KR20220152261A - 베타-락탐 화합물, 프로베네시드 및 발프로산의 조합물 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 조합물을 사용하여 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

베타-락탐 화합물, 프로베네시드 및 발프로산의 조합물 및 그의 용도

관련 출원

본 출원은 2020년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/987,963의 이익 및 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

β-락탐 화합물은 그의 분자 구조에 베타-락탐 고리를 갖는 항생제의 부류이다. β-락탐 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아와 연관된 질환의 치료에 사용되어 왔다. 발프로산 ("VPA")은 발작 장애를 갖는 환자의 치료를 위해 주로 사용되고 다른 신경계 장애, 예컨대 조증 및 편두통에 대해서는 보다 덜 빈번하게 사용되는 의약이다. 발프로산 및 β-락탐 화합물 (페넴 부류 항생제 포함)의 공투여는 급성 감염의 치료에 필요할 수 있다. 혈청 발프로산 농도의 임상적으로 유의한 감소는 카르바페넴 항생제 (예를 들어, 특히 에르타페넴, 이미페넴, 및 메로페넴)를 받는 환자에서 보고되었고, 발작 제어의 상실을 유발할 수 있다. 이러한 상호작용의 메카니즘은 잘 이해되지는 않는다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 여기서 조합물은 하기를 포함한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 여기서 조합물은 하기를 포함한다:

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 조합물을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제약 키트를 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제약 조성물을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭 사이에 상충되는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.

본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1은 단독으로 및 술로페넴과 조합하여 (정맥내 제제로) 투여되는 경우의 발프로산의 평균 (± 표준 편차) 혈장 농도 (μg/ml)를 나타내는 다이어그램이다.
도 2는 단독으로 및 술로페넴과 조합하여 (경구 제제로) 투여되는 경우의 발프로산의 평균 (± 표준 편차) 혈장 농도 (μg/ml)를 나타내는 다이어그램이다.
도 3은 단독으로, 및 술로페넴 및 프로베네시드와 조합하여 (경구 제제로) 투여되는 경우의 발프로산의 평균 (± 표준 편차) 혈장 농도 (μg/ml)를 나타내는 다이어그램이다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키는 방법을 제공한다:

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 여기서 조합물은 하기를 포함한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 여기서 조합물은 하기를 포함한다:

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

방법의 효과

일부 실시양태에서, 투여는 부작용을 감소 또는 완화시킨다.

일부 실시양태에서, 투여는 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하지 않으면서 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것의 부작용을 감소 또는 완화시킨다.

일부 실시양태에서, 부작용은 조증, 발작, 증가된 발작 잠재력, 대상체에서의 발프로산의 감소된 농도, 신경운동 장애, 또는 신경운동 장애에 대한 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 조증이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 양극성 질환 및/또는 편두통과 연관된 조증이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 발작이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 증가된 발작 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 대상체에서의 발프로산의 감소된 농도이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 신경운동 장애이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 신경운동 장애에 대한 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물의 투여와 연관된 발작이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물 및 발프로산의 공-투여와 연관된 발작이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물의 투여와 연관된 증가된 발작 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물 및 발프로산의 공-투여와 연관된 증가된 발작 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물의 공-투여와 연관된 대상체에서의 발프로산의 감소된 농도이다. 일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물의 투여와 연관된 신경운동 장애이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물 및 발프로산의 공-투여와 연관된 신경운동 장애이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물의 투여와 연관된 신경운동 장애에 대한 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 부작용은 β-락탐 화합물 및 발프로산의 공-투여와 연관된 신경운동 장애에 대한 잠재력이다.

일부 실시양태에서, 투여는 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여받는 비교 대상체와 비교하여 대상체에서 더 낮은 발작 잠재력을 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여받는 비교 대상체와 비교하여 대상체에서 발프로산의 증가된 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여받는 비교 대상체와 비교하여 대상체에서 신경운동 장애에 대한 더 낮은 잠재력을 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 이를 필요로 하는 대상체에서 더 높은 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 약 0.1% 이상, 약 0.25% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.75% 이상, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 또는 약 500% 이상만큼 더 높은 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 더 높은 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 약 0.1% 이상, 약 0.25% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.75% 이상, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 또는 약 500% 이상만큼 더 높은 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 실질적으로 동일한 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 곡선하 면적 (AUC)의 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105% 범위의 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 곡선하 면적 (AUC)의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 102%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 약 130%, 약 140%, 또는 약 150%인 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 실질적으로 동일한 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 최대 혈장 농도 (C_max)의 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105% 범위의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

일부 실시양태에서, 투여는 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 최대 혈장 농도 (C_max)의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 102%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 약 130%, 약 140% 또는 약 150%인 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발한다.

치료된 대상체 및 질환

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 동물이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 18세 이상의 인간이다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 18세 미만의 인간이다.

일부 실시양태에서, 질환은 대상체 (예를 들어, 대상체의 중추 신경계)에서의 감마-아미노부티르산 (GABA)의 감소된 수준과 연관된다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상체에서 (예를 들어, 대상체의 중추 신경계에서) 감마-아미노부티르산 (GABA)의 증가된 수준을 유발한다.

일부 실시양태에서, 질환은 대상체에서 1종 이상의 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 증가된 또는 감소된 집단과 연관된다.

일부 실시양태에서, 질환은 대상체에서 1종 이상의 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 증가된 집단과 연관된다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상체에서 1종 이상의 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 집단의 감소를 유발한다.

