IT202100029909A1 - Combinazione di uno o più antibiotici della classe delle ansamicine con uno o più altri antibiotici per la prevenzione e il trattamento di infezioni causate da coronavirus, delle relative malattie e degli effetti clinici indotti dalle tossine prodotte a seguito dell’infezione da coronavirus. - Google Patents

Combinazione di uno o più antibiotici della classe delle ansamicine con uno o più altri antibiotici per la prevenzione e il trattamento di infezioni causate da coronavirus, delle relative malattie e degli effetti clinici indotti dalle tossine prodotte a seguito dell’infezione da coronavirus. Download PDF

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Description

COMBINAZIONE DI UNO O PI? ANTIBIOTICI DELLA CLASSE DELLE ANSAMICINE CON UNO O PI? ALTRI ANTIBIOTICI PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI CAUSATE DA CORONAVIRUS, DELLE RELATIVE MALATTIE E DEGLI EFFETTI CLINICI INDOTTI DALLE TOSSINE PRODOTTE A SEGUITO
DELL?INFEZIONE DA CORONAVIRUS
La presente invenzione concerne la combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine con altri antibiotici per la prevenzione e il trattamento di infezioni causate da coronavirus, delle relative malattie e degli effetti clinici indotti dalle tossine prodotte a seguito dell?infezione da coronavirus. In particolare, l?invenzione concerne la combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine, come ad esempio la rifaximina o la rifampicina, con uno o pi? composti della classe degli antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, per la prevenzione e il trattamento di infezioni causate da forme virali e fagiche di coronavirus, come ad esempio SARS-CoV-2 e BCoV, delle relative malattie, come ad esempio COVID-19 e per il controllo degli effetti nocivi indotti dalle tossine prodotte nell?organismo in caso di infezione da coronavirus.
All'alba del 21? secolo, l'umanit? deve combattere contro un virus ancora poco conosciuto: SARS-CoV-2. ? noto che SARS-CoV-2 appartiene alla famiglia dei coronavirus e sembrerebbe avere come parente stretto il coronavirus dei pipistrelli RATG13
Origin and Evolution of the 2019 Novel Coronavirus. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. Published online February 3, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa112). Tuttavia, sembra che vi sia una divergenza tra i due coronavirus nel sito di legame RBD della proteina di superficie del virus (proteina spike) alla regione cellulare eucariotica del recettore, che secondo molti studi sembra essere il recettore ACE2 (The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells | bioRxiv. Accessed April 7, 2021. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.9290 42v1).
Uno studio recente descrive le numerose zoonosi causate dalla famiglia dei coronavirus e come le grandi case farmaceutiche abbiano finora prodotto vaccini per gli animali. La maggior parte di questi sono vaccini classici con modalit? di virus attenuato (Alluwaimi AM, Alshubaith IH, Al-Ali AM, Abohelaika S. The Coronaviruses of Animals and Birds: Their Zoonosis, Vaccines, and Models for SARS-CoV and SARS-CoV2. Front Vet Sci. 2020;7:582287. doi:10.3389/fvets.2020.582287).
Negli ultimi 20 anni, pochi studi hanno testato il legame dei coronavirus SARS, MERS e SARS-CoV-2 alle cellule umane. Circa 17 studi hanno valutato il legame del recettore ACE-coronavirus in vitro su cellule VERO o simili. Ancora, solo cinque studi lo hanno fatto in vivo, su cellule prelevate da persone malate (dati dal 2003 a maggio 2020) (?ACE2 and Coronavirus - state of art? | Journal of Medical Biomedical and Applied Sciences. Accessed April 7, 2021. http://jmbas.in/index.php/jmbas/article/view/272).
Tuttavia, questi studi non hanno mostrato immagini di replicazione del virus in tali cellule eucariotiche umane.
Riguardo alla pandemia da SARS-CoV-2, gli studi scientifici sono focalizzati soprattutto sui meccanismi che riguardano il sistema immunitario umano e l?interazione con il virus e su come contrastare direttamente il virus e la sua attivit?, ad esempio mediante l?utilizzo di vaccini.
Grazie alla stabilit? tridimensionale della proteina spike di SARS-CoV-2, i test sierologici per le IgG e le IgM prodotte contro questa proteina possono essere considerati affidabili, nonostante le mutazioni emergenti.
Gli anticorpi indotti dall?infezione da SARS-CoV-2 tendono a riconoscere la struttura tridimensionale di pi? proteine, come la proteina spike (S), la proteina nucleocapside (N), la proteina envelope (E) e la proteina della matrice virale (M). Tuttavia, i vaccini attualmente impiegati contro le infezioni da SARS-CoV-2 (vaccini a vettore mRNA e adenovirale) sono ingegnerizzati per fornire immunit? verso una sola delle proteine virali. Inoltre, come descritto pi? avanti, ? stato osservato che il virus ? in grado di infettare anche i batteri presenti nell?organismo. Pertanto, sulla base di ci? si potrebbe ipotizzare una possibile inefficacia dei vaccini attualmente in produzione.
In particolare, gli studi su SARS-CoV-2 si sono concentrati molto sul sito di scissione polibasico, proteolitico, delle punte del SARS-CoV-2, il sito dell'enzima furina. Quattro aminoacidi sembrano essere obiettivi importanti per la scissione operata dalla furina, che sono pro681 (p681), Arg682 (R682), Arg683 (R683), e Ala684 (A684), situati nella zona di confine tra i siti S1 e S2 della S4. La furina sembra indurre solo il riarrangiamento del sito senza cambiare il sito di legame per il recettore ACE2 e, quindi, senza cambiare la sua struttura tridimensionale, tuttavia tale enzima potrebbe facilitare l'ingresso del virus nella cellula (Delving deep into the structural aspects of a furin cleavage site inserted into the spike protein of SARS-CoV-2: A structural biophysical perspective. Accessed April 7, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7322478/).
Oltre all'aspetto ultramolecolare del legame del sito RBD al recettore ACE2, sarebbe opportuno valutare pi? macroscopicamente, a partire dagli strani sintomi presenti nei pazienti COVID-19, altri possibili meccanismi di danno o aggressione cellulare. Molti hanno cercato di dare spiegazioni diverse ai sintomi neurologici come l'iposmia, l'ageusia, la sindrome di Guill?n Barr?; tuttavia, tali spiegazioni sono divergenti e non compatibili con l'eterogeneit? che si verifica nella clinica quotidiana.
L'iposmia e l'ipogeusia sono sintomi neurologici. Molti autori ritengono che derivino dall'attacco diretto del virus rispettivamente agli epiteli del bulbo olfattivo e della mucosa orale. Tuttavia, il recupero di questi sensi porta a una spiegazione piuttosto diversa. Si sta considerando la diversit? sia in termini di modalit? sia in termini di tempo di insorgenza. Non ci sono esami autoptici che hanno mostrato l'entrata del virus in questi epiteli. Graziadei et al. dimostrano che la rigenerazione dell'epitelio del bulbo olfattivo richiede tra 60 e 90 giorni e molti autori stabiliscono che la trasmissione colinergica gioca un ruolo essenziale nell'impulso del bulbo olfattivo (Graziadei PP, Karlan MS, Graziadei GA, Bernstein JJ. Neurogenesis of sensory neurons in the primate olfactory system after section of the fila olfactoria. Brain Res. 1980;186(2):289-300. doi:10.1016/0006-8993(80)90976-2; Frontiers | Olfactory Bulb Muscarinic Acetylcholine Type 1 Receptors Are Required for Acquisition of Olfactory Fear Learning | Behavioral Neuroscience. Accessed April 7, 2021. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2019 .00164/full).
Per quanto concerne altri sintomi del COVID-19, a Wuhan, dove il 73% dei pazienti infettati (et? media 49 anni) erano uomini e il 32% aveva qualche condizione medica (diabete (20%), ipertensione (15%) malattie cardiovascolari (15%)), i pi? comuni sintomi di esordio erano febbre (98%), tosse (76%), mialgia o affaticamento (44%). Altri sintomi, pi? ridotti, erano: espettorato (28%), mal di testa, emottisi, diarrea (?Coronavirus Disease (COVID-19) Situation Reports? https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus-2019/situation-reports (consultation Feb.
