KR20220169403A - 락티카제이바실러스 속 또는 락토바실러스 속 균주를 유효성분으로 포함하는 암 진단, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
락티카제이바실러스 속 또는 락토바실러스 속 균주를 유효성분으로 포함하는 암 진단, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주; 상기 균주 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 암 예방 또는 개선용 식품 조성물; 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물; 상기 조성물을 포함하는 키트; 상기 약학적 조성물을 이용한 암 예방 또는 치료방법; 및 상기 진단용 조성물을 이용한 암 진단방법 및 암 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
Description
수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주; 상기 균주 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물, 사료 조성물; 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물; 상기 조성물을 포함하는 키트; 상기 약학적 조성물을 이용한 암 예방 또는 치료방법; 및 상기 진단용 조성물을 이용한 암 진단방법 및 암 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
암을 치료하기 위한 제제는 다양하게 개발되어 왔으며, 암 조직의 내부로 약물을 전달하기 위한 유전자 전달체로 바이러스 벡터(viral vector), 나노입자(nano-particle)를 사용하는 비-바이러스 벡터(non-viral vector), 호기성, 통혐기성, 및 혐기성 균주를 사용하는 박테리아 벡터(bacterial vector)가 사용되고 있다. 이중 높은 약물전달 효율을 보여주는 바이러스 벡터는 항암치료뿐만 아니라 다른 질병의 유전자 치료에도 활용되고 있다. 하지만, 최근 보고되고 있는 바이러스 벡터의 부작용 사례들은 바이러스 벡터가 가지는 한계점(숙주세포의 범위가 넓고, 반복투여 시 면역부작용을 일으킴)을 여실히 보여주고 있어, 더욱 안전한 유전자 전달체의 개발이 요구된다.
이러한 실정에 맞추어, 약 100여 년 전 세균에 의한 암 억제현상이 보고된 후, 많은 연구진들에 의해 항암효과를 가지는 균주들이 개발되고 있으며 일부 연구 그룹에서는 이미 임상단계가 진행 중에 있다.
암 조직의 특성인 낮은 산소 분압, 풍부한 영양분 및 면역반응의 결핍 등은 세포환경에서 증식하는 병원성 균주가 선호하는 서식지의 특징이기도 하다. 특히 암 조직의 중심에 위치한 괴사 영역(necrotic region)은 약물전달이 효율적으로 이루어지지 않고, 암의 전이 등을 유발한다고 알려져 있다. 클로스트리듐(Clostridium), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 살모넬라(Salmonella), 리스테리아(Listeria) 등은 암 조직 중심에 있는 괴사 영역의 풍부한 영양분에 집적하여 증식하며, 이 과정에서 암 조직의 축소 및 성장억제 등이 관찰되어 예로부터 항암치료를 위한 생 균주로 사용되고 있다(Nicholas J Roberts et al, Science Translational Medicine, 2014, Vol. 6, Issue 249, pp. 249ra111).
그러나, 상기 균주들은 병원성이 있어 항암치료를 위해 사용할 때 주의가 요구된다. 암 세포 사멸 후 제거되지 않고 남은 잔존 균주에 의해 부작용이 발생할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 잔존 살모넬라에 의한 만성 감염 시 보균자로서 다른 주변인에게로의 감염 우려가 있고, 면역 기능이 약화된 환자나 노약자는 병원성이 약화된 살모넬라에 의해 치명적인 패혈증이 발생할 수 있으며, 만성 감염 시 생성된 항체는 자가면역질환(autoimmune disease)을 일으킬 가능성, 예를 들면, 관절염, 안염, 요도염 등이 발생할 우려가 있다.
이에, 본 발명자들은 병원성이 없어 안전하고 항암효과가 뛰어난 균주를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 인체에서 유래한 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 균주에 암 표적화(targeting) 효과 및 암 성장 억제 효과가 있는 것을 확인하여, 상기 균주를 암 진단, 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주; 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주; 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주; 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 또는 락토바실러스 브레비스로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상; 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 암 진단용 조성물을 포함하는 암 진단용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 암 진단용 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 진단방법 또는 암 진단을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명 내용에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시한 일 양태의 설명 및 실시형태는 공통된 사항에 대하여 다른 양태의 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 더불어, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양태는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주를 제공한다.