일부 실시양태에서, 질환은 대상체에서 1종 이상의 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 감소된 집단과 연관된다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상체에서 1종 이상의 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 증가된 집단을 유발한다.

일부 실시양태에서, 질환은 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 프로테우스 미라빌리스, 엔테로박터 클로아카에, 클레브시엘라 옥시토카, 시트로박터 프레운디이 복합체, 클로스트리디움 클로스트리디오포르메, 유박테리움 렌툼, 펩토스트렙토코쿠스 종, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 세타이오타오미크론, 박테로이데스 우니포르미스, 박테로이데스 코프로콜라, 프레보텔라 코프리, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 및 프레보텔라 비비아 또는 하기 속의 임의의 유기체: 숙시니비브리오, 알리스티페스, 프레보텔라, 파라프레보텔라, 파라박테로이데스, 및 오도리박터로부터 선택되는 1종 이상의 박테리아의 증가된 또는 감소된 집단과 연관된다.

일부 실시양태에서, 질환은 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 및 스트렙토코쿠스 피오게네스로부터 선택되는 1종 이상의 박테리아의 증가된 또는 감소된 집단과 연관된다.

일부 실시양태에서, 질환은 시트로박터 프레운디이, 시트로박터 코세리, 엔테로박터 아에로게네스, 엔테로박터 클로아카에, 헤모필루스 인플루엔자, 헤모필루스 파라인플루엔자에, 클레브시엘라 옥시토카, 모락셀라 카타랄리스, 모르가넬라 모르가니가, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티가 및 세라티아 마르세센스로부터 선택되는 1종 이상의 박테리아의 증가된 또는 감소된 집단과 연관된다.

일부 실시양태에서, 질환은 박테로이데스 불가투스, 클로스트리디움 페르프린겐스 및 푸소박테리움 종으로부터 선택되는 1종 이상의 박테리아의 증가된 또는 감소된 집단과 연관된다.

일부 실시양태에서, 질환은 감염과 연관된다. 일부 실시양태에서, 감염은 그람-음성 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염은 그람-양성 감염이다.

일부 실시양태에서, 감염은 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여되는 경우에 1종 이상의 항생제에 대해 저항성이다.

일부 실시양태에서, 감염은 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여되는 경우에 1종 이상의 β-락탐 화합물에 대해 저항성이다.

일부 실시양태에서, 질환은 비합병성 요로 감염, 합병성 요로 감염, 합병성 복강내 감염, 비합병성 복강내 감염, 폐렴, 중이염, 부비동염, 임균성 요도염, 골반 염증성 질환, 전립선염, 골 감염, 관절 감염, 당뇨병성 족부 감염 및 감염성 설사이다.

일부 실시양태에서, 질환은 대상체에서 마이크로바이옴의 변경과 연관된다 (예를 들어, 그로부터 유발됨).

일부 실시양태에서, 질환은 인간 대상체에서의 마이크로바이옴의 변경과 연관된다 (예를 들어, 그로부터 유발됨).

일부 실시양태에서, 질환은 조증이다.

일부 실시양태에서, 질환은 양극성 질환 및/또는 편두통과 연관된 조증이다.

일부 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다.

일부 실시양태에서, 질환은 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 조현병 또는 헌팅톤병이다.

일부 실시양태에서, 질환은 알츠하이머병이다. 프로베네시드가 뇌척수액 중 β-락탐 화합물의 농도를 증가시키는 것으로 밝혀졌음을 주목한다 (문헌 [Ralph G. Dacey and Merle A. Sande, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 6:437-441 (1974)]). 보다 최근에, 박테리아 병원체인 포르피로모나스 긴기발리스가 알츠하이머병과 연관된 병리학적 병변과 연관된 뇌에서 발견되었고 (문헌 [Dominy et al., Sci. Adv. 5:eaau3333 (2019)]), 술로페넴은 이 박테리아에 대해 활성이다 (문헌 [Lois M. Ednie and Peter C. Appelbaum, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53: 2163-2170 (2009)]). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, β-락탐 화합물 (예를 들어, 화합물 III-2b)이 프로베네시드와 함께 투여되는 경우, 술로페넴 단독으로의 치료에 비해 상기 유기체로의 뇌 감염의 보다 유효 치료를 유도할 수 있는 것으로 이해된다.

일부 실시양태에서, 질환은 암이다.

일부 실시양태에서, 암은 고형 암, 예를 들어 난소암, 유방암, 두경부암, 신암, 방광암, 간세포성암, 결장직장암 또는 림프종, 또는 그의 임의의 조합이다.

일부 실시양태에서, 암은 육종 또는 암종, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종이다.

일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수구성 백혈병 (골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병); 또는 만성 백혈병 (만성 골수구성 (과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)이다.

일부 실시양태에서, 암은 진성 다혈구혈증, 림프종 (호지킨병 및 비-호지킨병), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 중쇄 질환이다.

일부 실시양태에서, 질환은 염증성 장 질환이다.

일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 불확정 결장염, 과민성 장 증후군, 현미경적 결장염, 전환 결장염 또는 베체트병이다.

일부 실시양태에서, 질환은 비합병성 요로 감염, 합병성 요로 감염, 합병성 복강내 감염, 급성 박테리아성 전립선염, 지역사회 획득 박테리아성 폐렴, 임균성 요도염, 골반 염증성 질환, 만성 박테리아성 전립선염, 미코박테리움 투베르쿨로시스 감염, 비-결핵 미코박테리아 감염, 골 및 관절 감염, 급성 및 만성 부비동염, 당뇨병성 족부 감염 또는 감염성 설사 (예를 들어, 살모넬라, 시겔라 또는 비브리오 콜레라에 의해 유발된 설사)이다.