04, 2021); ?Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China | NEJM?. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032 (consultation Feb. 04, 2021)). In uno studio, Zhou F. et al. hanno descritto che il tempo medio dal primo sintomo alla dispnea era di 5 giorni, al ricovero 7 giorni e all'ARDS 8 giorni (?Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study -The Lancet?.
Https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0 140-6736(20)30566-3/fulltext (consultation Feb. 04, 2021)). La linfopenia era presente nel 63%.
Guan et al. (?Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China | NEJM?. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032 (consultation Feb. 04, 2021)) hanno riportato che molte persone avevano una polmonite interstiziale. La sindrome da distress respiratorio acuto (29%), la crescita del RNA (15%), il danno cardiaco acuto (12%) e l'infezione secondaria (10%) erano le complicazioni. Wang ha descritto che la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una terapia antivirale (oseltamivir, 89,9%) e molti hanno ricevuto una terapia antibatterica (moxifloxacina, 64,4%; ceftriaxone, 24,6%; azitromicina, 18,1% e terapia glucocorticoide, 44,9%)(?Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus?Infected Pneumonia in Wuhan, China | Critical Care Medicine | JAMA | JAMA Network?. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/27610 44 (consultation Feb. 04, 2021)). Tra il 26,1% e il 32% dei pazienti ha richiesto cure intensive a causa di complicazioni, tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto (61,1%), aritmia (44,4%) shock (30,6%). Zang et al hanno osservato che questi ultimi avevano livelli plasmatici pi? alti di IL2, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A e TNF (W. Zhang et al., ?The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China?, Clin. Immunol. Orlando Fla, vol. 214, page. 108393, mag. 2020, DOI: 10.1016/j.clim.2020.108393). I pazienti trattati in terapia intensiva, rispetto ai pazienti non trattati in terapia intensiva, erano pi? anziani (et? mediana, 66 anni contro 51 anni), e il 72,2% aveva una comorbidit? sottostante (?Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China -PubMed?. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31986264/ (consultation Feb. 04, 2021).
L'attenzione al sistema digestivo ? stata riportata per la prima volta da un gruppo cinese (?Evidence forGastrointestinal Infection of SARS-CoV-2?. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7130181/ (consultation Feb. 04, 2021). Il tratto gastrointestinale e il fegato sono anche gli organi bersaglio della sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2). L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), il principale recettore della SARS-CoV-2, ? espresso sia nel tratto gastrointestinale che nelle cellule epatiche (F. Qi, S. Qian, S. Zhang, e Z. Zhang, ?Single-cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses?, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 526, n. 1, page. 135? 140, mag. 2020, DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044).
? stato, inoltre, suggerito un legame tra il coinvolgimento gastrointestinale e la severit? della malattia COVID-19. In uno studio multicentrico, Pan e colleghi hanno indagato questo aspetto. In particolare, hanno descritto che 99 pazienti avevano sintomi digestivi come sintomo principale, ed ? stato osservato un tempo lungo dall'inizio dei sintomi al ricovero rispetto ai pazienti senza sintomi digestivi (9 giorni 0 contro 7 giorni 3). I sintomi digestivi erano correlati all'esito della malattia. I pazienti senza sintomi digestivi sono stati dimessi prima di quelli che li avevano (60% vs 34%) (L. Pan et al., ?Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study?, Am. J. Gastroenterol., vol. 115, n. 5, page. 766? 773, mag. 2020, DOI: 10.14309/Aug.0000000000000620). I pazienti in terapia intensiva avevano pi? probabilit? di avere dolore addominale e perdita di appetito (?SARS-CoV-2 May Persist in Digestive Tract Longer than Respiratory Tract[v1] | Preprints?.
https://www.preprints.org/manuscript/202002.0354/v1 (consultation Feb. 04, 2021). Cai et al. hanno osservato che il danno epatico si ? verificato pi? frequentemente nei pazienti con malattia grave che in quelli con malattia non grave (C. Jiehao et al., ?A Case Series of Children With 2019 Novel Coronavirus Infection: Clinical and Epidemiological Features?, Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am., vol. 71, n. 6, page. 1547? 1551, set. 2020, DOI: 10.1093/CID/ciaa198). Le anomalie della funzione epatica in quelli con malattia grave erano maggiori rispetto a quelli con malattia non grave (?Clinical characteristics of 82 death cases with COVID-19 | medRxiv?. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.26.2002 8191v1 (consultation feb. 04, 2021). I sintomi pi? aggressivi, suggeriscono che la tempistica iniziale ? importante per diminuire la carica virale (C. Brogna, ?The Covid-19 Virus Double Pathogenic Mechanism. A New Perspective?, Apr. 2020, DOI: 10.20944/preprints202004.0165.v2; K. K.-W. To et al., ?Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study?, Lancet Infect. Dis., vol.
20, n. 5, page. 565?574, mag. 2020, DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30196-1; M. Petrillo, C. Brogna, S. Cristoni, M. Querci, O. Piazza, e G. Van den Eede, ?Increase of SARS-CoV-2 RNA load in faecal samples prompts for rethinking of SARS-CoV-2 biology and COVID-19 epidemiology?, ott. 2020, DOI: 10.5281/zenodo.4088208). I bambini con SARS-CoV-2 hanno gli stessi sintomi gastrointestinali degli adulti. I sintomi gastrointestinali tendono a diventare brutali (R. Mao et al., ?Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis?, Lancet Gastroenterol. Hepatol., vol. 5, n. 7, page.
667?678, lug. 2020, DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30126-6).
La presenza virale, come citano molti ultimi studi, ? maggiormente rinvenibile, tramite i test molecolari, nelle feci dei malati e degli asintomatici ( SARS-CoV-2 Detection in Fecal Sample from a Patient with Typical Findings of COVID-19 Pneumonia on CT but Negative to Multiple SARS-CoV-2 RT-PCR Tests on Oropharyngeal and Nasopharyngeal Swab Samples. Med Kaunas Lith.
2021;57(3). doi:10.3390/medicina5703029019).
Anche se i pazienti non hanno sintomi gastrointestinali, gli acidi nucleici virali possono essere presenti nei test del tampone anale da 6 ad almeno 14 giorni dopo che il virus ? diventato negativo nel tratto respiratorio. I recettori Ace si trovano in molti tessuti e sul tratto gastrointestinale (Santa-Coloma, ?The Airborne and Gastrointestinal Coronavirus SARS-COV-2 Pathways?, Apr. 2020, DOI: 10.20944/preprints202004.0133.v2; , ?Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics?, Mol. Cell. Proteomics MCP, vol. 13, n. 2, page. 397? 406, feb. 2014, DOI: 10.1074/MCP.M113.035600).
Il virus rinvenuto con le feci ? una potenziale fonte di infezione. ? stato, infatti, riportato che l'RNA virale ? presente nelle feci dei pazienti e che la trasmissione orale-fecale ? preoccupante e costituisce un enorme ostacolo (
?First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States?, N. Engl. J. Med., vol. 382, n. 10, page. 929? 936, Mar. 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191;
?Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019 | Nature?. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x (consultation Feb. 04, 2021); X. H. Yao et al., ?[A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies]?,
vol. 49, n. 5, page. 411?417, mag. 2020, DOI: 10.3760/CMA.j.cn112151- 20200312-00193)).
In uno studio recente, Petrillo et al. hanno osservato la replicazione dell'RNA di SARS-CoV-2 in una coltura in vitro di batteri derivati da un campione fecale. Hanno osservato che a 30 giorni c'? un aumento dell'800% della carica virale. Forse la replicazione della SARS-CoV-2, in questo esperimento, potrebbe essere avvenuta in cellule di epitelio esfoliate dall'intestino, ma la crescita virale non avrebbe dovuto mostrare una tendenza all'aumento dell'800% a 30 giorni. Inoltre, ? ormai noto che le cellule di epitelio esfoliate non sopravvivono oltre le 48 ore (B.