본 발명에서 용어 "락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)" 는 락토바실러스 카제이(Lactobaciilus casei) 군에 속하는 미생물 중 하나로서, 인체 장 내에 서식하는 미생물 중 하나이다. 최근 유전자 분석에 의해 락토바실러스 속이 재분류됨에 따라, 락토바실러스 파라카제이는 락티카제이바실러스(Lacticaseibacillus) 속에 속하는 락토카제이바실러스 파라카제이와 혼용될 수 있다.
본 발명의 목적상 상기 락토바실러스 파라카제이는 KCTC 14228BP로 기탁된 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명자들은 KCTC 14228BP 미생물은 KGMB04157, V1bio04157, 및 BCT04157와 같이 여러 종류의 명칭으로 명명 하였는 바, 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주는 KGMB04157, V1bio04157, 및 BCT04157 균주 또는 미생물과 혼용될 수 있다.
상기 균주는 생 균주 또는 약독화 균주(사균주)일 수 있다. "약독화"는 균주의 병원성을 감소시키도록 변형시키는 것을 의미한다. 약독화는 균주를 대상체에 투여할 경우 독성 및 다른 부작용을 감소시킬 목적으로 이루어진다. 약독화 균주는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약독화는 균주가 숙주세포에서 생존하도록 하는 독성인자(virulence factor)을 결실시키거나 파괴하여 달성될 수 있다. 상기 결실 및 파괴는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대, 상동성 재조합, 화학적 변이유발, 조사 변이유발, 또는 트랜스포존 변이유발 등과 같은 방법에 의해 실시된다.
본 발명의 배양물이란 특정 미생물을 배양 배지에서 배양하여 수득한 배양액, 농축 배양액, 배양액의 건조물, 배양 여과액, 농축 배양 여과액, 배양 여과액의 건조물, 희석액, 농축액, 상기 균주의 균체를 포집해서 파쇄시킨 용해물, 발효물 등을 의미하며, 상기 배양액은 특정 균을 포함하는 것을 의미하고, 상기 배양 여과액은 특정 균을 실질적으로(여기서, 실질적으로는 여과등에 의해 분리되는 특정 균을 배제한다는 것을 의미하는 것으로서 여과액에 균이 완전히 배제된다는 것을 의미하지는 않는다.) 포함하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서, 특정 균주의 발효물은 발효된 물질 자체뿐만 아니라, 균주 및 배양물이 공존하는 균주의 배양 배지, 상기 배양 배지로부터 균주를 여과시킨 발효물, 상기 배양 배지로부터 균주을 멸균처리하고 이를 여과시킨 발효물, 상기 발효물 또는 이를 포함하는 배양 배지를 추출한 추출물, 상기 발효물 또는 이의 추출물을 희석시킨 희석액, 농축액, 상기 발효물 또는 이의 추출물을 건조시킨 건조물, 상기 균주의 균체를 포집해서 파쇄시킨 용해물 등, 상기 균주로부터 발생한 발효물을 포함하는 모든 종류의 물질을 포함한다.
본 발명의 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주는 암 표적성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이가 암 표적성이 있어 암 진단이 가능하며 다른 락토바실러스 파라카제이 균주에 비해 항암효과가 현저히 우수함을 확인하였다(실시예 3 및 6).
본 발명의 다른 하나의 양태는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 배양물 등은 앞서 설명한 바와 같다.
하나의 구체예로, 상기 약학적 조성물은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상 또는 이의 배양물을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri)"는 포유류에서 가장 널리 서식하고 있는 장내 미생물 중 하나로 알려져 있다.
본 발명에서 용어 "락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus)" 비스타터(NSLAB) 미생물 중 하나이며, curvatus 및 melibiosus의 두가지 아종을 갖는다.