β-락탐 화합물, 프로베네시드, 및 발프로산

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 모노박탐 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 아즈트레오남, 티게모남, 카루모남, 노카르디신 A, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 페넴, 카르바페넴, 클라밤 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 벤질페니실린, 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로피실린, 페네티실린, 아지도실린, 클로메토실린, 페나메실린, 클록사실린 (예를 들어, 디클록사실린 또는 플루클록사실린), 옥사실린, 나프실린, 메티실린, 아목시실린, 암피실린 (예를 들어, 피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 티카르실린, 카르베니실린, 카린다실린, 테모실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 메실리남 (예를 들어, 피브메실리남), 술베니실린, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 페넴, 카르바페넴 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 티오페넴, 옥시페넴, 아미노페넴, 알킬페넴, 아릴페넴, 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 에르타페넴, 항슈도모날 카르바페넴 (예를 들어, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴), 비아페넴, 파니페넴, 술로페넴, 테비페넴, 파로페넴, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 세펨, 카르바세펨, 옥사세펨 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 세파졸린, 세팔렉신, 세파드록실, 세파피린, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세팔로글리신, 세파세트릴, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파트리진, 세파클로르, 세포테탄, 세파마이신 (예를 들어, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프부페라존, 세푸조남, 세프메타졸), 카르바세펨 (예를 들어, 로라카르베프), 세픽심, 세프트리악손, 항슈도모날 (예를 들어, 세프타지딤, 세포페라존), 세프디니르, 세프카펜, 세프달록심, 세프티족심, 세프메녹심, 세포탁심, 세프피라미드, 세프포독심, 세프티부텐, 세프디토렌, 세페타메트, 세포디짐, 세프피미졸, 세프술로딘, 세프테람, 세프티올렌, 옥사세펨 (예를 들어, 플로목세프, 라타목세프), 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프타롤린 포사밀, 세프톨로잔, 세프토비프롤, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포베신, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 티오페넴 또는 그의 전구약물이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

여기서, R¹은 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

일부 실시양태에서, R¹은 H이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 화학식 (IIb)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

일부 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 알킬이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (III), (IIIa) 및 (IIIb) 중 어느 하나의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다.

여기서, R²는 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

,

그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 및 그의 유도체.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

,

그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 및 그의 유도체.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은

(화합물 III-2b; 술로페넴 에츠아드록실로도 공지됨), 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체, 및 그의 유도체로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은

(화합물 III-2b; 술로페넴 에츠아드록실로도 공지됨)이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물은 하기 화학식 (IV), (IVa) 및 (IVb) 중 어느 하나의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체이다:

여기서, R³은 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.

일부 실시양태에서, R³은 C₂-C₈ 알킬이다.

일부 실시양태에서, R³은 CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, 또는 CH₂CH(CH₃)₂이다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물의 제약 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망가니즈 염 또는 알루미늄 염이다.

발프로산은 하기 구조를 갖는 것으로 이해된다:

일부 실시양태에서, 발프로산의 제약 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망가니즈 염 또는 알루미늄 염이다.

프로베네시드 (예를 들어, 상표명 프로발란(Probalan) 하에 판매됨)는 하기 구조를 갖는 것으로 이해된다:

일부 실시양태에서, 프로베네시드의 제약 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망가니즈 염 또는 알루미늄 염이다.

발프로산, β-락탐 화합물 및 프로베네시드의 투여

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 3 g, 약 4 g, 약 5 g, 약 6 g, 약 7 g, 약 8 g, 약 9 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 또는 약 50 g의 1일 투여량으로 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연속적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1일 초과 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 14일, 또는 약 30일 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 휴약기와 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 휴약기 없이 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여 또는 직장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 (예를 들어, 정맥내 주입) 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 3 g, 약 4 g, 약 5 g, 약 6 g, 약 7 g, 약 8 g, 약 9 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 또는 약 50 g의 1일 투여량으로 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연속적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1일 초과 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 14일, 또는 약 30일 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 휴약기와 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 휴약기 없이 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여 또는 직장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 (예를 들어, 정맥내 주입)로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 3 g, 약 4 g, 약 5 g, 약 6 g, 약 7 g, 약 8 g, 약 9 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 또는 약 50 g의 1일 투여량으로 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연속적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1일 초과 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 14일, 또는 약 30일 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 휴약기와 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 휴약기 없이 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여 또는 직장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 (예를 들어, 정맥내 주입) 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에, 순차적으로 또는 교대로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에, 순차적으로, 또는 교대로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에, 순차적으로, 또는 교대로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여되고, 이어서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여되고, 이어서 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여되고, 이어서 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로베네시드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 β-락탐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 β-락탐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시간적으로 근접하게 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시간적으로 근접하게 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시간적으로 근접하게 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시간적으로 근접하게 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동일한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동일한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동일한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동일한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 경로에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경장으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 경장 투여는 경구 투여이다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 공동-제제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 공동-제제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 공동-제제가 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 공동-제제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 경구 공동-제제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 경구 공동-제제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 정제는 하기를 포함하는 이중층 정제이다:

β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층; 및

프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층.

