KR20220158242A - 항바이러스 화합물 및 이의 투여 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 COVID-19(SARS-CoV-2라고도 함)와 같은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하고 COVID-19 바이러스 질병과 관련된 의학적 합병증을 감소시키기 위한 상이한 작용 기전을 갖는 항바이러스 약물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항바이러스 활성을 갖는 기존 약물로부터 형성된 새로운 항바이러스 약물의 조성물 및 조합, 및 폐 및 경구 전달 시스템에 통합되는 이러한 다양한 신규 조합에 사용되는 이들 화합물의 투여에 관한 것이다.

Description

항바이러스 화합물 및 이의 투여 방법
본 발명은 COVID-19 바이러스 감염을 치료 또는 예방하고 COVID-19(SARS-CoV-2라고도 함) 바이러스 질병과 관련된 의학적 합병증(medical complication)을 감소시키기 위한 상이한 작용 기전(mechanisms of action)과 함께 사용되는 항바이러스 약물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 화학 엔티티 항바이러스 약물의 조성물 및 항바이러스 활성을 갖는 기존 약물을 새로운 조성물(composition) 및 조합으로 용도 변경하는 것에 관한 것이며, 새로운 폐, 및 새로운 구강 전달 시스템에 통합되는 이러한 다양한 새로운 조합에 사용되는 이러한 화합물(compound)의 도입을 포함한다.
본 발명의 항-COVID-19 화합물은 상이한 작용 기전을 갖는 다른 특정 항바이러스 약물과 조합된, 특정 항바이러스 작용 기전을 갖는 약물 화합물을 포함하는 백본(backbone)을 포함한다. 백본들은 다음과 같은 5가지 주요 부류들의 항바이러스 약물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 메커니즘을 포함한다: 1) 코티솔 및 안드로겐 수용체 조절제(receptor modulator)인 포스파티딜세린(PS) 조절제(GCRM/ARM); 2) ACE-2 부착 진입 억제제(AEI) 및/또는 융합 억제제(FI)로서 작용하는 안지오텐신 전환 효소-2(ACE-2) 수용체 차단제(blocker)인 진입 억제제(EI); 3) 프로테아제 억제제(PI); 4) 그 중 일부가 NTPase/RNA-헬리카제를 포함하는 레플리카제 및 레플리카제 복합체(complex)를 방해하는 엔도솜 산성화제(EA)인 RNA 의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpIs); 및 5) MicroRNA 억제제(MRI).
모든 종류의 기술의 급속한 발전과 여행 및 세계화의 발전은 미국 및 국제적으로 인간의 상태를 개선하는 데 상당한 영향을 미쳤다. 그러나 이러한 발전은 우발적이든 의도적이든 간에 질병을 유발하는 침입 병원체의 쉬운 확산을 허용하는 양날의 검으로 입증되었다. 미국 정부는 병원체의 도입으로 시작된 공중 보건 비상 사태의 가능성에 대응하여 의료 대응 작업을 입법화하고 자금을 지원하는 작업에 적극적이었다. 이러한 대응 중 핵심은 2004년 프로젝트 바이오실드(Bioshield) 법과 2006년 전염병 및 모든 위험 대비법이었으며, 후자는 생물 의학 고급 연구 개발 기관(BARDA)을 통해 기회를 제공한다.
국립 보건원(NIH)의 성분인 국립알레르기·전염병연구소(NIAID)는 우선 순위 지정 및 연구 지침을 위해 신종 전염병 및 병원체 목록을 유지 관리한다. 병원체는 전염성, 이환율, 사망률 및 진단의 특성에 따라 A 내지 C로 우선 순위가 지정된다. 중화인민공화국 후베이성 우한시에서 처음 발생하여 전 세계로 퍼진 COVID-19의 세계적 대유행으로, 가장 높은 우선 순위를 받는 COVID-19는 의료 대책(MCM)으로 이 목록에 포함되었다. MCM의 우선 순위 지정은 COVID-19 항바이러스 활성이 있는 것으로 입증되어 MCM으로 잠재력이 있는 것으로 입증된 5가지 다른 작용 기전을 가진 일련의 용도 변경 화합물 연구를 위한 발판으로 사용되었다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 항바이러스 요법의 진화에서, 약물 요법은 이제 거의 전적으로 약물 및 HIV 바이러스 복제의 개시 및 프로세스를 제어하는 다중 작용 기전을 포함하는 약물 요법으로 구성된다. 단일 메커니즘은 종종 단독 요법으로 충분히 효과적이지 않고 HIV 바이러스가 빠르게 내성을 발달시킨다는 것이 경험을 통해 발견되었다. 같은 방식으로 COVID-19 바이러스의 다중 기전 요법은 혼합물 또는 고정 용량 조합으로 공동 투여되는 상이한 기전을 갖는 약물에서 더 효과적일 것이다. 본 발명은 이러한 조합 요법, 이들의 사용 및 치료 방법, COVID-19 치료를 위해 특별히 맞춤화된 새로운 투여 및 전달 방식을 확인한다. 본 발명은 또한 항-COVID-19 약물의 고정 용량 조합의 새로운 화학 엔티티 조합을 위한 신규한 폐 및 경구 전달 시스템을 포함하며, 이는 투여 후 대사 산물로서 원래 성분으로 해리되어 보다 효율적인 투여를 가능하게 하고 폐 전달의 경우 폐의 감염 부위에 보다 직접적으로 전달할 수 있다.
다음 섹션에서는 화합물 덱사메타손, 발사르탄, 루핀트리비르, 렘데시비르 및 리보스 알코올 활성 대사물질 GS-441524, 하이드록시클로로퀸으로 예시되는 스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 및 안드로겐 수용체 조절제, EI, PI, RdRpI 및 MRI의 항바이러스 약물 메커니즘의 5가지 주요 부류들이 있는 화합물에 대한 자세한 정보를 제공하며, RNA 바이러스에 대한 항바이러스제로서의 그들의 활동 수준이 COVID-19 감염 기간, COVID-19 감염의 중증도 완화 및 COVID-19 감염을 통해 연관된 사망률 감소 및 COVID-19 감염으로 인한 폐렴 발병률 감소를 위해 임상 테스트를 우선시하는 이유를 설명한다.
덱사메타손은 단일 약제로 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 인구에 배치된 용도 변경된 시판 약물이다. 덱사메타손은 다중 신호 전달 경로에 다면발현 효과가 있는 스테로이드 약물의 글루코코르티코이드 계열의 강력한 합성 멤버이다. 생물학적 표적은 글루코코르티코이드 수용체이다. 덱사메타손의 항염 및 면역억제 효과는 코티솔보다 약 30배 더 강력하다. 항염증 효과는 복잡하지만 주로 염증 세포의 억제와 염증 매개체의 발현 억제를 통해 이루어진다. 효과를 발휘하기 위해 스테로이드 분자는 세포막을 가로질러 확산되고 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 수용체의 구조적 변화를 유발한다. 수용체-글루코코르티코이드 복합체는 세포핵으로 이동할 수 있으며, 여기서 이합체화되고 글루코코르티코이드 반응 요소에 결합한다.
덱사메타손의 항염증 효과는 복잡하지만 주로 염증 세포의 억제와 염증 매개체의 발현 억제를 통해 이루어진다. 정맥내 및 경구 투여용으로 제형화된 염증 및 면역 매개 질환의 치료에 사용된다. 본 발명에서, 덱사메타손 약물 제품은 베이프 펜 또는 전자 담배/휴대용 의료 기화기에서 유리 염기 가스 형태 또는 초미세 입자의 흡입을 통해 비강, 인후 및 폐 조직을 포함하는 기도에 직접 전달될 것이고, 흡입하는 동안 렘데시비르 또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524와 같은 항바이러스제와 병용한다. 대부분의 스테로이드 화합물과 마찬가지로 덱사메타손은 코르티솔/글루코코르티코이드 및 안드로겐 조절제(GCRM/ARM)이다.
덱사메타손은 COVID-19에 대한 항바이러스 작용 효과의 적어도 3가지 일반적인 메커니즘들을 가지고 있다. 첫 번째 항바이러스 효과는 일부 바이러스 게놈에 존재하는 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)에 분자의 결합을 통해 매개된다. 두 번째는 이러한 분자를 모든 외피 바이러스의 외피에 존재하는 포스파티딜세린(PS)에 결합하는 것이다. 세 번째는 조직을 손상시키는 과장된 효과 없이 면역 반응을 촉진하는 바이러스 병원체에 대한 적절한 반응을 조절하는 면역계의 신호 효과를 통한 것이다.
GRE에 대한 결합을 통한 작용 기전은 다음과 같다: 동물과 인간을 감염시키는 바이러스는 감염된 세포의 세포질 및/또는 핵질 내에 유전 물질을 배치하여 세포를 감염시킨다. 암호화 영역 또는 비암호화 영역을 포함할 수 있는 게놈 내의 "반응 요소"는 숙주 세포의 분자 신호 전달 및/또는 바이러스 자체 분자 네트워크의 다른 요소에 반응한다. 바이러스는 종종 GRE, 즉 코르티솔(또는 다른 글루코코르티코이드)이 글루코코르티코이드 수용체(GCR)에 결합함으로써 매개되는 글루코코르티코이드 신호전달의 영향을 받는 반응 요소를 가지고 있다.
GRE를 갖는 것으로 확인된 바이러스는 다음과 같다: COVID-19, MERS, SARS, 헤르페스 바이러스-7(HHV-7), 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(또는 인간 헤르페스 바이러스-8[HHV-8]), 두창(소두) 바이러스, 우두 바이러스, 우두 바이러스 및 원숭이 수두 바이러스.
GCR 및 안드로겐 수용체(AR) 조절제로서 덱사메타손의 결합은 또한 바이러스 GRE를 조절하여 기본적인 바이러스 기능(유전 복제, 바이러스 관련 단백질 생산, 완전한 바이러스로 유전 물질 및 바이러스 단백질 조립, 유전적 다양성 증가, 세포에서 바이러스 활성 또는 수동 바이러스 방출 촉진, 바이러스 감염을 포함하되 이에 제한되지 않음)을 직접 또는 간접적으로 억제한다.
PS 결합과 관련된 항바이러스 작용의 메커니즘은 다음과 같다: PS는 일반적으로 원형질막 이중층의 내부 첨판에 격리되지만 세포자멸사 동안에는 내부 첨판에서 PS를 정상적으로 유지하는 메커니즘이 하향 조절되어, 세포 표면에 PS의 출현을 허용한다. PS 노출은 죽어가는 세포를 제거하는 식세포에 대한 인식 신호이다. 다양한 스캐빈저 수용체, CD36, CD14 및 PS 수용체(PSR)를 비롯한 여러 대식세포 수용체가 세포자멸사 세포에서 PS를 인식하는 것과 관련이 있다. 따라서, PS는 세포-세포 상호작용을 매개하고 다양한 PS-결합 수용체에 대한 리간드로서 기능하는 입증된 능력을 갖는다.
외피 바이러스는 숙주가 포획한 지질 이중층 막에 PS를 지속적으로 노출시킨다. 외피 바이러스는 이 PS 노출을 활용하여 인간 면역계의 공격을 피하고 단핵구/대식세포와 같은 식세포에 진입하여 그것이 바이러스 막에 출현하는 것은 바이러스 표적 세포 융합의 한 요인으로 매우 의심된다.
항바이러스제 진입 억제제(EI)로서 발사르탄은 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군(population)에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 시판 약물이다. 항고혈압제로 승인된 화합물인 발사르탄은 지오텐신 수용체 차단제(ARB) 약물 계열에 속한다. ARB는 특히 혈압 조절에 생리적으로 관여하는 안지오텐신-2 전환 효소(ACE-2) 수용체를 차단한다. 이 ACE-2 수용체는 또한 코로나19 바이러스 스파이크 단백질(SP)이 결합하여 부착, 멤브레인 통합 및 바이러스 RNA 삽입을 포함한 세포 감염 과정을 시작하는 인간 폐 세포의 표면에 발현되는 리간드이다. 인간 폐 세포, 발사르탄 또는 기타 ARB에서 발현되는 ACE-2 수용체에 대한 액세스를 차단함으로써, COVID-19 스파이크 단백질이 폐 상피 세포에 결합하는 것을 억제하는 부착 진입 억제제(AEI) 및/또는 융합 억제제(FI)로 작용하여 막 융합 및 바이러스 RNA 삽입을 허용하는 SP 구조 변화를 초래한다.
ARB의 예로서 발사르탄의 경구 투여는 코로나19 치료에 사용하는 경우 용량과 관련된 혈압에 대한 전신 효과로 인해 효용이 제한될 것이다.
항바이러스 프로테아제 억제제(PI)로서 루핀트리비르는 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 임상 단계 약물이다. 근래 화이자에서 피코르나바이러스 감염으로 인한 감기에 대한 항바이러스제로 개발한 화합물인 루핀트리비르는 RNA 바이러스의 다단백질을 절단하는 프로테아제를 차단하도록 설계된 3C 프로테아제 계열에 속한다. COVID-19에 대한 코로나바이러스 프로테아제 절단 부위와 피코르나바이러스 프로테아제가 표적으로 하는 절단 부위의 RNA 유전자 서열에는 차이가 있지만, 프로테아제는 억제된 활성이 "3C 유사"(3CL)이고 동일한 방식으로 차단 또는 억제될 수 있을 정도로 충분히 유사하며, 낮은 pH 조건에서 S1/S2 경계에서 SARS-CoV S-단백질 절단을 통한 활성화에 관여하는 카텝신 L 의존성 바이러스 당단백질을 포함하는 화된 스테아르 장애 또는 COVID-19 감염과 관련된 다른 프로테아제에 억제 효과가 있는 C형 간염 프로테아제 및 삼량체 S-단백질의 절단을 유발하는 데 활성인 막관통 프로테아제 세린 2(TMPRSS2)의 관여로 인해 리토노비르에 의해 예시된 HIV 프로테아제 억제제와 같은 다른 관련 프로테아제 억제제와 조합하여 훨씬 더 효율적이다(Simmons et al., 2005; Millet and Whittaker, 2015).
항바이러스 프로테아제 억제제(PI)인 리토노비르는 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 시판중인 항-HIV 약물이다. 아타자노비르와 같은 리토노비르 및 기타 HIV PI는 원래 다단백질을 절단하는 프로테아제를 차단하도록 설계된 HIV 프로테아제 계열의 항바이러스제로 개발된 화합물이다. HIV 및 코로나바이러스에 대한 프로테아제는 억제된 활성이 "3C 유사"(3CL)이고 동일한 방식으로 차단 또는 억제될 수 있을 정도로 기능적으로 충분히 유사하며, 아마도 강화된 스테아르 장애로 인해 피코르나바이러스 PI, 루핀트리비르와 같은 다른 관련 프로테아제 억제제와 함께 사용하면 훨씬 더 효율적이다.
