KR20220166203A - 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DEGENERATIVE EYE DISEASES}
본 명세서는 2021년 6월 8일에 한국특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2021-0074192호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
황반변성은 망막의 퇴화를 유도하여 실명을 유발하는 질환으로, 나이 관련 안과 질환 중 실명을 유발할 수 있는 심각한 질환이다. 황반변성은 습성 황반변성과 건성 황반변성으로 나누어지며, 신생혈관의 생성과 관련하여 망막 황반의 퇴화가 일어나는 것을 습성 황반변성(Wet AMD, Wet Age-Related Macular Degeneration)이라고 하며, 신생혈관관련 황반변성이라고도 한다. 반면 신생혈관 생성과 관련 없이 황반이 퇴화되는 것을 건성 황반변성(dry AMD)이라고 한다.
신생혈관성 나이관련 황반변성 치료법에는 주로 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 차단하기 위한 약물을 안구 안으로 주사하는 방법이 사용된다. 대표적으로 라니비주맙(Ranibizumab, Lucentis®)은 다양한 임상연구를 통해 신생혈관성 나이관련 황반변성 환자에서 효과적이고 안전한 치료임이 보고되어 전세계적으로 널리 사용되고 있다. 그러나, 병변이 자주 재발함에 따라 주사횟수가 많아져 환자에게 상당한 부담을 준다. 일부 환자에서는 주사술에도 불구하고 병변이 호전되지 않는 경우도 있다. 한편, 혈관내피성장인자(VEGF)의 차단은 심장의 관상동맥의 이완과 혈액 순환을 방해하고, 심혈관 질환의 위험이 높은 군들에서 심각한 부작용의 위험성도 있다. 이에 본 발명에서는 부작용의 위험성을 줄이고 황반변성에 대해 효율적 치료 효과를 가져오는 새로운 치료조성물을 제안하고자 한다.
본 발명은 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다만, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 하기의 필름으로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시상태는, 하기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고, R2은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고, 상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 퇴행성 안질환, 특히 나이관련 황반변성에 대하여 예방 및 치료 효능이 우수하다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 실험예 1에 따라 wet-AMD 동물모델에서 Z-Stack 촬영기법을 사용하여 3차원 구조로 입체화 된 병변의 이미지를 측정하고 병변의 양을 정량화한 결과이다.
도 2는 실험예 2에 따른 wet-AMD 동물모델에서 미토콘드리아 활성 산소를 측정한 결과이다.
도 3은 실험예 3에 따라 wet-AMD 동물모델에서 Z-Stack 촬영기법을 사용하여 3차원 구조로 입체화 된 병변의 이미지를 측정하고 병변의 양을 정량화한 결과이다.
도 4는 실험예 4에 따른 wet-AMD 동물모델에서 미토콘드리아 활성 산소를 측정한 결과이다.
도 5는 실험예 5에 따라 wet-AMD 동물모델에서 Z-Stack 촬영기법을 사용하여 3차원 구조로 입체화 된 병변의 이미지를 측정하고 병변의 양을 정량화한 결과이다.
도 6은 실험예 6에 따른 wet-AMD 동물모델에서 미토콘드리아 활성 산소를 측정한 결과이다.
도 7은 실험예 7에 따라 wet-AMD 동물모델에서 Z-Stack 촬영기법을 사용하여 3차원 구조로 입체화 된 병변의 이미지를 측정하고 병변의 양을 정량화한 결과이다.
도 8은 실험예 8에 따른 wet-AMD 동물모델에서 미토콘드리아 활성 산소를 측정한 결과이다.
도 9는 실험예 9에 따른 dry-AMD 동물모델에서 안구 병변을 측정한 결과이다.
도 10은 실험예 10에 따른 dry-AMD 동물모델에서 RPE 세포의 골격을 측정한 결과이다.
도 11은 실험예 11에 따른 dry-AMD 동물모델에서 미토콘드리아 활성 산소를 측정한 결과이다.
