KR20220152226A - 신속한 백신 플랫폼 - Google Patents

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KR20220152226A
KR20220152226A KR1020227031285A KR20227031285A KR20220152226A KR 20220152226 A KR20220152226 A KR 20220152226A KR 1020227031285 A KR1020227031285 A KR 1020227031285A KR 20227031285 A KR20227031285 A KR 20227031285A KR 20220152226 A KR20220152226 A KR 20220152226A
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KR
South Korea
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cell
cells
amino acids
virus
antigen
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Application number
KR1020227031285A
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Inventor
레모 무미에
리차드 클렘크
Original Assignee
사이토누스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

제핵 세포 기반 플랫폼을 사용하여 백신 조성물을 제조하고, 전달하는 방법을 제공한다. 제핵 세포 기반 플랫폼을 사용하여 피험체에서 병원성 감염을 제거하는 방법 또한 제공한다. 상기 제핵 세포 기반 플랫폼은 종래 생물학적 백신에 비해 백신 개발 타임라인을 단축하고, 백신 효능을 개선시킨다.

Description

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상호 참조
본 출원은 2020년 2월 11일 출원된 미국 가출원 제62/975,044호, 및 2020년 4월 22일 출원된 미국 가출원 제63/014,002호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 2021년 2월 9일 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 53712-706_601_SL.txt이고, 그 크기는 1,695,927 바이트이다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus) 대유행 및 그에 수반되는 이환율 및 사망률은 방어적이고, 지속적인 면역 반응을 유도하는 안전하고 효과적인 백신의 필요성을 강조한다. 대유행은 또한 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19: Coronavirus disease 2019)의 광범위한 전파와 같은 긴급 의료 요구를 해결하기 위한 전 세계의 종래 백신 개발 파이프라인의 심각한 단점을 드러냈다. SARS-CoV-2와 같이 빠르게 진화하는 병원체에 의해 유발되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 안전하고, 효과적인 백신 및 치료제의 출시시간을 개선할 수 있는 새로운 백신 개발 플랫폼에 대한 긴급하고, 충족되지 않은 요구가 존재한다.
요약
일부 실시양태에서, 본원에서는 핵의 부재하에서 병원체에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포를 기술한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS: severe acute respiratory syndrome) 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 브루셀라(Brucella), 살모넬라(Salmonella), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) O157:H7, 시겔라(Shigella), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키(Rickettsia prowazekii), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 또는 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum) 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 독소이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens)의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스(Ricinus communis)로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 세포소기관은 소포체 또는 골지체이다. 일부 실시양태에서, 백신은 핵이 없는 세포의 표면에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 백신은 백신을 핵이 없는 세포의 표면에 커플링시키는 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 면역조정제는 (a) 류코시아린; (b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1; (c) 초후기 항원-4; (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 일부; (a) 내지 (d)의 임의의 조합을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터 (㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 본원에 기술된 핵이 없는 세포 또는 복수의 핵이 없는 세포; 및 약학적으로 허용되는: 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학적 제제를 기술한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 (a) 세포로부터 핵을 제거하여 병원체에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 제핵 세포를 생성하는 단계; 및 (b) 백신을 코딩하는 외인성 mRNA를 제핵 세포에 도입하는 단계로서, 여기서, 제핵 세포는 핵의 부재하에서서 백신을 발현하는 것인 단계를 포함하는, 백신을 제조하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 독소이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포를 4℃ 이하에서 보관하여 제핵 세포의 생물학적 활성을 가역적으로 저속화 또는 정지시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 해동시켰다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포를 동결건조시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 재수화시켰다. 일부 실시양태에서, 제핵 세포를 -120℃ 이하에서 보관하여 제핵 세포의 생물학적 활성을 가역적으로 저속화 또는 정지시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 해동시켰다. 일부 실시양태에서, (a)에서 세포로부터 핵을 제거하는 단계는 세포 분화 없이 수행된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 세포소기관은 소포체 또는 골지체이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 (a)에서 핵을 제거하기 전에 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산 분자를 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 (a)에서 핵을 제거하기 전에 류코시아린; L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1; 초후기 항원-4; C-X-C 케모카인 수용체 타입 3; CD44 항원; C-C 케모카인 수용체 타입 7; 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 일부; 또는 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 임의의 조합을 포함하는 귀소 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산 분자를 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 서열을 포함하는 외인성 mRNA 분자를 핵이 없는 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 류코시아린; L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1; 초후기 항원-4; C-X-C 케모카인 수용체 타입 3; CD44 항원; C-C 케모카인 수용체 타입 7; 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 일부; 또는 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 임의의 조합을 포함하는 귀소 수용체를 코딩하는 서열을 포함하는 외인성 mRNA 분자를 핵이 없는 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 피험체에게 핵의 부재하에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에게 SARS-CoV-2에 대한 백신을 전달하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 세포소기관은 소포체 또는 골지체이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 류코시아린; L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1; 초후기 항원-4; C-X-C 케모카인 수용체 타입 3; CD44 항원; C-C 케모카인 수용체 타입 7; 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 일부; 또는 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 임의의 조합을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 투여 단계는 전신 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약 103개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 피험체에게 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 이내에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 애주번트를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포로서, 여기서, 복수의 것 중 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 핵의 부재하에서 병원체에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 복수의 세포; 및 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 피험체에게 투여하는 것에 관한 사용설명서를 포함하는 키트를 기술한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체에게 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 투여하기 전 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포의 생물학적 활성을 회복시키는 것에 관한 사용설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 백신을 코딩하는 외인성 mRNA를 제핵 세포에 도입하는 것에 관한 사용설명서를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 핵의 부재하에서 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포로서, 여기서, 수용체 또는 수용체의 발현 수준은 핵이 없는 세포에 대해 외인성인 것인 핵이 없는 세포를 기술한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 세포내 세포소기관은 소포체 또는 골지체이다. 일부 실시양태에서, 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편은 핵이 없는 세포의 표면에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편은 핵이 없는 세포의 세포막 내에 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 서열, 또는 그의 일부를 갖는 외인성 mRNA 분자를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단하는 중화 항체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 중화 항체는 핵이 없는 세포의 하나 이상의 세포내 세포소기관에 의해 합성된다. 일부 실시양태에서, 세포는 류코시아린; L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1; 초후기 항원-4; C-X-C 케모카인 수용체 타입 3; CD44 항원; C-C 케모카인 수용체 타입 7; 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 일부; 또는 그의 귀소 수용체 중 어느 하나의 임의의 조합을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 독소이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 백신은 본원에 기술된 백신이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 피험체에게 본원에 기술된 핵이 없는 세포, 또는 본원에 기술된 약학적 제제를 투여하여 세포에 병원체 항원을 갖는 병원체를 포획하고, 병원체가 세포 내에서 증식하지 못하게 방해하는 단계를 포함하는, 피험체에서 병원체에 의한 감염을 감소시키는 방법, 또는 피험체를 감염시키는 프로세스에서 병원체를 감소시키는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 투여 후 약 14일 이하인 기간 내에 피험체로부터 제거된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 중화 항체 또는 나노바디를 방출하여 병원체의 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 투여 단계는 전신 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약 103개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 피험체에게 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 이내에 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 독소이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 백신은 본원에 기술된 백신이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다.
본원에 개시된 측면은 핵의 부재하에서, 서열 번호 1, 301-347, 또는 501-512 중 하나 이상의 것과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열에 의해 코딩되는, 바이러스에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포를 기술한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 하나 이상의 세포내 세포소기관이 내인성인 유핵 모세포로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 백신 조성물은 DNA, RNA, 항원성 펩티드, 약독화된 생 바이러스, 또는 불활성화된 바이러스, 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항원성 펩티드는 서열 번호 2, 3-7, 151-154, 251-260, 401-447, 551-562, 651-660, 751-761, 851-859, 951-984, 1051-1057, 또는 1151-1153 중 하나 이상의 것과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원성 펩티드는 서열 번호 2, 8, 401-447 또는 551-562 중 하나 이상의 것과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원성 펩티드는 서열 번호 101-104, 201-209, 301-347, 501-512, 601-610, 701-711, 801-809, 901-934, 1001-1007, 또는 1101-1103 중 하나 이상의 것과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항원성 펩티드는 알부민을 코딩하는 아미노산 서열, 또는 그의 일부를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백신은 세포의 표면에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 백신은 분비성이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 동안의 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵의 부재하에서 백신의 합성 또는 분비는 약 3일 이상의 기간 동안 핵이 없는 세포에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약 103개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 약 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012개의 세포/kg(체중) 이상의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 최대 약 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 및 정제된 것이다.
본원에 개시된 측면은 핵의 부재하에서 박테리아 또는 독소에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포를 기술한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 하나 이상의 세포내 세포소기관이 내인성인 유핵 모세포로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 백신은 세포의 표면에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 백신은 분비성이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포의 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 냉동동면 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 48시간 동안의 동결보존 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵의 부재하에서 백신의 합성 또는 분비는 약 3일 이상의 기간 동안 핵이 없는 세포에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 약 103개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 약 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012개의 세포/kg(체중) 이상의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 최대 약 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 및 정제된 것이다.
본원에 개시된 측면은 본원에 기술된 복수의 핵이 없는 세포를 포함하는 세포 집단을 제공한다.
본원에 개시된 측면은 피험체에게 본원에 기술된 복수의 중 한 세포를 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에게 백신을 전달하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 투여 후에 백신 접종을 받는다. 일부 실시양태에서, 투여는 냉동동면 또는 동결보존으로부터 세포를 제거한 후 적어도 24시간 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 냉동동면 또는 동결보존으로부터 세포를 제거한 후 적어도 48시간 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체에서 핵의 부재하에서 3일 이상의 기간 동안 백신을 합성 또는 분비한다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체에서 핵의 부재하에서 약 3 내지 5일 동안 백신을 합성 또는 분비한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 제1 용량의 한 세포를 투여한 후 적어도 1개월 후에 피험체에게 세포 집단 중 제2 세포를 제2 용량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 제1 용량의 한 세포를 투여한 후 적어도 2개월 후에 피험체에게 세포 집단 중 제2 세포를 제3 용량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 측면은 핵의 부재하에서 치료제를 합성 또는 분비하는 핵이 없는 세포를 그를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료제는 바이러스에 의한 감염과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 치료적으로 효과적이며, 서열 번호 1과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열에 의해 코딩된 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 (a) 인터류킨 10의 효능제; (b) 인터류킨 10의 길항제; (c) 인터류킨 6; (d) 종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor); (e) (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 일부; 또는 (e) (a) 내지 (d) 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 10의 효능제는 인터류킨 10, 또는 그의 일부이고, 서열 번호 13과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 10의 효능제, 또는 그의 일부는 알부민 또는 그의 일부을 코딩하는 아미노산 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 세포에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 6의 효능제, 또는 그의 일부는 서열 번호 14와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF의 효능제는 서열 번호 15와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 피험체의 폐 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1, C-C 모티프 케모카인 수용체 2, 또는 C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체의 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 호흡기 질환 또는 병태이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 코로나바이러스 질환(COVID)의 증상을 포함한다. 일부 실시양태에서, COVID는 COVID-19이다.
본원에 개시된 측면은 핵의 부재하에서 치료제를 합성 또는 분비하는 핵이 없는 세포를 그를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 치료제는 적어도 부분적으로 병원체에 의한 감염에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는 데 치료적으로 효과적인 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스, 박테리아, 진균, 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는: (a) 인터류킨 10의 효능제; (b) 인터류킨 10의 길항제(예컨대, GIT27, AS101, 메소프람, 또는 리툭시맙); (c) 인터류킨 6; (d) 종양 괴사 인자(TNF); (e) (a) 내지 (d) 중 어느 하나의 일부; 또는 (e) (a) 내지 (d) 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 10의 효능제는 인터류킨 10, 또는 그의 일부이고, 서열 번호 13과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 10의 효능제, 또는 그의 일부는 알부민 또는 그의 일부을 코딩하는 아미노산 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 세포에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 인터류킨 6의 효능제, 또는 그의 일부는 서열 번호 14와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF의 효능제는 서열 번호 15와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 피험체의 폐 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1, C-C 모티프 케모카인 수용체 2, 또는 C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체의 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 표 3-6에 제공되어 있다.
본원에 개시된 측면은 (a) 병원체에 의한 감염을 앓는 피험체에게 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 투여하여 (i) (a)에서 피험체에게 투여된 복수의 세포 중 적어도 하나의 핵이 없는 세포의 병원체에 의한 감염을 허용하고; (ii) (i) 후, 적어도 하나의 핵이 없는 세포 내에서의 병원체의 증식을 방해함으로써 생체내에서 피험체로부터 병원체를 격리시키는 단계; 및 (b) (i) 생체내에서 복수의 세포 중 적어도 하나의 세포로부터 병원체를 제거 또는 감소; 및 (ii) 피험체로부터 적어도 하나의 핵이 없는 세포를 실질적으로 제거 중 적어도 하나에 의해 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 피험체의 림프 조직에서 하나 이상의 세포 상에서 발현된 리간드에 특이적인 귀소 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 서열 번호 1과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 (a) 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자; (b) 사이토카인; (c) (a) 또는 (b)의 일부; 또는 (d) (a) 내지 (c)의 임의의 조합을 포함하는 면역조정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 (a) 내지 (d) 중 하나 이상의 것을 합성 또는 분비하는 데 충분한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 서열 번호 13, 14, 또는 15, 또는 그의 조합과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87% 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 분비성이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포의 직경은 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포의 직경은 약 8 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 (a)에서의 투여 이전에 냉동동면 또는 동결보존으로부터 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포는 냉동동면, 동결보존, 또는 동결건조로부터 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 제거한 후 적어도 24시간 동안 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결건조 후 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 핵이 없는 세포는 단리 또는 정제된 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 트리판 블루 염료 배제는 (a) 현탁액 중에서 분취량의 복수의 핵이 없는 세포를 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하고; (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하고; (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하고; (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수함으로써 수행되며, 여기서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것이다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, (b)에서 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 단계는 복수의 세포 중 적어도 하나의 세포로부터 병원체를 제거 또는 감소시킴으로써 이루어진다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 세포는 적어도 하나의 세포로부터 병원체를 제거 또는 감소시키는 데 효과적인 항바이러스제를 포함한다. 일부 실시양태에서, (b)에서 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 단계는 피험체로부터 적어도 하나의 핵이 없는 세포를 실질적으로 제거함으로써 이루어진다. 일부 실시양태에서, 복수의 세포는 적혈구 또는 적혈구 전구체가 아니다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 병원체와, 피험체의 세포에 의해 발현된 병원체 인식 수용체 사이의 결합을 차단하는 중화 항체를 코딩하는 이종성 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 핵의 부재하에서 적어도 하나의 핵이 없는 세포에 의해 중화 항체를 분비하여 병원체와, 피험체의 세포의 병원체 인식 모이어티 사이의 결합을 감소 또는 호전시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스, 박테리아, 독소, 또는 진균이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2, 또는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, 독소는 클로스트리디움 보툴리눔 독소, 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 포도상구균 장독소 B, 또는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 바실러스 안트라시스, 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스, 브루셀라, 살모넬라, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 클라미디아 시타시, 콕시엘라 번에티이, 리케차 프로와제키, 비브리오 콜레라에, 또는 크립토스포리디움 파르붐 또는 그의 임의의 조합이다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것처럼 동일한 정도로 본원에서 참조로 포함된다. 참고로 포함된 공개문헌 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 한, 본 명세서는 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물의 일부 신규한 특징이 본 개시내용에 기재되어 있다. 개시된 조성물 및 방법의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 기술하는 하기의 상세한 설명, 및 이에 대한 첨부 도면을 참조함으로써 본원에 개시된 방법 및 조성물의 특징 및 이점에 대한 더욱 잘 이해할 수 있게 될 것이다:
도 1은 본 개시내용의 한 실시양태에 따른 신속한 바이러스 백신 플랫폼을 위해 세포를 조작하는 프로세스를 보여주는 것이다.
도 2는 종래 백신 개발 타임라인과 비교하여, 본 개시내용의 한 실시양태에 따른 신속한 바이러스 백신 플랫폼을 이용한 백신 생산 타임라인을 보여주는 것이다.
도 3은 본 개시내용의 한 실시양태에 따라 새롭게 확인된 바이러스를 처리하기 위해 신속한 바이러스 백신 플랫폼을 보급하기 위한 프로세스를 보여주는 것이다.
도 4는 본 개시내용의 실시양태에 따른 본원에 기술된 세포질체가 살아있는 바이러스(예를 들어, 코로나바이러스)를 포획하고, 제거하는 프로세스를 보여주는 것이다.
도 5는 본원에 기술된 신속한 바이러스 백신 플랫폼의 이점의 비제한적인 예를 보여주는 것이다.
도 6a는 명시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복된 직후 MSC 및 MSC 유래 세포질체의 생존능을 보여주는 대표적인 선 그래프이다. 생존능을 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 자동화된 세포 계수(Cell Countess)에서 평가하였고, 입력된 세포 개수 대비 비로 제시하였다.
도 6b는 명시된 시간 동안 4℃에서 냉동동면으로부터 회복된 직후 보이덴(Boyden) 챔버 검정법에서 이동된 MSC 및 MSC 유래 세포질체를 비교하는 대표적인 막대 그래프이다. 세포와 세포질체를 무혈청(음성 대조군) 또는 10% 프리미엄 FBS(P-FBS)를 바닥 챔버에서 화학유인물질로 사용하여 3시간 동안 이동하도록 하고, 계수를 로딩 대조군 대비로 정규화하였다.
도 7a는 MSC 및 세포질체 내로 형질감염된 인터류킨 10(IL-10) mRNA의 개략도이다. IL-10 mRNA 코딩 영역(CDS)의 시작 코돈 앞에 코작(Kozak) 서열을 부가하였다. 인간 베타 글로빈(HBB) mRNA의 5'UTR 및 3'UTR은 각각 IL-10 CDS의 5' 및 3' 단부에 부가하였다. 인공 5'Cap은 IL-10 mRNA의 5' 단부에 부가하였고, mRNA 안정성을 증가시키기 위해 슈도우리딘 변형을 조작하였다.
도 7b는 형질감염(++) 또는 비-형질감염(--) MSC 또는 MSC 유래 세포질체의 배양 배지 중 IL-10 농도를 보여주는 막대 그래프이다. MSC 유래 세포질체를 IL-10 mRNA로 형질감염시킨 후, 2.5 x 104개의 세포/웰로 24 웰 플레이트에 시딩하였다. 조절 배지(CM: conditioned medium)를 형질감염 24시간 후에 수집하고, IL-10 농도를 ELISA에 의해 측정하였다.
도 7c는 1시간 도 7b에서와 같이 처리된 MSC 또는 세포질체로부터의 명시된 조절 배지(CM)로 처리된 혈청 고갈 RAW 대식세포에서 Stat3 및 인산화된 Stat3(P-Stat3, IL-10 활성화의 마커)의 단백질 발현을 보여주는 면역블롯이다. 비처리 = 비처리 CM 대조군. 완전 배지 = MSC 완전 배양 배지로 처리된 RAW 세포. MSC Ctrl = 형질감염되지 않은 MSC로부터의 CM으로 처리된 RAW 세포. MSC IL-10 = IL-10 mRNA 형질감염된 MSC로부터의 CM으로 처리된 RAW 세포. 세포질체 Ctrl = 형질감염되지 않은 세포질체로부터의 CM으로 처리된 RAW 세포. 세포질체 IL-10 = IL-10 mRNA 형질감염 세포질체로부터의 CM으로 처리된 RAW 세포.
도 7d는 ELISA에 의해 측정된 마우스 혈액 중 분비된 IL-10 사이토카인의 농도를 보여주는 막대 그래프이다. MSC 또는 MSC 유래 세포질체를 도 7b에서와 같이 처리하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조 내로 안와후 주사하였다. 주사 2시간 후, 동물을 안락사시키고, 심장 천자로 혈액 샘플을 수집하였다. 평균 ± SEM; n=3.
도 8a는 24시간 화학유인물질로서의 10% FBS를 향해 기저 막 추출물(BME: Basement Membrane Extract)로 코팅된 8.0 ㎛ 다공성 필터의 밑면을 침범한, 보이덴 챔버 분석에서 크리스탈 바이올렛(Crystal Violet) 염색 MSC 또는 MSC 유래 세포질체의 대표적인 명시야 현미경 이미지이다. 음성 = FBS 부재(음성 대조군). 스케일 바 = 50 ㎛.
도 8b는 로딩 대조군 대비 막의 밑면을 침범한, 도 8a에서와 같이 처리된 MSC 또는 MSC 유래 세포질체의 비를 보여주는 대표적인 막 그래프이다.
도 9a는 현탁 배지 중 MSC 및 세포질체의 대표적인 표면형광 현미경 이미지(상단 패널) 및 위상차 현미경 이미지(하단 패널)이다. 액틴 피질을 라이프액트(Lifeact) RFP로 염색한 반면, 세포 핵은 바이브란트® 다이사이클™ 그린(Vybrant® Dyecycle™ Green)으로 염색하였다. 화살표는 세포질체를 가리키고, 화살촉은 MSC 핵을 가리킨다. 스케일 바 = 20 ㎛.
도 9b는 니콘 엘리먼트(Nikon Element) 소프트웨어로 측정한, MSC 및 세포질체의 크기 분포를 보여주는 대표적인 산점도이다.
도 9c는 폐에 존재하는, 검출된 바이브란트® DiD 표지된 MSC 또는 세포질체를 보여주는 대표적인 막대 그래프이다. MSC 또는 세포질을 DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조 내로 안와후 주사하였다. 조직을 24시간 후에 수거하고, 세포 현탁액을 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 평균 ± SEM; n=3.
도 9d는 간에 존재하는, 검출된 바이브란트® DiD 표지된 MSC 또는 세포질체를 보여주는 대표적인 막대 그래프이다. 평균 ± SEM; n=3. MSC 또는 세포질을 DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조 내로 안와후 주사하였다. 조직을 24시간 후에 수거하고, 세포 현탁액을 유세포 분석법에 의해 분석하였다.
도 10a는 폐에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 개수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC를 표준 부착 조건하에(2D) 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸드 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액 중에서 배양하였다. MSC 및 세포질체를 바이브란트® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조에 안와후 주사하였다. 조직을 24시간 후에 수거하고, 세포 현탁액을 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 10b는 간에서 검출된 DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 개수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC를 표준 부착 조건하에(2D) 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸드 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액 중에서 배양하였다. MSC 및 세포질체를 바이브란트® DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조에 안와후 주사하였다. 조직을 24시간 후에 수거하고, 세포 현탁액을 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 10c는 비장에서 검출된 바이브란트® DiD 표지된 MSC 또는 세포질체의 개수를 보여주는 대표적인 산점도이다. MSC를 표준 부착 조건하에(2D) 또는 3D 세포질체를 생성하기 위해 핸드 드롭 방법(3D)에 의해 현탁액 중에서 배양하였다. MSC 및 세포질체를 DiD 염료로 표지하고, C57BL/6 마우스의 혈관 구조에 안와후 주사하였다. 조직을 24시간 후에 수거하고, 세포 현탁액을 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 평균 ± SEM; n=2.
도 11a-11b는 감염 후 12 hr째의 MOI 0.05로 VSV-GFP(화살표)로 감염된 유핵 모 MSC(상단) 및 MSC 유래 세포질체(하단)의 표면형광 현미경 이미지를 도시한 것이다. GFP 항원은 핵이 없는 MSC에 의해 명확하고, 강건하게 발현되었으며, 이는 제핵 세포에서의 바이러스 복제 및 항원 생산을 시사하는 것이다. 스케일 바 = 50 ㎛. 도 11b. 감염 후 12시간째의 MOI 0.05로 MOI 0.1로 VSV-GFP(화살촉)로 감염된 핵이 없는 MSC 유래 세포의 고배율 표면형광 이미지. 세포질체를 로다민 팔로이딘 (화살표)을 이용하여 F-액틴 필라멘트에 대해 염색하고, 핵 결여를 도시하기 위해 DAPI를 사용하여 핵 염색을 수행하였다.
도 12a-12d는 감염 후 48 hr째의 MOI 0.05로 GFP 항원을 코딩하는 oHSV로 감염된 MSC 및 핵이 없는 MSC의 표면형광 현미경 이미지를 도시한 것이다. oHSV-GFP 접종 후 18 hr째 MSC로부터 핵이 없는 MSC(세포질체)를 생성하였다. 스케일 바 = 50 ㎛. 도 12b는 라이프액트-RFP를 발현하는 MSC 또는 핵이 없는 MSC를 GFP를 코딩하는 종양용해성 단순 헤르페스 바이러스(oHSV-GFP: oncolytic herpes simplex virus encoding GFP) 0.05 MOI로 감염시킨 후, 이어서, 누드 마우스에서 성장하는 확립된 U87 교아세포종 종양에 주사한 것을 도시한 것이다. 이미지는 주사 후 7일째에 촬영하였다. 강력한 GFP 신호로 나타난 바와 같이, MSC 및 핵이 없는 MSC는 oHSV를 종양 세포로 전달하였다. 7일 후 종양에서 핵이 없는 MSC는 거의 검출되지 않은 반면, 성장하는 종양의 중앙(주사 부위)과 바깥쪽 가장자리에는 다수의 MSC가 존재한다는 것이 주목할 만하였다. 도 12c는 oHSV-GFP 바이러스를 보유하는 MSC 또는 핵이 없는 MSC에 의해 감염된 종양 세포의 부분을 나타내는 GFP로 커버된 종양 면적의 비율(%)을 보여주는 막대 그래프이다. 도 12d는 PBS 주사 대조군과 비교하여 IL-12(애주번트) 조작된 핵이 없는 MSC 및 oHSV 조작된 핵이 없는 MSC의 조합으로 처리된 확립된 교아세포종 종양에 존재하는 CD8+ 이펙터 T 세포의 비가 증가된 것을 보여주는 그래프이다.
도 13a-13b는 제핵 중간엽 기질 세포(MSC: mesenchymal stromal cel)(세포질체)가 세포 투과성 항원 펩티드를 쉽게 흡수한다는 것을 도시한 것이다. 도 13a는 100 μM의 세포 투과성 항원 펩티드(Arg)9-FAM(6-카복시플루오르세인, FAM-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-OH)과 함께 인큐베이션된 MSC(좌측) 및 제핵 MSC(세포질체)(우측)를 보여주는 것이다. 스케일 바 = 50 ㎛. 화살표는 훽스트(Hoechst) 염색된 핵을 나타내고, 화살촉은 양성 (Arg)9-FAM을 나타낸다. 도 13b는 이미지J(ImageJ)에서 측정된 상대 형광 강도를 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다. 보정된 총 세포 형광 = 적분된 밀도 - (선택한 세포 면적 X 배경 판독값의 평균 형광). 평균 ± SEM; n=10.
상세한 설명
본원에서는 병원성 감염(예컨대, 바이러스, 진균, 기생충, 박테리아) 또는 상기 병원성 감염과 연관된 질환 또는 병태를 치료하거나, 또는 예방하기 위한 조성물 및 키트, 및 그의 사용 방법을 개시한다. 본 개시내용의 조성물은 병원성 감염과 연관된 질환 또는 병태를 치료하고/거나, 병원성 감염을 예방하는 데 효과적인 치료제를 함유하고, 일부 경우에서는 그를 생산하도록 조작된 제핵 세포인 세포질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 치료제는 백신(예컨대, 약독화된 바이러스 항원), 급성 바이러스 감염을 치료하는 데 효과적인 바이러스 표적화제, 또는 상기 둘의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질은 또한 병원체를 포획하고(예컨대, 생체내), 이들을 불활성화시켜 급성 감염을 치료하고, 추가 감염을 예방하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체는 예컨대, 코로나바이러스와 같은 하나 이상의 바이러스이다.
기존의 세포 기반 요법은 많은 단점을 가지고 있다. 효과적인 세포 기반 치료제의 개발은 종종 유전 공학 및 생체외 세포의 게놈 내로 새로운 유전 물질의 도입을 필요로 한다. 그러나, 이러한 프로세스는 특히 조작된 세포가 신체에 영구적으로 생착되거나, 또는 숙주 세포와 융합하는 경우, 암 및 생명을 위협하는 다른 질환을 생성하는 위험한 돌연변이를 게놈에 도입할 수 있다. 기존의 많은 세포 기반 치료제의 또 다른 중요한 문제는 신체에 전달된 후, 세포가 제어할 수 없을 정도로 증식하고, 신체에 영구적으로 생착될 수 있어 생명을 위협할 수 있다는 것이다. 또한, 피험체에 투여한 후 세포 제어가 부족하면 정확한 용량의 치료 세포 및 그의 생체활성 생성물의 전달이 어려워질 수 있다(예컨대, 약동학적 성질 불량). 따라서, 치료제 또는 다른 생체분자를 전달하기 위한 안전하고 제어가능한 세포 기반 요법이 필요하다.
환자 또는 피험체 전달 전에, 전통적인 세포 기반 치료제는 바람직한 세포 및 치료 기능을 생성하도록 생체외에서 일반적으로 변형되거나, 또는 유전적으로 변경된다. 그러나, 이러한 세포가 피험체에 도입되면, 새로운 숙주 환경이 크게 리프로그래밍되고, 부정적으로 변경되거나, 또는 그렇지 않으면 효과가 없게 만들 수 있다. 따라서, 리프로그래밍 및 유해한 외부 신호에 반응할 수 없는 더욱 예측가능한 세포 기반 요법이 필요하다.
현존하는 세포 기반 요법은 암 또는 다른 질환에 대한 치료제로서 피험체에게 전달하기 위해 그에 로딩될 수 있는 DNA 손상/유전자 표적화제의 양에 의해 제한된다. 이는 DNA 손상 화학요법 약물, DNA 통합 바이러스, 종양용해성 바이러스, 및 일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문 반복부(CRISPR: cluster regularly interspaced short palindromic repeat), Cas의 작은 클러스터(CRISPR/Cas 시스템), 및 플라스미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는 유전자 요법 적용 프로그램/전달을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 이러한 제한이 없는 세포 기반 요법이 필요하며, 이는 고용량의 세포독성 치료제를 전달하는 이상적인 플랫폼이 될 수 있다.
본 개시내용의 세포질체를 사용하여 피험체에게 치료제를 전달하는 데에는 몇 가지 이점이 있다. 그의 핵으로부터의 DNA(예컨대, 핵-코딩 유전자 또는 외래 또는 돌연변이체 DNA)를 의도하지 않게 숙주 세포로 전달하는 종래 세포 기반과 달리, 본 개시내용의 세포질체는 핵 없이는 그렇게 할 수 없다. 추가로, 본원에 기술된 세포질체를 사용하여 피험체에 치료제를 전달하는 것은 제어가능하고, 유한하며(예컨대, 14일 이하), 적어도 핵이 없으면, 세포질체가 다른 세포 유형으로 증식하거나 분화할 수 없기 때문이다. 본 개시내용의 세포질체는 핵의 부재하에서 본원에 기술된 치료제 또는 다른 생체분자를 발현 및/또는 분비할 수 있을 뿐만 아니라, 생체내 표적 세포 또는 표적 조직 또는 환경으로 이동하거나, 또는 귀소할 수 있다. 이는 적어도 부분적으로는, 생성된 세포질체가 정상적인 생물학적 기능(예컨대, 단백질 생산/분비, 세포 운동성, 케모카인 감지 등)에 충분한 모세포로부터의 세포소기관을 보유하도록 본원에 기술된 방법을 사용하여 모세포로부터 제핵함으로써 달성된다. 심지어 피험체에게 전신적으로 전달되는 경우에도, 본원에 기술된 세포질체는 안전하고, 제어가능한 방식으로 피험체의 표적 조직 또는 표적 세포(예컨대, 림프 조직, 폐 조직)에 치료제를 효율적이고 효과적으로 전달한다. 또한, 종래 세포 기반 요법을 대량으로 제조하는 것은 시간 집약적이고, 고가인 바, 임상 적용이 제한된다. 핵을 포함하는 불멸화 세포(예컨대, hTERT)를 사용하여 제조 능력을 향상시키면 제조 규모가 증가하고, 제조 비용이 낮아질 수 있다고 생각되지만, 불멸화 세포는 염색체 이상을 일으키기 쉽고, 종양 또는 이소성 조직 형성을 촉진하여, 임상 적용에 안전하지 않게 만든다. 본 개시내용의 실시양태에 따라 이러한 세포 또는 임의의 세포 유형으로부터 제핵함으로써, 세포질체 제조와 연관된 규모 증가 및 비용 절감을 달성할 수 있으며, 동시에 종래 세포 기반에 의해 야기되는 인간 건강에 대한 위험을 완화시킬 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 개선된 제조 규모 및 비용, 안전성 프로파일, 및 효율성은 백신 개발에 중요한 이점을 갖는다. 본원에 기술된 조성물을 제조하는 방법은, 일반적으로 생산자 세포주로부터 백신(예컨대, 항원, mRNA)의 단리 및 정제가 요구되는 종래 백신 개발 타임라인보다 더 빠르다. 대조적으로, 본 개시내용의 세포질체는 항바이러스 조성물을 연속적으로 생산하도록 조작되어 백신의 단리 및 정제의 필요성을 제거한다. 필요한 시점에서, 본원에 기술된 조성물은 근육내 주사보다는 전신으로(예컨대, 흡입) 투여되어 의료 시설이 백신을 투여할 필요가 없게 만들고, 환자 경험을 개선시킬 수 있다. 세포질체는 림프 조직(또는 다른 표적 조직)으로 신속하게 이동할 수 있기 때문에, 백신은 전신 투여된 특정의 종래 세포 기반 요법(예컨대, 엑소좀)의 경우 아주 짧은 시간 동안 피험체의 림프계에 보급될 수 있다. 추가로, 세포질체의 작은 크기(예컨대, 약 8 마이크로미터)는 세포질체가 혈 구조 및 조직 실질의 작은 개구에 포획되지 않도록 하여 종래 세포 기반 요법과 비교하여 생체 분포를 개선시킨다. 본원에 개시된 세포질체는 활동성 감염과 퇴칠할 뿐만 아니라, 추후 감염을 예방하기 위해 사실상 임의 유형의 백신 또는 항바이러스제(예컨대, 항바이러스 및/또는 중화 항체)를 발현하도록 조작될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 세포질체는 1 초과의 백신 유형(예컨대, 1 초과의 병원체 유형에 대한 것)을 발현하도록 조작될 수 있고, 이로써, 백신 패널이 단일 투여 형태로 피험체에게 투여될 수 있다. 이는 효과적인 면역 전략법을 위해 향후에 여러 백신이 필요할 수 있는 신속하게 진화하는 병원체(예컨대, SARS-CoV-2)에 특히 유용하다.
본원에 개시된 세포질체는 긴급한 의학적 필요에 대한 기성 솔루션이다. 세포질체는 제핵 이전 또는 이후에, 그가 림프 조직에 도달하기 이전에 면역계에 의해 제거될 위험 없이, 세포질체를 림프 조직으로 표적화하는 데 충분한 다른 생체들 중에서 표적화 모이어티(예컨대, 귀소 수용체), 면역 회피 모이어티(예컨대, "날 먹지마(don't eat me)" 신호전달 펩티드)를 발현하도록 조작될 수 있다. 세포질체는 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조되고, 장기간 동안 보관될 수 있으며, 이로써, 그의 생물학적 활성은 저속화되거나, 정지될 수 있다. 긴급하게 의학적으로 필요한 경우, 세포질체의 생물학적 기능은 전달 전 필요에 따라 회복될 수 있고(예컨대, 해동, 재수화), 추가 조작을 위해(예컨대, 백신 또는 항바이러스제 발현을 위해) 최대 5일 동안 실행가능하게 유지될 수 있다. 이러한 생물학적 기능으로는 치료 표면 단백질, 면역 자극 항원 또는 수용체 발현, 사이토카인, 호르몬 또는 단백질 분비, 엑소좀 방출, 막 입자 방출, 사멸 과정을 통한 면역계 자극 또는 터널링 나노튜브 생성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 세포질체는 세포질체의 의도된 기능에 부정적인 영향을 미치지 않으면서, 제조 및 유통 과정 동안 다회에 걸쳐 동결 및 해동될 수 있어, 신속한 백신 보급을 위한 이상적인 플랫폼이 된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 세포질체는 본원에 기술된 외인성 백신 또는 다른 생체분자를 생산하거나, 또는 전달하도록 조작되지 않고 치료적일 수 있다. 예를 들어, 조작되지 않은 세포질체는 그 자체가 회복기 혈장 요법 접근법과 유사하게, 예를 들어, 관심 병원체에 대해 면역된 피험체로부터 수득된 세포로부터 유래된 세포질체와 같이 환자 또는 피험체로 전달될 때 치료 특성을 가질 수 있다. 상기 세포는 병원체-숙주 수용체 인게이지먼트를 차단하는 중화 항체를 자연적으로 생산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조작되지 않은 세포질체는 본원에 기술된 치료제 또는 생체분자 중 임의의 어느 하나를 자연적으로 생산할 수 있으며, 이는 이를 필요로 하는 피험체에서 치료 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 신속한 백신 플랫폼의 많은 이점의 비제한적인 예는 도 5에 제공되어 있다. 세포질체의 생산은 빠르게 확장될 수 있으며, 바이러스 항원을 발현하도록 조작된 수억 개의 세포질체는 쉽게 제조될 수 있고, 필요할 때까지 보관될 수 있다. 바이러스 항원을 발현하도록 조작되는 것 외에도, 본원에 기술된 세포질체는 트랩으로 작용할 수 있다. 이러한 기술적 특징은 조작된 세포질체가 병원체에 감염되도록 하여 병원체를 격리하고, 병원체가 다른 세포를 감염시키는 것을 방지한다. 예를 들어, 본원에 기술된 세포질체는 스파이크 단백질을 발현하는 SARS-CoV-2 바이러스에 의해 감염되게 ACE2 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다. 감염 시, SARS-CoV-2 바이러스는 세포질체에 포획되어 더 이상 복제할 수 없다. 감염된 세포질체는 분해를 위해 면역계의 표적이 될 수 있다. 세포질체는 세포질체를 표적 조직 또는 미세환경, 예컨대, 림프절로 귀소시키도록 케모카인 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다.
본원에서는 피험체에서 병원성 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공된다. 일부 실시양태에서, 병원성 감염은 바이러스 감염, 예컨대, 코로나바이러스 또는 인플루엔자 바이러스의 감염이다. 일부 실시양태에서, 병원성 감염은 박테리아 감염이다. 본원에서는 바이러스 감염 또는 발생을 예방하거나, 또는급성 감염을 치료하기에 적합한 항바이러스 조성물을 발현하도록 조작된 세포질체를 개시한다. 피험체에게 전달될 때, 세포질체는 항바이러스 조성물을 세포질체 표면에 제시하거나, 또는 항바이러스 조성물을 표적 조직을 둘러싼 세포외 공간으로 분비함으로써 표적 조직에 항바이러스 조성물을 전달한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 세포질체는 또한 병원체에 의한 세포질체의 감염을 허용하고, 생체내 병원체의 증식을 방지함으로써 피험체에서 병원체를 포획하는 데 적합하다. 도 4에 제시된 바와 같이, 본원에 기술된 세포질체는 병원체에 의해 인식될 수 있는 바이러스 수용체를 발현하여 세포질체의 감염을 촉진할 수 있다. 병원체는 세포질체를 감염시키면 핵 게놈의 부재하에서 복제 또는 증식할 수 없는 세포질체 내에 격리된다. 5일 이하 후, 세포질체는 식세포 작용의 자연적 프로세스를 사용하여 피험체로부터 제거된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체에서 면역계를 활성화시켜 바이러스의 제거를 가속화시킨다. 생체내에서 병원체의 증식을 방지하기 위한 본원에 개시된 세포질체의 적어도 하나의 이점은 많은 병원체가 복제하는 데 필요한 유전 정보를 포함하는 핵이 결여되어 있다는 점이다.
도 1을 참조하면. 일부 실시양태에서, 제핵 이전에 피험체에서 예컨대, 림프 조직(예컨대, 림프절) 또는 폐 조직과 같은 표적 세포 또는 조직을 표적화하는 부착 분자, 케모카인 또는 보유 수용체, 또는 그 둘 모두를 발현하도록 유전자 조작된 케모카인(단계 1). 이어서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 조작된 세포에서 제핵을 수행하여 세포질체를 생성한다(단계 2). 이어서, 피험체에서 적응 면역 반응을 증진시키기 위해 백신 또는 다른 생체분자(예컨대, 치료제, 중화 항체), 및/또는 면역 조정제(예컨대, 면역 활성제)를 발현, 및 일부 실시양태에서, 그를 분비하도록 조작될 수 있다(단계 3). 세포질체는 의도된 기능에 따라 필요에 따라 추가로 조작된다. 생성된 세포질체는 바이러스 포획을 위한 트랩으로서, 또는 백신 보급을 위해 사용될 수 있다. 바이러스 트랩의 비제한적인 예에서, 세포질체는 치료제(예컨대, 백신) 페이로드로 조작되지 않을 수 있다. 일부 경우에는 바이러스에 의한 향후 감염을 예방하기 위해 관심 병원체에 대한 중화 항체를 발현 및/또는 분비하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 예의 바이러스는 코로나 바이러스, 예컨대, SARS-CoV-2이다. 그러나, 도 1의 워크플로우는 박테리아 병원체(예컨대, 바실러스 안트라시스) 또는 인체 건강에 상당한 위험을 초래하는 독소를 비롯한, 본원에 기술된 모든 병원체에 적용될 수 있다.
12개월 이상이 소요되는 전통적인 백신 개발과 비교하여, 새로운 병원체(예컨대, 바이러스) 확인에서부터 배포까지의, 본 개시내용의 세포질체를 제조하는 프로세스는 대략 2개월이 소요된다. 도 2에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 세포질체는 바이러스 발생에 앞서 미리 제조될 수 있고, 장기간 동결보존될 수 있다. 이는 (예컨대, 귀소 수용체, 면역 활성제를 발현하도록 조작된) 본 개시내용의 세포질체가 다음 바이러스 발생을 처리하기 위해 신속하게 보급될 수 있다는 것을 의미한다. 도 3을 참조하면, 미리 제조되고, 동결보존된 세포질체는 약독화된 바이러스 단백질을 분비하도록 조작된다. 그를 필요로 하는 피험체에게 투여되었을 때, 세포질체는 피험체에서 면역 활성화 및 바이러스에 대한 중화 항체의 생성을 유도한다.
본 개시내용의 세포질체를 제조하는 방법을 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포를 사이토칼라신 B로 처리하여 피질 액틴 세포골격을 연화시킨다. 이어서, 피콜(Ficoll) 구배로 고속 원심분리에 의해 세포로부터 핵을 물리적으로 추출하여 핵이 없는 (제핵) 세포질체를 생성할 수 있다. 세포질체 및 무손상 유핵 세포는 피콜 구배에서 상이한 층으로 침강하기 때문에, 일부 실시양태에서, 세포질체는 쉽게 단리되고, 치료 목적 또는 다른 세포와의 융합을 위해 제조될 수 있다 (유핵화 또는 제핵화). 제핵 프로세스는 수천만 개의 세포를 프로세스할 수 수 있도록 임상적으로 확장될 수 있다.
본원에서는 본 개시내용의 세포질체를 사용 또는 전달하는 방법을 개시한다. 세포질체는 건강한 개체를 치료하기 위해(예컨대, 에너지를 개선하거나, 운동으로부터 회복시키기 위해, 또는 천연물을 전달하기 위해) 또는 다양한 질환(예컨대, 본원에 기술된 질환 중 임의의 것)을 치료하기 위해 임상적으로 관련된 카르고/페이로드를 전달하는 귀소 비히클로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포질체는 건강한 개체, 예컨대, 전달되는 치료제가 효과적인 특정 장애로 진단받지 않은 개체에게 보충제, 항노화 인자, 예방 치료 등을 전달하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본원에서는 본원에 기술된 임의의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 키트는 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 방법에 관한 사용 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 적어도 하나의 용량의 임의의 조성물을 포함할 수 있다.
I. 조성물
본원에서는 피험체에서 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료하거나, 또는 예방하는 데 유용한 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 병원체 연관된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 적합한 활성제를 발현하도록 조작된 세포질체(예컨대, 제핵 세포)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체 연관된 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 예컨대, 코로나바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 항바이러스 조성물, 예컨대, 약독화된 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체, 또는 그의 조합을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면에 항바이러스 조성물을 포함한다(예컨대, 항원 제시). 일부 실시양태에서, 항바이러스 조성물은 세포질체에 의해 표적 조직의 세포외 공간으로 분비된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 감염을 허용하고, 생체내에서 병원체의 증식을 방지함으로써 생체내에서 병원체를 포획하거나, 또는 포획하도록 조작되어 급성 병원성 감염, 또는 병원체 연관 질환 또는 병태를 치료한다.
본원에 기술된 세포질체는 제한되거나, 또는 정의된(예컨대, 공지된 또는 프로그램 가능한) 수명을 갖도록 조작된다. 본원에 기술된 세포질체는 일부 다른 세포 기반 요법(예컨대, 엑소좀, 적혈구, 입양 세포 요법)에서 세포와 비교하여 감소된 크기를 가지며, 이는 일부 실시양태에서 생체분포를 개선시킨다.
본원에 기술된 세포질체는 냉동동면 또는 동결보존 후 생존능을 유지하는 바, 이를 통해 세포질체는 약물 전달을 위한 플랫폼으로서 널리 채택될 수 있도록 독특하게 적합화될 수 있다. 동결보존은 생물학적 물질(예컨대, 세포, 세포질체)을 매우 낮은 온도(예컨대, 고체 CO2 중에서 -80℃, 액체 질소에서 -196℃ 등)에서 단기 또는 장기로 냉각 또는 동결 및 저장하는 것을 포함한다. 냉동동면은 예컨대, 4℃와 같은 비동결 온도에서 가사 상태로 생물학적 물질(예컨대, 세포, 세포질체)을 단기 냉각 및 보관하는 것을 포함한다. 세포질체의 냉동동면은 하기 이유 중 하나 이상의 이유로 유리할 수 있다: 냉동동면은 동결보존보다 덜 노동 집약적이고, 냉동동면된 세포질체는 운송(예컨대, 배송)될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 동결보존된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 냉동동면된다. 냉동동면 또는 동결보존으로부터 세포질체를 제거한 후, 세포질체는 본원에 기술된 방법에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 냉동동면 또는 동결보존으로부터의 제거 후 적어도 약 24시간, 48시간, 72, 또는 24 내지 72시간 사이의 임의의 증분된 시간 동안 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 약 24 내지 약 48시간 동안 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 약 48 내지 약 72시간동안 생존가능하다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 트리판 블루 염료 배제를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 생존능은 본원에 기술된 바와 같이 아넥신-5 세포 표면 염색을 사용하여 측정된다.