Kaeffer, ?Survival of Exfoliated Epithelial Cells: A Delicate Balance between Anoikis and Apoptosis?, Journal of Biomedicine and Biotechnology, ott. 27, 2011. https://www.hindawi.com/journals/bmri/2011/534139/ (consultation feb. 13, 2021).
In particolare, Petrillo, Brogna et al. hanno analizzato il plasma, urina e 30 giorni culture di batteri da un tampone fecale di 10 pazienti COVID-19 (
Van den Eede G. Detection of Toxin-like Peptides in Plasma and Urine Samples from COVID-19 Patients. Zenodo; 2020. doi:10.5281/zenodo.4139341), attraverso la spettrometria di massa con la tecnica LC-SACI-CIMS SANIST (Albini A, Briga D, Conti M, et al.: SANIST: a rapid mass spectrometric SACI/ESI data acquisition and elaboration platform for verifying potential candidate biomarkers. Rapid Commun Mass Spectrom. 2015; 29(19): 1703?1710; SANIST: optimization of a technology for compound identification based on the European Union directive with applications in forensic, pharmaceutical and food analyses - Cristoni - 2017 - Journal of Mass Spectrometry - Wiley Online Library. Accessed April 7, 2021. https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.c om/doi/abs/10.1002/jms.3895). Ci? che ? emerso ? la presenza di tossine prodotte da batteri raccolti da colture di batteri e poi trovate nella circolazione venosa e nelle urine dei pazienti. Queste proteine sono molto simili alle conotossine (Figura 1) con 4-5 ponti disolfuro. Possono legarsi ai recettori nicotinici e muscarinici (McIntosh JM, Santos AD, Olivera BM. Conus peptides targeted to specific nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Annu Rev Biochem. 1999;68:59-88. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.59). Ci sono altre proteine identiche alla fosfolipasi A2, e altre equivalenti alla proteina attivatrice del fattore V della coagulazione. Molte altre sono simili alle zincometalloproteinasi e alla bradichinina di tipo C. Ogni paziente aveva da 70 a 115 tossine nel plasma, che sono state osservate anche nella coltura di batteri da tamponi fecali provenienti dagli stessi pazienti. Questi dati hanno suggerito che queste tossine potrebbero agire, per la loro eterogeneit?, sulle vie di trasmissione colinergiche e sulla cascata della coagulazione del sangue. Attraverso la tecnologia LUMINEX (Dunbar SA. Applications of Luminex xMAP technology for rapid, high-throughput multiplexed nucleic acid detection. Clin Chim Acta Int J Clin Chem.
2006;363(1-2):71-82. doi:10.1016/j.cccn.2005.06.023), ? stato osservato che durante le colture dei campioni batterici di origine fecale, condotte fino a 30 giorni, la produzione di tossine ha anche aumentato la carica virale di SARS-CoV-2 (Petrillo M, Brogna C, Cristoni S, Querci M, Piazza O, Van den Eede G. Increase of SARS-CoV-2 RNA Load in Faecal Samples Prompts for Rethinking of SARS-CoV-2 Biology and COVID-19 Epidemiology. Zenodo; 2020. doi:10.5281/zenodo.4088208). L'esperimento ? stato condotto in condizioni ideali per promuovere esclusivamente la crescita batterica. I dati hanno mostrato che a 30 giorni c'? una replicazione virale (Figure 2-3-4). ? stata la visione delle immagini al microscopio a trasmissione che ha certificato che non erano presenti cellule eucariotiche. Si noti che le cellule eucariotiche esfoliate dell'epitelio intestinale non sopravvivono oltre le 72 ore. Inoltre, ? stata notata la peculiare capacit? di legame delle diverse particelle virali tra loro, suggerendo propriet? chimiche di legame delle superfici virali diverse dal previsto e diverse da quelle conosciute finora (Figura 3).
Il modello in figura 4 ripropone la patogenesi della malattia da coronavirus: "Quando i batteri, prima delle nostre cellule epiteliali, ricevono un attacco da parte di nuovi patogeni si difendono producendo proteine/tossine cercando di combattere gli intrusi. Le tossine, una volta rilasciate, oltre a svolgere un'azione locale, attraversano l'interfaccia epiteliale/endoteliale delle nostre mucose e, una volta in circolazione, si legheranno a specifici recettori che simulano altre molecole. Il risultato ? l'attivazione di una serie di meccanismi. Sono quelli della coagulazione e del sistema nervoso autonomo? ( Nicotine and the nicotinic cholinergic system in COVID-19. FEBS J. 2020;287(17):3656-3663. doi:10.1111/febs.15521; The Covid-19 Virus Double Pathogenic Mechanism. A New Perspective[v2] | Preprints. Accessed April 7, 2021. https://www.preprints.org/manuscript/202004.0165/v2).
Tra le tossine che Petrillo et al. hanno ritrovato c?? una molto simile alla fosfolipasi A2. Essa ? importante per il processo di trasduzione del segnale. Waite et al. hanno osservato che la PLA2 permette ai leucociti di influenzare alcune risposte cruciali per lo sviluppo dell'infiammazione. La PLA2 aumenta nella sindrome da distress respiratorio acuto e dipende dall'acido arachidonico (aa) che ? basso in condizioni normali. L'acido arachidonico (aa) forma prostaglandine e trombossano attraverso la cicloossigenasi e leucotrieni e acido grasso idrossilato attraverso la lipossigenasi (?Biochemistry of lipids and membranes: Edited by D E Vance and J E Vance. pp 593.Benjamin/Cummings, California. 1985 ISBN 0?8053?9420?6 - Vella - 1986 - Biochemical Education -Wiley Online Library?. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/0307-4412(86)90032-4 (consultation Feb. 04, 2021); P.
?Role of secretory phospholipases A2 in the pathobiology of disease?, Lab. Investig. J. Tech. Methods Pathol., vol. 55, n. 4, page. 391?404, ott. 1986; ?Prostaglandin endoperoxides. Novel transformations of arachidonic acid in human platelets?, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 71, n. 9, page. 3400?3404, set. 1974, DOI: 10.1073/pnas.71.9.3400).
Alla luce di quanto sopra, appare evidente la necessit? di fornire nuovi composti efficaci per la prevenzione e il trattamento delle malattie causate da un coronavirus, in particolare COVID-19.
In questo contesto viene ad inserirsi la soluzione secondo la presente invenzione, che si propone di fornire una combinazione di antibiotici per l?uso nella prevenzione e nel trattamento di infezioni causate da coronavirus e delle relative malattie, come ad esempio COVID-19.
In particolare, secondo la presente invenzione ? stato ora trovato che una composizione farmaceutica, o formulato, comprendente le ansamicine (ad esempio erbimicina, rifampicina e, in particolare, rifaximina) in combinazione con altri antibiotici, ? in grado di debellare la forma virale e fagica dei coronavirus, come SARS-CoV-2, eliminare l?aspetto tossicologico indotto dalla presenza del virus ed evitare l?accumulo nel tempo di tale forma virale a livello del tratto oro-naso-faringo-alveolo-intestinale.
Le ansamicine sono una famiglia di metaboliti secondari batterici che mostrano attivit? antimicrobica contro molti batteri Gram-positivi e alcuni Gramnegativi, e comprendono vari composti, tra cui le streptovaricine e le rifamicine
M. (1971). "Actions of the rifamycins". Bacteriological Reviews. 35 (3): 290?309.].
Sono chiamate ansamicine (dal latino ansa, maniglia) a causa della loro struttura unica, che consiste in una parte aromatica a ponte con una catena alifatica [Prelog, V.; Oppolzer, W. (1973). "Rifamycins. 4. Ansamycins, a novel class of microbial metabolism products". 56: 2279.]. La principale differenza tra i vari composti appartenenti alla famiglia delle ansamicine ? la parte aromatica, che pu? essere un anello di naftalene o un anello di naftochinone come nella rifamicina e nelle naftomicine [
(1969). "Metabolic products of microorganisms. 72. Naphthomycin, an antimetabolite of vitamin K". Archiv f?r Mikrobiologie. 65 (4): 303?17. doi:10.1007/bf00412210. PMID 4988744. S2CID 31145406.]. Un'altra variazione consiste nella presenza di benzene o di un sistema ad anello di benzochinone come nella geldanamicina o ansamitocina.