도 12는 실험예 12에 따른 dry-AMD 동물모델에서 RPE 세포 내 염증인자의 변화를 측정한 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시상태는, 하기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서, R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고, R2은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고, 상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 퇴행성 안질환, 특히 나이관련 황반변성에 대하여 예방 및 치료 효능이 우수하다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 백내장, 녹내장, 당뇨망막병증, 황반변성과 같이 시력에 막대한 영향을 주는 퇴행성 안질환의 예방 및 치료 효능이 우수하다. 상기 퇴행성 안질환 중 황반변성은 습식 황반변성 또는 건식 황반변성일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기일 수 있다. 구체적으로, 상기 R1은 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기일 수 있다. 또한, 상기 화학식 1에서 R2은 수소 원자일 수 있고, R3 및 R4는 C1-C2 알킬기일 수 있다. 상기 화학식 1에서 R1 내지 R5가 전술한 것인 경우, 상기 화학식 1의 피라노 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 화학적으로 안정하고, 퇴행성 안질환의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pat00003
상기 화학식 1a에서, R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고, 상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
상기 화학식 1a는 상기 화학식 1 대비하여, “R1”의 위치가 고정됨에 따라, 상기 약학 조성물은 화학적으로 안정하고, 퇴행성 안질환의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성(Age-Related Macular Degeneration)에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 유효 성분인 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 상대적으로 적은 투여량으로 투여되어도 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 이를 통해 투여 받는 사람에게 발생될 수 있는 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1a에서 상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고, R2는 수소 원자이고, R3 및 R4는 메틸일 수 있다. 상기 화학식 1a에서 R1 내지 R5가 전술한 것인 경우, 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회 투여하는 경우에도 퇴행성 안질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
.
상기 화합물 1 내지 화합물 16 중 어느 하나, 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 상기 약학 조성물은 화학적으로 안정하고, 퇴행성 안질환의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회 투여하는 경우에도 퇴행성 안질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 상대적으로 적은 투여량으로 투여되어도 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 특히, 상기 화합물 1 내지 화합물 16 중 어느 하나를 포함하는 상기 약학 조성물은, 후술하는 화합물 17 내지 화합물 28 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물보다 항 퇴행성 안질환 효과가 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pat00006
상기 화합물 17 내지 화합물 28 중 어느 하나, 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00007
상기 화학식 1-1에서, R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고, 상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 (S) 이성질체에 해당한다. 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 광학활성을 가짐으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 대비하여 항 퇴행성 안질환 효과가 우수할 수 있다. 이에 의해, 상기 약학 조성물은 유효 성분인 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 상대적으로 작은 투여량으로 투여되어도 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-1에서 상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고, R2는 수소 원자이고, R3 및 R4는 메틸일 수 있다. 상기 화학식 1-1에서 R1 내지 R5가 전술한 것인 경우, 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회 투여하는 경우에도 퇴행성 안질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1a로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1a]
Figure pat00008
상기 화학식 1-1a에서, R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고, 상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
상기 화학식 1-1a는 상기 화학식 1-1 대비하여, “R1”의 위치가 고정됨에 따라, 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 유효 성분인 상기 화학식 1-1a로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 상대적으로 적은 투여량으로 투여되어도 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 이를 통해 투여 받는 사람에게 발생될 수 있는 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-1a에서 상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고, R2는 수소 원자이고, R3 및 R4는 메틸일 수 있다. 상기 화학식 1a에서 R1 내지 R5가 전술한 것인 경우, 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환효과를 구현할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회 투여하는 경우에도 퇴행성 안질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pat00009
Figure pat00010
.
상기 화합물 1a 내지 화합물 16a 중 어느 하나, 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 1일 1회 투여하는 경우에도 퇴행성 안질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 상대적으로 적은 투여량으로 투여되어도 우수한 항 퇴행성 안질환효과를 구현할 수 있다. 특히, 상기 화합물 1a 내지 화합물 16a 중 어느 하나를 포함하는 상기 약학 조성물은, 후술하는 화합물 17a 내지 화합물 28a 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물보다 항 퇴행성 안질환 효과가 우수할 수 있다. 특히, 나이관련 황반변성에 대한 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pat00011
.
