일 주기의 3 일째에 투여되는 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 및 21 일 주기의 8 일째에 투여되는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 파클리탁셀 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 nab-파클리탁셀, 예를 들어, 아브락산®이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학요법, 펨브롤리주맙, 및 SEA-CD40의 조합물에 의해 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 화학요법은 각각의 28 일 주기의 1, 8 및 15 일째에 투여되고, SEA-CD40은 각각의 28 일 주기의 3 일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 각각의 42 일 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀 (아브락산®)로 이루어진다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 10 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 30 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장관 선암종 (PDAC)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학요법, 항-PD-1 항체, 및 SEA-CD40의 조합물에 의해 췌장암을 치료하는 것에 관한 것이며, 화학요법은 각각의 각각의 28 일 주기의 1, 8 및 15 일째에 투여되고, SEA-CD40은 각각의 28 일 주기의 3 일째에 투여되고, 항-PD-1 항체는 각각의 42 일 주기의 8 일째에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀 (아브락산®)로 이루어진다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 10 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SEA-CD40은 30 μg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 200 mg으로 투여된다.
암
항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법의 조합 요법은 예를 들어 고형 종양 또는 혈액암을 비롯한 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 유방암, 예컨대 전이성 유방암, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암, 췌장암, 림프종; 결장직장암; 또는 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종; 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암; 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC)이다. 일부 실시양태에서, PDAC는 전이성이다.
췌장암은 모든 암 중에서 사망률이 가장 높은 것 중 하나이며, 미국에서 성인 암 사망의 4 번째로 가장 흔한 원인으로 연간 42,470 사례로 추정된다. [Nieto et al., The Oncologist, 13:562-576 (2008); 및 Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009)]를 참고한다. 이는 매년 미국에서 새로 진단되는 모든 암의 약 3%를 차지한다. 그러나, 암 환자 수의 거의 2 배인 약 6%가 췌장암으로 사망한다. [Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009)]을 참고한다. 췌장암으로 인한 높은 사망률은 진단 당시에 전이성 질환의 발병률이 높기 때문이다. 그 결과, 환자의 5%-15%만이 절제가 가능한 종양을 가진 후보이다. [Nieto et al, The Oncologist, 13:562-576 (2008)]을 참고한다.
바람직한 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법의 조합 요법은 췌장암을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 전이성 췌장관 선암종 (PDAC)이다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법의 조합 요법은 특히 암이 낮은 수준의 CD40을 발현하거나 또는 CD40을 검출가능하게 발현하지 않는 경우에 면역 반응성인 것으로 공지된 종양을 치료하기 위해 사용된다. 면역 반응성 암에는 예를 들어 흑색종; 방광암; 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암; 난소암; 신장암; 췌장암; 유방암; 자궁경부암; 두경부암, 전립선암; 교모세포종; 비-호지킨 림프종; 만성 림프구성 백혈병; 간세포 암종; 및 다발성 골수종이 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-CD40 항체, 예컨대 SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법의 조합 요법은 고형 종양을 치료하기 위해 이용된다. 추가의 실시양태에서, SEA-CD40은 혈액암, 예를 들어 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종; 만성 림프구성 백혈병; 또는 다발성 골수종을 치료하기 위해 사용된다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 다양한 용도를 위한 조합 요법을 제조하는 방법을 제공한다. 조합 요법은 투여 지침서와 함께 컨테이너, 팩, 키트 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 임의의 특징, 단계, 요소, 실시양태 또는 측면은 구체적으로 달리 나타내지 않는다면 임의의 다른 것과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명이 명료성 및 이해의 목적을 위해 설명 및 예시에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 특정한 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 기재된다.