Le ansamicine sono state scoperte per la prima volta nel 1959 da Sensi et al. da Amycolatopsis mediterranei, un batterio attinomicete [
(1959). "Rifomycin, a new antibiotic; preliminary report". Il Farmaco, Edizione Scientifica. 14 (2): 146?7. PMID 13639988].
Le ansamicine sono macrolidi naturali. Si tratta di un gruppo di antibiotici prodotti da ceppi di diversi actinomiceti.
Sono chiamate ansamicine ? in latino ?ansa? significa maniglia o presa - a causa della loro struttura unica che comprende una parte aromatica a ponte con una catena alifatica. Le ansamicine appartengono ai macrolidi, ma sono lattami, non lattoni ( , in Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016).
Le ansamicine sono tipicamente suddivise in due gruppi - le ansamicine benzenoidi e naftalenoidi - che sono ulteriormente identificate in base alla differenza nella lunghezza delle loro catene "ansa".
Le ansamicine benzenoidi sono tra i composti pi? promettenti attualmente studiati come farmaci antitumorali [ in Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016] e sono ulteriormente suddivise in due gruppi: catene ansa C15 (geldanamicina, erbimicina, macbecina, ansamitocina, maytansina e TAN-420) e catene ansa C17 (ansatrienina, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina e trienomicina). Le catene ansa C17 sono considerate potenziali antibiotici antitumorali e sono state ampiamente studiate dai ricercatori sul cancro per quasi quattro decenni [
in Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016]. La geldanamicina e l'erbimicina A sono state isolate molti anni fa da Streptomyces ei loro analoghi sintetici e semisintetici sono stati originariamente identificati come potenti inibitori di alcune chinasi. Successivamente, ? stato dimostrato che queste agiscono stimolando la degradazione delle chinasi, in particolare avendo come target gli "chaperoni molecolari", come ad esempio la proteina 90 dello shock termico (HSP90), che sono coinvolti nella piegatura, attivazione e assemblaggio di una vasta gamma di proteine, comprese le proteine chiave coinvolte nella trasduzione del segnale, nel controllo del ciclo cellulare e nella regolazione trascrizionale.
Le ansamicine naftalenoidi possono essere suddivise in tre gruppi: naftalenoidi con catene ansa C17(rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina e tolypomicina), naftalenoidi, naftalenoidi con catene ansa C23 (actamicina, naftomicina, naftomicina e naftochinomicina) e, infine, naftalenoidi con catene ansa C9 (rubradirina, protorubradirina).
Le ansamicine naftalenoidi con catene ansa C17 possono essere ulteriormente suddivise in tre gruppi: gruppo rifamicina, gruppo protostreptovaricina e gruppo streptovaricina.
Le ansamicine in generale sono una classe molto specifica di antibiotici macrociclici, di cui le rifamicine sono tra i membri pi? noti.
Le rifamicine sono antibiotici attivi contro una grande variet? di organismi. Clinicamente, sono particolarmente utili per il trattamento della tubercolosi, dove lavorano selettivamente per inibire l'RNA polimerasi. La Rifampicina SV ? il primo e l'ultimo farmaco antitubercolare in uso. Ora ? usata per trattare la lebbra e le infezioni micobatteriche legate all'AIDS.
Molti altri derivati della rifamicina sono stati sintetizzati.
Oltre alla loro potente attivit? antimicrobica, le ansamicine sono composti ipolipemizzanti, che abbassano drasticamente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densit? (HDL), oltre a ridurre i livelli di altre classi lipoproteiche. Alcuni derivati della rifamicina presentano attivit? antinfiammatorie, antiallergiche e immunomodulanti [
, in Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016]. Come detto sopra, i Richiedenti hanno trovato che il virus SARS-CoV-2, il B-COV (coronavirus Bovino) e i virus appartenenti alla famiglia dei coronavirus possano integrarsi, non solo nell?organismo umano, ma anche negli organismi procariotici presenti nel corpo umano.
Secondo la presente invenzione, i Richiedenti hanno ora messo a punto una formulazione di antibiotici efficace contro le infezioni da coronavirus. Come mostrato negli esempi sperimentali riportati pi? avanti, le combinazioni di antibiotici secondo la presente invenzione, ossia rifaximina (ansamicina di tipo Naftalenoide), erbimicina o ansatrienina (ansamicine di tipo benzoide) o rifampicina (ansamicina di tipo Naftalenoide) in combinazione con azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo, e ceftriaxone, sono in grado di eliminare le forme virali e fagiche del virus che si replicano grazie alla combinazione del virus stesso con organismi procarioti (batteri, ecc) all?interno dell?organismo umano e in diverse aree del medesimo (es: tratto-oro-fecale) e, soprattutto, sono in grado di eliminare l?evento tossicologico indotto dall?interazione tra virus e batteri cos? come descritto da 2020. Ci? consente vantaggiosamente di prevenire l?accumulo del virus all?interno dell?organismo ospite e di prevenire la diffusione del virus e il contagio.
Inoltre, secondo la presente invenzione, ? stata ottenuta sia una maggiore sopravvivenza sia una minore ospedalizzazione dei volontari che hanno scelto di ricevere il trattamento secondo l?invenzione, ossia antibiotici della classe delle ansamicine in combinazione con altri antibiotici.
Il formulato secondo l?invenzione, a differenza delle singole ansamicine, come rifaximina, rifampicina, ecc., o degli altri antibiotici impiegati singolarmente, ? in grado di eliminare le forme virali e fagiche del virus SARS-CoV-2 e di altri coronavirus, tra cui il B-Cov, da organismi procariotici appartenenti ad esempio al mondo batterico e di diminuire drasticamente la componente tossicologica ottenuta dall?interazione virus-batteri-cellula umana.
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, come principi attivi, assieme a uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti farmaceuticamente accettabili, per l?uso nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e delle malattie causate da coronavirus.
Detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine che possono essere impiegati secondo l?invenzione possono essere scelti tra rifaximina, rifampicina, erbimicina, ansatrienina, rifabutina, rifapentina, geldanamicina, macbecina, ansamitocina, maytansina, TAN-420, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina, trienomicina, rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina, tolypomicina, actamicina, naftomicina, naftochinomicina, rubradirina, protorubradirina, preferibilmente rifaximina e/o rifampicina.
Secondo una forma di realizzazione preferita della composizione farmaceutica della presente invenzione, per l?uso sopra indicato, detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? rifaximina e detti uno o pi? ulteriori antibiotici ? un antibiotico scelto tra amoxicillina, ceftriaxone oppure azitromicina. Pertanto, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, per l?uso sopra indicato, pu? comprendere preferibilmente rifaximina e amoxicillina oppure rifaximina e ceftriaxone oppure rifaximina e azitromicina. Inoltre, la composizione secondo la presente invenzione, per l?uso sopra descritto, pu? comprendere rifaximina e ampicillina; rifaximina e clindamicina; rifaximina e penicillina; rifaximina e metronidazolo; erbimicina e amoxicillina; erbimicina e azitromicina; erbimicina e ampicillina; erbimicina e clindamicina; erbimicina e penicillina; erbimicina e ceftriaxone; erbimicina e metronidazolo; ansatrienina e amoxicillina; ansatrienina e azitromicina; ansatrienina e ampicillina; ansatrienina e clindamicina; ansatrienina e ceftriaxone; ansatrienina e metronidazolo; rifampicina e amoxicillina; rifampicina e azitromicina; rifampicina e ampicillina; rifampicina e clindamicina; rifampicina e penicillina; rifampicina e ceftriaxone; oppure rifampicina e metronidazolo.
Secondo la presente invenzione, i coronavirus che possono essere trattati con la composizione secondo la presente invenzione possono essere scelti tra SARS-CoV-2, BCoV, SARS-CoV, MERS-CoV, coronavirus della diarrea suina, coronavirus felino, coronavirus canino e ogni altro coronavirus classificato in quanto tale.