미리세틴은 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 시판 보충제이다. 미리세틴은 코로나19 복제효소/복제효소 복합체를 방해하는 RNA 의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI)이다. 특히, NTPase/RNA-헬리카제(RNA 게놈의 염기쌍이 높은 영역을 풀고 중합 프로세스에 에너지를 공급함)를 억제한다. 미리세틴은 일반적인 식물 유래 플라보노이드이며 영양학적 가치로 잘 알려져 있다. 이는 다양한 음식과 음료의 핵심 성분 중 하나이다. 미리세틴은 또한 큰 세포 내 생체 분자의 생화학적 효능과 결합 능력에 영향을 미친다. 미리세틴은 세포 RNA 중합효소를 억제하는 것으로 나타났다. 미리세틴(CID 5281672)은 또한 IC50 값이 2.7μM이고 허용 가능한 선택 지수로 밀접하게 관련된 SARS-CoV 헬리카제를 억제한다.
리팜핀은 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 인구에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 시판 약물이다. 리팜핀은 코로나19 복제효소/복제효소 복합체를 방해하는 RNA 의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI)다. 미리세틴과 마찬가지로 NTPase/RNA-헬리카제를 억제한다(RNA 게놈의 염기쌍이 높은 영역을 풀고 중합 프로세스에 에너지를 공급함). 리팜피신으로도 알려진 리팜핀은 여러 유형의 세균 감염을 치료하는 데 사용되는 동급의 원형 항생제이다. 결정 구조 데이터 및 생화학적 데이터는 리팜피신이 RNA 중합효소
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서브유닛의 포켓에 결합함을 시사한다. 억제제 역할을 하는 리팜핀 약물은 신장을 물리적으로 차단하여 RNA 합성을 방지하여 숙주 박테리아 단백질의 합성을 방지한다. 이 "입체 폐쇄" 메커니즘에 의해 리팜피신은 RNA 백본에 있는 뉴클레오티드 사이의 두 번째 또는 세 번째 포스포디에스테르 결합의 합성을 차단하여 2개 또는 3개 이상의 뉴클레오티드를 지나는 RNA 전사체의 5' 말단의 연장을 방지한다. 따라서 리팜핀은 RNA 중합효소 활성 중심에 인접한 부위에서 RNA 중합효소에 결합하고, RNA 백본에서 포스포디에스테르 결합의 형성을 물리적으로 차단하여 RNA 합성을 차단하여, 2-3개의 뉴클레오티드 길이를 초과하는 RNA 산물의 확장을 방지한다. 따라서 리팜핀은 세포 RNA 중합효소를 억제하는 것으로 나타났다.
렘데시비르(GS-5734)는 임상 단계의 항에볼라 RdRpI 약물로, 흡입 전달 시스템 및 다른 항바이러스제와의 병용 요법에서 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군에 신속하게 배치될 수 있다. 렘데시비르는 마이크로몰 이하의 EC50 값을 갖는 1차 인간 기도 상피 세포 배양을 포함하여 여러 시험관 내 시스템에서 SARS-CoV 및 MERS-CoV 복제를 억제하는 것으로 보고되었다(Sheahan et al., 2017). SARS-CoV 감염 마우스 모델에서 GS-5734의 실험적 평가는 예방 및 조기 치료 투여가 다른 임상 징후와 함께 폐 바이러스 부하를 감소시키고 호흡 기능을 개선하는 것으로 나타났다. 이는 유사하게 SARS-CoV-2 체외 모델에서 항바이러스 활성을 보였고 미국 및 기타 국가에서 COVID-19에 대한 임상 시험에서 평가되었으며 FDA에 의해 먼저 긴급 사용 승인(EUA)을 받은 다음 병원 환경에서 중등도에서 중증의 COVID-19 환자를 위한 정맥내 제형의 신약 신청(NDA)을 통해 미국에서 사용하도록 승인되었다.
하이드록시클로로퀸은 심장 리듬에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 심장 조직에 축적되는 상당한 농도를 초래할 수 있는 전신 농도를 최소화하는 동안 코, 목 및 폐 조직에 대한 국소 농도를 최대화하기 위해 전자 담배 또는 베이프 펜으로 전달되는 호흡기 형식으로 COVID-19에 대한 인간 임상 시험 개체군에 신속하게 배치될 수 있는 용도 변경 시판 약물이다. 하이드록시클로로퀸은 퀴닌이라는 약물의 유도체로 개발된 아미노퀴놀린 계열 항말라리아 약물인 마이크로RNA 억제제(MRI) 및 엔도솜 산성화제(EA)이다. 하이드록시클로로퀸은 시험관 내 시스템에서 코로나바이러스 복제 억제 효과가 있는 것으로 나타났으며 생체 내 인간 사용에서 임상적 이점이 있다는 일화적인 증거가 있다. microRNA(miRNA)는 RNA 침묵(silencing) 및 유전자 발현의 전사 후 조절 기능을 하는 SARS-CoV-2를 포함하여 식물, 동물 및 일부 바이러스에서 발견되는 작은 비암호화 RNA 분자(약 22개의 뉴클레오티드 포함)이다. miRNA는 mRNA 분자 내의 상보적 서열과 염기쌍을 통해 기능하는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로 이러한 mRNA 분자는 다음 과정 중 하나 이상에 의해 침묵된다: (1) mRNA 가닥을 두 조각으로 절단, (2) 폴리(A) 꼬리의 단축을 통한 mRNA의 불안정화, 및 (3) 리보솜에 의한 mRNA의 단백질로의 덜 효율적인 번역. miRNA는 RNA 간섭(RNAi) 경로의 작은 간섭 RNA(siRNA)와 유사하지만, miRNA는 스스로 접혀 짧은 헤어핀을 형성하는 RNA 전사체 영역에서 파생되는 반면, siRNA는 이중 가닥 RNA의 더 긴 영역에서 파생된다. 인간 게놈은 1900개 이상의 miRNA를 암호화할 수 있다. 퀴닌과 같은 MRI는 하이드록시클로로퀸과 같은 알칼로이드가 부족하고 COVID-19의 바이러스 복제 프로세스에 필수적인 miRNA의 형성 및 대사 활동을 방해한다.
본 발명은 COVID-19 감염 질환 및 이의 합병증을 치료 또는 예방하기 위한, 선택적으로 적어도 하나의 다른 약제와 조합된 PS GR/AR 조절제 또는 활성제(예를 들어, 덱사메타손)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발사르탄(Valsartan)의 폐 투여에 관한 것으로, 흡입기, 분무기 및 전자/베이핑 담배를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 호흡기 투여 방식에서 ARB 부류의 다른 약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 COVID-19 감염 질환 및 이의 합병증을 치료 또는 예방하기 위한, 선택적으로 상이한 COVID-19 항바이러스 기전을 갖는 적어도 하나의 다른 약제와 조합된 EI(예를 들어, 발사르탄)로서 ARB의 용도에 관한 것이다. 이러한 ARB는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 COVID-19 감염 질환 및 그 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 리토노비어와 같은 HIV PI, 및 상이한 COVID-19 항바이러스 기전을 갖는 적어도 하나의 다른 약제를 포함하는 상보적 PI와 임의로 조합된 PI로서의 루핀트리비르의 용도에 관한 것이다. 이러한 PI는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 카텝신 L 의존성 바이러스 당단백질 및/또는 막관통 프로테아제 세린 2(TMPRSS2)에 대해 활성을 갖는 약물 및 PI 및 약물을 포함한 COVID-19 감염 질환 및 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 루핀트리비르와 같은 피코르나바이러스 3C 또는 3C 유사(3CL) PI 및 다른 COVID-19 항바이러스 메커니즘을 가진 적어도 하나의 다른 약제의 용도에 관한 것이다. 이러한 PI는 경구 및 호흡기 형식으로 전달될 수 있으며, 선택적으로 위에 설명된 5개 부류의 무료 항바이러스제 중 하나 이상과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 선택적으로 COVID-19 감염 질환 및 그 합병증을 치료하거나 예방하기 위해 리팜핀과 같은 다른 RdRpI 및 다른 COVID-19 항바이러스 기전을 갖는 적어도 하나의 다른 약제와 조합하여 레플리카제 복합체를 방해하는 RdRpI로서 미리세틴으로 예시되는 플라보노이드의 용도에 관한 것이다. 이러한 RdRpI는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 선택적으로 COVID-19 감염 질환 및 그 합병증을 치료하거나 예방하기 위해 미리세틴과 같은 다른 RdRpI 및 다른 COVID-19 항바이러스 기전을 가진 하나 이상의 다른 약제와 조합하여 레플리카제 복합체를 방해하는 RdRpI로서 리팜핀으로 예시되는 리팜피신 계열 항생제의 용도에 관한 것이다. 이러한 RdRpI는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 선택적으로 COVID-19 감염 질환 및 그 합병증을 치료하거나 예방하기 위해 미리세틴 및/또는 리팜핀과 같은 하나 이상의 RdRpI 및 덱사메타손 또는 하이드록시클로로퀸(라세미 혼합물 또는 정제된 거울상 이성질체)과 같은 다른 COVID-19 항바이러스 메커니즘을 가진 적어도 하나의 다른 약제와 조합하여 레플리카제 복합체를 방해하는 RdRpI로서 렘데시비르 및 그의 활성 리보스 알코올 대사물의 용도에 관한 것이다. 이러한 RdRpI는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 COVID-19 감염 질환 및 그 합병증을 치료하거나 예방하기 위해 선택적으로 다른 COVID-19 항바이러스 기전을 가진 하나 이상의 다른 약제와 조합하여, 바이러스 복제를 억제하는 miRNA 형성을 방해하는 MRI 및 EA로서의 히드록시클로로퀸 및 관련 아미노퀴놀린 및 아릴-아미노알코올의 용도에 관한 것이다. 이러한 MRI는 구강 및 호흡기 형식으로 제공될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학적 연결 또는 링커를 통해, 적절한 부착 화학 그룹의 한 말단에서 하나의 약물 화합물에 공유 결합되고 다른 말단에서 또한 적합한 부착 그룹 상에서 다른 약물 화합물에 공유 결합되어 가스 또는 초미세 입자 에어로졸 형태로 환자에게 도입되는 다른 환경에서 특징지어지는 화합물의 조합인 흡입 약물을 환자에게 제공하기 위해 전자 담배 및 전자담배 펜과 같은 휴대용 의료 기화기를 포함하여 의료 기화기에서 열에 의해 열분해적으로 분리될 수 있는 새로운 화학 물질(NCE) 약물 접합체를 형성하는, 연결된 2개, 3개 또는 그 이상의 약물을 포함하는 폐 전달 시스템을 포함한다. 일 실시예에서, 적절한 치료 투여량 수준의 NCE는 교체 가능한 카트리지가 있는 전자 담배의 카트리지, 또는 일회용 전자 담배에 로딩된다. 온도 설정 기능이 있는 전자 담배를 활성화하면, 전자 담배에서 생성된 열(화씨 380 내지 480도)은 부착된 치료 화합물에 대한 화학적 연결 또는 링커의 결합을 끊기에 충분하여 따라서 흡입 약물 증기 가스 에어로졸 또는 초미립자의 에어로졸은 인간 또는 동물 환자에게 흡입을 위해 방출되는 치료 약물을 포함하게 된다. 항바이러스제 사이의 화학적 연결은 하나 이상의 탄산염 또는 카바메이트기를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 발사르탄 + 리팜핀의 조합, 발사르탄 + 미리세틴의 조합, 발사르탄 + 렘데시비르 또는 발사르탄 + 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제(RdRpI)와 쌍을 이루는 하나 이상의 진입 억제제(EI)를 갖는 약물의 폐 전달을 포함한다. 발사르탄/리팜핀 조합은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여될 수 있고, 발사르탄 및 리팜핀 화합물이 화학적 링커를 통해 공유적으로 연결되어 기본 화합물인 발사르탄 및 리팜핀과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-700을 형성하여 증기 형태로 폐 세포에 전달되는 화합물이 발사르탄 및 리팜핀 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 발사르탄 및 리팜핀 기본 화합물을 포함하는 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다. 대안적으로, 발사르탄 + 미리세틴은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 장치 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여될 수 있고, 발사르탄 및 미리세틴 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 발사르탄 및 미리세틴과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-701을 형성하여, 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 발사르탄 및 미리세틴 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 발사르탄 및 리팜핀 기본 화합물을 포함하는 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다. 또 다른 실시예에서, 발사르탄 및 렘데시비르는 분말 또는 페이스트 형태로 로딩된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 장치에 의해 또는 전자 담배를 통한 증기에 의해 투여될 수 있고, 발사르탄 및 렘데시비르 화합물이 화학적 연결 또는 링커를 통해 공유 연결되어 발사르탄 및 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524에 대한 새로운 화학 물질 화합물, BB-702 또는 BB-702B를 기본 화합물 발사르탄 및 렘데시비르(또는 이의 리보스 알코올 활성 대사 산물)와 함께 형성하여 증기 형태로 폐 세포에 전달되는 화합물은 발사르탄과 렘데시비르(또는 리보스 알코올 활성 대사 산물) 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 발사르탄 및 렘데시비르(또는 이의 리보스 알코올 활성 대사 산물) 기본 화합물을 포함하는 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 발사르탄 + 루핀트리비르의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 프로테아제 억제제와 쌍을 이루는 하나 이상의 진입 억제제(EI)를 갖는 약물의 폐 전달을 포함한다. 발사르탄과 루핀트리비르 조합은 치료학적으로 적절한 용량을 분말 또는 페이스트 형태로 적재한 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여될 수 있다. 발사르탄 및 루핀트리비르 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 발사르탄 및 루핀트리비르와 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-703을 형성하여, 증기 형태로 폐 세포에 전달되는 화합물은 발사르탄 및 루핀트리비르 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 발사르탄 및 루핀트리비르 기본 화합물을 포함하는 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 구성 요소를 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 발사르탄 + 히드록시클로로퀸의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 MRI와 쌍을 이루는 하나 이상의 진입 억제제(EI)를 갖는 약물의 폐 전달을 포함한다. 발사르탄과 하이드록시클로로퀸 조합은 치료학적으로 적절한 용량을 분말 또는 페이스트 형태로 적재한 분무기 장치로 투여하거나 전자 담배를 통해 증기로 투여할 수 있고, 발사르탄 및 하이드록시클로로퀸 화합물이 화학적 링커를 통해 공유적으로 연결되어 기본 화합물인 발사르탄 및 하이드록시클로로퀸과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-704를 형성하여, 증기 형태로 폐 세포에 전달되는 화합물은 발사르탄과 하이드록시클로로퀸 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 발사르탄 및 하이드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 구성 요소를 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 리팜핀 및 미리세틴의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 RdRpI의 폐 전달을 포함한다. 리팜핀과 미리세틴 조합은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 리팜핀과 미리세틴 화합물이 화학적 링커를 통해 공유적으로 연결되어 기본 화합물인 리팜핀 및 미리세틴과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-705를 형성하여, 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 원래의 리팜핀 및 미리세틴 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 리팜핀 및 미리세틴 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 리팜핀 + 하이드록시클로로퀸의 조합, 미리세틴 + 하이드록시클로로퀸의 조합, 또는 렘데시비르 + 하이드록시클로로퀸의 조합 또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524 + 하이드록시클로로퀸의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 RNA-의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI) 및 하나 이상의 MRI의 폐 전달을 포함한다. 리팜핀과 하이드록시클로로퀸의 조합은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 리팜핀 및 하이드록시클로로퀸 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 리팜핀과 하이드록시클로로퀸과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-706을 형성하여 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 리팜핀 및 하이드록시클로로퀸 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 리팜핀 및 하이드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다. 대안적으로, 미리세틴 + 하이드록시클로로퀸은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 미리세틴 및 하이드록시클로로퀸 화합물은 화학적 링커를 통해 공유 결합되어, 기본 화합물인 미리세틴 및 하이드록시클로로퀸과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-707을 형성하여, 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 미리세틴 및 하이드록시클로로퀸 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 미리세틴 및 하이드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다. 또 다른 실시예에서, 렘데시비르, 또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사물질 GS-441524, 및 히드록시클로로퀸은 분말 또는 페이스트 형태로 로딩된 치료학적으로 적절한 용량으로 분무기 장치에 의해 또는 전자 담배(베이프 펜 또는 의료용 기화기) 증기 또는 전자 담배를 통한 초미세 입자 에어로졸에 의해 투여될 수 있고, 렘데시비르(또는 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524)와 하이드록시클로로퀸 화합물이 화학적 연결 또는 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 렘데시비르(또는 그의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524) 및 하이드록시클로로퀸(라세미 혼합물 또는 정제된 R 또는 S 거울상 이성질체)과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-708(또는 그의 렘데시비르 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524와의 조합의 경우 BB-708B)을 형성하여, 증기 형태로 폐 세포에 전달되는 화합물은 렘데시비르(또는 그의 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524) 및 하이드록시클로로퀸 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 렘데시비르(또는 그의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524) 및 하이드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 구성 요소를 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 하나 이상의 RNA-의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI) 및 리팜핀 + 리토나비르의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 PI의 폐 전달을 포함한다. 리팜핀 및 리토나비르 조합은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 리팜핀 및 리토나비르 화합물이 화학적 링커를 통해 공유적으로 연결되어 기본 화합물인 리팜핀 및 리토나비르와 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-709를 형성하여, 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 리팜핀 및 리토나비르 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 리팜핀 및 리토나비르 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사물질 GS-441524) + 덱사메타손의 조합을 포함하되 이에 제한되지 않는 하나 이상의 RNA-의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI) 및 하나 이상의 글루코코르티코이드 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 또는 안드로겐 수용체 조절제의 폐 전달을 포함한다. 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사체 GS-441524)와 덱사메타손 조합은 치료학적으로 적절한 용량을 분말 또는 페이스트 형태로 적재한 분무기 장치로 투여하거나 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사물질 GS-441524)와 덱사메타손 화합물이 화학적 연결 또는 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524) 및 덱사메타손과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-710(렘데시비르 함유 화합물의 경우) 및 BB-710B(렘데시비르의 리보오스 알코올 활성 대사체 GS-441524를 함유한 화합물의 경우)를 형성하여 기체 또는 에어로졸의 초미세 입자로 폐 세포에 증기 형식으로 전달되는 화합물이 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524) 및 덱사메타손 성분이 되도록 전자 담배 또는 의료 기화기에서 제공되는 열을 통해 렘데시비르(또는 렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524) 및 덱사메타손 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성하는 한다.