본 발명에서 용어 "락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)"는 발효된 음식, 인체의 장내, 분변, 및 질 등에서 발견될 수 있으며, 케피어(kefir)를 만드는 티비코스(tibicos)곡류에서 발견되는 주된 Lactobacillus 종 중의 하나이다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 모두 Lactobaciilaceae 과에 속하는 그람 양성 미생물이며, 인체에 독성이 없는 장점이 있다. 특히, 그 중에서도 락토바실러스 파라카제이 및 락토바실러스 루테리는 식약처 고시 19에 포함되는 미생물로서, 안정성이 우수하다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 균주는 모두 인체에서 유래한 것일 수 있고, 구체적으로 인체 장내의 마이크로바이옴에서 유래한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 균주는 모두 분변 등에서 분리될 수 있으나, 상기 균주의 각각의 특징을 갖는 한 유래 및 분리되는 방법 등은 제한되지 않는다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 균주는 생 균주 또는 약독화 균주(사균주)일 수 있다. 약독화에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 균주는 인체에서 유래한 것으로서 안전하므로 생 균주 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "암"은 조절되지 않은 증식, 불멸성, 전이 잠재성, 신속한 성장 및 증식 속도, 및 당해 분야에 공지된 특징적인 형태학적 특성과 같은 암-유발 세포의 특징을 지니는 세포의 존재를 말한다. 상기 암은 "종양"과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 암은 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스에 의해 표적화 될 수 있는 암이라면 제한이 없으나, 구체적으로 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 담낭암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종 등일 수 있으며, 더욱 구체적으로 췌장암, 담낭암, 신장암, 대장암, 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 방광암, 및 위암으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 암은 악성 암 뿐만 아니라 전-악성 암도 포함할 수 있다.
이때, 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 또는 락토바실러스 브레비스는 항암 효과를 갖는 유전자를 추가로 발현하도록 유전자 조작된 균주일 수 있다. 본 발명의 목적 상 상기 유전자는 항암 활성이 있는 것이라면 종류에 제한이 없으나, 구체적으로 p53, rb1(retinoblastoma susceptibility gene), wt1(Wilms' tumors), nf1(neurofibromatosis type-1), fap(familial adenomatosis polyposis coli), vhl(von Hippel-Lindau syndrome), Cytolysin A(toxin gene), 및 antibody mimics 일 수 있다.
또한, 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스 균주 또는 이의 배양물은 항암효과를 갖는 것으로 알려진 성분(예를 들어, 항암제) 또는 균주의 대사산물을 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 목적상 상기 성분 또는 대사산물은 종류에 제한이 없다. 상기 항암효과를 갖는 성분의 예로는 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파아마이드(cyclophosphamide), 메클로레타민(mecholrethamine), 우라무스틴(uramustine), 멜파란(melphalan), 클로라부실(chlorambucil), 이포스파미드(ifosfamide), 벤다무스틴(bendamustine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin), 부설판(busulfan), 다카바진(dacarbazine), 테모졸로마이드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 알트레타민(altretamine), 듀오카르마이신(duocarmycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥사리플라틴(oxaliplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 트리플라틴 테트라나이트레이트(triplatin tetranitrate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 카페시타빈(capecitabine), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 시스타르빈(cystarbine), 플록스유리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed), 펜토스타틴(pentostatin), 티오구아닌(thioguanine), 캠토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 에토포사이드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 미토산트론(mitoxantrone), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 이자베필론(izabepilone), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine), 에스트라머스틴(estramustine), 메이탄신(maytansine), DM1 (mertansine, 메르탄신), DM4, 돌라스타틴(dolastatin), 아우리스타틴 E(auristatin E), 아우리스타틴 F(auristatin F), 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E), 모노메틸 아우리스타틴 F(monomethyl auristatin F) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여로 암의 발병 또는 진행을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 치료하고자 하는 대상체 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위해 임상적으로 개입하는 것을 지칭하고, 이는 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위해 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과에는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화시키며, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키며, 전이를 예방하고, 질병 진행 속도를 감소시키며, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키며, 차도시키거나 예후를 개선시키는 것이 포함된다. 