Secondo l?invenzione, detta composizione farmaceutica per l?uso sopra descritto pu? essere in una forma scelta tra solida, semisolida, gelatinosa, ad esempio per la somministrazione orale, liquida, ad esempio per uso intramuscolare o endovenoso, oppure in forma di aerosol, in particolare per uso inalatorio.
Secondo la presente invenzione, quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina, questa pu? essere presente nella composizione farmaceutica, per l?uso sopra indicato, in una quantit? da 0,0001 mg a 2000 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 1600 mg o da 0,0001 mg a 800 mg o da 400 mg a 1600 mg.
Inoltre, secondo la presente invenzione, quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifampicina, questa pu? essere presente nella composizione farmaceutica, per l?uso sopra indicato, in una quantit? da 0.0001 mg a 1200 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 900 mg o da 0,0001 mg a 600 mg.
Nella composizione farmaceutica, per l?uso sopra indicato, secondo la presente invenzione
l?amoxicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg;
l?azitromicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1000 mg o da 0 mg a 500 mg o da 500 a 1000 mg;
l?ampicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 a 3000 mg;
la clindamicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1500 mg o da 0 mg a 1000 mg o da 500 mg a 1500 mg;
il metronidazolo pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 33 mg a 1000 mg o da 33 mg a 750 mg o da 500 mg a 1000 mg;
la penicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2000 mg o da 0 mg a 650 mg o da 625 mg a 1875 mg;
il ceftriaxone pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg.
Secondo la presente invenzione, dette infezioni e malattie causate da coronavirus sono caratterizzate dalla produzione di tossine da parte di batteri delle mucose umane o animali. Tali tossine sono prodotte dai batteri a seguito di un meccanismo batteriofagico del coronavirus, che ? un virus a RNA a trasmissione anche oro-fecale.
La presente invenzione concerne anche una composizione farmaceutica comprendente uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, come principi attivi, assieme a uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti farmaceuticamente accettabili.
Secondo la presente invenzione, detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine possono essere scelti tra rifaximina, rifampicina, erbimicina, ansatrienina, rifabutina, rifampicina e rifapentina, erbimicina, ansatrienina, geldanamicina, macbecina, ansamitocina, maytansina, TAN-420, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina, trienomicina, rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina, tolypomicina, actamicina, naftomicina, naftochinomicina, rubradirina, protorubradirina, preferibilmente rifaximina e/o rifampicina.
Secondo la presente invenzione, detta composizione farmaceutica pu? essere in una forma scelta tra solida, semisolida, gelatinosa, ad esempio per la somministrazione orale, liquida, ad esempio per uso intramuscolare o endovenoso, oppure in forma di aerosol, in particolare per uso inalatorio.
Nella composizione farmaceutica secondo la presente invenzione quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina, questa pu? essere presente in una quantit? da 0,0001 mg a 2000 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 1600 mg o da 400 a 1600 mg o da 0,0001 mg a 800 mg.
Inoltre, nella composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifampicina, questa pu? essere presente in una quantit? da 0.0001 mg a 1200 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 900 mg o da 0,0001 mg a 600 mg.
Inoltre, nella composizione farmaceutica della presente invenzione:
l?amoxicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg;
l?azitromicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1000 mg o da 0 mg a 500 mg o da 500 a 1000 mg;
l?ampicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 a 3000 mg;
la clindamicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1500 mg o da 0 mg a 1000 mg o da 500 mg a 1500 mg;
il metronidazolo pu? essere presente in una quantit? in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 33 mg a 1000 mg o da 33 mg a 750 mg o da 500 mg a 1000 mg;
la penicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2000 mg o da 0 mg a 650 mg o da 625 mg a 1875 mg
il ceftriaxone pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg.
Secondo una forma di realizzazione preferita della composizione secondo la presente invenzione, detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? rifaximina e detti uno o pi? ulteriori antibiotici ? un antibiotico scelto tra amoxicillina, ceftriaxone oppure azitromicina. Pertanto, la composizione farmaceutica secondo l?invenzione comprende preferibilmente rifaximina e amoxicillina oppure rifaximina e ceftriaxone oppure rifaximina e azitromicina. Inoltre, la composizione farmaceutica secondo l?invenzione pu? comprendere rifaximina e ampicillina; rifaximina e clindamicina; rifaximina e penicillina; rifaximina e metronidazolo; erbimicina e amoxicillina; erbimicina e azitromicina; erbimicina e ampicillina; erbimicina e clindamicina; erbimicina e penicillina; erbimicina e ceftriaxone; erbimicina e metronidazolo; ansatrienina e amoxicillina; ansatrienina e azitromicina; ansatrienina e ampicillina; ansatrienina e clindamicina; ansatrienina e ceftriaxone; ansatrienina e metronidazolo; rifampicina e amoxicillina; rifampicina e azitromicina; rifampicina e ampicillina; rifampicina e clindamicina; rifampicina e penicillina; rifampicina e ceftriaxone; oppure rifampicina e metronidazolo.
La presente invenzione concerne, inoltre, una combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine con uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, per l?uso separato o sequenziale nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e delle malattie causate da coronavirus.
Secondo la presente invenzione, per ?uso separato? si intende la somministrazione, nello stesso momento e in forme farmaceutiche distinte, di detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e di uno o pi? degli altri antibiotici menzionati sopra compresi nella combinazione secondo l?invenzione.
Secondo la presente invenzione, per ?uso sequenziale? si intende la somministrazione successiva e in forme farmaceutiche distinte di detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e di uno o pi? degli altri antibiotici menzionati sopra compresi nella combinazione secondo l?invenzione.
Secondo la combinazione della presente invenzione, detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine possono essere scelti tra rifaximina, rifampicina, erbimicina, ansatrieinina, rifabutina, rifapentina, geldanamicina, macbecina, ansamitocina, maytansina, TAN-420, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina, trienomicina, rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina, tolypomicina, actamicina, naftomicina, naftochinomicina, rubradirina, protorubradirina, preferibilmente rifaximina, e/o rifampicina.
Secondo una forma di realizzazione preferita della combinazione dell?invenzione, detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina e detti uno o pi? ulteriori antibiotici ? un antibiotico scelto tra amoxicillina, ceftriaxone o azitromicina. Pertanto, preferibilmente, la combinazione secondo l?invenzione pu? essere una combinazione di rifaximina con amoxicillina, oppure una combinazione di rifaximina con ceftriaxone oppure una combinazione di rifaximina con azitromicina.
Inoltre, la combinazione secondo la presente invenzione, per l?uso sopra descritto, pu? essere una combinazione di rifaximina con ampicillina, di rifaximina con clindamicina, di rifaximina con penicillina, di rifaximina con metronidazolo, di erbimicina con amoxicillina, di erbimicina con azitromicina, di erbimicina con ampicillina, di erbimicina con clindamicina, di erbimicina con penicillina, di erbimicina con ceftriaxone, di erbimicina con metronidazolo, di ansatrienina con amoxicillina, di ansatrienina con azitromicina, di ansatrienina con ampicillina, di ansatrienina con clindamicina, di ansatrienina con ceftriaxone, di ansatrienina con metronidazolo, di rifampicina con amoxicillina, di rifampicina con azitromicina, di rifampicina con ampicillina, di rifampicina con clindamicina, di rifampicina con penicillina, di rifampicina con ceftriaxone, oppure di rifampicina con metronidazolo.
Secondo la combinazione dell?invenzione, il coronavirus pu? essere scelto tra SARS-CoV-2, BCoV, SARS-CoV, MERS-CoV, coronavirus della diarrea suina, coronavirus felino, coronavirus canino e ogni altro coronavirus classificato in quanto tale.
Secondo la combinazione della presente invenzione, quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina, questa pu? essere presente in una quantit? da 0,0001 mg a 2000 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 1600 mg o da 0,0001 mg a 800 mg o da 400 a 1600 mg.
Inoltre, secondo la combinazione della presente invenzione, quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifampicina, questa pu? essere presente in una quantit? da 0.0001 mg a 1200 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 900 mg o da 0,0001 mg a 600 mg.
