JP2015517522A - 実質的に水不溶性の薬物の送達のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
このPCT出願は、2012年5月16日に出願された医薬組成物と題された米国仮特許出願一連番号61/647,727の米国特許法第119条(e)の下での利益を主張し、その開示を本明細書に援用する。
本発明のハイブリッドはそれをより生物学的に利用可能にするために上記の物質のいずれも必要とせず、従ってより毒性が低く、より強力である。実際、本発明の技術はその薬物をより有効かつより毒性が低くすることができる。
その疾患に多数の作用経路で作用する一方でその薬物をより生物学的に利用可能にする配合物を開発する必要性が存在する。
(f)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体;
(g)式(V)の化合物
(i)式(VI)の化合物
(j)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体;
(k)式(VII)の化合物、式中、Xは−Hであり、その化合物はp−アニシルクルクミノイドと呼ばれる;
(m)式(VIII)の化合物
(n)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体;
(o)式(IX)のテトラヒドロクルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
(r)式(XII)の還元型クルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド
(f)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体;
(g)式(V)の化合物
(i)式(VI)の化合物
(j)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体;
(k)式(VII)の化合物、式中、Xは−Hであり、その化合物はp−アニシルクルクミノイドと呼ばれる;
(m)式(VIII)の化合物
(n)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体;
(o)式(IX)のテトラヒドロクルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
(r)式(XII)の還元型クルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
本発明は以下の図面と合わせて記載されると考えられ、ここで同じ参照番号は同じ要素を示し、ここで:
本発明の補足的薬剤は実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤とハイブリッド形成し、その実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤の水溶性を増進する。ハイブリッド形成剤の例はクルクミンである。
本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には式(I)のクルクミノイドがあり:
(A)R1は−−Hまたは−−OCH3であり;R2は−−OHであり;R3は−−Hであり;R4はHであり;R5は−−HまたはOCH3であり;R6は−−OHであり、そしてR7は−−Hであり、ここでR1およびR5の少なくとも一方は−−OCH3である;
(B)R1は−−Hであり;R2は−−OHであり;R3は−−Hまたは−−OHであり;R4は−−Hであり、R5は−−Hであり;R6は−−OHであり;そしてR7は−−Hまたは−−OHである;
(C)R1、R2およびR3のそれぞれは−−H、−−OCH3、−−OH、−−ONa、アセチル、メチル、またはエチルであり;R4は−−H、−−OH、エチル、メチル,またはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−−H、−−OCH3、−−OH、−−ONa、アセチル、メチル、またはエチルであり、ここでR4が−−Hまたは−−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−−Hまたは−−OH以外である;
(D)R1は−−OH、R2は−−OH、R3は−−OH、R4は−−Hまたは−−OH、R5は−−OH、R6は−−OHであり;そしてR7は−−OHである;
(E)R1は−−OCH3であり;R2は−−OCH3であり;R3は−−OCH3であり;R4は−−Hまたは−−OHであり;R5は−−OCH3であり;R6は−−OCH3であり;そしてR7は−−OCH3である;
(F)R1は−−Hであり;R2は−−OCH3であり;R3は−−OCH3であり;R4は−−Hまたは−−OHであり;R5は−−Hであり;R6は−−OCH3であり;そしてR7は−−OCH3である;
(G)R1は−−Hであり;R2は−−OHであり;R3は−−Hであり;R4は−−Hであり;R5は−−Hまたは−−OHであり;R6は−−OHであり;そしてR7は−−Hである;
(H)R1は−−Hであり;R2は−−OCH3であり;R3は−−Hであり;R4は−−Hであり;R5は−−Hまたは−−OHであり;R6は−−OCH3であり;そしてR7は−−Hである;または
(I)R1は−−OHであり;R2は−−OCH3であり;R3は−−Hまたは−−OHであり;R4はHまたは−−OHであり;R5は−−OHであり;R6は−−OCH3であり;そしてR7は−−Hまたは−−OHである。
本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、式(III)のクルクミノイドもあり:
加えて、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、カルボニル(CO)基の酸素のどちらかまたは両方が硫黄で置き換えられてチオカルボニル(CS)基を形成している式(I)または(II)のクルクミノイドの類似体がある。
天然クルクミンでは、二重結合のそれぞれにおける立体化学はE(トランス)であり、従ってその分子は立体化学(E,E)を有する。しかし、他の幾何異性体(Z,Z)、(Z,E)、および(E,Z)(ここでこれらの最後の2つは、その分子の非対称な性質のため、別々に存在する)を調製することもでき、これらの幾何異性体の使用は本発明の範囲内である。これには式I〜IXにより表される分子のいずれかの幾何異性体が含まれ、本出願の明細書および特許請求の範囲におけるこれらの式の列挙には、その幾何異性体の1つが明確に明記されない限り、シスおよびトランス幾何異性体の両方が含まれる。