본원에 기술된 세포질체는 주어진 치료 적용에 가장 적합하도록 광범위하게 조작된다. 예를 들어, 세포질체는 표적 병원체에 의한 세포질체의 감염을 증가시키는 (예컨대, 세포 표면 수용체로) 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 백신으로서 사용하기 위한 약독화된 바이러스 항원 또는 급성 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 항바이러스 항체를 발현하도록 조작된다. 또 다른 예에서, 세포질체는 어려운 조직(예컨대, 근육)을 특이적으로 표적화하는 단백질, 및 활성제, 예컨대, 약독화된 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체를 생산하거나 발현하도록 조작된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 세포질체는 숙주에서 항원 반응을 피하기 위해 면역 회피 모이어티(예컨대, CD34+)로 조작된다. 세포질체는 또한 세포 귀소, 케모카인 감지 및 주로 이환된 부위에서 손상된 조직을 표적화하는 데 필수적인 다른 생물학적 기능에 사용되는 세포 표면 수용체(예컨대, 부착 분자, 케모카인 수용체)를 발현하도록 조작된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 1시간 미만 내지 14일(예컨대, 1시간 미만 내지 1시간, 1시간 미만 내지 6시간, 6시간 내지 12시간, 12시간 내지 1일, 1일, 2일, 3일, 4일, 5,일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 13일, 14일, 1 내지 14일, 1 내지 12일, 1 내지 10일, 1 내지 9일, 1 내지 8일, 1 내지 7일, 1 내지 6일, 1 내지 5일, 1 내지 4일, 1 내지 3일, 1 내지 2일, 2 내지 14일, 2 내지 12일, 2 내지 10일, 2 내지 8일, 2 내지 7일, 2 내지 6일, 2 내지 5일, 2 내지 4일, 2 내지 3일, 3 내지 14일, 3 내지 12일, 3 내지 10일, 3 내지 8일, 3 내지 7일, 3 내지 6일, 3 내지 5일, 3 내지 4일, 4 내지 14일, 4 내지 12일, 4 내지 10일, 4 내지 8일, 4 내지 7일, 4 내지 6일, 4 내지 5일, 4 내지 7일, 5 내지 14일, 5 내지 12일, 5 내지 10일, 5 내지 8일, 5 내지 7일, 5 내지 6일, 6 내지 14일, 6 내지 12일, 6 내지 10일, 6 내지 8일, 6 내지 7일, 7 내지 14일, 7 내지 12일, 7 내지 10일, 7 내지 8일, 8 내지 14일, 8 내지 12일, 8 내지 10일, 10 내지 14일, 10 내지 12일, 12 내지 14일 미만, 14일 미만, 12일 미만, 10일 미만, 8일 미만, 7일 미만, 6일 미만, 5일 미만, 4일 미만, 3일 미만, 2일 미만, 1일 미만, 12시간 미만, 또는 6시간 미만)의 정의된 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 세포질체 집단의 수명은 세포질체 집단 중 일부(예컨대, 집단 중 적어도 50%, 적어도 60% 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%)가 사멸된 것으로 결정된 평균 시간을 측정함으로써 평가될 수 있다. 세포 사멸은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 하나 이상의 시점에서 세포질의 생존능은 (예컨대, 트립판 블루 염료 배제에 의해, 무손상 세포막에 대한 평가함으로써, (예컨대, 부착성 세포질체에서) 플라스틱에의 부착을 평가함으로써, 세포질체 이동을 평가함으로써, 아폽토시스 마커를 사용한 음성 염색 등에 의해) 형태학적 또는 기능적 파라미터가 무손상인지 여부를 측정함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체의 수명은 그의 수득 기점이 된 세포의 수명과 관련될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대식세포로부터 수득된 세포질체는 12 내지 24시간 동안 생존할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체의 직경은 1 ㎛ 이상이다. 일부 실시양태에서, 세포질체의 직경은 1 ㎛ 초과이다. 일부 실시양태에서, 세포질체의 직경은 1-100 ㎛(예컨대, 1- 90 ㎛, 1-80 ㎛, 1-70 ㎛, 1-60 ㎛, 1-50 ㎛, 1-40 ㎛, 1-30 ㎛, 1-20 ㎛, 1-10 ㎛, 1-5 ㎛, 5- 90 ㎛, 5-80 ㎛, 5-70 ㎛, 5-60 ㎛, 5-50 ㎛, 5-40 ㎛, 5-30 ㎛, 5-20 ㎛, 5-10 ㎛, 10-90 ㎛, 10-80 ㎛, 10-70 ㎛, 10-60 ㎛, 10-50 ㎛, 10-40 ㎛, 10-30 ㎛, 10-20 ㎛, 10-15 ㎛ 15-90 ㎛, 15-80 ㎛, 15-70 ㎛, 15-60 ㎛, 15-50 ㎛, 15-40 ㎛, 15-30 ㎛, 15-20 ㎛)이다. 일부 실시양태에서, 세포질체의 직경은 10-30 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 세포질체의 직경은 5-25 ㎛(예컨대, 5-20 ㎛, 5-15 ㎛. 5-10 ㎛, 10-25 ㎛, 10-20 ㎛, 10-15 ㎛, 15-25 ㎛, 15-20 ㎛, 또는 20-25 ㎛)이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 엑소좀이 아니다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 일부 실시양태에서, 일부 세포질체는 유리하게는 더 나은 생체분포를 허용하거나, 피험체의 폐에 포획될 가능성이 더 작을 만큼 충분히 작을 수 있다고 간주된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 그의 특성을 변경하기 위해 세포(예컨대, 이종배양된 세포)에 적용되거나, 또는 그와 함께 배양될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체(예컨대, 조작되지 않은 세포질체 또는 조작된 세포질체)는 이종배양된 세포에서 건강 증진 인자를 상향조절할 수 있고, 일부 실시양태에서, 이종배양된 세포는 그가 채취된 피험체에게 반환될 수 있다.
A. 세포
본원에서는 본 개시내용의 세포질체를 생산하도록 조작된 세포 및 세포주를 제공한다. 세포질체는 상응하는 모세포, 예컨대, 유핵 모세포로부터 유래될 수 있다. 모세포의 비제한적 예로는 불멸화 세포, 암세포(예를 들어, 임의의 암세포), 1차(예를 들어, 숙주 유래) 세포, 또는 세포주를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포로부터 유래된 모세포는 예컨대, 문헌 [Huang et al., J. Exp. Clin. Med. 2010 Oct. 22l 2(5):202-217]에 기술된 것과 같은 적합한 방법을 이용하여 불멸화된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 미국 특허 출원 제16/715,859호(상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 제공된 적합한 방법을 사용하여 모세포로부터 유래된 것이다.
일부 실시양태에서, 세포는 하나 이상의 세포를 갖는 임의의 유기체로부터 유래할 수 있다. 일부 비제한적인 예에는 원핵 세포, 진핵 세포, 박테리아 세포, 고세균 세포, 단세포 진핵 유기체의 세포, 원생동물 세포, 식물 세포, 조류 세포, 진균 세포, 동물 세포, 무척추 동물의 세포, 척추 동물의 세포, 포유동물(예컨대, 돼지, 소, 염소, 양, 설치류, 래트, 마우스, 인간이 아닌 영장류, 인간 등)의 세포 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 줄기 세포 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 중간엽 줄기 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 중간엽 간질 세포이다. 세포는 하나 이상의 세포를 가진 임의의 유기체에서 유래할 수 있다.
세포의 일부 비제한적인 예에는 원핵 세포, 진핵 세포, 박테리아 세포, 고세균 세포, 단세포 진핵 유기체의 세포, 원생동물 세포, 식물 세포(예컨대, 식물 작물, 과일, 야채, 곡물, 대두, 옥수수(corn), 옥수수(maize), 밀, 씨앗, 토마토, 쌀, 카사바, 사탕수수, 호박, 건초, 감자, 목화, 대마초, 담배, 현화 식물, 침엽수, 겉씨 식물, 양치류, 석송, 뿔풀, 우산이끼, 이끼), 조류 세포(예컨대, 보트리오코커스 브라우니(Botryococcus braunii), 클라미도모나스 레인하티(Chlamydomonas reinhardtii), 나노클로롭시스 가디타나(Nannochloropsis gaditana), 클로렐라 피레노이도사(Chlorella pyrenoidosa), 사르가숨 파텐스 C. 아가르드(Sargassum patens C. Agardh) 등), 해조류(예컨대, 해조), 진균 세포(예컨대, 효모세포, 버섯 세포), 동물 세포, 무척추 동물 세포(예컨대, 초파리, 자포동물, 극피동물, 선충류 등), 척추동물 세포(예컨대, 어류, 양서류, 파충류, 조류, 포유동물), 포유동물(예컨대, 돼지, 소, 염소, 양, 설치류, 래트, 마우스, 인간이 아닌 영장류, 인간 등) 세포 등을 포함한다. 종종, 세포는 천연 유기체에서 유래하지 않은 것이다(예컨대, 세포는 합성에 의해 제조될 수 있으며, 이는 종종 인공 세포로 명명). 일부 실시양태에서, 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 줄기 세포 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 중간엽 줄기 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 조혈 줄기 또는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 근육 세포, 피부 세포, 혈액 세포, 또는 면역 세포이다. 다른 예시적인 세포는 림프 세포, 예컨대, B 세포, T 세포(세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, 조절 T 세포, T 헬퍼 세포), 자연 살해 세포, 사이토카인 유도 살해(CIK: cytokine induced killer) 세포; 골수 세포, 예컨대, 과립구(호염구 과립구, 호산구 과립구, 호중구 과립구/과분절 호중구), 단핵구/대식세포, 적혈구(망상적혈구), 비만 세포, 혈소판/거핵구, 수지상 세포와 같은 골수 세포; 갑상선(갑상선 상피 세포, 소포곁세포), 부갑상선(부갑상선 주 세포, 호산성 세포), 부신(크롬친화성 세포), 송과체(솔방울샘세포) 세포를 포함하는 내분비계 세포; 신경교 세포(성상, 미세아교세포), 거대세포 신경분비 세포, 성상세포, 뵈처 세포, 및 뇌하수체(고나도트로프, 코르티코트로프, 소마토트로프, 락토트로프)를 포함하는 신경계의 세포; 폐포세포(타입 I 폐포세포, 타입 II 폐포세포), 클라라 세포, 배상 세포, 먼지 세포를 포함하는 호흡계 세포; 심근세포, 혈관주위세포를 포함하는 순환계 세포; 위(위장 세포, 정수리 세포), 배상 세포, 파네스 세포, G 세포, D 세포, ECL 세포, I 세포, K 세포, S 세포를 포함하는 소화계 세포; 장염색세포, APUD 세포, 간(간세포, 쿠퍼 세포), 연골/뼈/근육을 포함하는 장내분비 세포; 조골세포, 골세포, 파골세포, 치아(백아질모세포, 에나멜 모세포)를 포함하는 뼈 세포; 연골모세포, 연골세포를 포함하는 연골 세포; 트리코사이트, 케라티노사이트, 멜라닌세포(모반 세포)를 포함한 피부 세포; 근세포를 포함하는 근육 세포; 족세포, 사구체 인접 세포, 사구체내 간질 세포/사구체외 간질 세포 세포, 신장 근위 세뇨관 브러시 경계 세포, 황반 조밀 세포를 포함하는 비뇨계 세포; 정자, 세르톨리 세포, 라이디히 세포, 난자를 포함하는 생식계 세포; 및 다른 세포, 지방세포, 섬유아세포, 힘줄 세포, 표피 각질세포(분화 표피 세포), 표피 기저 세포(줄기 세포), 손톱 및 발톱의 각질 세포, 손톱 바닥 기저 세포(줄기 세포), 수질 모간 세포, 피질 모간 세포, 표피 모간 세포, 표피 모근 초세포, 헉슬리층의 모근 초세포, 헨레층의 모근 초세포, 외부 모근 초세포, 모발 기질세포(줄기세포), 습식 중층 장벽 상피 세포, 각막, 혀, 구강, 식도, 항문관, 원위 요도 및 질의 중층 편평 상피의 표면 상피 세포, 각막, 혀, 구강, 식도, 항문관, 원위 요도 및 질의 상피의 기저 세포(줄기 세포), 요로상피세포(방광과 요관 내막), 외분비 상피 세포, 침샘 점액 세포(다당류가 풍부한 분비물), 침샘 장액 세포(당단백질 효소가 풍부한 분비물), 혀의 폰 에브너선 세포(미뢰 세척액), 유선 세포(젖 분비), 눈물샘 세포(눈물 분비), 귀의 귀지샘 세포(왁스 분비), 에크린 땀샘 암 세포(당단백질 분비), 에크린 땀샘 투명 세포(소분자 분비), 아포크린 땀샘 세포(냄새 분비, 성호르몬 민감), 눈꺼풀의 몰 세포(분화된 땀샘), 피지선 세포(지질이 풍부한 피지 분비), 코의 보우만샘 세포(후각 상피 세척), 브루너선 십이지장 세포(효소 및 알칼리성 점액), 정낭 세포(정액 수영을 위한 프럭토스 포함한 정액 성분 분비), 전립선 세포(정액 성분 분비), 구도샘 세포(점액 분비), 바르톨린선 세포(질 활택제 분비), 분비샘 세포(점액 분비), 자궁내막 세포(탄수화물 분비), 호흡기 및 소화관의 분리된 배상 세포(점액 분비), 위 내벽 점액 세포(점액 분비), 위샘 자이모겐 세포(펩시노겐 분비), 위선 산소 세포(염산 분비), 췌장 포상 세포(중탄산염 및 소화 효소 분비), 소장 파네스 세포(리소자임 분비), 폐의 타입 II 폐포세포(계면활성제 분비), 폐의 클라라 세포, 호르몬 분비 세포, 뇌하수체 전엽 세포, 소마토트로프, 락토트로프, 티로트로프, 고나도트로프, 코르티코트로프, 뇌하수체 중엽 세포, 거대세포 신경분비 세포, 소화관 및 기도 세포, 갑상선 세포, 갑상선 상피 세포, 소포곁세포 세포, 부갑상선 세포, 부갑상선 주 세포, 산소 세포, 부신 세포, 크로마핀 세포, 고환의 라이디히 세포, 난포의 내층 세포, 파열된 난포의 황체 세포, 과립구 루테인 세포, 테카 루테인 세포, 사구체 인접 세포(레닌 분비), 신장의 황반 조밀 세포, 대사 및 저장 세포, 장벽 기능 세포(폐, 장, 외분비선 및 비뇨생식기 관), 신장, 타입 I 폐포세포(폐의 내벽 공기 공간), 췌관 세포(샘꽈리중심세포), 민무늬관 세포(땀샘, 침샘, 유선 등), 도관 세포(정낭, 전립선 등), 닫힌 내부 체강을 둘러싸고 있는 상피 세포, 추진 기능이 있는 섬모 세포, 세포외 기질 분비 세포, 수축성 세포; 골격근 세포, 줄기 세포, 심장 근육 세포, 혈액 및 면역계 세포, 적혈구(적혈구), 거핵구(혈소판 전구체), 단핵구, 결합 조직 대식세포(다양한 유형), 표피 랑게르한스 세포, 파골세포(골내), 수지상 세포(림프 조직 내), 미세아교세포(중추 신경계내), 호중구 과립구, 호산구 과립구, 호염기구 과립구, 비만 세포, 헬퍼 T 세포, 억제 T 세포, 세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 망상적혈구, 줄기 세포 및 혈액 및 면역계 수임 전구체(다양한 유형), 만능 줄기 세포, 전능 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 감각 변환기 세포, 자율 신경 세포, 감각 기관 및 말초 뉴런 지지 세포, 중추 신경계 뉴런 및 신경교 세포, 수정체 세포, 색소 세포, 멜라닌세포, 망막 색소 상피세포, 생식 세포, 난자/난모세포, 정자, 정자세포, 정자세포(정자세포를 위한 줄기세포), 정자, 영양 세포, 난포 세포, 세르톨리 세포(고환내), 흉선 상피 세포, 간질 세포 및 간질 신장 세포를 포함할 수 있다.
진핵 세포의 비제한적인 예는 포유동물(예컨대, 설치류, 인간이 아닌 영장류, 또는 인간), 비포유동물(예컨대, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류), 무척추동물, 곤충, 진균, 또는 식물 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 효모 세포이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 예컨대, 포유동물, 조류, 식물 또는 곤충 세포와 같은 고등 진핵생물이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 1차 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 면역 세포(예컨대, 림프구(예컨대, T 세포, B 세포), 대식세포, 자연 살해 세포, 호중구, 비만 세포, 호염기구, 수지상 세포, 단핵구, 골수 유래 억제 세포, 호산구)이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 식세포 또는 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 줄기 세포(예컨대, 성체 줄기 세포(예컨대, 조혈 줄기 세포, 유방 줄기 세포, 장 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 세포), 배아 줄기 세포, 유도 만능성 줄기 세포 (iPS))이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 세포주로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 부유 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 부착성 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 온코진의 발현에 의해 불멸화된 세포이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT: human telomerase reverse transcriptase) 또는 임의의 온코진의 발현에 의해 불멸화된다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 환자 또는 피험체 유래 세포(예컨대, 자가 환자 유래 세포, 또는 동종이계 환자 유래 세포)이다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 본원에 기술되고, 당업계에 공지된 제핵 기술 중 임의의 것을 사용하는 유핵 세포 제핵 이전에 벡터(예컨대, 바이러스 벡터(예컨대, 레트로바이러스 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터), 아데노 연관 바이러스(AAV: adeno-associated virus) 벡터, 수포성 바이러스 벡터(예컨대, 수포성 구내염 바이러스(VSV: vesicular stomatitis virus) 벡터), 또는 하이브리드 바이러스 벡터), 플라스미드)로 형질감염된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체의 자가 세포로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체에 동종이계 세포로부터 유래될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 면역 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 자연 살해(NK: natural killer) 세포, 호중구, 대식세포, 림프구, 섬유아세포, 성체 줄기 세포(예컨대, 조혈 줄기 세포, 유방 줄기 세포, 장 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 중간엽 간질 세포, 내피 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 또는 고환 세포), 비만 세포, 호염구, 호산구, 또는 유도성 만능 줄기 세포로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 제핵 전에 2개 이상의 세포(예컨대,본원에 개시된 임의의 세포)가 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 융합된다. 융합 생성물의 제핵 결과로 세포질체가 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 세포질체는 세포 또는 제2 세포질체에 융합된다. 일부 실시양태에서, 세포는 임의의 유핵 세포(예컨대, 포유동물 세포(예컨대, 인간 세포, 또는 본원에 기술된 임의의 포유동물 세포), 원생동물 세포(예컨대, 아메바 세포), 조류 세포, 식물 세포, 진균 세포, 무척추동물 세포, 어류 세포, 양서류 세포, 파충류 세포, 또는 조류 세포)이다. 일부 실시양태에서, 제2 세포는 합성 세포이다. 따라서, 세포를 본원에 기술된 임의의 세포질체와 융합시키는 단계를 포함하는 세포의 거동을 변경시키는 방법을 제공한다. 또한 본원에서는 세포질체가 융합된 세포를 치료 유효량으로 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제2 세포질체는 제1 세포질체과 동일한 유형의 세포로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 제2 세포질체는 제1 세포질체과 상이한 유형의 세포로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 제2 세포질체는 적어도 하나의 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자, 치료 나노입자, 또는 제1 세포질체에 함유되어 있거나, 또는 제1 세포질체에 의해 발현되는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자, 치료 나노입자와 동일한 또 다른 활성제를 함유하거나, 또는 발현한다. 일부 실시양태에서, 제2 세포질체는 적어도 하나의 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자, 치료 나노입자, 또는 제1 세포질체에 의해 발현되는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자, 치료 나노입자와 상이한 또 다른 활성제를 함유하거나, 또는 발현한다. 일부 실시양태에서, 제1 세포질체는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 바이러스-기반 세포 표면 펩티드를 사용한 전기융합 또는 바이러스 융합을 사용하여 세포 또는 제2 세포질체에 융합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 자연적으로 발생된 제핵 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 자연적으로 제핵된 세포로부터 수득된 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체의 신체에서 제핵된 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체의 신체에서 제핵될 세포로부터 수득된 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 적혈구아세포로부터 수득된 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 제핵과 같은 조작의 부재하에) 그의 수명 동안 핵을 유지하는 세포로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 무핵 세포(예컨대, 적혈구(적혈구), 혈소판, 수정체 세포, 또는 그의 직계 유핵 전구체)로서 피험체에서 발견되는 세포가 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 소포체, 골지체, 미토콘드리아, 리보솜, 프로테아솜 또는 스플라이세오솜으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 하기 특징: 부착, 터널링 나노튜브 형성, 액틴 매개 스프레딩(2D 및/또는 3D), 이동, 화학유인물질 구배 감지, 미토콘드리아 전달, mRNA 번역, 단백질 합성, 및 엑소좀 및/또는 다른 생체활성 분자의 분비 중 하나 이상의 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 (예컨대, 엑소좀을 사용하여) 단백질을 분비하는 능력을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 생체외에서 제핵된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 시험관내에서 제핵된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 (예컨대, 원심분리에 의해) 물리적으로 제핵된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 조작된 제핵 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 적혈구가 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 헤모글로빈을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 양면 오목 형상을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 적혈구아세포로부터 수득된 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 적혈구(RBC)가 되지 않는 세포로부터 수득된 것이다다. RBC와 달리 세포질체는 많은 활성 생물학적 프로세스 및 모든 세포 세포소기관(에컨대, ER/골지체, 미토콘드리아, 엔도솜, 리소솜, 세포골격 등)을 유지할 수 있는 생존가능한 세포 유사 엔티티일 수 있다. 따라서, 세포질체는 유핵 세포처럼 작용할 수 있으며, 예컨대, 부착, 터널링 나노튜브 형성, 액틴 매개 스프레딩(2D 및 3D), 이동, 화학유인물질 구배 감지, 미토콘드리아 전달, mRNA 번역, 단백질 합성, 및 엑소좀 및 다른 생체활성 분자 분비와 같은 중요한 생물학적 기능을 나타낼 수 있다. 이러한 기능 중 하나 이상의 것은 적혈구에 의해 나타나지 않을 수 있다. 적혈구아세포로부터 유래된 RBC와 비교하여, 세포질체는 iPSC(유도 만능 줄기 세포: induced pluripotent stem cell), 임의의 불멸화 세포, 줄기 세포, 1차 세포(예컨대, 숙주 유래 세포), 세포주, 임의의 면역 세포, 암성 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 유핵 세포, 또는 임의의 진핵 세포로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 림프 전구 세포로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 림프구로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 중간엽 줄기 세포(예컨대, 골수로부터의 것)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 내피 줄기 세포로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 신경 줄기 세포로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 세포질체 피부 줄기 세포로부터 수득된다.
B. 병원체
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체 및 세포질체를 함유하는 조성물은 병원체를 표적화 및/또는 사멸시키거나, 또는 다르게는 작동불가능하게 만드는 생체분자(예컨대, 백신, 치료제, 표적화 모이어티)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아, 바이러스, 진균 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 자연적으로 발생된 것이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 합성이다.
일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 동물 바이러스, 식물 바이러스, 박테리아 바이러스, 또는 고세균 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 동물 바이러스는 동일하거나, 또는 상이한 동물에서 질환 또는 병태를 유발한다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, RNA 또는 DNA 바이러스는 단일 가닥 또는 이중 가닥이다. 일부 실시양태에서, DNA 또는 RNA 바이러스는 + 센스 또는 - 센스 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 바이러스(dsDNA) 바이러스는 미오비리대(Myoviridae) 과, 포도비리대(Podoviridae) 과, 시포비리대(Siphoviridae) 과, 알로헤르페스비리대(Alloherpesviridae) 과, 헤르페스비리대(Herpesviridae) 과, 말라코헤르페스비리대(Malacoherpesviridae) 과, 리포트릭스비리대(Lipothrixviridae) 과, 루디비리대(Rudiviridae) 과, 아데노비리대(Adenoviridae) 과, 암풀라비리대(Ampullaviridae) 과, 아스코비리대(Ascoviridae) 과, 아스파비리대(Asfaviridae) 과, 배큘로비리대(Baculoviridae) 과, 비카우다비리대(Bicaudaviridae) 과, 클라바비리대(Clavaviridae) 과, 코르티코비리대(Corticoviridae) 과, 푸셀로비리대(Fuselloviridae) 과, 글로불로비리대(Globuloviridae) 과, 구타비리대(Guttaviridae) 과, 히트로사비리대(Hytrosaviridae) 과, 이리도비리대(Iridoviridae) 과, 마르세일레비리대(Marseilleviridae) 과, 미미비리대(Mimiviridae) 과, 니마비리대(Nimaviridae) 과, 판도라비리대(Pandoraviridae) 과, 파필로마비리대(Papillomaviridae) 과, 피코드나비리대(Phycodnaviridae) 과, 플라스마비리대(Plasmaviridae) 과, 폴리드나바이러스(Polydnaviruse) 과, 폴리오마비리대(Polyomaviridae) 과, 폭스비리대(Poxviridae) 과, 스파에로리포비리대(Sphaerolipoviridae) 과, 및 텍티비리대(Tectiviridae) 과로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, 단일 가닥(ssDNA) 바이러스는 아넬로비리대(Anelloviridae) 과, 바실라리오드나비리대(Bacillariodnaviridae) 과, 비드나비리대(Bidnaviridae) 과, 써코비리대(Circoviridae) 과, 게미니비리대(Geminiviridae) 과, 이노비리대(Inoviridae) 과, 마이크로비리대(Microviridae) 과, 나노비리대(Nanoviridae) 과, 파보비리대(Parvoviridae) 과, 및 스피라비리대(Spiraviridae) 과로부터의 것이다.
ss 및 ds DNA 영역 모두를 함유하는 DNA 바이러스는 플레오리포바이러스 군으로부터 유래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 플레오리포바이러스는 할로아르쿨라 히스패니카(Haloarcula hispanica) 다형 바이러스 1, 할로게노메트리쿰(Halogeometricum) 다형 바이러스 1, 할로루브룸(Halorubrum) 다형 바이러스 1, 할로루브룸 다형 바이러스 2, 할로루브룸 다형 바이러스 3, 및 할로루브룸 다형 바이러스 6을 포함한다.
일부 실시양태에서, dsRNA 바이러스는 비르나비리대(Birnaviridae) 과, 크르소비리대(Chrysoviridae) 과, 시스토비리대(Cystoviridae) 과, 엔도나비리대(Endornaviridae) 과, 히포비리대(Hypoviridae) 과, 메가비나비리대(Megavirnaviridae) 과, 파티티비리대(Partitiviridae) 과, 피코비나비리대(Picobirnaviridae) 과, 레오비리대(Reoviridae) 과, 로타바이러스 과 및 토티비리대(Totiviridae) 과로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, + 센스 ssRNA 바이러스는 알파플렉시비리대(Alphaflexiviridae) 과, 알파테트라비리대(Alphatetraviridae) 과, 알베나비리대(Alvernaviridae) 과, 아르테리비리대(Arteriviridae) 과, 아스트로비리대(Astroviridae) 과, 바나비리대(Barnaviridae) 과, 베타플렉시비리대(Betaflexiviridae) 과, 브로모비리대(Bromoviridae) 과, 카리시비리대(Caliciviridae) 과, 카르모테트라비리대(Carmotetraviridae) 과, 클로스테로비리대(Closteroviridae) 과, 코로나비리대(Coronaviridae) 과, 디시스트로비리대(Dicistroviridae) 과, 플라비비리대(Flaviviridae) 과, 감마플렉시비리대(Gammaflexiviridae) 과, 이플라비리대(Iflaviridae) 과, 레비비리대(Leviviridae) 과, 루테오비리대(Luteoviridae) 과, 마르나비리대(Marnaviridae) 과, 메소니비리대(Mesoniviridae) 과, 나나비리대(Narnaviridae) 과, 노다비리대(Nodaviridae) 과, 페르무토테트라비리대(Permutotetraviridae) 과, 피코나비리대(Picornaviridae) 과, 포티비리대(Potyviridae) 과, 로니비리대(Roniviridae) 과, 세코비리대(Secoviridae) 과, 토가비리대(Togaviridae) 과, 톰부스비리대(Tombusviridae) 과, 티모비리대(Tymoviridae) 과, 및 비가비리대(Virgaviridae) 과로부터의 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, - 센스 ssRNA 바이러스는 보나비리대(Bornaviridae) 과, 필로비리대(Filoviridae) 과, 파라믹소비리대(파라믹소viridae) 과, 랍도비리대(Rhabdoviridae) 과, 니아미비리대(Nyamiviridae) 과, 아레나비리대(Arenaviridae) 과, 분야비리대(Bunyaviridae) 과, 오피오비리대(Ophioviridae) 과, 및 오르토믹소비리대(Orthomyxoviridae) 과로부터의 것일 수 있다.
바이러스의 비제한적인 예로는 아벨손 백혈병 바이러스, 아벨손 뮤린 백혈병 바이러스, 아벨손 바이러스, 급성 후두기관기관지염 바이러스, 애들레이드 리버 바이러스, 아데노 연관 바이러스 군, 아데노바이러스, 아프리카 말 병 바이러스, 아프리카 돼지 열 바이러스, AIDS 바이러스, 알류샨 밍크 병 파보바이러스, 알파레트로바이러스, 알파바이러스, ALV 관련 바이러스, 아마파리바이러스, 아프토바이러스, 아쿠아레오바이러스, 아르보바이러스, 아르보바이러스 C, 아르보바이러스 군 A, 아르보바이러스 군 B, 아레나바이러스 군, 아르헨티나 출혈 열 바이러스, 아르헨티나 출혈 열 바이러스, 아르테리바이러스, 아스트로바이러스, 아텔린 헤르페스바이러스 군, 아우제스키병 바이러스, 아우라바이러스, 아우스둑병 바이러스, 호주 박쥐 리사바이러스, 아비아데노모세포증, 조류 적혈구아세포증 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 조류 림프종증 바이러스, 조류 골수모세포 백혈증 바이러스, 조류 파라믹소바이러스, 조류 폐렴뇌염 바이러스, 조류 세망내피증 바이러스, 조류 육종 바이러스, 조류 C형 레트로바이러스 군, 아비헤파드나바이러스, 아피복스바이러스, B 바이러스, B19 바이러스, 바반키 바이러스, 개코원숭이 헤르페스바이러스, 배큘로바이러스, 바마 포레스트 바이러스, 베바루바이러스, 베리마바이러스, 베타레트로바이러스, 비나바이러스, 비트너 바이러스, BK 바이러스, 블랙 크릭 카날 바이러스, 청설 바이러스, 볼리비아 출혈 열 바이러스, 보마병 바이러스, 양 바이러스 국경병, 보나바이러스, 소 알파헤르페스바이러스 1, 소 알파헤르페스바이러스 2, 소 코로나 바이러스, 소 유행 열 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 소 백혈증 바이러스, 소 유선염 바이러스, 소 유두종바이러스, 소 구진 구내염 바이러스, 소 파보바이러스, 소 세포융합 바이러스, 소 C형 온코바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스, 버기 크릭 바이러스, 총알 모양의 바이러스 그룹, 부냠웨라 바이러스 상위군, 분야바이러스, 버킷 림프종 바이러스, 브왐바 열, CA 바이러스, 카리시바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 낙타 두창 바이러스, 카나리아 두창 바이러스, 개과 헤르페스바이러스, 개 코로나 바이러스, 개 홍역 바이러스, 개 헤르페스바이러스, 개 미닛 바이러스, 개 파보바이러스, 카노 델가디토 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 염소 뇌염 바이러스, 염소 헤르페스바이러스, 염소두창 바이러스, 카디오바이러스, 카비드 헤르페스바이러스 1, 세르코피테시드 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신 헤르페스바이러스 2, 찬디푸라 바이러스, 창귀놀라 바이러스, 얼룩메기류 바이러스, 샤를빌 바이러스, 수두 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 침팬지 헤르페스바이러스, 처브 레오바이러스, 백 연어 바이러스, 코칼 바이러스, 은연어 레오바이러스, 성교 구진 바이러스, 콜로라도 진드기열 바이러스, 콜티바이러스, 콜롬비아 SK 바이러스, 감기 바이러스, 전염성 농창 바이러스, 전염성 농포성 피부염 바이러스, 코로나바이러스, 코리파르타 바이러스, 코리자 바이러스, 우두 바이러스, 콕사키 바이러스, CPV(세포질 다면체형성 바이러스: cytoplasmic polyhedrosis virus), 귀뚜라미 마비 바이러스, 크림-콩고 출혈 열 바이러스, 크룹 연관 바이러스, 크립토바이러스, 사이포바이러스, 사이토메갈로바이러스, 사이토메갈로바이러스 군, 세포질 다면체형성 바이러스, 사슴 유두종바이러스, 델타레트로바이러스, 뎅기 바이러스, 덴소바이러스, 디펜도바이러스, 도리 바이러스, 디플로마 바이러스, 드로소필라 C 바이러스, 오리 B형 간염 바이러스, 오리 간염 바이러스 1, 오리 간염 바이러스 2, 듀오바이러스, 듀벤헤이즈 바이러스, 변형 날개 바이러스 DWV, 동부 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, EB 바이러스, 에볼라 바이러스, 에볼라 유사 바이러스, 에코 바이러스, 에코바이러스, 에코바이러스 10, 에코바이러스 28, 에코바이러스 9, 사지결손증 바이러스, EEE 바이러스, EIA 바이러스, EIA 바이러스, 뇌염 바이러스, 뇌심근염 군 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엔테로바이러스, 효소 상승 바이러스, 상승 바이러스(LDH), 유행성 출혈열 바이러스, 가축 유행성 출혈 병 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 말과 알파헤르페스바이러스 1, 말과 알파헤르페스바이러스 4, 말과 헤르페스바이러스 2, 말 유산 바이러스, 말 동맥염 바이러스, 말 뇌병변 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 말 모르빌리바이러스, 말 비폐렴 바이러스, 말 리노바이러스, 유베난구 바이러스, 유럽 엘크 유두종바이러스, 유럽 돼지 열 바이러스, 에버글레이즈 바이러스, 이야크 바이러스, 고양이과 헤르페스바이러스 1, 고양이 칼리시바이러스, 고양이 섬유육종 바이러스, 고양이 헤르페스바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 고양이 백혈병/육종 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 범백혈구감소증 바이러스, 고양이 파보바이러스, 고양이 육종 바이러스, 고양이 세포융합 바이러스, 필로바이러스, 플란더스 바이러스, 플라비바이러스, 수족구병 바이러스, 포트 모간 바이러스, 포 코너스 한타바이러스, 가금류 아데노바이러스 1, 가금류 두창 바이러스, 프리엔드 바이러스, 감마레트로바이러스, GB 간염 바이러스, GB 바이러스, 풍진 바이러스, 제타 바이러스, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 선열 바이러스, 염소 두창 바이러스, 황금잉어 바이러스, 고노메타 바이러스, 거위 파보바이러스, 과립증 바이러스,그로스 바이러스, 얼룩 다람쥐 간염 B 바이러스, 군 A 아르보바이러스, 구아나리토 바이러스, 기니아 피그 사이토메갈로바이러스, 기니아 피그 C형 바이러스, 한타안 바이러스, 한타바이러스, 대합조개 레오바이러스, 산토끼 섬유종 바이러스, HCMV(인간 사이토메갈로바이러스), 혈구흡착 바이러스 2, 일본 혈구응집 바이러스, 출혈 열 바이러스, 헨드라 바이러스, 헤니파바이러스, 헤파드나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스 군, 간염 C 바이러스, 간염 D 바이러스, 간염 델타바이러스, 간염 E 바이러스, 간염 F 바이러스, 간염 G 바이러스, 간염 비A 비B 바이러스, 간염 바이러스, 간염 바이러스(비인간), 간뇌척수염 레오바이러스 3, 헤파토바이러스, 왜가리 간염 B 바이러스, 헤르페스 B 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 1, 단순 헤르페스 바이러스 2, 헤르페스바이러스, 헤르페스바이러스 7, 헤르페스바이러스 아텔레스, 헤르페스바이러스 호미니스, 헤르페스바이러스 감염, 헤르페스바이러스 사이미리, 헤르페스바이러스 수이스, 수두 헤르페스바이러스, 하이랜즈 J 바이러스, 히람 랍도바이러스, 돼지 콜레라 바이러스, 인간 아데노바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 1, 인간 알파헤르페스바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 3, 인간 B 림프친화성 바이러스, 인간 베타헤르페스바이러스 5, 인간 코로나 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스 군, 인간 기포형 바이러스, 인간 감마헤르페스바이러스 4, 인간 감마헤르페스바이러스 6, 인간 A형 간염 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 1 군, 인간 헤르페스바이러스 2 군, 인간 헤르페스바이러스 3 군, 인간 헤르페스바이러스 4 군, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 8, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 1, 인간 면역결핍 바이러스 2, 인간 유두종바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 III, 인간 T 세포 림프종 바이러스 I, 인간 T 세포 림프종 바이러스 II, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스 타입 1, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스 타입 2, 인간 T 림프친화성 바이러스 I, 인간 T 림프친화성 바이러스 II, 인간 T 림프친화성 바이러스 III, 이크노바이러스, 유아 위장염 바이러스, 감염성 소 비기관염 바이러스, 감염성 조혈 괴사 바이러스, 감염성 췌장 괴사 바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 인플루엔자 바이러스 pr8, 곤충 무지개 바이러스, 곤충 바이러스, 이리도바이러스, 일본 B 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 주닌 바이러스, 카포시 육종 연관 헤르페스바이러스, 케메로보 바이러스, 킬햄 래트 바이러스, 클라매쓰 바이러스, 콜롱고 바이러스, 한국 출혈 열 바이러스, 쿰바 바이러스, 키사누르 포레스트 질환 바이러스, 키질아가크 바이러스, 라 크로스 바이러스, 락트산 탈수소효소 상승 바이러스, 락트산 탈수소효소 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 랑구르 바이러스, 라핀 파보바이러스, 라사(Lassa) 열 바이러스, 라사 바이러스, 잠복 래트 바이러스, LCM 바이러스, 리키 바이러스, 렌티바이러스, 레포리폭스바이러스, 백혈병 바이러스, 류코바이러스, 덩어리 피부병 바이러스, 림프절병증 연관 바이러스, 림포크립토바이러스, 림프구 맥락막염 바이러스, 림프증식성 바이러스 군, 마추포(Machupo) 바이러스, 광 소양증 바이러스, 포유동물 타입 B 온코바이러스 군, 포유동물 타입 B 레트로바이러스, 포유동물 타입 C 레트로바이러스 군, 포유동물 타입 D 레트로바이러스, 유선 종양 바이러스, 마푸에라 바이러스, 마버그(Marburg) 바이러스, 마버그 유사 바이러스, 마손 화이자 원숭이 바이러스, 마스트아데노바이러스, 마야로 바이러스, ME 바이러스, 홍역 바이러스, 멘앵글 바이러스, 멘고 바이러스, 멘고바이러스, 미들부르그 바이러스, 착유부결절 바이러스, 밍크 장염 바이러스, 마우스 미닛 바이러스, MLV 관련 바이러스, MM 바이러스, 모콜라 바이러스, 몰루스시폭스바이러스, 전염성 연속종 바이러스, 원숭이 B 바이러스, 원숭이 두창 바이러스, 모노네가비랄레스, 모르빌리바이러스, 마운트 엘곤 박쥐 바이러스, 마우스 사이토메갈로바이러스, 마우스 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염 바이러스, 마우스 K 바이러스, 마우스 백혈병 바이러스, 마우스 유선 종양 바이러스, 마우스 미닛 바이러스, 마우스 폐렴 바이러스, 마우스 소아마비 바이러스, 마우스 폴리오마바이러스, 마우스 육종 바이러스, 마우스 두창 바이러스, 모잠비크 바이러스, 무캄보 바이러스, 점막 질환 바이러스, 볼거리 바이러스, 설치류 베타헤르페스바이러스 1, 설치류 사이토메갈로바이러스 2, 뮤린 사이토메갈로바이러스 군, 뮤린 뇌척수염 바이러스, 뮤린 간염 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 뮤린 결절 유도 바이러스, 뮤린 폴리오마바이러스, 뮤린 육종 바이러스, 뮤로메갈로바이러스, 뮤레이 발리 뇌염 바이러스, 점액종 바이러스, 믹소바이러스, 다형성 믹소바이러스, 볼거리 믹소바이러스, 나이로비 양 질환 바이러스, 나이로바이러스, 나니르나바이러스, 나리바바이러스, 엔듀모 바이러스, 니틀링 바이러스, 넬슨 베이 바이러스, 신경친화성 바이러스, 뉴 월드 아레나바이러스, 신생아 폐렴 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 비세포병원성 바이러스, 노르웍 바이러스, 핵 다면체형성 바이러스(NPV: nuclear polyhedrosis virus), 유두 목 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 옥켈보 바이러스, 종양발생성 바이러스, 종양발생성 바이러스 유사 입자, 온코르나바이러스, 오르비바이러스, Orf 바이러스, 오로포우치 바이러스, 오르토헤파드나바이러스, 오르토믹소바이러스, 오르토폭스바이러스, 오르토레오바이러스, 오룬고, 양과 유두종바이러스, 양과 카타르 열 바이러스, 올빼미 원숭이 헤르페스바이러스, 필리얌 바이러스, 유두종바이러스, 유두종바이러스 실빌라기, 파포바바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 1, 파라인플루엔자 바이러스 타입 2, 파라인플루엔자 바이러스 타입 3, 파라인플루엔자 바이러스 타입 4, 파라믹소바이러스, 파라폭스바이러스, 파라백시니아 바이러스, 파보바이러스, 파보바이러스 B19, 파보바이러스 군, 페스티바이러스, 플레보바이러스, 포신 디스템버 바이러스, 피코드나바이러스, 피코나바이러스, 돼지 사이토메갈로바이러스-비둘기 두창 바이러스, 피리 바이러스, 픽수나 바이러스, 마우스 폐렴 바이러스, 뉴모바이러스, 소아마비 바이러스, 폴리오바이러스, 폴리드나바이러스, 다면체 바이러스, 폴리오마 바이러스, 폴리오마 바이러스, 폴리오마 바이러스 보비스, 폴리오마 바이러스 세르코피쎄시, 폴리오마 바이러스 호미니스 2, 폴리오마 바이러스 마카캐 1, 폴리오마 바이러스 뮤리스 1, 폴리오마 바이러스 뮤리스 2, 폴리오마 바이러스 파피오니스 1, 폴리오마 바이러스 파피오니스 2, 폴리오마 바이러스 실빌라기, 폰진 헤르페스바이러스 1, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스, 돼지 파보바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 돼지 타입 C 바이러스, 폭스 바이러스, 폭스바이러스, 두창 폭스바이러스, 프로스펙트 힐 바이러스, 프로바이러스, 가성우두 바이러스, 가성광견병 바이러스, 앵무새 두창 바이러스, 메추라기 두창 바이러스, 토끼 섬유종 바이러스, 토기 신장 공포형성 바이러스, 토끼 유두종바이러스, 광견병 바이러스, 미국 너구리 파보바이러스, 미국 너구리 두창 바이러스, 라닉헷 바이러스, 래트 사이토메갈로바이러스, 래트 파보바이러스, 래트 바이러스, 라우셔 바이러스, 재조합 백시니아 바이러스, 재조합 바이러스, 레오바이러스, 레오바이러스 1, 레오바이러스 2, 레오바이러스 3, 파충류 타입 C 바이러스, 호흡기 감염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 호흡기 바이러스, 망상내피증 바이러스, 랍도바이러스, 랍도바이러스 카르피아, 라디노바이러스, 리노바이러스, 리지디오바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 릴리 바이러스, 우역 바이러스, RNA 종양 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 로우게올 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 루베올라 바이러스, 루비바이러스, 러시아 가을 뇌염 바이러스, SA 11 시미안 바이러스, SA2 바이러스, 사비아 바이러스, 사기야마 바이러스, 사이미린 헤르페스바이러스 1, 침샘 바이러스, 모래파리 열 바이러스 군, 샌드짐바 바이러스, SARS 바이러스, SDAV (시알로눈물샘염 바이러스), 물개 두창 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 양 두창 바이러스, 숍 섬유종 바이러스, 숍 유두종바이러스, 시미안 기포형 바이러스, 시미안 A형 간염 바이러스, 시미안 인간 면역결핍 바이러스, 시미안 면역결핍 바이러스, 시미안 파라인플루엔자 바이러스, 시미안 T 세포 림프친화성 바이러스, 시미안 바이러스, 시미안 바이러스 40, 심플렉스바이러스, 신 놈브레 바이러스, 신드비스 바이러스, 천연두 바이러스, 남아메리카 출혈 열 바이러스, 참새 두창 바이러스, 스푸마바바이러스, 다람쥐 섬유종 바이러스, 다람쥐 원숭이 레트로바이러스, SSV 1 바이러스 군, STLV(시미안 T 림프친화성 바이러스: simian T lymphotropic virus) 타입 I, STLV(시미안 T 림프친화성 바이러스) 타입 II, STLV(시미안 T 림프친화성 바이러스) 타입 III, 구진성 구내염 바이러스, 상악하 바이러스, 돼지과 알파헤르페스바이러스 1, 돼지과 헤르페스바이러스 2, 수이폭스바이러스, 습지 열 바이러스, 돼지 두창 바이러스, 스위스 마우스 백혈병 바이러스, TAC 바이러스, 타카리브 콤플렉스 바이러스, 타카리브 바이러스, 타나폭스 바이러스, 타테라폭스 바이러스, 텐취 레오바이러스, 테일러 뇌척수염 바이러스, 테일러 바이러스, 토고토 바이러스, 토타팔라얌 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 티오만 바이러스, 토가바이러스, 토로바이러스, 종양 바이러스, 투파이아바이러스, 칠면조 비기관염 바이러스, 칠면조 두창 바이러스, 타입 C 레트로바이러스, 타입 D 온코바이러스, 타입 D 레트로바이러스 군, 궤양성 질환 랍도바이러스, 유나 바이러스, 유우쿠니에미 바이러스 군, 백시니아 바이러스, 공포형성 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 바리셀로바이러스, 바리콜라 바이러스, 대두창 바이러스, 두창 바이러스, 바신 기슈병 바이러스, VEE 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스, 베네수엘라 출혈 열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 베지큘로바이러스, 빌리유이스크 바이러스, 살무사 레트로바이러스, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스, 비스나 매디 바이러스, 비스나 바이러스, 들쥐 두창 바이러스, VSV(수포성 구내염 바이러스), 왈랄 바이러스, 와레고 바이러스, 사마귀 바이러스, WEE 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌척수염 바이러스, 와타로아 바이러스, 동계 구토증 바이러스, 우드척 B형 간염 바이러스, 털원숭이 육종 바이러스, 상처 종양 바이러스, WRSV 바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바 바이러스, 야타폭스바이러스, 황열 바이러스, 및 유그 보그다노박 바이러스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 델타코로나바이러스, 및 감마코로나바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다. 알파코로나바이러스의 예로는 박쥐 코로나바이러스 CDPHE15, 박쥐 코로나바이러스 HKU10, 인간 코로나바이러스 229E, 인간 코로나바이러스 NL63, 긴날개 박쥐 코로나바이러스 1, 긴날개 박쥐 코로나바이러스 HKU8, 밍크 코로나바이러스 1, 돼지 유행성 설사 바이러스, 관박쥐 코로나바이러스 HKU2, 및 노랑박쥐 코로나바이러스 512를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 베타코로나바이러스의 예로는 베타코로나바이러스 1, 고슴도치 코로나바이러스 1, 인간 코로나바이러스 HKU1, 중동 호흡기 증후군 관련 코로나 바이러스, 뮤린 코로나 바이러스, 집박쥐 코로나바이러스 HKU5, 루세트박쥐 코로나바이러스 HKU9, 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나 바이러스, 대나무박쥐 코로나바이러스 HKU4를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 델타코로나바이러스의 예로는 제주직박구리 코로나바이러스 HKU11, 쇠물닭 코로나바이러스 HKU21, 코로나바이러스 HKU15, 킨바라 코로나바이러스 HKU13, 해오라기 코로나바이러스 HKU19, 개똥지빠귀 코로나바이러스 HKU12, 동박새 코로나바이러스 HKU16, 홍머리오리 코로나바이러스 HKU20을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 감마코로나바이러스의 예로는 조류 코로나 바이러스, 흰돌고래 코로나바이러스 SW1을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 코로나바이러스의 추가 예로는 MERS-CoV, SARS-CoV, 및 SARS-CoV-2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2일 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 사람에서 사람으로 쉽게 전파되거나, 전염될 수 있고; 높은 사망률을 초래할 수 있고, 공중 보건에 중대한 영향을 미칠 가능성이 있고; 대중의 공황과 사회적 혼란을 야기할 수 있고; 공중 보건 대비를 위한 특별 조치를 필요로 할 수 있다. 이러한 병원체의 예로는 탄저균(Anthrax)(바실러스 안트라시스), 보툴리눔독소증(Botulism)(클로스트리디움 보툴리눔 독소), 역병(역병)(예르시니아 페스티스), 천연두(바리올라 마요르(variola major)), 야토병(Tularemia)(프란시셀라 툴라렌시스), 또는 바이러스성 출혈 열(필로바이러스(에볼라, 마버그) 및 아레나바이러스(라사, 마추포) 포함)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 중간 정도로 쉽게 전파될 수 있고; 중등도의 이환율과 낮은 사망률을 초래할 수 있고; 진단 능력의 특정 향상과 질병 감시의 강화가 필요할 수 있다. 이러한 병원체의 예로는 브루셀라병(브루셀라 종), 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 식품 안전 위협(예컨대, 살모넬라 종, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 또는 시겔라), 마비저(부르크홀데리아 말레이), 멜리오이도시스(부르크홀데리아 슈도말레이), 앵무병(클라미디아 시타시), Q 열(콕시엘라 번에티이), 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소(피마자), 포도상구균 장독소 B, 발진티프스(리케차 프로와제키), 바이러스 뇌염(알파바이러스, 예컨대, 동부 말 뇌염, 베네수엘라 말 뇌염, 및 서부 말 뇌염), 또는 물 안전 위협(예컨대, 비브리오 콜레라에 및 크립토스포리디움 파르붐)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 아직 확인되지 않은 서열을 갖는 신흥 병원체이다. 일부 실시양태에서, 신흥 병원체는 높은 이환율 및 사망률 및 주요 건강 영향에 대한 잠재성을 갖는다. 이러한 병원체의 예로는 니파 바이러스 및 한타바이러스를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 독소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소는 본원에 기술된 병원체 중 어느 하나에 의해 분비될 수 있다.