상기 화합물 17a 내지 화합물 28a 중 어느 하나, 이들의 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 상기 약학 조성물은 우수한 항 퇴행성 안질환 효과를 구현할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 퇴행성 안질환은 나이 관련 황반변성일 수 있다. 상기 나이 관련 황반변성은, 신생혈관의 생성과 관련하여 망막 황반의 퇴화가 일어나는 습성 황반변성(Wet AMD, Wet Age-Related Macular Degeneration), 또는 신생혈관 생성과 관련 없이 황반이 퇴화되는 건성 황반변성(dry AMD)일 수 있다. 특히, 전술한 바와 같이, 상기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 나이 관련 황반변성의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물은 RPE 세포에서 미토콘드리아 ROS를 효과적으로 제거하여 미토콘드리아 기능 손상을 보호하며, RPE 세포의 구조를 회복하여 세포의 탈착을 방지할 수 있다. 또한 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokine)의 생성을 억제함으로써 항염증 반응을 유도할 수 있으므로, 퇴행성 안질환 특히 나이 관련 황반변성의 예방 또는 치료에 사용이 가능하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화학식 1의 화합물이 유리산과 함께 염을 형성하여, 산 부가염으로 존재하는 것을 의미할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있고, 상기 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 상기 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀롤로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 있어서, 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물은 대한민국 특허공개번호 10-2015-0075030 및 10-2018-0002539에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 약학적 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 제형은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있다. 바람직하게는 경구 투여용 제제 및 주사제로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약학적으로 허용 가능한 담체를 부가하여 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 약학적 활성 성분을 제외한 임의의 구성 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "약학적으로 허용 가능한"이란 조성물 중에 존재하는 다른 구성 성분들과 상호작용하여(예를 들면, 담체들 상호 간 또는 약학적 활성 성분과 담체 간의 상호작용) 약학적으로 바람직하지 않은 변화를 야기하지 않는 성질을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 특정한 투여 제형의 특성, 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 담체의 효과와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 경구 투여용 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제(또는 윤활제), 흡착제, 안정화제, 용해 보조제, 감미제, 착색제 및 착향제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
희석제(diluent)는 조성물의 부피를 증량하여 제형에 따른 적절한 크기로 만들기 위해 첨가되는 임의의 부형제를 지칭한다. 상기 희석제는, 전분(예를 들면, 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 전젤라틴화 전분), 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, 저수화 미결정셀룰로오스), 유당(예를 들면, 유당 일수화물, 무수유당, 분무유당), 포도당, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 디칼슘포스페이트, 무수인산수소칼슘 및 이산화규소 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 희석제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 5 중량% 내지 50 중량% 범위로 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 조성물 총량에 대해 10 중량% 내지 35 중량%로 사용될 수 있다.
결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스), 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 결합제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량%로 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분과 같은 전분 또는 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum)과 같은 클레이(clay), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산나트륨 또는 알긴산과 같은 알긴류, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨과 같은 가교 셀룰로오스, 구아검, 잔탄검과 같은 검, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone)과 같은 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산과 같은 비등성 제제를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 붕해제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량% 범위로 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 4 중량% 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.
활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산, 스테아린산의 금속염(마그네슘염 또는 칼슘염 등), 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴비헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 활택제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%로 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
흡착제(adsorbant)는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당 또는 가교 폴리비닐피롤리돈을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
안정화제(stabilizer)는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산 또는 프로필갈레이트와 같은 항산화제, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 또는 사이클로덱스트린과 같은 당류의 환상화합물, 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산 또는 글루쿠론산과 같은 유기산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로, 상기 약학적 조성물에는 미각을 돋구어 기호성을 증진시키기 위한 공지의 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로오스, 수크로오스, 프럭토오스, 에리스리톨, 아세설팜 칼륨, 당 알코올, 벌꿀, 소르비톨 또는 아스파르탐과 같은 감미제를 첨가하여, 쓴맛을 보다 효과적으로 은폐시키고 제제의 안정성 및 품질을 유지할 수 있다. 또한, 구연산, 구연산나트륨과 같은 산미제, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소가 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제제, 반고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 산제, 세립, 과립, 용액 또는 현탁액 재구성용 분말, 로젠지, 웨이퍼, 구강필름(oral strip) 드라제(dragee), 츄잉검(chewable gum) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭서제, 주정제, 방향수제, 레모네이드제, 엑스제, 침전제, 틴크제 및 약유제를 포함한다. 반고형 제제는 에어로졸, 크림, 겔(gel) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약학적 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 언급된 제제에 사용되는 담체와 제제의 제조방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 바에 따라 선택하고 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science 최신판에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 및 투여시기는 투여대상의 나이, 성별, 상태, 체중, 투여경로, 투여 횟수, 약의 형태에 따라서 달라질 수 있다. 일일 투여량은 유효성분 즉, 화학식 1의 화합물 기준으로 약 0.1 내지 300 mg/kg이고, 바람직하게는 1 내지 200 mg/kg 이다. 상기 투여량은 질환의 종류, 질환의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 목적하는 효과를 얻기 위하여, 유효성분으로서 성인을 기준으로 1 일 총 투여량이 유효성분인 화학식 1의 화합물 기준으로 1 내지 20 ㎎/㎏이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 전체 조성물 총 중량에 대해 약 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물이 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료에 효과가 있는지 여부를 살펴보기 위하여 하기 실험을 진행하였다.