본 발명에서는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여로 암의 경과를 호전시키는 모든 행위를 포함한다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 우수한 암 표적성을 가지므로, 항암 약물 전달의 효율성이 높아 암 예방 또는 치료효과가 우수하다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 약학적 조성물의 유효성분일 수 있으며, 암 표적성에 의해 항암효과가 있는 성분(예를 들어, 항암제) 또는 균주의 대사산물의 담체로 사용되어 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 투여를 위해 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 형태로 제제화가 가능하다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제 등이 사용될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등을 포함할 수 있다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀루로오즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 플로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 등의 광물유 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 예방, 치료, 및 암 등에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
하나의 구체예로, 본 발명의 식품 조성물은 락토바실러스 루테리, 락토바실러스, 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상 또는 이의 배양물을 더 포함할 수 있다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 락토바실러스 브레비스, 암, 예방 등에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "개선"은 본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여로 암이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 암 예방 또는 개선용 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 암 예방 또는 개선용 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 암 예방 또는 치료 활성을 갖는 조성물 또는 그의 유효 성분, 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 언급한 바와 같이 식품 보조 첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 다이사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 암 예방 또는 개선용 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함한다.
상기 건강 기능(성) 식품 (functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품 조성물은 암의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 암 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 예방, 개선, 및 암 등에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 사료 조성물에는 상기 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 균주 또는 이의 배양물 외에도 약학적, 식품학적 또는 사료용으로 허용되는 공지의 담체, 안정화제, 또는 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등이 있고, 효용 증대를 위하여 사료에 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 향미제, 비단백질태질소화합물, 규산염제, 완충제, 추출제, 올리고당 등이 있다. 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으며 이에 한정된 것은 아니다. 상기 사료 조성물은 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제 및 기타의 첨가제 등을 포함할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료 조성물은 단위 동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다. 본 발명의 사료는 특별히 한정되는 것은 아니고, 개, 고양이, 말, 소 등 동물용이면 제한이 없으며, 분말 사료, 고형 사료, 건사료, 습식사료, 모이스트 펠릿 사료, 드라이 펠릿 사료, EP(Extruder Pellet) 사료, 날먹이 등 어떠한 사료라도 무방하다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 전술한 바와 같다.
상기 락토바실러스 파라카제이는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 암을 표적화할 수 있으므로 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 또는 락토바실러스 브레비스 균주를 검출할 수 있는 수단을 포함할 수 있으며, 그 예로 상기 균주는 발광단백질을 발현하도록 유전자 조작된 균주일 수 있다. 본 발명의 목적 상 상기 발광단백질은 광을 검출할 수 있는 기기에 의해 검출 될 수 있는 파장의 빛을 발하는 것이면 종류가 제한되지 않는다. 상기 발광단백질은 녹색형광단백질, 적색형광단백질, 청색형광단백질, 황색형광단백질, 근적외광형광단백질, 또는 원핵 또는 진핵생물 유래의 루시퍼라제 일 수 있다. 상기 루시퍼라제는 박테리아 유래의 루시퍼라제 또는 반딧불(Photinus pyralis) 루시퍼라제, 바다팬지(Renilla) 루시퍼라제, 메트리디아(Metridia) 루시퍼라제일 수 있다.
본 발명의 목적상 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 또는 락토바실러스 브레비스 균주의 존재 수준을 확인할 수 있다면, 상기 균주는 발광단백질의 발현 외에 당업계에 알려진 상기 균주 특이적인 유전자 변이, 표지 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "진단"이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 과정을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 진단은 암의 진행 또는 발병 여부를 확인하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물은 암 발병 여부를 확인하고자 하는 개체에 투여하고 개체의 특정 위치(조직)에서 상기 조성물에 포함된 균주의 존재 수준을 측정하여 상기 위치(조직)에서의 암 발병 여부를 판별하는데 이용될 수 있으나, 본 발명의 진단용 조성물을 이용하여 암을 진단할 수 있는 한 본 발명의 범주에 포함되는 것은 자명하다.