일부 실시양태에서, 제1 층은 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제2 층은 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg의 β-락탐 화합물 (예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a, 또는 화합물 III-2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제1 층은 약 500 ± 450 mg, 약 500 ± 400 mg, 약 500 ± 350 mg, 약 500 ± 300 mg, 약 500 ± 250 mg, 약 500 ± 200 mg, 약 500 ± 150 mg, 약 500 ± 100 mg, 약 500 ± 90 mg, 약 500 ± 80 mg, 약 500 ± 70 mg, 약 500 ± 60 mg, 약 500 ± 50 mg, 약 500 ± 45 mg, 약 500 ± 40 mg, 약 500 ± 35 mg, 약 500 ± 30 mg, 약 500 ± 25 mg, 약 500 ± 20 mg, 약 500 ± 15 mg, 약 500 ± 10 mg, 또는 약 500 ± 5 mg의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제2 층은 약 500 ± 400 mg, 약 500 ± 350 mg, 약 500 ± 300 mg, 약 500 ± 250 mg, 약 500 ± 200 mg, 약 500 ± 150 mg, 약 500 ± 100 mg, 약 500 ± 90 mg, 약 500 ± 80 mg, 약 500 ± 70 mg, 약 500 ± 60 mg, 약 500 ± 50 mg, 약 500 ± 45 mg, 약 500 ± 40 mg, 약 500 ± 35 mg, 약 500 ± 30 mg, 약 500 ± 25 mg, 약 500 ± 20 mg, 약 500 ± 15 mg, 약 500 ± 10 mg 또는 약 500 ± 5 mg의 β-락탐 화합물 (예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제1 층은 약 500 mg의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제2 층은 약 500 mg의 β-락탐 화합물 (예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a, 또는 화합물 III-2b) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 이중층 정제는 1종 이상의 제약 부형제를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 부형제 중 1종 이상은 셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 스테아르산마그네슘, 락토스 1수화물 및 히드록시프로필셀룰로스로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 이중층 정제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 이중층 정제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 정제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 정제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별 경구 제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 둘 다 개별 경구 제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 둘 다 개별 경구 제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 둘 다 개별 경구 제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 개별 경구 제제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 개별 경구 제제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 둘 다 개별 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 둘 다 개별 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 둘 다 개별 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 정제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 정제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구 투여에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공동-제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공동-제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공동-제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공동-제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 공동-제제는 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 공동-제제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 공동-제제는 경구 공동-제제 (예를 들어, 정제)이다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별 제제로 투여된다.

방법의 예시적인 실시양태

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 약 500 mg/일)의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 약 500 mg/일)의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 약 500 mg/일)의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 약 500 mg/일)의 투여량으로 투여된다.

β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 1일당 약 500 mg)의 투여량으로 투여되고;

프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일 (예를 들어, 약 500 mg/일)의 투여량으로 투여되된다.

조합물, 제약 조성물 및 제약 키트

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 조합물을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제약 조성물을 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제약 키트를 제공한다:

제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

정의

본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 등가물로서 사용된다. 본 출원에서 약/대략의 존재 또는 부재 하에 사용된 임의의 수치는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 임의의 정상적인 변동을 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 언급된 참조 값의 어느 한 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외함).

본원에 사용된 "알킬", "C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 알킬" 또는 "C₁-C₆ 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기, 및 C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆), 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모노- 또는 멀티-고리 (예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다 (예를 들어, C₃-C₁₂, C₃-C₁₀ 또는 C₃-C₈). 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N, S, P 또는 Se), 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭 (융합, 가교 또는 스피로 고리) 또는 11-14원 트리시클릭 고리계 (융합, 가교 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[시클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 멀티시클릭 비-방향족 고리의 경우, 고리 중 단지 1개만이 비-방향족일 필요가 있다 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 2,3-디히드로인돌).

본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬, 또는 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐) 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐) 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 본원에 사용된 "C₂-C₆ 알케닐렌 링커" 또는 "C₂-C₆ 알키닐렌 링커"는 C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 쇄 (선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C₂-C₆ 알케닐렌 링커는 C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알케닐렌 링커 기를 포함하도록 의도된다.

다른 임의로 치환된 모이어티 (예컨대, 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티, 및 지정된 치환기 중 1개 이상을 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액" 또는 멀티시클릭 시스템을 포함한 방향족성을 갖는 기를 포함하고, 고리 구조에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는다. 예는 페닐, 나프탈레닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 주목해야 한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.

또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.

시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 위치 (예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자, 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 멀티시클릭계 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"는 적어도 1개의 고리 헤테로원자 (예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자)를 함유하는 임의의 고리 구조 (포화, 불포화 또는 방향족)를 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 옥세탄, 피란, 테트라히드로피란, 아제티딘 및 테트라히드로푸란을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

헤테로시클릭 기의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐 (예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉,=O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.

치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우, 이러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우, 이러한 치환기는 이러한 화학식 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

임의의 가변기 (예를 들어, R)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-2개의 R 모이어티로 치환된 것으로 제시된 경우, 기는 최대 2개의 R 모이어티로 임의로 치환될 수 있고, R은 각 경우에 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용되지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O^-를 갖는 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "카르복실"은 -COOH 또는 그의 C₁-C₆ 알킬 에스테르를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아실"은 아실 라디칼 (R-C(O)-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 모이어티를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치환된 아실"은 수소 원자 중 1개 이상이, 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티에 의해 대체된 아실 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 연결된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "에테르" 또는 "알콕시"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬 기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 황 원자와 연결된 알킬 기를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 티오알킬 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 카르복시산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "티오에테르"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬 기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 모이어티를 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알케닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 모이어티를 지칭하고; 알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 모이어티를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다. "알킬아미노"는 -NH₂의 질소가 적어도 1개의 알킬 기에 결합된 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노 기의 예는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 페네틸아미노 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NH₂의 질소가 2개의 알킬 기에 결합된 기를 포함한다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1 또는 2개의 아릴 기에 결합된 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아미노아릴" 및 "아미노아릴옥시"는 아미노로 치환된 아릴 및 아릴옥시를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬 기 및 하나 이상의 아릴 기에 결합된 아미노 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알크아미노알킬"은 알킬 기에 또한 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 질소가 아실 기에 결합된 기를 포함한다. 아실아미노의 예는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알크아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 각각 질소 원자에 결합되고, 이것이 다시 카르보닐 기의 탄소에 결합된 모이어티를 포함한다.