실시예 1: SEA-CD40, 펨브롤리주맙, 및 화학요법의 조합물에 의한 암 환자의 치료
췌장암의 치료는 화학요법, SEA-CD40, 및 펨브롤리주맙의 조합물에 의해 평가되고 있다. 항원 방출을 자극하기 위해 화학요법을 1 일째에 제공한 후, SEA-CD40을 3 일째에 제공한다. 화학요법 후에 SEA-CD40을 제공하기 전에 1-2 일 대기하여 화학요법의 결과로서 종양 세포로부터 항원이 방출되게 한다. 이 시기는 SEA-CD40이 항-종양 면역 반응을 유도할 잠재성을 증강시킬 것으로 예상된다. 구체적으로, SEA-CD40은 항원 업데이트 및 제시를 자극하고, 따라서 증가된 수준의 순환 항원의 설정에 가장 효과적일 것으로 예상된다. 추가로, 화학요법 후에 SEA-CD40을 투여하기 전에 1-2 일을 대기하는 것은 상승작용적인 독성에 대한 잠재성을 완화시킬 수 있다. 펨브롤리주맙은 8 일째에 제공된다. SEA-CD40 후에 펨브롤리주맙을 제공하는 것이 유익할 수 있으며, 이 시기는 펨브롤리주맙이 면역 세포와 결합하여, SEA-CD40에 의한 펨브롤리주맙-결합된 세포의 증강된 제거로 인해 발생하는 후속적인 면역 고갈의 잠재성을 완화시키기 때문이다. SEA-CD40은 인간에서 유의한 면역 자극을 일으키는 수준으로 (예를 들어 10 μg/kg 또는 30 μg/kg) 투여된다.
배경: SEA-CD40은 항원-제시 세포 (APC) 상에서 발현되는 공동-자극성 수용체인 CD40에 대한 연구용 비-푸코실화 인간화 lgG1 모노클로날 항체이다. APC 상에서 CD40의 활성화는 시토카인 생성 및 공동-자극성 수용체를 상향조절하여, T 세포에 대한 종양 항원 제시를 증강시킨다. 전임상 데이터는 췌장관 선암종 (PDAC)을 CD40 효능제와 함께 화학요법으로 처리하여 항원 제시를 증강시키고, 항종양 면역 반응을 개시할 수 있음을 나타낸다 (Byrne KT and Vonderheide RH, Cell Rep 2016;15, 2719-32). 진행 중인 1 상 연구 (SGNS40-001)는 진행된 고형 또는 혈액 악성종양을 가진 환자에서 단일 요법으로서 및 펨브롤리주맙과 조합하여 SEA-CD40을 평가하고 있다. 전이성 PDAC에서 SEA-CD40, 겜시타빈, nab-파클리탁셀, 및 펨브롤리주맙의 조합물을 평가하기 위해 새로운 코호트를 등록하고 있다. 아브락산®은 알부민-결합된 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀의 상표명이다.
방법: 코호트는 전이성 질환에 대한 이전의 요법이 없었던 전이성 PDAC를 가진 환자로 구성된다. RECIST v 1.1 기준에 따라 환자는 18 세 이상이어야 하고, (네오)아주반트 요법을 등록하기 > 4 개월 전에 완료하였고, ECOG (동부 종양 협력 그룹) 상태가 1 이하이고, 적절한 신장, 간 및 혈액 기능을 갖고, 측정하능한 질환을 가져야 한다. 각각의 28 일 주기의 1, 8 및 15 일째에 겜시타빈 및 nab-파클리탁셀의 표준 요법은 3 일째에 SEA-CD40과 함께 정맥내로 (IV) 투여된다. 펨브롤리주맙은 8 일째에 시작하여 42 일마다 투여된다. 일차 목적은 투여 요법의 항종양 활성을 평가하는 것이고, 이차 목적은 약동학 분석에 의해 SEA-CD40 및 펨브롤리주맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 효능 종점은 연구자마다 RECIST (고형 종양에서 반응 평가 기준) ORR (객관적 반응률/전체 반응률) (일차), 질환 제어율 (반응 또는 안정한 질환 ~16 주), 반응 기간, PFS (무진행 생존), 및 OS (객관적 반응/전체 반응)에 따라 확인된다. 질환은 RECIST (고형 종양에서 반응 평가 기준) 및 면역-기반 RECIST (iRECIST)를 이용하여 8 주마다 평가된다. 치료는 허용 불가능한 독성, iRECIST에 따른 진행성 질환, 철회 동의, 또는 연구 종료시까지 계속된다. 용량-제한 독성의 평가는 초기에 6 명 환자의 그룹에서 발생하여, 코호트에 대해 SEA-CD40의 권장된 2 상 용량을 확인할 것이다. 하기 표 3은 초기 84 일 (12 주; 화학요법 및 SEA-CD40의 경우 28 일 주기의 3 주기; 펨브롤리주맙의 경우 42 일 주기의 2 주기)에 대해 화학요법, SEA-CD40, 및 펨브롤리주맙의 투여 일을 나타낸다. 84 일 이후의 다음 날의 투여 일은 동일한 계획을 따른다.