Secondo la combinazione della presente invenzione l?amoxicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg;
l?azitromicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1000 mg o da 0 mg a 500 mg o da 500 a 1000 mg;
l?ampicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 a 3000 mg;
la clindamicina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1500 mg o da 0 mg a 1000 mg o da 1000 a 3000 mg;
il metronidazolo pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 33 mg a 1000 mg o da 33 mg a 750 mg o da 500 mg a 1000 mg;
la penicillina pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2000 mg o da 0 mg a 650 mg o da 625 mg a 1875 mg;
il ceftriaxone pu? essere presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg.
Secondo la presente invenzione, dette infezioni e malattie causate da coronavirus sono caratterizzate dalla produzione di tossine da parte di batteri delle mucose umane o animali. Tali tossine sono prodotte dai batteri a seguito di un meccanismo batteriofagico del coronavirus, che ? un virus a RNA a trasmissione anche oro-fecale.
La presente invenzione concerne, inoltre, una combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine con uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone. Nella combinazione secondo la presente invenzione, detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e detti uno o pi? ulteriori antibiotici possono essere ciascuno in una forma farmaceutica distinte.
Secondo la combinazione della presente invenzione, le ansamicine possono essere scelte tra quelle sopra menzionate. Inoltre, secondo ulteriori forme di realizzazione, la combinazione secondo l?invenzione pu? essere scelta tra gli esempi di combinazioni di antibiotici sopra descritti. Gli antibiotici contenuti in dette combinazioni posso essere presenti ai dosaggi sopra indicati.
La presente invenzione verr? ora descritta, a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo una sua forma preferita di realizzazione, con particolare riferimento agli esempi e alle figure dei disegni allegati, in cui:
- la Figura 1 mostra un esempio di uno spettro della proteina conotossina-simile D2DGD8 trovata con la tecnica LC-SACI-CIMS nel plasma, nelle urine e nelle colture batteriche di tamponi fecali di pazienti COVID-19. Nella figura ? riportata la sequenza SEQ ID NO:1, una delle sequenze trovate nei campioni sopra indicati, che ? una porzione della sequenza della conotossina D2DGD8 riportata nella banca dati SwissProt, avente sequenza
LVLAIVLILMLVSLSTGAEESGQEISMVGPPLYIWDPIPPCKQLDEDCGYGYSCC EDLSCQPLIEPDTMEITALVCQIESA (SEQ ID NO:2)
- la Figura 2 mostra batteri con SARS-CoV-2 in replicazione. TEM ? Immagini acquisite con il microscopio elettronico FEI Tecnai F20 with FEG source, 200kV, Dr C. Brogna - Craniomed Group. All rights reserved. Viruses inside the Bacteria.
- la Figura 3 mostra batteri con SARS-CoV-2 in replicazione. TEM ? Immagini acquisite con il microscopio elettronico FEI Tecnai F20 with FEG source, 200kV, Dr C. Brogna - Craniomed Group. All rights reserved. Viruses inside the Bacteria.
- la Figura 4 mostra il modello patogenetico. Il virus ha un doppio meccanismo d'azione: attacca sia cellule eucariotiche sia procariotiche. Il primo momento ? procariotico e in questa fase i batteri producono tossine, probabilmente come meccanismo di difesa, e replicano anche il virus con mutazioni (Petrillo M, Brogna C, Cristoni S et al. Increase of SARS-CoV-2 RNA load in faecal samples prompts for rethinking of SARS-CoV-2 biology and COVID-19 epidemiology [version 3; peer review: 2 approved]. F1000Research 2021, 10:370 (https://doi.org/10.12688/f1000research.52540.3). Le tossine entrano in circolazione e attivano i meccanismi della cascata di coagulazione e l'infiammazione. Attivano anche il sistema nervoso autonomo legandosi ai recettori nicotici e muscarinici. Dr C. Brogna - Gruppo Craniomed. Tutti i diritti riservati
- la Figura 5 mostra l?andamento della produzione delle tossine in vitro quando nelle colture di batteri e SARS-CoV-2 e nelle colture di batteri e B-CoV ? impiegata la combinazione di antibiotici secondo l?invenzione rispetto a quando, nelle medesime colture, ? impiegata la sola rifaximina. In particolare, la figura mostra una diminuzione della produzione delle tossine quando ? impiegata la combinazione di antibiotici secondo l?invenzione.
- la Figura 6 mostra come la somministrazione della rifaximina con gli altri antibiotici elencati in tabella 1 sia pi? efficace in termini di tempo di guarigione rispetto alla somministrazione della sola rifaximina o dei singoli antibiotici. In particolare, la sinergia della rifaximina con gli altri antibiotici elencati in Tabella 1 fornisce un tempo di guarigione pi? breve rispetto a quando la rifaximina o gli altri antibiotici sono somministrati da soli.
- la Figura 7 mostra l?efficacia della combinazione secondo l?invenzione rispetto ai singoli composti in tutte e tre le forme di malattia da COVID-19: grave, media o lieve.
- la Figura 8 mostra l?efficacia del formulato secondo l?invenzione nel recupero delle funzioni normali nei malati di LONG COVID-19.
ESEMPI
I campioni biologici umani utilizzati nella sperimentazione che segue sono stati raccolti con l'espresso consenso, libero e informato, al prelievo e utilizzazione, della persona da cui ? stato prelevato il materiale, in base alla normativa vigente.
ESEMPIO 1: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifaximina in combinazione con altri antibiotici) contro SARS-CoV-2.
Attraverso un approccio di nuovo concetto ? stato documentato un aumento della replicazione virale (Sars-CoV-2) nelle cellule procariotiche, attraverso terreni di coltura multipotenti per la crescita di pi? specie batteriche diverse.
Le colture di batteri con il SARS-CoV-2 sono state divise in pozzetti e trattate con le combinazioni di antibiotici indicate in tabella 1. La carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 30 gg. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol. 363, n.
1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 3 e 6 giorni per valutare l?efficacia in vitro e valutare la cessazione della replicazione virale (Tabella 1) in cui il valore 0 indica l?assenza della forma virale, mentre i numeri di valore maggiore sono direttamente proporzionali all?abbondanza del Virus. La tabella 1 mostra i dati Luminex relativi all?efficacia delle formulazioni testate su batteri in coltura con il virus SARS-CoV-2.
Tabella 1
ESEMPIO 2: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifaximina in combinazione con altri antibiotici) contro B-CoV.
Attraverso un approccio di nuovo concetto ? stato documentato un aumento della replicazione virale (B-CoV) nelle cellule procariotiche, attraverso terreni di coltura multipotenti per pi? classi di batteri.
Le colture di batteri e virus B-CoV sono state divise in pozzetti e trattate con le combinazioni di antibiotici indicate in tabella 2. La carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 30 gg. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol. 363, n.
1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 3 e 6 giorni per valutare l?efficacia in vitro e valutare la cessazione della replicazione virale (Tabella 2) in cui il valore 0 indica l?assenza della forma virale, mentre i numeri di valore maggiore sono direttamente proporzionali all?abbondanza del Virus. La tabella 2 mostra i dati Luminex relativi all?efficacia delle formulazioni testate su batteri in coltura con il virus B-Cov.
Tabella 2
ESEMPIO 3: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifaximina in combinazione con altri antibiotici) contro SARS-CoV-2 e B-Cov sulle cellule eucariotiche.
Sono state utilizzate cellule eucariotiche di tipo epiteliale orale da donatori sani che hanno firmato il consenso e hanno donato, in base ai termini di legge, uno striscio superficiale di cellule del cavo orale.
I surnatanti ottenuti dalle precedenti colture degli esempi 1 e 2 (colture di batteri e virus SARS-CoV-2 o di batteri e virus B-CoV), contenti particelle virali, sono stati messi a contatto con le colture di cellule eucariotiche. Successivamente, le colture sono state trattate con le combinazioni di antibiotici riportate in tabella 3 e con il trattamento di controllo, ossia solo rifaximina. Sono stati, quindi, eseguiti i test a 24, 36 e 72 ore. La tabella 3 riporta i risultati dell?effetto citopatico con e senza utilizzo del formulato. L?assenza dell?effetto citopatico, ottenuto al microscopio ottico, indica l?efficacia dell?azione antivirale dei formulati presentati.