일부 실시양태에서, 병원체는 박테리아를 포함한다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 그람-양성 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 그람-음성 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 β-락타마제에 내성인 균주 일부 실시양태에서, 항원은 장독소생성 에스케리키아 콜라이(ETEC: Enterotoxigenic Escherichia coli), 시가 독소 생성 에스케리키아 콜라이(STEC: Shiga toxin-producing Escherichia coli), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 또는 바실러스 안트라시스로부터 유래된 것이다.
본원에 기술된 제핵 세포, 조성물 또는 약학적 조성물로 치료될 수 있는 병원체 및 이들 병원체와 연관된 질환 또는 병태의 예시적인 목록은 표 3-6에서 살펴볼 수 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
A. 활성제
본 개시내용의 세포질체는 항바이러스 조성물(예컨대, 백신, 병원체에 대한 중화 항체)과 같은 활성제를 발현하거나 함유한다. 활성제는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질(예컨대, 효소, 항체, 항원, 독소, 사이토카인, 단백질 호르몬, 성장 인자, 세포 표면 수용체, 또는 백신), 치료 펩티드(예컨대, 펩티드 호르몬 또는 항원), 소분자 활성제(예컨대, 스테로이드, 폴리케티드, 알칼로이드, 독소, 항생제, 항바이러스제, 콜히친, 탁솔, 미토마이신 또는 엠탄신), 및 치료 유전자 편집 인자 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 치료 소분자, 또는 치료 유전자 편집 성분 중 적어도 하나를 생산(예컨대, 발현, 및 일부 실시양태에서, 분비)하도록 조작될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 유핵 세포(본원에서 사용되는 바, "모"세포)는 세포질체로 제핵되기 전에 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 활성제, 및 유전자 편집 인자 중 적어도 하나를 생산하도록 조작될 수 있다.
치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 활성제, 또는 치료 유전자 편집 인자는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 세포질체에 의해 생산되거나, 또는 세포질체에 함유될 수 있는 비제한적인 예시적인 표적화 모이어티는 케모카인 수용체, 부착 분자, 및 항원을 포함한다.
본 개시내용의 세포질체는 피험체에게 투여될 수 있고, 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질(예컨대, 효소, 항체, 항원, 독소, 사이토카인, 단백질 호르몬, 성장 인자, 세포 표면 수용체 또는 백신, 또는 현재 이용 가능하거나, 개발 중인 임의의 치료 단백질), 치료 펩티드(예컨대, 펩티드 호르몬 또는 항원, 또는 현재 이용 가능하거나, 개발 중인 임의의 치료 펩티드), 소분자 활성제(예컨대, 스테로이드, 폴리케티드, 알칼로이드, 독소, 항생제, 항바이러스제, 진통제, 항응고제, 항우울제, 항암제, 항간질제, 항정신병제, 진정제, 콜히친, 탁솔, 미토마이신, 엠탄신, 또는 현재 이용 가능하거나 개발 중인 임의의 소분자 활성제, 치료 유전자 편집 인자, 치료 나노입자, 또는 또 다른 활성제(예컨대, 박테리아, 박테리아 포자, 박테리오파지, 박테리아 성분, 바이러스(예컨대, 종양용해성 바이러스), 엑소좀, 지질 또는 이온)를 함유할 수 있다. 종양용해성 바이러스의 비제한적 예는 탈리모젠 라헤르파렙벡(Talimogene laherparepvec), Onyx-015, GL-ONC1, CV706, 보이저(Voyager)-V1, 및 HSV-1716을 포함한다. 일부 야생형 바이러스는 또한 예컨대, 백시니아 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 폴리오바이러스, 레오바이러스, 세네카바이러스, ECHO-7, 및 셈리키 포레스트 바이러스와 같은 종양용해성 거동을 보인다.
일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 재조합적으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자 중 하나 이상의 것을 생산하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자 중 하나 이상의 것을 안정적으로 (예컨대, 영구적으로) 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자 중 하나 이상의 것을 일시적으로 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포는 제핵 전에 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자 중 하나 이상의 것을 일시적으로 발현하도록 조작된다(예컨대, 제핵 후 조작).
일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포에서 (예컨대, 조작 부재하에서는) 자연적으로 발현되지 않는다(예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 세포질체에 대해 외인성이다). 일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 피험체에서 자연적으로 발현되지 않는다(예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 피험체에게 외인성이다). 일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 피험체의 의도된 치료 부위(예컨대, 종양, 또는 예컨대, 뇌, 장, 폐, 심장, 간, 비장, 췌장, 근육, 눈 등과 같은 특정 조직)에서 자연적으로 발현되지 않는다(예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 의도된 치료 부위에 대해 외인성이다).
일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포에서 (예컨대, 조작 부재하에서) 자연적으로 발현된다(예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 선천적으로 내인성이다)(예컨대, 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포의 조작 부재하에서). 일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자 피험체에서 자연적으로 발현된다(예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 피험체에게 내인성이다). 일부 실시양태에서, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 피험체의 의도된 치료 부위(예컨대, 종양, 또는 예컨대, 뇌, 장, 폐, 심장, 간, 비장, 췌장, 근육, 눈 등과 같은 특정 조직)에서 자연적으로 발현된다(예컨대, 예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 의도된 치료 부위에 대해 내인성이다).
일부 실시양태에서, 치료제, 예컨대, DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자는 합성 세포로부터 유래되고. 세포질체 내로 로딩된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체가 유래되거나, 또는 수득된 세포와 비교하여 DNA 분자, RNA 분자, 단백질, 펩티드, 소분자 활성제, 및/또는 유전자 편집 인자의 교정, 말단절단, 비돌연변이 버전 및/또는 카피를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 임의의 유핵 세포(예컨대, 진핵 세포, 포유동물 세포(예컨대, 인간 세포, 또는 본원에 기술된 임의의 포유동물 세포), 원생동물 세포(예컨대, 아메바 세포), 조류 세포, 식물 세포, 진균 세포, 무척추동물 세포, 어류 세포, 양서류 세포, 파충류 세포, 또는 조류 세포)로부터 수득된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 임의의 조합으로 적어도 2개의(예컨대, 적어도 2, 3, 4, 5 또는 그 초과의) 상이한 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 활성제, 또는 치료 유전자 편집 인자를 생산하거나, 또는 함유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체는 치료 DNA 분자 및 소분자 활성제를 생산하거나, 또는 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체는 2개의 상이한 소분자 활성제를 생산하거나, 또는 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체는 (예컨대, 표적화를 위한) 케모카인 수용체 및 소분자 활성제를 생산하거나, 또는 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 RNA 분자는 메신저 RNA(mRNA: messenger RNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA: short hairpin RNA), 작은 간섭 RNA(siRNA: small interfering RNA), 마이크로RNA, 긴 비코딩 RNA(lncRNA: long non-coding RNA) 또는 RNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 치료 DNA 분자는 단일 가닥 DNA, 이중 가닥 DNA, 올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 박테리아 DNA 분자 또는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 치료 단백질은 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 항체, 소형 펩티드 기반 약물, 또는 효소이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 및/또는 치료 유전자 편집 인자를 일시적으로 발현한다. 일부 실시양태에서, 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 및/또는 치료 유전자 편집 인자의 발현은 유도가능하다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 및/또는 치료 유전자 편집 인자를 발현하도록 영구적으로 조작된다. 일부 실시양태에서, 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 및/또는 치료 유전자 편집 인자의 발현. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 세포질체는 활성제 또는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 소분자 또는 박테리아 또는 엑소좀이다.
치료 세포의 전신 투여의 경우, 이환 조직으로의 성공적인 귀소에 대한 2가지 주요 문제가 있다. 첫째, 대부분의 세포가 폐 또는 다른 조직의 작은 모세혈관에 포획될 수 있고, 이는 또한 예컨대, 폐색전증과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 그들의 모세포보다 훨씬 작고(예컨대, 모세포 직경의 약 60% 및 부피의 1/8), 강성 핵을 갖지 않으므로, 세포질체는 작은 모세혈관 및 혈관을 그들의 모세포보다 더욱 잘 통과할 수 있다. 둘째, 이환 조직으로의 세포의 특정 귀소는 케모카인 수용체 신호전달, 예컨대, SDF-1α/CXCR4, CCL2/CCR2, 및 부착 분자, 예컨대, PSGL-1에 따라 달라질 수 있다. 본원에 제시된 바와 같이, 세포질체는 조작된 세포질체의 특이적 귀소를 크게 촉진할 수 있는 글리코실화된 PSGL-1 뿐만 아니라, 기능적 CXCR4, CCR2를 특이적으로 발현하도록 조작될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 세포 표면 상에서 발현되는 표적화 모이어티, 예컨대, CXCR4, CCR2 또는 PSGL-1을 (예컨대, 조작에 의해 또는 이들이 수득된 세포로부터) 추가로 포함할 수 있다. 세포질체의 세포 표면 상에서 발현될 수 있는 세포 표면 단백질의 비제한적인 예로는 케모카인 예컨대, CXCR4, CCR2, CCR1, CCR5, CXCR7, CXCR2, 및 CXCR1을 포함한다. 귀소 수용체로서 세포질체의 세포 표면 상에서 발현될 수 있는 세포 표면 단백질의 다른 예로는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체에 의해 분비되거나, 또는 세포외 기질에 테더링된 세포 표적화 모이어티, 예컨대, SDF1α 또는 CCL2를 (예컨대, 조작에 의해 또는 이들이 수득된 세포로부터) 추가로 포함할 수 있다. 세포 귀소를 위해 세포질체에 의해 분비될 수 있는 단백질의 비제한적인 예로는 SDF1α, CCL2, CCL3, CCL5, CCL8, CCL1, CXCL9, CXCL10, CCL11, 및 CXCL12를 포함한다. 표적화 모이어티는 세포질체를 표적 세포, 표적 조직, 또는 표적 환경으로 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 케모카인/케모카인 수용체 감지에 기초하여 세포질체를 유도한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 직접 결합에 기초하여 세포질체를 유도한다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 표적 세포에 의해 발현되는 항원에 결합할 수 있는 항체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 4-1BBL, 아실화 자극 단백질, 아디포카인, 알빈터페론, APRIL, Arh, BAFF, Bcl-6, CCL1, CCL1/TCA3, CCL11, CCL12/MCP-5, CCL13/MCP-4, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17/TARC, CCL18, CCL19, CCL2, CCL2/MCP-1, CCL20, CCL21, CCL22/MDC, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL3L3, CCL4, CCL4L1/LAG-1, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCR10, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CD153, CD154, CD178, CD40LG, CD70, CD95L/CD178, 서버루스(Cerberus)(단백질), 케모카인, CLCF1, CNTF, 콜로니 자극 인자, 공통 b 쇄 (CD131), 공통 g 쇄(CD132), CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CXCL2, CXCL2/MIP-2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL9, CXCR3, CXCR4, CXCR5, EDA-A1, Epo, 에리트로포이에틴, FAM19A1, FAM19A2, FAM19A3, FAM19A4, FAM19A5, Flt-3L, FMS 유사 티로신 키나제 3 리간드, Foxp3, GATA-3, GcMAF, G-CSF, GITRL, GM-CSF, 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 간세포 성장 인자, IFNA1, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA2, IFNA4, IFNA5/IFNaG, IFNA7, IFNA8, IFNB1, IFNE, IFNG, IFNZ, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IFNω/IFNW1, IL-1, IL-10, IL-10 패밀리, IL-10 유사, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17 패밀리, IL-17A-F, IL-18, IL-18BP, IL-19, IL-1A, IL-1B, IL-1F10, IL-1F3/IL-1RA, IL-1F5, IL-1F6, IL-1F7, IL-1F8, IL-1F9, IL-1 유사, IL-1RA, IL-1RL2, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-28A, IL-28B, IL-29, IL-3, IL-31, IL-33, IL-35, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6 유사, IL-7, IL-8/CXCL8, IL-9, 인플라마좀, 인터페롬, 인터페론, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 인터페론, 인터루킨, 인터 류킨 1 수용체 길항제, 인터류킨 8, IRF4, 렙틴, 백혈병 억제 인자(LIF: leukemia inhibitory factor), 백혈구 촉진 인자, LIGHT, LTA/TNFB, LT-β, 림포카인, 림프독소, 림프독소 알파, 림프독소 베타, 대식세포 콜로니 자극 인자, 대식세포 염증성 단백질, 대식세포 활성화 인자, M-CSF, MHC 클래스 III, 기타 헤마토포이에틴, 모노카인, MSP, 미오카인, 미오넥틴, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제, 온코스타틴 M(OSM), 오프렐베킨, OX40L, 혈소판 인자 4, 프로메가포이에틴, RANKL, SCF, STAT3, STAT4, STAT6, 간질 세포 유래 인자 1, TALL-1, TBX21, TGF-α, TGF-β, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TNF, TNFSF10, TNFSF11, TNFSF12, TNFSF13, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF4, TNFSF8, TNF-α, TNF-β, Tpo, TRAIL, TRANCE, TWEAK, 혈관 내피 성장 억제제, XCL1, 또는 XCL2로 구성된 군으로부터 선택되는 사이토카인 중 적어도 하나를 발현하고/거나, 분비할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 골수 세포, T 세포, 예컨대, 알파 베타 세포독성 T 세포, 감마 델타 T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 비만 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 또는 다양한 간질 세포 중 어느 하나의 생물학적 활성을 조정하기 위한 적어도 하나의 사이토카인을 발현 및/또는 분비할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 피험체 면역계의 회피를 돕는 표면 마커를 (예컨대, 조작에 의해 또는 이들이 수득된 세포로부터) 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체는 CD47 마커를 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, CD47 마커는 세포질체가 대식세포에 의한 식세포화되는 것을 방지하는 데 도움이 된다고 간주된다. 세포-기질 수용체 및 세포-세포 부착 분자의 비제한적인 예는 인테그린, 카드헤린, 당단백질 및 헤파린 술페이트 프로테오글리칸을 포함한다. 치료 분자의 비제한적 예는 종양 항원 및 면역조정 펩티드, 폴리아민 및 ATP를 포함한다.
1.백신 조성물
일부 실시양태에서, 본원에서는 백신 조성물인 활성제를 발현하거나, 전달하도록 조작된 세포질체를 기술한다. 일부 실시양태에서, 백신 조성물을 코딩하는 핵산 분자는 본원에 기술된 방법을 사용하여 세포질체, 또는 그의 모세포 내로 도입된다. 일부 실시양태에서, 백신 조성물은 상응하는 모세포에 내인성인 세포 기계(예컨대, mRNA 번역 기계, 단백질 합성)를 사용하여 세포질체에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 피험체에 일단 투여되면, 세포질체는 백신 조성물을 세포외 공간으로 분비하기 위해 상응하는 모세포의 내인성 단백질 분비 기구를 이용한다. 세포질체는 또한 백신 조성물이 분비되는 피험체(예컨대, 폐, 림프)의 표적 조직에 특이적인 귀소 수용체로 조작될 수 있다. 세포질체는 또한 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 본원에 기술된 사이토카인 또는 사이토카인에 대한 수용체 중 어느 하나와 같은 면역계 활성화제를 발현하도록 조작될 수 있다.
일부 실시양태에서, 백신 조성물은 병원체의 항원에 대한 것이다. 항원의 비제한적인 예는 천연 서열을 포함하는 단백질, 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하고/거나, 예컨대, 글리코실화, 팔미토일화, 미리스토일화 등과 같은 변형이 있는 폴리펩티드, 및 천연 또는 비천연 염기를 포함하는 핵산을 포함한다. 병원체는 포유동물에서 감염을 유발하는 임의의 박테리아, 바이러스 또는 진균일 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 바이러스 단백질, 바이러스 단백질의 단편, 또는 바이러스 단백질 또는 바이러스 단백질의 단편을 코딩하는 핵산으로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 백신은 본원에 기술된 바이러스의 불활성화된 버전을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백신은 본원에 기술된 바이러스의 생 약독화 버전을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생 약독화 바이러스는 살아 있지만, 복제가 결핍된 바이러스이다. 다른 경우에, 생 약독화 바이러스는 살아 있지만, 비감염성인 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체를 포함하는 백신은 백신 조성물을 포함하는 세포질체를 피험체에게 투여한 후 피험체에서 적응 면역 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 백신은 피험체를 바이러스 감염에 대해 면역화시키기에 충분한 적응 면역 반응을 유도하거나, 또는 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태의 중증도를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 본원에 개시된 병원체의 바이러스 항원에 대한 백신 조성물을 발현하도록 조작된 세포질체를 제공한다. 바이러스는 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스일 수 있다. DNA 바이러스는 단일 가닥(ss) DNA 바이러스, 이중 가닥(ds) DNA 바이러스 또는 ss 및 ds DNA 영역을 모두 포함하는 DNA 바이러스일 수 있다. RNA 바이러스는 단일 가닥(ss) RNA 바이러스 또는 이중 가닥(ds) RNA 바이러스일 수 있다. ssRNA 바이러스는 + 센스 RNA 바이러스 또는 - 센스 RNA 바이러스로 추가로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 인플루엔자의 임의의 속, 균주 또는 하위 유형에 의해 코딩되는 인플루엔자 단백질와 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 예시적인 인플루엔자 속은 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 및 인플루엔자 바이러스 D를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체는 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA)의 인플루엔자 바이러스 단백질의 조합을 발현하도록 조작될 수 있다. 본원에 기술된 세포질체에 의해 발현될 수 있는 인플루엔자 헤마글루티닌(HA)는 HA 하위유형 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17, 또는 H18을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 세포질체에 의해 발현될 수 있는 인플루엔자 뉴라미니다제(NA)는 NA 하위유형 N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8, N9, N10, 또는 N11을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체는 본원에 기술된 HA 및 NA 하위유형 중 어느 하나의 조합을 발현할 수 있다. 단일 세포질체에 의해 발현될 수 있는 예시적인 조합은 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7, H7N9, 또는 H6N1을 포함할 수 있다. 추가의 다른 예시적인 조합은 H1N1, H1N2, H1N3, H1N4, H1N5, H1NG, H1N7, H1N8, H1N9, H1N10, H1N11, H2N1, H2N2, H2N3, H2N4, H2N5, H2NG, H2N7, H2N8, H2NB, H2N1D, H2N11, H3N1, H3N2, H3N3, H3N4, H3N5, H3NB, H3N7, H3N8, H3NB, H3N1D, H3N11, H4N1, H4N2, H4N3, H4N4, H4N5, H4NB, H4N7, H4N8, H4N9, H4N10, H4N11, H5N1, H5N2, H5N3, H5N4, H5N5, H5NB, H5N7, H5N8, H5N3, H5N1D, H5N11, HBN1, HBN2, HBN3, HBN4, HBN5, HBNB, HBN7, HBN8, HBN9, HBN10, HBN11, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N5, H7NB, H7N7, H7N8, H7N9, H7N10, H7N11, H8N1, H8N2, H8N3, H8N4, H8N5, H8NG, H8N7, H8N8,5 H8N9, H8N10, HBN11, HBN1, H9N2, HBN3, H9N4, H3N5, H3N7, H3N8, H3N3, H9N1D, HBN11, H1DN1, H10N2, H1DN3, H1DN4, H1DN5, H1DNG, H1DN7, H1DN8, H1DN3, H10N10, H1DN11, H11N1, H11N2, H11N3, H11N4, H11N5, HUNG, H11N7, HUNS, H11NS, H11N10, H11N11, H12N1, H12N2, H12N3, H12N4, H12N5, H12NB, H12N7, H12N8, H12N3, H12N1D, H12N11, H13N1, H13N2, H13N3, H13N4, H13N5, H13NB, H13N7, H13N8, H13N3, H13N1D, H13N11, H14N1, H14N2, H14N3, H14N4, H14N5, H14NB, H14N7, H14N8, H14N9, H14N10, H14N11, H15N1, H15N2, H15N3, H15N4, H15N5, H15NB, H15N7, H15N8, H15N3, H15N1D, H15N11, H1BN1, H1BN2, H1BN3, H1BN4, H1BN5, H1BNB, H1BN7, H1BN8, H1GN3, H1BN10, H1BN11, H17N1, H17N2, H17N3, H17N4, H17N5, H17NB, H17N7, H17N8, H17N3, H17N10, H17N11, H1BN1, H18N2, H18N3, H18N4, H18N5, H1BNB, H18N7, H18N8, H18N3, H1BN10, 또는 H1BN11을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 박테리아 항원에 대한 백신 조성물을 발현하도록 조작된 세포질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 탄저균(바실러스 안트라시스), 보툴리눔독소증(클로스트리디움 보툴리눔 독소), 역병(예르시니아 페스티스), 야토병(프란시셀라 툴라렌시스), 브루셀라병(브루셀라 종), 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소, 살모넬라 종, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라, 마비저(부르크홀데리아 말레이), 멜리오이도시스(부르크홀데리아 슈도말레이), 앵무병(클라미디아 시타시), Q 열(콕시엘라 번에티이), 포도상구균 장독소 B, 발진티프스(리케차 프로와제키), 비브리오 콜레라에, 크립토스포리디움 파르붐으로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소(피마자)에 대한 백신 조성물을 발현하도록 조작된다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 종양 항원에 대한 백신 조성물을 발현하도록 조작된 세포질체를 제공한다. 본원에서 사용되는 바, "종양 항원"은 암 세포에 의해 생산된 항원을 지칭한다. 본 개시내용에서 사용되는 바, 암 세포 또는 종양 세포의 비제한적 예로는 가시세포종, 액상 세포 암종, 음향 신경종, 첨점 흑색종 흑색종, 아크로스피로종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 성숙한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 아다만틴종, 선암종, 선양 낭포 암종, 선종, 선종성 치성 종양, 부신피질 암종, 성체 T 세포 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 변색성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아세포 T 세포 림프종, 혈관근육종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B 세포 백혈구, B 세포 림프종, 벨리니관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발 부위 미상 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발 부위 미상 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추신경계 배아 종양, 소뇌성상세포종, 뇌성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 데고사르병, 융기성 피부섬유육종, 유피 포낭, 결합조직성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 이형성 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽 부비동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증 연관 T 세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 뇌실막종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경아세포종, 유잉과 종양, 유잉과 육종, 유잉육종, 두개외 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 유선외 파제트병, 나팔관암, 태아의 태아, 섬유종, 여포성 림프종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경교종, 신경절신경아교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장관암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양, 위장관 기질 종양, 생식 세포 종양, 생식세포종, 임신성 융모막세포종, 임신성 융모성 종양, 골 거대 세포 종양, 다형성 교아세포종, 신경교종, 뇌신경교종증, 사구체 종양, 글루카곤종, 생식선아세포종, 육아종 세포 종양, 모발 세포 백혈병, 모발 세포 백혈병, 두부경부암, 두부경부암, 심장암, 혈관아세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액암, 간세포 암종, 간비장 T 세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 췌도 세포 암종, 췌도 세포 종양, 소아 골수단구성 백혈병, 카포시 육종, 신장암, 담관 종양, 크루켄베르그 종양, 후두암, 후두암, 악성 흑색점 흑색종, 백혈병, 백혈병, 구순 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관 육종, 림프 상피종, 림프구종 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 골 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 종격 종양, 갑상선 수질암, 수아세포종, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 단핵구 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수 백혈병, 골수 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포폐암, 안구 종양, 핍지성상세포종, 희소돌기아교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 췌장암, 갑상선 유두암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피양 세포 종양, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체종, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막 폐아세포종, 다배아종, 전구 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원발성 신경외배엽 종양, 전립선암, 가성 복막종, 직장암, 신장 세포 암종, 15번 염색체의 NUT 유전자 관련 호흡기 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터의 변형, 천미부 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정액종, 장액성 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 성대-기질 종양, 세자리 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 체세포종, 매연성사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평세포 암종, 위암, 표재 전이 흑색종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피 기질 종양, 활막 육종, T 세포 급성 림프아구성 백혈병, T 세포 대과립 림프구 백혈병, T 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 림프 말기암, 고환암, 포막종, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너-모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양, 빌름스 종양, 및 그의 조합을 비롯한 암의 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 암 세포는 암 줄기 세포와 같은 암 세포 집단 내의 하위집단을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종과 같은 조혈 계통의 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(SCLC: small cell lung cancer), 또는 임의의 다른 폐암 유형을 포함하는 폐암일 수 있다. 예를 들어, 폐암은 선암종, 편평상피 암종, 대세포(미분화) 암종, 대세포 신경내분비 암종, 선편평 암종, 유육종 암종, 폐 카르시노이드 종양 또는 선양낭성 암종을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 폐암은 림프종, 육종, 양성 폐 종양, 또는 과오종을 포함할 수 있다.
a. 항원
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포질체에 의해 발현되는 적어도 하나의 항원 또는 그의 일부를 포함하는 세포질체를 기술한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 암 세포에 의해 발현 또는 방출되는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 병원체에 의해 발현 또는 방출되는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 바이러스에 의해 발현 또는 방출되는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 박테리아에 의해 발현 또는 방출되는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 진균에 의해 발현 또는 방출되는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있고, 여기서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 세포질체의 카르고일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 이종성 폴리뉴클레오티드를 표적 조직으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원을 포함하거나, 또는 적어도 하나의 항원을 코딩하는 이종성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포질체는 본 명세서에 기술된 백신의 일부일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원, 또는 그의 일부는 암 세포와 발현되거나, 또는 그와 연관된 암 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에서 적어도 하나의 암 항원을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 적어도 하나의 암 항원을 방출하거나, 또는 분비한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 암 항원은 세포질체의 카르고일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체은 적어도 하나의 암 항원을 표적 세포 또는 조직으로 전달한다. 암 항원은 본원에 기술된 암 세포 중 어느 하나에 의해 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체에 의해 발현 또는 방출된 암 항원은 세포질체가 피험체에게 투여될 때 면역 반응(예컨대, B 세포 활성화)을 유발하기에 충분할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 적어도 하나의 암 항원, 또는 그의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000개 이상의 암 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 암 세포와 발현되거나, 또는 그와 연관된 항원의 펩티딜 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000개 이상의 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 본원에 기술된 항원의 펩티딜 서열과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 항원 또는 그의 일부는 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 또는 그의 일부는 약 5개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 적어도 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 최대 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 적어도 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 적어도 약 5개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 또는 그의 일부는 적어도 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 적어도 적어도 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 적어도 최대 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 또는 그의 일부는 최대 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 최대 약 5개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 1,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 2,000개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산 내지 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 최대 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 최대 적어도 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 또는 약 2,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 최대 최대 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 1,000개의 아미노산, 약 2,000개의 아미노산, 또는 약 5,000개의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에서 항원을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 항원을 방출하거나 분비한다. 일부 실시양태에서, 항원은 세포질체의 카르고일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 항원을 표적 세포 또는 조직에 전달한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체에 의해 발현 또는 방출된 항원은 세포질체가 피험체에게 투여될 때 면역 반응(예컨대, B 세포 활성화)을 유발하기에 충분할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 또는 그의 일부는 암 항원이다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 암 세포 내로 도입되는 병원체 항원이다. 예를 들어, 세포질체는 SARS-CoV-2 바이러스의 스파이크 단백질을 암 세포에 도입하도록 조작될 수 있다. 상기 시나리오에서, SARS-CoV-2에 대해 백신 접종을 받은 피험체는 암 세포를 표적화하고, 그를 사멸시킬 수 있는 적응 면역계를 획득하였을 것이다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 (세포질체 내로 로딩된) mRNA를 암 세포로 도입하기 위한 벡터로서 종양용해성 바이러스를 이용함으로써 암 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 병원체 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체 항원은 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 또는 독소 항원이다. 항원은 본원에 기술된 것 중 어느 하나(예컨대, 표 3-6의 병원체 중 어느 하나)에 의해 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원은 바이러스 항원일 수 있다. 바이러스 항원은 본원에 기술된 바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)의 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 코로나바이러스로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 코로나 바이러스의 스파이크 단백질(S 단백질) 또는 스파이크 단백질의 단편인 적어도 하나의 바이러스 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편은 단량체 또는 삼량체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질은 사전융합 안정화된 스파이크 단백질이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 서열 번호 2 또는 8과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 바이러스 항원은 문헌 [da Silva Filipe, A., Shepherd, J.G., Williams, T. et al. Genomic epidemiology reveals multiple introductions of SARS-CoV-2 from mainland Europe into Scotland. Nat Microbiol 6, 112-122 (2021)](본 문헌의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 돌연변이 또는 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 바이러스 항원은 서열 번호 2 기준으로, Asp614Gly를 포함하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 적어도 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산 또는 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 카르고이다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 표적 조직으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 피험체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염에 대한 적응 면역을 유도 및 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염을 치료하거나, 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 스파이크 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 스파이크 단백질을 분비한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 스파이크 단백질을 표적 조직으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 스파이크 단백질을 발현하고/거나, 스파이크 단백질을 분비하고/거나, 스파이크 단백질을 표적 조직으로 전달한다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질) 또는 n 단백질의 단편의 적어도 하나의 바이러스 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 서열 번호 9와 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 적어도 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산 또는 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 카르고이다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 표적 조직으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 피험체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염에 대한 적응 면역을 유도 및 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염을 치료하거나, 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 뉴클레오캡시드 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 뉴클레오캡시드 단백질을 분비한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 뉴클레오캡시드 단백질을 표적 조직으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 뉴클레오캡시드 단백질을 발현하고/거나, 뉴클레오캡시드 단백질을 분비하고/거나, 뉴클레오캡시드 단백질을 표적 조직으로 전달한다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 막 단백질(M 단백질) 또는 n 단백질의 단편인 적어도 하나의 바이러스 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 서열 번호 10과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 적어도 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산 또는 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 카르고이다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 표적 조직으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 피험체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염에 대한 적응 면역을 유도 및 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 막 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염을 치료하거나, 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 막 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 막 단백질을 분비한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 막 단백질을 표적 조직으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 막 단백질을 발현하고/거나, 막 단백질을 분비하고/거나, 막 단백질을 표적 조직으로 전달한다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 외피 단백질(E 단백질) 또는 n 단백질의 단편인 적어도 하나의 바이러스 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 서열 번호 11과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편의 바이러스 항원은 적어도 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산 또는 5개의 아미노산, 10개의 아미노산, 20개의 아미노산, 25개의 아미노산, 50개의 아미노산, 100개의 아미노산, 200개 이상의 아미노산인 아미노산 길이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편은 세포질체의 카르고이다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편은 세포질체에 의해 표적 조직으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 피험체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염에 대한 적응 면역을 유도 및 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외피 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 세포질체는 SARS-CoV-2 감염을 치료하거나, 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 외피 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 외피 단백질을 분비한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 외피 단백질을 표적 조직으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 외피 단백질을 발현하고/거나, 외피 단백질을 분비하고/거나, 외피 단백질을 표적 조직으로 전달한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 서열 번호 4-7 중 어느 하나의 단편과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 서열 번호 4-7 중 어느 하나의 단편과 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 적어도 하나의 바이러스 항원을 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 코로나바이러스 변이체로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 코로나바이러스 변이체 항원은 서열 번호 401-447 또는 551-562 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스 변이체 항원은 서열 번호 301-347 또는 501-512 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스 변이체로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 코로나바이러스 변이체에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 코로나바이러스 변이체에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 조류 코로나 바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 조류 코로나바이러스 항원은 서열 번호 251-260 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조류 코로나바이러스 항원은 서열 번호 201-209 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 조류 코로나바이러스로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 조류 코로나 바이러스에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 조류 코로나 바이러스에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 에볼라바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 항원은 에볼라바이러스 당단백질, 기질 단백질, 핵단백질, 뉴클레오캡시드 단백질(예컨대, VP30, VP35, 또는 VP24), 또는 폴리머라제 (L) 단백질과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 851-859 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 801-809 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 에볼라바이러스로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 에볼라바이러스에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 에볼라바이러스에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 한타바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 항원은 한타바이러스 폴리머라제와 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하고, M 세그먼트는 두 바이러스 표면 당단백질(Gn 및 Gc)에 대한 전구체(GPC)를 코딩하고, S 세그먼트는 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 151-154 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 101-104 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 한타바이러스로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 한타바이러스에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 한타바이러스에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 인간 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus)로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, HIV 항원은 서열 번호 651-660 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, HIV 항원은 서열 번호 601-610 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, HIV로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 HIV에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 HIV에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV: respiratory syncytial virus), 예컨대, RSV 멤피스(Memphis) 37로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, RSV 항원은 서열 번호 751-761 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, RSV 항원은 서열 번호 701-711 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, RSV로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 RSV에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 RSV에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 복수의 바이러스 항원을 포함할 수 있고, 여기서, 바이러스 항원은 동일한 것이다(예컨대, 바이러스 항원으로서 스파이크 단백질만을 포함하는 세포질체). 일부 실시양태에서, 세포질체는 복수의 바이러스 항원을 포함할 수 있고, 여기서, 바이러스 항원은 상이한 것이다. 예를 들어, 세포질체는 스파이크 단백질, 뉴클레오캡시드 단백질, 막 단백질, 또는 외피 단백질의 조합을 포함하는 바이러스 항원을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에 발현될 수 있고/거나, 세포질체에 의해 캡슐화될 수 있고/거나, 세포질체에 의해 분비될 수 있는 바이러스 항원의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원은 박테리아로부터 유래된 것이다. 박테리아는 그람-양성 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 그람-음성 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 β-락타마제에 내성인 균주이다. 일부 실시양태에서, 항원은 장독소생성 에스케리키아 콜라이(ETEC), 시가 독소 생성 에스케리키아 콜라이(STEC), 캄필로박터 제주니, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우마니이, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 헬리코박터 파이로리, 또는 바실러스 안트라시스로부터 유래된 것이다.
일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 바실러스 안트라시스(예컨대, 탄저균)로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 방어 항원(PA: protective antigen), 및 두 효소 성분, 부종 인자(EF: edema factor) 및 치사 인자(LF: lethal factor)와 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 서열 번호 1151-1153 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 서열 번호 1101-1103 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서,바실러스 안트라시스로부터 유래된 박테리아 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 바실러스 안트라시스에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 바실러스 안트라시스에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 박테리아 항원은 클로스트리디움으로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 항원은 서열 번호 951-984 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 항원은 서열 번호 901-934 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움으로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 클로스트리디움에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 클로스트리디움에 의해 유발된 질환의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 백신 항원은 리신으로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 리신 항원은 서열 번호 1051-1057 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리신 항원은 서열 번호 1001-1007 중 하나 이상의 것과 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리신으로부터 유래된 항원을 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체에서 리신에 의한 감염에 대해 면역을 부여하거나, 또는 리신에 의해 유발된 독성 효과를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 항원은 융합 단백질일 수 있으며, 여기서, 본원에 기술된 단백질 중 어느 하나 또는 그의 단편은 또 다른 펩티드와 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항원은 세포막 단백질 또는 막횡단 단백질과 융합될 수 있다. 예시적인 세포막 단백질 또는 막횡단 단백질은 CD63, CD81, CD82, CD47, 이종삼량체 G 단백질, MHC 클래스 I, 인테그린, 트랜스페린 수용체(TFR2), LAMP1/2, 헤파란 술페이트 프로테오글리칸, EMMPRIN, ADAM10, GPI 고정 5'뉴클레오티다제, CD73, 보체 결합 단백질 CD55 및 CD59, 소닉 헤지호그(SHH: sonic hedgehog), TSPAN8, CD37, CD53, CD9, PECAM1, ERBB2, EPCAM, CD90, CD45, CD41, CD42a, 글리코포린 A, CD14, MHC 클래스 II, CD3, 아세틸콜린에스터라제/AChE-S, AChE-E, 아밀로이드 베타 A4/APP, 및 다중약물 내성 연관 단백질을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원은 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 알부민과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 분자 클램프를 포함하는 폴리펩티드와 함께 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 클램프는 동일한 세포질체에서 항원과 함께 발현될 때 항원을 사전융합 형태로 유지한다. 일부 실시양태에서, 분자 클램프는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상의 아미노산 잔기마다 반복되는 패턴을 코딩하는 폴리펩티드를 포함한다. . 일부 실시양태에서, 분자 클램프를 코딩하는 폴리펩티드의 길이는 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 아미노산 잔기 길이이다. 일부 실시양태에서, 분자 클램프는 한 가닥은 정방향으로 진행되고, 나머지 다른 한 가닥은 역방향으로 진행되는 트윈 나선으로 자가 조립된다. 일부 실시양태에서, 가닥에서 아미노산의 쌍 형성은 소수성 및 친수성 아미노산의 패턴에 의해 보장된다. 일부 실시양태에서, 패턴은 클램프 중 어느 것도 바이러스 항원에 결합하지 않도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 분자 클램프는 강성 로드로 자가 조립된다. 일부 실시양태에서, 분자 클램프는 링커에 의해 바이러스 항원의 원하는 부분에 연결되며, 이는 분자 클램프를 발현하는 세포질체가 혼합물로부터 정제되도록 하는 것과 같은 다른 기능을 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양 항원, 또는 그의 일부, 예컨대, 알파태아단백질(AFP: 알파fetoprotein), 암배아 항원(CEA: carcino배아 antigen), CA0125, MUC-1, 상피 종양 항원(ETA: epithelium tumor antigen)이다. 일부 실시양태에서, 항원은 일반적으로 알려진 임의의 암 에피토프와 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 종양 항원 또는 그의 일부를 발현하는 세포질체의 피험체에게로의 투여는 피험체를 종양바이러스에 의한 감염에 대해 면역화하거나, 또는 종양바이러스에 의해 유발된 암의 중증도를 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
b. 이종성 핵산
일부 실시양태에서, 본원에서는 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신을 기술한다. 이종성일 수 있는 폴리뉴클레오티드의 비제한적 예는 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비코딩 영역, 연결 분석으로부터 정의된 유전자좌들(유전자좌), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 자가 증폭 RNA, 우리딘 함유 RNA(uRNA: uridine containing RNA), 자가 증폭 mRNA, 전달 RNA(tRNA: transfer RNA), 리보솜 RNA(rRNA: ribosomal RNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA: short interfering RNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로RNA(miRNA), 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 무세포 DNA(cfDNA: cell-free DNA) 및 무세포 RNA(cfRNA: cell-free RNA)를 비롯한 무세포 폴리뉴클레오티드, 핵산 프로브 및 프라이머를 포함한다. 뉴클레오티드의 서열은 뉴클레오티드가 아닌 성분에 의해 중단될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드로부터 번역된 항원은 피험체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드로부터 번역된 항원은 피험체에서 본원에 기술된 병원체 중 어느 하나에 의해 유발된 감염에 대한 적응 면역을 부여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드로부터 번역된 항원은 피험체에서 본원에 기술된 병원체 중 어느 하나에 의해 유발된 병원성 감염을 치료하거나, 또는 예방할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 면역조정제 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 본원에 기술된 항원 중 어느 하나에 의해 유도된 면역 반응을 증강시킨다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 Ii-키(Ii-key)/MHC 클래스 II 에피토프 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 본원에 기술된 사이토카인 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 귀소 단백질 중 하나 이상의 것 또는 귀소 수용체 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 귀소 단백질은 세포질체에 의해 분비될 수 있다. 일부 실시양태에서, 귀소 수용체는 세포질체의 표면 상에서 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 귀소 수용체는 림프 조직의 하나 이상의 세포에서 발현된 하나 이상의 리간드에 특이적일 수 있고, 림프 조직의 세포는 내피 세포, 림프구, 대식세포 또는 망상 세포, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 표적화 모이어티 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 면역조정제 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 귀소 수용체 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 귀소 단백질 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항바이러스 조성물 중 하나 이상의 것을 코딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 바이러스 항원을 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종성 DNA 서열은 orf1a, orf1ab, 스파이크 단백질(S 단백질), 3a, 3b, 외피 단백질(E 단백질), 막 단백질(M 단백질), p6, 7a, 7b, 8b, 9b, 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질), orf14, nsp1(리더 단백질), nsp2, nsp3, nsp4, nsp5(3C 유사 프로테이나제), nsp6, nsp7, nsp8, nsp9, nsp10(성장 인자 유사 단백질), nsp12(RNA 의존성 RNA 폴리머라제, 또는 RdRp), nsp13(RNA 5'-트리포스파타제), nsp14(3'에서 5'로의 엑소뉴클레아제), nsp15(엔도RNAse), 및 nsp16(2'-O-리보스 메틸트랜스퍼라제) 중 어느 하나를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 막 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 외피 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 항원을 코딩하는 하나 이상의 이종성 DNA 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종성 폴리뉴클레오티드는 S 단백질 항원 및 N 단백질 항원을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종성 DNA 서열은 본원에 기술된 상이한 바이러스 항원 중 어느 하나를 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 이종성 DNA 서열을 바이러스 항원으로 전사 및 번역한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 이종성 DNA 서열을 표적 조직으로 전달하고, 여기서, 이종성 DNA 서열은 전사된 후, 이어서, 표적 조직에 의해 바이러스 항원으로 번역된다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항원 중 어느 하나를 코딩하는 이종성 DNA 서열을 포함하는 플라스미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질로부터 유래된 항원을 코딩하는 핵산을 포함하는 DNA 백신(GX-19)을 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 4-7 중 어느 하나의 단편과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 4-7 중 어느 하나의 단편과 약 100% 동일하다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 8의 단편과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 8의 단편과 100% 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 9의 단편과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 9의 단편과 100% 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 10의 단편과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 10의 단편과 100% 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11의 단편과 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 바이러스 항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11의 단편과 100% 동일한 바이러스 항원을 코딩한다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 바이러스 항원을 코딩하는 이종성 RNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종성 RNA 서열은 바이러스 항원을 코딩하는 mRNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 orf1a, orf1ab, 스파이크 단백질(S 단백질), 3a, 3b, 외피 단백질(E 단백질), 막 단백질(M 단백질), p6, 7a, 7b, 8b, 9b, 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질), orf14, nsp1(리더 단백질), nsp2, nsp3, nsp4, nsp5(3C 유사 프로테이나제), nsp6, nsp7, nsp8, nsp9, nsp10(성장 인자 유사 단백질), nsp12(RNA 의존성 RNA 폴리머라제, 또는 RdRp), nsp13(RNA 5'-트리포스파타제), nsp14(3'에서 5'로의 엑소뉴클레아제), nsp15 (endoRNAse), 및 nsp16(2'-O-리보스 메틸트랜스퍼라제) 중 어느 하나를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 뉴클레오캡시드 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 막 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 외피 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 mRNA를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, mRNA 서열은 본원에 기술된 상이한 바이러스 항원 중 어느 하나를 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 mRNA를 바이러스 항원으로 번역한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 mRNA를 표적 조직으로 전달하고, 여기서, mRNA는 표적 조직에 의해 바이러스 항원으로 번역된다. 일부 실시양태에서, mRNA는 자가 증폭 mRNA(saRNA: self-amplifying mRNA)이다. 일부 실시양태에서, mRNA는 우리딘을 포함한다(uRNA). 일부 실시양태에서, 세포질체는 전장, 사전융합 안정화된 스파이크(S) 단백질을 코딩하는 mRNA(mRNA-1273)를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항원 중 하나 이상의 것을 코딩하는 하나 이상의 이종성 RNA 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 단백질로부터 유래된 항원을 코딩하는 mRNA를 포함하는 SARS-CoV-2 백신(mRNA-LNP 백신)을 포함한다. mRNA는 캡슐화되어 지질 나노입자를 사용하여 전달된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 바이러스 항원을 코딩하는 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 또는 RNA 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, DNA 또는 RNA 벡터는 플라스미드일 수 있다. 일부 실시양태에서, DNA 또는 RNA 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터, 특히, 레트로바이러스 벡터는 본원에 기술된 바이러스 항원 중 어느 하나를 코딩하는 핵산 서열을 포함하도록 조작될 수 있고, 세포질체에 의해 표적 조직으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다. 예시적인 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 연관 바이러스 벡터(AAV), 복제 결핍 침팬지 아데노바이러스, ChAdOx1, 뉴캐슬병 바이러스 벡터, M2-결핍 단일 복제(M2SR: M2-deficient single replication) 인플루엔자 벡터, 폭스 벡터, 파보바이러스 벡터, 배큘로바이러스 벡터, 홍역 바이러스 벡터, 수포성 구내염 바이러스(VSV) 벡터 또는 단순 헤르페스 바이러스 벡터(HSV)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 감마 레트로바이러스 벡터, 예컨대, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MoMLV, MMLV, MuLV, 또는 MLV: Moloney Murine Leukemia Virus) 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV: Murine Steam cell Virus) 게놈으로부터 유래된 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 또한 렌티바이러스 벡터, 예컨대, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 게놈으로부터 유래된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, 또는 AAV9 혈청형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 2개 이상의 바이러스로부터의 바이러스 부분을 포함하는 키메라 바이러스 벡터이다. 추가 경우에, 바이러스 벡터는 재조합 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 S 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 SARS-CoV-2 백신(Gam-COVID-Vac 또는 Gam-COVID-Vac lyo) 비-복제 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 단백질 핵산 서열을 포함하는 아데노바이러스 벡터(Ad5-nCoV)를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 단백질을 발현하도록 조작된 복제 결핍 침팬지 아데노바이러스, ChAdOx1을 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 단백질로부터 유래된 항원을 코딩하는 핵산을 포함하는 비복제성 아데노바이러스 벡터(AdVac)를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, AdVac 백신은 PER.C6 세포로 제조된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 인서트로서 스파이크(S) 단백질을 코딩하는 핵산과 함께 INO-4800 pGX DNA 플라스미드를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2(BNT162)의 스파이크(S) 단백질 또는 그의 단편을 발현하는 mRNA 또는 변형된 mRNA를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 홍역 벡터를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 주사 후 전기천공을 통해 피험체의 근육으로 전달된 스파이크 단백질을 코딩하는 DNA를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다.
c. 불활성화된 병원체 및 그의 일부
일부 실시양태에서, 세포질체는 불활성화된 병원체(예컨대, 바이러스, 박테리아, 기생충 또는 진균), 또는 그의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 병원체는 불활성화된 바이러스 또는 그의 일부이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 본원에 기술된 바이러스 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 코로나 바이러스, 한타바이러스, 에볼라바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 노로바이러스, 간염 바이러스, 또는 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 코로나바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 예컨대, SARS-CoV-2와 같은 베타코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 불활성화된 SARS-CoV-2이다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 불활성화된 SARS-CoV-2를 포함한다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV-2는 Wuhan 균주에 대한 전장 아미노산 서열과 비교하여 Asp614Gly, Pro323Leu, Ile599Val, pro585Ser,Phe308Tyr, Thr141Ile, Asp248Glu, Thr85Ile, Ala18Val, Asn439Lys, Glu251Val, Pro10Ser, Ser194Leu, Ser197Leu, Gly196Val, Leu108Phe, Gln213Lys, Leu84Ser, Thr175Met, Ser563Leu, Val13Leu, Gln57His, 또는 Thr14Ile를 포함하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 불활성화된 SARS-CoV-2를 포함하는 세포질체는 불활성화된 SARS-CoV-2를 포함하는 세포질체가 피험체의 면역 세포에 의해 포식될 때, 피험체에서 SARS-CoV-2에 대한 면역 반응 및 적응 면역을 유도한다. 세포질체를 포식하면, 면역 세포는 불활성화된 SARS-CoV-2와 접촉한 후, SARS-CoV-2에 대한 적응 면역 반응을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 SARS-CoV-2 바이러스는 포르말린 불활성화된 SARS-CoV-2 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 베로 세포 배양물로부터 수득된 포르말린 불활성화된 SARS-CoV-2 바이러스를 포함하는 SARS-CoV-2 백신(PiCoVacc)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 바실리 칼메트 구에린(BCG: Bacille Calmette-Guerin)을 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS0-CoV-2의 스파이크 단백질을 발현하도록 조작된 비피도박테리아를 포함하는 SARS-CoV-2 백신(bacTRL-스파이크)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 미세바늘 어레이의 사용을 통해 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 단백질 또는 그의 단편을 전달하는 것을 포함하는 SARS-CoV-2 백신(PittCoVacc)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 사전융합 형태를 포함하는 다중 재조합 나노입자 백신을 포함하는 SARS-CoV-2 백신(NVX-CoV2373)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NVX-CoV2373을 포함하는 세포질체는 애주번트 또는 면역조정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 바이러스 구조를 모방하는 바이러스 유사 입자(VLP: virus-like particle)를 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함하며, 여기서, VLP는 식물 기반 제조산 방법으로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 코딩하는 mRNA를 포함하는 SARS-CoV-2 백신(LUNAR-COV19)을 포함한다. mRNA는 캡슐화되고, 지질 매개 전달 시스템을 통해 전달된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 스파이크 단백질로부터 유래된 항원을 포함하는 SARS-CoV-2 백신을 포함하고, 상기 백신은 T 세포의 공동 자극제인 gp96 및 OX40L을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제 결핍 아데노바이러스 5(RD-Ad5) 벡터를 포함하는 SARS-CoV-2 백신(T-COVIDTM)을 포함하고, 여기서, T-COVIDTM 백신은 비강 전달용으로 제조된 것이다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV-2 백신을 포함하는 세포질체는 임의의 적합한 경로, 예컨대, 피하, 정맥내, 동맥, 안구, 경구, 근육내, 비강내(예를 들어, 흡입), 복강내, 국소, 점막, 경막외, 설하, 경피, 양막외, 관절간, 진피내, 골내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 혈관주위, 및/또는 직장 투여용으로, 또는 공지된 투여 방법의 임의 조합을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 필로바이러스(에볼라, 마버그) 및 아레나바이러스(라사, 마추포)를 비롯한, 바이러스성 출혈 열을 유발하는 바이러스로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 불활성화 바이러스는 바이러스성 뇌염을 유발하는 바이러스(알파바이러스, 예컨대, 동부 말 뇌염, 베네수엘라 말 뇌염, 및 서부 말 뇌염)로부터 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 바이러스는 한타바이러스, 에볼라바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 노로바이러스, 간염 바이러스, 또는 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스로부터 유래된 것이다.