표 3
Figure pct00004
실시예 2: SEA-CD40 대용물 및/또는 항-mPD-1 대용물 항체의 동시 또는 시차 투여에 의한 뮤린 종양 모델
마우스 모델은 암 치료제의 효능 및 메카니즘을 평가하는데 매우 유용한 것으로 입증되었다. 뮤린 암 모델에서 SEA-CD40의 연구는 SEA-CD40이 뮤린 CD40을 인식하지 못하기 때문에 어려웠다. 따라서, 비-푸코실화 항-CD40 항체의 활성을 평가하기 위해, 동계 뮤린 종양 모델을 개발하였다. 인간 IgG1 및 인간 FcγRIII/CD16의 뮤린 기능적 등가물은 각각 뮤린 IgG2a 및 뮤린 FcγRIV이며, 뮤린 FcγRIV에 대한 뮤린 IgG2a의 결합은 항체-의존적인 세포 세포독성 (ADCC)을 매개한다. 예를 들어, [Bruhns, Blood 119:5640-5649 (2012) and Nimmeriahn et al., Immunity 23:41-51 (2005)]를 참고한다. 래트 항체 1C10을 사용하여 SEA-CD40의 대용물을 생성하였다. 예를 들어, [Heath et al., Eur. J. Immunol. 24:1828-1834 (1994)]를 참고한다. 간략히, 래트 모노클로날 항체의 VL 및 VH 유전자 단편은 뮤린 CD40을 인식할 수 있다. 1C10 항체는 각각 뮤린 카파 및 뮤린 IgG2a CH1-CH2-CH3 단편에 대해 프레임내 5'에 클로닝되었다. CHO 세포에서 생성된 유전자의 발현은 IgG2a 이소타입 (mIgG2a 1C10)의 래트 VL 및 VH 도메인 및 뮤린 경쇄 및 중쇄 도메인을 갖는 키메라 1C10 항체를 생성하였다. mIgG2a 1C10은 미국 특허 출원 공개 번호 US 2017/0333556 A1에 기재된 방법을 이용하여 CHO 세포 성장 배지에서 2-플루오로푸코스의 존재하에 발현되어, mIgG2a 1C10의 비-푸코실화 형태 (mIgG2a SEA 1C10, 또는 SEA-m1C10)를 생성하였다.
SEA-m1C10 또는 항-mPD-1 대용물 항체 ("항-PD1"), 및 이들의 조합물의 단일 작용제 활성은 고형 및 동계 종양 모델에서 연구되었다. SEA-CD40의 메카니즘을 기반으로 하여 (예를 들어, 항원 제시 세포의 증강된 활성화, 및 증폭된 항-종양 T 세포 반응의 후속적인 유도), 항-mPD-1 대용물 항체로 초기 치료하기 전에 SEA-m1C10을 투여하였다.