본 발명의 용어 "개체"는 암이 발병하였거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적으로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
이때, 상기 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여 경로는 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥 내 주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 주입방식을 선택할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 투여를 위해 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 형태로 제제화가 가능하다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제 등이 사용될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등을 포함할 수 있다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀루로오즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 플로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 등의 광물유 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 암 진단용 조성물을 포함하는, 암 진단용 키트를 제공한다.
상기 암 진단용 조성물 및 암 등에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 암 특이적인 표적화 효과가 있으므로, 상기 키트로 개체 또는 시료 내 상기 균주의 존재 수준과 정상 조직내 상기 균주의 존재 수준을 측정 후 비교하여, 개체 또는 시료가 정상조직보다 균주 존재 수준이 높으면 암이 존재하는 것으로 진단할 수 있다.
상기 키트는 암의 발병이 의심되는 개체 또는 개체의 시료에 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스에서 선택되는 하나 이상의 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 조성물을 처리하고, 상기 개체 또는 개체의 시료에 존재하는 상기 균주 중 어느 하나 이상의 존재 수준을 측정함으로써 암을 진단하는데 사용될 수 있는데, 상기 존재 수준을 측정하기 위한 발광 측정기, 프라이머 또는 프로브 뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수도 있다.
구체적으로, 본 발명의 균주의 존재 수준을 측정하기 위한 진단 키트는 발광 측정기를 포함하는 키트일 수 있다. 전술한대로, 상기 균주는 발광단백질을 발현하도록 유전자 조작된 균주 일 수 있으므로 발현되는 단백질의 발광을 측정할 수 있으면 상기 측정기는 그 종류에 제한되지 않는다.
또한, 구체적으로 상기 균주의 존재 수준을 측정하기 위한 진단 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 상기 균주 특이적인 유전자에 대한 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
또한, 구체적으로 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 균주의 존재 수준을 측정하기 위한 진단 키트는 프로브(probe)를 포함하는 키트일 수 있다. 상기 프로브는 상기 균주 특이적인 유전자와 특이적 결합을 이룰 수 있는, 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며, 형광 표지인자 또는 방사선 표지인자 등으로 라벨링(labeling) 되어 있어 특정 유전자 부위의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고 뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단일 사슬 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중 사슬 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 샘플의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계를 포함하는 암 진단을 위한 정보제공 방법을 제공한다. 상기 샘플은 개체에서 분리된 샘플에 상기 암 진단용 조성물이 처리된 것이거나, 상기 암 진단용 조성물이 투여된 개체에서 분리된 샘플인 것일 수 있다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 락토바실러스 브레비스, 암 진단용 조성물, 및 개체 등은 앞서 전술한 바와 같다.
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계는 상기 균주의 조직 내 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 검출 또는 수준 측정은 생검조직검사, 발광 단백질 측정 등을 통해 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일정 수준 이상(예를 들어, 정상 대조군의 균주 검출 수준)의 균주가 검출되면 암으로 진단 또는 암으로 진단하기 위한 정보를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 샘플은 개체의 세포 또는 조직일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체적인 양태로는 상기 암 진단용 조성물을 개체에 투여하는 단계; 및/또는 조직 내 검출 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 암 진단용 조성물, 암 진단, 및 암 등에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 상기 암 진단용 조성물은 암을 표적화하는 효과를 가지므로, 상기 조성물의 투여로 암의 발병여부 및 종양 위치추적 등이 가능하고, 이와 같은 정보를 제공함으로써 암을 진단할 수 있는 정보를 제공할 수 있다.
본 발명의 균주는 그 자체로 독성 없이 암 진단, 예방, 개선, 또는 치료에 이용될 수 있으며, 항암제 탑재에 따른 암 치료제의 담체로 활용될 수 있다.