本明細書で用いられる際、“有効薬剤”には、何らかの薬理学的な、しばしば有益な作用を提供する薬剤、薬物、化合物、組成物またはそれらの混合物が含まれる。その作用は療法的作用、例えば処置作用または予防作用であってよい。これには飼料、飼料栄養補助剤、栄養素、薬物、ワクチン、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で用いられる際、“有効薬剤”には、患者において局所的または全身性作用をもたらすあらゆる生理学的または薬理学的に有効な物質が含まれる。送達することができる有効薬剤には、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗てんかん剤(anepileptics)、鎮痛剤、抗炎症剤、気管支拡張薬、およびウイルスが含まれ、それは以下に作用する薬物を含むがそれらに限定されない無機および有機化合物であり得る:末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器連結部位、内分泌およびホルモン系、免疫学的な系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系。適切な薬剤は、例えば以下の薬剤から選択され得る:多糖類、ステロイド類、催眠薬および鎮静薬、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、筋収縮剤(muscle contractant)、抗微生物薬、抗マラリア薬、避妊薬が含まれるホルモン剤、交感神経作用剤(sympathomimetic)、ポリペプチド、および生理学的作用を誘発することができるタンパク質、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、新生物形成薬(neoplastics)、抗新生物薬、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、抗腸炎剤(antienteritis agent)、電解質、ワクチンおよび診断剤、タンパク質、免疫グロブリン類(例えば多特異性Ig類、単鎖Ig類、Ig断片、ポリクローナル抗体およびそれらの断片、モノクローナル抗体およびそれらの断片)、ペプチド(例えばペプチド受容体、セレクチン類)、結合タンパク質、生物学、化学特異的薬剤、化学毒性剤(例えば抗癌剤)、化学療法、抗血管新生剤、および小分子薬。
本発明のポリマーは、例えばアルコール中ならびに水中で可溶性である群から選択される。本発明のポリマーは、例えば水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーは以下のポリマーから選択されるが、それらに限定されない:メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリカルボフィル、ゼラチン、アルギネート、ポリ(アクリル酸)、ポリエチレンオキシドおよびキトサンまたはそれらの誘導体。
本発明の1態様によれば、その不十分に可溶性の薬物およびそのポリマーの重量比は1:1〜1:15、好ましくは1:1〜1:10、最も好ましくは1:1〜1:5であってよい。
本明細書で用いられる際、用語“ハイブリッド薬物”は、その水不溶性有効薬剤、補足的薬剤、およびポリマーが例えばイオン結合、物理的な力、例えばファンデルワールスもしくは疎水性相互作用、水素結合、封入(encapsulation)、包理(embedding)、および/またはそれらの組み合わせにより連結されていることを意味する。典型的な態様において、そのポリマーはその水不溶性有効薬剤およびその補足剤の間の架橋の役目を果たす。
用語“ナノ粒子”は、本明細書で用いられる際、約1ナノメートル(nm)〜約1000nmの平均直径を有する粒子を記述する。特定の分子実体または化合物のナノ粒子は、同じ分子実体または化合物のより大きな形態の物理化学的特性とは著しく異なる物理化学的特性を示す。好ましくは、本発明のナノ粒子は約100nm以下、より好ましくは50nm未満、さらにもっと好ましくは約30nm未満の直径を有する。
“安定化された”ナノ粒子は、安定化物質でコートされており、安定化コーティングを有しない本発明の化合物のナノ粒子に関して低減した凝集に関する傾向および分散の喪失を有するナノ粒子である。
本明細書で記載される本発明の方法は、水不溶性有機化合物のナノ粒子を提供し、それは未処理の形態の、すなわちその可溶性または溶解速度を増大させるための粒径の低減または他の処置を一切経ていない形態の同じ化合物と比較して著しく増大した可溶性および溶解速度を有する。これは、その有効薬剤または他の重要な構成要素が通常は不溶性である、または最高でも不十分に可溶性である多様な消費者製品の調製に非常に好都合である。従って、例えば不十分に可溶性の薬物を含む医薬組成物に関して;農業用組成物、例えば不十分に可溶性の農薬、不十分に可溶性の保存剤を含む加工食品、および不十分に可溶性の有効成分を含む化粧品に関して、製造および送達の解決策を提供することができる。本発明は、そのような化合物を未処理の形態と比較して比較的高い濃度で提供する手段を提供し、相乗作用も提供する。
本発明の方法において用いられる有機溶媒に関して特に制限は存在しない。適切な溶媒には、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、C1−C4線状または分枝状アルコール類;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびキシレン、置換されたトルエン類、置換されたキシレン類;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロホルム、4塩化炭素;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン;ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、n−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、n−ブチルアセテート、イソブチルアセテート;アルキルニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル;アミド類、例えばN,N−ジメチルホルムアミド;ジメチルスルホキシド。アルコール類が好ましい。メタノール、エタノール、または2−プロパノールがより好ましい。その有機溶媒は単独で、または組み合わせで用いることができる。好ましい態様において、その溶媒は1〜4炭素アルコール類である。