대한민국 특허공개번호 10-2015-0075030 및 10-2018-0002539에 기재된 방법을 이용하여 제조된 화합물 1-2 및 화합물 1-18에 대하여 하기 실험을 수행하였다.
실험예 1: CNV를 이용한 wet-AMD 모델에서 예방 및 치료 효과 확인
수컷의 C57BL/6 마우스를 졸레틸과 럼푼을 사용하여 마취하고 세극등 현미경 (Slit lamp)을 사용하여, 쥐 안구 내 망막 2시, 6시, 10시 방향 위치에 3개의 레이져 광응고술 (Photocoagulation)을 시행하여 망막에 병변을 유도(wet-AMD)하였다. 화합물 1-2 및 화합물 1-18는 wet-AMD를 유도하기 6일 전부터 경구 투여하였으며, 질환 유도 후 7일간 경구투여 하였다. 양성대조군으로 사용한 Eylea(Bayer,Germany)는 질환 모델 유도 직후 안구에 직접 주사하여 투여하였다.
Wet-AMD 모델 유도 후 7일간 화합물 1-2 및 화합물 1-18을 투여한 마우스에 FITC-Dextran (SIGMA, #46944)을 5 mg/kg의 농도로 식염수와 배합하여 쥐 무게 측정 후 꼬리정맥에 주사하였으며, Z-Stack 촬영기법을 사용하여 3차원 구조로 입체화 된 병변의 이미지에서 정량적 측정을 진행하였다.
도 1은 실험예 1에 따른 wet-AMD 동물모델에서 안구 병변의 이미지 및 이를 정량적으로 측정한 결과이다. 도 1을 참고하면, 화합물 1-2 및 화합물 1-18을 투여함에 따라 wet-AMD 모델에서 병변 형성이 억제된 것을 3차원 이미지 및 정량적으로 감소된 결과를 통해 확인할 수 있으며, 양성대조군인 Anti-VEGF와 동등한 효능을 보임을 확인할 수 있다.
실험예 2: CNV 동물 모델(wet-AMD)에서 예방 효과에 따른 미토콘드리아 활성 산소 변화 분석
실험예 1과 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, Mito-SOX를 염색한 세포를 형광현미경을 통해 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 확인하였다. 구체적으로 쥐 안구 적출 후 바로 MitoSOX?? (Invitrogen, #M36008) kit 이용하여 미토콘드리아와 핵을 염색하여 형광현미경내 510/580 nm 파장의 형광으로 촬영을 실시하고, 미토콘드리아 내 활성 산소의 변화를 측정하였다.
도 2는 실험 예 2에 따른 wet-AMD 동물모델의 RPE 세포에서 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 촬영한 결과이다. 도 2를 참고하면, 화합물 1-2 및 화합물 1-18을 투여함에 따라 wet-AMD 모델에서 미토콘드리아 활성 산소가 감소된 것을 확인할 수 있으며, 양성대조군인 Anti-VEGF와 동등한 효능을 보임을 확인할 수 있다.
실험예 3: CNV를 이용한 wet-AMD 모델에서 치료 효과 확인
실험예 1과 동일하게 wet-AMD 를 유도한 마우스 모델에 화합물 1-2의 질환 유도 전 투여 없이, 질환 유도 후 7일 간 투여한 후의 변화를 확인하였다. 실험예 1과 동일하게 병변의 이미지를 확인하고 그 양을 정량하였다.
도 3은 실험예 3에 따른 wet-AMD 동물모델에서 안구 병변의 이미지 및 이를 정량적으로 측정한 결과이다. 도 3을 참고하면, 화합물 1-2를 질환 유도 후에 투여함에도 병변 형성이 억제된 것을 3차원 이미지 및 정량적으로 감소된 결과를 통해 확인할 수 있으며, 양성대조군인 Anti-VEGF와 동등한 효능을 보임을 확인할 수 있다.
실험예 4: CNV 동물 모델(wet-AMD)에서 치료 효과에 따른 미토콘드리아 활성 산소 변화 분석
실험예 3과 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, Mito-SOX를 염색한 세포를 형광현미경을 통해 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 확인하였으며, 실험예 2와 동일한 방법으로 측정하였다.