Le colture sono state divise in pozzetti e la carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 72 ore. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol.
363, n. 1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 36 e 72 ore. La sigla NEG. indica l?assenza dell?effetto citopatico inducibile dalla forma virale. Il simbolo (Pi?) indica la presenza dell?effetto citopatico e la mancanza dell?effetto desiderato. Il controllo di conferma ? stato eseguito con la sola Rifaximina. Il test ? stato eseguito sia per il SARS-CoV-2 sia per il B-CoV-2.
Tabella 3
ESEMPIO 4: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione contro SARS-CoV-2 e BCov (Bovine coronavirus) sul blocco della produzione delle tossine da parte delle cellule batteriche.
Il surnatante ottenuto dalle precedenti colture degli esempi 1 e 2, contenti particelle virali, ? stato messo a contatto con le colture batteriche ed ? stata osservata la produzione di tossine-proteine da parte dei batteri. Tali molecole sono state osservate attraverso la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS. La loro presenza ? stata rinvenuta nel plasma, urine e feci dei soggetti malati di COVID-19 (Petrillo et al.). Sono stati eseguiti i test a 72 ore per verificare la produzione di tali molecole tossiche dopo il trattamento con le combinazioni di antibiotici indicate nelle tabelle 4,5,6,7.
La figura 5 riporta i risultati della produzione o cessazione delle tossine con e senza utilizzo del formulato secondo l?invenzione.
Le colture sono state divise in pozzetti e la carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 72 ore. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol.
363, n. 1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza nelle tabelle 4,5,6,7 a 36 e 72 ore. Il test ? stato eseguito sia per il SARS-CoV-2 e sia per il B-CoV-2.
Tabella 4
Tabella 5
Tabella 6
Tabella 7
ESEMPIO 5: Studio degli effetti della somministrazione delle combinazioni o formulati secondo l?invenzione in malati di Covid-19.
Si sono rivolti alla nostra attenzione, per essere curati, 80 soggetti di ambo i sessi, adulti e consenzienti, che hanno prestato libero consenso scritto, in virt? delle normative territoriali vigenti. I soggetti erano affetti da malattia COVID-19 e positivi al test antigenico rapido e/o molecolare real time RT-PCR e/o test molecolare LUMINEX SARS-CoV-2 per la conferma diagnostica di presenza virale. Erano presenti: soggetti che avevano sintomi lievi (febbricola, malessere generale, diarrea, mal di testa, ecc); soggetti che avevano sintomi gravi (tosse, malessere, D-Dimero elevato, malessere generale, perdita del gusto e dell?olfatto); soggetti che avevano sintomi gravi e gi? in cura con antiinfiammatori blandi, e palliativi; soggetti che avevano sintomi medi (febbre, mal di testa, nausea, diarrea, perdita del gusto e dell?olfatto, lieve tosse).
I grafici mostrati nelle figure 6 e 7 rappresentano le medie percentuali di guarigione in base all?inizio temporale di somministrazione dell?associazione dei farmaci indicati per il formulato. I grafici evidenziano come la percentuale di remissione dei sintomi ? pi? evidente quanto immediatamente viene iniziata la cura con le combinazioni secondo la presente invenzione. Il tutto paragonato rispetto alla somministrazione dei singoli composti. La tabella 8 mostra il dosaggio clinico, modalit? e tempo di somministrazione, maggiormente utilizzato dei singoli composti, somministrati contemporaneamente ai candidati.
Tabella 8
ESEMPIO 6: Studio degli effetti della somministrazione delle combinazioni, o formulati, secondo l?invenzione in malati di LONG-Covid-19.
Si sono rivolti alla nostra attenzione, per essere curati, 49 soggetti di ambo i sessi, adulti e consenzienti, che hanno prestato libero consenso scritto, in virt? delle normative territoriali vigenti. I soggetti erano affetti da malattia ?LONG COVID-19?. Sono stati eseguiti i test antigenici rapido e/o molecolari real time RT-PCR e/o test molecolari Luminex SARS-CoV-2 per valutare la presenza della carica virale. La carica virale ? stata rinvenuta nei test molecolari eseguiti su campioni fecali. I sintomi di valutazione della malattia LONG COVID, in accordo all?attuale letteratura medica e scientifica sono i seguenti: Vertigini, mal di testa, difficolt? nel sonno, respiro corto, palpitazioni e battito irregolare, disturbi gastrointestinali, ipersudorazione, dolori muscolari, sintomi neurologici del senso del gusto (Ipogeusia/ageusia/ disgeusia), sintomi neurologici del senso dell?olfatto (iposmia/disosmia/anosmia).
Il grafico mostrato in figura 8 rappresenta la differenza del gruppo controllo (10 casi), del gruppo studio (49 Casi) e del gruppo doppio controllo (10 soggetti con altra patologia, NON LONG COVID e che non hanno mai avuto il COVID-19). I 10 casi del gruppo controllo hanno assunto un integratore placebo. Dei 49 casi del gruppo studio, 28 hanno ricevuto il formulato a dosaggio alto (1,5 volte il dosaggio intermedio) e 21 casi a dosaggio intermedio (dose normale consentita per i singoli composti che costituiscono il formulato). La composizione usata ? stata la Rifaximina in associazione all?amoxicillina per 7 casi, in associazione all?azitromicina per 7 casi, in associazione al ceftriaxone per 7 casi, in associazione all?ampicillina per 7 casi, in associazione alla penicillina per 7 casi, in associazione al metronidazolo per 7 casi e in associazione con la clindamicina per altri 7 casi. I dosaggi somministrati sono quelli riportati in tabella 8. I 10 casi del doppio controllo, affetti da altra patologia, hanno assunto il dosaggio intermedio normale del formulato. Il grafico sulla colonna di sinistra indica le dieci tipologie di sintomi manifestatesi nei pazienti. A ciascun paziente ? stato attribuito un numero in base al numero di sintomi presenti (Esempio: il numero 10 indicava la presenza di tutti e dieci i sintomi, mentre il numero 1 indicava solo la presenza di un sintomo). Il grafico indica il numero di sintomi recuperati (ossia scomparsi) al primo, terzo e quarto giorno di terapia con la composizione secondo l?invenzione, a dosaggio basso (A) e alto (B), oppure con un placebo (C). In particolare, il grafico evidenzia come sia rilevante il recupero dai sintomi entro il 4? giorno sia con il dosaggio normale(intermedio) che con il dosaggio aumentato (alto). Ad esempio, il grafico B, che raggiunge il valore massimo di 10 al quarto giorno, indica che al quarto giorno di terapia tutti e dieci i sintomi erano scomparsi.
ESEMPIO 7. Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifampicina, erbimicina o ansatrienina in combinazione con altri antibiotici) contro SARS-CoV-2.
Attraverso un approccio di nuovo concetto ? stato documentato un aumento della replicazione virale (Sars-CoV-2) nelle cellule procariotiche, attraverso terreni di coltura multipotenti per la crescita di pi? specie batteriche diverse.
Le colture di batteri con il SARS-CoV-2 sono state divise in pozzetti e trattate con le combinazioni di antibiotici indicate in tabella 9. La carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 30 gg. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol. 363, n.
1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 3 e 6 giorni per valutare l?efficacia in vitro e valutare la cessazione della replicazione virale (Tabella 9) in cui il valore 0 indica l?assenza della forma virale, mentre i numeri di valore maggiore sono direttamente proporzionali alla quantit? del Virus. La tabella 9 mostra i dati Luminex relativi all?efficacia delle formulazioni testate su batteri in coltura con il virus SARS-CoV-2.
Tabella 9
ESEMPIO 8: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifampicina, erbimicina o ansatrienina in combinazione con altri antibiotici) contro B-CoV.
Attraverso un approccio di nuovo concetto ? stato documentato un aumento della replicazione virale (B-CoV) nelle cellule procariotiche, attraverso terreni di coltura multipotenti per pi? classi di batteri.