아미드는 치환기, 예컨대 직쇄 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환될 수 있다. 아미드 기 상의 치환기는 추가로 치환될 수 있다.

질소를 함유하는 본 개시내용의 화합물을 산화제 (예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시켜 본 개시내용의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 모든 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체 (이는 N→O 또는 N⁺-O^-로서 지정될 수 있음) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 다른 경우, 본 개시내용의 화합물 내의 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물은 산화제, 예컨대 m-CPBA에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 제시되고 청구된 모든 질소-함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.

본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 개시내용은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기재로 하는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수는 없는 것으로 이해된다. 또한, 화학식으로 나타낸 화합물에 대해 결정 다형성이 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 그의 무수물 또는 수화물이 본 개시내용의 범주에 포함됨을 주목한다.

본원에 사용된 용어 "이성질체화"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 동등량의 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다.

본원에 사용된 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 프렐로그의 순서 규칙에 따라 순위화된다 (문헌 [Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).

본원에 사용된 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 시클로알킬 링커 (예를 들어, 1,3-시클로부틸)에 대한 장애 회전으로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배위는 그의 명칭 내의 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 구별되며, 이는 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 동일 또는 반대 측면 상에 있음을 나타낸다.

본 개시내용의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 이성질체 형태는 본 개시내용의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수는 없는 것으로 이해된다.

본 개시내용에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로픽 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 모든 아트로픽 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "아트로픽 이성질체"는 2종의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합에 대한 대형 기의 회전 장애에 의해 유발되는 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서의 최근의 진보의 결과로서, 선택된 경우에 2종의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하였다.

본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 형식적 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질체화로 불린다. 가능한 다양한 유형의 호변이성질현상 중에서 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질현상에서, 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (-OH) 중 1개와 반응하여 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리-형상의) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.

본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 특정 호변이성질체가 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본원에 사용된 용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물 (또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 하나의 결정 형태가 우세하도록 할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라 적용가능한 경우에 그의 염 및 그의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 염은 음이온과 치환된 벤젠 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 및 아세테이트 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하는 데 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온과 치환된 벤젠 화합물 상의 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.

본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H₂O로서 그의 분자 상태를 유지한다.

본원에 사용된 용어 "유사체"는 (특정 관능기의 존재 하에 하나의 원자를 다른 원소의 원자로 대체한 경우, 또는 하나의 관능기를 또 다른 관능기로 대체한 경우와 같이) 다른 것과 구조적으로는 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 참조 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 비슷하지만, 구조 또는 기원이 다르지 않은 화합물이다.

본원에 사용된 용어 "유도체"는 공통 코어 구조를 갖고 본원에 기재된 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "생동배체"는 원자 또는 원자단의 또 다른 폭넓게 유사한 원자 또는 원자단과의 교환으로부터 생성된 화합물을 지칭한다. 생동배체 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생동배체 대체는 물리화학 또는 위상학에 기초할 수 있다. 카르복실산 생동배체의 예는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.

본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본원에 사용된 표현 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되는", "A, B, 및 C로부터 선택되는" 등은 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한, 모두 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 그의 임의의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 동일한"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 언급된 값 (예를 들어, 비교 대상체에서의 값)보다 임의의 정상 범위 내에 속하는 값을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 언급된 값 (예를 들어, 비교 대상체에서의 값)의 약 40% 내지 약 160%, 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105%의 범위 내에 속하는 값을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 언급된 값 (예를 들어, 비교 대상체에서의 값)의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 102%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 약 130%, 약 140%, 또는 약 150%인 값을 지칭한다.

본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 하기 반응식 뿐만 아니라 실시예에 제시된 것에 따른 본 개시내용의 다양한 개시된 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.

명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다. 추가로, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.