도 1은 대장암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 균주의 암 표적화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 대장암 동물모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주의 암 표적화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 유방암 동물모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주의 암 표적화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 대장암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) KCTC 14228BP, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 균주의 항암효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 대장암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) KCTC 14228BP 단독 및, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis)와의 조합의 항암효과를 정량한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 유방암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주 및 살모넬라 균주(Salmonella-△ppGpp)의 항암효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 유방암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주 및 살모넬라 균주(Salmonella-△ppGpp)의 항암효과를 정량한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 다양한 암종에 대한 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 항암효과를 나타낸 도이다.
도 9는 다른 락토바실러스 파라카제이에 대비하여 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 항암효과가 우수함을 나타낸 도이다.
도 2는 대장암 동물모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주의 암 표적화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 유방암 동물모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주의 암 표적화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 대장암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) KCTC 14228BP, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 균주의 항암효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 대장암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) KCTC 14228BP 단독 및, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis)와의 조합의 항암효과를 정량한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 유방암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주 및 살모넬라 균주(Salmonella-△ppGpp)의 항암효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 유방암 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주 및 살모넬라 균주(Salmonella-△ppGpp)의 항암효과를 정량한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 다양한 암종에 대한 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 항암효과를 나타낸 도이다.
도 9는 다른 락토바실러스 파라카제이에 대비하여 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 항암효과가 우수함을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 정상 마우스에 대장암 또는 유방암 세포를 주사하여 대장암 및 유방암 동물 모델 제작
공지된 BALB/c (male) 마우스의 허벅지쪽에 대장암 세포주인 CT26 cell line 1x106 cells/50μL을 피부 밑으로 투여하여 대장암 동물모델을 제작하였다.
또한, 공지된 BALB/c (male) 마우스의 허벅지쪽에 유방암 세포주인 4T1 cell line 1Х106 cells/50μL 을 피부 밑으로 투여하여 유방암 동물모델을 제작하였다.
실시예 2. 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스 균주를 포함하는 항암용 조성물의 제조
실시예 2-1. 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 수득
락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스를 수득하기 위해, 한국인 장내 마이크로바이옴 뱅킹 사업에서 유래된 균주은행인 KGMB으로부터, 공지된 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 균주를 분양 받았다.
또한, 본 발명자들은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주를 새로이 발굴하였으며, 본 발명자들이 최초로 발굴한 락토바실러스 균주는 Lactobacillus paracasei subsp. tolerance KGMB04157(또는 V1bio04157, BCT04157도 동일함)로 명명한 후 부다페스트 조약 하에 국제기탁기관인 한국생물자원센터(KCTC)에 2020년 7월 6일자로 기탁하여 수탁번호 KCTC 14228BP를 부여 받았다.
구체적인 각각의 균주 명은 하기 [표 1]에 나타내었다.
| 균주명 | KGMB No. |
| Lactobacillus paracasei | KGMB04157 (KCTC 14228BP) |
| Lactobacillus reuteri | KGMB08543 |
| Lactobacillus curvatus | KGMB04289 |
| Lactobacillus brevis | KGMB05945 |
실시예 2-2. 암 동물 모델에 투여하기 위한 항암용 조성물의 제조
실시예 2-1에서 수득한 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스를 포함하는 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 상기 조성물에는 미생물 또는 PBS 만을 포함하였으며, 포함되는 미생물의 종류에 따라 조성물을 구분하면 하기 [표 2]와 같다.
| 조성물 종류 | 투여 균주 세포 수(CFU) | 실험군 수 | |
| 1 | PBS | - | n=4 |
| 2 | Lactobacillus sp.(4종 혼합) | 1x109 cells | n=8 |
| 3 | Lactobacillus sp.(4종 혼합) | 1x108 cells | n=8 |
| 4 | Lactobacillus paracasei KGMB04157 (KCTC 14228BP) | 1x109 cells | n=6 |
실시예 3. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP), 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스 균주의 암 표적성 및 진단 효과 확인
실시예 3-1. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP), 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스의 암 표적성 및 진단 효과 확인
미생물이 암 표적성이 있다면 이를 기반으로 암을 진단할 수 있음을 시사하며 우수한 암 치료 효과의 가능성을 시사하므로, 본원발명의 락토바실러스 속 미생물의 암 표적성을 분석하였다.