일 실시예에서, 본 발명은 루핀트리비르 + 히드록시클로로퀸의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 PI 및 하나 이상의 MRI의 폐 전달을 포함한다. 이 조합은 분말 또는 페이스트 형태로 적재된 치료학적으로 적절한 용량의 분무기 장치 또는 전자 담배를 통한 증기로 투여할 수 있고, 루핀트리비르 및 히드록시클로로퀸 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 루핀트리비르 및 히드록시클로로퀸과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-711을 형성하여, 증기 형식으로 폐 세포에 전달되는 화합물이 루핀트리비르 및 히드록시클로로퀸 성분이 되도록 전자 담배에서 기화를 제공하는 열을 통해 루핀트리비르 및 히드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 미페프리스톤 + 리팜핀의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 글루코코르티코이드 스테로이드 또는 글루코코르티코이드 수용체 또는 안드로겐 수용체 조절제(GRSM/ARM) 및 하나 이상의 RNA-의존성 RNA 중합효소 억제제(RdRpI)의 경구 전달을 포함한다. 이 조합은 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 또는 고정 용량 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 투여될 수 있고, 고정 용량 제형의 미페프리스톤 및 리팜핀 화합물이 화학적 링커를 통해 공유적으로 연결되어 기본 화합물인 미페프리스톤 및 리팜핀을 사용하여 새로운 화학 물질 화합물인 BB-712를 형성하여, 미페프리스톤 및 리팜핀 성분을 위 흡수를 위해 위에서 생성하기 위해 링커로부터 염기 화합물을 분리하기에 충분한 산도를 갖는 위의 pH를 통해 미페프리스톤 및 리팜핀 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 분해되는 두 가지 주요 기능 구성 요소를 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 렐라코릴란트 + 루핀트리비르 + 리토나비르의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 PSI 및 2종 이상의 PI의 경구 전달을 포함한다. 이 조합은 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태 또는 고정 용량 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 투여될 수 있고, 고정 용량 제형의 렐라코릴란트 및 루핀트리비르 및 리토나비르 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 렐라코릴란트 및 루핀트리비르 및 리토나비르와 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-713을 형성하여, 렐라코릴란트 및 루핀트리비르 및 리토나비르 성분을 위 흡수를 위해 위에서 산출하기 위해 링커에서 염기 화합물을 분리하기에 충분한 산도를 갖는 위의 pH를 통해 렐라코릴란트 및 루핀트리비르 및 리토나비르 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 3가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 미리코릴란트 + 히드록시클로로퀸의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 PSI 및 하나 이상의 MRI의 경구 전달을 포함한다. 이 조합은 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태 또는 고정 용량 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 투여될 수 있고, 고정 용량 제형의 미리코릴란트 및 하이드록시클로로퀸 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 미리코릴란트 및 히드록시클로로퀸과 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-714를 형성하여 미리코릴란트 및 히드록시클로로퀸 성분을 위 흡수를 위해 위에서 생성하기 위해 링커에서 염기 화합물을 분리하기에 충분한 산도를 갖는 위장의 pH를 통해 미리코릴란트 및 히드록시클로로퀸 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 분해되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 루핀트리비르 + 리토나비르의 조합 및 루핀트리비르 + 리토나비르 + 로피나비르의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 2개 이상의 PI의 경구 전달을 포함한다. 이들 조합은 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 또는 고정 용량 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 투여될 수 있고, 고정 용량 제형의 루핀트리비르 및 리토나비르 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 루핀트리비르 및 리토나비르와 함께 새로운 화학 물질 화합물인 BB-715를 형성하여, 위 흡수를 위해 위에서 루핀트리비르 및 리토나비르 성분을 생성하기 위해 링커로부터 염기 화합물을 분리하기에 충분한 산도를 갖는 위의 pH를 통해 루핀트리비르 및 리토나비르 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 두 가지 주요 기능 성분을 형성한다. HIV에 대한 로피나비르의 경구 투여에서 리토나비르를 추가하여 사용 가능한 약물을 추가할 수 있고, 이는 시토크롬 P450 시스템의 효소를 차단하여 HIV에 대한 효과적인 항바이러스 약물 수준의 인간 약물 투여를 가능하게 한다. 따라서 COVID-19에 대한 더 높은 약물 노출에서 잠재적으로 이점을 얻으려면, 루핀트리비르 + 리토나비르 + 로피나비르의 대체 조합은 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태 또는 고정 용량 경구 고체 또는 경구 액체 현탁액 투여 형태로 투여될 수 있고, 고정 용량 제형의 루핀트리비르, 리토나비르 및 로피나비르 화합물이 화학적 링커를 통해 공유 연결되어 기본 화합물인 루핀트리비르 및 리토나비르 및 로피나비르를 사용하여 새로운 화학 물질 화합물인 BB-716을 형성하여, 루핀트리비르 및 리토나비르 및 로피나비르 성분이 위 흡수를 위해 위에서 생성되도록 링커로부터 염기 화합물을 분리하기에 충분한 산도를 갖는 위의 pH를 통해 루핀트리비르 및 리토나비르 및 로피나비르 기본 화합물로 구성된 대사 산물로 해리되는 3가지 주요 기능 성분을 형성한다.
일 실시예에서, 본 발명은 하기로 예시되는 바와 같이 포스파티딜세린(PS)을 또한 조절하는 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제(GCRM/ARM)로 이루어진 그룹로부터 선택된 화합물을 제공한다:
덱사메타손:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염;
미페프리스톤:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염;
재분열제:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염; 그리고
살균제:
Figure pct00005
또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제는 ACE-2 부착 진입 억제제(AEI)로 작용하는 안지오텐신 전환 효소-2(ACE-2) 수용체 차단제인 진입 억제제(EI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 예시되는 융합 억제제(FI)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 다음과 같다:
발사르탄:
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제는 하기로 예시되는 바와 같은 프로테아제 억제제(PI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
루핀트리비르:
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
리토나비르:
Figure pct00008
또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제는 다음으로 예시되는 NTPase/RNA-헬리카제를 포함하는 레플리카제 및 레플리카제 복합체를 방해하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제(RdRpI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
미리세틴:
Figure pct00009
또는 그의 제약상 허용되는 염,
리팜핀:
Figure pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염,
렘데시비르:
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염,
렘데시비르의 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524:
Figure pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제는 다음에 의해 예시되는 바와 같이 마이크로RNA(MicroRNA) 억제제(MRI) 및 엔도솜 산성화제(EA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
하이드록시클로로퀸:
Figure pct00013
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 BB-708을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 이는 또한 플라켐데시비르로 라벨링된다:
Figure pct00014
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 BB-708B를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 이는 또한 리보플라켐데시비르로 라벨링된다:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일 실시예에서, 본 발명은 치료 유효량의 렘데시비르 및 덱사메타손의 리보스 알코올 활성 대사물의 유리 염기의 약물 접합체를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 이는 카바메이트와 연결되어 새로운 화학 물질인 BB-710B를 형성하며, 덱사데시비르(Dexadesivir)라고도 라벨링된다:
Figure pct00016
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일 실시예에서, 본 발명은 하이드록시클로로퀸(100mg, 1.0당량, MW 335.88)을 2mL의 DCM 및 2mL의 DMF 및 1.2당량의 CDI(카르보닐 디이미다졸)에 현탁시키고 TEA 5.0당량을 첨가하는 절차를 포함하는 화학을 사용하는 실시예에서 BB-708, 플라크엠데시비르의 합성을 포함한다. 반응물을 45°C에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 렘데시비르를 첨가하고, 반응물을 55°C로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 생성물의 분자량은 964.45이다.
일 실시예에서, 본 발명은 하이드록시클로로퀸(100mg, 1.0당량, MW 335.88)을 2mL의 DCM 및 2mL의 DMF 및 1.2당량의 CDI(카르보닐 디이미다졸)에 현탁시키고 TEA 5.0당량을 첨가하는 절차를 포함하는 화학을 사용하는 실시예에서 BB-708B, 리보플라켐데시비르의 합성을 포함한다. 반응물을 45°C에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 렘데시비르(GS-441524)의 리보스 알코올 활성 대사물을 첨가하고, 반응물을 55°C로 가열하고 1시간 동안 교반한다. 이 반응의 생성물의 분자량은 653.14이다.
일 실시예에서, 본 발명은 미니캡슐, 캡슐, 태블릿, 임플란트, 정제, 로젠지, 미니 태블릿, 임시 또는 영구 정지, 주사 가능한, 난자, 좌약, 웨이퍼, 츄어블정 속용정 또는 속용정, 발포정, 협측 또는 설하 고체, 과립, 필름, 스프링클, 펠렛, 국소 제형, 패치, 비드, 알약, 분말, 분쇄물, 스마트 알약, 스마트 캡슐, 혈소판, 스트립 및 향낭으로 이루어진 그룹로부터 선택되는 투여 형태의 제약 조성물을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 호흡기 적용을 위한 투여 형태의 제약 조성물, 및 임의로 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 식물성 글리세린(VG) 및/또는 프로필렌 글리콜(PG)을 포함한다. 이러한 실시예에서, 투여 형태는 스프레이, 흡입기 및 에어로졸, 증기, 베이프 담배, 기화용 약물을 담는 카트리지가 있는 전자 담배, 일회용 전자담배, 의료용 기화기, 열 온도 조절 기능이 있는 휴대용 의료 기화기 및 페이스트 또는 분말 형태의 분무기 준비로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 전달 시스템은 요법에서 약물의 고정 용량 조합을 전달할 수 있는 장치 및 약물 시스템일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 환자의 상태를 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공하며, 키트는: (a) 치료학적 유효량의 약학 조성물; 및 (b) 적어도 하나의 블리스터 패키지, 뚜껑이 있는 블리스터, 블리스터 카드 또는 패킷, 클램쉘, 정맥내 (IV) 패키지, IV 패킷 또는 IV 용기, 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용 설명서를 포함하는 트레이 또는 수축 포장.
일 실시예에서, 본 발명은 환자의 COVID-19 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방할 필요가 있는 환자를 선택하는 단계; 및 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미리코릴란트, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 바이러스 상태는 급성 바이러스 감염을 예방하거나 제거하고, 바이러스 감염의 강도를 줄이고, 바이러스 감염의 기간을 줄이고, 바이러스 감염의 해결 및 치유 시간을 단축하고, 바이러스 감염 억제 시간을 단축하고, 바이러스 박멸 가능성을 높이고 및/또는 COVID-19 바이러스 감염의 감염성을 줄이기 위한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명은 환자에서 COVID-19에 의해 유발된 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방할 필요가 있는 환자를 선택하는 단계; 및 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미리코릴란트, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 바이러스 상태는 전염성 및 지속 기간을 줄임으로써 COVID-19 감염을 완화하거나 급성 바이러스 감염을 제거하고, 바이러스 감염의 강도를 줄이고, 바이러스 감염의 기간을 줄이고, 바이러스 감염의 해결 및 치유 시간을 단축하고, 바이러스 감염 억제 시간을 단축하고, 바이러스 박멸 가능성을 높이고 및/또는 바이러스 감염의 감염성을 줄이기 위한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명은 환자에서 COVID-19의 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 바이러스 상태를 치료 및/또는 예방할 필요가 있는 환자를 선택하는 단계; 및 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미리코릴란트, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 바이러스 상태는 급성 바이러스 감염이 만성 활동성 또는 잠복성 감염이 되는 것을 방지하는 것이다.