본 개시내용의 합성 방법은 매우 다양한 관능기를 용인할 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 방법은 일반적으로 전체 방법의 종료시 또는 그 근처에서 목적하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에는 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 본원의 교시에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 다양한 방식으로 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 유기 분자의 제조 및 관능기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 관련 분야의 표준 교과서로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 공급원에 제한되지 않지만, 고전적 교재, 예컨대 문헌 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] (본원에 참조로 포함됨)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인식된 참고 교과서이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 중에 특정 단계의 순서, 예컨대 보호기의 도입 및 제거가 변화될 수 있음을 주목할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있음을 알 것이다. 보호기는 또한 분자 내의 유사한 관능기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기를 도입하고 제거하는 방법은 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾을 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용, 뿐만 아니라 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함한 인간 또는 비-인간 동물의 치료를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 용어 "이를 필요로 하는 대상체"와 상호교환가능하며, 이들 둘 다는 질환을 갖거나 또는 질환이 발생할 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들어 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에 사용된 용어 "비교 대상체"는 비교되는 대상체 (예를 들어, 치료되는 대상체)와 유사한 파라미터를 갖거나 유사한 상태를 갖는 대상체를 지칭한다. 예를 들어, "비교 대상체"는 비교되는 대상체와 같은 질환을 갖거나, 또는 비교되는 대상체와 같은 질환이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 또 다른 예에 대해, "비교 대상체"는 비교되는 대상체의 1종 이상의 제약 작용제 (예를 들어, β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 조합)에 대해 하나 이상의 혈장 약동학적 파라미터 (예를 들어, C_max 또는 AUC)를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, β-락탐 화합물, 프로베네시드 및/또는 발프로산의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 발프로산 없이 β-락탐 화합물 및 프로베네시드의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, β-락탐 화합물, 프로베네시드 및/또는 발프로산의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 프로베네시드 없이 β-락탐 화합물 및 발프로산의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, β-락탐 화합물, 프로베네시드 및/또는 발프로산의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, β-락탐 화합물 없이 발프로산 및 프로베네시드의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, β-락탐 화합물 및/또는 발프로산의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 발프로산 없이 β-락탐 화합물의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, β-락탐 화합물 및/또는 프로베네시드의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 프로베네시드 없이 β-락탐 화합물의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, 프로베네시드 및/또는 β-락탐 화합물의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, β-락탐 화합물 없이 프로베네시드의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있고, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, 프로베네시드 및/또는 발프로산의 조합을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 발프로산 없이 프로베네시드의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, 발프로산 및/또는 β-락탐 화합물의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, β-락탐 화합물 없이 발프로산의 투여)에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "비교 대상체"는 상이한 시간에 비교되는 대상체일 수 있으며, 예를 들어 치료되는 대상체 (예를 들어, 발프로산 및/또는 프로베네시드의 조합물을 투여함으로써)는 치료 전에 "비교 대상체"와 같은 조건 (예를 들어, 프로베네시드 없이 발프로산의 투여)에 적용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 또는 장애를 방지하는 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 기재하고, 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 또는 동물 모델에서의 세포의 치료를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "시간적 근접"은 1종의 치료제의 치료 효과가 다른 치료제의 치료 효과와 중첩되도록 1종의 치료제 (예를 들어, 본원에 개시된 β-락탐, 프로베네시드 또는 발프로산 화합물)의 투여가 또 다른 치료제 (예를 들어, β-락탐, 프로베네시드 또는 발프로산)의 투여 이전 또는 이후의 소정의 기간 내에 발생하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 다른 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접"은 1종의 치료제와 다른 치료제 사이에 상승작용적 효과가 있도록 1종 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후의 소정 기간 내에 발생하는 것을 의미한다. "시간적 근접"은 치료제가 투여될 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 질환 이력 및 치료 이력; 치료 또는 호전될 질환 또는 상태; 달성될 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 지속기간; 치료제의 약동학 및 약역학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접"은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 36시간 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 4주 이내, 6주 이내, 또는 8주 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 1종의 치료제의 다중 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여에 시간적으로 근접하게 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시간적 근접은 치료 주기 동안 또는 투여 요법 내에서 변화할 수 있다.

본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수 있거나 또는 사용될 수 있거나, 또는 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "에 대해 보호하는"은 이러한 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가의 기술의 상세한 설명에 대한 일반적 참고 교재를 참조할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이들 교재는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3^rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th edition (1990), Mandell, et al., Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders Publishing (8th edition, 2014)]을 포함한다. 물론, 이들 교재는 또한 본 개시내용의 측면을 제조하거나 사용하는 데 참조될 수 있다.

본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 비롯한 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고, 관련되는 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 줄 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척수강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.

본 개시내용의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화되는 것으로 이해되어야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 혈류 또는 체강 내로 주사되거나, 또는 경구로 복용되거나, 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분해야 하지만, 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다.

임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 예를 들어 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어 ED₅₀ (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD₅₀ (집단의 50%에서 치사성인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비 LD₅₀/ED₅₀으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.

투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 클리어런스율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.

본 개시내용의 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.

주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)™ (바스프, 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 시린지성이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 + 그의 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 헹구고, 뱉어내거나 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제 및/또는 아주반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.

활성 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 제약상 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션 및 노바 파마슈티칼스, 인크.로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액 (감염된 세포에 표적화된 리포솜과 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체 포함)이 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과에 의해 지시되고 그에 직접적으로 의존한다.

치료 용도에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서 작용제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 질환의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질환의 완전 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 투여량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 단일, 분할 또는 연속 용량으로, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다 (이 용량은 환자의 체중 (kg), 체표면적 (m²), 및 연령 (세)에 대해 조정될 수 있음). 제약 작용제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 인지되는 바와 같이 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.

제약 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

염을 추가로 형성할 수 있는 본 개시내용의 화합물에 대해, 모든 이들 형태는 또한 청구된 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)은 또한 화합물의 전구약물이다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 이탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성된 염을 포괄한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.

제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 포유동물에게 투여되는 경우에 표적화된 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)로 전체적으로 또는 부분적으로 전환되는 임의의 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)의 전구약물은 또한 화합물의 제약상 허용되는 염이다.

본 개시내용의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 제약상 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 화합물 내의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내의 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.

화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 알 것이다.

화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 개시내용의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 제약 제제에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물 중에 존재할 것이다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 나타내지 않는 한, 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다양한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 상이한 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고 이용할 수 있다.

본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순성을 위해 하나의 특정한 배위로 도시될 수 있다. 이러한 특정한 배위는 본 개시내용을 하나 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지도 않지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 생성된 후에 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 이들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 결정하기 위해 하기 기재된 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 검정에 의해 특징화될 수 있다.