本発明の化合物は、経腸的に、または非経口で投与することができる。例えば標準的な参考文献であるGennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて記載されているような医薬的に適切な補助物質と混合する。その化合物は圧縮して固体投薬単位、例えば丸剤、錠剤にすることができ、またはカプセルもしくは坐剤へと加工することができる。医薬的に適切な液体を用いて、その化合物を、例えば注射製剤もしくは点眼剤として、またはスプレーとしての使用のために、例えば鼻内スプレーとしての使用のために、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で適用することもできる。
本発明の組成物は、凝集、空気懸濁冷却(air suspension chilling)、空気懸濁乾燥、ボーリング、コアセルベーション、コーティング、粉砕、圧縮、低温ペレット化(cryopelletization)、封入、押し出し成形、湿式造粒、乾式造粒、ホモジナイゼーション、包接化合物形成(inclusion complexation)、凍結乾燥、融解、マイクロカプセル化、混合、成形(molding)、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球形化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥、または当該技術で既知の他のプロセスにより処理することができる。その組成物は、ミニカプセル、カプセル、錠剤、植込錠、トローチ、ロゼンジ(ミニ錠剤)、一時的または永久的な懸濁液、胚珠(ovule)、坐剤、カシェ剤、咀嚼錠、急速または高速溶解錠、発泡錠、バッカルまたは舌下固体、顆粒、薄膜、散布物(sprinkle)、ペレット、ビーズ、丸剤、散剤、摩砕処理物(triturate)、血小板、細片または小さい袋(sachet)の形態で提供することができる。組成物は“乾燥シロップ”として投与することもでき、ここでその完成した剤形を舌の上に直接置き、飲み込み、またはその後に飲み物もしくは飲料を飲む。これらの形態は当該技術で周知であり、適切に包装される。その組成物は経口、経鼻、バッカル、眼、尿道、経粘膜、経膣、局所または直腸送達のために配合することができる。
着色剤、脱粘着剤(detackifiers)、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤、安定剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、酸/塩基を可塑剤に加えてそのコーティングに添加して、コーティング性能およびコーティングされた製品を向上させることができる。
本発明の医薬組成物は、1日1〜4回の1回または分割量での剤形で投与することができる。患者を低い用量の組み合わせで開始し、高い用量の組み合わせへと徐々に上げていくことが賢明である可能性がある。
その投薬スケジュールをより細かく制御するため、その有効物質を同時または注意深く協調させた時間において個々の投薬単位で別々に投与することができる。血中レベルは制御された投与スケジュールにより構築および維持されるため、同じ結果がその2種類の物質の同時存在により達成される。そのそれぞれの物質を、別々の単位剤形で、上記で記載した方法と類似の方法で個々に配合することができる。
“安定化された”ナノ粒子は、安定化物質でコートされており、安定化コーティングを有しない本発明の化合物のナノ粒子に関して低減した凝集に関する傾向および分散の喪失を有するナノ粒子である。
バッカル配合物も用いることができる。療法剤の経粘膜送達は、粘膜は比較的透過性であり、薬物の体循環中への急速な取り込みを可能にし、初回通過代謝を避けることを可能にするため、一般的な投与形態である。経粘膜製品は、粘膜接着剤を用いて経鼻経路および/または経口/バッカル経路を介して投与されるようにデザインすることができる。これらの薬物送達系の開発において、その装置/配合物の粘膜接着は重要な要素である。用語‘粘膜接着’は、一般に生体膜のムチン層に接着する物質に関して用いられる。粘膜接着性ポリマーは、異なる粘膜を通した薬物の全身および局所送達を達成するための努力において、多くの異なる剤形で利用されてきた。これらの剤形には、錠剤、パッチ、テープ、薄膜、半固体および粉末が含まれる。粘膜接着性ポリマーの役目を果たすため、そのポリマーは、多数の水素結合形成基を有していて主に陰イオン性であるような物理化学的特長、粘液/粘膜組織表面を濡らすための適切な表面特性ならびに粘膜の網状構造または組織の凹部に浸透するための十分な柔軟性および長さ(分子量)を有するべきである。多様なポリマーのクラス、例えばカルボマー類(ポリアクリル酸類)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)ならびに天然存在ポリマー、例えばヒアルロン酸およびキトサンが可能性のある粘膜接着剤として報告されてきた。
特定の限定的でない態様において、医薬組成物は、例えば少なくとも約0.1%の有効成分またはナノ粒子、例えば複合ナノ粒子、またはナノカプセルを含んでいてよい。他の態様において、その有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子、またはナノカプセルは、その単位の重量の約2%〜約75%、または例えば約25%〜約60%、およびそれにおいて派生し得るあらゆる範囲を含むことができる。本明細書で列挙した数からの派生し得る範囲の限定的でない例において、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重等の範囲を投与することができる。
包装/処置キット
本発明は、本発明に従う方法を好都合かつ有効に実施するためのキットに関する。そのようなキットは、固体の経口形態、例えば錠剤またはカプセルの送達に適している可能性がある。そのようなキットには、いくつかの単位投与量が含まれ得る。そのようなキットには、それらの意図される使用の順序で方向付けられた投与量を含有するための手段が含まれることができる。それらの意図される使用の順序で投与量を含有するための手段の1つの例は、カードである。そのようなキットの1つの例は“ブリスターパック”である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く用いられている。所望であれば、そのブリスターはチャイルドプルーフブリスター、すなわち子供は開けるのが難しいが成人は容易に開けることができるブリスターの形態であることができる。所望であれば、記憶を助けるものを、例えば処置スケジュールにおけるその投与量を投与することができる日および日の区分を示す数、文字、もしくは他の印の形態で、またはカレンダー用の特徴および/またはカレンダー用の挿入物を用いて提供することができ、例えばAM用量が“正午”およびPM用量と共に包装され;またはAM用量がPM用量と共に包装される。あるいは、その医薬有効投与量と類似しているかまたは異なっているかのどちらかの形態のプラセボ投与量、またはビタミンもしくは食事栄養補助剤が含まれることができる。