일 실시예에서, 본 발명은 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미세 자극제, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524, 히드록시클로로퀸, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 조합 중 하나 이상의 치료학적 유효량, 및 바이러스 PS, 아넥신-5, 항-PS 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 바비툭시맙 및 바이러스성 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE), 미페프리스톤 유도체, 세포 진입 억제제, 코팅되지 않은 억제제, 역전사효소 억제제, 인테그라제 억제제, 전사 억제제, 안티센스 번역 억제제, 리보자임 번역 억제제, 프리온 처리 및 표적화 억제제, 프로테아제 억제제, 조립 억제제, 방출 단계 억제제, 면역계 조절제 및 백신에 결합할 가능성이 있는 분자로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 추가 활성 항바이러스제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 알페론 LDO, 아만타딘, 암독소비르, 앰플리젠, 암프레나비르, 아플라비록, 아프시타빈, 아르비돌, 아타자나비르, 아테비리딘, 아트리플라, 발라비르, 베비리마트, BILN 2061, 브레카나비르, 브리부딘, 칼라놀리드 A, 카프라비린, 시도포비르, 콤비비르, 콘딜록스, 시아노비린-N, 다루나비르, 델라비르딘, 덱셀부시타빈, 디아릴피리미딘, 디다노신, 도코사놀, 돌루테그라비르, 에코리버, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엘부시타빈, 에미비린, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에트라비린, 팜시클로비르, 피알루리딘, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카메트, 포스포넷, 융합억제제, 간시클로비르, 가다실, 글로보이드난 A, 그리피신, GS-9137, 이바시타빈, 이발리주맙, 면역비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 인터페론 감마, 인터페론 III형, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 I, 인터페론, 인테라제 억제제, 키벡사/엡지콤, 라미부딘, 로데노신, 로피나비르, 로비리드, MK-0518, 마라비록, 밀테포신, 모록시딘, 메티사존, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 포트만토 억제제, PRO 140, 프로테아제 억제제, 퀴노탈린, 라시비르, 랄테그라비르, 역전사효소 억제제, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, R-로스코비틴, 피라미딘, 사퀴나비르, SCH 503034, 소포스부비르, 스탬피딘, 스타부딘, 시너지 인핸서, 타리바비린, 티트리 오일, 텔라프레비르, 텔비부딘, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 비베콘, VX 950/텔라프레비르, 잘시타빈, 자나미비르, 지아겐 및 지도부딘를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 항바이러스 약물과 함께 공동 투여될 수 있다. 적합한 항바이러스 약물은 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 알페론 LDO, 아만타딘, 암독소비르, 앰플리젠, 암프레나비르, 아플라비록, 아프시타빈, 아르비돌, 아타자나비르, 아테비리딘, 아트리플라, 베비리마트, BILN 2061, 브레카나비르, 브리부딘, 칼라놀리드 A, 카프라비린, 시도포비르, 콤비비르, 콘딜록스, 시아노비린-N, 다루나비르, 델라비르딘, 덱셀부시타빈, 디아릴피리미딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엘부시타빈, 에미비린, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에트라비린, 팜시클로비르, 피알루리딘, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카메트, 포스포넷, 융합억제제, 간시클로비르, 가다실, 글로보이드난 A, 그리피신, GS-9137, 이바시타빈, 이발리주맙, 면역비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 인터페론 감마, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 인터페론, 라미부딘, 로데노신, 로피나비르, 로비라이드, MK-0518, 마라비록, 밀테포신, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 오라젠, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 포르만토 억제제, PRO 140, 퀴노탈린, 라시비르, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, R-로스코비틴, 사퀴나비르, SCH 503034, 스탬피딘, 스타부딘, 타리바비린, 텔비부딘, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 비베콘, VX 950/텔라프레비르, 잘시타빈, 자나미비르, 및 지도부딘(AZT)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명은 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미세 자극제, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합 중 하나 이상의 치료학적 유효량 및 COVID-19와 함께 잠재적인 동반이환 슈퍼 감염을 해결하기 위한 적어도 하나의 항균제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 항균제는 아즈트레오남, 클로르헥시딘글루코네이트, 이미두레아, 라이세타민, 니브록산, 피라즈모남나트륨, 프로피온산, 피리티온나트륨, 생귀나리움 염화물, 티게모남 디콜린, 아세답손, 아세토술폰나트륨, 알라메신, 알렉시딘, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아미사이클린, 아미플록사신, 아미플록사신 메실레이트, 아미카신, 아미카신 설페이트, 아미노살리실산, 아미노살리실산나트륨, 아목시실린, 암포마이신, 암피실린, 암피실린나트륨, 아팔실린나트륨, 아프라마이신, 아스파토신, 아스트로마이신 황산염, 아빌라마이신, 아보파르신, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즐로실린나트륨, 바캄피실린염산염, 바시트라신, 바시트라신 메틸렌 디살리실레이트, 바시트라신 아연, 밤베르마이신, 벤조일파스 칼슘, 베리트로마이신, 베타마이신 설페이트, 비아페넴, 비니라마이신, 비페나민염산염, 비스피리치온 막설펙스, 부티카신, 부티로신 설페이트, 카프레마이신 설페이트, 카바독스, 카르베니실린 이나트륨, 카베니실린인다닐나트륨, 카베니실린페닐나트륨, 카베니실린칼륨, 카루모남나트륨, 세파클로, 세파드록실, 세파만돌, 세파만돌 나파트, 세파만돌 나트륨, 세파파롤, 세파트리진, 세파자플루르 나트륨, 세파졸린, 세파졸린나트륨, 세프부페라존, 세프디니르, 세페핌, 세페핌염산염, 세페테콜, 세픽심, 세피네녹심염산염, 세피네타졸, 세피네타졸나트륨, 세포니시드일나트륨, 세포니시드나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포라니드, 세포탁심 나트륨, 세포테탄, 세포테탄 이나트륨, 세포티암염산염, 세폭시틴, 세폭시틴나트륨, 세피미졸, 세피미졸나트륨, 세피라미드, 세피라미드 나트륨, 세피롬 황산염, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘나트륨, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 피복세틸, 세푸록심 나트륨, 세파세트릴나트륨, 세팔렉신, 세팔렉신염산염, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴나트륨, 세파피린나트륨, 세프라딘, 세토사이클린염산염, 세토페니콜, 클로람페니콜, 클로람페니콜팔미테이트, 클로람페니콜 판토텐산염 복합물, 클로람페니콜 나트륨 숙시네이트, 클로르헥시딘 포스파닐레이트, 클로로옥시레놀, 클로르테트라사이클린 중황산염, 클로르테트라사이클린염산염, 시녹사신, 시프로플록사신, 시프로플록사신염산염, 시롤레마이신, 클라리트로마이신, 클리나플록사신염산염, 클린다마이신, 클린다마이신염산염, 클린다마이신 팔미테이트 염산염, 클린다마이신 인산염, 클로파지민, 클록사실린 벤자틴, 클록사실린나트륨, 클록시퀸, 콜리스티메테이트 나트륨, 콜리스틴 설페이트, 쿠메르마이신, 쿠머마이신나트륨, 시클라실린, 시클로세린, 달포프리스틴, 답손, 답토마이신, 데메클로사이클린, 데메클로사이클린염산염, 데메사이클린, 데노펀진, 디아베리딘, 디클록사실린, 디클록사실린나트륨, 디하이드로스트렙토마이신 설페이트, 디피리티온, 디리스로마이신, 독시사이클린, 독시사이클린 칼슘, 독시사이클린 포스파텍스, 독시사이클린 하이클레이트, 드록사신나트륨, 에녹사신, 에피실린, 에피테트라사이클린염산염, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리스로마이신 에스톨레이트, 에리스로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 글루셉테이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에탐부톨염산염, 에티오나미드, 플레록사신, 플록사실린, 플루달라닌, 플루메퀸, 포스포마이신, 포스포마이신 트로메타민, 푸목시실린, 푸라졸륨 클로라이드, 푸라졸륨 타르트레이트, 후시데이트나트륨, 푸시드산, 겐타마이신 황산염, 글록시모남, 그라미시딘, 할로프로긴, 헤타실린, 헤타실린칼륨, 헥세딘, 이바플록사신, 이미페넴, 이소코나졸, 이세파미신, 이소니아지드, 조사마이신, 카나마이신 설페이트, 키타마이신, 레보후랄타돈, 레보프로필실린칼륨, 렉시트로마이신, 린코마이신, 린코마이신염산염, 로메플록사신, 로메플록사신 염산염, 로메플록사신 메실레이트, 로라카베프, 마페니드, 메클로사이클린, 메클로사이클린 설포살리실레이트, 메갈로마이신 인산칼륨, 메퀴독스, 메로페넴, 메타사이클린, 메타사이클린 염산염, 메탄아민, 메테나민 히푸레이트, 메탄아민 만델레이트, 메티실린나트륨, 메토프림, 메트로니다졸염산염, 메트로니다졸인산염, 메즐로실린, 메즐로실린나트륨, 미노사이클린, 미노사이클린염산염, 미린카마이신염산염, 모넨신, 모넨신나트륨, 나프실린나트륨, 날리딕세이트나트륨, 날리딕식산, 나타마이신, 네브라마이신, 네오마이신 팔미테이트, 네오마이신 설페이트, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신 설페이트, 뉴트라마이신, 니푸라덴, 니푸랄데존, 니푸라텔, 니푸라트론, 니푸르다질, 니푸리미드, 니푸르피리놀, 니푸르퀴나졸, 니푸르티아졸, 니트로사이클린, 니트로푸란토인, 니트로마이드, 노르플록사신, 노보비오신나트륨, 오플록사신, 오르메토프림, 옥사실린나트륨, 옥시모남, 옥시모남나트륨, 옥솔린산, 옥시테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 칼슘, 옥시테트라사이클린 염산염, 팔디마이신, 파라클로로페놀, 파울로마이신, 페플록사신, 페플록사신 메실레이트, 페나메실린, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 G 나트륨, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니실린 V 칼륨, 펜티지돈 나트륨, 페닐아미노살리실레이트, 피페라실린나트륨, 피르베니실린나트륨, 피리디실린나트륨, 피를리마이신염산염, 피밤피실린염산염, 피밤피실린파모에이트, 피밤피실린 프로베네이트, 폴리믹신 B 설페이트, 포르피로마이신, 프로피카신, 피라진아미드, 피리티온 아연, 퀸데카민 아세테이트, 퀴누프리스틴, 라세페니콜, 라모플라닌, 라니마이신, 렐로마이신, 레프로마이신, 리파부틴, 리파메타인, 리파멕실, 리파마이드, 리팜핀, 리파펜틴, 리팍시민, 롤리테트라사이클린, 롤리테트라사이클린 질산염, 로사라미신, 로사라미신 부티레이트, 로사라미신 프로피오네이트, 로사라미신 인산나트륨, 로사라미신 스테아레이트, 로속사실, 록사손, 록시트로마이신, 산사이클린, 산페트리넴나트륨, 사목시실린, 사르피실린, 스코파펀진, 시소마이신, 시소마이신 설페이트, 스파플록사신, 스펙티노마이신 염산염, 스피라마이신, 스탈리마이신염산염, 스테피마이신, 스트렙토마이신 설페이트, 스트렙토니코지드, 설파벤즈, 설파벤즈아미드, 설파세트아미드, 설파세트아미드 나트륨, 설파시틴, 설파디아진, 설파디아진나트륨, 설파독신, 설팔렌, 설파메라진, 설파미터, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파모노메톡신, 설파목솔, 설파닐레이트 아연, 설파니트란, 설파살라진, 설파소미졸, 설파티아졸, 설파자메트, 설피속사졸, 설피속사졸 아세틸, 설피속사졸 디올아민, 설포믹신, 술로페넴, 술타미실린, 썬실린나트륨, 탈람피실린염산염, 테이코플라닌, 테마플록사신염산염, 테모실린, 테트라사이클린, 테트라사이클린 염산염, 테트라사이클린인산복합체, 테트록소프림, 티암페니콜, 티펜실린칼륨, 티카르실린크레실나트륨, 티카실린 이나트륨, 티카실린 모노나트륨, 티클라톤, 티오도늄 클로라이드, 토브라마이신, 토브라마이신 설페이트, 토스플록사신, 트리메토프림, 트리메토프림 설페이트, 트리설파피리미딘, 트롤안도마이신, 트로스펙토마이신 설페이트, 티로트리신, 반코마이신, 반코마이신 염산염, 버지니아마이신, 조르바마이신, 디플록사신염산염, 라우릴 이소퀴놀리늄 브로마이드, 목살락탐 이나트륨, 오르니다졸, 펜티소마이신, 및 사라플록사신염산염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 항생제와 함께 공동 투여될 수 있다. 