도 4은 실험예 4에 따른 wet-AMD 동물모델의 RPE 세포에서 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 촬영한 결과이다. 도 4를 참고하면, 화합물 1-2를 질환 유도 후에 투여함에도 wet-AMD 모델에서 미토콘드리아 활성 산소가 감소된 것을 확인할 수 있으며, 양성대조군인 Anti-VEGF와 동등한 효능을 보임을 확인할 수 있다.
실험예 5: CNV를 이용한 wet-AMD 모델에서 anti-VEGF와의 병용투여 효과 확인
실험예 1과 동일하게 wet-AMD 를 유도한 마우스 모델에 화합물 1-2의 질환 유도 전 투여 없이, 질환 유도 후 7일 간 Anti-VEGF (Eylea)와 병용투여한 후의 변화를 확인하였다. 실험예 1과 동일하게 병변의 이미지를 확인하고 그 양을 정량하였다.
도 5는 실험예 5에 따른 wet-AMD 동물모델에서 안구 병변의 이미지 및 이를 정량적으로 측정한 결과이다. 도 5를 참고하면, 화합물 1-2와 Anti-VEGF를 병용 투여할 때, 병변 형성이 억제된 것을 3차원 이미지 및 정량적으로 감소된 결과를 통해 확인하였다.
실험예 6: CNV 동물 모델(wet-AMD)에서 Anti-VEGF와의 병용투여에 따른 미토콘드리아 활성 산소 변화 분석
실험예 5와 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, Mito-SOX를 염색한 세포를 형광현미경을 통해 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 확인하였으며, 실험예 2와 동일한 방법으로 측정하였다.
도 6은 실험예 6에 따른 wet-AMD 동물모델의 RPE 세포에서 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 촬영한 결과이다. 도 6을 참고하면, 화합물 1-2와 Anti-VEGF를 병용 투여할 때, 미토콘드리아 활성 산소가 대부분 제거된 것을 확인할 수 있다.
실험예 7: CNV를 이용한 wet-AMD 모델에서 치료 효과 확인 및 농도 상관성에 따른 치료 효과 확인
실험예 1과 동일하게 wet-AMD 를 유도한 마우스 모델에 화합물 1-2의 질환 유도 전 투여 없이, 질환 유도 후 화합물 1-2를 25, 50, 100mg/kg 의 농도로 7일 간 투여한 후의 변화를 확인하였다. 실험예 1과 동일하게 병변의 이미지를 확인하고 그 양을 정량하였다.
도 7은 실험예 7에 따른 wet-AMD 동물모델에서 안구 병변의 이미지 및 이를 정량적으로 측정한 결과이다. 도 7을 참고하면, 화합물 1-2를 질환 유도 후에 투여함에도 병변 형성이 억제된 것을 3차원 이미지 및 정량적으로 감소된 결과를 통해 확인할 수 있으며, 농도 상관성을 보이며 병변이 감소한 것을 확인하였다.
실험예 8: CNV 동물 모델(wet-AMD)에서 치료 효과에 따른 미토콘드리아 활성 산소 변화 분석
실험예 7과 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, Mito-SOX를 염색한 세포를 형광현미경을 통해 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 확인하였으며, 실험예 2와와 동일한 방법으로 측정하였다.
도 8은 실험예 8에 따른 wet-AMD 동물모델의 RPE 세포에서 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 촬영한 결과이다. 도 8을 참고하면, 화합물 1-2를 질환 유도 후에 투여함에도 wet-AMD 모델에서 미토콘드리아 활성 산소가 감소된 것을 확인할 수 있으며, 농도 상관성 있게 미토콘드리아 활성 산소가 감소하여, 100mg/kg에서 최대 효능을 나타냄을 확인하였다.
실험예 9: Alu-RNA 동물 모델(dry-AMD) 구축 및 안저 촬영
수컷의 C57BL/6 마우스를 마취하고 쥐 안구의 각막윤부에 구멍을 뚫고 해밀튼 주사기(Hamilton syringe)를 사용하여 Alu-RNA 1.2 μg을 망막 밑 공간 (Subretinal-space)에 주사하여, 병변을 유도하였다. 화합물 1-2 및 화합물 1-18는 dry-AMD 모델 유도 6일 전부터 경구 투여하였으며, 질환 유도 후 7일간 경구투여 하였다. 화합물 1-2 및 화합물 1-18에 의한 dry-AMD 예방 및 치료 효과를 TOPCON #TRC-50DX 사를 이용한 안저 촬영을 통하여 병변의 형태를 평가하였다.