또한, 고처리량 스크리닝이 이러한 검정을 사용하는 분석을 가속화하는 데 사용될 수 있다. 그 결과, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 본원에 기재된 분자를 활성에 대해 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적 방법론은, 예를 들어 문헌 [Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 번호 5,763,263에 기재되어 있다. 고처리량 검정은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.

본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 그의 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명은 이제 서면 설명에 의해 기재되었으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 다양한 실시양태에서 실시될 수 있고, 상기 기재 및 하기 실시예는 예시 목적을 위한 것이며 하기 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

실시예

실시예 1. 발프로산의 투여에 대한 술로페넴 및 술로페넴 에트자드록실의 효과

코호트 1의 경우, 정맥내 술로페넴의 다중 용량 (3시간에 걸쳐 주입된 1,000 mg)은 발프로산 단독 투여에 비해 발프로산에 대한 시간 0에서 투여 간격으로 외삽한 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-tau) 및 투여 간격 동안 관찰된 최대 혈장 농도 (C_maxSS)를 각각 대략 33% 및 28%까지 감소시켰다. 프로베네시드 없이 발프로산 및 술로페넴 에트자드록실 (500 mg)의 병용 투여는 발프로산 단독 투여에 비해 발프로산 AUC_0-tau 및 C_maxSS를 각각 대략 25% 및 19%까지 감소시켰다 (표 1-3 및 도 1-2). 대조적으로, AUC_0-tau 및 C_maxSS의 경우 발프로산 단독에 대한 발프로산 및 이중층 정제의 기하 평균 비 (GMR)의 90% 신뢰 구간 (CI)은 80 내지 125% 표준 내에서 생물학적 동등성을 입증하는 데 이용되었다.

표 1

표 2

표 3

실시예 2. 발프로산 및 술로페넴 에트자드록실의 투여에서의 발프로산 생체이용률에 대한 프로베네시드의 효과

코호트 2 및 3의 경우, 모든 환자에게 발프로산을 매일 투여하였다. 제5일에 시작하여, 코호트 3에는 술로페넴 에트자드록실 정제 ("에트자드록실 정제")를 단독으로 투여하고, 코호트 2에는 술로페넴 에트자드록실 및 프로베네시드의 이중층 정제 (500 mg의 술로페넴 에트자드록실 + 500 mg의 프로베네시드 필름-코팅된 이중층 정제; "이중층 정제")를 투여하였다. 발프로산 생체이용률에 대한 투여의 효과를 도 3 및 표 4-6에 나타냈다. 경구 투여 술로페넴 (이중층 또는 에트자드록실 정제)의 1회 투여 후, 관찰된 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (t_max) 중앙값은 2.000시간이었다. 술로페넴 에트자드록실/프로베네시드의 이중층 정제는 건강한 성인 남성 대상체에서 발프로산의 정상-상태 약동학적 프로파일에 대한 효과가 없었던 반면에, 다중-용량 정맥내 술로페넴 또는 술로페넴 에트자드록실 정제는 약한 효과를 가졌다. 이들 발견은 발프로산 생체이용률에 대한 프로베네시드의 영향이 3일만큼 조기에 발생할 수 있음을 확증한다.

전체적으로, 발프로산 및 술로페넴은 모든 제제에서 내약성이 우수하고 안전하였다. 가장 흔한 약물-관련 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)은 설사 및 소변 냄새 이상이었고, 이는 경도이었다. 사망 또는 심각한 유해 사건 (SAE)는 없었다. 활력 징후, 12-리드 ECG, 신체 검사 또는 임상 실험실 파라미터의 임상적으로 의미있는 변화는 연구에서 보고되지 않았다.

표 4. 발프로산에 대한 약동학적 파라미터의 요약

표 5. 제5일차 코호트 2에 대한 치료에 의한 발프로산 (ng/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단.

표 6. 코호트 3에 대한 치료에 의한 혈장 발프로산 (μg/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단

실시예 3. 발프로산 및 술로페넴 에트자드록실의 투여에서의 술로페넴 생체이용률에 대한 프로베네시드의 효과

코호트 2 및 3의 경우, 모든 환자에게 발프로산을 매일 투여하였다. 제5일에 시작하여, 코호트 3에는 술로페넴 에트자드록실 정제 ("에트자드록실 정제")를 단독으로 투여하고, 코호트 2에는 술로페넴 에트자드록실 및 프로베네시드의 이중층 정제 (500 mg의 술로페넴 에트자드록실 + 500 mg의 프로베네시드 필름-코팅된 이중층 정제; "이중층 정제")를 투여하였다. 술로페넴 생체이용률에 대한 투여의 효과를 표 7-10에 나타냈다. 표 7과 표 9의 비교는 5일 후 이중층 정제의 투여에 의한 술로페넴의 강화된 약동학적 파라미터들을 나타낸다. 표 8과 표 10의 비교는 7일 후 이중층 정제의 투여에 의한 술로페넴의 강화된 약동학적 파라미터들을 나타낸다.

표 7. 제5일차 코호트 2에 대한 치료에 의한 술로페넴 (ng/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단.

표 8. 제7일차 코호트 2에 대한 치료에 의한 술로페넴 (ng/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단.

표 9. 제5일차 코호트 3에 대한 치료에 의한 술로페넴 (ng/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단.

표 10. 제7일차 코호트 3에 대한 치료에 의한 술로페넴 (ng/mL)에 대한 약동학적 파라미터의 요약 - 약동학적 파라미터 집단.