항체의 스톡 용액을 적절한 농도로 희석한 다음, 100 μl의 부피로 동물에게 주사하였다. 최종 용량은 SEA-m1C10의 경우 1 mg/kg, 및 항-mPD-1 대용물 항체의 경우 1 mg/kg이었다. 종양 길이, 종양 너비, 및 마우스 체중을 실험 기간 전반에 걸쳐 측정하였고, 종양 부피를 계산하였다. 마우스의 종양 부피가 1000 mm3에 도달하였을 때 안락사를 수행하였다.
CT26 결장암 모델
SEA-m1C10 항체 및 항-mPD-1 대용물 항체의 조합 활성을 항-mPD-1 대용물 항체에 대해 반응성인 CT26 결장암 모델에서 확인하였다. BALB/c 마우스에게 0 일째에 마우스의 옆구리에 CT26 동계 종양 세포주를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기 (하기 식을 이용하여 측정됨: 부피 (mm3) = 0.5 * 길이 * 너비2, 여기서 길이는 더 긴 치수이고, 너비는 더 짧은 치수임)가 100 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 대조군 그룹 G1 및 3 가지 처리 그룹 G2-G4로 무작위로 배치하였다 (그룹당 5 마리의 마우스).
한 실험에서, 처리 그룹 마우스에게 단일 작용제 (항-mPD-1 대용물 항체 (G2) 또는 SEA-m1C10 (G3)), 또는 이들의 조합물 (G4)을 동일한 날에 복강내로 투여하였다. 투여 빈도는 총 3 회 처리 동안 3 일에 1 회였다. 대조군 그룹 마우스 (G1)는 비처리되었다. 마우스의 중간 종양 부피는 도 1a에 도시된다.
대안적으로, 처리 그룹 G3 및 G4의 마우스에게 3 일 간격으로 SEA-m1C10의 3 회 용량을 투여하였다 (예를 들어, 9 일째 내지 15 일째의 기간 내에). SEA-m1C10 처리 마지막 날에 (예를 들어, 15 일째에), 항-mPD-1 대용물 항체의 제1 투여를 G2 및 G4 그룹 마우스에게 투여한 다음, 추가 2 회 용량을 3 일 간격으로 제공하였다 (예를 들어, 15 일째 내지 21 일째의 기간 내에). 대조군 그룹 마우스 (G1)는 비처리되었다. 마우스의 중간 종양 부피는 도 1b에 도시된다.
결과는 SEA-m1C10이 단독으로 투여될 때 임의의 항-종양 효과를 나타내지 않았음을 나타내었다. 도 1a에 도시된 바와 같이, SEA-m1C10 및 항-mPD-1 대용물 항체를 동시에 투여하였을 때, 조합 활성 또는 심지어 길항제 활성이 관찰되지 않았다. 그러나, SEA-m1C10을 항-mPD-1 대용물 항체와 시차 방식으로 투여하였을 때 항-종양 활성이 증강되었다 (도 1b). 상기 결과는 이들 작용제의 투여 시기가 치료 효과를 달성하는데 중요함을 나타낸다. 또한, 결과는 SEA-CD40의 제안된 작용 메카니즘과 일치한다.
A20 파종성 림프종 모델
SEA-m1C10 항체 및 항-mPD-1 대용물 항체의 조합 활성 또한 A20 림프종 모델에서 시험하였다. BALB/c 마우스에게 A20 세포를 정맥내로 주사하였고, 약 2-4 주 내에 파종성 림프종을 확립하였다. 마우스당 1 x 106 A20 세포를 정맥내로 (IV) 주사함으로써 면역-적격성 암컷 BALB/c 마우스에서 A20 파종성 림프종 모델을 시작하였다. 마우스를 대조군 그룹 G1 및 3 가지 처리 그룹 G2-G4로 무작위로 배치하였다 (그룹당 6 마리의 마우스).