일부 실시양태에서, 불활성화된 병원체는 불활성화된 박테리아, 또는 그의 일부이다. 일부 실시양태에서, 항원은 불활성화된 박테리아로부터 유래된 것이다.불활성화된 박테리아는 그람-양성 박테리아로부터 유래된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 박테리아는 그람-음성 박테리아로부터 유래된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 박테리아는 β-락타마제에 내성인 균주로부터 유래된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 박테리아는 장독소생성 에스케리키아 콜라이(ETEC), 시가 독소 생성 에스케리키아 콜라이(STEC), 캄필로박터 제주니, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우마니이, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 헬리코박터 파이로리, 또는 바실러스 안트라시스로부터 유래된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불활성화된 박테리아는 브루셀라병 박테리아(브루셀라 종), 클로스트리디움 페르프린겐스의 엡실론 독소로부터 유래된 것일 수 있다. 식품 안전 위협(살모넬라 종, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, 시겔라), 마비저(Glander)(부르크홀데리아 말레이), 멜리오이도시스(Melioidosis)(부르크홀데리아 슈도말레이), 앵무병(Psittacosis)(클라미디아 시타시), Q 열(콕시엘라 번에티이), 리시누스 코무니스로부터의 리신 독소(피마자), 포도상구균 장독소 B, 발진티프스(Typhus fever)(리케차 프로와제키), 물 안전 위협(비브리오 콜레라에, 크립토스포리디움 파르붐), 탄저균(바실러스 안트라시스), 보툴리눔독소증(클로스트리디움 보툴리눔 독소), 역병(예르시니아 페스티스), 천연두(바리올라 마요르), 또는 야토병(프란시셀라 툴라렌시스)
2. 추가의 외인성 작용제
본 개시내용의 세포질체는 예컨대, 면역조정제와 같은 추가의 외인성 작용제를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 본원에 기술된 하나 이상의 면역조정제를 포함한다. 면역조정제는 피험체에서 면역 반응을 직접 또는 간접적으로 자극하는 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 피험체에서 적응 면역 반응을 유도하기 위한 면역 활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 활성제는 피험체, 예를 들어, 증식성 질환 또는 장애를 앓는 피험체에서 과민성 면역계를 억제하기 위한 면역 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 세포질체의 표면 상에서 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 세포질체에 의해 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 세포질체에 의해 분비될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 세포질체의 카르고일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 본원에 기술된 항원과 융합된 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 애주번트일 수 있다.
비제한적 예에서, 면역조정제는 면역 세포 표면 상의 동족 수용체에 결합함으로써 면역 반응을 직접 자극할 수 있으며, 이는 면역 세포가 사이토카인을 방출하도록 유발하여 면역 세포를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 면역 세포의 활성화는 바이러스에 대한 적응 면역의 발생을 촉진시킨다. 또 다른 예로서, 면역조정제는 표적 세포에 의한 IL-10 생산 및 분비를 억제하고/거나, 조절 T 세포의 활성을 억제함으로써 면역 반응을 간접적으로 자극하여, 그 결과로, 예를 들어, 면역 세포에 의한 항종양 반응을 증가시킨다. 대조적으로, 면역 억제제로 작용하는 면역조정제는 피험체에서 면역 반응을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 패턴 인식 수용체(PRR: pattern recognition receptor)를 표적화한다. 이들 수용체는 병원체와 같은 감염원에 대한 반응으로 면역계의 활성화를 프라이밍할 수 있는 막횡단 또는 엔도솜내 단백질일 수 있다. PRR은 병원체 연관 분자 패턴(PAMP: pathogen-associated molecular pattern) 분자 및 손상 관련 분자 패턴(DAMP: damage-associated molecular pattern) 분자를 인식할 수 있다. PRR은 막 결합 PRR일 수 있다. PRR은 세포질 PRR일 수 있다. 막 결합 PRR에는 톨 유사 수용체 및 만노스 수용체 및 아시알로당단백질 수용체와 같은 C형 렉틴 수용체를 포함한다. 세포질체 PRR은 NOD 유사 수용체 및 RIG-I 유사 수용체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 분자 또는 병원체 연관 분자 패턴(PAMP) 분자, 예컨대, DAMP 효능제 또는 PAMP 효능제이다. DAMP 분자 및 PAMP 분자는 예컨대, 톨 유사 수용체(TLR: Toll-like receptor), Nod 유사 수용체, C형 렉틴 및 RIG-I 유사 수용체와 같은 선천성 면역계의 수용체에 의해 인식될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 톨 유사 수용체 효능제, STING 효능제 또는 RIG-I 효능제이다. DAMP 분자의 예로는 예컨대, 염색질 관련 단백질 고이동성 그룹 박스 1(HMGB1: high-mobility 군 box 1)와 같은 단백질, 히알루로난 단편과 같은 단백질 및 글리칸의 칼슘 조절 패밀리의 S100 분자, 및 글리칸 접합체를 포함할 수 있다. DAMP 분자는 아폽토시스 또는 괴사 후 종양 세포에서 방출될 때 DNA와 같은 핵산일 수도 있다. 추가 DAMP 핵산의 예로는 핵 또는 미토콘드리아 외부에 존재하는 ATP, 아데노신 및 요산과 같은 RNA 및 퓨린 대사산물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 세포질 DNA 센서로 작용할 수 있는 인터페론 조절 인자(IRF: Interferon Regulatory Factor) 또는 인터페론 유전자의 자극제(STING: stimulator of interferon gene)에 의해 인식되는 사이클릭 디뉴클레오티드로 불리는 세포질 DNA 및 박테리아 핵산이다. 인터페론 조절 인자(IRF)에 의해 인식되는 화합물은 TLR 및 다른 패턴 인식 수용체에 의한 면역조정에 역할을 할 수 있다.
면역조정제는 톨 유사 수용체(TLR) 효능제일 수 있다. 면역조정제는 RIG-I 유사 수용체 리간드일 수 있다. 면역조정제는 C형 렉틴 수용체 리간드일 수 있다. 면역조정제는 NOD 유사 수용체 리간드일 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 TLR 효능제. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 동물 종에 따라 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13 효능제로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역조정제 활성제는 (a) 열 사멸 박테리아 생성물, 바람직하게, HKAL, HKEB, HKHP, HKLM, HKLP, HKLR, HKMF, HKPA, HKPG, 또는 HKSA, HKSP, 및 (b) 세포벽 성분 생성물, 바람직하게, LAM, LM, LPS, LIA, LIA, PGN, FSL, Pam2CSK4, Pam3CSK4, 또는 지모산(Zymosan)을 포함하는 TLR2의 리간드이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1로 구성된 군으로부터 선택되는 TLR3의 리간드이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 LPS, MPLA 또는 피리미도[5,4-b]인돌, 예컨대, WO 2014/052828에 기술된 것(캘리포니아 대학교(U of Cal))에 기술된 것, AZ126(N-(2-(사이클로펜틸아미노)-2-옥소-1-(피리딘-4-일)에틸)-N-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-페닐-1H-피롤-2-카복사미드) 또는 AZ368((E)-3-(4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-(N-(4-이소프로필페닐)-1,5-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미도)-2-옥소에틸)페닐)아크릴산)로 구성된 군으로부터 선택되는 TLR4의 리간드이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 FLA 및 플라젤린(Flagellin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 TLR5의 리간드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 TLR6의 리간드이다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 TLR7 효능제 및/또는 TLR8 효능제이다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 TLR7 효능제이다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 TLR8 효능제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 TLR8이 아닌, TLR7에 대해 선택적으로 효능작용한다. 다른 실시양태에서, 면역자극제는 TLR7이 아닌, TLR8에 대해 효능작용한다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 TLR7 효능제이다. 특정 실시양태에서, TLR7 효능제는 이미다조퀴놀린, 이미다조퀴놀린 아민, 티아조퀴놀린, 아미노퀴놀린, 아미노퀴나졸린, 피리도 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민, 피리미딘-2,4-디아민, 2-아미노이미다졸, 1-알킬-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 테트라하이드로피리도피리미딘, 헤테로아로티아디아지드-2,2-디옥시드, 벤조나프티리딘, 구아노신 유사체, 아데노신 유사체, 티미딘 동종중합체, ssRNA, CpG-A, 폴리G10, 및 폴리G3으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, TLR7 효능제는 이미다조퀴놀린, 이미다조퀴놀린 아민, 티아조퀴놀린, 아미노퀴놀린, 아미노퀴나졸린, 피리도 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민, 피리미딘-2,4-디아민, 2-아미노이미다졸, 1-알킬-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 테트라하이드로피리도피리미딘, 헤테로아로티아디아지드-2,2-디옥시드 또는 벤조나프티리딘으로부터 선택되되, 구아노신 유사체, 아데노신 유사체, 티미딘 동종중합체, ssRNA, CpG-A, 폴리G10, 및 폴리G3 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, TLR7 효능제는 비자연적으로 발생된 화합물이다. TLR7 조정제의 예로는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20160168164(Janssen), US 20150299194(Roche), US20110098248(Gilead Sciences), US20100143301(Gilead Sciences), 및 US20090047249(Gilead Sciences)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNF알파 또는 IFN알파 생산을 측정하는 PBMC 검정법에 의하면, TLR7 효능제의 EC50 값은 500 nM 이하이다. 일부 실시양태에서, TNF알파 또는 IFN알파 생산을 측정하는 PBMC 검정법에 의하면, TLR7 효능제의 EC50 값은 100 nM 이하이다. 일부 실시양태에서, TNF알파 또는 IFN알파 생산을 측정하는 PBMC 검정법에 의하면, TLR7 효능제의 EC50 값은 50 nM 이하이다. 일부 실시양태에서, TNF알파 또는 IFN알파 생산을 측정하는 PBMC 검정법에 의하면, TLR7 효능제의 EC50 값은 10 nM 이하이다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 TLR8 효능제이다. 특정 실시양태에서, TLR8 효능제는 벤자제핀, 이미다조퀴놀린, 티아졸로퀴놀린, 아미노퀴놀린, 아미노퀴나졸린, 피리도 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민, 피리미딘-2,4-디아민, 2-아미노이미다졸, 1-알킬-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 테트라하이드로피리도피리미딘 또는 ssRNA로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, TLR8 효능제는 벤자제핀, 이미다조퀴놀린, 티아졸로퀴놀린, 아미노퀴놀린, 아미노퀴나졸린, 피리도 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민, 피리미딘-2,4-디아민, 2-아미노이미다졸, 1-알킬-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 테트라하이드로피리도피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, ssRNA 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 자연적으로 발생된 TLR8 효능제 또는 벤자제핀 TLR8의 효능제 이외의 TLR8 효능제.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체는 면역 세포의 완전한 활성화에 중요한 비항원 특이적 신호인 공동 자극성 리간드를 포함하는 적어도 하나의 면역조정제를 발현 및/또는 분비할 수 있다. 공동 자극성 리간드는 제한 없이, 종양 괴사 인자(TNF) 리간드, 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-12, 1L-15 또는 IL21) 및 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리 리간드를 포함한다. 종양 괴사 인자(TNF)는 전신 염증에 관여하는 사이토카인이며, 급성기 반응을 자극한다. 그의 주요 역할은 면역 세포의 조절이다. 종양 괴사 인자(TNF) 리간드는 여러 가지 공통된 특징을 공유한다. 리간드 대부분은 짧은 세포질 세그먼트 및 비교적 긴 세포외 영역을 포함하는 II형 막횡단 단백질로서 합성된다. TNF 리간드는 제한 없이, 신경 성장 인자(NGF: nerve growth factor), CD40L(CD40L)/CD154, CD137L/4-1BBL, 종양 괴사 인자 알파(TNFa), CD134L/OX4OL/CD252, CD27L/CD70, Fas 리간드(FasL), CD3OL/CD153, 종양 괴사 인자 f3(TNF(3)/림프독소-알파(LTa), 림프독소-베타(ur(3), CD257/B 세포 활성화 인자(BAFF)/Blys/THANK/Ta11-1, 글루코코르티코이드 유도 TNF 수용체 리간드(GITRL: glucocorticoid-induced TNF Receptor ligand), 및 TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL: TNF related apoptosis-inducing ligand), LIGHT(TNFSF14)를 포함한다. 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리는 세포의 인지, 결합, 또는 부착 프로세스에 관여하는 세포 표면 및 가용성 단백질의 큰 그룹이다. 이러한 단백질은 면역글로불린과 구조적 특징을 공유하며 면역글로불린 도메인(폴드)을 보유한다. 면역글로불린 슈퍼패밀리 리간드는 제한 없이, CD80 및 CD86, CD28에 대한 두 리간드 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 애주번트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 진통제 애주번트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 알룸, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 또는 수산화인산칼슘과 같은 무기 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 광유 또는 파라핀 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 박테리아 생성물, 예컨대, 불활성화된 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 토르 옥시드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 스쿠알렌과 같은 비박테리아 유기물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 예컨대, 세제(Quil A)와 같은 전달 시스템의 사용을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 퀼라자(Quillaja), 대두, 또는 폴리갈라 세네가(Polygala senega)로부터 유래된 사포닌과 같은 식물 사포닌을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 프로인트 완전 애주번트 또는 프로인트 불완전 애주번트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 애주번트는 땅콩유와 같은 식품 기반 오일을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 본원에 기술된 항바이러스 조성물과 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질(예컨대, 효소, 항체, 항원, 독소, 사이토카인, 단백질 호르몬, 성장 인자, 세포 표면 수용체 또는 백신), 치료 펩티드(예컨대, 펩티드 호르몬 또는 항원), 소분자 활성제(예컨대, 스테로이드, 폴리케티드, 알칼로이드, 독소, 항생제, 항바이러스제, 콜히친, 탁솔, 미토마이신 또는 엠탄신) 및 치료 유전자 편집 인자 중 어느 하나 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
D. 약학적 조성물, 제제, 투여량, 및 투여 경로
본원에서는 세포질체(예컨대, 본원에 기술된 임의의 세포로부터 수득된 세포질체)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 상이한 투여 경로(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 안와후, 복강내, 림프절내)를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체(예컨대, 포스페이트 완충처리된 염수)를 포함할 수 있다. 용어 "약학적 조성물"은 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분과 본원에 개시된 세포질체의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 할 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법은 전신 투여에 의해 세포질체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 경구 투여에 의해 세포질체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 복강내 주사에 의해 세포질체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항문 좌제의 형태로 세포질체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 정맥내("i.v.") 투여에 의해 세포질체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 피하 주사, 근육내 주사, 진피내 주사, 경피 주사, 경피 투여, 비내 투여, 림프내 주사, 직장 투여, 위내 투여, 안내 투여, 뇌실내 투여, 경막내로, 또는 임의의 다른 적합한 비경구 투여와 같은 다른 경로에 의해 본원에 개시된 세포질체 조성물을 투여할 수도 있다고 생각할 수 있다. 일부 실시양태에서, 손상 또는 염증 부위에 더 가까운 국소 전달을 위한 경로가 전신 경로보다 바람직하다. 치료제의 투여 경로, 투여량, 시점 및 기간이 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제의 투여는 병원체 연관된 질환 또는 병태의 급성 및 만성 증상 중 하나 또는 둘 모두의 발병 전 또는 후이다.
본원에 개시된 질환 또는 병태를 예방하거나, 또는 치료하기 위한 본원에 개시된 세포질체의 유효 용량 및 투여량은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상과 관련된 관찰된 유익한 반응에 의해 정의된다. 유익한 반응은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방, 완화, 정지 또는 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유익한 반응은 피험체에서 바이오마커, 전사체 위험 프로파일, 또는 장내 마이크로바이옴의 존재, 수준 또는 활성의 측정가능한 개선을 검출함으로써 측정될 수 있다. 본원에 사용된 "개선"은 상기 존재, 수준 또는 활성이 정상 개체(예컨대, 질환 또는 병태를 앓지 않는 개체)에서 관찰되는 존재, 수준 또는 활성으로 이동하는 것을 지칭한다. 세포질체 조성물이 치료적으로 효과적이지 않거나, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 충분한 완화를 제공하지 않는 경우, 투여량 및/또는 투여 경로가 변경될 수 있거나, 추가 작용제가 세포질체 조성물과 함께 피험체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자가 세포질체 조성물의 요법을 시작함에 따라, 환자는 또한 제2 치료 요법을 중단한다(예컨대, 용량의 단계적 감소).
일부 실시양태에서, 본원에서는 본원에 기술된 세포질체 조성물의 전달에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제 및 담체 용액의 제제 뿐만 아니라, 다양한 치료 요법에서 본원에 기술된 특정 조성물을 사용하기 위한 적합한 투약 및 치료 요법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 각각의 치료적으로 유용한 조성물에서 제조될 수 있는 치료 유전자 발현 생성물의 양은 화합물의 임의의 주어진 단위 용량에서 적합한 투여량이 수득되는 방식이다. 예컨대, 용해도, 생체이용성, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 저장 수명 뿐만 아니라, 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자는 이러한 약학적 제제를 제조하는 기술분야의 숙련가에 의해 고려될 것이며, 그 자체로 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체 조성물은 안내, 유리체내, 비경구, 피하, 정맥내, 뇌실내, 근육내, 경막내, 경구, 복강내, 경구 또는 비강 흡입에 의해, 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관에 직접 주사에 의해 전달되는 본원에 개시된 약학적 조성물로 적합하게 제제화된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 용도에 적합한 세포질체 조성물의 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액인 경우, 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 야기될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 가능한 수용액의 투여를 위해, 예를 들어, 용액은 필요하다면 적절하게 완충처리될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 당과 등장성이 된다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 투여량의 약간의 변화는 치료받는 피험체의 상태에 따라 필연적으로 이루어질 것이다. 투여 담당자는 어떤 경우에도 개별 피험체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 더욱이, 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 생물의약품 표준 사무국에서 요구하는 무균, 발열성 및 일반 안전 및 순도 표준을 충족하여야 한다.
다른 약학적 조성물은 임의적으로 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 염화벤즈알코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄, 염화세틸피리디늄 등의 4급 암모늄 화합물 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁액 및 분산액은 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 유지된다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.
비강 투여용 에어로졸 제제는 일반적으로 점적제 또는 스프레이로 비강에 투여되도록 디자인된 수성 액제이다. 비강용 액제는 일반적으로 등장성이고, 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 유지하기 위해 약간 완충처리된다는 점에서 비강 분비물과 유사할 수 있지만, 이 범위 밖의 pH 값이 추가로 사용될 수 있다. 항미생물제 또는 보존제 또한 제제에 포함될 수 있다.
흡입제 및 흡입제용 에어로졸 제제는 비강 또는 구강 호흡 경로에 의해 투여될 때 작용제 또는 작용제의 조합이 피험체의 호흡기계로 운반되도록 디자인될 수 있다. 흡입용 액제는 예를 들어, 분무기에 의해 투여될 수 있다. 미세 분말 또는 액체 약물을 포함하는 흡입 또는 취입은 예를 들어, 분배를 돕기 위해 추진제 내의 제제 또는 제제 조합의 용액 또는 현탁액의 약학적 에어로졸로서 호흡계에 전달될 수 있다. 추진제는 할로겐화탄소, 예를 들어, 플루오르화 염소화 탄화수소, 하이드로클로로플루오로카본 및 하이드로클로로카본과 같은 플루오로카본 뿐만 아니라, 탄화수소 및 탄화수소 에테르를 포함하는 액화 가스일 수 있다.
할로카본 추진제는 모든 수소가 불소로 대체된 플루오로카본 추진제, 모든 수소가 염소 및 적어도 하나의 불소로 대체된 클로로플루오로카본 추진제, 및 수소 함유 플루오로카본 추진제, 및 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제를 포함할 수 있다. 유용한 탄화수소 추진제는 예를 들어, 프로판, 이소부탄, n-부탄, 펜탄, 이소펜탄 및 네오펜탄을 포함한다. 탄화수소 혼화물도 추진제로 사용할 수 있다. 에테르 추진제는 예를 들어, 디메틸 에테르 및 에테르를 포함한다. 에어로졸 제제는 또한 1 초과의 추진제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 제제는 2개 이상의 플루오로카본과 같은 동일한 부류의 1개 초과의 추진제; 또는 1 초과, 2 초과, 3 초과의 상이한 부류의 추진제, 예컨대, 플루오로탄화수소 및 탄화수소를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 압축 기체, 예컨대, 이산화탄소, 아산화질소 또는 질소와 같은 불활성 기체와 함께 분배될 수 있다.
에어로졸 제제는 또한 다른 성분, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라, 계면활성제 또는 다른 성분, 예컨대, 오일 및 세제를 포함할 수 있다. 이러한 성분은 제제를 안정화하고/거나, 밸브 성분을 윤활하는 역할을 할 수 있다.
에어로졸 제제는 압력하에 포장될 수 있고, 액제, 현탁제, 에멀젼, 분말 및 반고체 제제를 사용하여 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 용액 에어로졸 제제는 (실질적으로) 순수한 추진제 또는 추진제와 용매의 혼합물로서 수송체, 담체 또는 이온 채널 억제제와 같은 제제의 용액을 포함할 수 있다. 용매는 작용제를 용해하고/거나, 추진제의 증발을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, 물, 에탄올 및 글리콜을 포함할 수 있다. 적절한 용매의 임의의 조합이 사용될 수 있으며, 임의적으로, 보존제, 항산화제 및/또는 다른 에어로졸 성분과 조합될 수 있다.
에어로졸 제제는 분산제 또는 현탁제일 수 있다. 현탁 에어로졸 제제는 작용제 또는 작용제의 조합, 예를 들어, 수송체, 담체 또는 이온 채널 억제제, 및 분산화제의 현탁액을 포함할 수 있다. 분산화제는 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 올레일 알콜, 올레산, 레시틴 및 옥수수유를 포함할 수 있다. 현탁 에어로졸 제제는 또한 활택제, 보존제, 항산화제, 및/또는 다른 에어로졸 성분을 포함할 수 있다.
에어로졸 제제는 유사하게 에멀젼으로 제제화될 수 있다. 에멀젼 에어로졸 제제는 예를 들어, 에탄올과 같은 알콜, 계면활성제, 물 및 추진제 뿐만 아니라, 작용제 또는 작용제의 조합, 예를 들어, 수송체, 담체 또는 이온 채널을 포함할 수 있다. 사용된 계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 에멀젼 에어로졸 제제의 한 예는 예를 들어, 에탄올, 계면활성제, 물 및 추진제를 포함한다. 에멀젼 에어로졸 제제의 또 다른 예는 예를 들어, 식물성 오일, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로판을 포함한다.
본원에서는 세포질체 조성물을 포함하는 멸균 주사액으로서, 필요에 따라 상기 열거된 수개의 다른 성분과 함께 본원에 개시된 세포질체 조성물을 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조된 멸균 주사액을 개시한다. 일반적으로, 분산제는 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 또한 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에는 산 부가염(단백질의 유리 아미노 기로 형성)이 포함되며, 이는 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카복실 기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 제제화시, 액제는 투여 제제와 양립가능한 방식으로 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제제는 예컨대, 주사제, 약물 방출 캡슐 등과 같은 다양한 제형으로 용이하게 투여된다.
피험체에게 투여되는 적절한 용량 및 투여량은 특정 세포질체 조성, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 피험체의 아이덴티티(예컨대, 체중, 성별, 연령)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 인자에 의해 결정되고, 예를 들어, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 피험체 또는 숙주를 포함하는 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정될 수 있다.
세포질체 조성물의 양 및 이러한 조성물의 투여 시간은 본 교시의 이점을 갖는 숙련된 기술자의 범위 내에 있을 것이다. 그러나, 개시된 조성물의 치료적 유효량의 투여는 단일 투여, 예를 들어, 그러한 치료를 받는 환자에게 치료적 이점을 제공하기에 충분한 수의 세포질체의 단일 주사에 의해 달성될 수 있을 가능성이 있다.
대안적으로, 일부 상황에서, 세포질체 조성물의 투여를 감독하는 개업의에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 비교적 단기간 또는 비교적 장기간에 걸쳐 세포질체 조성물의 다중 또는 연속 투여를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 포유동물에게 투여되는 세포질체의 수는 약 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013개 이상일 수 있으며, 치료되는 특정 질환 또는 장애 요법을 달성하는 데 필요할 수 있는 바, 단일 용량으로 제공되거나, 2회 이상의 투여분으로 분할될 수 있다. 사실상, 특정 실시양태에서, 2개 이상의 상이한 세포질체 조성물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 약물과 조합하여 투여하여 특정 치료 요법의 원하는 효과를 달성하는 것이 바람직할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용된 세포질체 조성물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 모드, 개별 피험체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
일부 실시양태에서, 세포질체 조성물 투여는 매시간, 매 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간,7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간 22시간, 23시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년, 또는 10년마다 1회 이루어진다. 유효 투여량 범위는 치료에 대한 피험체의 반응에 따라 조정될 수 있다. 일부 투여 경로는 다른 경로보다 더 높은 농도의 유효량의 치료제를 필요로 할 것이다.
본 개시내용의 이점을 고려할 때 예상되지는 않았지만, 환자의 병태가 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라 세포질체 조성물의 투여는 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 제어 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자의 일생 동안, 그러한 시간을 비롯한 장기간 동안 투여된다. 환자의 병태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 세포질체 조성물의 용량은 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년이며, 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과를 포함한다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서, 오직 예로서만 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 비롯한, 10%-100%만큼 이루어진다. 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나, 일시적으로 중단될 수 있다(즉, "약물 전환"). 구체적인 실시양태에서, 약물 전환 기간은 2일 내지 1년으로, 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 228일 초과를 포함한다. 약물 전환 동안의 용량 감소는 단지 예로서, 오직 예로서만 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 비롯한, 10%-100%만큼 이루어진다. 적합한 시간이 경과한 후, 정상적인 투약 스케줄로 임의적으로 복귀하게 된다.
일부 실시양태에서, 환자의 병태가 개선되고 나면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 구체적인 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 따라 장기간에 걸친 간헐적 치료를 필요로 한다.
상기 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비로 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에서 사용하기 위한 치료 유효 1일 투여량 범위 및/또는 치료 유효 단위 투여량을 제제화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체 조성물의 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
C. 병원체 포획 세포질체
일부 실시양태에서, 본원에서는 병원체가 세포질체를 감염시키고, 병원체가 세포질체 내에서 증식 또는 복제하는 것을 방지함으로써 병원체를 포획하도록 조작된 세포질체를 개시한다. 세포질체의 제어가능하고, 유한한 수명은 세포질체 사멸시 세포질체에 병원체가 포획된 상태에서 죽을 때 세포질체가 병원체를 사멸시키는 것을 가능하게 한다. 세포질체의 사멸은 아폽토시스 또는 자가포식과 같은 자연적인 프로세스일 수 있다. 병원체를 포획하도록 조작된 세포질체는 병원체에 의한 세포질체의 감염을 조장하는 숙주 수용체와 같은 병원체 인식 모이어티를 발현하도록 조작될 수 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 세포질체는 피험체의 세포에서 병원체에 의한 감염을 치료하거나, 또는 예방하는 데 치료적으로 효과적인 본원에 기술된 활성제를 발현하거나 함유하도록 조작될 수 있다. 상기 활성제는 예를 들어, 세포질체로부터 분비될 때, 세포외 공간의 병원체와 숙주 세포 사이의 결합을 기능적으로 차단하는 중화 항체일 수 있다. SARS-CoV-2에 의한 감염을 예방하는 경우, 중화 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 숙주 세포에 발현되는 인간 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2: angiotensin-converting enzyme 2) 간의 결합을 차단하여 감염을 예방한다.
병원체는 본 명세서에 개시된 것과 같이 복제 또는 증식하기 위해 핵 유전 정보를 적어도 부분적으로 필요로 하는, 본원에 기술된 세포를 감염시킬 수 있는 임의의 박테리아, 바이러스 또는 진균일 수 있다. 감염된 세포질체에는 숙주 세포의 핵에 복제 단계를 갖는 병원체의 복제 또는 증식에 필요한 핵 성분이 결여되어 있어 피험체에서 병원체에 의한 감염의 예방 또는 치료를 감소시킨다.
SARS-CoV-2에 의한 감염을 감소 또는 예방하기 위한 경우, 세포질체는 SARS-CoV-2(예컨대, ACE2)에 대한 병원체 인식 모이어티를 발현하도록 조작되며, 세포질체가 스파이크 단백질 및 ACE2 결합을 통해 SARS-CoV-2에 의해 감염될 때, 세포질체는 자연적으로 대식세포 식세포 작용을 위해 대식세포를 동원할 수 있거나, 또는 그와 같이 동원하도록 조작될 수 있다. 도 4에 제시된 바와 같이, 비제한적인 예로서, 감염된 세포질체의 식세포 작용은 헬퍼 T 세포 및 B 세포와 같은 면역 세포를 활성화하여 SARS-CoV-2에 대한 항체를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감염된 세포질체의 식세포 작용은 바이러스 감염을 치료하기 위해 T 세포를 활성화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 세포질체는 병원체 인식 모이어티를 발현하고, 일부 경우에는 이를 나타내도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 숙주 수용체(관심 병원체에 대한 동족 수용체), 또는 병원체와 숙주 세포 사이의 결합을 촉진하기에 충분한 그의 일부이다. 병원체 인식 모이어티는 세포질체 표면 상에 세포질체에 의해 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 세포외 환경에 적어도 부분적으로 노출된 단백질로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 세포 표면 수용체 또는 막횡단 단백질을 코딩하는 폴리펩티드로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 바이러스 감염 동안 바이러스 단백질에 의해 결합되는 단백질로부터 유래된다. 예를 들어, 병원체 인식 모이어티는 바이러스 감염 동안 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 의해 결합되는 안지오텐신 I 전환 효소 2(ACE2)에서 유래 수 있다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 본원에 기술된 바이러스 중 어느 하나에 의해 인식 및 결합될 수 있는 세포 표면 수용체 또는 막횡단 단백질로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 본원에 기술된 코로나바이러스 중 어느 하나에 의해 인식 및 결합될 수 있는 세포 표면 수용체 또는 막횡단 단백질로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 당이다. 일부 실시양태에서, 병원체 인식 모이어티는 폴리펩티드이다. 코로나바이러스에 의해 인식되는 비제한적인 수용체에는 ACE2, 알라닌 아미노펩티다제(ANPEP), 암배아 항원 관련 세포 부착 분자(CEACAM1: Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule), 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4: Dipeptidyl peptidase-4) 또는 당을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 인간 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 특이적인 코로나바이러스, 예를 들어, SARS-CoV, SARS-CoV-2 및 NL63에 의해 인식 및 결합될 수 있는 ACE2, 또는 그의 일부를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포질체의 표면 상에서 ACE2 또는 그의 일부를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 전장의 ACE2를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 ACE2의 단편을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2 폴리펩티드의 아미노산 서열의 약 5개 아미노산 내지 약 805개 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분을 포함하는 병원체 인식 모이어티는 세포 외부에서 발현되는 ACE2의 세포외 도메인 또는 부분으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2의 아미노산 서열의 N-말단 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2의 아미노산 서열의 C-말단 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 약 5개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 5개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 15개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 10 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 15개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 25개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 20 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 50개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 25개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 100개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 50 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 100개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 400개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 200개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 400개의 아미노산 내지 약 500개의 아미노산, 약 400개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 400개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 600개의 아미노산, 약 500개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산, 또는 약 600개의 아미노산 내지 약 805개의 아미노산을 포함하는 ACE2 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2 폴리펩티드의 아미노산 서열 중 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 400개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 600개의 아미노산, 또는 약 805개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2 폴리펩티드의 아미노산 서열 중 적어도 약 5개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 400개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 또는 약 600개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2의 부분은 ACE2 폴리펩티드의 아미노산 서열 중 최대 약 10개의 아미노산, 약 15개의 아미노산, 약 20개의 아미노산, 약 25개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 약 200개의 아미노산, 약 400개의 아미노산, 약 500개의 아미노산, 약 600개의 아미노산, 또는 약 805개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACE2는 인간 ACE2(huACE2)이다. 일부 실시양태에서, huACE2에 대한 아미노산 서열은 서열 번호 12에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 서열 번호 12와 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 이종성 폴리펩티드를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 서열 번호 12의 단편과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 이종성 폴리펩티드를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 서열 번호 12와 100% 동일한 이종성 폴리펩티드를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 서열 번호 12의 단편과 100% 동일한 이종성 폴리펩티드를 발현하도록 조작된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 내인성 수준으로 ACE2를 발현하고, SARS-CoV-2에 의해 감염될 수 있는 세포와 비교하여 더 많은 ACE2를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 내인성 수준으로 ACE2를 발현하는 세포와 비교하여 적어도 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과의 ACE2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 내인성 수준으로 ACE2를 발현하고, SARS-CoV-2에 의해 감염될 수 있는 세포와 비교하여 ACE2를 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5000배, 10000배 또는 그 초과의 배수로 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포의 표면 상에서 내인성 수준으로 ACE2를 발현하는 세포와 비교하여 세포질체의 표면 상에서 더 많은 ACE2를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포의 표면 상에서 내인성 수준으로 ACE2를 발현하는 세포와 비교하여 세포질체의 표면 상에서 적어도 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과의 ACE2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 세포의 표면 상에서 내인성 수준으로 ACE2를 발현하는 세포와 비교하여 세포질체의 표면 상에서 ACE2를 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5000배, 10000배 또는 그 초과의 배수로 발현할 수 있다.
일부 실시양태에서, ACE2를 발현하는 세포질체는 기준 세포와 비교하여 더 높은 바이러스 감염성을 가질 수 있다. 이러한 맥락에서 "기준 세포"는 ((예컨대, ACE2를 자연적으로 발현하는) SARS-CoV-2에 감염될 수 있는 자연적으로 발생된 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준 세포는 세포질체와 동일한 세포 유형이다. 일부 실시양태에서, 기준 세포는 ACE2를 발현하지 않는다는 점을 제외하고는 세포와 동일하다. 바이러스 감염성은 일반적으로 알려진 검정법으로 측정하고, 결정할 수 있다. 바이러스 감염성의 예시적인 측정은 바이러스 플라크 검정법, 형광 초점 검정법(FFA: fluorescent focus assay) 및 종점 희석 검정법(TCID50)을 포함할 수 있다. 이러한 검정법들은 각각 바이러스 감염성을 측정하기 위해 세포질체 및/또는 세포에 첨가된 연속 바이러스 희석액에 의존할 수 있다. 바이러스 감염성을 결정하기 위한 다른 예시적인 측정은 설정된 수의 세포질체 및/또는 세포를 감염시키는 데 필요한 바이러스 게놈 또는 입자의 양을 정량화하기 위한 qPCR 또는 ELISA를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ACE2를 발현하는 세포질체는 적어도 약 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상의 바이러스 감염성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, ACE2를 발현하는 세포질체는 기준 세포보다 적어도 약 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5000배, 또는 10000배 이상 더 높은 바이러스 감염성을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 적어도 하나의 표적화 모이어티, 예컨대, 귀소 단백질 또는 수용체를 발현하도록 조작된 세포질체를 기술한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 세포질체에 의해 분비된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기술된 케모카인 수용체에 대한 리간드이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기술된 사이토카인이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 귀소 수용체이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기술된 케모카인 수용체이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 본원에 기술된 사이토카인 중 어느 하나에 대한 수용체이다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 림프 조직의 하나 이상의 세포에서 발현된 하나 이상의 리간드에 특이적일 수 있고, 림프 조직의 세포는 내피 세포, 림프구, 대식세포, 또는 망상 세포, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 분비된 표적화 모이어티의 비제한적인 예로는 SDF1α, CCL2, CCL3, CCL5, CCL8, CCL1, CXCL9, CXCL10, CCL11, CXCL12, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 세포질체의 표면 상에서 발현된다. 세포질체 표면에 발현되는 표적화 모이어티의 비제한적인 예는 CXCR4, CCR2 또는 PSGL-1을 포함한다. 세포 표면 상에서 발현될 수 있는 세포 표면 단백질의 비제한적 예는 CXCR4, CCR2, CCR1, CCR5, CXCR7, CXCR2, CXCR1, C-X-C 케모카인 수용체 타입 3, 류코시아린, CD44 항원, C-C 케모카인 수용체 타입 7, L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1, 또는 초후기 항원-4, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티(예컨대, 귀소 단백질 또는 귀소 수용체)를 발현하는 세포질체는 또한 본원에 개시된 활성제를 발현한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 본원에 기술된 추가의 외인성 작용제이다. 일부 실시양태에서, 활성제는 본원에 기술된 병원체 인식 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 활성제는 병원체에 의해 발현되는 에피토프; 병원체와 연관된 미세환경과 연관된 에피토프; 또는 병원체에 의해 방출된 생체분자와 연관된 에피토프에 결합하는 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피토프에 대한 항체 또는 단일 도메인 항체의 결합은 병원체에 대한 치료 또는 백신접종 특성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 에피토프에 대한 항체 또는 단일 도메인 항체의 결합은 면역 세포를 동원하여 면역 반응을 활성화하여 병원체에 대한 치료 특성을 부여한다.
II. 치료 및 예방 방법
본원에서는 본 개시내용의 세포질체, 또는 세포질체를 함유하는 약학적 조성물을 병원체 연관된 질환 또는 병태 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여함으로써 병원체 연관된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포질체 및 그의 약학적 조성물은 본원에 기술된 질환 또는 병태의 치료에 적합하다. 이러한 질환 또는 병태는 일부 경우에 본원에 기술된 병원체에 의한 감염에 의해 (적어도 부분적으로) 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 예를 들어, 종양용해성 바이러스에 의한 감염에 의해 유발되는 암이다.
일부 실시양태에서, 방법은 세포질체, 또는 세포질체를 함유하는 약학적 조성물을 피험체에게 전신 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 세포질체, 또는 세포질체를 함유하는 약학적 조성물을 피험체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 항암 활성제를 코딩하는 외인성 핵산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암 활성제는 종양용해성 바이러스에 대한 백신이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 암 세포에 특이적인 항체 또는 소분자를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 항체는 암 세포를 표적화하고, 이어서, 적응 면역계를 활성화하여 암 세포를 중화시킬 수 있는 중화 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일 도메인 항체(예컨대, 나노바디)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 세포독성 약물과 같은 약물에 접합되어 항체 약물 접합체(ADC: antibody drug conjugate)를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 암 세포와 직접 접촉함으로써 치료 특성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 암 세포에 대한 면역 반응(예를 들어, 면역 세포)을 동원하고, 활성화함으로써 치료 특성을 부여한다.
본원에 기술된 병원체에 대해 피험체를 백신접종하는 방법 또한 개시한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 병원체 백신으로서 사용하기 위한 병원체 항원을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 병원체는 표 3-6으로부터 선택된 병원체 중 어느 하나일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 표 3-6으로부터 선택된 병원체 중 어느 하나의 항원을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 1, 3-7, 151-154, 251-260, 401-447, 551-562, 651-660, 751-761, 851-859, 951-984, 1051-1057, 또는 1151-1153 중 하나 이상의 것과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 서열 번호 2, 8, 101-104, 201-209, 301-347, 501-512, 601-610, 701-711, 801-809, 901-934, 1001-1007, 또는 1101-1103 중 하나 이상의 것과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열로부터 코딩된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 바이러스 백신으로서 사용하기 위한 바이러스 항원을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 박테리아 백신으로서 사용하기 위한 박테리아 항원을 발현하도록 조작된다.