Le colture di batteri e virus B-CoV sono state divise in pozzetti e trattate con le combinazioni di antibiotici indicate in tabella 10. La carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 30 gg. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol. 363, n.
1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 3 e 6 giorni per valutare l?efficacia in vitro e valutare la cessazione della replicazione virale (Tabella 10) in cui il valore 0 indica l?assenza della forma virale, mentre i numeri di valore maggiore sono direttamente proporzionali alla quantit? del Virus. La tabella 10 mostra i dati Luminex relativi all?efficacia delle formulazioni testate su batteri in coltura con il virus B-Cov.
Tabella 10
ESEMPIO 9: Studio di efficacia di combinazioni di antibiotici secondo l?invenzione (in particolare rifampicina, erbimicina o ansatrienina in combinazione con altri antibiotici) contro SARS-CoV-2 e B-Cov sulle cellule eucariotiche.
Sono state utilizzate cellule eucariotiche di tipo epiteliale orale da donatori sani che hanno firmato il consenso e hanno donato, in base ai termini di legge, uno striscio superficiale di cellule del cavo orale.
I surnatanti ottenuti dalle precedenti colture degli esempi 1 e 2 (colture di batteri e virus SARS-CoV-2 o di batteri e virus B-CoV), contenti particelle virali, sono stati messi a contatto con le colture di cellule eucariotiche. Successivamente, le colture sono state trattate con le combinazioni di antibiotici riportate in tabella 11 e con il trattamento di controllo, ossia solo rifampicina oppure solo erbimicina oppure solo ansatrienina. Sono stati, quindi, eseguiti i test a 24, 36 e 72 ore. La tabella 11 riporta i risultati dell?effetto citopatico con e senza utilizzo del formulato. L?assenza dell?effetto citopatico, ottenuto al microscopio ottico, indica l?efficacia dell?azione antivirale dei formulati presentati.
Le colture sono state divise in pozzetti e la carica di concentrazione virale ? stata determinata al tempo zero e al tempo massimo 72 ore. La carica virale ? stata monitorata con test specifici Luminex tecnology (Dunbar SA. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem., vol.
363, n. 1, pagg. 71?82, gen. 2006, doi: 10.1016/j.cccn.2005.06.023.). Il controllo interno ? stato eseguito con la spettrometria di massa, tecnica LC-SACI-CIMS, per verificare la presenza delle proteine virali. Ci? ? stato posto in evidenza in una tabella a 36 e 72 ore. La sigla NEG. indica l?assenza dell?effetto citopatico inducibile dalla forma virale. Il simbolo (Pi?) indica la presenza dell?effetto citopatico e la mancanza dell?effetto desiderato. Il controllo ? stato eseguito con la sola Rifampicina oppure erbimicina oppure ansatrienina. Il test ? stato eseguito sia per il SARS-CoV-2 sia per il B-CoV-2.
Tabella 11
Gli antibiotici utilizzati per le colture cellulari e batteriche negli esempi 1-4 e negli esempi 7-9 sono stati preparati ottenendo per diluizione la concentrazione semi massima inibente (IC50), cos? come riportato nelle tabelle 12 e 13.
Tabella 12
La concentrazione inibitoria semi massima (IC50)
Tabella 13
La concentrazione inibitoria semi massima (IC50)
Ceftriaxone 0.15 ?g/mL Metronidazolo 2 ?g/mL

Claims (17)

RIVENDICAZIONI
1) Composizione farmaceutica comprendente uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, assieme a uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti, per l?uso nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e delle malattie causate da coronavirus.
2) Composizione secondo la rivendicazione 1, per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine sono scelti tra rifaximina, rifampicina, erbimicina, ansatrienina, rifabutina, rifapentina, geldanamicina, macbecina, ansamitocina, maytansina, TAN-420, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina, trienomicina, rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina, tolypomicina, actamicina, naftomicina, naftochinomicina, rubradirina, protorubradirina, preferibilmente rifaximina e/o rifampicina.
3) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? rifaximina e detti uno o pi? ulteriori antibiotici ? un antibiotico scelto tra amoxicillina, ceftriaxone oppure azitromicina.
4) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui il coronavirus ? scelto tra SARS-CoV-2, BCoV, SARS-CoV, MERS-CoV, coronavirus della diarrea suina, coronavirus felino, coronavirus canino.
5) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detta composizione farmaceutica ? in una forma scelta tra solida, semisolida, gelatinosa, liquida, oppure in forma di aerosol.
6) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina, questa ? presente in una quantit? da 0,0001 mg a 2000 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 1600 mg o da 0,0001 mg a 800 mg o da 400 mg a 1600 mg.
7) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifampicina, questa ? presente in una quantit? da 0.0001 mg a 1200 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 900 mg o da 0,0001 mg a 600 mg.
8) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui
l?amoxicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg;
l?azitromicina ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1000 mg o da 0 mg a 500 mg o da 500 a 1000 mg;
l?ampicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 a 3000 mg;
la clindamicina ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1500 mg o da 0 mg a 1000 mg o da 500 mg a 1500 mg;
il metronidazolo ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 33 mg a 1000 mg o da 33 mg a 750 mg o da 500 mg a 1000 mg;
la penicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2000 mg o da 0 mg a 650 mg o da 625 mg a 1875 mg;
il ceftriaxone ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg.
9) Combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine con uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, per l?uso separato o sequenziale nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e delle malattie causate da coronavirus.
10) Combinazione secondo la rivendicazione 9, per l?uso secondo la rivendicazione 9, in cui detti uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine sono scelti tra rifaximina, rifampicina, erbimicina, ansatrieinina, rifabutina, rifapentina, geldanamicina, macbecina, ansamitocina, maytansina, TAN-420, citotrienina, idrossimicotrienina, micotrienina, tiazinotrienomicina, trienomicina, rifamicina, alomicina, streptovaricina, ansathiazin, awamicina, CP-50833, damavaricina, kanglemycin, proansamicina, protorifamicina, protostreptovaricina, tolypomicina, actamicina, naftomicina, naftochinomicina, rubradirina, protorubradirina, , preferibilmente rifaximina, e/o rifampicina.
11) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-10, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-10, in cui detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina e detti uno o pi? ulteriori antibiotici ? un antibiotico scelto tra amoxicillina, ceftriaxone o azitromicina.
12) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-11, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-11, in cui il coronavirus ? scelto tra SARS-CoV-2, BCoV, SARS-CoV, MERS-CoV, coronavirus della diarrea suina, coronavirus felino, coronavirus canino.
13) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-12, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-12, in cui quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifaximina, questa ? presente in una quantit? da 0,0001 mg a 2000 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 1600 mg o da 0,0001 mg a 800 mg o da 400 a 1600 mg.
14) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-13, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-13, in cui quando detto uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine ? la rifampicina, questa ? presente in una quantit? da 0.0001 mg a 1200 mg, ad esempio da 0,0001 mg a 900 mg o da 0,0001 mg a 600 mg.
15) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-14, per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-14, in cui
l?amoxicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg;
l?azitromicina ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1000 mg o da 0 mg a 500 mg o da 500 a 1000 mg;
l?ampicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 a 3000 mg;
la clindamicina ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 0 mg a 1500 mg o da 0 mg a 1000 mg o da 1000 a 3000 mg;
il metronidazolo ? presente in una quantit? da 0 mg a 2000 mg, ad esempio da 33 mg a 1000 mg o da 33 mg a 750 mg o da 500 mg a 1000 mg;
la penicillina ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2000 mg o da 0 mg a 650 mg o da 625 mg a 1875 mg;
il ceftriaxone ? presente in una quantit? da 0 mg a 3000 mg, ad esempio da 0 mg a 2500 mg o da 0 mg a 2000 mg o da 1000 mg a 3000 mg.
16) Composizione farmaceutica comprendente uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine e uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone, assieme a uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti.
17) Combinazione di uno o pi? antibiotici della classe delle ansamicine con uno o pi? ulteriori antibiotici scelti tra azitromicina, clindamicina, amoxicillina, ampicillina, penicillina, metronidazolo e ceftriaxone.
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