한 실험에서, 처리 그룹 마우스에게 3 mg/kg의 항체를 종양 세포 접종 후 7 일째에 시작하여 q3dx3 스케쥴로 (총 3 회 처리 동안 3 일에 1 회) 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 대조군 그룹 마우스는 비처리되었다. 모든 마우스를 종양 부하, 예를 들어 복막내 복수의 중량 손실 및 증상에 대해 모니터링하였다. 종양 부하는 마우스를 희생시킨 후 추가로 검증하였다. 도 2a는 대조군 그룹 마우스 (G1), 항-mPD-1 대용물 항체 (G2), SEA-m1C10 (G3), 및 동일한 날에 이들의 조합물로 처리된 마우스 (G4)의 생존 곡선을 도시한다.
상이한 실험에서, A20 림프종 모델은 피하 방법을 통해 확립되었다. 구체적으로, 종양을 약 100 mm3로 성장시키고, 처리 그룹 G3 및 G4의 마우스에게 3 일 간격으로 SEA-m1C10의 3 회 용량을 투여하였다 (예를 들어, 4 일째 내지 10 일째의 기간 내에). SEA-m1C10 처리 마지막 날에, 항-mPD1 대용물 항체의 제1 용량을 (예를 들어, 10 일째에) G2 및 G4 그룹 마우스에게 투여한 다음, 3 일 간격으로 추가 2 회 용량을 제공하였다 (예를 들어, 10 일째 내지 16 일째의 기간 내에). 대조군 그룹 마우스 (G1)는 비처리된다. 마우스의 평균 종양 부피는 도 2b에 도시된다.
도 2a에 도시된 바와 같이, SEA-m1C10 (G3)으로 처리된 마우스는 대조군 그룹 마우스 (G1)와 비교하여 동물 생존이 유의하게 연장되었다. 추가로, A20의 파종성 모델에서 SEA-m1C10 및 항-mPD1 대용물 항체의 동시 투여는 임의의 항-종양 활성을 나타내지 않았고, 함께 투여되었을 때 심지어 길항제 활성도 나타내지 않았다. 대조적으로, 도 2b에 도시된 바와 같이, SEA-m1C10을 항-mPD-1 대용물 항체와 시차 방식으로 투여하였을 때 항-종양 활성이 증강되었다. 예를 들어, 항-mPD-1 대용물 항체 (G2) 및 SEA-m1C10 (G3) 둘 다 각각 4/6 및 5/6 동물에서 종양 진행을 지연시켜 완전한 반응 (CR)을 달성한 반면에, 이들 두 작용제의 조합 활성은 현저하였고, 6/6 동물 (G4)에서 완전한 종양 퇴행을 유도하였다.
RENCA 신장 세포 암종 모델
SEA-m1C10 항체와 항-mPD1 대용물 항체의 조합 활성 또한 피하 RENCA 신장 세포 동계 모델에서 시험하였다. BALB/c 마우스에게 0 일째에 마우스의 옆구리에 RENCA 동계 종양 세포주를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기 (하기 식을 이용하여 측정됨: 부피 (mm3) = 0.5 * 길이 * 너비2, 여기서 길이는 더 긴 치수이고, 너비는 더 짧은 치수임)가 100 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 대조군 그룹 G1 및 3 가지 처리 그룹 G2-G4로 무작위로 배치하였다 (그룹당 5 마리의 마우스).
한 실험에서, 처리 그룹 마우스에게 단일 작용제 (항-mPD-1 대용물 항체 (G2) 또는 SEA-m1C10 (G3)), 또는 이들의 조합물 (G4)을 동일한 날에 복강내로 투여하였다. 투여 빈도는 총 3 회 처리 동안 3 일에 1 회였다. 대조군 그룹 마우스 (G1)는 비처리되었다. 마우스의 중간 종양 부피는 도 3a에 도시된다.