실시예 1에서 제작한 대장암 동물모델의 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때, 상기 [표 2]의 2번 조성물을 암 동물모델에 투여하여, 5일 후 상기 동물모델로부터 종양을 적출한 후 균주 별로 종양의 질량 당 균주의 수를 측정하였다. 그 결과, 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스 모두 암 표적성이 있음을 확인하였다(도 1).
실시예 3-2. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)의 암 표적성 및 진단 효과 확인
락토바실러스 파라카제이 KGMB04157 (또는 V1bio04157, BCT04157, KCTC 14228BP)의 암 표적성을 더욱 구체적으로 확인하고자 하였다.
이를 위해, 실시예 1에서 제작한 대장암 동물모델의 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때, 상기 락토바실러스 파라카제이(1x109 CFU)를 대장암 동물모델에 주입하고, 5일 후 상기 대장암 동물모델로부터 종양을 적출하여 MRS agar에 도말하고 생성된 콜로니를 최종 확인하였다. 콜로니는 16S rRNA 시퀀싱을 통해 확인하였다.
그 결과, 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)의 대장암 종양 표적성이 매우 우수함을 확인하였다(도 2).
한편, 실시예 1에서 제작한 유방암 동물모델에도 전술한 대장암 동물모델에서 수행한 방식과 동일하게 락토바실러스 파라카제이 주입, 종양 적출, 도말, 및 콜로니 확인을 수행하였다.
그 결과, 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)의 유방암 종양 표적성이 매우 우수함을 확인하였다(도 3).
상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스의 표적성은 이들의 암 진단 효과가 있음을 시사하는 것이다.
실시예 4. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP), 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및/또는 락토바실러스 브레비스 균주의 항암 효과 확인(in vivo)
실시예 4-1. 락토바실러스 균주 혼합물에 의한 대장암 종양의 부피 감소 효과 확인(in vivo)
실시예 1에서 제작한 대장암 동물모델의 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때, 상기 [표 2]의 조성물을 각각 대장암 동물모델(n=10 per group)에 투여한 후 0일, 2일, 4일, 6일, 8일, 10일, 13일, 16일, 및 19일차에 상기 동물모델에서의 종양 부피를 확인한 결과, 락토바실러스 파라카제이를 포함한 혼합 조성물 및 락토바실러스 파라카제이가 암의 부피를 크게 감소시켰음을 확인하였다(도 4).
실시예 4-2. 락토바실러스 균주에 의한 대장암 종양의 부피 감소 효과 확인(in vivo)
상기 실시예 4-1와 동일한 방식으로 실험하여, 암의 부피를 정량화 및 도식화한 결과, 상기 [표 2]의 조성물 모두 암의 부피를 크게 감소시켰음을 확인하였다(도 5).
실시예 4-3. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)에 의한 유방암 종양의 부피 감소 효과 확인(in vivo)
유방암 동물모델(n=10 per group)에서, 실시예 1에서 제작한 유방암 동물모델의 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때, PBS, Salmonella-△ppGpp (5×107 CFU) 및 L. paracasei (1×109 CFU)를 각각의 군에 투여하였다. 투여 후 0일, 2일, 4일, 6일, 8일, 및 10일차에 상기 유방암 동물모델에서의 종양 부피를 확인하였다.
그 결과, PBS군 뿐만 아니라 항암효과가 있는 것으로 알려진 Salmonella-△ppGpp(Park SH et al., Theranostics 2016; 6(10):1672-1682.)보다도 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)가 암의 부피를 크게 감소시켰음을 확인하였다(도 6).
실시예 4-4. 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)에 의한 유방암 종양의 부피 감소 효과 확인(in vivo)
유방암 동물모델(n=10 per group)에서, 실시예 1에서 제작한 유방암 동물모델의 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때, PBS, Salmonella-△ppGpp (5×107 CFU) 및 L. paracasei (1×109 CFU)를 각각의 군에 투여하였다. 투여 후 0일, 2일, 4일, 6일, 8일, 및 10일차에 상기 유방암 동물모델에서 종양 부피를 확인하였다.