등가물

본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (66)

1. 제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
   제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염
   을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물.
2. 제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염
   을 포함하는, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합물.
3. 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키기 위한 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. 질환을 치료 또는 예방하는 방법이며, 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
   제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
   제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법이며, 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
   제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7. 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법이며, 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
8. 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 대상체에서 부작용을 감소 또는 완화시키는 방법이며, 이를 필요로 하는 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
   제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 부작용을 감소 또는 완화시키는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것의 부작용을 감소 또는 완화시키는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 부작용이 조증, 발작, 증가된 발작 잠재력, 대상체에서의 발프로산의 감소된 농도, 신경운동 장애, 또는 신경운동 장애에 대한 잠재력인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 부작용이 β-락탐 화합물의 공-투여와 연관된 대상체에서의 발프로산의 감소된 농도인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 상기 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 투여받는 비교 대상체와 비교하여 발프로산의 증가된 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 더 높은 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 약 0.1% 이상, 약 0.25% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.75% 이상, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 또는 약 500% 이상만큼 더 높은 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 더 높은 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 약 0.1% 이상, 약 0.25% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.75% 이상, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 또는 약 500% 이상만큼 더 높은 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 실질적으로 동일한 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 곡선하 면적 (AUC)의 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105% 범위의 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 곡선하 면적 (AUC)의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 102%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 약 130%, 약 140%, 또는 약 150%인 곡선하 면적 (AUC)을 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체와 비교하여 실질적으로 동일한 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 최대 혈장 농도 (C_max)의 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 또는 약 95% 내지 약 105% 범위의 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 투여로부터 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 이내에 이를 필요로 하는 대상체에서 β-락탐 화합물, 프로베네시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 없이 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 비교 대상체에서 생성된 최대 혈장 농도 (C_max)의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 102%, 약 105%, 약 110%, 약 115%, 약 120%, 약 125%, 약 130%, 약 140%, 또는 약 150%인 최대 혈장 농도 (C_max)를 갖는 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 혈장 농도를 유발하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체가 인간인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염:
    

    

    
    여기서, R¹은 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
    

    
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이 화학식 (III), (IIIa) 및 (IIIb) 중 어느 하나의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 또는 그의 유도체인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염:
    

    

    
    여기서, R²는 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염:
    

    

    
    

    

    ,
    그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 및 그의 유도체.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이

    

    (화합물 III-2b), 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 유사체 및 그의 유도체로부터 선택되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물이

    

    (화합물 III-2b)인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산의 제약 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망가니즈 염 또는 알루미늄 염인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 이상 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 휴약기와 함께 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 임의의 휴약기 없이 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 휴약기를 갖는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 휴약기를 갖지 않는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 휴약기와 함께 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 임의의 휴약기 없이 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에, 순차적으로, 또는 교대로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 경로에 의해 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 공동-제제가 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 하기를 포함하는 이중층 정제인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염:
    β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층; 및
    프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층.
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 층이 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 층이 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 층이 약 500 ± 450 mg, 약 500 ± 400 mg, 약 500 ± 350 mg, 약 500 ± 300 mg, 약 500 ± 250 mg, 약 500 ± 200 mg, 약 500 ± 150 mg, 약 500 ± 100 mg, 약 500 ± 90 mg, 약 500 ± 80 mg, 약 500 ± 70 mg, 약 500 ± 60 mg, 약 500 ± 50 mg, 약 500 ± 45 mg, 약 500 ± 40 mg, 약 500 ± 35 mg, 약 500 ± 30 mg, 약 500 ± 25 mg, 약 500 ± 20 mg, 약 500 ± 15 mg, 약 500 ± 10 mg, 또는 약 500 ± 5 mg의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 층이 약 500 ± 400 mg, 약 500 ± 350 mg, 약 500 ± 300 mg, 약 500 ± 250 mg, 약 500 ± 200 mg, 약 500 ± 150 mg, 약 500 ± 100 mg, 약 500 ± 90 mg, 약 500 ± 80 mg, 약 500 ± 70 mg, 약 500 ± 60 mg, 약 500 ± 50 mg, 약 500 ± 45 mg, 약 500 ± 40 mg, 약 500 ± 35 mg, 약 500 ± 30 mg, 약 500 ± 25 mg, 약 500 ± 20 mg, 약 500 ± 15 mg, 약 500 ± 10 mg, 또는 약 500 ± 5 mg의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 이중층 정제가 1종 이상의 제약 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제약 부형제가 셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 스테아르산마그네슘, 락토스 1수화물 및 히드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 또는 약 5 g/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되고;
    β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되고;
    프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 ± 300 mg/일, 500 ± 250 mg/일, 500 ± 200 mg/일, 500 ± 150 mg/일, 500 ± 100 mg/일, 500 ± 90 mg/일, 500 ± 80 mg/일, 500 ± 70 mg/일, 500 ± 60 mg/일, 500 ± 50 mg/일, 500 ± 40 mg/일, 500 ± 30 mg/일, 500 ± 20 mg/일, 500 ± 10 mg/일, 500 ± 5 mg/일, 500 ± 4 mg/일, 500 ± 3 mg/일, 500 ± 2 mg/일, 500 ± 1 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인
    방법, 조합물, 프로베네시드 또는 그의 제약 염.
64. 제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 조합물.
65. 제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조성물.
66. 제약 유효량의 발프로산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    제약 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    제약 유효량의 프로베네시드 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 키트.

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