적합한 항생제는 아미카신 디설페이트 염, 아미카신 수화물, 스트렙토마이세스 그리세올루스의 아니소마이신, 아프라마이신 황산염, 아지트로마이신, 블라스티시딘 S 염산염, 브레펠딘 A, 페니실리움 브레펠디아눔으로부터의 브레펠딘 A 부티로신 설페이트염, 바실러스 비텔리누스 유래 부티로신 A, 클로람페니콜, 클로람페니콜 염기, 클로람페니콜 숙시네이트 나트륨염, 클로르테트라사이클린염산염, 스트렙토마이세스 아우레오파시엔스의 클로르테트라사이클린 염산염, 클린다마이신 2-포스페이트, 클린다마이신 염산염, 클로트리마졸, 미생물로부터의 시클로헥시미드, 데메클로사이클린염산염, 디베카신 황산염, 디하이드로스트렙토마이신 세스퀴설페이트, 디하이드로스트렙토마이신 용액, 독시사이클린 하이클레이트, 연쇄상 구균 계피로부터의 듀라마이신, 에메틴 이염산염 수화물, 에리스로마이신, 에리스로마이신 USP, 에리스로마이신 분말, 에리스로마이신, 테메포스, 에리스로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 에틸 숙시네이트, 에리스로마이신 표준용액, 에리스로마이신 스테아레이트, 푸시딘산나트륨염, G 418 디설페이트염, G 418 이황산염 분말, G 418 이황산염 용액 액체, 겐타마이신 용액액, 겐타마이신 용액, 겐타마이신 황산염 마이크로모노스포라 자반병, 겐타마이신 황산염, 겐타마이신 황산염 분말 USP, 겐타마이신-글루타민 용액 액체, 세팔로스포리움 캐룰렌로부터의 헬볼산, 하이그로마이신 B 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스, 하이그로마이신 B 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 분말, 하이그로마이신 B 용액 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스, 조사마이신, 조사마이신 용액, 카나마이신 B 황산염, 스트렙토마이세스 카나미세티쿠스의 카나마이신 이황산염, 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스의 카나마이신 모노설페이트, 스트렙토마이세스 카나미세티쿠스 분말 USP로부터의 카나마이신 모노설페이트, 스트렙토마이세스 카나미세티쿠스로부터의 카나마이신 용액, 스트렙토마이세스 콜리누스의 키로마이신, 린코마이신 염산염, 린코마이신 표준용액, 메클로사이클린 설포살리실산염, 메파트리신, 스트렙토마이세스 마이카로파시엔스로부터의 미데카마이신, 미노사이클린염산염 결정성, 네오마이신 용액, 네오마이신트리설페이트 염 수화물, 네오마이신 삼황산염 수화물 분말, 네오마이신 삼황산염 수화물 USP 분말, 네틸마이신 황산염, 니트로푸란토인 결정질, 누르세오트리신 설페이트, 올레안도마이신 인산염, 올레안도마이신 트리아세테이트, 옥시테트라사이클린 이수화물, 옥시테트라사이클린 헤미칼슘염, 옥시테트라사이클린 염산염, 파로모마이신 황산염, 스트렙토마이세스 알보니거로부터의 퓨로마이신 디히드로클로라이드, 스트렙토마이세스의 라파마이신 흡습성, 리보스타마이신황산염, 리팜피신, 리파마이신SV나트륨염, 로사미신 마이크로모노스포라 로사리아, 시소마이신 황산염, 스펙티노마이신 이염산염 수화물, 스펙티노마이신 이염산염 수화물 분말, 스펙티노마이신 2염산염 5수화물, 스피라마이신, 스트렙토마이세스 종의 스피라마이신, 스피라마이신 용액, 스트렙토마이신 용액, 스트렙토마이신 설페이트 염, 스트렙토마이신 황산염 분말, 테트라사이클린, 테트라사이클린 염산염, 테트라사이클린 염산염 USP, 테트라사이클린염산염 분말, 티암페니콜, 스트렙토마이세스 아주레우스의 티오스트렙톤, 토브라마이신, 토브라마이신 황산염, 투니카마이신 A1 동족체, 투니카마이신 C2 동족체, 투니카마이신 스트렙토마이세스 종, 타이로신 용액, 타이로신 타르트레이트, 바이오마이신 설페이트염, 버지니아마이신 M1, (S)-(+)-캄프토테신, 탁수스 바카타의 10-데아세틸바카틴 III, 5-아자시티딘, 7-아미노액티노마이신 D, 8-퀴놀리놀 결정, 8-퀴놀리놀 헤미설페이트 염 결정질, 탁수스 카나덴시스로부터의 9-디히드로-13-아세틸 바카틴 III, 아클라루비신, 아클라루비신염산염, 스트렙토마이세스 종으로부터의 악티노마이신 D, 스트렙토마이세스 항생제의 악티노마이신 I, 스트렙토마이세스 항생제의 악티노마이신 V, 아피디콜린 니그로스포라 스페리카, 스트렙토마이세스 그리세우스의 바필로마이신 A1, 스트렙토마이세스 버티실러스의 블레오마이신 설페이트, 스트렙토마이세스 카프레올루스의 카프레마이신 설페이트, 크로모마이신 A3 스트렙토마이세스 그리세우스, 시녹사신, 시프로플록사신 바이오 케미카, 시스-디암민백금(II) 디클로라이드, 쿠메르마이신 알, 사이토칼라신 B 헬민토스포리움 데마티오이데움, 사이토칼라신 D 지고스포리움 만소니, 다카르바진 다우놈비신 염산염, 다우노루비신 염산염 USP, 스트렙토마이세스 디스탈리쿠스로부터의 디스타마이신 A 염산염, 독소루비신 염산염, 에키노마이신, 에키노마이신 바이오케미카, 엔로플록사신 바이오케미카, 에토포사이드, 에토포사이드 고형물, 플루메퀸, 포르마이신, 아스페르길루스 후미가투스의 푸마질린, 간시클로버, 글리오클라디움 핌브리아툼의 글리오톡신, 로메플록사신염산염, 메트로니다졸퓨룸, 스트렙토마이세스 플리카투스의 미트라마이신 A, 미토마이신 C 스트렙토마이세스 캐스피토수스, 날리딕식산, 날리딕식산나트륨염, 날리딕식산나트륨염 분말, 네트롭신 이염산염 수화물, 니트로푸란토인, 스트렙토마이세스 노갈레이터의 노갈라마이신, 스트렙토마이세스 쓰시마엔시스의 노낙틴, 노보비오신 나트륨염, 오플록사신, 옥솔린산, 탁수스 야나넨시스의 파클리탁셀, 탁수스 브레비폴리아의 파클리탁셀, 페나진 메토설페이트, 플레오마이신 스트렙토마이세스 버티실러스, 피페미드산, 사카로트릭스 에어로콜로니게네스의 레베카마이신, 시네펀진, 스트렙토니세스 플로큘러스 스트렙토조신의 스트렙토니그린, 숙시닐설파티아졸, 설파디아진, 설파디메톡신, 설파구아니딘퓨룸, 설파메타진, 설파모노메톡신, 설파닐아마이드, 설파퀴녹살린나트륨염, 설파살라진, 설파티아졸나트륨염, 트리메토프림, 트리메토프림 젖산염, 스트렙토마이세스 투베르시디쿠스의 투베르시딘, 5-아자시티딘, 코디세핀, 포르마이신 A, (+)-6-아미노페니실란산, 7-아미노데사세톡시세팔로스포란산, 아목시실린, 암피실린, 암피실린나트륨염, 암피실린삼수화물, 암피실린삼수화물 USP, 아즐로실린나트륨염, 바시트라신 바실러스 리케니포르미스, 바시트라신 아연염, 바실러스 리케니포르미스, 카르베니실린 이나트륨염, 세파클로, 세파만돌리튬염, 세파만돌나페이트, 세파만돌나트륨염, 세파졸린나트륨염, 세피네타졸 나트륨염, 세포페라존 나트륨염, 세포탁심 나트륨염, 세프술로딘 나트륨염, 세프술로딘나트륨염수화물, 세프트리악손나트륨염, 세팔렉신 수화물, 세팔로스포린 C 아연염, 세팔로틴나트륨염, 세파피린나트륨염, 세프라딘, 클록사실린나트륨염, 클록사실린나트륨염일수화물, D-페니실라민염산염, D-시클로세린 미생물, D-시클로세린 분말, 디클록사실린나트륨염 일수화물, D-페니실라민, 에코나졸 질산염, 에탐부톨 이염산염, 포도상 구균 포도상 구균의 리소스타핀, 목살락탐나트륨염, 나프실린나트륨염일수화물, 니코마이신, 니코마이신 Z 스트렙토마이세스 텐다에, 니트로푸란토인 결정질, 옥사실린나트륨염, 페니실린산 분말, 페니실린 G 칼륨염, 페니실린 G 칼륨염 분말, 페니실린 G 칼륨염, 페니실린 G 나트륨염 수화물 분말, 페니실린 G 나트륨염 분말, 페니실린 G 나트륨염, 페네티실린 칼륨염, 페녹시메틸페니실린산 칼륨염, 포스포마이신이나트륨염, 피페미드산, 피페라실린나트륨염, 리스토마이신 모노설페이트, 스트렙토마이세스 오리엔탈리스의 반코마이신 염산염, 2-메르캅토피리딘 N-옥사이드 나트륨염, 4-브로모칼시마이신 A23187 바이오 케미카, 알라메티신 트리코더마 비리데, 암포테리신 B 스트렙토마이세스 종, 암포테리신 B 제제, 칼시마이신 A23187, 칼시마이신 A23187 헤미(칼슘-마그네슘) 염, 칼시마이신 A23187 헤미칼슘염, 칼시마이신 A23187 헤미마그네슘 염, 클로르헥시딘 디아세테이트 염 일수화물, 클로르헥시딘 디아세테이트 염 수화물, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로트리마졸, 콜리스틴 나트륨 메탄설포네이트, 바실러스 콜리스티누스의 콜리스틴 나트륨 메탄설포네이트, 콜리스틴 황산염, 에코나졸 질산염, 히드로코르티손 21-아세테이트, 필리핀 복합 스트렙토마이세스 필리피넨시스, 글리오클라디움 핌브리아툼의 글리오톡신, 바실러스 브레비스의 그라미시딘 A, 바실러스 브레비스의 그라미시딘 C, 바실러스 아뉴리놀리티쿠스(바실러스 브레비스)의 그라미시딘, 로노마이신 칼슘 염 스트렙토마이세스 콘글로바투스, 라살로시드 A 나트륨염, 스트렙토마이세스 리보시디피쿠스의 로노마이신 A 나트륨 염, 모넨신나트륨염, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아미드 염산염, 스트렙토마이세스 오리오파시엔스의 나라신, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스의니제리신 나트륨염, 연쇄상 구균 락티스의 니신, 스트렙토마이세스 종의 노낙틴, 나이스타틴, 나이스타틴 분말, 페나진 메토설페이트, 피마리신, 스트렙토마이세스 채타누겐시스의 피마리신, 폴리믹신 B 용액, 폴리믹신 B 황산염 DL-페니실라민 아세톤 부가물 염산염 일수화물, 폴리믹신 B 황산염 분말 USP, 프라지콴텔, 스트렙토마이세스 알부스의 살리노마이신, 스트렙토마이세스 알부스의 살리노마이신, 고초균의 서팩틴, 발리노마이신, (+)-우스네아 다시포가로부터의 우스닉산, (±)-미코나졸 질산염, (S)-(+)-캄프토테신, 1-데옥시만노지리마이신 염산염, 1-데옥시노지리마이신 염산염, 2-헵틸-4-하이드록시퀴놀린 N-옥사이드, 코디세핀, 1,10-페난트롤린 염산염 일수화물 퓨리스., 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 8-퀴놀리놀 결정, 8-퀴놀리놀 헤미설페이트 염, 스트렙토마이세스 종의 안티마이신 A, 안티마이신 A1, 안티마이신 A2, 안티마이신 A3, 안티페인, 아스코마이신, 아자세린, 스트렙토마이세스 그리세우스의 바필로마이신 Al, 스트렙토마이세스 종으로부터의 바필로마이신 B1, 세룰레닌 바이오 케미카, 클로로퀸 이인산염, 시녹사신, 시프로플록사신, 메바스타틴 바이오케미카, 콘카나마이신 A, 콘카나마이신 A 스트렙토마이세스 종, 스트렙토마이세스 종의 콘카나마이신 C, 쿠메르마이신A1, 톨리포클라디움 인즐라툼의 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 A, 에코나졸 질산염, 엔로플록사신, 에토포사이드, 플루메퀸, 포르마이신 A, 푸라졸리돈, 지베렐라 후지쿠로이의 후사르산, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스의 겔다나마이신, 글리오클라디움 핌브리아툼의 글리오톡신, 바실러스 브레비스의 그라미시딘 A, 바실러스 브레비스의 그라미시딘 C, 바실러스 아뉴리놀리티쿠스(바실러스 브레비스)의 그라미시딘, 바실러스 브레비스의 그라미시딘, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스의 허비마이신 A, 인도메타신, 이르가산, 로메플록사신염산염, 미코페놀산 분말, 믹소티아졸 바이오 케미카, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아미드 염산염, 날리딕식산, 네트롭신이염산염수화물, 니클로사미드, 니코마이신 바이오케미카, 니코마이신 Z 스트렙토마이세스 텐다에, N-메틸-1-데옥시노지리마이신, 스트렙토마이세스 노갈레이터의 노갈라마이신, 스트렙토마이세스 쓰시마엔시스의 노낙틴 D80%, 스트렙토마이세스 종의 노낙틴, 노보비오신 나트륨염, 오플록사신, 올레안도마이신 트리아세테이트, 올리고마이신 스트렙토마이세스 디아스타토크로모겐, 올리고마이신 A, 올리고마이신 B, 올리고마이신 C, 올리고마이신 스트렙토마이세스 디아스타토크로모겐, 옥솔린산, 스트렙토마이세스 모바라엔시스의 피에리시딘 A, 피페미드산, 디헤테로스포라 클라미도스포리아 고체의 라디시콜, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스의 라파마이신, 사카로트릭스 에어로콜로니게네스의 레베카마이신, 시네펀진, 스타우로스포린 스트렙토마이세스 종, 스티그마텔린, 숙시닐설파티아졸, 설파디아진, 설파디메톡신, 설파구아니딘 푸룸, 설파메타진, 설파모노메톡신, 설파닐아미드, 설파퀴녹살린나트륨염, 설파살라진, 설파티아졸 나트륨염, 스트렙토마이세스 종의 트리악신 C, 트리메토프림, 트리메토프림 젖산염, 스트렙토마이세스 알보그리세올루스 아종으로부터의 비네오마이신 A1, 텍토리게닌, 및 파라셀신 트리코더마 리세이를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 본 발명은 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미세 자극제, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합 중 하나 이상의 치료 유효량 및 COVID-19와 함께 잠재적인 동반 병적 슈퍼 감염을 해결하기 위해 적어도 하나의 항진균제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 항진균제는 폴리엔 항진균제, 예를 들어 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 니스타틴, 암포테리신 B 및 칸디신, 이미다졸 및 트리아오졸 항진균제, 예를 들어 미코나졸(미코나졸 질산염)과 같은 이미다졸, 케토코나졸, 클로트리마졸(영국에서는 로트리민, 카네스텐으로 판매됨), 에코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸(에르타초로 판매됨), 설코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 테르코나졸, 알릴아민, 예를 들어 테르비나핀(라미실로 판매됨), 아모롤핀, 나프티파인(나프틴으로 판매됨) 및 부테나핀(로트리민 울트라로 시판), 에키노칸딘, 예를 들어 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 각질용해제(휘트필드(Whitfield)의 연고와 같은)와 조합하여 벤조산, 시클로피록스 올라민, 플루시토신 또는 5-플루오로시토신, 그리세오풀빈 및 용담 바이올렛 할로프로긴 톨나프테이트(티낙틴, 데세넥스, 아프테이트로 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명은 덱사메타손, 미페프리스톤, 완화제, 미세 자극제, 발사르탄, 루핀트리비르, 리토나비르, 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르, 렘데시비르 활성 대사 산물 GS-441524, 히드록시클로로퀸, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합 중 하나 이상의 치료학적 유효량 및 COVID-19와 함께 잠재적인 동반이환 슈퍼 감염을 해결하기 위해 적어도 하나의 구충제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 구충제는 항선충류, 예를 들어 메벤다졸(대부분의 선충 감염의 경우), 피란텔 파모에이트(대부분의 선충 감염용), 티아벤다졸(회충 감염용) 및 디티카르바진(림프성 사상충증 치료용), 니클로사미드(촌충 감염용) 및 프라지콴텔(촌충 감염용)과 같은 해독제를 포함하는 하나 이상의 구충제, 프라지콴텔과 같은 항진균제, 항암약제, 예를 들어 리팜핀, 암포테리신 B, 클리오퀴놀, 요오도퀴놀 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸, 세크니다졸 아토바쿠온, 에메틴, 푸마길린, 및 트리메트렉세이트, 항원충제, 예를 들어 암포테리신, 안티몬, 에플로르니틴, 푸라졸리돈, 멜라소프롤, 메트로니다졸, 밀테포신(임파비도), 오미다졸, 파로모마이신 설페이트, 펜타미딘, 피리메타민, 및 티니다졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 본 발명은 i) ARB, 예를 들어 발사르탄, PI, 예를 들어 루핀트리비르 또는 RdRpI인 리토나비르, 예를 들어 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르 또는 그 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524, 하이드록시클로로퀸과 같은 MRI, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 치료제; ii) 덱사메타손, 미페프리스톤, 감응제, 살균제, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GCR 조절제/길항제인 PSI를 포함하는 제2 치료제; 및 iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 액체, 엘릭서, 에어로졸, 가스, 스프레이, 분말, 정제, 환제, 캡슐, 겔, 겔탭, 나노-현탁제, 나노-입자, 연장 방출 투여 형태 또는 국소 제형으로서 제형화되고, 항바이러스제는 조합하여 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 치료학적으로 효과적인 양으로 각각 존재한다. 특정 실시예에서, 이 제약 조성물 중 하나 이상의 항바이러스제는 COVID-19에 대해 활성이다.