암의 부피를 정량화 및 도식화한 결과, PBS군 뿐만 아니라 항암효과가 있는 것으로 알려진 Salmonella-△ppGpp보다도 락토바실러스 파라카제이(KCTC 14228BP)가 암의 부피를 크게 감소시켰음을 확인하였다(도 7).
실시예 5: 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 다양한 암종에 대한 항암 효과 확인
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주를 다양한 암종에 처리하여 항암효과를 확인하였다.
이를 위하여, 각각의 암세포들을 10% FBS와 1% Antibiotic solution을 첨가한 DMEM 또는 RPMI 배지를 이용하여 37℃ CO2 incubator에서 배양 후, 96 well plate에 암세포수가 1x104 cells/well 가 되도록 준비하였다. Overnight 배양 후, 2 % FBS를 첨가한 DMEM 또는 RPMI 배지와 함께 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP를 MOI 10 농도로 처리하였다. 48시간 후 LDH assay 시약을 이용하여 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주는 췌장암, 담낭암, 신장암, 대장암, 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 및 위암에 대한 항암효과가 우수함을 확인하였다(도 8).
실시예 6: 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주 및 다른 락토바실러스 파라카제이 균주의 항암효과 비교
다른 락토바실러스 파라카제이에 대비하여 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP 균주의 항암 효과를 평가하였다.
이를 위하여, 락토바실러스 파라카제이 KCTC 3189 및 KCTC 3510를 분양 받았으며, 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP (KGMB04157), KCTC 3189, KCTC 3510의 암세포 억제 정도를 측정하였다.
구체적으로, 대장암 세포주인 CT26 세포를 10% FBS와 1% Antibiotic solution을 첨가한 DMEM 또는 RPMI 배지를 이용하여 37℃ CO2 incubator에서 배양 후, 96 well plate에 암세포 수가 1x104 cells/well가 되도록 준비하였다. Overnight 배양 후, 2% FBS를 첨가한 DMEM 또는 RPMI 배지와 함께 락토바실러스 파라카제이를 MOI 10 농도로 처리하였다. 48시간 후 LDH assay 시약을 이용하여 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP(KGMB04157)는 암세포의 생존률을 현저히 감소시켰으나, 락토바실러스 파라카제이 KCTC 3189 및 KCTC 3510는 암세포의 생존률 감소 효과가 미미함을 확인하였다(도 9).
상기 결과는 락토바실러스 파라카제이 KCTC 14228BP는 다른 락토바실러스 파라카제이에 대비하여 항암 효과가 현저히 우수함을 시사하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 암 표적성을 갖는 것인, 균주.
- 제1항의 균주 또는 이의 배양물을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상; 또는 이의 배양물을 더 포함하는, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 인체에서 유래한 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 담낭암, 신장암, 대장암, 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 방광암, 및 위암으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항의 균주 또는 이의 배양물을 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 식품 조성물은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상; 또는 이의 배양물을 더 포함하는, 식품 조성물.
- 제1항의 균주 또는 이의 배양물을 포함하는, 암 예방 또는 개선용 사료 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 사료 조성물은 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상; 또는 이의 배양물을 더 포함하는, 사료 조성물.
- 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상; 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 락토바실러스 파라카제이는 수탁번호 KCTC 14228BP로 기탁된 것인, 암 진단용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스는 암 표적성을 갖는 것인, 암 진단용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 담낭암, 신장암, 대장암, 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 방광암, 및 위암으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 암 진단용 조성물.
- 샘플의 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 커바투스, 및 락토바실러스 브레비스로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계를 포함하는 암 진단을 위한 정보제공 방법으로서,
상기 샘플은 개체에서 분리된 샘플에 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 암 진단용 조성물이 처리된 것이거나, 상기 암 진단용 조성물이 투여된 개체에서 분리된 샘플인 것인, 암 진단을 위한 정보제공 방법.
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