대안적으로, 처리 그룹 G3 및 G4의 마우스에게 3 일 간격으로 SEA-m1C10의 3 회 용량을 투여하였다 (예를 들어, 5 일째 내지 11 일째의 기간 내에). SEA-m1C10 처리 마지막 날에 (예를 들어, 11 일째에), 항-mPD-1 대용물 항체의 제1 투여를 G2 및 G4 그룹 마우스에게 투여한 다음, 추가 2 회 용량을 3 일 간격으로 제공하였다 (예를 들어, 9 일째 내지 15 일째의 기간 내에). 대조군 그룹 마우스 (G1)는 비처리되었다. 마우스의 중간 종양 부피는 도 3b에 도시된다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 결과는 SEA-m1C10 및 항-mPD-1 대용물 항체의 동시 투여가 임의의 항-종양 활성을 나타내지 않았고, 함께 투여되었을 때 심지어 길항제 활성도 나타내지 않았음을 나타내었다. 도 3b에 도시된 바와 같이, SEA-m1C10 및 항-mPD-1 대용물 항체 둘 다 종양 진행을 지연시킨 반면에, 시차 방식으로 투여된 이들 두 작용제의 조합 활성은 항-종양 활성을 개선시켰고, 종양 성장을 지연시켰다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명이 예시적인 것으로 의도되며, 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Seagen Inc. and MSD International GmbH <120> TREATMENT FOR CANCER <130> 0040-01011PC <150> 63/016,247 <151> 2020-04-27 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain variable region <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 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215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445

Claims (107)

  1. 췌장암을 가진 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법으로서:
    (i) 각각의 28 일 주기의 1 일째, 8 일째 및 15 일째에 화학요법,
    (ii) 각각의 28 일 주기의 3 일째에 항-CD40 항체를 포함하는 조성물, 및
    (iii) 각각의 42 일 주기의 8 일째에 항-PD-1 항체;
    여기서, 항-CD40 항체는 1) 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함하고/거나; 2) SEA-CD40 변이체이고;
    항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40 변이체인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및/또는 파클리탁셀을 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 파클리탁셀이 nab-파클리탁셀인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 10 μg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 30 μg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장암이 췌장관 선암종 (PDAC)인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
  22. (i) 암을 가진 환자에게 화학요법을 4 주마다의 주기로 투여하고,
    (ii) 환자에게 항-CD40 항체를 포함하는 조성물을 4 주마다의 주기로 투여하고,
    (iii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주 또는 6 주마다의 주기로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서,
    여기서, 화학요법은 각각의 4 주 주기의 1 일째, 8 일째, 15 일째에 투여되고, 항-CD40 항체는 각각의 4 주 주기의 3 일째에 투여되고, 항-PD-1 항체는 각각의 3 주 주기 또는 6 주 주기의 8 일째에 투여되고;
    항-CD40 항체는 1) 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함하고/거나; 2) SEA-CD40 변이체이고;
    항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40인 방법.
  29. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40 변이체인 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  33. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 3 주마다의 주기로 투여되고, 항-PD-1 항체가 각각의 3 주 주기의 8 일째에 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  35. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 6 주마다의 주기로 투여되고, 항-PD-1 항체가 각각의 6 주 주기의 8 일째에 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  37. (i) 암을 가진 환자에게 항-CD40 항체를 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여하고, 주기는 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기를 포함하고,
    (ii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주마다 또는 6 주마다의 주기로 투여하고, 주기는 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법으로서,
    여기서, 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여는 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이고;
    항-CD40 항체는 1) 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함하고/거나; 2) SEA-CD40 변이체이고;
    항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40인 방법.
  44. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40 변이체인 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  48. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 2 주마다, 4 주마다, 6 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 4 주마다 또는 8 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  51. 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 4 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 3 주마다의 주기로 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  53. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 6 주마다의 주기로 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  55. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전인 방법.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 3 일, 4 일, 또는 5 일 전인 방법.
  57. 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 5 일 전인 방법.
  58. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체 및 항-PD-1 항체가 그들의 제1 주기에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 요법에 따라 투여되는 것인 방법:
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 2 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨; 및
    항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨.