본원에서는 병원체 감염에 대해 피험체를 치료하는 방법 또한 기술한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 그를 필요로 하는 피험체에서 병원체를 감소시키는 데 효과적인 병원체에 특이적인 항체 또는 소분자를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 항체는 병원체를 표적화한 후, 이어서, 적응 면역계를 활성화하여 병원체를 중화시킬 수 있는 중화 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일 도메인 항체(예컨대, 나노바디)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 세포독성 약물과 같은 약물에 접합되어 항체 약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 병원체와 직접 접촉함으로써 치료 특성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 병원체에 대한 면역 반응(예컨대, 면역 세포)을 동원하고, 활성화함으로써 치료 특성을 부여한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 피험체에게 세포질체 또는 세포질체를 함유하는 약학적 조성물을 투여함으로써 피험체에서 병원체에 의한 감염을 치료하는 방법으로서, 여기서, 세포질체는 피험체의 임의의 조직(예컨대, 혈액, 근육, 림프)에서 병원체를 포획하도록, 피험체에서 병원체 증식을 방지하도록, 및 임의적으로, 예를 들어, 식세포 작용에 의해 피험체로부터 병원체를 제거하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 병원체 연관 질환 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 치료제를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 암 치료에 효과적인 치료제를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 방법은 피험체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 세포 기반 요법, 소분자, 면역 요법, 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법, 및 수술로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 요법은 본 개시내용의 세포질체와 동시에 피험체에게 투여될 수 있다. 추가 요법은 본 개시내용의 세포질체 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
A. 질환 또는 병태
본원에 개시된 병원체 연관된 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 및 원생동물 감염, 및 본원에 개시된 감염과 연관된 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 표 3-6에 열거된 병원체 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법에 의해 치료되거나, 또는 예방될 수 있는 감염의 비제한적 예로는 아시네토박터 감염, 방선균증, 아프리카 수면병(아프리카 트리파노소마증), AIDS(후천성 면역결핍 증후군: Acquired immunodeficiency syndrome), 아메바증, 아나플라즈마증, 혈관강력증, 아니사키증, 탄저병, 아르카노박테리움 헤몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈 열, 아스카리아증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시오증, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 감염, 박테리아성 폐렴, 박테리아성 질염, 박테로이데스(Bacteroides) 감염, 발란티디아증, 바르토넬라증, 바일리자스카리스(Baylisascaris) 감염, BK 바이러스 감염, 흑색 피에드라, 배반포증, 분파균증, 볼리비아 출혈 열, 보툴리눔독소증(및 유아 보툴리눔독소증), 브라질 출혈 열, 브루셀라병, 선페스트, 부르크홀데리아 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스 감염(노로바이러스 및 사포바이러스), 캄필로박테리아증, 칸디다증(모닐리아증, 아구창), 모세혈관염, 카리온병, 고양이 긁힘병, 봉와직염, 샤가스병(미국 트리파노소마증), 연성하감, 수두, 치쿤구니야, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila 폐렴 e) c 감염(대만 급성 호흡기 제제 또는 TWAR), 콜레라, 색소모세포진균증, 키트리디오균증, 간디스토마증, 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile) 대장염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기열(CTF: Colorado tick fever), 감기(급성 바이러스성 비인두염; 급성 코감기), 코로나바이러스 감염, 크로이츠펠트-야콥병(CJD: Creutzfeldt-Jakob disease), 크림-콩고 출혈 열(CCHF: Crimean-Congo hemorrhagic fever), 크립토코쿠스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충 이행증(CLM: Cutaneous larva migrans), 원포자충증, 낭충증, 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스 감염, 디엔타메바증, 디프테리아, 디필로보트리아증, 드라쿤쿨리아증, 에볼라 출혈 열, 포충증, 엘리히증, 요충증(요충 감염), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염, 엔테로바이러스 감염, 유행성 발진티푸스, 전염성 홍반(제5병), 돌발성 발진(제6병), 간질증, 비대흡충증, 치명적 가족성 불면증(FFI: Fatal familial insomnia), 사상충증, 클로스트리디움 페르프린겐스에 의한 식중독, 자유 생활 아메바 감염, 푸소박테리움 감염, 가스 괴저(클로스트리듐 근괴사증), 지오트리쿰진균증, 게르스트만-스트라우슬러-슈나이커 증후군(GSS: Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종 (Donovanosis), 임질, 사타구니 육아종(도노바노시스), A군 연쇄상구균 감염, B군 연쇄상구균 감염, 헤모필루스(Haemophilus) 감염, 수족구병(HFMD: Hand, foot and mouth disease), 한타바이러스 폐 증후군(HPS: Hantavirus Pulmonary Syndrome), 하트랜드 바이러스병, 헬리코박터 파이로리 감염, 용혈성 요독 증후군(HUS: Hemolytic-uremic syndrome), 신증후군 출혈열(HFRS: Hemorrhagic fever with renal syndrome), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 인간 에윙이 엘리히증, 인간 과립구 아나플라즈마증(HGA: Human granulocytic anaplasmosis), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구 엘리히증, 인간 유두종 바이러스(HPV: Human papillomavirus) 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 선충증, 엡스타인-바 바이러스 감염성 단핵구증(모노), 인플루엔자(플루), 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 인플루엔자 바이러스 pr8, 이소스포리아증, 가와사키병, 각막염, 킹겔라 킹아에(Kingella kingae) 감염, 쿠루병, 라사 열, 레지오넬라증(레지오넬라병), 레지오넬라증(폰티악 열), 리슈만편모충증, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병(라임 보렐리아증), 림프 사상충증(엘리판티아증), 림프구성 맥락막염, 말라리아, 마버그 출혈 열(MHF: Marburg hemorrhagic fever), 홍역, 중동 호흡기 증후군 (MERS: Middle East respiratory syndrome), 멜리오이도시스(휘트모어병), 수막염, 수막구균성 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종(MC: Molluscum contagiosum), 원숭이 두창, 볼거리, 뮤린 발진티푸스(풍토성 발진티푸스), 마이코플라스마 폐렴, 마이코플라스마 생식기 감염, 균종(동음이의), 구데기증, 신생아 결막염(신생아 안염), 노로바이러스(소아 및 영유아), (신종) 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD, nvCJD), 노카르디아증, 온코세르카증(회선 사상충증), 간흡충증, 파라콕시디오이데스진균증(남아메리카 분아균증), 폐흡충증, 파스투렐라병, 두슬증(머릿니), 구슬증(이), 음모슬증(사면발이, 게 이), 골반내 염증 질환(PID: Pelvic inflammatory disease), 백일해(백일 기침), 역병, 폐렴구균 감염, 폐렴포자충 폐렴(PCP: Pneumocystis pneumonia), 폐렴, 소아마비, 프리보텔라(Prevotella) 감염, 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM: Primary amoebic meningoencephalitis), 진행성 다초점 백색질뇌병증, 앵무병, Q 열, 광견병, 재발성 열, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리디움증, 리노바이러스 감염, 리케차 감염, 리케차두창, 리프트 밸리 열(RVF: Rift Valley fever), 록키산 반점 열(RMSF: Rocky Mountain spotted fever), 로타바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 풍진, 살모넬라증, SARS(중증 급성 호흡기 증후군), 옴, 성홍열, 주혈흡충증, 패혈증, 이질균증(세균성 이질), 대상포진(띠 헤르페스), 천연두(바리올라), 스포로트리코시스, 포도상구균 식중독, 포도상구균 감염, 간충증, 아급성 경화성 범뇌염, 매독, 촌충증, 파상풍(파상풍(Lockjaw)), 수염 백선(이발소양진), 두부 백선(두피 링웜), 체부 백선(체부 링웜), 고부 백선(완선), 손 백선(손링웜), 흑색질 백선, 족부 백선(무좀), 조갑 백선(조갑진균증), 백선(전풍), 톡소카리아증(안구 유충 이행증(OLM: Ocular Larva Migrans)), 톡소카리아증(장기 유충 이행증(VLM: Visceral Larva Migrans)), 톡소플라스마증, 트라코마, 선모충증, 트리코모나스증, 선모충증(편충 감염), 결핵, 야토병, 장티푸스, 발진티프스, 우레아플라즈마 유레아라이티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 밸리 열, 베네수엘라 말 뇌염, 베네수엘라 출혈 열, 비브리오 불니피쿠스 감염, 비브리오 파라헤몰리티쿠스 장염, 바이러스 폐렴, 웨스트 나일 열, 백색 사모(백색 백선), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 황열, 지카열, 및 털곰팡이증을 포함할 수 있다.
코로나바이러스 감염은 알파 코로나바이러스 또는 베타 코로나바이러스에 의한 감염일 수 있다. 알파 코로나바이러스의 비제한적인 예는 229E 및 NL63을 포함한다. 베타 코로나바이러스의 비제한적인 예는 OC43, HKU1, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나바이러스 또는 중동 호흡기 증후군(MERS) 코로나바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 또는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, MERS 코로나바이러스는 MERS-CoV 또는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, SARS 코로나바이러스는 질환 또는 병태, 예컨대, 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 코로나바이러스는 서열 번호 1 및 3-7 중 어느 하나에 제공된 핵산 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스(또는 그의 변이체)는 서열 번호 1 및 3-7 중 어느 하나와 적어도 약 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 서열 번호 2 또는 8에 제공된 아미노산 서열에 의해 코딩된 스파이크 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, S 단백질은 서열 번호 2 또는 8과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 서열 번호 9에 제공된 아미노산 서열에 의해 코딩된 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, N 단백질은 서열 번호 9와 적어도 약 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 서열 번호 10에 제공된 아미노산 서열에 의해 코딩된 막(M) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, M 단백질은 서열 번호 10과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 서열 번호 11에 제공된 아미노산 서열에 의해 코딩된 외피(E) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, E 단백질은 서열 번호 11과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
B. 피험체
일부 실시양태에서, 피험체는 치료를 필요로 하거나, 치료를 필요로 한 것으로 결정되었거나, 치료를 필요로 하는 것으로 의심된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "피험체"는 임의의 유기체를 지칭한다. 예를 들어, 피험체는 포유동물, 양서류, 어류, 파충류, 무척추동물, 조류, 식물, 고세균, 진균 또는 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 설치류(예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그), 개과(예컨대, 개), 고양이과(예컨대, 고양이), 말과(예컨대, 말), 양, 소, 돼지, 인간이 아닌 영장류, 예컨대, 유인원(예컨대, 원숭이), 유인원(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 피험체는 0 내지 120세(예컨대, 출생부터 1개월(예컨대, 신생아), 1개월 내지 2세(예컨대, 유아), 2세 내지 12세(예컨대, 소아), 12세 내지 16세(예컨대, 청소년), 1 내지 120세, 1 내지 115세, 1 내지 110세, 1 내지 105세, 1 내지 100세, 1 내지 95세, 1 내지 90세 1 내지 85세, 1 내지 80세, 1 내지 75세, 1 내지 70세, 1 내지 65세, 1 내지 60세, 1 내지 50세, 1 내지 40세, 1 내지 30세, 1 내지 25세, 1 내지 20세, 1 내지 15세, 1 내지 10세, 5 내지 120세, 5 내지 110세, 5 내지 100세, 5 내지 90세, 5 내지 60세, 5 내지 50세, 5 내지 40세, 5 내지 30세, 5 내지 20세, 5 내지 10세, 10 내지 120세, 10 내지 110세, 10 내지 100세, 10 내지 90세, 10 내지 80세 10 내지 60세, 10 내지 50세, 10 내지 40세, 10 내지 30세, 10 내지 20년, 20 내지 120세, 20 내지 110세, 20 내지 100세, 20 내지 90세, 20 내지 70세, 20 내지 60세, 20 내지 50세, 20 내지 40세, 20 내지 30세, 30 내지 120세, 30 내지 110세, 30 내지 100세, 30 내지 90세, 30 내지 70세, 30 내지 60년, 30 내지 50세, 40 내지 120세, 40 내지 110세, 40 내지 100세, 40 내지 90세, 40 내지 80세, 40 내지 60세, 40 내지 50세, 50 내지 120세, 50 내지 110세, 50 내지 100세, 50 내지 90세, 50 내지 80세, 50 내지 70세, 50 내지 60세, 60 내지 120세, 60 내지 110세, 60 내지 100세, 60 내지 90세, 60 내지 80세, 60 내지 70세, 70 내지 120세, 70 내지 110세, 70 내지 100세, 70 내지 90세, 70 내지 80세, 80 내지 120세, 80 내지 110세, 80 내지 100세, 80 내지 90세, 90 내지 120세, 90 내지 110세, 90 내지 100세, 100 내지 120세, 또는 110 내지 120세)이다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 피험체는 아직 태어나지 않은, 예컨대, 자궁 내에 있는 것이다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 피험체는 적어도 생후 1개월(예컨대, 적어도 2세, 적어도 12세, 적어도 16세, 또는 적어도 18세)이다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것은 피험체, 예컨대, 이환된 피험체(즉, 질환을 앓는 피험체, 예컨대, 질환 진단을 받은 피험체) 또는 무증상 피험체(즉, 임상적으로 건강한 것으로 나타난 피험체, 또는 질환 진단을 받지 않은 피험체)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 치료한다는 것은 질환의 위험이 있는 피험체에서 질환의 징후 또는 증상의 발병을 감소시키거나, 또는 그를 예방하는(또는 그 위험을 감소시키는) 것을 의미하는 "예방적 처치," 및 질환의 징후 또는 증상을 감소시키거나, 질환의 진행을 감소시키거나, 질환의 중증도를 감소시키거나, 질환 진단을 받은 피험체에서의 재발을 감소시키는 것을 의미하는 "치료적 처치"를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "치료하다"라는 용어는 질환의 적어도 하나의 임상 파라미터를 개선하고/거나, 이점(예컨대, 항노화, 흉터 방지, 상처 치유, 항우울제, 항염증제, 체중 감소)을 제공하는 것을 의미한다.
C. 투약 빈도 및 투여
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 일정 기간 동안 적어도 1회(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100회) 투여된다(예컨대, 매일, 매 2일마다, 주 2회, 1주 1회, 매주, 월 3회, 월 2회, 월 1회, 매 2개월마다. 매 3개월마다. 매 4개월마다. 매 5개월마다. 매 6개월마다. 매 7개월마다. 매 8개월마다. 매 9개월마다. 매 10개월마다. 매 11개월마다, 연 1회). 또한 월간 치료, 예컨대, 적어도 1개월(예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6개월 또는 그 초과, 예컨대, 12개월 또는 그 이상) 동안 적어도 월 1회 투여, 및 연간 치료(예컨대, 1년 이상의 기간 동안 연 1회 투여) 또한 고려된다. 투여 빈도는 특정 이벤트, 예컨대, 예를 들어, 병원체 연관된 질환 또는 장애의 첫 번째 증상, 백신 조성물의 제1 용량, 다른 주, 카운티, 국가 또는 대륙으로의 여행 등과 관련이 있을 수 있다.
투여는 임의의 적합한 경로, 예컨대, 피하, 정맥내, 동맥, 안구, 경구, 근육내, 비내(예컨대, 흡입), 복강내, 국소, 점막, 경막외, 설하, 경피, 양막외, 관절간, 진피내, 골내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 혈관주위, 및/또는 직장 투여, 또는 공지된 투여 방법의 임의의 조합을 통해 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포질체의 사멸 프로세스는 피험체에 대해 치료 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포질체의 사멸 프로세스는 면역자극성일 수 있다. 따라서, 본원에서는 세포질체를 피험체에 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 세포질체의 사멸은 피험체에 치료 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 투여된 세포질체는 사멸된 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 투여된 세포질체는 투여될 때 잔여 수명이 5일 미만(예를 들어, 4일 미만, 3일 미만, 2일 미만, 36시간 미만, 1일 미만, 18시간 미만, 12시간 미만, 6시간 미만, 2시간 미만 또는 1시간 미만)이다.
일부 실시양태에서, 세포는 피험체로부터 제거되고, 제핵될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 제핵 전에 (예컨대, 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자 치료 나노입자 및/또는 또 다른 치료제를 생산 또는 함유하도록) 조작된다. 일부 실시양태에서, 피험체로부터의 세포는 제핵 후, 이어서, (예컨대, 치료 DNA 분자, 치료 RNA 분자, 치료 단백질, 치료 펩티드, 소분자 치료제, 치료 유전자 편집 인자 치료 나노입자 및/또는 또 다른 치료제를 생산 또는 함유하도록) 조작된다. 일부 실시양태에서, (조작 여부와 상관없이) 세포질체는 세포 제거 기점이 된 피험체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포질체가 배양 및/또는 보관된 배지("조절 배지")는 치료 이점을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포질체가 세포와 공동-배양 및/또는 보관된 (예를 들어, 제핵 후) 배지("조절 배지")는 치료 이점을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포와 융합된 세포질체가 세포와 함께 배양 및/또는 보관되는 배지("조절 배지")는 치료 이점을 가질 수 있다.
따라서, 본원에서는 피험체에게 조절 배지를 투여하는 단계를 포함하는, 피험체의 건강을 치료, 예방 또는 예방적으로 처치하거나, 또는 증진시키는 방법을 제공한다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 일부 실시양태에서, 배양 배지의 치료 이점은 세포질체에 의해 분비되는 엑소좀(예컨대, 치료 단백질 함유)의 배지에서의 존재로 인한 것일 수 있다고 간주된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 요법(예컨대, 임의의 약물(예컨대, 항생제, 항바이러스제, 항염증 약물) 또는 화학요법(예컨대, 화학요법제(예컨대, 독소루비신, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드), 또는 본원에 기술 임의의 소분자 치료제), 세포 기반 요법, 방사선 요법, 면역요법, 소분자, 억제 핵산(예컨대, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA, miRNA, siRNA, lncRNA), 엑소좀 기반 요법, 유전자 요법 또는 수술)과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 예컨대, PD-1/PDCD1/CD279, CTLA-4/CD152, TIM-3/HAVCR2, TIGIT, LAG3, VISTA/C10orf54, BTLA/CD272, A2AR, KIR, CD28, ICOS/CD278, CD40L/CD154, CD137/4-1BB, CD27, OX40/CD134/TNFRSF4, GITR, 또는 SIRPα와 같은 면역 체크포인트 단백질을 억제하는 조합 요법을 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 추가 요법(예컨대, 임의의 약물(예컨대, 항생제, 항바이러스제) 또는 화학요법(예컨대, 화학요법제(예컨대, 독소루비신, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드)), 세포 기반 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 소분자, 억제성 핵산(예컨대, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA, miRNA, siRNA, lncRNA) 또는 수술)을 포함한다.
III. 제조 방법
본 개시내용은 본원에 개시된 항바이러스 조성물 및 세포질체의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면여계로부터 유래된(수득된) 일반적으로 사용되는 치료 세포(예컨대, 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 대식세포, 림프구, 비만 세포, 호염구, 호산구), 줄기 세포(예를 들어, iPSC(유도 만능 줄기 세포), 성인 줄기 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포), 및 배아 줄기 세포 포함), 및 섬유아세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 정상 또는 암 세포주 또는 신체로부터 제거된 임의의 1차 세포로부터 유래된(예컨대, 수득된) 임의의 유핵 세포로부터 세포 핵을 제거하는 방법(또는 제핵으로 명명)을 제공한다. 세포 제핵은 제한된 시간, 예를 들어, 최대 5일 동안 생존가능한 치료용 세포질체를 생성할 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 작용: 증식, 분화, 피험체에 영구적으로 생착, 암화 또는 피험체에게 핵 코딩된 DNA/유전자 전달(예컨대, 위험한 핵 코딩된 DNA/유전자를 피험체에게 전달) 중 하나 이상을 수행할 수 없는 안전한 치료 비히클로서의 세포질체에 대한 새로운 용도를 제공한다.
세포 기반 요법의 경우, 일부 경우에, FDA 승인은, 세포가 일단 피험체 내부에서는 변경되지 않거나, 위험해지지 않는다는 것을 의미하는 것으로 세포가 안정적이라는 증거에 기반을 두고 있다. 그러나, 1차 세포, 방사선 조사된 세포 또는 "사멸 스위치" 제어 세포를 포함한 현재의 세포 제품은 여전히 생체내 미세 환경에 반응하거나, 또는 변화할 가능성이 있다. 중요하게도, 현행 요법은 생체내에서 제어가능한 반응이 아닌 새로운 유전자를 전사할 가능성을 여전히 유지할 수 있다. 이 유전자 전사는 규제 요구 사항을 충족하는 능력을 방해한다. 그에 반해, 핵이 결여된 세포질체는 일반적으로 매우 다른 생체내 미세 환경에서도 새로운 유전자 전사의 가능성이 없으므로 더욱 제거되고, 더욱 안전한 세포 기반 요법이다.
현재까지, 세포 기반 치료제는 일반적으로 정상 또는 조작된 유핵 세포를 사용한다. 일부 세포 기반 요법은 세포 증식 및 유도된 치명적인 DNA 손상을 방지하기 위해 피험체 투여 전에 세포에 조사한다. 그러나, 이 접근법은 돌연변이를 유도하고, 세포 단백질과 DNA를 비가역적으로 손상시킬 수 있는 상당한 양의 활성 산소 종을 생성하여 많은 양의 손상/돌연변이 DNA를 피험체의 신체로 방출할 수 있다. 이러한 생성물은 다른 세포에 통합되거나 원치 않는 항DNA 면역 반응을 유도하는 경우 위험할 수 있다. 조사된 세포는 또한 세포-세포 융합에 의해 돌연변이된 DNA와 유전자를 숙주 세포로 전달할 수 있기 때문에 위험할 수 있다. 세포에서 전체 핵을 제거하는 것은 피험체에 핵 DNA가 도입되는 것을 막을 수 있는 세포 수명을 제한하기 위한 덜 손상되고 상당히 안전한 방법이다. 추가로, 중간엽 줄기 세포(MSC)와 같은 많은 줄기 세포는 방사선 유발 사멸에 대한 저항성이 높기 때문에 이 방법을 사용하여 안전하게 만들 수 없다. 다른 경우에, 치료 세포는 세포 수명을 제한하기 위해 약물 유도성 자살 스위치로 조작되었다. 그러나, 생체내에서 스위치의 활성화는 원치않는 부작용이 있는 강력하고, 잠재적으로 유해한 약물을 피험체에게 투여해야 할 수 있다. 이 방법은 배양 세포에서 자살을 유도할 수 있지만(예컨대, 95% 초과), 임상으로 번역될 때 비효율적일 것으로 예상된다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 피험체의 모든 세포가 약물 유도성 사멸을 겪을 수는 없기 때문에, 약물 유도성 자살 스위치는 임상 실습을 위한 불충분한 안전 조치일 수 있다고 간주된다. 따라서, 광범위하게 조작된 세포 또는 줄기 세포 또는 암 세포의 경우, 약물 유도성 자살 스위치는 임상 실습에 위험하거나 불충분한 것으로 간주될 수 있다. 더욱이, 치료 세포의 사멸은 숙주 세포에 통합되거나, 위험한 전신 항DNA 면역 반응을 유도할 수 있는 다량의 DNA(정상 또는 유전적으로 변경된)를 방출할 수 있다. 세포가 돌연변이화되고/거나, 자살 스위치를 상실하거나, 불활성화시키면, 제어할 수 없는 돌연변이체 세포가 될 수 있다. 추가로, 이들 세포는 피험체의 숙주 세포와 융합할 수 있으므로, DNA(예컨대, 돌연변이체 DNA)를 전달할 수 있다. 이러한 융합된 세포는 모든 숙주 세포가 자살 유전자를 유전으로 이어받는 것은 아니지만, 염색체 재구성 및 세포 하이브리드화 동안 치료 세포의 유전자/DNA 중 일부를 유전으로 이어받을 수 있기 때문에 위험할 수 있다. 추가로, 같은 이유로, 자살 스위치가 있는 치료 세포는 시험관내에서 세포 융합 파트너로 사용하기에 이상적이지 않을 수 있다. 치료 세포 수명을 제한하는 또 다른 방법은 치료 용도(예컨대, 단백질 번역)에 유익한 생물학적 기능을 종료시키는 심각한 손상을 유발하는 열 유발 사멸이다. 세포질체와 달리 유핵 세포 요법 및 심지어는 상기 기술된 방법에 의해 불활성화된 일부 세포는 핵 및 유전 물질을 보유하기 때문에 여전히 피험체에게 DNA를 전달할 수 있다. 화학요법제 약물 및 미토마이신 C 등을 비롯한 수많은 화학물질이 치료 사용 전에 세포 증식을 억제하거나, 세포 사멸을 유발한다. 그러나, 이러한 약물은 세포를 현저하게 손상시키는 상당한 표적외 효과를 가질 수 있으며, 이는 높은 독성에 기인하여 임상 적용에 바람직하지 않다. 많은 항증식제 및 사멸 유도 약물은 내성으로 인해 세포를 100% 효과적으로 억제하지 못하며, 세포질체와 달리 많은 약물 효과가 가역적이다. 따라서, 이 접근법은 생체내에서 불멸화된 세포 또는 암 세포의 세포 성장을 방지하는 데 적합하지 않다.
본원에서는 본 개시내용의 세포질체를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포(예컨대, 본원에서 "모세포"로 지칭됨)는 피질 액틴 세포골격을 연화시키기 위해 사이토칼라신 B로 처리된다. 일부 실시양태에서, 방법은 예컨대, 바이러스 펩티드 또는 단백질과 같은 활성제를 유핵 세포에 도입하는 단계; 및 모세포로부터 핵을 기계적으로 제거하여 세포질체를 생성하는 단계(핵제거)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모세포는 또한 제핵 전에 제2 활성제에 도입된다. 일부 실시양태에서, 모세포는 제핵 후에 제2 활성제에 도입된다. 제2 활성제는 세포질체에 의해 표적 세포로 전달되는 치료제일 수 있다. 예시적인 표적 세포는 근아세포 또는 성숙한 근육 세포와 같은 근육 세포이다.
활성제는 적절한 일시적 형질감염 방법(예컨대, 전기천공) 또는 형질도입(예컨대, 바이러스 매개)을 사용하여 모세포에 도입된다. 일부 실시양태에서, 활성제를 코딩하는 트랜스진을 포함하는 플라스미드는 모세포 내로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 활성제를 코딩하는 트랜스진을 포함하는 바이러스 벡터는 모세포 내로 형질도입된다. 플라스미드는 박테리아 플라스미드(예컨대, E. 콜라이(E. coli))일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모세포는 또한 유사한 방법에 의해 제2 활성제에 도입된다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 치료제이다.
활성제, 및 임의적으로, 제2 활성제를 발현하는 모세포의 핵은 기계적 제핵을 사용하여 제거된다. 일부 실시양태에서, 모세포 벽은 세포 투과성 진균독소를 사용하여 투과화된다. 기계적 제핵은 세포질체를 형성하기 위해 불연속적인 피콜 구배를 사용한 밀도 구배 원심분리, 고속 원심분리를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 세포질체는 표준 정제 프로토콜을 사용하여 분리되고 정제된다. 세포질체는 외인성 핵산(예컨대, mRNA, DNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드)으로 추가로 조작될 수 있다.
본 개시내용은 DNA/유전자(예컨대, 플라스미드) RNA(예컨대, mRNA, shRNA, siRNA, miRNA), 단백질, 펩티드, 소분자 치료제(예컨대, 소분자 약물), 유전자 편집 성분, 나노입자, 및 다른 치료제(예컨대, 박테리아, 박테리아 포자, 박테리오파지, 박테리아 성분, 바이러스(예컨대, 종양용해성 바이러스), 엑소좀, 지질 또는 이온)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 치료 기능을 갖는 생체분자의 자연적 또는 유도성 발현 및/또는 흡수를 갖는 세포질체의 제조 방법을 제공한다.
생체분자(예컨대, RNA 분자(예컨대, mRNA, miRNA, siRNA, shRNA, lncRNA), DNA 분자(예컨대, 플라스미드), 단백질, 유전자 편집 인자(예컨대, CRISPR/Cas9 유전자 편집 인자), 펩티드, 플라스미드)를 세포질체(예컨대, 본원에 기술된 임의의 세포로부터 유래된 세포질체) 내로 도입하는 데 사용될 수 있는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 생체분자를 세포질체에 도입하는 데 사용될 수 있는 방법의 비제한적 예로는 전기천공, 미세주입, 리포펙션, 형질감염, 인산칼슘 형질감염, 덴드리머 기반 형질감염, 양이온성 중합체 형질감염, 세포 압착, 초음파천공, 광학 형질감염, 임팰렉션(impalection), 유체역학적 전달, 마그네토펙션 및 나노입자 형질감염을 포함한다. 유전자 편집 인자의 비제한적 예는 CRISPR/Cas9 유전자 편집, 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN: transcription activator-like effector nuclease), 및 아연 핑거 뉴클레아제를 포함한다.
세포(예컨대, 본원에 기술된 임의의 세포)를 배양하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 세포는 3차원 배양, 저산소 환경, 정의된 세포외 기질 성분, 화학 작용제, 사이토카인, 성장 인자로 처리, 또는 특정 바람직한 세포 반응을 유도하는 천연 또는 합성 외인성 작용제에 대한 노출에서의 배양을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 치료 능력/이점을 가진 특정 생물학적 기능의 성장, 증식, 생존능, 분화 및/또는 유도에 바람직한 조건하에 시험관내에서 유지될 수 있다.
방법은 임의의 유핵 세포 유형(예컨대, 포유동물 세포, 인간 세포), 원생동물 세포(예컨대, 아메바 세포), 조류 세포, 식물 세포, 진균 세포, 무척추동물 세포, 어류 세포, 양서류 세포, 파충류 세포, 또는 조류 세포)로부터 유래된 (예컨대, 수득된) 세포질체의 대규모 시험관내 제조를 포함한다. 예를 들어, 세포는 자연적으로 또는 유전 공학에 의해 불멸화 및/또는 발암성 형질전환될 수 있다.
본원에서는 세포질체의 생물학적 활성이 느려지거나 완전히 정지되도록 본 개시내용의 정제 및 단리된 세포질체를 보관하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 최대 10℃인 온도에서 가사 상태로 보관된다. 본원에서는 세포질체의 생물학적 활성이 저속화되거나, 또는 완전히 정지되도록 본 개시내용의 정제 및 단리된 세포질체를 보관하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 최대 10℃인 온도에서 가사 상태로 보관된다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 4℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 4℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 최대 4℃이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 최대 약 96시간 동안 보관된다. 일정 시간 후, 세포질체는 세포질체의 생물학적 활성을 회복시키기 위해 가사 상태에서 제거된다. 생성된 세포질체는 생존가능하고, 그를 필요로 하는 피험체에게 전달하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 4℃ 내지 10℃에서 보관된 세포질체는 4℃ 내지 10℃에서 보관되기 전의 세포질체와 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 생존능을 나타낸다.
본원에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 세포질체는 추후 사용을 위해 냉각 또는 동결된다. 극저온에서 혈청(예컨대, 우태아 혈청) 및 디메틸 술폭시드(DMSO)를 사용(동결 동결보존)하거나 4℃에서 보관하기 위한 동면 배지를 사용하는 것(냉동동면)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포를 보존하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다. 본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, 세포질체는 사용 전에 해동된다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 약 -80℃ 내지 약 16℃(예컨대, 약 -80℃ 내지 약 12℃, -80℃ 내지 약 10℃, 약 -80℃ 내지 약 8℃, 약 -80℃ 내지 약 6℃, 약 -80℃ 내지 약 4℃, 약 -80℃ 내지 약 2℃, 약 -80℃ 내지 약 0℃, 약 -80℃ 내지 약 -4℃, 약 -80℃ 내지 약 -10℃, 약 -80℃ 내지 약 -16℃, 약 -80℃ 내지 약 -20℃, 약 -80℃ 내지 약 -25℃, 약 -80℃ 내지 약 -30℃, 약 -80℃ 내지 약 -35℃, 약 -80℃ 내지 약 -40℃, 약 -80℃ 내지 약 -45℃, 약 -80℃ 내지 약 -50℃, 약 -80℃ 내지 약 -55℃, 약 -80℃ 내지 약 -60℃, 약 -80℃ 내지 약 -65℃, 약 -80℃ 내지 약 -70℃, 약 -60℃ 내지 약 16℃, 약 -60℃ 내지 약 12℃, 약 -60℃ 내지 약 10℃, 약 -60℃ 내지 약 8℃, 약 -60℃ 내지 약 6℃, 약 -60℃ 내지 약 4℃, 약 -60℃ 내지 약 2℃, 약 -60℃ 내지 약 0℃, 약 -60℃ 내지 약 -4℃, 약 -60℃ 내지 약 -10℃, 약 - 60℃ 내지 약 -10℃, 약 -60℃ 내지 약 -16℃, 약 -60℃ 내지 약 -20℃, 약 -60℃ 내지 약 -25℃, 약 -60℃ 내지 약 -30℃, 약 -60℃ 내지 약 -35℃, 약 -60℃ 내지 약 -40℃, 약 -60℃ 내지 약 -50℃, 약 -50℃ 내지 약 16℃, 약 -50℃ 내지 약 12℃, 약 -50℃ 내지 약 10℃, 약 -50℃ 내지 약 8℃, 약 -50℃ 내지 약 6℃, 약 -50℃ 내지 약 4℃, 약 -50℃ 내지 약 2℃, 약 -50℃ 내지 약 0℃, 약 -50℃ 내지 약 -4℃, 약 -50℃ 내지 약 -10℃, 약 -50℃ 내지 약 -16℃, 약 -50℃ 내지 약 -20℃, 약 -50℃ 내지 약 -30℃, 약 -50℃ 내지 약 -40℃, 약 -20℃ 내지 약 16℃, 약 -20℃ 내지 약 12℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 8℃, 약 -20℃ 내지 약 6℃, 약 -20℃ 내지 약 4℃, 약 -20℃ 내지 약 2℃, -약 20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -4℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 - 20℃ 내지 약 -15℃, 약 -10℃ 내지 약 16℃, 약 -10℃ 내지 약 12℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 8℃, 약 -10℃ 내지 약 6℃, 약 -10℃ 내지 약 4℃, 약 -10℃ 내지 약 2℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 -4℃, 약 -10℃ 내지 약 -6℃, 약 -4℃ 내지 약 16℃, 약 -4℃ 내지 약 10℃, 약 -4℃ 내지 약 6℃, 약 -4℃ 내지 약 4℃, 약 -4℃ 내지 약 2℃, 약 -4℃ 내지 약 0℃, 약 -2℃ 내지 약 16℃, 약 -2℃ 내지 약 12℃, 약 -2℃ 내지 약 10℃, 약 -2℃ 내지 약 6℃, 약 -2℃ 내지 약 4℃, 약 -2℃ 내지 약 2℃, 약 -2℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 16℃, 약 0℃ 내지 약 14℃, 약 0℃ 내지 약 12℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 8℃, 약 0℃ 내지 약 6℃, 약 0℃ 내지 약 4℃, 약 2℃ 내지 약 16℃, 약 2℃ 내지 약 12℃, 약 2℃ 내지 약 10℃, 약 2℃ 내지 약 8℃, 약 2℃ 내지 약 6℃, 약 2℃ 내지 약 4℃, 약 4℃ 내지 약 16℃, 약 4℃ 내지 약 12℃, 약 4℃ 내지 약 10℃, 약 4℃ 내지 약 8℃, 약 4℃ 내지 약 6℃, 약 6℃ 내지 약 16℃, 약 6℃ 내지 약 12℃, 약 6℃ 내지 약 10℃, 약 6℃ 내지 약 8℃, 약 8℃ 내지 약 16℃, 약 8℃ 내지 약 12℃, 약 8℃ 내지 약 10℃, 약 10℃ 내지 약 16℃, 약 10℃ 내지 약 12℃, 또는 약 12℃ 내지 약 16℃) 온도에서 약 1일 내지 약 7일(예컨대, 약 1일 내지 약 6일, 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 4일, 약 1일 내지 약 3일, 약 1일 내지 약 2일, 약 2일 내지 약 7일, 약 2일 내지 약 6일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 2일 내지 약 3일, 약 3일 내지 약 7일, 약 3일 내지 약 6일, 약 3일 내지 약 5일, 약 3일 내지 약 4일, 약 4일 내지 약 7일, 약 4일 내지 약 6일, 약 4일 내지 약 5일, 약 5일 내지 약 7일, 약 5일 내지 약 6일, 또는 약 6일 내지 약 7일) 동안 보관될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 온도 범위에서 보관된 세포질체는 동일한 온도 범위에서 보관되기 전의 세포질체와 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 생존능을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 세포질체는 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 보관을 위해 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 12일, 14일, 16일, 18일, 20일, 22일, 24일, 26일, 28일, 30일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월, 3년, 4년, 5년, 또는 10년 이상 동안 동결건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포질체는 동결건조 이전의 세포질체와 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 생존능을 나타낸다.
IV. 키트
일부 실시양태에서, 본원에서는 본원에 기술된 조성물, 약학적 조성물, 또는 세포질체를 사용하기 위한 키트를 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 피험체에서 질환 또는 병태를 예방하거나, 또는 치료하는 데; 또는 본원에 개시된 질환 또는 병태에 대한 예방 또는 치료를 위한 피험체를 선별하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 방법을 수행하는 데 사용될 수 있는 본원에 기술된 약학적 조성물, 조성물, 또는 세포질체를 포함한다. 키트는 물질 또는 성분의 집합을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약학적 조성물 또는 세포질체를 포함하는 조성물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 키트는 균질한 세포질체 집단을 선택하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 키트는 이종성 세포질체 집단을 선택하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 세포질체에 의해 합성되거나, 방출된 외인성 치료제의 단위수를 검정하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 세포질체의 표면 상에 발현된 외인성 치료제의 단위수를 검정하기 위한 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 예컨대, 효소 결합 면역 흡착 검정법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay), 단일 분자 어레이(Simoa: single-molecular array), PCR 및 qPCR과 같은 검정을 수행하기 위한 성분을 포함한다. 키트에 구성된 성분의 정확한 성질은 의도된 목적에 따라 달라진다. 예를 들어, 일부 실시양태는 피험체에서 본원에 개시된 질환 또는 병태(예컨대, 호흡기 질환)를 백신접종하거나, 또는 치료할 목적으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 키트는 특히 포유동물 피험체를 백신접종하거나, 또는 치료할 목적으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 키트는 특히 인간 피험체를 백신접종하거나, 또는 치료할 목적으로 구성된다.
사용 설명서가 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 설명서는 의료 시설 또는 현장 진료 능력에서 키트의 성분으로 피험체에 백신접종하는 방법을 의료 제공자에게 지시할 수 있다. 임의적으로, 키트는 예컨대, 희석제, 완충제, 약학적으로 허용되는 담체, 주사기, 카테터, 도포기, 피펫팅 또는 측정 도구, 붕대 물질 또는 다른 유용한 도구와 같은 다른 유용한 성분도 함유한다. 조작성과 유용성을 보존하는 임의의 편리하고 적절한 방식으로 보관된 키트에 조립된 물질 또는 성분은 의사에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분은 용해, 탈수 또는 동결건조된 형태일 수 있고; 그들은 실온, 냉장 또는 동결 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 포장재(들)에 포함된다. 본원에서 사용되는 바, "포장재"라는 어구는 예컨대, 조성물 등과 같은 키트의 내용물을 수용하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 구조를 지칭한다. 포장재는 널리 공지된 방법으로 구성되며, 바람직하게는 멸균 상태의 오염 물질이 없는 환경을 제공한다. 키트에 사용된 포장재는 유전자 발현 검정법 및 치료제 투여에 관례적으로 사용되는 것이다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "패키지"는 개별 키트 성분을 수용할 수 있는 적합한 고체 매트릭스 또는 물질, 예컨대, 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 패키지는 적절한 양의 약학적 조성물을 함유하는 데 사용되는 유리 바이알 또는 미리 충전된 시린지일 수 있다. 포장재에는 내용물 및/또는 키트 및 그의 성분의 목적을 나타내는 외부 라벨이 있다.
V. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 기술 및 과학 용어 또는 용어들은 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에 이러한 정의를 포함하는 것이 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 출원 전역에 걸쳐, 다양한 실시양태가 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위범위와 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위 뿐만 아니라, 해당 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "한 샘플"이라는 용어는 그의 혼합물을 포함하는 복수의 샘플을 포함한다.
예를 들어 "~할 것이다," "~하지 않을 것이다," "~해야 한다," "~하지 말아야 한다," "~해야 한다," "~하면 안된다," "먼저," "처음에," "다음에," "이어서," "전," "후," "마지막으로" 및 "최종적으로"와 같은 절대적 또는 순차적 용어의 사용은 본원에 개시된 본 실시양태의 범주를 제한하려는 것이 아니라, 예시적인 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, "적어도 하나의," "하나 이상의", 및 "및/또는"이라는 어구는 사용시 접속 및 이접 모두인 개방형 표현이다. 예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나," "A, B 또는 C 중 적어도 하나," "A, B 및 C 중 하나 이상," "A, B 또는 C 중 하나 이상" 및 "A, B, 및/또는 C"라는 표현은 각각 A, B 또는 C" 및 "A, B 및/또는 C"는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께 또는 A, B 및 C 함께인 것을 의미한다.
"적어도," "초과" 또는 "이상"이라는 용어가 일련의 2개 이상의 숫자 값에서 첫 번째 숫자 값 앞에 위치할 때마다, "적어도," "초과" 또는 "이상"이라는 용어는 일련의 숫자 값에 있는 각 숫자 값에 적용된다. 예를 들어, 1, 2 또는 3 이상은 이상, 2 이상, 또는 3 이상과 같다.
"이하(no more than)," "미만," "이하" 또는 "이하(less than or equal to)"라는 용어가 일련의 2개 이상의 숫자 값에서 첫 번째 숫자 값 앞에 위치할 때마다, "이하," "미만," "이하" 또는 "이하"라는 용어는 일련의 숫자 값에 있는 각 숫자 값에 적용된다. 예를 들어, 3, 2 또는 1 이하는 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하와 같다.
본원에 기술된 모든 시스템, 방법, 소프트웨어, 조성물 및 플랫폼은 모듈식이며, 순차적 단계로 제한되지 않는다. 따라서, "첫 번째" 및 "두 번째"와 같은 용어가 반드시 우선 순위, 중요도 또는 행위 순서를 의미하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바, "증가된" 또는 "증가"라는 용어는 일반적으로 통계상 유의적인 양만큼의 증가를 의미한다. 일부 실시양태에서, "증가된" 또는 "증가"라는 용어는 기준 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어, 기준 수준, 표준, 또는 대조군과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100% 증가(및 100% 증가 포함) 또는 10-100% 사이의 임의의 증가를 의미한다. "증가"의 다른 예로는 기준 수준과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과의 증가를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "감소된" 또는 "감소"라는 용어는 일반적으로 통계상 유의적인 양만큼의 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소된" 또는 "감소"라는 용어는 기준 수준과 비교하여 적어도 10%만큼의 감소, 예를 들어, 기준 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100%만큼의 감소(및 100% 감소 포함)(예컨대, 기준 수준과 비교하여 수준 부재 또는 검출불가능한 수준), 또는 10-100% 사이의 임의의 감소를 의미한다. 마커 또는 증상과 관련하여, 본 용어는 상기 수준의 통계상 유의적인 감소를 의미한다. 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 초과일 수 있고, 바람직하게는 주어진 질환을 앓는 개체에 대한 정상 범위 내에 포함되는 것으로 허용되는 수준까지 하락하는 것이다. "감소"의 다른 예는 기준 수준과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과의 감소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "세포"는 일반적으로 살아있는 유기체의 생물학적 단위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "진핵 세포"는 별개의 막 결합 핵을 갖는 세포를 지칭한다. 이러한 세포는 예를 들어, 포유동물(예컨대, 설치류, 인간이 아닌 영장류 또는 인간), 비포유동물(예컨대, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류), 무척추동물, 곤충, 진균 또는 식물 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 효모세포, 예컨대, 사카로마이세스 세레비지아에이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 포유동물, 조류, 식물 또는 곤충 세포와 같은 고등 진핵생물이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "세포질체," "핵이 없는 세포," 또는 "제핵 세포"는 이전의 유핵 세포(예컨대, 본원에 기술된 임의의 세포)로부터 수득된 핵이 없는 세포를 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 유핵 세포는 세포 세포소기관을 포함하고, 유핵 세포로부터 유래된 세포질체는 이러한 세포소기관을 보유하고, 이는 일부 경우에 세포 운동성, 단백질 합성, 단백질 분비 등과 같은 세포 기능을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, "수득하는"이라는 것은 자연적 프로세스 또는 다른 방법을 사용하여 유핵 세포를 제핵 세포로 분화시키는 것을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "뉴클레오티드"는 일반적으로 염기-당-포스페이트 조합을 지칭한다. 뉴클레오티드는 합성 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드는 합성 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드는 핵산 서열의 단량체 단위일 수 있다(예컨대, 데옥시리보핵산(DNA: deoxyribonucleic acid) 및 리보핵산(RNA: ribonucleic acid)). 용어 뉴클레오티드는 리보뉴클레오시드 트리포스페이트 아데노신 트리포스페이트(ATP: adenosine triphosphate), 우리딘 트리포스페이트(UTP: uridine triphosphate), 시토신 트리포스페이트(CTP: cytosine triphosphate), 구아노신 트리포스페이트(GTP: guanosine triphosphate) 및 데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트, 예컨대, dATP, dCTP, dITP, dUTP, dTTP, 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 유도체는 예를 들어, [αS]dATP, 7-데아자-dGTP 및 7-데아자-dATP, 및 그를 함유하는 핵산 분자에 뉴클레아제 내성을 부여하는 뉴클레오티드 유도체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 뉴클레오티드는 디데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트(ddNTP: dideoxyribonucleoside triphosphate) 및 그의 유도체를 지칭할 수 있다. 디데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트의 예시적인 예는 ddATP, ddCTP, ddGTP, ddITP 및 ddTTP를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 뉴클레오티드는 표지되지 않거나, 널리 공지된 기술에 의해 검출가능하게 표지될 수 있다. 표지화는 양자점으로도 수행할 수 있다. 검출가능한 표지는 예를 들어, 방사성 동위원소, 형광 표지, 화학발광 표지, 생물발광 표지 및 효소 표지를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 형광 표지는 플루오레세인, 5-카복시플루오레세인(FAM), 2'7'-디메톡시-4'5-디클로로-6-카복시플루오레세인(JOE), 로다민, 6-카복시로다민(R6G), N,N,N',N'-테트라메틸-6-카복시로다민(TAMRA), 6-카복시-X-로다민(ROX), 4-(4'디메틸아미노페닐아조) 벤조산(DABCYL), 캐스케이드 블루, 오레곤 그린, 텍사스 레드, 시아닌 및 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-술폰산(EDANS)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 표지된 뉴클레오티드의 특정 예는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer: 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)로부터 이용가능한, [R6G]dUTP, [TAMRA]dUTP, [R110]dCTP, [R6G]dCTP, [TAMRA]dCTP, [JOE]ddATP, [R6G]ddATP, [FAM]ddCTP, [R110]ddCTP, [TAMRA]ddGTP, [ROX]ddTTP, [dR6G]ddATP, [dR110]ddCTP, [dTAMRA]ddGTP, 및 [dROX]ddTTP; 아마샴(Amersham: 미국 일리노이주 알링턴 헤이츠 소재)으로부터 이용가능한 플루오로링크(FluoroLink) 데옥시뉴클레오티드, 플루오로링크 Cy3-dCTP, 플루오로링크 Cy5-dCTP, 플루오로링크 Fluor X-dCTP, 플루오로링크 Cy3-dUTP, 및 플루오로링크 Cy5-dUTP; 베링거 만하임(Boehringer Mannheim: 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 이용가능한 플루오레세인-15-dATP, 플루오레세인-12-dUTP, 테트라메틸-로다민-6-dUTP, IR770-9-dATP, 플루오레세인-12-ddUTP, 플루오레세인-12-UTP, 및 플루오레세인-15-2'-dATP; 및 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes: 미국 오레곤주 유진 소재)로부터 이용가능한 염색체 표지된 뉴클레오티드, BODIPY-FL-14-UTP, BODIPY-FL-4-UTP, BODIPY-TMR-14-UTP, BODIPY-TMR-14-dUTP, BODIPY-TR-14-UTP, BODIPY-TR-14-dUTP, 캐스케이드 블루-7-UTP, 캐스케이드 블루-7-dUTP, 플루오레세인-12-UTP, 플루오레세인-12-dUTP, 오레곤 그린 488-5-dUTP, 로다민 그린-5-UTP, 로다민 그린-5-dUTP, 테트라메틸로다민-6-UTP, 테트라메틸로다민-6-dUTP, 텍사스 레드-5-UTP, 텍사스 레드-5-dUTP, 및 텍사스 레드-12-dUTP를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드는 또한 화학적 변형에 의해 표지화되거나, 또는 마킹될 수 있다. 화학적으로 변형된 단일 뉴클레오티드는 비오틴-dNTP일 수 있다. 비오티닐화된 dNTP의 일부 비제한적인 예로는 비오틴-dATP(예컨대, bio-N6-ddATP, 비오틴-14-dATP), 비오틴-dCTP(예컨대, 비오틴-11-dCTP, 비오틴-14-dCTP), 및 비오틴-dUTP(예컨대, 비오틴-11-dUTP, 비오틴-16-dUTP, 비오틴-20-dUTP)를 포함할 수 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드," "올리고뉴클레오티드," 및 "핵산"은 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥 형태의, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 또는 그의 유사체인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드는 세포에 대해 외인성 또는 내인성일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 무세포 환경에 존재할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 유전자 또는 그의 단편일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 DNA일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 RNA일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있으며, 알려지거나, 또는 알려지지 않은 모든 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 유사체(예컨대, 변경된 백본, 당 또는 핵염기)를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 유사체의 일부 비제한적 예에는 5-브로모우라실, 펩티드 핵산, 제노 핵산, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 글리콜 핵산, 트레오스 핵산, 디데옥시뉴클레오티드, 코디세핀, 7-데아자-GTP, 형광단(예컨대, 로다민 또는 당에 연결된 플루오레세인), 티올 함유 뉴클레오티드, 비오틴 연결된 뉴클레오티드, 형광 염기 유사체, CpG 섬, 메틸-7-구아노신, 메틸화된 뉴클레오티드, 이노신, 티오우리딘, 슈도우르딘, 디하이드로우리딘, 큐오신 및 와이오신을 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예는 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비코딩 영역, 연결 분석으로부터 정의된 유전자좌들(유전자좌), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA(tRNA), 리보솜 RNA(rRNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로RNA(miRNA), 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 무세포 DNA(cfDNA) 및 무세포 RNA(cfRNA)를 비롯한 무세포 폴리뉴클레오티드, 핵산 프로브 및 프라이머를 포함한다. 뉴클레오티드의 서열은 뉴클레오티드가 아닌 성분에 의해 중단될 수 있다.