일 실시예에서, 본 발명은 i) ARB, 예를 들어 발사르탄, PI, 예를 들어 루핀트리비르 또는 리토나비르, RdRpI, 예를 들어 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르 또는 그 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 치료제; ii) 하이드록시클로로퀸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 MRI를 포함하는 제2 치료제; 및 iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 액체, 엘릭서, 에어로졸, 스프레이, 파우더, 정제, 알약, 캡슐, 젤, 젤탭, 나노서스펜션, 나노 입자, 연장 방출 제형, 또는 국소 제형으로서 제형화되거나 제조되고, 항바이러스제는 조합하여 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 치료학적으로 효과적인 양으로 각각 존재한다. 특정 실시예에서, 이 제약 조성물 중 하나 이상의 항바이러스제는 COVID-19에 대해 활성이다.
일 실시예에서, 본 발명은 i) ARB, 예를 들어 발사르탄, PI, 예를 들어 루핀트리비르 또는 리토나비르, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 치료제; ii) RdRpI, 예를 들어 미리세틴, 리팜핀, 렘데시비르 또는 그 리보스 알코올 활성 대사 산물 GS-441524, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합을 포함하는 제2 치료제; iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 액체, 엘릭서, 에어로졸, 가스, 스프레이, 파우더, 정제, 알약, 캡슐, 젤, 젤탭, 나노 현탁액, 나노 입자, 연장 방출 제형, 또는 국소 제형으로 제형화되고, 항바이러스제는 조합하여 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 치료학적으로 효과적인 양으로 각각 존재한다. 특정 실시예에서, 이 제약 조성물 중 하나 이상의 항바이러스제는 COVID-19에 대해 활성이다.
일 실시예에서, 본 발명은 i) 발사르탄과 같은 ARB로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 치료제; ii) PI, 예컨대 루핀트리비르 또는 리토나비르, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합을 포함하는 제2 치료제; 및 iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 액체, 엘릭서, 에어로졸, 가스, 스프레이, 파우더, 정제, 알약, 캡슐, 젤, 젤탭, 나노 현탁액, 나노 입자, 연장 방출 제형, 또는 국소 제형으로 제형화되고, 항바이러스제는 조합하여 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 치료학적으로 효과적인 양으로 각각 존재한다. 특정 실시예에서, 이 제약 조성물 중 하나 이상의 항바이러스제는 COVID-19에 대해 활성이다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 다른 요법의 예방 효과를 향상시키거나 개선하고, 바이러스 감염과 같은 질병 또는 상태의 중증도 및/또는 기간을 감소시키고, 감염과 같은 질병이나 상태의 하나 이상의 증상을 개선하고, 감염과 같은 질병이나 상태의 진행을 방지하고, 바이러스 감염과 같은 질병이나 상태의 퇴행을 유발하고, 및/또는 다른 요법의 치료 효과를 강화하거나 향상시키기 위해 종양 또는 감염과 같은 질병 또는 상태의 발병, 재발 또는 발병 및 이의 하나 이상의 증상을 예방하기에 충분한 양을 의미한다. 양이 피험자에 효과를 제공할 때 양은 본 명세서에서 사용된 "유효량"이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 동물, 특히 인간 약전에 등재되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 피험자에게 요법을 투여하는 콘텍스트에서 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제), 또는 요법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 투여로 인해 피험자에서 종양, 바이러스 감염, 잠복 바이러스 감염 또는 이의 증상과 같은 질병 또는 상태의 재발, 발병 및/또는 전개의 예방 또는 억제를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피험자" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 쥐 등), 영장류, 또는 인간을 지칭한다. 일부 실시예에서, 피험자는 농장 동물(예를 들어, 말, 돼지 또는 소) 또는 애완동물(예를 들어, 개 또는 고양이)과 같은 비인간 동물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "요법들" 및 "요법"는 신생물 또는 바이러스 감염, 또는 이의 하나 이상의 증상과 같은 질병 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 관리에 사용될 수 있는 임의의 방법(들), 조성물(들) 및/또는 약제(들)를 지칭할 수 있다. 특정 실시예에서, "요법" 및 "요법들"이라는 용어는 화학요법, 소분자 요법, 방사선 면역 요법, 독소 요법, 전구약물 활성화 효소 요법, 생물학적 요법, 항체 요법, 수술 요법, 호르몬 요법, 면역요법, 항혈관신생요법, 표적 요법, 후성 유전 요법, 탈메틸화 요법, 히스톤 데아세틸라제 억제제 요법, 분화 요법, 방사선 요법, 또는 바이러스 감염 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 관리 및/또는 치료에 유용한 상기 및/또는 기타 요법의 조합을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 피험자에 대한 요법의 투여와 관련하여 종양 또는 바이러스 감염과 같은 질병 또는 상태의 진행 및/또는 지속 기간의 감소 또는 억제, 신생물 또는 감염과 같은 질병 또는 상태의 중증도의 감소 또는 개선, 및/또는 하나 이상의 요법의 투여로 인한 하나 이상의 이의 증상의 개선을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 질량, 중량, 시간, 체적, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 언급할 때 용어 "약"은 명시된 양으로부터 일부 실시예에서 ±20%, 일부 실시예에서 ±10%, 일부 실시예에서 ±5%, 일부 실시예에서 ±1%, 일부 실시예에서 ±0.5%, 및 일부 실시예에서 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 이러한 변형이 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 범위는 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 본 명세서에 다수의 값이 개시되어 있고, 각각의 값은 또한 그 값 자체에 추가하여 그 특정 값 "약"으로서 본 명세서에 개시되어 있음을 이해해야 한다. 예를 들어 값 "10"이 개시되면 "약 10"도 개시된다. 2개의 특정 유닛들 사이의 각각의 유닛이 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어 10과 15가 개시되면 11, 12, 13, 14도 개시된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제"는 바이러스 질환의 예방, 치료, 관리 및/또는 진단에 사용하기 위한 임의의 분자, 화합물, 방법론 및/또는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료 약제"는 질병 또는 장애를 치료 및/또는 관리할 목적으로 사용되는 임의의 분자, 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 치료 약제의 예는 단백질, 면역글로불린(예를 들어, 다중 특이적 Ig, 단일 사슬 Ig, Ig 단편, 다클론 항체 및 이의 단편, 단일클론 항체 및 이의 단편), 펩타이드(예를 들어, 펩타이드 수용체, 셀렉틴), 결합 단백질, 생물학적 제제, 화학특이성 약제, 화학독성 약제(예를 들어, 항암제), 증식 기반 요법, 화학 요법, 및 소분자 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "전자 담배", "e-담배" 및 "베이프 펜"은 피험자에게 약물을 투여하는 콘텍스트에서, 피험자가 흡입할 증기 형태의 약제학적 조성물을 1회 이상 투여하는 데 사용되는 배터리로 작동되는 약물 전달 장치를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "분무기"는 피험자가 흡입하도록 미스트 형태의 약제학적 조성물의 1회 이상의 용량을 투여하는 데 사용되는 약물 전달 장치를 지칭한다. 분무기는 산소, 압축 공기 또는 초음파 동력을 사용하여 용액과 현탁액을 장치의 마우스피스에서 직접 흡입할 수 있는 작은 에어로졸 방울로 분해할 수 있다. 에어로졸은 기체에 있는 고체 또는 액체 입자의 현탁액이다. 분무기는 공기에 개방되거나 환자 인공호흡기에 통합된 폐쇄 시스템의 성분일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "ARB" 또는 "안지오텐신 수용체 차단제"는 아질사르탄(에다르비); 칸데사르탄(아타칸); 에프로사르탄(테베텐); 이르베사르탄(아바프로); 텔미사르탄(미카르디스); 발사르탄(디오반); 로자르탄(코자); 및 올메사르탄(베니카)을 포함하는 약물 부류를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "글루코코르티코이드" 및 "글루코코르티코이드 수용체 조절제"는 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론을 포함하나 이에 제한되지 않는 약물 그룹을 지칭한다.
포스파티딜세린(PS) 결합은 모든 인간 세포에서 중요한 내막 지질을 나타낸다. PS는 포스파티딜콜린(레시틴) 및 포스파티딜에탄올아민(콜라민-세팔린)과 함께 인지질을 나타낸다. PS는 1,2-디아실글리세롤-3-포스포-L-세린으로 구성된다. 1,2-디아실글리세롤-3-포스페이트를 포스파티딘산이라고도 하므로 "포스파티딜"이라는 용어가 사용된다. PS는 일반적으로 아폽토시스(계획된 세포 사멸, "자발적 세포 자살")의 경우에만 인간 세포에 노출된다. 외피 바이러스는 숙주가 포획한 지질 이중층 막에 PS를 지속적으로 노출시킨다. 외피 바이러스는 이 PS 노출을 이용하여 인간 면역계의 공격을 피하고 단핵구/대식세포와 같은 식세포에 진입한다.
3-O-sn-포스파티딜-L-세린(PS):
전형적인 PS의 구조는 위치 1-O에 스테아르산이 있고 위치 2-O에 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산이 있다. 이것은 소 뇌의 주요 세린-세팔린을 나타낸다. 위치 1-O 및 2-O의 지방산 조성은 예를 들어 세포 유형에 따라 다양하다. 극성 헤드 그룹(포스포세린)은 음전하를 띠고 있다. 인산 음이온 전하와 암모늄기의 양이온 전하가 서로를 중화시킨다. 따라서 PS는 생리학적 pH 7.4에서 순-음으로 하전된다.
Sn-포스파티딜콜린(PC):
일반적인 PC의 구조는 위치 1-O에 스테아르산이 있고 위치 2-O에 리놀레산이 있다. 이것은 난황과 인간 세포막의 주요 레시틴을 나타낸다. 위치 1-O 및 2-O의 지방산 조성은 예를 들어 세포 유형에 따라 다양하다. 극성 헤드 그룹(포스포콜린)은 양쪽성 이온이다. 인산 음이온 전하와 암모늄기의 양이온 전하가 서로를 중화시킨다. 따라서 PC는 생리적 pH 7.4에서 순 중성이다. 확인된 대부분의 PS 차단 감수성 외피 바이러스는 COVID-19와 같은 RNA 바이러스이다.