この実施例はハイブリッドパクリタキセルの配合物を提供する。簡潔には、パクリタキセルを別個の容器中で有機溶媒、例えばエタノール中で溶解させ、その溶液を別個の容器中のエタノール中の別のクルクミン、クルクミノイド、またはクルクミン誘導体の溶液に添加し、それは以下のものからなる群から選択される:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
配合物1:エタノール中5mgのパクリタキセル;エタノール中10mg/mlの第2パートナー;25mgのポリマー
配合物2:500mgのパクリタキセル;1000mgの第2パートナー;2.5グラムのポリマー
配合物3:5mg/mlのパクリタキセル;56mg/mlのヒトアルブミン;0.5mg/mlのソルビン酸カリウム
結果:その生成物は、通常のパイロット規模および通常の実験室設備を用いて少量で作製された。
活性:その薬物配合物の活性を、BxPcおよびSKOVのような癌細胞株ならびに正常細胞株を用いた組織培養において試験した。SKOVにおいて、SKOVにおけるその薬物配合物の活性は50%より大きくより高かった。図1参照。
水溶性ドセタキセルハイブリッド薬物を調製し、500mgのドセタキセルを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
それが溶液状態であるために十分な量のエタノール中の250mgのベキサロテンを、別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される500mgの第2パートナー中に入れる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
水溶性カンプトテシンハイブリッド薬物を調製し、500mgのカンプトテシンを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
水溶性全トランスレチノイン酸(ATRA)ハイブリッド薬物を調製し、500mgのATRAを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
水溶性アセチルサリチル酸ハイブリッド薬物を調製し、500mgのアセチルサリチル酸を別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
水溶性レズベラトロールハイブリッド薬物を調製し、500mgのレズベラトロールを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
水溶性ジアゼパムハイブリッド薬物を調製し、500mgのジアゼパムを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される1グラムの第2パートナー中に溶解させる:(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド、式中:R1は−Hもしくは−OCH3であり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4はHであり;R5は−Hもしくは−OCH3であり;R6は−OHであり、そしてR7は−Hであり、ここでR1およびR5の一方のみが−OCH3である;(ii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hであり、R5は−Hであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hもしくは−OHである;(iii)R1、R2、およびR3のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり;R4は−H、−OH、エチル、メチル、もしくはアセチルであり;そしてR5、R6、およびR7のそれぞれは−H、−OCH3、−OH、−ONa、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでR4が−Hもしくは−OHである場合、R2およびR6の少なくとも一方は−Hもしくは−OH以外である;(iv)R1は−OH、R2は−OH、R3は−OH、R4は−Hもしくは−OH、R5は−OH、R6は−OHであり;そしてR7は−OHである;(v)R1は−OCH3であり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OCH3であり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vi)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−OCH3であり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−Hであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−OCH3である;(vii)R1は−Hであり;R2は−OHであり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OHであり;そしてR7は−Hである;(viii)R1は−Hであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hであり;R4は−Hであり;R5は−Hもしくは−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hである;または(ix)R1は−OHであり;R2は−OCH3であり;R3は−Hもしくは−OHであり;R4は−Hもしくは−OHであり;R5は−OHであり;R6は−OCH3であり;そしてR7は−Hもしくは−OHである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いRPMで10分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を20分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を40℃で低減した圧力(30mmHg)において20〜30分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに48時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤(単数または複数)を含有していてよい。
Claims (59)
- 以下の工程:
a)少なくとも1種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第1有効薬剤を提供し;
b)少なくとも1種類の補足的薬剤である第2の薬剤を提供し;そして
c)少なくとも1種類のポリマーを提供し;
d)該実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤を有機溶媒中で溶解させ;
e)有機溶媒溶液中の第1有効薬剤を少なくとも1種類の相補的薬剤を含む溶液に添加し;
f)少なくとも1種類のポリマーを添加し;
g)該混合物をホモジナイズし;
h)該混合物を超音波処理してナノ粒子を形成し;
i)該混合物に対して蒸発乾燥を行う;
を含み、プロセスの結果が可溶化されたハイブリッド薬物組成物である、実質的に水に可溶化されたハイブリッド薬物組成物を作製する方法。 - さらに可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも1種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬組成物を作製する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が主な薬物の作用を増進する、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が抗酸化特性を有する、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が抗微生物薬である、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が抗炎症薬である、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が疾患の微小環境を感受性にする、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が相乗的であり、第1有効薬剤を増強する、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤がハイブリッド薬物の可溶性に寄与する、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤が抗癌性分子である、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤が疼痛緩和分子である、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤がアルツハイマー薬である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である、請求項1に記載の方法。
- さらに可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも1種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬剤形を作製する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- さらに追加の薬物化合物を含み、該追加の薬物化合物が同じ疾患に関する相乗作用を有する分子の別の群から選択され、さらに該追加の薬物が水溶性または水不溶性である、請求項1に記載の方法。
- 補足的薬剤が(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド
(f)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体;
(g)式(V)の化合物
(i)式(VI)の化合物
(j)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体;
(k)式(VII)の化合物、式中、Xは−Hであり、該化合物はp−アニシルクルクミノイドと呼ばれる;
(m)式(VIII)の化合物
(n)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体;
(o)式(IX)のテトラヒドロクルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
(r)式(XII)の還元型クルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
- 第1有効薬剤がパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリカルボフィル、ゼラチン、アルギネート、ポリ(アクリル酸)、ポリエチレンオキシド、キトサン、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが水溶性、アルコール溶性、有機可溶性、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが第2有効薬剤の濃度の1〜5倍である、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒がエタノールである、請求項1に記載の方法。
- 第1有効薬剤および水溶性ポリマーキャリヤーの重量比が1:1〜1:15である、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒がC1〜C4線状または分枝状アルコールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒および水の重量比が0.5:1〜5:1である、請求項1に記載の方法。
- 以下:
i)少なくとも1種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第1有効薬剤;
ii)水不溶性または水溶性である少なくとも1種類の補足的薬剤である第2薬剤、および
iii)ポリマー;
を含む組成物であって、該第1有効薬剤を有機溶媒中で溶解させ、該溶液を少なくとも1種類の補足的薬剤を含む溶液に添加し、該ポリマーを添加し、該混合物をホモジナイズし、次いで超音波処理してナノ粒子を形成し、それに対して蒸発乾燥を行う、前記組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、該補足的薬剤が(a)クルクミン;(b)式(I)のクルクミノイド
(f)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体;
(g)式(V)の化合物
(i)式(VI)の化合物
(j)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体;