용어 "형질감염" 또는 "형질감염된"은 일반적으로 비바이러스 또는 바이러스 기반 방법에 의한 세포 내로의 핵산의 도입을 지칭한다. 핵산 분자는 완전한 단백질 또는 그의 기능적 부분을 코딩하는 유전자 서열일 수 있다. 예컨대, 문헌 [Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 18.1-18.88]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "유전자"는 임의적으로, 코딩 서열의 상류 또는 하류에 위치할 수 있는, 예컨대, 프로모터, 오퍼레이터, 터미네이터 등과 같은 연관된 조절 영역과 함께 개별 단백질 또는 RNA("코딩 서열" 또는 "코딩 영역"으로도 지칭)를 코딩하는 핵산 세그먼트를 지칭한다. 용어 "유전자"는 광범위하게 해석되어야 하며, mRNA, cDNA, cRNA 및 게놈 DNA 형태의 유전자를 포함할 수 있다. 일부 사용에서, 용어 "유전자"는 5' 및 3' 비번역 영역(5'-UTR 및 3'-UTR), 엑손 및 인트론을 포함하는 전사된 서열을 포함한다. 일부 유전자에서, 전사된 영역은 폴리펩티드를 코딩하는 "오픈 리딩 프레임"을 포함한다. 용어의 일부 사용에서, "유전자"는 폴리펩티드를 코딩하는 데 필요한 코딩 서열(예컨대, "오픈 리딩 프레임" 또는 "코딩 영역")만을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자는 폴리펩티드, 예를 들어, 리보솜 RNA 유전자(rRNA) 및 전달 RNA(tRNA) 유전자를 코딩하지 않는다. 일부 측면에서, 용어 "유전자"는 전사된 서열을 포함할 뿐만 아니라, 상류 및 하류 조절 영역, 인핸서 및 프로모터를 포함하는 전사되지 않은 영역도 포함한다. 용어 "유전자"는 mRNA, cDNA 및 게놈 형태의 유전자를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "돌연변이"는 서열, 예컨대, 핵산 또는 아미노산 서열 내의 잔기를 또 다른 잔기로 치환, 또는 서열 내의 하나 이상의 잔기의 결실 또는 삽입을 지칭할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 원래 잔기를 확인하고, 서열내 잔기의 위치와 새로 치환된 잔기의 아이덴티티를 확인함으로써 설명할 수 있다. 돌연변이는 기준 서열 대비 서열(예컨대, 핵산 서열, 게놈 서열, DNA, RNA 또는 단백질 서열과 같은 유전자 서열)의 변화 또는 변경일 수 있다. 기준 서열은 야생형 서열, 건강한 또는 정상 세포의 서열, 또는 질환 또는 장애와 연관되지 않은 서열일 수 있다. 기준 서열은 암과 연관되지 않은 서열일 수 있다. 돌연변이의 비제한적인 예는 점 돌연변이, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 하나 이상의 뉴클레오티드의 융합, 프레임 시프트 돌연변이, 이상, 대안적 스플라이싱, 비정상적인 메틸화, 미스센스 돌연변이, 보존적 돌연변이, 비보존적 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 스플라이스 변이체, 대안적 스플라이스 변이, 전이, 전환, 드 노보 돌연변이, 유해 돌연변이, 질환유발 돌연변이, 후성 돌연변이, 창시자 돌연변이, 생식계열 돌연변이, 체세포 돌연변이, 소인 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이 또는 감수성 유전자 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 특정 질환 또는 장애에 대한 개체의 감수성 또는 소인을 증가시키는 병원성 변이체 또는 돌연변이일 수 있다. 돌연변이는 드라이버 돌연변이일 수 있다(예컨대, 미세환경에서 세포에 적합성 이점을 부여하여 세포 계통을 암으로 유도할 수 있는 돌연변이). 드라이버 돌연변이는 기능 상실 돌연변이일 수 있다. 돌연변이는 기능 상실 돌연변이일 수 있다. 돌연변이는 패신저 돌연변이(예컨대, 드라이버 돌연변이가 있는 게놈에서 발생하고, 클론 확장과 연관될 수 있는 돌연변이)일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "유전자"는 천연 또는 재조합 방식으로 작동적으로 연결될 때 일부 생성물 또는 기능을 제공하는 폴리뉴클레오티드 요소의 조합을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "폴리펩티드," "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 단백질은 코딩 오픈 리딩 프레임에서 번역되거나, 또는 그의 성숙한 형태로 프로세싱된 전장 폴리펩티드를 지칭할 수 있는 반면, 폴리펩티드 또는 펩티드는 그럼에도 불구하고 고유하거나, 또는 식별가능하게 특정 단백질로 맵핑되는 단백질의 분해 단편 또는 프로세싱 단편을 지칭할 수 있다. 폴리펩티드는 인접한 아미노산 잔기의 카복실 기와 아미노 기 사이의 펩티드 결합에 의해 함께 결합된 아미노산의 단일 선형 중합체 쇄일 수 있다. 폴리펩티드는 예를 들어 탄수화물 부가, 인산화 등에 의해 변형될 수 있다. 단백질은 하나 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "일부" 또는 "단편" 또는 등가 용어는 엔티티(예컨대, 단백질)의 일부를 나타낼 수 있다. 단백질 또는 폴리펩티드의 경우, 부분 또는 단편은 단백질 또는 폴리펩티드의 전장보다 작다. 일부 실시양태에서, 부분 또는 단편은 전장 단백질의 의도된 기능을 유지한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "상보체," "상보체들," "상보적" 및 "상보성"은 일반적으로 주어진 서열에 완전히 상보적이고, 하이브리드화 가능한 서열을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 영역에 대한 염기의 서열이 그의 결합 파트너의 염기 서열에 상보적으로 결합할 수 있는 경우, 주어진 핵산과 하이브리드화된 서열은 주어진 분자의 "보체" 또는 "역-보체"로 지칭되며, 예를 들어 A-T, A-U, G-C 및 G-U 염기쌍이 형성되도록 한다. 일반적으로, 제2 서열에 하이브리드화할 수 있는 제1 서열은 제2 서열에 특이적으로 또는 선택적으로 하이브리드화 가능하며, 이로써, 하이브리드화 반응 동안 비표적 서열과의 하이브리드화보다 제2 서열 또는 제2 서열 세트에 대한 하이브리드화가 바람직하다(예컨대, 주어진 조건 세트, 예를 들어, 당업계에서 일반적으로 사용되는 엄격한 조건하에서 열역학적으로 더욱 안정적이다). 전형적으로, 일반적으로, 하이브리드화 가능한 서열은 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 100% 서열 상보성을 비롯한 25%-100% 상보성과 같은 각 길이의 전체 또는 일부에 걸쳐 상당한 정도의 서열 상보성을 공유한다. 예컨대, 상보성(%) 평가를 위한 서열 동일성은 니들만-운쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘 (예컨대, 임의적으로, 디폴트 세팅과 함께, www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/nucleotide.html에서 이용가능한 EMBOSS Needle 얼라이너 참조), BLAST 알고리즘 (예컨대, 임의적으로, 디폴트 세팅과 함께, blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi에서 이용가능한 BLAST 정렬 도구 참조), 또는 스미스-워터만(Smith-Waterman) 알고리즘 (예컨대, 임의적으로, 디폴트 세팅과 함께, www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_water/nucleotide.html에서 이용가능한 EMBOSS Water 얼라이너 참조)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 적합한 정렬 알고리즘에 의해 측정될 수 있다. 디폴트 파라미터를 포함하여 선택한 알고리즘의 임의의 적합한 파라미터를 사용하여 최적의 정렬을 평가할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "동일성(%)"은 서열을 정렬하고, 필요할 경우, 최대 동일성(%)을 달성하도록 갭을 도입한 후, 기준 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기의 백분율을 지칭한다(즉, 최정의 정렬을 위해 후보 및 기준 서열 중 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있고, 비상동성 서열은 비교 목적을 위해서는 무시될 수 있다). 동일성(%) 측정을 위한 정렬은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, BLAST, ALIGN, 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내의 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 두 서열의 동일성(%)은 BLAST를 사용하여 시험 서열을 비교 서열과 정렬하고, 정렬된 시험 서열 중 비교 서열의 동일한 위치에 있는 아미노산 또는 뉴클레오티드와 동일한 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수를 측정하고, 동일한 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수를 비교 서열의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 수로 나눔으로써 계산할 수 있다.
"결정하는," "측정하는," "평가하는(evaluating)," "평가하는(assessing)," "검정하는" 및 "분석하는"이라는 용어는 종종 측정 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 용어는 요소의 존재 여부 결정(예컨대, 검출)을 포함한다. 본 용어는 정량적, 정성적 또는 정량적 및 정성적 결정을 포함할 수 있다. 평가는 상대적이거나, 또는 절대적일 수 있다. "~의 존재를 검출하는 것"은 컨텍스트에 따라 존재하는지 여부를 측정하는 것 외에도 존재하는 것의 양을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "피험체" 및 "개체"는 발현된 유전 물질을 함유하는 생물학적 엔티티를 지칭하는 것으로 본원에서 종종 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "피험체"는 임의의 유기체를 지칭한다. 예를 들어, 피험체는 포유동물, 양서류, 어류, 파충류, 무척추동물, 조류, 식물, 고세균, 진균 또는 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 설치류(예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그), 개과(예컨대, 개), 고양이과(예컨대, 고양이), 말과(예컨대, 말), 양, 소, 돼지, 인간이 아닌 영장류, 예컨대, 유인원(예컨대, 원숭이), 유인원(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 피험체는 생체내에서 수득되거나, 또는 시험관내에서 배양된 생물학적 엔티티의 조직, 세포 및 이들의 자손일 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 피험체는 "환자"일 수 있으며, 일부 실시양태에서, 이는 본원에 기술된 질환 또는 병태 진단을 받았거나, 또는 질환 또는 병태를 앓는 피험체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 진단을 받지는 않았지만, 질환 또는 병태가 발병되거나, 또는 그를 앓을 위험이 높은 것으로 예측된다.
"생체내"라는 용어는 피험체의 신체에서 발생하는 이벤트를 기술하는 데 사용된다.
"생체외"라는 용어는 피험체의 신체 외부에서 발생하는 이벤트를 기술하는 데 사용된다. 생체외 분석은 피험체에 대해 수행되지 않는다. 오히려 피험체와 별개의 샘플에 대해 수행된다. 샘플에 대해 수행된 생체외 검정법의 예는 "시험관 내" 검정법이다.
"시험관내"라는 용어는 물질이 획득되는 생물학적 공급원으로부터 분리되도록 실험실 시약을 보관하기 위한 용기에 포함된 발생 이벤트를 설명하는 데 사용된다. 시험관내 검정법은 살아있는 세포 또는 죽은 세포가 사용되는 세포 기반 검정법을 포함할 수 있다. 시험관내 검정법은 또한 무손상 세포가 사용되지 않는 무세포 검정법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "약"은 해당 수치 ± 해당 수치의 10%를 지칭한다. "약" 범위라는 용어는 해당 범위에서 가장 낮은 값의 10%를 뺀 값 내지 최대 값의 10%를 더한 값을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 수용자에게 유익하거나, 또는 원하는 결과를 얻기 위한 약학적 또는 다른 개입 요법과 관련하여 사용된다. 유익하거나, 또는 원하는 결과로는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 치료적 이점은 치료 중인 증상 또는 기저 장애의 근절 또는 개선을 지칭할 수 있다. 또한, 치료적 이점은 피험체가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성될 수 있어 피험체에서 개선이 관찰될 수 있다. 예방 효과는 질환 또는 병태의 출현 지연, 예방 또는 제거, 질환 또는 병태의 증상 발병 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 진행 지연, 정지 또는 역전, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 예방적 이점을 위해, 특정 질환이 발병할 위험이 있는 피험체 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 피험체에게 이 질환에 대한 진단을 받지 않았더라도 치료를 받을 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "적응 면역 반응"은 항원 제한된 방식으로 반응하는 면역 반응의 성분을 지칭하고, T 림프구에 기인하는 세포성 면역 반응 및 B 세포 및 형질 세포에 기인하는 체액성 또는 항체 반응을 포함한다 . "세포 면역 반응"은 하기: T 세포에 의한 사이토카인/케모카인 방출; 2차 림프 기관으로의 T 세포 귀소; T 세포 증식; 및 세포독성 T 세포 반응 중 임의의 하나 이상의 것으로 나타난다. 몇몇의 방법은 T 림프구의 생체외 항원 자극 검정법 및 T 림프구의 사량체 염색과 같은 생체내 검정법을 비롯한, 항원 특이적 세포 면역 반응을 확인하는 데 사용할 수 있다. "항체 반응"은 하기: B 세포 증식, B 세포 사이토카인/케모카인 방출, 2차 림프 기관으로의 B 세포 귀소, 항체 분비, IgG 유형 항체로의 이소타입 전환 또는 형질 세포 분화 중 임의의 하나 이상의 것으로 나타난다. 항체 반응은 여러 가지 방법으로 확인할 수 있지만, 백신접종 받은 개체의 혈청 또는 혈장 중 항원 특이적 항체를 검출하는 방법이 주된 방법이다.
본원에 기술된 바와 같이, "애주번트"는 항원과 조합하여 항원에 대한 적응 면역 반응을 촉진하는 물질을 지칭한다. "면역 자극 화합물"은 궁극적으로 면역 반응의 적응 성분(예컨대, B 세포, T 세포)의 발생을 유도하는 "위험 신호"를 개시하기 위해 선천성 면역계와 특이적으로 상호작용하는 물질을 지칭한다. 면역 자극 화합물로는 자연 발생 또는 합성의 dsRNA, 지질다당류 및 CpG DNA와 같은 병원체 연관 분자 패턴(PAMP)을 포함한다. 면역 자극 화합물은 톨 유사 수용체(TLR), NOD-유사 수용체, RIG-1 또는 MDA-5 수용체, C형 렉틴 수용체 또는 STING 경로를 비롯한 다양한 선천성 면역 수용체의 효능제이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체," "약학적으로 허용되는 부형제," "생리적으로 허용되는 담체," 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 성분은 약학적 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "약학적으로 허용되는" 것일 수 있다. 또한 합리적인 이익/위험비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합할 수 있다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition"; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]를 참조한다.
용어 "약학적 조성물"은 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분과 본원에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 할 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적으로만 사용되며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
VI. 실시양태
조성물
본원에서는 하기 실시양태에 따른 조성물을 개시한다:
실시양태 1. 제핵되고, 항바이러스제를 포함하는 세포를 포함하는 조성물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 항바이러스제가 약독화된 버전의 바이러스 항원, 바이러스, 또는 바이러스 항원에 특이적인 항체인 것인 조성물.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 바이러스 항원이 바이러스 단백질, 펩티드 단편, 핵산, 또는 당 모이어티이고, 여기서, 바이러스 항원에 특이적인 항체는 바이러스 단백질, 펩티드 단편, 핵산, 또는 당 모이어티에 특이적인 것인 조성물.
실시양태 4. 실시양태 2에 있어서, 세포가 항바이러스제의 생체내 단백질 합성 또는 단백질 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 골지체, 리보솜, 소포체로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 6. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 세포 직경이 약 1 마이크로미터 내지 100 마이크로미터 길이인 것인 조성물.
실시양태 7. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 세포가 줄기 세포인 것인 조성물.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 줄기 세포가 중간엽 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포인 것인 조성물.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 중간엽 줄기 세포가 지방 조직 또는 뼈로부터 유래된 것인 조성물.
실시양태 10. 실시양태 8에 있어서, 유도 만능 줄기 세포가 소변, 타액, 모발, 피부 또는 대변으로부터 유래된 것인 조성물
실시양태 11. 실시양태 2-10에 있어서, 바이러스 항원 또는 바이러스 항원에 특이적인 항체가 세포의 표면에서 발현되거나, 또는 분비되는 것인 조성물.
실시양태 12. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 바이러스의 바이러스 항원이 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택된 링커에 의해 세포의 표면에 테더링된 것인 조성물.
실시양태 13. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 항바이러스제가
b) 이중 가닥(ds) DNA 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스);
c) 단일 가닥(ss) DNA 바이러스(+ 가닥 또는 "센스") DNA(예컨대, 파보바이러스);
d) dsRNA 바이러스(예컨대, 레오바이러스);
e) (+)ssRNA 바이러스(+ 가닥 또는 센스) RNA(예컨대, 피코나바이러스, 토가바이러스);
f) (-)ssRNA 바이러스(- 가닥 또는 안티센스) RNA(예컨대, 오르토믹소바이러스, 랍도바이러스);
g) 라이프 사이클에서 DNA 중간체를 갖는 ssRNA-RT 바이러스(+ 가닥 또는 센스) RNA(예컨대, 레트로바이러스); 또는
h) 라이프 사이클에서 RNA 중간체를 갖는 dsDNA-RT 바이러스 DNA(예컨대, 헤파드나바이러스)로부터 선택되는 바이러스에 특이적이거나, 또는 그로부터 유래된 것인 조성물.
실시양태 14. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 항바이러스제가 호흡기 바이러스, 피부 바이러스, 식품매개 바이러스, 성 매개 바이러스, 또는 종양용해성 바이러스, 또는 그의 조합으로부터 유래된 것인 조성물
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 호흡기 바이러스는 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 및 코로나 바이러스로부터 선택되는 것인 조성물
실시양태 16. 실시양태 14에 있어서, 피부 바이러스가 전염성 연속종, 단순 헤르페스 바이러스-1, 및 수두 대상포진 바이러스로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 17. 실시양태 14에 있어서, 식품매개 바이러스가 A형 간염, 노로바이러스, 및 로타바이러스로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 18. 실시양태 14에 있어서, 성 매개 바이러스가 인간 유두종바이러스, B형 간염, 성기 헤르페스, 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 19. 실시양태 14에 있어서, 종양용해성 바이러스가 인간 유두종바이러스 또는 B형 간염인 것인 조성물.
실시양태 20. 실시양태 12에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 21. 실시양태 3에 있어서, 바이러스 항원이 세포에서 발현되는 막횡단 펩티드인 것인 조성물.
실시양태 22. 실시양태 3-21에 있어서, 바이러스 항원이 인간에 대해 면역원성인 것인 조성물.
실시양태 23. 실시양태 3-22에 있어서, 바이러스 항원이 코로나 바이러스로부터 유래된 펩티드인 것인 조성물.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 코로나 바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 또는 그의 변이체인 것인 조성물.
실시양태 25. 실시양태 23 또는 24에 있어서, 펩티드가 코로나 바이러스로부터 유래된 스파이크 단백질, 막 단백질, 또는 핵단백질로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 세포가 펩티드를 코딩하는 mRNA를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 80% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 28. 실시양태 26에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 85% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 29. 실시양태 26에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 90% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 30. 실시양태 26에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 100% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 32.실시양태 23-26에 있어서, 펩티드가 서열 번호 2 또는 8과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 33. 실시양태 26-32에 있어서, mRNA 반감기가 3-5일인 것인 조성물.
실시양태 34. 실시양태 26-32에 있어서, mRNA가 알부민 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 조성물.
실시양태 35. 실시양태 26-32에 있어서, mRNA가 면역조정제를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 조성물.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 면역조정제가 피험체에서 면역 반응의 활성제인 것인 조성물.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 사이토카인, 또는 그의 조합인 것인 조성물.
실시양태 38. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 세포가 하나 이상의 귀소 수용체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택되는 링커에 의해 세포의 표면에 테더링된 것인 조성물.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 41. 실시양태 38에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 조성물.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 세포의 표면 상에서의 하나 이상의 귀소 수용체의 발현을 증가시키도록 유전적으로 변형된 것인 조성물.
실시양태 43. 실시양태 38-42에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직 중 하나 이상의 세포 상에서 발현된 하나 이상의 리간드에 특이적인 것인 조성물.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 림프 조직 중 하나 이상의 세포가 내피 세포, 림프구, 대식세포, 또는 망상 세포, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 45. 실시양태 38-44에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 동일하지 않은 2개 이상의 리간드에 특이적인 2개 이상의 귀소 수용체를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 46. 실시양태 38-45에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3(CXCR3), 류코시아린(CD43), CD44 항원(CD44), C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7), L-셀렉틴(CD62L), 림프구 기능 연관 항원 1(LFA-1), 또는 초후기 항원-4(VLA4)로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 47. 실시양태 38-46에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 L-셀렉틴(CD62L) 및 C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7)을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 48. 실시양태 38-46에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직의 내피 세포에서 발현된 리간드에 특이적이고, 바이러스 항원은 조성물이 피험체에게 투여되었을 때, 피험체에서 코로나 바이러스에 대한 면역 반응을 활성화시키는 데 효과적인 것인 조성물.
실시양태 49. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 세포가 하나 이상의 면역조정제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 세포의 표면에 테더링된 것인 조성물.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 링커를 사용하여 세포의 표면에 테더링된 것인 조성물.
실시양태 52. 실시양태 49-51에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 조성물.
실시양태 53. 실시양태 49-52에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 림프독소 알파(LTA), 림프독소 베타(LTB), TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4), CD40 리간드(CD40LG), fas 리간드(FASLG), CD70 분자(CD70), TNF 슈퍼패밀리 구성원 8(TNFSF8), TNF 슈퍼패밀리 구성원 9(TNFSF9), TNF 슈퍼패밀리 구성원 10(TNFSF10), TNF 슈퍼패밀리 구성원 11(TNFSF11), TNF 슈퍼패밀리 구성원 12(TNFSF12), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13(TNFSF13), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13b(TNFSF13B), TNF 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14), TNF 슈퍼패밀리 구성원 15(TNFSF15), TNF 슈퍼패밀리 18(TNFSF18), 엑토디스플라신 A(EDA), 사이토카인, 및 바이러스 항원 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 54. 실시양태 49-53에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 알부민 펩티드를 포함하는 융합 단백질인 것인 조성물.
실시양태 55. 실시양태 1-54에 있어서, 조성물이 단리된 것인 조성물.
실시양태 56. 실시양태 1-54에 있어서, 조성물이 정제된 것인 조성물.
실시양태 57. 실시양태 1-54에 있어서, 현탁액 중 또는 세포 배양물 중, 또는 그 둘 모두에 복수의 세포를 포함하는 조성물.
실시양태 58. 실시양태 1-57에 있어서, 조성물이 적어도 48시간 동안 동결보존되거나, 또는 미리 동결보존된 것인 조성물.
실시양태 59. 상기 실시양태 중 임의의 것의 조성물을 필요로 하는 피험체에게 상기 조성물을 전신 전달 또는 직접 전달에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 상기 실시양태 중 임의의 것의 조성물을 전달하는 방법.
실시양태 60. 실시양태 59에 있어서, 전신 전달이 정맥내 전달 또는 흡입을 포함하고, 여기서, 직접 전달이 근육내, 복강내, 및 림프절내 전달을 포함하는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 59-60에 있어서, 전달 후 조성물을 구성하는 생 바이러스에 의한 감염으로부터 피험체를 실질적으로 면역화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 62. 실시양태 1-58의 조성물을 피험체에게 투여하여 조성물을 구성하는 생 바이러스에 의한 감염으로부터 피험체를 실질적으로 면역화시키는 단계를 포함하는, 피험체에서 바이러스 감염을 예방하는 방법.
실시양태 63. 실시양태 1-58의 조성물을 피험체에게 투여하여 피험체에서 바이러스 로드를 감소시키는 단계를 포함하는, 피험체에서 급성 바이러스 감염을 치료하는 방법.
실시양태 64. 실시양태 1-58의 조성물을 피험체에게 투여하여 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방하는 단계를 포함하는, 피험체에서 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방하는 방법.
실시양태 65. 실시양태 1-58의 조성물을 피험체에게 투여하여 코로나바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 피험체에서 코로나바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법.
실시양태 66. 실시양태 64 및 65에 있어서, 질환이 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)인 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 59-66에 있어서, (a) 적어도 48시간 동안 4℃에서 현탁액에서 보관된 조성물을 받는 단계로서, 여기서, 조성물은 생물학적 활성이 저속화되거나, 정지된 것인 단계; 및 (b) 현탁액으로부터 조성물을 제거하여 조성물의 생물학적 활성을 회복시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제조 방법
본원에서는 하기 실시양태에 따라 세포질체를 사용하여 조성물을 제조하는 방법을 개시한다:
실시양태 1.
(a) 제1 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체를 코딩하는 제1 핵산을 모세포에 도입하는 단계로서, 모세포는
i) 핵; 및
ii) 단백질 합성 또는 단백질 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 모 줄기 세포로부터 핵을 기계적으로 제거하여 제핵 줄기 세포를 생성하는 단계로서, 여기서, 제핵 줄기 세포는 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법.
실시양태 2.
(a) 제1 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체를 코딩하는 제1 핵산을 제핵 줄기 세포에 도입하는 단계로서, 제핵 줄기 세포는 제1 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체의 단백질 합성 또는 단백질 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 제핵 줄기 세포에서 제1 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체를 발현하는 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 및 2에 있어서, 제1 바이러스 항원이 제핵 줄기 세포의 표면에서 발현되는 것인 방법.
실시양태 4. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원 또는 항바이러스 항체가 분비성인 것인 방법.
실시양태 5. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제핵 줄기 세포를 현탁액의 동결 온도 미만의 온도에서 적어도 24시간, 48시간, 또는 96시간 동안 현탁액 중에 보관하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 6. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제2 바이러스 항원을 코딩하는 제2 핵산을 도입하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 핵산은 동일하지 않고, 제1 및 제2 바이러스 항원은 동일하지 않은 것인 방법.
실시양태 7. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원과 상이한 복수의 바이러스 항원을 코딩하는 복수의 핵산을 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 8. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 핵산이 메신저 RNA(mRNA)인 것인 방법.
실시양태 9. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 핵산이 DNA인 것인 방법.
실시양태 10. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 포유동물로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 11. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 항바이러스 항체가 코로나 바이러스에 특이적인 것인 방법.
실시양태 12. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 로부터 유래된 약독화된 바이러스 입자인 것인 방법.
실시양태 13. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택된 링커에 의해 제핵 줄기 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 13, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 방법.
실시양태 15. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 제핵 줄기 세포에서 발현된 막횡단 펩티드인 것인 방법.
실시양태 16. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 인간에 대해 면역원성인 것인 방법.
실시양태 17. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제1 바이러스 항원이 코로나 바이러스로부터 유래된 펩티드인 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 펩티드가 코로나 바이러스로부터 유래된 스파이크 단백질, 막 단백질, 또는 핵단백질로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 코로나 바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 또는 그의 변이체인 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 17-19에 있어서, 제핵 줄기 세포가 펩티드를 코딩하는 mRNA를 포함하는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 80% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 20에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 85% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 20에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 90% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 20에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 20에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 100% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 17-20에 있어서, 펩티드가 서열 번호 2와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 20-26에 있어서, mRNA 반감기가 3-5일인 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 20-26에 있어서, mRNA가 알부민 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 20-26에 있어서, mRNA가 면역조정제를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 면역조정제가 피험체에서 면역 반응의 활성제인 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 사이토카인, 또는 그의 조합인 것인 방법.
실시양태 32. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제핵 줄기 세포가 하나 이상의 귀소 수용체를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택되는 링커에 의해 제핵 줄기 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 32에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 제핵 줄기 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 32-35에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 제핵 줄기 세포의 표면 상에서의 하나 이상의 귀소 수용체의 발현을 증가시키도록 유전적으로 변형된 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 32-36에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직 중 하나 이상의 세포 상에서 발현된 하나 이상의 리간드에 특이적인 것인 방법.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 림프 조직 중 하나 이상의 세포가 내피 세포, 림프구, 대식세포, 또는 망상 세포, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 39. 실시양태 32-38에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 동일하지 않은 2개 이상의 리간드에 특이적인 2개 이상의 귀소 수용체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 40. 실시양태 32-39에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3 (CXCR3), 류코시아린 (CD43), CD44 항원(CD44), C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7), L-셀렉틴 (CD62L), 림프구 기능 연관 항원 1(LFA-1), 또는 초후기 항원-4(VLA4)로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 32-40에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 L-셀렉틴(CD62L) 및 C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7)을 포함하는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 32-41에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직의 내피 세포에서 발현된 리간드에 특이적이고, 바이러스 항원은 조성물이 피험체에게 투여되었을 때, 피험체에서 코로나 바이러스에 대한 면역 반응을 활성화시키는 데 효과적인 것인 방법.
실시양태 43. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 제핵 줄기 세포가 하나 이상의 면역조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 제핵 줄기 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 링커를 사용하여 제핵 줄기 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 43-45에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 제핵 줄기 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 43-46에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 림프독소 알파(LTA), 림프독소 베타(LTB), TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4), CD40 리간드(CD40LG), fas 리간드(FASLG), CD70 분자(CD70), TNF 슈퍼패밀리 구성원 8(TNFSF8), TNF 슈퍼패밀리 구성원 9(TNFSF9), TNF 슈퍼패밀리 구성원 10(TNFSF10), TNF 슈퍼패밀리 구성원 11(TNFSF11), TNF 슈퍼패밀리 구성원 12(TNFSF12), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13(TNFSF13), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13b(TNFSF13B), TNF 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14), TNF 슈퍼패밀리 구성원 15(TNFSF15), TNF 슈퍼패밀리 18(TNFSF18), 엑토디스플라신 A(EDA), 사이토카인, 및 바이러스 항원 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 43-47에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 알부민 펩티드를 포함하는 융합 단백질인 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 1-48에 있어서, 방법이 제핵 줄기 세포를 단리시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 1-48에 있어서, 방법이 제핵 줄기 세포를 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 1-48에 있어서, 제핵 줄기 세포가 현탁액 중 또는 세포 배양물 중, 또는 그 둘 모두 중 복수의 제핵 줄기 세포인 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 1-48에 있어서, 방법이 적어도 48시간 동안 제핵 줄기 세포를 동결보존하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 53. 실시양태 1-48의 조성물을 피험체에게 투여하여 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방하는 단계를 포함하는, 피험체에서 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방하는 방법.
실시양태 54. 실시양태 1-48의 조성물을 피험체에게 투여하여 코로나바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 피험체에서 코로나바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법.
실시양태 55. 실시양태 53 및 54에 있어서, 질환이 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)인 것인 방법.
실시양태 56. 실시양태 1-55에 있어서, (a) 적어도 48시간 동안 4℃에서 현탁액에서 보관된 제핵 줄기 세포를 받는 단계로서, 여기서, 제핵 줄기 세포는 생물학적 활성이 저속화되거나, 정지된 것인 단계; 및 (b) 현탁액으로부터 제핵 줄기 세포를 제거하여 제핵 줄기 세포의 생물학적 활성을 회복시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
바이러스 포획 방법
실시양태 1.
(a) 병원체 제거를 필요로 하는 피험체에게 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 투여하는 단계;
(b) i. 병원체에 의한, (a)에서 피험체에게 투여된 복수의 세포의 생체내 감염을 허용하고;
ii. 일단 복수의 세포가 감염되고 나면, 병원체의 증식을 방해하고;
iii. 식세포 작용에 의해 복수의 세포를 피험체로부터 제거하여 병원체를 피험체로부터 제거함으로써 피험체의 조직에서 병원체를 격리시키는 단계를 포함하는, 피험체에서 병원체를 제거하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 병원체의 수가 (a)에서의 복수의 세포의 투여에 대해 용량에 의존하는 방식으로 감소되는 것인 방법.
실시양태 3. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 복수의 세포가 하나 이상의 면역조정제를 발현하고, 여기서, 하나 이상의 면역조정제가 복수의 세포 중 한 세포의 표면에서 발현되거나, 또는 복수의 세포 중 한 세포에 의해 분비되는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 복수의 세포 중 한 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 링커를 사용하여 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 6. 하나 이상의 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 림프독소 알파(LTA), 림프독소 베타(LTB), TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4), CD40 리간드(CD40LG), fas 리간드(FASLG), CD70 분자(CD70), TNF 슈퍼패밀리 구성원 8(TNFSF8), TNF 슈퍼패밀리 구성원 9(TNFSF9), TNF 슈퍼패밀리 구성원 10(TNFSF10), TNF 슈퍼패밀리 구성원 11(TNFSF11), TNF 슈퍼패밀리 구성원 12(TNFSF12), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13(TNFSF13), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13b(TNFSF13B), TNF 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14), TNF 슈퍼패밀리 구성원 15(TNFSF15), TNF 슈퍼패밀리 18(TNFSF18), 엑토디스플라신 A(EDA), 하나 이상의 사이토카인, 및 바이러스 항원 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 하나 이상의 사이토카인이 인터류킨 10 및 인터류킨 12로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 8. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 복수의 세포가 표적 조직에 특이적인 하나 이상의 귀소 수용체를 발현하도록 조작되고, 여기서, 하나 이상의 귀소 수용체는 복수의 세포 중 한 세포의 표면에서 발현되거나, 또는 복수의 세포 중 한 세포에 의해 분비되는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 표적 조직이 폐 또는 림프 조직인 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직에서 내피 세포, 림프구, 대식세포, 또는 망상 세포, 또는 그의 조합을 표적화하는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 8-10에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택된 링커에 의해 복수의 세포 중 한 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 8-12에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 복수의 세포 중 한 세포의 표면 상에서의 하나 이상의 귀소 수용체의 발현을 증가시키도록 유전적으로 변형된 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 8-13에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 동일하지 않은 2개 이상의 표적 조직에 특이적인 2개 이상의 귀소 수용체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 8-14에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3 (CXCR3), 류코시아린 (CD43), CD44 항원(CD44), C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7), L-셀렉틴 (CD62L), 림프구 기능 연관 항원 1(LFA-1), 또는 초후기 항원-4(VLA4)로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서, 복수의 세포 중 한 세포가 바이러스 항원을 포함하는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 바이러스 항원이 복수의 세포 중 한 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16에 있어서, 바이러스 항원이 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택된 링커에 의해 복수의 세포 중 한 세포의 표면에 테더링된 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 16-19에 있어서, 바이러스 항원이 복수의 세포 중 한 세포에서 발현된 막횡단 펩티드인 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 16-20에 있어서, 바이러스 항원이 인간에 대해 면역원성인 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 16-21에 있어서, 바이러스 항원이 코로나 바이러스로부터 유래된 펩티드인 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 펩티드가 코로나 바이러스로부터 유래된 스파이크 단백질, 막 단백질, 또는 핵단백질로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 코로나 바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 또는 그의 변이체인 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 22-24에 있어서, 복수의 세포 중 세포가 펩티드를 코딩하는 mRNA를 포함하는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 80% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 85% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 25에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 90% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 25에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 25에 있어서, mRNA가 서열 번호 1과 적어도 100% 동일한 mRNA 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 22-25에 있어서, 펩티드가 서열 번호 2와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 25-31에 있어서, mRNA 반감기가 3-5일인 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 25-31에 있어서, mRNA가 알부민 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 25-31에 있어서, mRNA가 면역조정제를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 면역조정제가 피험체에서 면역 반응의 활성제인 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 34에 있어서, 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 사이토카인, 또는 그의 조합인 것인 방법.
실시양태 37. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, 병원체가 호흡기 바이러스, 피부 바이러스, 식품매개 바이러스, 성 매개 바이러스, 또는 종양용해성 바이러스, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 생 바이러스인 것인 방법.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 호흡기 바이러스가 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 및 코로나 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 코로나 바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 또는 그의 변이체인 것인 방법.
실시양태 40. 실시양태 37에 있어서, 피부 바이러스가 전염성 연속종, 단순 헤르페스 바이러스-1, 및 수두 대상포진 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 37에 있어서, 식품매개 바이러스가 A형 간염, 노로바이러스, 및 로타바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 37에 있어서, 성 매개 바이러스는 인간 유두종바이러스, B형 간염, 성기 헤르페스, 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 37에 있어서, 종양용해성 바이러스가 인간 유두종바이러스 또는 B형 간염으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 44. 상기 실시양태 중 임의의 것에 있어서, (a)에서의 투여가 복강내, 종양내, 정맥내, 림프내, 근육내, 또는 흡입인 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 1에 있어서, 병원체가
a) 이중 가닥(ds) DNA 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스);
b) 단일 가닥(ss) DNA 바이러스(+ 가닥 또는 "센스") DNA(예컨대, 파보바이러스);
c) dsRNA 바이러스(예컨대, 레오바이러스);
d) (+)ssRNA 바이러스(+ 가닥 또는 센스) RNA(예컨대, 피코나바이러스, 토가바이러스);
e) (-)ssRNA 바이러스(- 가닥 또는 안티센스) RNA(예컨대, 오르토믹소바이러스, 랍도바이러스);
f) 라이프 사이클에서 DNA 중간체를 갖는 ssRNA-RT 바이러스(+ 가닥 또는 센스) RNA(예컨대, 레트로바이러스); 또는
g) 라이프 사이클에서 RNA 중간체를 갖는 dsDNA-RT 바이러스 DNA(예컨대, 헤파드나바이러스)로부터 선택되는 생 바이러스인 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 1-36에 있어서, 병원체가 박테리아, 바이러스, 기생충, 진균, 자가항체, 항체, 유독 물질, 독성 물질, 또는 그의 조합인 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 1-46에 있어서, (a) 적어도 48시간 동안 4℃에서 현탁액에서 보관된 복수의 세포를 받는 단계로서, 여기서, 복수의 세포는 생물학적 활성이 저속화되거나, 정지된 것인 단계; 및 (b) 현탁액으로부터 복수의 세포를 제거하여 복수의 세포의 생물학적 활성을 회복시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
병원체를 포획 하기 위한 조성물
실시양태 1. 핵의 부재하에서 병원성 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 소포체 또는 골지체인 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 3에 있어서, 실시양태 1-2 중 어느 하나에 있어서, 병원성 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편이 핵이 없는 세포의 표면에 커플링된 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 병원성 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편이 병원성 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편을 핵이 없는 세포의 표면에 커플링시키는 막횡단 도메인을 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포의 직경이 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛인 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 직경이 약 8 ㎛인 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능한 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 9. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능한 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 단리 또는 정제된 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 병원성 항원이 코로나 바이러스의 항원인 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 코로나 바이러스가 SARS-CoV-2인 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단하는 중화 항체를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
실시양태 15. 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 면역조정제를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 링커를 사용하여 핵이 없는 세포의 표면에 테더링된 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 17. 실시양태 15에 있어서, 하나 이상의 면역조정제가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 림프독소 알파(LTA), 림프독소 베타(LTB), TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4), CD40 리간드(CD40LG), fas 리간드(FASLG), CD70 분자(CD70), TNF 슈퍼패밀리 구성원 8(TNFSF8), TNF 슈퍼패밀리 구성원 9(TNFSF9), TNF 슈퍼패밀리 구성원 10(TNFSF10), TNF 슈퍼패밀리 구성원 11(TNFSF11), TNF 슈퍼패밀리 구성원 12(TNFSF12), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13(TNFSF13), TNF 슈퍼패밀리 구성원 13b(TNFSF13B), TNF 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14), TNF 슈퍼패밀리 구성원 15(TNFSF15), TNF 슈퍼패밀리 18(TNFSF18), 엑토디스플라신 A(EDA), 하나 이상의 사이토카인, 및 바이러스 항원 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 18. 실시양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 표적 조직에 특이적인 하나 이상의 귀소 수용체를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 림프 조직 중 내피 세포, 림프구, 대식세포, 또는 망상 세포, 또는 그의 조합을 표적화하는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 20. 실시양태 18에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 화학적 링커, 펩티드 링커, 또는 중합체로부터 선택되는 링커에 의해 복수의 세포 중 한 세포의 표면에 테더링된 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 링커가 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI) 또는 B7-1 항원(B7-1) 세포질 테일을 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 22. 실시양태 18-21 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 귀소 수용체가 C-X-C 케모카인 수용체 타입 3 (CXCR3), 류코시아린 (CD43), CD44 항원(CD44), C-C 케모카인 수용체 타입 7(CCR7), L-셀렉틴 (CD62L), 림프구 기능 연관 항원 1(LFA-1), 또는 초후기 항원-4(VLA4)로부터 선택되는 것인 핵이 없는 세포.
실시양태 23. 실시양태 1-23 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 항원을 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
실시양태 24.
실시양태 1-23 중 어느 하나의 핵이 없는 세포 또는 복수의 실시양태 1-23 중 어느 하나의 핵이 없는 세포; 및
약학적으로 허용되는: 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학적 제제.
실시양태 25.
피험체에게 실시양태 1-23 중 어느 하나의 핵이 없는 세포, 또는 실시양태 24의 약학적 제제를 투여하여 병원체 항원을 갖는 병원체를 세포에 포획하고, 세포내에서 병원체가 증식하지 못하게 방해하는 단계를 포함하는, 피험체에서 병원체에 의한 감염을 감소시키는 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 병원체가 투여 후 14일 이하의 기간 이내에 피험체로부터 제거되는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 26-27 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 중화 항체를 방출하여 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단하는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 26-28 중 어느 하나에 있어서, 핵이 없는 세포가 바이러스 항원을 제시하여 병원체에 의한 감염으로부터 피험체를 면역화시키는 것인 방법.
VII. 실시예
하기 실시예는 예시 목적으로만 포함되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1. 코로나바이러스용 항바이러스 조성물의 제조 방법
약독화된 코로나바이러스 항원을 코딩하는 이종성 핵산으로 줄기 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포)의 렌티바이러스 매개 형질감염을 수행한다. 이어서, 실시예 7에 기술된 방법에 의해 줄기 세포의 제핵을 수행한다. 세포 표면에서 약독화된 코로나바이러스 항원을 발현하는 제핵 줄기 세포는 유세포 분석법을 사용하여 검증한다. 약독화된 코로나 바이러스 항원을 발현하는 성공적으로 제핵된 줄기 세포(본 실시예에서 "세포질체"로 지칭)는 공지된 방법에 따라 단리 및 정제된다. 임의적으로, 세포질체는 실시예 4에 제공된 방법을 사용하여 동결보존된다. 상기 기술된 세포질체는 코로나바이러스 감염 예방을 위한 백신으로서 유용하다.
상기와 유사한 방법을 사용하여 코로나바이러스에 대한 제2 항바이러스 조성물은 제조하되, 약독화된 코로나바이러스 항원 대신에, 코로나바이러스에 대한 항체가 줄기 세포에서 발현된다. 대안적으로 또는 추가로, 코로나바이러스에 대한 소분자는 전기천공법(또는 당업계에 공지된 유사한 방법)을 사용하여 제핵 줄기 세포에 로딩된다. 코로나바이러스에 대한 항바이러스 항체, 및/또는 코로나바이러스에 대한 소분자를 발현하는 성공적으로 제핵된 줄기 세포(본 실시예에서 "세포질체"로 지칭)는 공지된 방법에 따라 단리 및 정제된다. 임의적으로, 세포질체는 실시예 4에 제공된 방법을 사용하여 동결보존된다. 상기 기술된 세포질체는 급성 코로나바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다.
실시예 2. 피험체에서 코로나바이러스 감염 예방
약독화된 코로나바이러스 또는 코로나바이러스 단백질의 펩티드 단편을 발현하는 실시예 1에 기술된 항바이러스 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 약독화된 코로나바이러스 또는 코로나바이러스 단백질의 펩티드 단편은 본원에 기술된 세포질체에 캡슐화된 mRNA로부터 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항바이러스 조성물은 근육내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 제1 및 제2 용량의 항바이러스 조성물을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 제2 용량의 항바이러스 조성물은 제1 용량 투여 후 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 4개월 후에 투여된다. 제제는 피험체에게 정맥내로 투여된다. 예를 들어, 인간 피험체에 대한 투여는 피험체가 아동일 때 적어도 5회 수행될 것이다. 일부 실시양태에서, 제제는 피험체가 2개월, 4개월, 6개월, 15-18개월, 및 4-6세 연령일 때 피험체에게 투여된다. 본 실시예에서, 피험체는 코로나바이러스 감염으로부터 면역화된다.
실시예 3. 피험체에서 급성 코로나바이러스 감염 치료
항코로나바이러스 항체(예컨대, 중화 항체), 또는 코로나 바이러스에 대한 소분자를 발현하는, 실시예 1에 기술된 항바이러스 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 제제는 코로나바이러스에 감염되었거나, 또는 감염된 것으로 의심되는 피험체에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1회 초과로 수행된다. 예를 들어, 투여는 일정 기간 동안(예컨대, 1년 동안) 매일, 이틀마다, 매주, 2주마다, 매월, 2개월마다 수행될 수 있다. 본 실시예에서는 피험체에서 코로나바이러스 감염이 감소된다.