제형 및 투여
본 발명의 화합물 및 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15mg/일, 약 20mg/일, 약 25mg/일, 약 30mg/일, 약 35mg/일, 약 40mg/일, 약 45mg/일, 약 50mg/일, 약 60mg/일, 약 70mg/일, 약 80mg/일, 약 90mg/일, 약 100mg/일, 약 120mg/일, 약 125mg/일, 약 140mg/일, 약 150mg/일, 약 160mg/일, 약 175mg/일, 약 180mg/일, 약 190mg/일, 약 200mg/일, 약 225mg/일, 약 250mg/일, 약 275mg/일, 약 300mg/일, 약 325mg/일, 약 350mg/일, 약 375mg/일, 약 400mg/일, 약 425mg/일, 약 450mg/일, 약 475mg/일, 또는 약 500mg/일의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 1 mg/일 미만, 2 mg/일 미만, 5 mg/일 미만, 10 mg/일 미만, 15 mg/일 미만, 20 mg/일 미만, 25 mg/일 미만, 30 mg/일 미만, 35 mg/일 미만, 40 mg/일 미만, 45 mg/일 미만, 50 mg/일 미만, 60 mg/일 미만, 70 mg/일 미만, 80 mg/일 미만, 90 mg/일 미만, 100 mg/일 미만, 120 mg/일 미만, 125 mg/일 미만, 140 mg/일 미만, 150 mg/일 미만, 160 mg/일 미만, 175 mg/일 미만, 180 mg/일 미만, 190 mg/일 미만, 200 mg/일 미만, 225 mg/일 미만, 250 mg/일 미만, 275 mg/일 미만, 300 mg/일 미만, 325 mg/일 미만, 350 mg/일 미만, 375 mg/일 미만, 400 mg/일 미만, 425 mg/일 미만, 450 mg/일 미만, 475 mg/일 미만, 또는 500 mg/일 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 1 mg/일 이상, 2mg/일 이상, 5mg/일 이상, 10mg/일 이상, 15mg/일 이상, 20mg/일 이상, 25mg/일 이상, 30mg/일 이상, 35mg/일 이상, 40mg/일 이상, 45mg/일 이상, 50mg/일 이상, 60mg/일 이상, 70mg/일 이상, 80mg/일 이상, 90mg/일 이상, 100mg/일 이상, 120mg/일 이상, 125mg/일 이상, 140 mg/일 이상, 150 mg/일 이상, 160mg/일 이상, 175mg/일 이상, 180mg/일 이상, 190mg/일 이상, 200mg/일 이상, 225mg/일 이상, 250mg/일 이상, 275mg/일 이상, 300mg/일 이상, 325mg/일 이상, 350mg/일 이상, 375mg/일 이상, 400mg/일 이상, 425mg/일 이상, 450mg/일 이상, 475mg/일 이상, 또는 500mg/일 이상의 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 1일 1회 이상 제공될 수 있거나, 대안적으로 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 또는 12주 간격으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 유효량으로 제공될 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에서 본 발명에 따른 조성물의 양은 용량당 체중 kg당 약 0.01밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약1000 밀리그램의 범위, 예를 들어, 용량당 체중 kg당 약 0.01밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.025밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.025밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.05밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.05밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.075밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.075밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.1밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.1밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.25밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.25밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.5밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 0.75밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.75밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 1.0밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 2.5밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 5밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 7.5밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 25밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 25밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 50밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 50밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 75밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 75밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 100밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 100밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 250밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 250밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 500밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 500밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 750밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 750밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 1000밀리그램이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 용량당 체중 kg당 약 0.01밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 20밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.02밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 18밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.04밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 16밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.06밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 14밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.08밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 12밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.1밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.3밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.7밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.9밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 7.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 8.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 10밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.3밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.7 밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8 밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.9밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 6.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 8밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.3밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.5밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.7밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 1kg당 약 0.8밀리그램 내지 용량당 체중 1kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 0.9밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 1.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 2.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 3.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.2밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.4밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.6밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 4.8밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램, 예를 들어 용량당 체중 kg당 약 5.0밀리그램 내지 용량당 체중 kg당 약 6밀리그램의 범위로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 1회용일 수 있거나 약물 제품(활성 제약 성분 및 부형제)이 로딩된 카트리지와 함께 제공되는 전자 담배를 포함하는 장치를 사용하여 장내로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 화합물은 알약 또는 정제와 같은 고체 투여 단위로 압축되거나 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약학적으로 적합한 액체를 사용하여 화합물은 또한 용액, 현탁액, 예를 들어 주사 제제로 사용하기 위해 에멀젼 또는 점안제의 형태로 또는 , 예를 들어 비강 스프레이로 사용하기 위해 스프레이 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 또한 개방형 및 폐쇄형 시스템 분무기에서 사용하고 전자 담배에 넣은 카트리지로 전달하기 위해 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 전자 담배를 포함하는 휴대용 의료 기화기를 통해 이를 필요로 하는 개인에게 투여되며, 이로써 환자는 1회용 전자 담배 또는 다용도 전자 담배의 약품 카트리지에 BB-708, 플라크데시비르의 총 일일 복용량을 하루에 약 60밀리그램에서 약 120밀리그램까지 3일에서 14일 동안 받게 된다. 각 전자 담배 카트리지 또는 일회용 전자 담배에는 0.75밀리리터(mL) 내지 2.0(mL)이 포함될 수 있으며 BB-708의 부피당 최소 중량은 3 내지 5%이고, 평균적인 환자는 (1mL) 카트리지 포드 또는 일회용 전자 담배당 약 100회 흡입 또는 2(mL) 카트리지 포드 또는 고용량 1회용 전자 담배의 경우 약 20000회 흡입으로 모든 의약품을 소비한다. BB-708의 농도는 처방된 복용량을 소비하기 위해 필요한 흡입 횟수를 줄이기 위해 상향 조정할 수 있고, 예를 들어, 의약품에 더 높은 농도의 BB-708이 필요한 경우 10회 이하의 흡입 가능성이 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 이 범위 내 또는 외부에서 조정될 수 있으며, 소아용에 대해서는 하향 조정될 수 있고 환자의 체중에 따라 잠재적으로 상향 또는 하향 조정될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 전자 담배를 포함하는 휴대용 의료 기화기를 통해 이를 필요로 하는 개인에게 투여되고, 이로써 환자는 1회용 전자 담배 또는 다용도 전자 담배의 약품 카트리지에 BB-708B, 리보플라켐데시비르의 총 일일 투여량을 하루 약 60밀리그램에서 약 120밀리그램까지 3일 내지 14일 동안 제공받는다. 각 전자 담배 카트리지 또는 일회용 전자 담배에는 0.75밀리리터(mL) 내지 2.0(mL)이 포함될 수 있으며 BB-708B의 부피당 최소 중량은 3퍼센트에서 5퍼센트이고, 평균적인 환자는 (1mL) 카트리지 포드 또는 일회용 전자 담배당 약 100회 흡입 또는 2(mL) 카트리지 포드 또는 더 높은 용량의 1회용 전자 담배에 대해 약 200,000회 흡입하여 모든 의약품을 소비한다. BB-708B의 농도는 처방된 복용량을 소비하기 위해 필요한 흡입 횟수를 줄이기 위해 상향 조정할 수 있고, 예를 들어, 의약품에 더 높은 농도의 BB-708B가 필요한 경우 10회 이하의 흡입 가능성이 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 이 범위 내 또는 외부에서 조정될 수 있으며, 소아용에 대해서는 하향 조정될 수 있고 환자의 체중에 따라 잠재적으로 상향 또는 하향 조정될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 전자 담배를 포함하는 휴대용 의료 기화기를 통해 이를 필요로 하는 개인에게 투여되고, 이로써 환자는 1회용 전자 담배 또는 다용도 전자 담배의 약품 카트리지에 BB-710B, 리보덱사데시비르의 총 1일 투여량을 하루 약 60밀리그램에서 약 120밀리그램까지 3일 내지 14일 동안 제공받게 된다. 각 전자 담배 카트리지 또는 일회용 전자 담배에는 0.75밀리리터(mL) 내지 2.0(mL)이 포함될 수 있으며 BB-710B의 부피당 최소 중량은 3 내지 5%이고, 평균적인 환자는 (1mL) 카트리지 포드 또는 일회용 전자 담배당 약 100회 흡입 또는 2(mL) 카트리지 포드 또는 더 높은 용량의 1회용 전자 담배에 대해 약 200,000회 흡입하여 모든 의약품을 소비한다. BB-710B의 농도를 상향 조정하여 처방된 복용량을 소비하는 데 필요한 흡입 횟수를 줄일 수 있으며, 예를 들어, 의약품에 더 높은 농도의 BB-710B가 필요한 경우 10회 이하의 흡입 가능성이 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 이 범위 내 또는 외부에서 조정될 수 있으며, 소아용에 대해서는 하향 조정될 수 있고 환자의 체중에 따라 잠재적으로 상향 또는 하향 조정될 수 있다.
투여 단위, 예를 들어 정제를 제조하기 위해, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
대체 특정 투여 경로를 위한 특수 제형
본 발명의 약제학적 조성물은 특정 유형의 전달을 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 경구 전달을 위한 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 담체는 조성물의 제제가 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 용액, 현탁액, 지속 방출 제제, 분말, 액체, 또는 피험자의 경구 섭취용 겔, 뿐만 아니라 활성제의 증기 담체로서 식물성 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 함유하는 액체로서 제형화될 수 있게 한다.
본 발명의 화합물은 또한 가압 팩, 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 전자 담배로부터 에어로졸 스프레이 제제로 전달될 수 있다. 분무기에 사용될 수 있는 적합한 추진제는 예를 들어 디클로로디플루오로-메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소를 포함한다. 압축 에어로졸의 경우에 조절된 양의 화합물을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 투여량을 결정할 수 있다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물, 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구, 비강내, 또는 호흡 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 멸균된 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다. 전자 담배에 사용하기 위한 조성물은 전자 펜 본체에 삽입하기 위해 카트리지에 미리 로드되거나 일회용 단위로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 표준 참고문헌, Gennaro 외, 레밍턴의 약학(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 기술된 바와 같이 임의로 제약상 적합한 보조제와 혼합하여 장관, 비경구 또는 호흡기 형식으로 투여될 수 있다. 화합물은 알약 또는 정제와 같은 고체 투여 단위로 압축되거나 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 액체에 의해, 화합물은 또한 용액, 현탁액, 예를 들어 주사 제제로 사용하기 위해 에멀젼 또는 점안제의 형태로, 또는 예를 들어 비강 스프레이로 사용하기 위해 스프레이로서 적용될 수 있다.
복용 형태
본 발명의 조성물은 응집, 에어 서스펜션 냉각, 에어 서스펜션 건조, 볼링, 코아세르베이션, 코팅, 분쇄, 압축, 동결 펠릿화, 캡슐화, 압출, 습식 과립화, 건식 과립화, 균질화, 포함 복합화, 동결건조, 용융, 마이크로 캡슐화, 혼합, 성형, 팬 코팅, 용매 탈수, 초음파 처리, 구형화, 분무 냉각, 분무 응고, 분무 건조, 또는 당업계에 공지된 다른 공정에 의해 가공될 수 있다. 조성물은 미니캡슐, 캡슐, 스마트캡슐, 정제, 임플란트, 트로키, 향낭, 로젠지(미니정), 일시적 또는 영구적 정지, 난자, 좌약, 웨이퍼, 씹을 수 있는 정제, 속용 또는 속용 정제, 발포성 정제, 협측 또는 설하 고체, 과립, 필름, 뿌림, 펠렛, 비드, 알약, 분말, 가루, 혈소판, 또는 스트립의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 완성된 투여 형태를 혀에 직접 놓고 삼키거나 드링크 또는 음료와 함께 마시는 "건조 시럽"으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 장용 코팅, 밀봉 코팅, 필름 코팅, 차단 코팅, 압축 코팅, 속붕해 코팅, 또는 효소 분해성 코팅으로 코팅될 수 있다. 원하는 성능을 위해 여러 코팅을 적용할 수 있다. 또한, 투여 형태는 즉시 방출, 박동성 방출, 제어 방출, 연장 방출, 지연 방출, 표적 방출, 동시 방출 또는 표적 지연 방출을 위해 설계될 수 있다. 방출/흡수 제어를 위해 활성 성분이 있거나 없는 다양한 구성 요소 유형 및 코트의 수준 또는 두께로 고체 담체를 만들 수 있다. 이러한 고체 담체는 원하는 성능을 달성하기 위해 투여 형태로 블렌딩될 수 있다. 또한, 제형 방출 프로파일은 중합체 매트릭스 조성물, 코팅된 매트릭스 조성물, 다중미립자 조성물, 코팅된 다중미립자 조성물, 이온 교환 수지계 조성물, 삼투 기반 조성물, 또는 생분해성 고분자 조성물에 의해 영향을 받을 수 있다.
캡슐로 제형화될 때, 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐 또는 셀룰로오스 캡슐일 수 있다. 캡슐로 제한되지는 않지만, 이러한 투여 형태는 예를 들어 밀봉 코팅, 장용 코팅, 연장 방출 코팅, 또는 표적화된 지연 방출 코팅으로 추가로 코팅될 수 있다. 이러한 다양한 코팅은 당업계에 공지되어 있지만, 명확성을 위해 다음과 같은 간략한 설명이 제공된다: 밀봉 코팅 또는 격리 층으로 코팅: 최대 20미크론 두께의 얇은 층은 입자 다공성 감소, 먼지 감소, 화학적 보호, 맛 가리기, 냄새 감소, 위장 자극 최소화 등 다양한 이유로 적용될 수 있다. 절연 효과는 코팅의 두께에 비례한다. 수용성 셀룰로오스 에테르가 이 용도에 바람직하다. HPMC와 에틸 셀룰로오스의 조합 또는 유드라짓(Eudragit) E100은 맛 은폐 응용 분야에 특히 적합할 수 있다. 다른 곳에 나열된 기존의 장용성 코팅 재료도 절연층을 형성하기 위해 적용될 수 있다.
연장 방출 코팅은 장기간에 걸쳐 전달되도록 설계되었다. 연장 방출 코팅은 예를 들어 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 아크릴 에스테르, 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스로 형성된 pH 비의존성 코팅이다. 다양한 연장 방출 복용 형태는 코팅 재료 및/또는 코팅 두께의 선택에 따라 소장 및 대장 모두, 소장에만 또는 대장에만 전달을 달성하기 위해 당업자에 의해 용이하게 설계될 수 있다.
장용 코팅은 담체 또는 조성물에 적용, 조합, 혼합 또는 달리 첨가되는 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물이다. 코팅은 압축되거나 성형되거나 압출된 정제, 젤라틴 캡슐, 및/또는 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드, 과립 또는 입자에 적용될 수 있다. 코팅은 수성 분산액을 통해 적용하거나 적절한 용매에 용해시킨 후 적용할 수 있다. 추가 첨가제 및 그 수준, 1차 코팅 재료 또는 재료 선택은 다음 속성에 따라 달라진다: 위장의 용해 및 붕괴에 대한 저항; 위에 있는 동안 위액 및 약물/담체/효소에 대한 불투과성; 표적 장 부위에서 빠르게 용해 또는 분해되는 능력; 저장 중 물리적 및 화학적 안정성; 무독성; 코팅으로 쉽게 적용(기판 친화); 및 경제적인 실용성.
본 발명의 조성물의 투여 형태는 또한 하부 위장관에서의 방출에 영향을 미치기 위해 장용성 코팅을 이용하는 본 명세서에 기술된 바와 같이 장용 코팅된 지연 방출 경구 투여 형태, 즉 제약 조성물의 경구 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 장용 코팅된 투여 형태는 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출된 정제/몰드(코팅 또는 비코팅)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅되거나 코팅되지 않은)일 수 있다.
지연 방출은 일반적으로 방출이 지연 방출 변경이 없었다면 달성되었을 것보다 더 먼 하부 장관의 일부 일반적으로 예측 가능한 위치에서 달성될 수 있도록 전달을 지칭한다. 방출의 지연에 대한 선호되는 방법은 코팅이다. 모든 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서 위장액에 용해되지 않고 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 충분한 두께로 적용되어야 한다. pH 의존적 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체는 하부 위장관으로의 전달을 달성하기 위해 본 발명의 실시에서 장용 코팅으로서 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명에 사용하기 위한 중합체는 음이온성 카복실 중합체이다.
정제된 락이라고도 불리는 셸락은 곤충의 수지성 분비물에서 얻은 정제된 제품이다. 이 코팅은 pH>7의 매체에 용해된다.
코팅 물질을 가용화 또는 분산시키고 코팅 성능 및 코팅 제품을 향상시키기 위해 착색제, 점착방지제, 계면활성제, 소포제, 윤활제, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 안정제, 산/염기 가소제 외에 코팅에 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 본 발명의 조합물은 개, 고양이, 인간 등과 같은 포유동물 종에 투여될 수 있고, 그 자체로 정제, 캡슐제, 엘릭시르 또는 주사제와 같은 통상적인 전신 투여 형태로 혼입될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한 하나 이상의 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충제, 항균제, 증량제(예를 들어, 만니톨), 항산화제(중아황산나트륨의 아스코르브산) 등을 포함할 수 있다.
활성 약제학적 성분을 함유하는 다양한 크기의 정제는 예를 들어 총 중량이 약 1 내지 2000mg이고 나머지는 허용되는 약제학적 관행에 따라 다른 물질의 생리학적으로 허용되는 담체로 제조될 수 있다. 이 정제는 부분 용량을 제공하기 위해 점수를 매길 수 있다. 젤라틴 캡슐도 유사하게 제형화될 수 있다.
액체 제제는 또한 원하는 투여량을 제공하기 위해 약제학적 투여에 허용되는 통상적인 액체 비히클에 본 발명의 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
투여 일정을 보다 세밀하게 조절하기 위해 활성 물질을 개별 투여 단위로 동시에 또는 신중하게 조정된 시간에 별도로 투여할 수 있다. 혈중 농도가 조절된 투여 일정에 따라 축적되고 유지되기 때문에 두 물질이 동시에 존재함으로써 동일한 결과를 얻을 수 있다. 각각의 물질은 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 별도의 단위 투여 형태로 개별적으로 제형화될 수 있다.
조성물을 제형화함에 있어서, 상기 기재된 양의 활성 물질은 특정 유형의 단위 투여 형태에서 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향료 등과 함께 허용되는 제약 관행에 따라 배합될 수 있다.