(k)式(VII)の化合物、式中、Xは−Hであり、該化合物はp−アニシルクルクミノイドと呼ばれる;
(m)式(VIII)の化合物
(n)Xが−OH、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体;
(o)式(IX)のテトラヒドロクルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
(r)式(XII)の還元型クルクミノイド、ここでR1〜R7に関する代替物は段落(b)において列挙された代替物と同じである;
- 第1有効薬剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、アセチルサリチル酸、レスベラトロール、ジアゼパムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 第1有効薬剤、補足的薬剤、および橋かけのためのポリマーを含む、請求項28に記載の組成物。
- 第1有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が第1有効薬剤の作用を増進する、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤が抗酸化特性を有する、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤が抗微生物薬である、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤が抗炎症薬である、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤が疾患の微小環境を感受性にする、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤が相乗的であり、第1有効薬剤を増強する、請求項28に記載の組成物。
- 補足的薬剤がハイブリッド薬物の可溶性に寄与する、請求項28に記載の組成物。
- 第1有効薬剤が抗癌性分子である、請求項28に記載の組成物。
- 第1有効薬剤が疼痛緩和分子である、請求項28に記載の組成物。
- 第1有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である、請求項28に記載の組成物。
- ポリマーがアルツハイマー薬である、請求項28に記載の組成物。
- ポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である、請求項28に記載の組成物。
- ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上である、請求項28に記載の組成物。
- ポリマーキャリヤーがPVPである、請求項28に記載の組成物。
- 不十分に可溶性の薬物およびポリマーキャリヤーの重量比が1:1〜1:15である、請求項28に記載の組成物。
- 請求項28に記載の組成物および少なくとも1種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 第1有効薬剤が5−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン(Combrestastatin)A4、クルクミン、シクロスポリンA、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンA、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンHCl、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドHCL、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸(Retinonic acid)、リファンピシン、ラロキシフェン(Rlaxifene)hcl、スタチン、シルデナフィル(Sidenafil)クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される、請求項28に記載の組成物。
- 請求項28に記載の組成物および少なくとも1種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、対象の処置における使用のための局所用医薬配合物。
- 前記の配合物が以下の形態:クリーム、ローション、ゲル、油、軟膏、坐薬、スプレー、泡状物質、リニメント剤、エアロゾル、バッカルおよび舌下錠または皮膚もしくは粘膜を通した吸収のための経皮装置からなる群から選択される形態である、請求項50に記載の局所用配合物。
- 前記の医薬配合物が経皮パッチである、請求項50に記載の局所用医薬配合物。
- 前記の医薬配合物がバッカル配合物である、請求項50に記載の局所用医薬配合物。
- 第1有効薬剤が5−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン(Combrestastatin)A4、クルクミン、シクロスポリンA、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンA、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンHCl、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドHCL、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸(Retinonic acid)、リファンピシン、ラロキシフェン(Rlaxifene)hcl、スタチン、シルデナフィル(Sidenafil)クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される、請求項1に記載の方法。
- 請求項48に記載の医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
- 請求項50に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
- 請求項51に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
- 請求項52に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
- 請求項53に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
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