대안적으로 또는 추가로, 페이로드가 없는 제핵 줄기 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포)는 정맥내 투여용으로 제제화된다. 제제는 코로나바이러스에 감염되었거나, 또는 감염된 것으로 의심되는 피험체에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1회 초과로 수행된다. 예를 들어, 투여는 일정 기간 동안(예컨대, 1년 동안) 매일, 이틀마다, 매주, 2주마다, 매월, 2개월마다 수행될 수 있다. 본 실시예에서, 세포질체는 생체내에서 코로나바이러스로 감염되고, 세포질체에 포획된다. 핵이 없는 세포질체는 코로나바이러스 복제 및 증식에 필요한 유전 물질이 결여되어 있는 바, 코로나바이러스가 추가 감염되는 것을 방지한다. 본 실시예에서는 코로나바이러스 감염이 감소된다.
실시예 4. 포유동물 세포로부터 세포질체 제조
세포질체는 동종이계 또는 자가 공여자 유래 세포로부터 생성될 수 있고, 질환 치료 및 진단에 사용될 수 있다. 개념 증명으로 다양한 유형의 포유동물 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포, 호중구, 섬유아세포, 및 자연 살해 세포)의 제핵 효율 및 회수율을 측정하였다. 세포 배양 플레이트로부터 포유동물 세포를 제거한 후, 불연속 피콜 구배를 사용하는 밀도 구배 원심분리, 고속 원심분리에 의해 포유동물 세포에서 제핵하였다. 표 1에는 부유 프로토콜을 사용한 제핵 결과가 요약되어 있다. 제핵 효율과 세포 생존능은 hTERT 형질전환된 세포와 1차 중간엽 줄기 세포(MSC) 둘 모두 뿐만 아니라, 섬유아세포 및 호중구에서 가장 높았다. 표 2에는 부착 프로토콜을 사용한 제핵 결과가 요약되어 있다. 제핵 효율은 중간엽 줄기 세포 및 대식세포, 둘 모두에서 70% 초과였다. 본 실험은 본원에 기술된 임의의 방법을 사용하여 다양한 유형의 포유동물 세포에서 제핵할 수 있다는 것을 보여주었다.
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이어서, 세포질체의 생존을 96시간에 걸쳐 측정하였다. MSC는 시간이 지남에 따라 증식했지만, 세포질체는 증식하지 않았다. 대신, 생존가능한 세포질체의 상대적 변화 배수는 96시간째에 감소하기 전에 72시간 동안 상당히 일정하게 유지되었다. 따라서, 세포질체 생존은 3-4일에 걸쳐 있었다. 대부분의 세포 기반 요법은 즉시 사용되지 않기 때문에, 동결보존 후 세포질체의 생존능을 측정하였다. 놀랍게도, 동결보존 후 세포질체의 생존능은 동결보존 후 MSC의 생존능보다 더 컸다. 제핵 직후에 플레이팅된 세포질체 및 동결보존으로부터 회수된 세포질체는 24시간 후 유사한 상대적 세포 생존능을 보였다. 본 실험은 세포질체의 생존이 동결보존에 의해 영향을 받지 않았다는 것을 보여주었다. 추가로, 냉동동면 후 세포질체의 생존율은 냉동동면 후 MSC의 생존능과 유사하였다(도 6a). 다양한 기간 동안 냉동동면 후 회수된 세포질체는 보이덴 챔버 검정법에서 냉동동면 후 회수된 MSC와 유사한 유도성 이동이 이루어질 수 있었다(도 6b).
이어서, 생체외에서 세포의 대규모 생산을 셋업한 후, 대용량 밀도 구배 원심분리 및 제핵을 수행하여 치료용 세포질체를 생성한다. 한 실시양태에서, 치료용 세포질체에 질환 치료를 위한 치료 카르고(예컨대, mRNA, 약물, 펩티드 등...)를 로딩된다. 또 다른 실시양태에서, 치료용 세포질체는 진단용으로 즉각적인 사용을 위해 (예컨대, 정맥내 주사(IV), 복강내 주사(IP), 조직, 또는 시험관내 적용을 위해) 제조된다.
실시예 5. 세포질체는 세포소기관을 소유하고, 세포외 기질과 상호작용하고, 세포 생물학적 기능을 수행하고, 카르고를 전달한다.
세포질체가 동결보존 후 생존능을 유지할 수 있는지 여부를 측정한 후, MSC 유래 세포질체의 세포 표면 마커 프로파일이 골수 유래 MSC와 다른지 여부를 측정하기 위해 유세포 분석법에 의한 분석을 수행하였다. MSC 유래 세포질체 및 골수 유래 MSC, 둘 모두 CD45, CD90, CD44, CD146 및 CD166의 세포 표면 발현을 유지하였다. 세포질체는 부착되고, 세포골격을 재조직화하고, 2D 및 3D 배양 시스템에서 기질 단백질에 스프레딩하고, 터널링 나노튜브를 형성하여 기원이 동일하거나, 또는 상이한 세포 간에 생물생성물을 전달할 수 있다. 세포소기관 염색은 골지체, ER, F-액틴 세포골격, 리소좀, 엔도솜, 미세소관 및 미토콘드리아가 세포질체에서 무손상 상태 그대로 유지됨을 나타낸다. 추가로, 세포질체는 시험관내에서 귀소 잠재능을 보였다. 세포질체는 세포외 기질 단백질로 쉽게 이동하고, (화학 감지를 통해) 가용성 케모카인 구배를 향해 방향성을 가지고 이동하였다. 특히, 정제된 mRNA로 외인성으로 형질감염된 세포질체는 다양한 임상 용도 및 질환 상태를 위해 개발되고 있는 치료 mRNA 애플리케이션을 모방할 수 있는 기능성 세포내 단백질을 생성했다. 이는 또한 mRNA 번역 및 단백질 합성을 위한 기계가 핵이 없는 세포질체에서 정상적으로 작동하므로 치료적 가치가 있는 생체활성 분자를 생산하는 데 사용될 수 있다는 것을 보여주는 것이다.
공지된 분비 단백질을 코딩하는 정제된 mRNA로 외인성으로 형질감염된 세포질체는 조절 배양 배지에서 기능적 세포외 단백질을 생성하는 데, 이는 ER/골지체 및 분비 경로가 핵의 부재하에 세포질체에서 정상적으로 작동함을 나타낸다. 추가로, 분비 단백질을 함유하는 세포질체 조절 배지로 대식세포 및 내피 세포를 처리하면 이들 세포에서 주요 신호 전달 반응이 활성화되었다. 이는 세포질체를 치료 가치가 있는 분비된 단백질과 생체분자를 생산하고, 전달하는 신규한 비히클로서 사용할 수 있다는 개념 증명을 제공하였다. 세포질체에는 siRNA, shRNA, mRNA, DNA 플라스미드, 펩티드 및 화학요법제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 카르고를 로딩할 수 있다.
실시예 6. 조작된 세포질체는 기능성 세포 표면 단백질을 발현할 수 있다
CXCR4를 발현하는 조작된 MSC 및 CXCR4를 발현하는 조작된 MSC 유래 세포질체는 유세포 분석법에 의해 측정된 바와 같이 유사한 수준의 CXCR4를 발현한다. 조작된 세포질체가 기능적 세포 표면 단백질을 발현할 수 있는지 여부를 측정하기 위해, CXCR4 수용체를 발현하는 MSC 및 MSC 유래 세포질체를 다양한 농도의 SDF-1α로 이동할 수 있도록 하였다. 기능성 CXCR4를 발현하도록 조작된 MSC 유래 세포질체는 SDF-1α로 이동할 수 있으며, 세포 이동은 SDF-1α 농도가 증가함에 따라 증가한다. 추가로, 이동하는 MSC 유래 세포질체의 수는 CXCR4를 발현하는 이동하는 MSC의 수보다 더 많았다.
MSC 유래 세포질체는 염증이 있는 혈관 구조에 대한 세포 부착을 매개하는 것으로 알려진 기능성 세포 부착 단백질을 발현하도록 조작될 수 있다. MSC 유래 세포질체는 치료 세포의 대식세포 상호작용과 식세포 작용을 조절하는 것으로 알려진 세포 단백질을 발현하도록 조작될 수 있다.
실시예 7 - 조작된 세포질체는 시험관내 및 생체내 , 둘 모두에서 작용할 수 있다
이론에 얽매이지 않고, 본 실시예는 "카르고", 예컨대, 외인성 mRNA 분자를 발현하도록 조작된 세포질체가 생성될 수 있음을 보여준다. 도 7b 및 도 7c는 MSC 유래 세포질체가 시험관내 및 정맥내 주사 후 임상전 마우스 모델에서 기능성 항염증성 사이토카인 인터루킨 10(IL-10)을 치료 수준으로 생성 및 분비하도록 조작될 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 도 7b는 IL-10 mRNA로 형질감염된 세포질체가 높은 수준의 IL-10을 분비할 수 있다는 것을 보여준다. 분비된 IL-10이 활성인지 여부를 측정하기 위해, 혈청 고갈 대식세포를 비처리 MSC, IL-10을 발현하는 MSC, 비처리 세포질체 및 IL-10을 발현하는 세포질체의 조절 배지(CM)와 함께 인큐베이션시켰다. 인산화된 STAT3은 IL-10을 발현하는 MSC로부터의 CM과 함께 인큐베이션 후 대식세포에서 검출되었고, IL-10을 발현하는 세포질체로부터의 CM과 함께 인큐베이션한 후, 검출되었지만, 비처리 MSC 및 비처리 세포질체로부터의 CM과 함께 인큐베이션한 후 대식세포에서는 STAT3 활성이 검출되지 않았다(도 7c). 세포질체 분비 IL-10이 생체내에서 검출될 수 있는지 여부를 측정하기 위해, C57B1/6 마우스에 IL-10을 발현하는 MSC 또는 MSC 유래 세포질체를 안와후 주사하였다. 주사 2시간 후, 혈액을 수집하고, IL-10의 수준을 측정하였다. 비처리 MSC를 주사맞은 마우스의 혈액에서는 IL-10이 거의 또는 전혀 검출되지 않았다(도 7d). 도 7d에 제시된 바와 같이. 도 7d에 도시된 바와 같이, 비처리 MSC를 주사맞은 마우스의 수준과 비교하여 IL-10을 발현하는 MSC 유래 세포질체를 주사맞은 마우스에서 더 높은 수준의 IL-10이 검출되었다.
이들 데이터는 정상 조직 및 이환 조직을 치료하기 위해 임상적으로 관련된 치료 사이토카인을 생성 및 분비하기 위한 유전적으로 조작된 세포질체 기반 세포 요법의 잠재성을 설명한다.
MSC 유래 세포질체가 기저막을 통해 침법할 수 있는지 여부를 측정하기 위해, MSC 또는 MSC 유래 세포질체를 24시간 동안 10% FBS를 향해 기저막을 통해 침범하도록 하였다. 도 8a 및 도 8a에 제시된 바와 같이, MSC 유래 세포질체는 10% FBS의 존재하에서 비처리 MSC와 같이 기저막을 침범하는 데 효율적이었다. 주목할만한 것은 비처리 MSC가 화학유인물질 부재하에서 기저막을 침범할 수 있는 반면, MSC 처리 세포질체는 화학유인물질 부재하에서 기저막을 훨씬 덜 침범할 수 있다. 본 데이터는 MSC 유래 세포질체가 소화되어 기저막을 통해 침범할 수 있음을 보여준다. 본 데이터는 조직내 그의 카르고(들)를 전달하기 위해 복잡한 세포외 기질 장벽을 통해 침투하고, 이동할 수 있는 세포질체 기반 세포 요법의 선천적인 잠재능을 보여주는 것이다.
도 9a 및 도 9a에 제시된 바와 같이, MSC 유래 세포질체의 평균 직경은 12 ㎛이고, MSC의 평균 직경은 20 ㎛였다. MSC 유래 세포질체의 생체분포를 결정하기 위해, 마우스에 MSC 또는 MSC 유래 세포질체를 안와후 주사하였다. 도 9c 및 도 9d에 제시된 바와 같이, 간에서 검출된 MSC의 수보다 더 많은 MSC 유래 세포질체가 간에서 검출되었다. 본 데이터는 광범위한 질환을 치료하기 위해 순환계에 직접 전달되는 세포질체 기반 세포 요법의 잠재능을 보여주는 것이다.
실시예 8. 세포질체를 생성하는 예시적인 방법
중간엽 줄기 세포(MSC) 제핵
본 프로토콜은 문헌 [Methods in Cell Biology Volume 14, 1976, Pages 87-93 Chapter 7 Enucleation of Mammalian Cells in Suspension (Michael H. Wigler, Alfred I. Neugut, I. Bernard Weinstein)]으로부터 수정되었다.
50% 피콜 용액 제조: 차광 유리 비이커에서, 실온에서 24시간 동안 연속하여 자기 교반함으로써 일정 그램의 피콜(PM400, GE Healthcare 17-0300-500)을 등가 수의 밀리리터 초순수(Invitrogen 10977-015)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 오토클레이빙하였다. 일단 혼합물이 냉각되면, 균일한 농도를 보장하기 위해 다시 교반하였다. 굴절률은 굴절계(Reichert 13940000)에서 측정하였고, 1.4230-1.4290 범위였다. 분취량을 -20℃에서 보관하였다.
2X MEM 제조: 각 50 ml 양에 대해, 10 mL 10X MEM(Gibco, 11430-030), 2.94 mL 정확히 중탄산나트륨(7.5%, Gibco, 25080-094), 1 mL 100X Pen-Strep(Gibco 15140-122) 및 36 mL의 초순수(Invitrogen 10977-015)를 사용하였다. 이어서, 용액을 0.22 um 막 플라스크(Olympus 25-227)를 통해 여과하고, 4℃에서 보관하였다.
제핵 전날, MSC를 20 mL MSC 배지[MEM 1X(Gibco 12561-056); 16.5% 프리미엄 FBS(Atlanta Biologics S1150); 1% HEPES 1M(Gibco 15630-80); 1% 안티-안티 100X(Gibco 15240-062); 1% 글루타맥스 100X(Gibco 35050-061)] 중 15 cm 플레이트(Olympus 25-203)당 2.5 M으로 시딩하였다. 이어서, 사이토칼라신 B(Sigma Aldrich C6762)를 2X MEM(2 μM/mL 최종 농도)에 첨가하였다.
피콜 구배 제조: 2X CytoB를 50% 피콜 분취량에 1:1 희석률로 첨가하여 25% 피콜 스톡 농도를 만들었다. 이어서, 17%, 16%, 15% 및 12.5% 피콜은 25% 피콜을 적절한 부피의 1X MEM 완충액(1:1 희석률로 초순수에 첨가된 사이토칼라신 B를 포함하는 2X MEM)으로 희석하여 만들었다. 희석액은 마개를 느슨하게 덮은 상태에서 적어도 1시간 동안 CO2 인큐베이터에서 평형을 이루었다. 이어서, 피콜 구배를 13.2 mL 초투명 튜브(Beckman, 344059)에 붓고, CO2 인큐베이터에서 밤새도록(6-18시간) 인큐베이션시켰다.
제핵 당일, 12-25 M MSC(이상적으로는 20 M)를 제핵을 위해 각 튜브에 수집하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 포스페이트 완충처리된 염수(PBS)(GIBCO 14190-144)로 1회 세척하였다. 5 mL의 TrypLE-Select(Gibco, 12563011)를 각 플레이트에 첨가하고, 최대 5분 동안 인큐베이션시켰다. 세포 중 90%가 탈착되었을 때, 5 mL의 완전 MSC 배지를 첨가하고 세포를 50 ml 튜브(3-4개 플레이트/튜브)에 수집하였다. 이어서, 튜브를 5분 동안 1,200 rpm으로 원심분리하였다. 펠릿을 10mL PBS에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고, 펠릿화하고, 12.5% 피콜로 재현탁시켰다. 이어서, 세포-피콜 혼합물을 40 um 세포 여과기(Falcon 352340)를 통해 새로운 50 mL 튜브에 적가하였다. 시린지를 사용하여 3.2 mL의 세포 현탁액을 미리 만들어진 구배에 천천히 로딩하였다. 1X MEM 완충제 1 mL를 시린지로 마지막(상단) 층에 첨가하였다.이어서, 튜브를 로터 버킷에 로딩하고, 균형을 맞춘 후, 초원심분리기(Beckman, L8M)에서 60분, 26,000rpm, 31℃, Accel 7, Deccel 7에서 실행하였다. 원심분리 종료시, 3개의 층이 존재하는데: 하나는 12.5%의 상단 부근(세포질체 및 파편), 하나는 12.5/15% 경계면 부근(세포질체), 및 하나는 25% 하단의 펠릿(핵체). 15% 피콜 용액 위의 층을 15 ml 원뿔형 튜브에 수집하였다. 이어서, 수집된 층을 4 부피 초과의 가온 무혈청 MSC 배지로 희석한다(즉, 피콜 3 mL 및 최대 15 mL 배지로 충전). 부드럽게 혼합한 후, 혼합물을 1,200 rpm으로 10분 동안 펠릿화하였다. 가온 무혈청 MSC 배지로 3회 세척한 후, 세포를 실험 프로토콜, 예를 들어, 형질감염 배지 대 이동 배지 대 무혈청 배지 대 완전 배지에 따라 배지에 재현탁시켰다. 제핵 효율은 1:2000 희석 바이브란트® 다이사이클™ 그린(Molecular Probes V35004) 또는 1:5000 희석 훽스트 33342와 함께 완전 MSC 배지를 첨가하여 12웰 플레이트에서 측정하였다. 소량의 각 층을 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 10분 동안 부착/염색되도록 하였다. 집단당 음성 세포질체의 비율(%)은 표면형광 현미경법에 의해 측정하였다.
세포질체 mRNA 형질감염
1 M 세포질체를 가온 1 ml의 아미노산 무함유 α-MEM 완전 배지(ThermoFisher 12561056; 16.5% 프리미엄 우태아 혈청(FBS: fetal bovine serum), 1% 글루타맥스(Gibco 35050061), 31% Gibco0 8105)에 현탁시켰다. 1 ㎍ mRNA를 가온 opti-MEM으로 희석하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. 4 ㎕ 리포펙타민-3000(ThermoFisher L300015)을 46 ㎕ 가온 opti-MEM(ThermoFisher 31985062)에 첨가하고, 적어도 20회 이상 피펫으로 혼합하였다. mRNA와 리포펙타민-3000의 비는 1:4(w/v)였다. mRNA 및 리포펙타민-3000 희석액을 적어도 20회 이상 피펫으로 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. mRNA 및 리포펙타민-3000 혼합물을 세포질체 현탁액에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포 응집을 방지하기 위해 현탁액을 매 5분마다 진탕시켰다. 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, 정상 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES) 또는 PBS에 재현탁시켰다.
세포질체 siRNA 형질감염
1 M 세포질체를 가온 1 ml의 A/A 무함유 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)에 현탁시켰다. 2 ㎕ siRNA를 가온 opti-MEM으로 희석하고, 피펫으로 적어도 20회 혼합하였다. 8 ㎕ 리포펙타민-3000을 92 ㎕ 가온 opti-MEM로 희석하고, 적어도 20회 이상 피펫으로 혼합하였다. siRNA와 리포펙타민-3000의 비는 1:4(w/v)였다. siRNA 및 리포펙타민-3000 희석액을 적어도 20회 이상 피펫으로 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. siRNA 및 리포펙타민-3000 혼합물을 세포질체 현탁액에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포 응집을 방지하기 위해 현탁액을 매 5분마다 진탕시켰다. 20분 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, 정상 α-MEM 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)에 재현탁시켰다.
종양용해성 바이러스 감염된 세포질체 생성
제핵 하루 전(보통 제핵 18시간 전), 2.5*10^6 hTERT-MSC를 15 cm 디쉬에 시딩하였다. 시딩 후 대략 2시간째, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 8 mL 무혈청 opti-MEM 존재하에 상이한 MOI(예를 들어, 0.05 또는 0.5)로 oHSV-GFP(Imanis OV3001)로 감염시켰다. 이어서, 때때로 진탕시키면서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 바이러스 접종물을 폐기하였다. 20 mL 사전 가온된 완전 배양 배지(α-MEM, 16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)를 각 웰에 첨가하였다. 제핵시까지 세포를 37℃에서 인큐베이션시켰다. 도 11은 폴리펩티드(VSV-GFP)를 모세포 또는 기준 세포(핵이 없는 세포) 및 본원에 기술된 제핵 세포 내로 직접 도입하는 형광 이미지를 도시한 것이다. 도 12는 GFP 항원을 코딩하는 단순 헤르페스 바이러스(oHSV)로 MSC를 감염시키는 것을 도시한 것이다. 도 12c는 제핵 MSC에 의한 표적 암 세포로의 카르고(예컨대, GFP 리포터) 전달 증가를 도시한 것이다. 도 12d는 본원에 기술된 제핵 MSC에 의해 접촉된 표적 암 세포에 대한 면역 세포(예컨대, CD8+ 이펙터 T 세포)의 동원 증가를 도시한 것이다.
세포질체에서 기능성 단백질을 과다발현하는 렌티바이러스
표적 세포를 1-2 Х 105개의 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트의 1개 웰, 또는 0.5-1 M MSC가 있는 10 cm 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날, 농축된 재조합 렌티바이러스를 37℃ 수조에서 해동시키고, 일단 해동되고 나면 즉시 수조에서 제거하였다. 이어서, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 200 ㎕ 무혈청 배지 또는 2 mL 무혈청 배지(1:1250 SureENTRY)를 첨가하였다. 표적 세포를 MOI 10:1로 6웰 플레이트에서 감염시켰다. 다음날, 바이러스 상청액을 제거하고, 적절한 완전 성장 배지를 세포에 첨가하였다. 72시간 인큐베이션 후, 세포를 2x100 mm 디쉬에 계대배양하였다. 안정적인 세포주 생성을 위해 적절한 양의 선별 약물(즉, 퓨로마이신)을 첨가하였다. 선별 10-15일 후, 클론을 확장을 위해 선별하고, 양성 클론에 대해 스크리닝하였다. 선별된 양성 클론은 제핵을 위해 확장시켰다. 조작된 세포질체는 상기에서 개략적으로 설명된 바와 같이 제조하였다. 세포질체 상의 표적 단백질 발현은 일반적인 생화학적 방법 또는 기능적 검정법, 예컨대, 형광 활성화 세포 분류(FACS: fluorescent activated cell sorting), 웨스턴 블롯 또는 보이덴 챔버 검정법에 의해 측정하였다.
세포질체 내로의 펩티드 로딩
웰당 1 x 105/ml를 완전 MSC 배지[MEM 1X(Gibco 12561-056); 16.5% 프리미엄 FBS(Atlanta Biologics S1150); 1% HEPES 1M(Gibco 15630-80); 1% 안티-안티 100X(Gibco 15240-062); 1% 글루타맥스 100X(Gibco 35050-061)] 중 4 챔버 유리 슬라이드(LabTek II 4-챔버 유리 슬라이드, 155383) 상에 플레이팅하였다. 세포를 적어도 1시간 또는 밤새도록 부착되도록 하였다. 이어서, 세포를 PBS(Gibco 14190-144)로 세정하였다. Arg9(FAM)(서열 번호 1154)(10 mM, Anaspec, AS-61207)를 완전 배지에서 1:100(100 uM)의 총 농도로 희석하였다. 이어서, 세포질체를 1 내지 2시간 동안 인큐베이션시키고, PBS로 3회 세정하였다. 훽스트 33342(Invitrogen)를 완전 배지 중 1:5000 희석률로 적어도 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세정하고, 표면형광 현미경법에 의해 이미징하였다. 도 13은 Arg9와 공동 인큐베이션된 경우 관심 폴리펩티드의 로딩 또는 펩티드 흡수가 증가되었다는 것을 도시한 것이다.
실시예 9. 세포질체는 생체내에서 더 우수한 생체분포를 보여준다
MSC를 3D 현적(3D MSC)으로 배양한 후, 제핵하여 3D 세포질체를 생성하였다. 현적에 의한 MSC의 3D 배양 프로토콜은 문헌 [Curr Protoc Stem Cell Biol. 2014 Feb 6; 28: Unit-2B.6.(Thomas J. Bartosh1 and Joni H. Ylostalo)]로부터 수정된 것이다.
건강한 MSC를 트립신에 의해 2D 배양된 플레이트로부터 수확하고, 143만 개의 세포/ml로 신선한 α-MEM(ThermoFisher 12561056) 완전 배지(16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)에 재현탁시켰다. 15 cm 플레이트의 뚜껑을 완전히 열고, 20 ml PBS를 플레이트에 첨가하였다. 다채널 피펫을 사용하여 소적당 35 ㎕ (대략 50,000개 세포/소적)로 플레이트 뚜껑에 소적을 만들었다. 약 100-120개의 소적이 각 뚜껑에 배치되었다. 뚜껑을 닫고, 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣었다. 소적을 2일 동안 배양한 후, 이어서, 세포 리프터로 수확하고, 15 ml 튜브에 수집하였다 (튜브당 대략 300개의 소적). 튜브를 1,200 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 튜브를 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 모든 PBS를 제거하고, 새로 해동된 0.25% 트립신-EDTA(ThermoFisher 25200114) 7.5 ml를 각 튜브에 첨가하였다. 튜브를 수조에서 4분 동안 인큐베이션시켰다. 소적을 저잔류 팁이 있는 1 ml 피펫으로 약 10-20회 부드럽게 피펫팅하고, 수조에서 추가로 4분 동안 인큐베이션시켰다. 대부분의 소적이 해리될 때까지, 소적을 저잔류 팁이 있는 1 ml 피펫으로 약 10-20회 부드럽게 피펫팅하였다. 7.5 ml의 완전 혈청 배지(GlutaMAX Supplement(Gibco 35050061); Fetal Bovine Serum- Premium Select(Atlanta Biologicals S11550), HEPES(1M)(Gibco 15630080), 항생제-항진균제(100X) (Gibco 15240062))를 각 튜브에 첨가하고, 튜브를 1,200 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 해리된 세포를 10 ml의 완전 혈청 배지로 세척하고, 세포를 5 ml의 완전 혈청 배지로 재현탁시켰다. 세포를 70 ㎛ 세포 필터에 통과시킨 후, 필터를 5 ml 완전 혈청 배지로 세척하였다. 세포를 계수하고, 10 M/ml 초과로 전처리된 12.5% 피콜로 재현탁시켰다. 30-40 M 세포를 각 제핵 튜브에 사용하였다. 이어서, 상기 기술된 제핵 프로토콜에 따라 수행하였다.
DiD 표지된 정상 2D 배양된 MSC(2D MSC), 3D MSC 또는 3D 세포질체를 각각 BalB/C 마우스에 안와후 주사하였다. 명시된 조직을 주사 후 24시간째에 수거하고, FACS에 의해 DiD 표지된 세포를 분석하였다. 도 10a-10c는 3D 배양된 MSC로부터 3D 유래 세포질체의 성공적인 생성을 보여주고, 또한 3D 유래 세포질체는 순환으로의 주사 후 2D 배양된 세포보다 폐 포획이 적고, 말초 기관에 더 우수한 생체 분포를 가진다는 것을 보여주는 것이다. 이는 조직에 카르고를 국재화하고, 전달하는 그의 치료 능력을 크게 향상시킬 것으로 기대된다.
실시예 10. 감염에 의해 유발된 질환 치료 방법
SARS-CoV-2에 감염된 환자는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)의 증상을 경험하기 시작한다. COVID-19의 호흡기 증상으로는 숨가쁨 및/또는 호흡 곤란을 포함한다.
피험체에서 COVID-19의 호흡기 증상을 치료하기에 충분한 인터류킨 10의 효능제 (IL-10), 또는 그의 일부를 발현하는 본원에 기술된 세포질체를 함유하는 약학적 제제를 환자에 투여한다. 본 실시예에서, 세포질체는 또한 림프계로의 세포질체의 효율적인 귀소를 가능하게 하기 위해 림프 조직을 표적화하는 귀소 수용체를 발현한다. 세포질체는 또한 예컨대, "날 먹지마" 신호 펩티드와 같은 면역 회피 모이어티를 발현하여 세포질체가 림프계에 도달하기 전에 피험체에서 제거되지 않도록 한다. 피험체의 호흡기 증상은 투여 후 감소되었다.
실시예 11. 종양용해성 바이러스 감염된 세포질체 생성
제핵 하루 전(보통 제핵 118 hr 전), 2.5*10^6 hTERT-MSC를 15 cm 디쉬에 시딩하였다. 시딩 후 대략 2시간째, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 8 mL 무혈청 opti-MEM 존재하에 상이한 MOI(예를 들어, 0.05 또는 0.5)로 oHSV-GFP(Imanis OV3001)로 감염시켰다. 이어서, 때때로 진탕시키면서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 바이러스 접종물을 폐기하였다. 20 mL 사전 가온된 완전 배양 배지(α-MEM, 16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)를 각 웰에 첨가하였다. 제핵시까지 세포를 37℃에서 인큐베이션시켰다. 도 11a-b는 폴리펩티드(VSV-GFP)를 모세포 또는 기준 세포(핵이 없는 세포) 및 본원에 기술된 제핵 세포 내로 직접 도입하는 형광 이미지를 도시한 것이다. 감염 후 12 hr째에 MOI 0.05로 VSV-GFP(화살표)로 감염된 유핵 모 MSC(상단) 및 핵이 없는 MSC 유래 세포(하단)의 표면형광 현미경 이미지는 리포터 펩티드, GFP의 MSC 내로의 도입을 보여주었다. GFP 항원은 핵이 없는 MSC에 의해 명확하고, 강건하게 발현되었으며, 이는 제핵 세포에서의 바이러스 복제 및 항원 생산을 시사하는 것이다. 스케일 바 = 50 ㎛. 도 11b는 감염 후 12 hr째에 MOI 0.1로 VSV-GFP(화살촉)로 감염된 핵이 없는 MSC 유래 세포의 고배율 표면형광 이미지를 도시한 것이다. 제핵 세포를 또한 로다민 팔로이딘(화살표) 및 핵 결여를 나타내기 위해 핵 염색 DAPI를 이용하여 F-액틴 필라멘트에 대해 염색하였다. 도 11은 항원성 펩티드와 같은 외인성 펩티드를 발현하기 위해 세포질체를 조작하고 종양용해성 바이러스로 형질감염시킬 수 있다는 것을 도시한 것이다. 도 11은 또한 세포질체가 바이러스 포획 목적을 위해 바이러스에 의해 감염될 수 있음을 도시한 것이다.
실시예 12. 세포질체에 의해 접촉된 표적 세포에 대한 면역 반응의 동원 및 활성화
제핵 하루 전(보통 제핵 18 hr 전), 2.5*10^6 hTERT-MSC를 15 cm 디쉬에 시딩하였다. 시딩 후 대략 2시간째, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 8 mL 무혈청 opti-MEM 존재하에 상이한 MOI(예를 들어, 0.05 또는 0.5)로 oHSV-GFP(Imanis OV3001)로 감염시켰다. 이어서, 때때로 진탕시키면서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 바이러스 접종물을 폐기하였다. 20 mL 사전 가온된 완전 배양 배지(α-MEM, 16.5% 프리미엄 FBS, 1% 항생제-항진균제, 1% 글루타맥스, 1% HEPES)를 각 웰에 첨가하였다. 제핵시까지 세포를 37℃에서 인큐베이션시켰다. 도 12a-12bd는 GFP 항원을 코딩하는 종양용해성 단순 헤르페스 바이러스(oHSV)로 MSC를 감염시키는 것을 도시한 것이다. MSC 및 핵이 없는 MSC의 표면형광 현미경 이미지는 감염 후 48 hr째 MOI 0.05로 GFP 항원을 코딩하는 oHSV로의 감염을 보여준다. 핵이 없는 MSC는 oHSV-GFP 접종 18 hr후 MSC로부터 생성되었다. 스케일 바 = 50 ㎛. 도 12b는 라이프액트-RFP를 발현하는 MSC 또는 핵이 없는 MSC를 GFP를 코딩하는 종양용해성 단순 헤르페스 바이러스(oHSV-GFP) 0.05 MOI로 감염시킨 후, 이어서, 누드 마우스에서 성장하는 확립된 U87 교아세포종 종양에 주사한 것을 도시한 것이다. 이미지는 주사 후 7일째에 촬영하였다. 강력한 GFP 신호로 나타난 바와 같이, MSC 및 핵이 없는 MSC는 oHSV를 종양 세포로 전달하였다. 7일 후 종양에서 핵이 없는 MSC는 거의 검출되지 않은 반면, 성장하는 종양의 중앙(주사 부위)과 바깥쪽 가장자리에는 다수의 MSC가 존재한다는 것이 주목할 만하였다. 도 12c는 oHSV-GFP 바이러스를 보유하는 MSC 또는 핵이 없는 MSC에 의해 감염된 종양 세포의 부분을 나타내는 GFP로 커버된 종양 면적의 비율(%)을 보여주는 막대 그래프이다. 도 12d는 PBS 주사 대조군과 비교하여 IL-12(애주번트) 조작된 핵이 없는 MSC 및 oHSV 조작된 핵이 없는 MSC의 조합으로 처리된 확립된 교아세포종 종양에 존재하는 CD8+ 이펙터 T 세포의 비가 증가된 것을 보여주는 그래프이다. 도 12는 본원에 기술된 세포질체가 조작된 세포질체의 부위에 면역 세포를 동원함으로써 충분한 면역 반응을 유도할 수 있다는 것을 도시한 것이다. 상기 시나리오에서, 세포질체 및 세포질체에 의해 캡슐화된 모든 임의의 카르고(예컨대, 세포질체 내부에 포획된 바이러스)은 동원된 면역 반응에 의해 파괴될 것이다.