정제에 혼입될 수 있는 보조제의 예는 다음과 같다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘 또는 셀룰로오스와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 자당, 아스파탐, 유당 또는 사카린과 같은 감미제; 오렌지, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리와 같은 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅으로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 엘릭서 시럽에는 활성 화합물인 물, 담체로서 알코올 등, 가용화제로서 글리세롤, 감미료로서의 자당, 방부제로 메틸 및 프로필 파라벤, 체리 또는 오렌지와 같은 염료 및 향료이 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 개시된 조성물을 대상체에게 투여함으로써 특정 COVID-19 질병 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법이 제공된다. 특정 실시예에서, 개시된 조성물은 단독으로 투여되거나 제약 조성물 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 나노입자, 복합 나노입자, 나노현탁액, 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 또는 나노입자, 복합 나노입자 또는 나노캡슐을 약 0.1% 이상 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 활성 성분 또는 나노입자, 복합 나노입자, 또는 나노캡슐은 단위 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 및 그 안에서 파생될 수 있는 임의의 범위를 차지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 활성 성분 또는 나노입자, 복합 나노입자, 나노현탁액 또는 나노캡슐의 산화를 지연시키기 위해 다양한 항산화제를 포함할 수 있다. 파라벤(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종 항균제, 항진균제 등의 방부제에 의해 미생물의 작용을 방지할 수 있다.
포장/치료 키트
본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 적절한 장치에서 사용할 수 있는 의약품용 카트리지가 필요할 수 있는 전자 담배와 같은 흡입 투여 형태 뿐만 아니라 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 형태의 전달에 적합할 수 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 투여 유닛을 포함할 수 있다. 그러한 키트는 의도된 용도의 순서로 배향된 투여량을 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 투여를 의도된 용도의 순서로 포함하는 수단의 예는 카드이다. 이러한 키트의 또 다른 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며 제약 단위 제형을 포장하는 데 널리 사용된다. 원하는 경우, 블리스터는 어린이용 블리스터, 즉 어린이가 열기가 어렵지만 성인이 쉽게 개방할 수 있는 블리스터의 형태일 수 있다. 원하는 경우, 예를 들어 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로 또는 달력 기능 및/또는 달력 삽입물과 함께 기억 보조 장치가 제공되어 약물을 투여할 수 있는 치료 일정의 날짜 및 섹션을 지정하고, 예를 들어 AM 용량은 "정오" 및 PM 용량으로 포장되고; 또는 AM 용량은 PM 용량과 함께 포장된다. 블리스터가 있는 카드에는 전자 담배용 카트리지가 들어 있을 수 있다.
일 양태에서, 패키지, 키트 또는 용기는 "블리스터 패키지"(블리스터 팩 또는 버블 팩이라고도 함)를 포함한다. 일 양태에서, 블리스터 패키지는 2개 이상의 개별 구획으로 구성된다: 본 발명의 AM 투여량 및 본 발명의 PM 투여량, 또는 본 발명의 정오 투여량. 이 블리스터 패키지는 두 개의 개별 재료 요소로 구성되어 있다: 제품과 제품의 블리스터 보드 뒷면에 모양이 지정된 투명한 플라스틱 공동. 이 두 요소는 제품을 걸거나 진열할 수 있도록 하는 열 밀봉 공정으로 함께 결합된다. "블리스터 패키지"의 예시적인 유형은 다음을 포함한다: 페이스 밀봉 블리스터 패키지, 갱 런 블리스터 패키지, 모의 블리스터 패키지, 대화형 블리스터 패키지, 슬라이드 블리스터 패키지.
블리스터 팩, 클램쉘 또는 트레이는 상품에 사용되는 포장 형태이다; 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 블리스터 팩, 클램쉘 또는 트레이를 제공한다. 블리스터 팩, 클램쉘 또는 트레이는 다시 닫을 수 없도록 설계될 수 있으므로 소비자는 패키지가 이미 개봉되었는지 알 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 블리스터 팩은 호일 라미네이트로 덮인 본 발명의 조합을 포함하는 정제, 환제 등을 함유하는 융기된 영역("블리스터")이 있는 성형된 PVC 베이스를 포함한다. 정제, 알약 등은 호일을 다시 벗겨내거나 물집을 밀어 정제가 호일을 부수도록 하여 팩에서 제거한다. 일 실시예에서, 블리스터 팩의 특수 형태는 스트립 팩이다.
일 실시예에서, 블리스터 팩은 또한 본 발명의 성분의 조합을 포함하는 조성물이 카드와 투명한 PVC 층 사이에 함유되는 포장 방법을 포함할 수 있다. PVC는 투명할 수 있어 품목(알약, 정제, 젤정 등)을 쉽게 보고 검사할 수 있다. 일 실시예에서, 블리스터 팩은 본 발명의 성분들의 조합을 포함하는 조성물을 꼭 맞게 함유할 수 있고 구매시 개봉될 공간을 가질 수 있도록 몰드 주위에 진공 형성될 수 있다. 일 실시예에서, 카드는 내부의 품목(알약, 정제, 젤탭 등)에 따라 밝은 색상 및 디자인을 하고, PVC는 접착제가 배치되는 미리 형성된 탭을 사용하여 카드에 부착된다. 접착제는 팩이 못에 걸 수 있을 정도로 충분히 강할 수 있지만, 이렇게 하면 접합부를 찢고 항목에 접근할 수 있을 정도로 충분히 약할 수 있다. 큰 품목 또는 여러 개의 동봉된 알약, 정제, 젤정 등이 있는 실시예에서 카드에는 접근을 위한 구멍이 뚫린 창이 있을 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 본 발명의 환제, 정제, 겔정제 등과 같은 품목을 위한 보다 안전한 블리스터 팩이 사용될 수 있고, 내부 정보 카드와 함께 가장자리에서 함께 맞물리는 두 개의 진공 성형 PVC 시트로 구성될 수 있다.
일 실시예에서, 블리스터 포장은 2개 이상의 성분을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 발명의 약물의 다성분 조합임): 제품(예를 들어, 본 발명의 약제학적 조합)을 수용하는 열성형된 "블리스터", 및 앞면에 접착 코팅이 된 인쇄된 카드인 "블리스터 카드". 조립 과정에서 가장 일반적으로 PVC로 만들어진 블리스터 구성 요소를 블리스터 기계를 사용하여 블리스터 카드에 부착할 수 있다. 이 기계는 블리스터의 플랜지 영역에 열을 전달하여 해당 특정 영역에서 카드의 접착제를 활성화하고 궁극적으로 PVG 블리스터를 인쇄된 블리스터 카드에 고정한다. 열성형된 PVG 블리스터와 인쇄된 블리스터 카드는 작거나 클 수 있다. 기존의 블리스터 팩은 일반 열 밀봉 도구를 사용하여 밀봉할 수도 있습니다(예를 들어, AERGO 8 DUO®, SCA Consumer Packaging, Inc., DeKalb, 111 사용).
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 제조 제품은 단독으로 또는 조합하여 뚜껑이 있는 블리스터 패키지, 뚜껑이 있는 블리스터 또는 블리스터 카드 또는 패킷, 또는 수축 랩을 포함하는 "블리스터 패키지" 또는 복수의 패킷으로서 본 발명의 치료 약물 조합의 포장을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 예를 들어 환자의 입안에서 즉시 용해되도록 설계된 약물의 제조를 위해 적층 알루미늄 호일 블리스터 팩이 사용된다. 이 예시적인 방법은 블리스터 팩의 알루미늄(예를 들어, 알루포일) 적층 트레이 부분에 (예를 들어, 측정된 용량에 의해) 분배되는 수용액(들)으로서 제조된 본 발명의 약물 조합을 갖는 것을 포함한다. 그런 다음 이 트레이를 동결 건조하여 블리스터 포켓 모양을 취하는 정제를 형성한다. 트레이와 뚜껑의 알루포일 라미네이트는 흡습성 및/또는 민감한 개별 용량을 완벽하게 보호한다. 일 양태에서, 팩은 어린이 보호 필 오픈 보안 라미네이트를 포함한다. 일 실시예에서, 시스템은 정제가 수성에서 고체 상태로 변할 때 정제에 의해 흡수되는 알루포일 포켓에 디자인을 엠보싱함으로써 정제에 식별 표시를 제공한다. 일 양태에서, 개별적인 '푸시-쓰루(push-through) 블리스터 팩/패킷이, 예를 들어 경질 템퍼 알루미늄(예를 들어, 알루포일) 덮개 재료를 사용하여 사용된다. 일 실시예에서, 기밀하게 밀봉된 고차단성 알루미늄(예를 들어, 알루포일) 라미네이트가 사용된다. 일 실시예에서, 키트 또는 블리스터 팩을 포함하는 본 발명의 임의의 제조 제품은 고차단성 포장을 위해 호일, 종이 및 필름을 결합한 호일 라미네이션 및 스트립 팩, 스틱 팩, 향 주머니 및 파우치, 박리 가능 및 비박리 라미네이션을 사용한다.
상기 단위 투여량을 포함하기 위한 다른 수단은 병 및 바이알을 포함할 수 있으며, 여기서 병 또는 바이알은 상기 단위 투여량 또는 투여량을 투여하기 위한 인쇄된 라벨과 같은 기억 보조제를 포함한다. 라벨에는 환자가 복용 시간 또는 복용 시간을 기억하는 데 도움이 되도록 달력이나 요일 알림에 부착할 수 있는 제거 가능한 알림 스티커가 포함될 수도 있다.
투여
본 발명의 약제학적 조성물은 특정 유형의 전달을 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 경구 전달을 위한 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화된다. 담체는 조성물의 제제가 예를 들어 호흡기 및 경구 형식으로 증기 액체, 정제, 알약, 캡슐, 용액, 현탁액, 서방성 제형; 피험자의 경구 섭취를 위한 분말, 액체 또는 겔로서 제형화될 수 있게 한다.
약제학적 조성물은 또한 가압 팩, 분무기 또는 건조 분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 제제로 전달될 수 있다. 분무기에 사용될 수 있는 적합한 추진제는 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소를 포함한다. 압축 에어로졸의 경우에 조절된 양의 화합물을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 투여량을 결정할 수 있다. 흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구, 비강내 또는 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 멸균된 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다. 전자 담배와 같은 전자 기화기는 의약품을 포함하는 단일 사용 또는 활성 제약 성분 및 담체를 포함한 부형제가 포함된 의약품의 미리 채워진 카트리지를 복용하는 다중 사용일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 지속 기간 동안 반복적으로 투여될 수 있다. 이러한 실시예에서, 투여 요법은 일반적으로 적어도 1개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월의 치료 기간 동안 매일과 같이 규칙적인 투여를 수반할 것이다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 간헐적으로 또는 펄스 방식으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 2일 이상 동안 사용될 수 있고, 중단되었다가 2주 내지 3개월 사이의 시간에 그리고 훨씬 더 긴 간격으로 다시 시작할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 경로는 치료될 상태의 위치 및 성질에 따라 달라질 것이며 예를 들어 흡입, 피내, 경피, 비경구, 정맥내, 근육내, 비강내, 피하, 경피, 기관내, 복강내, 관류, 세척, 직접 주사 및 경구 투여 및 제형을 포함한다. 하기에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 흡입 또는 삽관에 의해 의료용 가스, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 뇌실내, 복강내, 피하 투여에 의한 주사 가능한 액체로서, 국소 액체 또는 겔로서, 또는 고체 경구 투여 형태로서 투여될 수 있다.
투여 기간은 생물학적 물질의 유형(세포 유형, 조직 유형, 유기체 속 및 종 등) 및/또는 그 크기(무게, 표면적 등)에 따라 다를 수 있고, 투여 형태 및 투여 경로에 부분적으로 의존할 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 약 또는 적어도 30초, 1분, 2분, 3분, 5분, 10분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 5시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간 또는 24시간 이상 동안 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있으며, 투여된 투여량 사이의 시간은 다양하다.
치료에는 다양한 "단위 용량"이 포함될 수 있다. 단위 용량은 미리 결정된 양의 치료 조성물을 함유하는 것으로 정의된다. 투여되는 양, 특정 경로 및 제형은 임상 분야의 기술 범위 내에 있다. 단위 용량은 단일 주사로 투여될 필요는 없지만 정해진 기간에 걸쳐 연속 주입을 포함할 수 있다. 대안적으로, 명시된 양은 평균 1일, 평균 주간 또는 평균 월간 용량으로 투여되는 양일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 대상체의 치료에 사용하기 위한 국소 제약 제제를 제공한다. 이러한 실시예에서, 본 발명은 상기 제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 국소 제제를 제공할 수 있다: 크림, 로션, 젤, 오일, 연고, 좌약, 스프레이, 거품, 도포제, 에어로졸, 구강 및 설하 정제 또는 피부 또는 점막을 통한 흡수를 위한 경피 장치 또는 패치.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명이 특정 예시적인 실시예와 관련하여 도시되고 설명되었지만, 이들은 본 발명의 예시이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것임을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 예시된 실시예로 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 제약 조성물(pharmaceutical composition)에 있어서,
    두 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제(anti-viral agent)들을 포함하고, 여기서 제1 항바이러스 약제는 진입 억제제, RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제, 프로테아제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 제2 항바이러스제는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제, 프로테아제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제, 엔도솜 산성화 MicroRNA 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 진입 억제제는 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제는 리팜핀, 미리세틴, 렘데시비르, 렘데시비르의 리보스 활성 대사산물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제는 루핀트리비르, 리토나비르, 로피나비르 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제는 덱사메타손, 미페프리스톤, 릴라코릴런트, 미리코릴란트 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 엔도솜 산성화 MicroRNA 억제제는 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 화학적으로 연결된 항바이러스 약제를 더 포함하는, 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제3 항바이러스 약제는 루핀트리비르, 리토나비르, 로피나비르 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 항바이러스 약제는 렘데시비르, 렘데시비르의 상기 리보스 알코올 활성 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고,상기 제2 항바이러스제는 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 항바이러스제는 렘데시비르, 렘데시비르의 상기 리보스 알코올 활성 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 상기 제2 항바이러스제는 덱사메타손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 두 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제들은 기화를 통해 환자에게 호흡기 투여하기에 적합한 담체(carrier)와 조합되고, 상기 기화의 열은 상기 두 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제들을 분리할 수 있는, 제약 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 세 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제들은 기화를 통해 환자에게 호흡기 투여하기에 적합한 담체와 조합되고, 상기 기화의 열은 상기 세 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제들을 분리할 수 있는, 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 항균제, 항진균제, 또는 항원충제를 더 포함하는, 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 항바이러스 약제들 사이의 상기 화학적 연결은 적어도 하나의 카르바메이트 또는 카르보네이트 기를 포함하는, 제약 조성물.
  15. 바이러스 질환의 치료 방법에 있어서, 기화를 통한 호흡기 투여에 적합한 담체와 조합된 제1항의 상기 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 기화의 열은 화학적으로 상기 연결된 항바이러스 약제들을 분리시키는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환은 SARS, MERS 및 SARS-CoV-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 제1 항바이러스 약제는 렘데시비르, 렘데시비르의 상기 리보스 활성 대사산물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 상기 제2 항바이러스제는 히드록시클로로퀸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 제1 항바이러스제는 렘데시비르, 렘데시비르의 상기 리보스 활성 대사산물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 상기 제2 항바이러스제는 덱사메타손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 제약 조성물은 세 개의 화학적으로 연결된 항바이러스 약제들을 포함하는, 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 제약 조성물은 항박테리아, 항진균 또는 항원충제를 더 포함하는, 방법.
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