도 9는 실험예 9에 따른 dry-AMD 동물모델에서 안구 내 병변을 확인한 결과이다. 도 9를 참고하면, 화합물 1-2 및 화합물 1-18를 투여함에 따라 dry-AMD 모델의 안구 내 병변이 감소된 것을 확인할 수 있다.
실험예 10: Alu-RNA 동물 모델(dry-AMD)의 RPE 세포 구조 분석
실험예 9와 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, ZO-1 염색한 세포를 형광현미경 (Olympus SZ51, Tokyo,Japan)을 통해 RPE 세포 구조의 변화를 확인하였다. 구체적으로, 쥐 안구 적출 후 바로 zonula occludens-1 (ZO-1) 염색을 이용하여 RPE 세포 골격을 염색하여 Z-Stack 촬영기법을 통해 형광현미경으로 촬영을 실시하고, RPE 세포 골격의 변화를 이미지로 촬영하였다.
도 10은 실험예 10에 따른 dry-AMD 동물모델에서 RPE 세포 골격의 변화를 확인한 결과이다. 도 10을 참고하면, 화합물 1-2 및 화합물 1-18를 투여함에 따라 dry-AMD모델의 손상된 RPE 세포 골격이 복구된 것을 확인할 수 있다.
실험예 11: Alu-RNA 동물 모델(dry-AMD)의 미토콘드리아 활성 산소 분석
실험예 9와 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고, Mito-SOX를 염색한 세포를 형광현미경을 통해 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성 산소의 변화를 확인하였으며, 실험예 2와 동일하게 측정하였다.
도 11은 실험예 11에 따른 dry-AMD 동물모델에서 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성산소의 변화를 확인한 결과이다. 도 11을 참고하면, 화합물 1-2 및 화합물 1-18를 투여함에 따라 dry-AMD모델의 RPE 세포 내 미토콘드리아 활성산소가 감소된 것을 확인할 수 있다
실험예 12: Alu-RNA 동물 모델(dry-AMD)의 염증 인자 분석
실험예 9와 동일한 모델로부터 RPE 세포를 분리하고 Real-time PCR을 이용하여 염증과 관련된 mRNA의 상대적인 발현 정도를 확인하였다. 구체적으로, 상기 RPE 세포에 트리졸(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 첨가한 후 균질기를 이용하여 분쇄한 후, 총 RNA를 추출하였다. 1 μg의 총 RNA에 올리고 Dt17 프라이머(oligo Dt17 proimer) 100 pmol을 첨가하고, 74 ℃에서 10 분동안 인큐베이션 한 후, 30 U RNasin(RNase inhibitor), 10 U AMV-RT(avian myeloblastosis virus reverse transcriptase), AMV-RT 버퍼(프로메가社, 이스라엘)을 첨가한 뒤, 42 ℃에서 2 시간, 52 ℃에서 1 시간 동안 반응시켜, 간 조직에서 추출한 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. cDNA는 (주)타카라 바이오社의 SYBR Premix Ex Taq 키트와 어플라이드 바이오시스템社의 StepOnePlus Real-time PCR 시스템을 이용하여 증폭시킨 후 mRNA 발현을 측정하였다.
도 12는 실험예 12에 따른 dry-AMD 동물모델에서 RPE 세포 내 염증인자를 측정한 결과이다. 도 12를 참고하면, 화합물 1-2를 투여함에 따라 dry-AMD 모델의 RPE 세포에서 염증 인자가 효과적으로 감소된 것을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명은 비록 한정된 실시예에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 피라노[2,3-f]크로멘 유도체 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고,
    R2은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고,
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고,
    R2은 수소 원자이고,
    R3 및 R4는 메틸인 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 포함하는 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure pat00013

    상기 화학식 1a에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고,
    R2은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고,
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고,
    R2은 수소 원자이고,
    R3 및 R4는 메틸인 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    Figure pat00014

    Figure pat00015

  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1a로 표시되는 화합물을 포함하는 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1-1a]
    Figure pat00016

    상기 화학식 1-1a에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기;이고,
    R2은 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C2 알킬기이고,
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R1은 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시 또는 2-에틸부톡시;이고,
    R2은 수소 원자이고,
    R3 및 R4는 메틸인 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것인,
    퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    Figure pat00017

    Figure pat00018

  9. 제1항에 있어서,
    상기 퇴행성 안질환은 황반변성, 녹내장 및 백내장에서 선택된 1종 이상인 것인 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 황반변성은 습식 황반변성 또는 건식 황반변성인 것인 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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