  59. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 1 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  62. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  63. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  64. 제58항에 있어서, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  65. (i) 암을 가진 환자에게 화학요법을 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 또는 6 주마다의 주기로 투여하고,
    (ii) 암을 가진 환자에게 항-CD40 항체를 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 6 주마다, 7 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여하고,
    (iii) 환자에게 항-PD-1 항체를 3 주마다 또는 6 주마다의 주기로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서,
    여기서, 화학요법의 투여의 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여는 항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이고,
    항-CD40 항체의 투여의 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 항-PD-1 항체의 투여의 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 전이고;
    항-CD40 항체는 1) 서열식별번호: 1의 아미노산 1-113을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 2의 아미노산 1-113을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 불변 영역을 포함하고; 인간 불변 영역은 EU 인덱스에 따라 잔기 N297에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄를 갖고; 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 20% 미만은 푸코스 잔기를 포함하고/거나; 2) SEA-CD40 변이체이고;
    항-PD-1 항체는 서열식별번호: 3-5의 CDR을 포함하는 경쇄, 및 서열식별번호 8-10의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 10% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 5% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 3% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 2% 미만이 푸코스 잔기를 포함하는 것인 방법.
  70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40인 방법.
  72. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 SEA-CD40 변이체인 방법.
  73. 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는 것인 방법.
  74. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체의 경쇄가 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄가 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  75. 제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  76. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  77. 제65항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및 파클리탁셀 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  78. 제65항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및 파클리탁셀 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  79. 제65항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 겜시타빈 및 파클리탁셀로 이루어진 것인 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀이 nab-파클리탁셀인 방법.
  81. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀이 알부민-결합된 파클리탁셀인 방법.
  82. 제65항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 2 주마다, 4 주마다, 6 주마다, 또는 8 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  83. 제65항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 4 주마다 또는 8 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  84. 제65항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 4 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  85. 제65항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 3 주마다의 주기로 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  86. 제65항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 6 주마다의 주기로 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  87. 제65항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  88. 제65항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여가 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전이고,
    제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 6 일 전인 방법.
  89. 제65항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여가 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일, 3 일, 또는 4 일 전이고,
    제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 3 일, 4 일, 또는 5 일 전인 방법.
  90. 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 주기에서 화학요법의 제1 투여가 제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여 2 일 전이고,
    제1 주기에서 항-CD40 항체의 제1 투여가 제1 주기에서 항-PD-1 항체의 제1 투여 5 일 전인 방법.
  91. 제65항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법, 항-CD40 항체 및 항-PD-1 항체가 그들의 제1 주기에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 요법에 따라 투여되는 것인 방법:
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 3 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 2 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 4 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 5 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 4 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 6 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 7 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 6 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 9 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 11 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 12 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 13 일째에 처음 투여됨;
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 14 일째에 처음 투여됨; 및
    화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여됨.
  92. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 3 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 5 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 8 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  95. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 7 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  96. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 10 일째, 11 일째, 12 일째, 또는 15 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  97. 제91항에 있어서, 화학요법이 1 일째에 처음 투여되고, 항-CD40 항체가 8 일째에 처음 투여되고, 항-PD-1 항체가 15 일째에 처음 투여되는 것인 방법.
  98. 제65항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 4 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  99. 제65항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 각각의 주기의 1 일째, 5 일째, 및 8 일째에 투여되는 것인 방법.
  100. 제65항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 4 주마다의 주기로 투여되는 것인 방법.
  101. 제22항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD40 항체가 약 3 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 30 μg/kg, 약 45 μg/kg, 또는 약 60 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 항-CD40 항체가 약 10 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  103. 제101항에 있어서, 항-CD40 항체가 약 30 μg/kg 환자 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  104. 제22항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종; 유방암, 전이성 유방암; 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 또는 췌장암인 방법.
  105. 제22항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
  106. 제22항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장관 선암종 (PDAC)인 방법.
  107. 제22항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 췌장관 선암종인 방법.
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