실시예 13. 세포질체 내로의 펩티드 로딩
웰당 1 x 105/ml를 완전 MSC 배지[MEM 1X(Gibco 12561-056); 16.5% 프리미엄 FBS(Atlanta Biologics S1150); 1% HEPES 1M(Gibco 15630-80); 1% 안티-안티 100X(Gibco 15240-062); 1% 글루타맥스 100X(Gibco 35050-061)] 중 4 챔버 유리 슬라이드(LabTek II 4-챔버 유리 슬라이드, 155383) 상에 플레이팅하였다. 세포를 적어도 1시간 또는 밤새도록 부착되도록 하였다. 이어서, 세포를 PBS(Gibco 14190-144)로 세정하였다. Arg9(FAM)(서열 번호 1154)(10 mM, Anaspec, AS-61207)를 완전 배지에서 1:100(100 uM)의 총 농도로 희석하였다. 이어서, 세포질체를 1 내지 2시간 동안 인큐베이션시키고, PBS로 3회 세정하였다. 훽스트 33342(Invitrogen)를 완전 배지 중 1:5000 희석률로 적어도 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세정하고, 표면형광 현미경법에 의해 이미징하였다. 도 13a-13b는 Arg9와 공동 인큐베이션된 경우 관심 폴리펩티드의 로딩 또는 펩티드 흡수가 증가되었다는 것을 도시한 것이다. 도 13a에 제시된 바와 같이, 100 μM의 세포 투과성 항원 펩티드(Arg)9-FAM(6-카복시플루오르세인, FAM-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-OH)과 함께 인큐베이션된 MSC(좌측) 및 제핵 MSC(세포질체)(우측)를 보여주는 것이다. 스케일 바 = 50 ㎛. 화살표는 훽스트 염색된 핵을 나타내고, 화살촉은 양성 (Arg)9-FAM을 나타낸다. 도 13b는 이미지J에서 측정된 상대 형광 강도를 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다. 보정된 총 세포 형광 = 적분된 밀도 - (선택한 세포 면적 X 배경 판독값의 평균 형광). 평균 ± SEM; n=10. 전반적으로, 도 13은 본원에 기술된 세포질체(예컨대, 핵이 없는 MSC)에 관심 폴리펩티드를 직접 로딩할 수 있다는 것을 도시한 것이다. 예를 들어, 항원은 세포질체와 함께 항원 및 Arg9(FAM)의 공동 인큐베이션에 의해 세포질체에 도입될 수 있다. 이어서, 이들 세포질체는 본원에 기술된 백신으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고, 기술되었지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제, 당업자는 본 발명에서 벗어남 없이 다수의 변형, 변경 및 치환에 대해 착안해 낼 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이러한 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물은 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> CYTONUS THERAPEUTICS, INC. <120> RAPID VACCINE PLATFORM <130> 53712-706.601 <140> <141> <150> 63/014,002 <151> 2020-04-02 <150> 62/975,044 <151> 2020-02-11 <160> 1154 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4968 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 1 ttgattggtg attgtgcaac tgtacataca gctaataaat gggatctcat tattagtgat 60 atgtacgacc ctaagactaa aaatgttaca aaagaaaatg actctaaaga gggttttttc 120 acttacattt gtgggtttat acaacaaaag ctagctcttg gaggttccgt ggctataaag 180 ataacagaac attcttggaa tgctgatctt tataagctca tgggacactt cgcatggtgg 240 acagcctttg ttactaatgt gaatgcgtca tcatctgaag catttttaat tggatgtaat 300 tatcttggca aaccacgcga acaaatagat ggttatgtca tgcatgcaaa ttacatattt 360 tggaggaata caaatccaat tcagttgtct tcctattctt tatttgacat gagtaaattt 420 ccccttaaat taaggggtac tgctgttatg tctttaaaag aaggtcaaat caatgatatg 480 attttatctc ttcttagtaa aggtagactt ataattagag aaaacaacag agttgttatt 540 tctagtgatg ttcttgttaa caactaaacg aacaatgttt gtttttcttg 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acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 6 auuaaagguu uauaccuucc cagguaacaa accaaccaac uuucgaucuc uuguagaucu 60 guucucuaaa cgaacuuuaa aaucugugug gcugucacuc ggcugcaugc uuagugcacu 120 cacgcaguau aauuaauaac uaauuacugu cguugacagg acacgaguaa cucgucuauc 180 uucugcaggc ugcuuacggu uucguccgug uugcagccga ucaucagcac aucuagguuu 240 cguccgggug ugaccgaaag guaagaugga gagccuuguc ccugguuuca acgagaaaac 300 acacguccaa cucaguuugc cuguuuuaca gguucgcgac gugcucguac guggcuuugg 360 agacuccgug gaggaggucu uaucagaggc acgucaacau cuuaaagaug gcacuugugg 420 cuuaguagaa guugaaaaag gcguuuugcc ucaacuugaa cagcccuaug uguucaucaa 480 acguucggau gcucgaacug caccucaugg ucauguuaug guugagcugg uagcagaacu 540 cgaaggcauu caguacgguc guagugguga gacacuuggu guccuugucc cucauguggg 600 cgaaauacca guggcuuacc gcaagguucu ucuucguaag aacgguaaua aaggagcugg 660 uggccauagu uacggcgccg aucuaaaguc auuugacuua ggcgacgagc uuggcacuga 720 uccuuaugaa gauuuucaag aaaacuggaa cacuaaacau agcaguggug uuacccguga 780 acucaugcgu gagcuuaacg gaggggcaua 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gguagcaaaa agucacaaca uugcuuugau 8400 auggaacguu aaagauuuca ugucauuguc ugaacaacua cgaaaacaaa uacguagugc 8460 ugcuaaaaag aauaacuuac cuuuuaaguu gacaugugca acuacuagac aaguuguuaa 8520 uguuguaaca acaaagauag cacuuaaggg ugguaaaauu guuaauaauu gguugaagca 8580 guuaauuaaa guuacacuug uguuccuuuu uguugcugcu auuuucuauu uaauaacacc 8640 uguucauguc augucuaaac auacugacuu uucaagugaa aucauaggau acaaggcuau 8700 ugaugguggu gucacucgug acauagcauc uacagauacu uguuuugcua acaaacaugc 8760 ugauuuugac acaugguuua gccagcgugg ugguaguuau acuaaugaca aagcuugccc 8820 auugauugcu gcagucauaa caagagaagu ggguuuuguc gugccugguu ugccuggcac 8880 gauauuacgc acaacuaaug gugacuuuuu gcauuucuua ccuagaguuu uuagugcagu 8940 ugguaacauc uguuacacac caucaaaacu uauagaguac acugacuuug caacaucagc 9000 uuguguuuug gcugcugaau guacaauuuu uaaagaugcu ucugguaagc caguaccaua 9060 uuguuaugau accaauguac uagaagguuc uguugcuuau gaaaguuuac gcccugacac 9120 acguuaugug cucauggaug gcucuauuau ucaauuuccu aacaccuacc uugaagguuc 9180 uguuagagug guaacaacuu uugauucuga guacuguagg cacggcacuu gugaaagauc 9240 agaagcuggu guuuguguau cuacuagugg uagaugggua cuuaacaaug auuauuacag 9300 aucuuuacca ggaguuuucu gugguguaga ugcuguaaau uuacuuacua auauguuuac 9360 accacuaauu caaccuauug gugcuuugga cauaucagca ucuauaguag cuggugguau 9420 uguagcuauc guaguaacau gccuugccua cuauuuuaug agguuuagaa gagcuuuugg 9480 ugaauacagu cauguaguug ccuuuaauac uuuacuauuc cuuaugucau ucacuguacu 9540 cuguuuaaca ccaguuuacu cauucuuacc ugguguuuau ucuguuauuu acuuguacuu 9600 gacauuuuau cuuacuaaug auguuucuuu uuuagcacau auucagugga ugguuauguu 9660 cacaccuuua guaccuuucu ggauaacaau ugcuuauauc auuuguauuu ccacaaagca 9720 uuucuauugg uucuuuagua auuaccuaaa gagacgugua gucuuuaaug guguuuccuu 9780 uaguacuuuu gaagaagcug cgcugugcac cuuuuuguua aauaaagaaa uguaucuaaa 9840 guugcguagu gaugugcuau uaccucuuac gcaauauaau agauacuuag cucuuuauaa 9900 uaaguacaag uauuuuagug gagcaaugga uacaacuagc uacagagaag cugcuuguug 9960 ucaucucgca aaggcucuca augacuucag uaacucaggu ucugauguuc uuuaccaacc 10020 accacaaacc ucuaucaccu cagcuguuuu gcagaguggu uuuagaaaaa uggcauuccc 10080 aucugguaaa guugaggguu guaugguaca aguaacuugu gguacaacua cacuuaacgg 10140 ucuuuggcuu gaugacguag uuuacugucc aagacaugug aucugcaccu cugaagacau 10200 gcuuaacccu aauuaugaag auuuacucau ucguaagucu aaucauaauu ucuugguaca 10260 ggcugguaau guucaacuca ggguuauugg acauucuaug caaaauugug uacuuaagcu 10320 uaagguugau acagccaauc cuaagacacc uaaguauaag uuuguucgca uucaaccagg 10380 acagacuuuu ucaguguuag cuuguuacaa ugguucacca ucugguguuu accaaugugc 10440 uaugaggccc aauuucacua uuaaggguuc auuccuuaau gguucaugug guaguguugg 10500 uuuuaacaua gauuaugacu gugucucuuu uuguuacaug caccauaugg aauuaccaac 10560 uggaguucau gcuggcacag acuuagaagg uaacuuuuau ggaccuuuug uugacaggca 10620 aacagcacaa gcagcuggua cggacacaac uauuacaguu aauguuuuag cuugguugua 10680 cgcugcuguu auaaauggag acaggugguu ucucaaucga uuuaccacaa cucuuaauga 10740 cuuuaaccuu guggcuauga aguacaauua ugaaccucua acacaagacc auguugacau 10800 acuaggaccu cuuucugcuc aaacuggaau ugccguuuua gauaugugug cuucauuaaa 10860 agaauuacug caaaauggua ugaauggacg uaccauauug gguagugcuu uauuagaaga 10920 ugaauuuaca ccuuuugaug uuguuagaca augcucaggu guuacuuucc aaagugcagu 10980 gaaaagaaca aucaagggua cacaccacug guuguuacuc acaauuuuga cuucacuuuu 11040 aguuuuaguc cagaguacuc aauggucuuu guucuuuuuu uuguaugaaa augccuuuuu 11100 accuuuugcu auggguauua uugcuauguc ugcuuuugca augauguuug ucaaacauaa 11160 gcaugcauuu cucuguuugu uuuuguuacc uucucuugcc acuguagcuu auuuuaauau 11220 ggucuauaug ccugcuaguu gggugaugcg uauuaugaca ugguuggaua ugguugauac 11280 uaguuugucu gguuuuaagc uaaaagacug uguuauguau gcaucagcug uaguguuacu 11340 aauccuuaug acagcaagaa cuguguauga ugauggugcu aggagagugu ggacacuuau 11400 gaaugucuug acacucguuu auaaaguuua uuaugguaau gcuuuagauc aagccauuuc 11460 caugugggcu cuuauaaucu cuguuacuuc uaacuacuca gguguaguua caacugucau 11520 guuuuuggcc agagguauug uuuuuaugug uguugaguau ugcccuauuu ucuucauaac 11580 ugguaauaca cuucagugua uaaugcuagu uuauuguuuc uuaggcuauu uuuguacuug 11640 uuacuuuggc cucuuuuguu uacucaaccg cuacuuuaga cugacucuug guguuuauga 11700 uuacuuaguu ucuacacagg aguuuagaua uaugaauuca cagggacuac ucccacccaa 11760 gaauagcaua gaugccuuca aacucaacau uaaauuguug gguguuggug gcaaaccuug 11820 uaucaaagua gccacuguac agucuaaaau gucagaugua aagugcacau caguagucuu 11880 acucucaguu uugcaacaac ucagaguaga aucaucaucu aaauuguggg cucaaugugu 11940 ccaguuacac aaugacauuc ucuuagcuaa agauacuacu gaagccuuug aaaaaauggu 12000 uucacuacuu ucuguuuugc uuuccaugca gggugcugua gacauaaaca agcuuuguga 12060 agaaaugcug gacaacaggg caaccuuaca agcuauagcc ucagaguuua guucccuucc 12120 aucauaugca gcuuuugcua cugcucaaga agcuuaugag caggcuguug cuaaugguga 12180 uucugaaguu guucuuaaaa aguugaagaa gucuuugaau guggcuaaau cugaauuuga 12240 ccgugaugca gccaugcaac guaaguugga aaagauggcu gaucaagcua ugacccaaau 12300 guauaaacag gcuagaucug aggacaagag ggcaaaaguu acuagugcua ugcagacaau 12360 gcuuuucacu augcuuagaa aguuggauaa ugaugcacuc aacaacauua ucaacaaugc 12420 aagagauggu uguguucccu ugaacauaau accucuuaca acagcagcca aacuaauggu 12480 ugucauacca gacuauaaca cauauaaaaa uacgugugau gguacaacau uuacuuaugc 12540 aucagcauug ugggaaaucc aacagguugu agaugcagau aguaaaauug uucaacuuag 12600 ugaaauuagu auggacaauu caccuaauuu agcauggccu cuuauuguaa cagcuuuaag 12660 ggccaauucu gcugucaaau uacagaauaa ugagcuuagu ccuguugcac uacgacagau 12720 gucuugugcu gccgguacua cacaaacugc uugcacugau gacaaugcgu uagcuuacua 12780 caacacaaca aagggaggua gguuuguacu ugcacuguua uccgauuuac aggauuugaa 12840 augggcuaga uucccuaaga gugauggaac ugguacuauc uauacagaac uggaaccacc 12900 uuguagguuu guuacagaca caccuaaagg uccuaaagug aaguauuuau acuuuauuaa 12960 aggauuaaac aaccuaaaua gagguauggu acuugguagu uuagcugcca caguacgucu 13020 acaagcuggu aaugcaacag aagugccugc caauucaacu guauuaucuu ucugugcuuu 13080 ugcuguagau gcugcuaaag cuuacaaaga uuaucuagcu agugggggac aaccaaucac 13140 uaauuguguu aagauguugu guacacacac ugguacuggu caggcaauaa caguuacacc 13200 ggaagccaau auggaucaag aauccuuugg uggugcaucg uguugucugu acugccguug 13260 ccacauagau cauccaaauc cuaaaggauu uugugacuua aaagguaagu auguacaaau 13320 accuacaacu ugugcuaaug acccuguggg uuuuacacuu aaaaacacag ucuguaccgu 13380 cugcgguaug uggaaagguu auggcuguag uugugaucaa cuccgcgaac ccaugcuuca 13440 gucagcugau gcacaaucgu uuuuaaacgg guuugcggug uaagugcagc ccgucuuaca 13500 ccgugcggca caggcacuag uacugauguc guauacaggg cuuuugacau cuacaaugau 13560 aaaguagcug guuuugcuaa auuccuaaaa acuaauuguu gucgcuucca agaaaaggac 13620 gaagaugaca auuuaauuga uucuuacuuu guaguuaaga gacacacuuu cucuaacuac 13680 caacaugaag aaacaauuua uaauuuacuu aaggauuguc cagcuguugc uaaacaugac 13740 uucuuuaagu uuagaauaga cggugacaug guaccacaua uaucacguca acgucuuacu 13800 aaauacacaa uggcagaccu cgucuaugcu uuaaggcauu uugaugaagg uaauugugac 13860 acauuaaaag aaauacuugu cacauacaau uguugugaug augauuauuu caauaaaaag 13920 gacugguaug auuuuguaga aaacccagau auauuacgcg uauacgccaa cuuaggugaa 13980 cguguacgcc aagcuuuguu aaaaacagua caauucugug augccaugcg aaaugcuggu 14040 auuguuggug uacugacauu agauaaucaa gaucucaaug guaacuggua ugauuucggu 14100 gauuucauac aaaccacgcc agguagugga guuccuguug uagauucuua uuauucauug 14160 uuaaugccua uauuaaccuu gaccagggcu uuaacugcag 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cuacuguacg ugaagugcug ucugacagag aauuacaucu uucaugggaa 16740 guugguaaac cuagaccacc acuuaaccga aauuaugucu uuacugguua ucguguaacu 16800 aaaaacagua aaguacaaau aggagaguac accuuugaaa aaggugacua uggugaugcu 16860 guuguuuacc gagguacaac aacuuacaaa uuaaauguug gugauuauuu ugugcugaca 16920 ucacauacag uaaugccauu aagugcaccu acacuagugc cacaagagca cuauguuaga 16980 auuacuggcu uauacccaac acucaauauc ucagaugagu uuucuagcaa uguugcaaau 17040 uaucaaaagg uugguaugca aaaguauucu acacuccagg gaccaccugg uacugguaag 17100 agucauuuug cuauuggccu agcucucuac uacccuucug cucgcauagu guauacagcu 17160 ugcucucaug ccgcuguuga ugcacuaugu gagaaggcau uaaaauauuu gccuauagau 17220 aaauguagua gaauuauacc ugcacgugcu cguguagagu guuuugauaa auucaaagug 17280 aauucaacau uagaacagua ugucuuuugu acuguaaaug cauugccuga gacgacagca 17340 gauauaguug ucuuugauga aauuucaaug gccacaaauu augauuugag uguugucaau 17400 gccagauuac gugcuaagca cuauguguac auuggcgacc cugcucaauu accugcacca 17460 cgcacauugc uaacuaaggg cacacuagaa ccagaauauu ucaauucagu guguagacuu 17520 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guagacuuau uuagaaaugc ccguaauggu 20040 guucuuauua cagaagguag uguuaaaggu uuacaaccau cuguaggucc caaacaagcu 20100 agucuuaaug gagucacauu aauuggagaa gccguaaaaa cacaguucaa uuauuauaag 20160 aaaguugaug guguugucca acaauuaccu gaaacuuacu uuacucagag uagaaauuua 20220 caagaauuua aacccaggag ucaaauggaa auugauuucu uagaauuagc uauggaugaa 20280 uucauugaac gguauaaauu agaaggcuau gccuucgaac auaucguuua uggagauuuu 20340 agucauaguc aguuaggugg uuuacaucua cugauuggac uagcuaaacg uuuuaaggaa 20400 ucaccuuuug aauuagaaga uuuuauuccu auggacagua caguuaaaaa cuauuucaua 20460 acagaugcgc aaacagguuc aucuaagugu guguguucug uuauugauuu auuacuugau 20520 gauuuuguug aaauaauaaa aucccaagau uuaucuguag uuucuaaggu ugucaaagug 20580 acuauugacu auacagaaau uucauuuaug cuuuggugua aagauggcca uguagaaaca 20640 uuuuacccaa aauuacaauc uagucaagcg uggcaaccgg guguugcuau gccuaaucuu 20700 uacaaaaugc aaagaaugcu auuagaaaag ugugaccuuc aaaauuaugg ugauagugca 20760 acauuaccua aaggcauaau gaugaauguc gcaaaauaua cucaacugug ucaauauuua 20820 aacacauuaa cauuagcugu acccuauaau augagaguua uacauuuugg ugcugguucu 20880 gauaaaggag uugcaccagg uacagcuguu uuaagacagu gguugccuac ggguacgcug 20940 cuugucgauu cagaucuuaa ugacuuuguc ucugaugcag auucaacuuu gauuggugau 21000 ugugcaacug uacauacagc uaauaaaugg gaucucauua uuagugauau guacgacccu 21060 aagacuaaaa auguuacaaa agaaaaugac ucuaaagagg guuuuuucac uuacauuugu 21120 ggguuuauac aacaaaagcu agcucuugga gguuccgugg cuauaaagau aacagaacau 21180 ucuuggaaug cugaucuuua uaagcucaug ggacacuucg caugguggac agccuuuguu 21240 acuaauguga augcgucauc aucugaagca uuuuuaauug gauguaauua ucuuggcaaa 21300 ccacgcgaac aaauagaugg uuaugucaug caugcaaauu acauauuuug gaggaauaca 21360 aauccaauuc aguugucuuc cuauucuuua uuugacauga guaaauuucc ccuuaaauua 21420 agggguacug cuguuauguc uuuaaaagaa ggucaaauca augauaugau uuuaucucuu 21480 cuuaguaaag guagacuuau aauuagagaa aacaacagag uuguuauuuc uagugauguu 21540 cuuguuaaca acuaaacgaa caauguuugu uuuucuuguu uuauugccac uagucucuag 21600 ucaguguguu aaucuuacaa ccagaacuca auuacccccu gcauacacua auucuuucac 21660 acgugguguu 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coronavirus 2 <400> 7 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuugucauuc uccuaagaag cuauuaaaau 60 cacaugggga uagcacuacu aaaauuaauu uuacacauua gggcucuucc auauaggcag 120 cucucccuag cauuguucac uguacacucg aucguacucc gcguggccuc ggugaaaaug 180 ugguggcucu uucaaguccu cccuaauguu acacacugau uaaagauugc uaugugagau 240 uaaaguuaac uacaucuacu ugugcuaugu aguuacgaga auucauucug cacaagagua 300 gacuauauau cguaaacgga aaagcgaaaa cguuuauaua gcccaucugc cuuguguggu 360 cugcaugagu uuaggccuga guugagucag cacugcucau ggauuguugc aauuguuugg 420 agaaaucauc caaaucugca gcaggaagaa gagucacagu uugcuguuuc uucugucucu 480 gcgguaaggc uugaguuuca ucagccuucu ucuuuuuguc cuuuuuaggc ucuguuggug 540 ggaauguuuu guaugcguca auaugcuuau ucagcaaaau gacuugaucu uugaaauuug 600 gaucuuuguc auccaauuug auggcaccug uguaggucaa ccacguuccc gaagguguga 660 cuuccaugcc aaugcgcgac auuccgaaga acgcugaagc gcugggggca aauugugcaa 720 uuugcggcca auguuuguaa ucaguuccuu gucugauuag uuccuggucc ccaaaauuuc 780 cuuggguuug uucuggacca cgucugccga aagcuugugu uacauuguau gcuuuagugg 840 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ucaaucucca uugguugcuc uucaucuaau ugagaauauu uauucucagu uagugacuua 2580 gauaaauuuu uaauuaugag guuuaugaug uaaucaagau uccaaaugga aacuuuaaaa 2640 guccucauaa uaauuaguaa uaucucugcu auaguaaccu gaaagucaac gagaugaaac 2700 aucuguuguc acuuacugua caagcaaagc aauauuguca cugcuacugg aauggucugu 2760 guuuaauuua uaguugccaa uccuguagcg acuguaugca gcaaaaccug agucaccugc 2820 uacacgcugc gaagcuccca auuuguaaua agaaagcguu cgugauguag caacagugau 2880 uucuuuaggc agguccuuga ugucacagcg uccuagaugg uguccagcaa uacgaagaug 2940 uccacgaagg aucacagcuc cgauuacgag uucacuuucu agaagcgguc uggucagaau 3000 agugccaugg aguggcacgu ugagaagaau guuaguuucu ggauugaaug accacaugga 3060 acgcguacgc gcaaacaguc ugaaagaagc aaugaaguag cugagccaca ucaagccuac 3120 aagacaagcc auugcgauag caauuccacc ggugauccaa uuuauucugu aaacagcagc 3180 aagcacaaaa caagcuaaag uuacuggcca uaacagccag aggaaaauua acuuaauuau 3240 auacaaaaac cuauuccugu uggcauaggc aaauuguaga agacaaaucc auguaaggaa 3300 uaggaaaccu auuacuaggu uccauuguuc aaggagcuuu uuaagcucuu caacgguaau 3360 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ggggcuucaa ggccagcagc aacgagcaaa aggugugagu aaacuguuac aaacaacaac 4260 agcaaguugc aaacaaagug aacacccuug gagagugcua guugccaucu cuuuuugagg 4320 guuaugauuu uggaagcgcu cugaaaaaca gcaagaagug caacgccaac aauaagccau 4380 ccgaaaggga gugaggcuug uaucgguauc guugcaguag cgcgaacaaa aucugaagga 4440 guagcauccu ugauuucacc uugcuucaaa guuacaguuc caauugugaa gauucucaua 4500 aacaaaucca uaaguucguu uauguguaau guaauuugac uccuuugagc acuggcucag 4560 agucgucuuc aucaaauuug cagcaggauc cacaagaaca acagcccuug agacaacuac 4620 agcaacuggu cauacagcaa agcauaauug ucaccauuac uauggcaauc aagccagcua 4680 uaaaaccuag ccaaauguac cauggccauu uuauauacug cucauacuuu ccaaguucuu 4740 ggagaucgau gagagauuca uuuaaauucu uggcaaccuc auugaggcgg ucaauuucuu 4800 uuugaauguu uacaacugaa gcauuaaugc cagagauguc accuaaauca acaucuggug 4860 auguaugauu cuuaaaauau uuaucuaacu ccuccuugaa ugagucuaau ucagguugca 4920 aaggaucaua aacuguguug uugacaauuc cuauuacaac aucacaguua ccagacacaa 4980 auguguuguc uguaguaaug auuugugguu cauaaaaauu ccuuuguguu acaaaccagu 5040 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gaucuucaau aaaugaccuc uugcuugguu uugauggauc ugguaauauu ugugaaaaau 5940 uaaaaccacc aaaaucuuua auugguggug uuuuguaaau uuguuugacu ugugcaaaaa 6000 cuucuugggu guuuuugucu uguucaacag cuauuccagu uaaagcacgg uuuaauugug 6060 uacaaaaacu gccauauugc aacaaaagau ugcugcauuc aguugaauca ccacaaaugu 6120 acauuguaca aucuacugau gucuugguca uagacacugg uagaauuucu gugguaacac 6180 uaauaguaaa auuugugggu auggcaauag aguuauuaga guaagcaacu gaauuuucug 6240 caccaaguga cauaguguag gcaaugaugg auugacuagc uacacuacgu gcccgccgag 6300 gagaauuagu cugagucuga uaacuagcgc auauaccugc accaaugggu augucacacu 6360 cauaugaguu guugacaugu ucagccccua uuaaacagcc ugcacguguu ugaaaaacau 6420 uagaaccugu agaauaaaca cgccaaguag gaguaaguug aucugcauga auagcaacag 6480 ggacuucugu gcaguuaaca uccugauaaa gaacagcaac cugguuagaa guauuuguuc 6540 cugguguuau aacacugaca ccaccaaaag aacauggugu aaugucaaga aucucaagug 6600 ucuguggauc acggacagca ucaguagugu cagcaauguc ucugccaaau uguuggaaag 6660 gcagaaacuu uuuguuagac ucaguaagaa caccugugcc uguuaaacca uugaaguuga 6720 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ugucaacaca uaaaccuuca 11760 guuuugaauu uagugucaac acugaggugu guaggugccu guguaggaug uaacccagug 11820 auuaccuuac uacaaucuuu aaagaguccu guuacauuuu cagcuuguaa aguugccaca 11880 uuccuacgug gaauuucaag acuuguaaau ugcaacuugu cauaaagguc ucuaucagac 11940 auuaugcaaa guaugccuac uuuugcucug guaauagcaa cauuaaaucu guuuacauua 12000 caagagugag cuguuucagu gguuugagug aauaugacau agucauauuc ugagcccugu 12060 gaugaaucaa caguuugagu ugguaguccc aaaaucuuug aggcuacagc auucugugaa 12120 uuauaaggug aaauaaagac agcuuuucuc caagcagggu uacguguaag gaauucucuu 12180 accacgccua uuuguggccu guuaauugca gaugaaacau caugcgugau aacacccuua 12240 uaaaacauuu uaaagcauug agcugauuug ucuuuaugug cuuuaagcuu auuaucauaa 12300 accaaagcac ucacaguguc aacaauuuca gcaggacaac gccgacaagu uccgaggaac 12360 augucuggac cuauaguuuu cauaagucua cacacugaau ugaaauauuc ugguucuagu 12420 gugcccuuag uuagcaaugu gcguggugca gguaauugag cagggucgcc aauguacaca 12480 uagugcuuag cacguaaucu ggcauugaca acacucaaau cauaauuugu ggccauugaa 12540 auuucaucaa agacaacuau aucugcuguc 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ugucugauau cacacauugu ugguagauua uaacgauagu agucauaauc gcugauagca 15120 gcauuaccau ccugagcaaa gaagaagugu uuuaauucaa cagaacuucc uuccuuaaag 15180 aaacccuuag acacagcaaa gucauagaag ucuuuguuaa aauuaccggg uuugacaguu 15240 ugaaaagcaa cauuguuagu aagugcagcu acugaaaagc acguagugcg uuuaucuagu 15300 aauagauuac cagaagcagc gugcauagca gggucagcag cauacacaag uaauuccuua 15360 aaacuaaguc uagagcuaug uaaguuuaca uccugauuau guacaacacc uagcucucug 15420 aagugguauc caguugaaac uacaaaugga acaccaucaa caaauauuuu ucucacuagu 15480 gguccaaaac uuguaggugg gaacacugua gagaauaaaa cauuaaaguu ugcacaaugc 15540 agaaugcauc ugucauccaa acaguuaaca caauuugggu gguaugucug aucccaauau 15600 uuaaaauaac ggucaaagag uuuuaaccuc ucuuccguga agucauauuu uaacaaaucc 15660 cacuuaaugu aaggcuuugu uaagucagug ucaacaugug acucugcagu uaaagcccug 15720 gucaagguua auauaggcau uaacaaugaa uaauaagaau cuacaacagg aacuccacua 15780 ccuggcgugg uuuguaugaa aucaccgaaa ucauaccagu uaccauugag aucuugauua 15840 ucuaauguca guacaccaac aauaccagca uuucgcaugg caucacagaa uuguacuguu 15900 uuuaacaaag cuuggcguac acguucaccu aaguuggcgu auacgcguaa uauaucuggg 15960 uuuucuacaa aaucauacca guccuuuuua uugaaauaau caucaucaca acaauuguau 16020 gugacaagua uuucuuuuaa ugugucacaa uuaccuucau caaaaugccu uaaagcauag 16080 acgaggucug ccauugugua uuuaguaaga cguugacgug auauaugugg uaccauguca 16140 ccgucuauuc uaaacuuaaa gaagucaugu uuagcaacag cuggacaauc cuuaaguaaa 16200 uuauaaauug uuucuucaug uugguaguua gagaaagugu gucucuuaac uacaaaguaa 16260 gaaucaauua aauugucauc uucguccuuu ucuuggaagc gacaacaauu aguuuuuagg 16320 aauuuagcaa aaccagcuac uuuaucauug uagaugucaa aagcccugua uacgacauca 16380 guacuagugc cugugccgca cgguguaaga cgggcugcac uuacaccgca aacccguuua 16440 aaaacgauug ugcaucagcu gacugaagca uggguucgcg gaguugauca caacuacagc 16500 cauaaccuuu ccacauaccg cagacgguac agacuguguu uuuaagugua aaacccacag 16560 ggucauuagc acaaguugua gguauuugua cauacuuacc uuuuaaguca caaaauccuu 16620 uaggauuugg augaucuaug uggcaacggc aguacagaca acacgaugca ccaccaaagg 16680 auucuugauc cauauuggcu uccgguguaa cuguuauugc cugaccagua ccagugugug 16740 uacacaacau cuuaacacaa uuagugauug guuguccccc acuagcuaga uaaucuuugu 16800 aagcuuuagc agcaucuaca gcaaaagcac agaaagauaa uacaguugaa uuggcaggca 16860 cuucuguugc auuaccagcu uguagacgua cuguggcagc uaaacuacca aguaccauac 16920 cucuauuuag guuguuuaau ccuuuaauaa aguauaaaua cuucacuuua ggaccuuuag 16980 gugugucugu aacaaaccua caaggugguu ccaguucugu auagauagua ccaguuccau 17040 cacucuuagg gaaucuagcc cauuucaaau ccuguaaauc ggauaacagu gcaaguacaa 17100 accuaccucc cuuuguugug uuguaguaag cuaacgcauu gucaucagug caagcaguuu 17160 guguaguacc ggcagcacaa gacaucuguc guagugcaac aggacuaagc ucauuauucu 17220 guaauuugac agcagaauug gcccuuaaag cuguuacaau aagaggccau gcuaaauuag 17280 gugaauuguc cauacuaauu ucacuaaguu gaacaauuuu acuaucugca ucuacaaccu 17340 guuggauuuc ccacaaugcu gaugcauaag uaaauguugu accaucacac guauuuuuau 17400 auguguuaua gucugguaug acaaccauua guuuggcugc uguuguaaga gguauuaugu 17460 ucaagggaac acaaccaucu cuugcauugu ugauaauguu guugagugca ucauuaucca 17520 acuuucuaag cauagugaaa agcauugucu 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aacaugacag uuguaacuac accugaguag uuagaaguaa 18420 cagagauuau aagagcccac auggaaaugg cuugaucuaa agcauuacca uaauaaacuu 18480 uauaaacgag ugucaagaca uucauaagug uccacacucu ccuagcacca ucaucauaca 18540 caguucuugc ugucauaagg auuaguaaca cuacagcuga ugcauacaua acacagucuu 18600 uuagcuuaaa accagacaaa cuaguaucaa ccauauccaa ccaugucaua auacgcauca 18660 cccaacuagc aggcauauag accauauuaa aauaagcuac aguggcaaga gaagguaaca 18720 aaaacaaaca gagaaaugca ugcuuauguu ugacaaacau cauugcaaaa gcagacauag 18780 caauaauacc cauagcaaaa gguaaaaagg cauuuucaua caaaaaaaag aacaaagacc 18840 auugaguacu cuggacuaaa acuaaaagug aagucaaaau ugugaguaac aaccaguggu 18900 guguacccuu gauuguucuu uucacugcac uuuggaaagu aacaccugag cauugucuaa 18960 caacaucaaa agguguaaau ucaucuucua auaaagcacu acccaauaug guacguccau 19020 ucauaccauu uugcaguaau ucuuuuaaug aagcacacau aucuaaaacg gcaauuccag 19080 uuugagcaga aagagguccu aguaugucaa cauggucuug uguuagaggu ucauaauugu 19140 acuucauagc cacaagguua aagucauuaa gaguuguggu aaaucgauug agaaaccacc 19200 ugucuccauu uauaacagca gcguacaacc aagcuaaaac auuaacugua auaguugugu 19260 ccguaccagc ugcuugugcu guuugccugu caacaaaagg uccauaaaag uuaccuucua 19320 agucugugcc agcaugaacu ccaguuggua auuccauaug gugcauguaa caaaaagaga 19380 cacagucaua aucuauguua aaaccaacac uaccacauga accauuaagg aaugaacccu 19440 uaauagugaa auugggccuc auagcacauu gguaaacacc agauggugaa ccauuguaac 19500 aagcuaacac ugaaaaaguc uguccugguu gaaugcgaac aaacuuauac uuaggugucu 19560 uaggauuggc uguaucaacc uuaagcuuaa guacacaauu uugcauagaa uguccaauaa 19620 cccugaguug aacauuacca gccuguacca agaaauuaug auuagacuua cgaaugagua 19680 aaucuucaua auuaggguua agcaugucuu cagaggugca gaucacaugu cuuggacagu 19740 aaacuacguc aucaagccaa agaccguuaa guguaguugu accacaaguu acuuguacca 19800 uacaacccuc aacuuuacca gaugggaaug ccauuuuucu aaaaccacuc ugcaaaacag 19860 cugaggugau agagguuugu ggugguuggu aaagaacauc agaaccugag uuacugaagu 19920 cauugagagc cuuugcgaga ugacaacaag cagcuucucu guagcuaguu guauccauug 19980 cuccacuaaa auacuuguac uuauuauaaa gagcuaagua ucuauuauau ugcguaagag 20040 guaauagcac aucacuacgc aacuuuagau acauuucuuu auuuaacaaa aaggugcaca 20100 gcgcagcuuc uucaaaagua cuaaaggaaa caccauuaaa gacuacacgu cucuuuaggu 20160 aauuacuaaa gaaccaauag aaaugcuuug uggaaauaca aaugauauaa gcaauuguua 20220 uccagaaagg uacuaaaggu gugaacauaa ccauccacug aauaugugcu aaaaaagaaa 20280 caucauuagu aagauaaaau gucaaguaca aguaaauaac agaauaaaca ccagguaaga 20340 augaguaaac ugguguuaaa cagaguacag ugaaugacau aaggaauagu aaaguauuaa 20400 aggcaacuac augacuguau ucaccaaaag cucuucuaaa ccucauaaaa uaguaggcaa 20460 ggcauguuac uacgauagcu acaauaccac cagcuacuau agaugcugau auguccaaag 20520 caccaauagg uugaauuagu gguguaaaca uauuaguaag uaaauuuaca gcaucuacac 20580 cacagaaaac uccugguaaa gaucuguaau aaucauuguu aaguacccau cuaccacuag 20640 uagauacaca aacaccagcu ucugaucuuu cacaagugcc gugccuacag uacucagaau 20700 caaaaguugu uaccacucua acagaaccuu caagguaggu guuaggaaau ugaauaauag 20760 agccauccau gagcacauaa cgugugucag ggcguaaacu uucauaagca acagaaccuu 20820 cuaguacauu gguaucauaa caauauggua cuggcuuacc agaagcaucu uuaaaaauug 20880 uacauucagc agccaaaaca caagcugaug uugcaaaguc aguguacucu auaaguuuug 20940 auggugugua acagauguua ccaacugcac uaaaaacucu agguaagaaa ugcaaaaagu 21000 caccauuagu ugugcguaau aucgugccag gcaaaccagg cacgacaaaa cccacuucuc 21060 uuguuaugac ugcagcaauc aaugggcaag cuuugucauu aguauaacua ccaccacgcu 21120 ggcuaaacca ugugucaaaa ucagcauguu uguuagcaaa acaaguaucu guagaugcua 21180 ugucacgagu gacaccacca ucaauagccu uguauccuau gauuucacuu gaaaagucag 21240 uauguuuaga caugacauga acagguguua uuaaauagaa aauagcagca acaaaaagga 21300 acacaagugu aacuuuaauu aacugcuuca accaauuauu aacaauuuua ccacccuuaa 21360 gugcuaucuu uguuguuaca acauuaacaa cuugucuagu aguugcacau gucaacuuaa 21420 aagguaaguu auucuuuuua gcagcacuac guauuuguuu ucguaguugu ucagacaaug 21480 acaugaaauc uuuaacguuc cauaucaaag caauguugug acuuuuugcu accugcgcau 21540 uaauaugacg cgcacuacag ucaauacaag caccaagguc acgggguguc auguuuucaa 21600 cuuuguuaua ggugagcaua uaguuauuac aacuaucgcc aguaacuucu augucagauu 21660 gaugugacaa uuuaagacau ucaacaacau cuuuaguuuc 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aaguucauac ugagcaggug gugcugacau cauaacaaaa ggugacuccu 24240 guuguacuag auauuuugua gcuuguuuac cacacguaca agguaucuga acaccuuucu 24300 uaaauuguuc auaagaaagu gugcccaugu acauaacagc uucuacaccc uuaaggguug 24360 ucugcuguug uccacaaguu uuacacacca cguucaagac ucuuuugcaa gaaucuaaau 24420 uggcauguug aaacaaguaa cucauuguuu cucuaacauc accuaacuca ccuacugucu 24480 uauuacagua ggcuaagaua agugcacaaa aguuagcagc uucaccagcc cuugcucugu 24540 aauaagcauc uuguagagca gguggauuaa acuucaacuc uauuuguugg aguguuaaca 24600 augcaguggc aagauaacag uuguuaucug cccauuuaau agaaguuaaa ccauuaacuu 24660 guggguauuu ccacuuuuua gugugauuua augcugacau guaccuaccc agaaaacuag 24720 gaucaguugu gugguaguac ucaaaagccu caacacguag agugucauca uuagguaaaa 24780 cauaaaaugu uuuaccuuca ugugaauuau gagguuuuau uuuaguaaca ucagcuccau 24840 ccaaauaagu uggaccaaac uguuguccau augucauuga cauguccaca acuugcgugu 24900 ggagguuaau guugucuacu guuguaaaca ccuuaauagu ccucacuucu cucaaagaaa 24960 gaagugucuu aagauuguca aaggugauaa cuucaccauc uagguggaau gugguaggau 25020 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ggacaaaaga aagtcattct taccaaaact ctggtcatag gccaatgcat ttatacattc 1380 actagtttat tctcactaat cccaggagtt gcccattctc ttgctgtaga gctatgtgtt 1440 ccaggccttc atggctgggc tacaacggca ttactgatta ctttttgctt tggctggctc 1500 cttataccgg cagtcacctt aattatactg aagatcctga ggttgctcac tttctcatgc 1560 tcacattatt ccacagaatc aaaattcaaa gttatcttag aaagggttaa ggttgaatat 1620 cagaaaacaa tgggctctat ggtgtgtgat atttgccacc acgaatgcga aacagcaaaa 1680 gaacttgaaa cacataagaa aagctgtcca gaaggtcaat gcccgtattg tatgacaata 1740 actgaatcca ctgagagtgc tctccaagcc cattttgcaa tctgtaagct aacaaacagg 1800 tttcaggaaa acttaaaaaa gtcattgaaa cgcccagaag tacggaaagg ttgttacagg 1860 acactgggag tttttagata caagagcaga tgttatgttg gtttagtatg gggaattctt 1920 ttaacaactg aactgatcat atgggcagcc agtgcagaca cccctttaat ggagtctggt 1980 tggtctgaca cagcacatgg tgtgggcata attcctatga agacagattt ggagcttgat 2040 tttgcattgg cctcatcatc ttcttacagt tataggcgaa agcttgttaa tcctgctaat 2100 caagaagaaa cactcccttt tcatttccag ttagataaac aagtagtgca tgcagagatc 2160 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ttaaacaaca cttttgtcct ggacacttgt gttaattata ctatttatag tagatatggt 1380 gttggtctag ttactaatgt cactgaccaa gttacaccag gtaccttttt aaatgatggt 1440 ggtcttgttg tgttggattc tagtggtgcc atagacatct ttgctgttaa tgaagttgtt 1500 ggtaggcact actttaaagt caatccttgt agtgatgtga accaacagta tgttgtctct 1560 ggtggcaaca tagttgggcg tcttacatct gttaatgaat ctggttctca atttttagac 1620 aatcagtatt atgttccact tattaatagc actcgttcta aacgttctgt tcagaacagt 1680 actgttacta gttgtgctta tgtttcatac ggccagtatt gtatcaagcc tgatgccagt 1740 gttgtacaaa tacagcctga tacttttgat ggttttgtaa cacctctttt aaatgctact 1800 gagtatgttc tcataccaga tagttttaac ttgactgtta cagatgagta tatccaaact 1860 cgcatggagc agattcaaat taactgtatt caatatgtct gcggtagttc agtgcagtgc 1920 agacaattgt ttcaacagta tggttctgtt tgtgacaata ttttgtctat tgttaatggt 1980 ctggctcagc aggataatgc agaacttatc tctctttatt cttctactca acctggtcag 2040 aattacccac ccgtattcaa taatcttgat acaggtggtt ttaatatttc tttgctctta 2100 cctcaaaata agagtggtgt ccaatcaagg tcttttatag aagacctttt gtttactaaa 2160 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acactcgcta cttgtgagct ttatcactac 60 caagagtgtg ttagaggtac aacagtactt ttaaaagaac cttgctcttc tggaacatac 120 gagggcaatt caccatttca tcctctagct gataacaaat ttgcactgac ttgctttagc 180 actcaatttg cttttgcttg tcctgacggc gtaaaacacg tctatcagtt acgtgccaga 240 tcagtttcac ctaaactgtt catcagacaa gaggaagttc aagaacttta ctctccaatt 300 tttcttattg ttgcggcaat agtgtttata acactttgct tcacactcaa aagaaagaca 360 gaatga 366 <210> 344 <211> 132 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 344 atgattgaac tttcattaat tgacttctat ttgtgctttt tagcctttct gctattcctt 60 gttttaatta tgcttattat cttttggttc tcacttgaac tgcaagatca taatgaaact 120 tgtcacgcct aa 132 <210> 345 <211> 366 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 345 atgaaatttc ttgttttctt aggaatcatc acaactgtag ctgcatttca ccaagaatgt 60 agtttacagt catgtactca acatcaacca tatgtagttg atgacccgtg tcctattcac 120 ttctattcta aatggtatat tagagtagga gctagaaaat cagcaccttt aattgaattg 180 tgcgtggatg aggctggttc taaatcaccc attcagtaca tcgatatcgg taattataca 240 gtttcctgtt taccttttac aattaattgc caggaaccta aattgggtag tcttgtagtg 300 cgttgttcgt tctatgaaga ctttttagag tatcatgacg ttcgtgttgt tttagatttc 360 atctaa 366 <210> 346 <211> 1260 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 346 atgtctgata atggacccca aaatcagcga aatgcacccc gcattacgtt tggtggaccc 60 tcagattcaa ctggcagtaa ccagaatgga gaacgcagtg gggcgcgatc aaaacaacgt 120 cggccccaag gtttacccaa taatactgcg tcttggttca ccgctctcac tcaacatggc 180 aaggaagacc ttaaattccc tcgaggacaa ggcgttccaa ttaacaccaa tagcagtcca 240 gatgaccaaa ttggctacta ccgaagagct accagacgaa ttcgtggtgg tgacggtaaa 300 atgaaagatc tcagtccaag atggtatttc tactacctag gaactgggcc agaagctgga 360 cttccctatg gtgctaacaa agacggcatc atatgggttg caactgaggg agcctttaat 420 acaccaaaag atcacattgg cacccgcaat cctgctaaca atgctgcaat cgtgctacaa 480 cttcctcaag gaacaacatt gccaaaaggc ttctacgcag aagggagcag aggcggcagt 540 caagcctctt ctcgttcctc atcacgtagt cgcaacagtt caagaaattc aactccaggc 600 agcagtaggg gaatttctcc tgctagaatg gctggcaatg gcggtgatgc tgctcttgct 660 ttgctgctgc ttgacagatt gaaccagctt gagagcaaaa tgtctggtaa aggccaacaa 720 caacaaggcc aaactgtcac taagaaatct gctgctgagg cttctaagaa gcctcggcaa 780 aaacgtactg ccactaaagc atacaatgta acacaagctt tcggcagacg tggtccagaa 840 caaacccaag gaaattttgg ggaccaggaa ctaatcagac aaggaactga ttacaaacat 900 tggccgcaaa ttgcacaatt tgcccccagc gcttcagcgt tcttcggaat gtcgcgcatt 960 ggcatggaag tcacaccttc gggaacgtgg ttgacctaca caggtgccat caaattggat 1020 gacaaagatc caaatttcaa agatcaagtc attttgctga ataagcatat tgacgcatac 1080 aaaacattcc caccaacaga gcctaaaaag gacaaaaaga agaaggctga tgaaactcaa 1140 gccttaccgc agagacagaa gaaacagcaa actgtgactc ttcttcctgc tgcagatttg 1200 gatgatttct ccaaacaatt gcaacaatcc atgagcagtg ctgactcaac tcaggcctaa 1260 <210> 347 <211> 117 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 347 atgggctata taaacgtttt cgcttttccg tttacgatat atagtctact cttgtgcaga 60 atgaattctc gtaactacat agcacaagta gatgtagtta actttaatct cacatag 117 <210> 348 <400> 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atggcagatt ccaacggtac tattaccgtt gaagagctta aaaagctcct tgaacaatgg 60 aacctagtaa taggtttcct attccttaca tggatttgtc ttctacaatt tgcctatgcc 120 aacaggaata ggtttttgta tataattaag ttaattttcc tctggctgtt atggccagta 180 actttagctt gttttgtgct tgctgctgtt tacagaataa attggatcac cggtggaatt 240 gctatcgcaa tggcttgtct tgtaggcttg atgtggctca gctacttcat tgcttctttc 300 agactgtttg cgcgtacgcg ttccatgtgg tcattcaatc cagaaactaa cattcttctc 360 aacgtgccac tccatggcac tattctgacc agaccgcttc tagaaagtga actcgtaatc 420 ggagctgtga tccttcgtgg acatcttcgt attgctggac accatctagg acgctgtgac 480 atcaaggacc tgcctaaaga aatcactgtt gctacatcac gaacgctttc ttattacaaa 540 ttgggagctt cgcagcgtgt agcaggtgac tcaggttttg ctgcatacag tcgctacagg 600 attggcaact ataaattaaa cacagaccat tccagtagca gtgacaatat tgctttgctt 660 gtacagtaa 669 <210> 507 <211> 186 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 507 atgtttcatc tcgttgactt tcaggttact atagcagaga tattactaat tattatgagg 60 acttttaaag tttccatttg gaatcttgat tacatcataa acctcataat 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acaactgtag ctgcatttca ccaagaatgt 60 agtttacagt catgtactca acatcaacca tatgtagttg atgacccgtg tcctattcac 120 ttctattcta aatggtatat tagagtagga gctagaaaat cagcaccttt aattgaattg 180 tgcgtggatg aggctggttc taaatcaccc attcagtaca tcgatatcgg taattataca 240 gtttcctgtt taccttttac aattaattgc caggaaccta aattgggtag tcttgtagtg 300 cgttgttcgt tctatgaaga ctttttagag tatcatgacg ttcgtgttgt tttagatttc 360 atctaa 366 <210> 511 <211> 1260 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 511 atgtctgata atggacccca aaatcagcga aatgcacccc gcattacgtt tggtggaccc 60 tcagattcaa ctggcagtaa ccagaatgga gaacgcagtg gggcgcgatc aaaacaacgt 120 cggccccaag gtttacccaa taatactgcg tcttggttca ccgctctcac tcaacatggc 180 aaggaagacc ttaaattccc tcgaggacaa ggcgttccaa ttaacaccaa tagcagtcca 240 gatgaccaaa ttggctacta ccgaagagct accagacgaa ttcgtggtgg tgacggtaaa 300 atgaaagatc tcagtccaag atggtatttc tactacctag gaactgggcc agaagctgga 360 cttccctatg gtgctaacaa agacggcatc atatgggttg caactgaggg agccttgaat 420 acaccaaaag atcacattgg cacccgcaat cctgctaaca atgctgcaat cgtgctacaa 480 cttcctcaag gaacaacatt gccaaaaggc ttctacgcag aagggagcag aggcggcagt 540 caagcctctt ctcgttcctc atcacgtagt cgcaacagtt caagaaattc aactccaggc 600 agcagtaggg gaacttctcc tgctagaatg gctggcaatg gcggtgatgc tgctcttgct 660 ttgctgctgc ttgacagatt gaaccagctt gagagcaaaa tgtctggtaa aggccaacaa 720 caacaaggcc aaactgtcac taagaaatct gctgctgagg cttctaagaa gcctcggcaa 780 aaacgtactg ccactaaagc atacaatgta acacaagctt tcggcagacg tggtccagaa 840 caaacccaag gaaattttgg ggaccaggaa ctaatcagac aaggaactga ttacaaacat 900 tggccgcaaa ttgcacaatt tgcccccagc gcttcagcgt tcttcggaat gtcgcgcatt 960 ggcatggaag tcacaccttc gggaacgtgg ttgacctaca caggtgccat caaattggat 1020 gacaaagatc caaatttcaa agatcaagtc attttgctga ataagcatat tgacgcatac 1080 aaaacattcc caccaacaga gcctaaaaag gacaaaaaga agaaggctga tgaaactcaa 1140 gccttaccgc agagacagaa gaaacagcaa actgtgactc ttcttcctgc tgcagatttg 1200 gatgatttct ccaaacaatt gcaacaatcc atgagcagtg ctgactcaac tcaggcctaa 1260 <210> 512 <211> 117 <212> DNA <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 512 atgggctata taaacgtttt cgcttttccg tttacgatat atagtctact cttgtgcaga 60 atgaattctc gtaactacat agcacaagta gatgtagtta actttaatct cacatag 117 <210> 513 <400> 513 000 <210> 514 <400> 514 000 <210> 515 <400> 515 000 <210> 516 <400> 516 000 <210> 517 <400> 517 000 <210> 518 <400> 518 000 <210> 519 <400> 519 000 <210> 520 <400> 520 000 <210> 521 <400> 521 000 <210> 522 <400> 522 000 <210> 523 <400> 523 000 <210> 524 <400> 524 000 <210> 525 <400> 525 000 <210> 526 <400> 526 000 <210> 527 <400> 527 000 <210> 528 <400> 528 000 <210> 529 <400> 529 000 <210> 530 <400> 530 000 <210> 531 <400> 531 000 <210> 532 <400> 532 000 <210> 533 <400> 533 000 <210> 534 <400> 534 000 <210> 535 <400> 535 000 <210> 536 <400> 536 000 <210> 537 <400> 537 000 <210> 538 <400> 538 000 <210> 539 <400> 539 000 <210> 540 <400> 540 000 <210> 541 <400> 541 000 <210> 542 <400> 542 000 <210> 543 <400> 543 000 <210> 544 <400> 544 000 <210> 545 <400> 545 000 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121 <212> PRT <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 558 Met Lys Ile Ile Leu Phe Leu Ala Leu Ile Thr Leu Ala Thr Cys Glu 1 5 10 15 Leu Tyr His Tyr Gln Glu Cys Val Arg Gly Thr Thr Val Leu Leu Lys 20 25 30 Glu Pro Cys Ser Ser Gly Thr Tyr Glu Gly Asn Ser Pro Phe His Pro 35 40 45 Leu Ala Asp Asn Lys Phe Ala Leu Thr Cys Phe Ser Thr Gln Phe Ala 50 55 60 Phe Ala Cys Pro Asp Gly Val Lys His Val Tyr Gln Leu Arg Ala Arg 65 70 75 80 Ser Val Ser Pro Lys Leu Phe Ile Arg Gln Glu Glu Val Gln Glu Leu 85 90 95 Tyr Ser Pro Ile Phe Leu Ile Val Ala Ala Ile Val Phe Ile Thr Leu 100 105 110 Cys Phe Thr Leu Lys Arg Lys Thr Glu 115 120 <210> 559 <211> 43 <212> PRT <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 559 Met Ile Glu Leu Ser Leu Ile Asp Phe Tyr Leu Cys Phe Leu Ala Phe 1 5 10 15 Leu Leu Phe Leu Val Leu Ile Met Leu Ile Ile Phe Trp Phe Ser Leu 20 25 30 Glu Leu Gln Asp His Asn Glu Thr Cys His Ala 35 40 <210> 560 <211> 121 <212> PRT <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 560 Met Lys Phe Leu Val Phe Leu Gly Ile Ile Thr Thr Val Ala Ala Phe 1 5 10 15 His Gln Glu Cys Ser Leu Gln Ser Cys Thr Gln His Gln Pro Tyr Val 20 25 30 Val Asp Asp Pro Cys Pro Ile His Phe Tyr Ser Lys Trp Tyr Ile Arg 35 40 45 Val Gly Ala Arg Lys Ser Ala Pro Leu Ile Glu Leu Cys Val Asp Glu 50 55 60 Ala Gly Ser Lys Ser Pro Ile Gln Tyr Ile Asp Ile Gly Asn Tyr Thr 65 70 75 80 Val Ser Cys Leu Pro Phe Thr Ile Asn Cys Gln Glu Pro Lys Leu Gly 85 90 95 Ser Leu Val Val Arg Cys Ser Phe Tyr Glu Asp Phe Leu Glu Tyr His 100 105 110 Asp Val Arg Val Val Leu Asp Phe Ile 115 120 <210> 561 <211> 419 <212> PRT <213> Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 <400> 561 Met Ser Asp Asn Gly Pro Gln Asn Gln Arg Asn Ala Pro Arg Ile Thr 1 5 10 15 Phe Gly Gly Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ser Asn Gln Asn Gly Glu Arg 20 25 30 Ser Gly Ala Arg Ser Lys Gln Arg Arg Pro Gln Gly Leu Pro Asn Asn 35 40 45 Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu 50 55 60 Lys Phe Pro Arg Gly Gln Gly 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ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120 ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata 180 ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat 240 acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct 300 ttagacaaga tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct 360 gacacaggac acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg 420 caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa 480 gagaaggctt tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc 540 ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg 600 ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca 660 gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact 720 agtacccttc aggaacaaat aggatggatg acaaataatc cacctatccc agtaggagaa 780 atttataaaa gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc 840 agcattctgg acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccggttc 900 tataaaactc 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ggcaattatg taaactcctt agaggaacca aagcactaac agaagtaata 2640 ccactaacag aagaagcaga gctagaactg gcagaaaaca gagagattct aaaagaacca 2700 gtacatggag tgtattatga cccatcaaaa gacttaatag cagaaataca gaagcagggg 2760 caaggccaat ggacatatca aatttatcaa gagccattta aaaatctgaa aacaggaaaa 2820 tatgcaagaa tgaggggtgc ccacactaat gatgtaaaac aattaacaga ggcagtgcaa 2880 aaaataacca cagaaagcat agtaatatgg ggaaagactc ctaaatttaa actgcccata 2940 caaaaggaaa catgggaaac atggtggaca gagtattggc aagccacctg gattcctgag 3000 tgggagtttg ttaatacccc tcccttagtg aaattatggt accagttaga gaaagaaccc 3060 atagtaggag cagaaacctt ctatgtagat ggggcagcta acagggagac taaattagga 3120 aaagcaggat atgttactaa tagaggaaga caaaaagttg tcaccctaac tgacacaaca 3180 aatcagaaga ctgagttaca agcaatttat ctagctttgc aggattcggg attagaagta 3240 aacatagtaa cagactcaca atatgcatta ggaatcattc aagcacaacc agatcaaagt 3300 gaatcagagt tagtcaatca aataatagag cagttaataa aaaaggaaaa ggtctatctg 3360 gcatgggtac cagcacacaa aggaattgga ggaaatgaac aagtagataa attagtcagt 3420 gctggaatca 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gtgatgattg tgtggcaagt agacaggatg aggattag 4308 <210> 602 <211> 1503 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 602 atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60 ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120 ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata 180 ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat 240 acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct 300 ttagacaaga tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct 360 gacacaggac acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg 420 caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa 480 gagaaggctt tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc 540 ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg 600 ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca 660 gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact 720 agtacccttc aggaacaaat aggatggatg 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gatgattgtg tggcaagtag acaggatgag gattagaaca 60 tggaaaagtt tagtaaaaca ccatatgtat gtttcaggga aagctagggg atggttttat 120 agacatcact atgaaagccc tcatccaaga ataagttcag aagtacacat cccactaggg 180 gatgctagat tggtaataac aacatattgg ggtctgcata caggagaaag agactggcat 240 ttgggtcagg gagtctccat agaatggagg aaaaagagat atagcacaca agtagaccct 300 gaactagcag accaactaat tcatctgtat tactttgact gtttttcaga ctctgctata 360 agaaaggcct tattaggaca catagttagc cctaggtgtg aatatcaagc aggacataac 420 aaggtaggat ctctacaata cttggcacta gcagcattaa taacaccaaa aaagataaag 480 ccacctttgc ctagtgttac gaaactgaca gaggatagat ggaacaagcc ccagaagacc 540 aagggccaca gagggagcca cacaatgaat ggacactag 579 <210> 604 <211> 291 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 604 atggaacaag ccccagaaga ccaagggcca cagagggagc cacacaatga atggacacta 60 gagcttttag aggagcttaa gaatgaagct gttagacatt ttcctaggat ttggctccat 120 ggcttagggc aacatatcta tgaaacttat ggggatactt gggcaggagt ggaagccata 180 ataagaattc tgcaacaact gctgtttatc catttcagaa ttgggtgtcg 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immunodeficiency virus 1 <400> 607 atgcaaccta taccaatagt agcaatagta gcattagtag tagcaataat aatagcaata 60 gttgtgtggt ccatagtaat catagaatat aggaaaatat taagacaaag aaaaatagac 120 aggttaattg atagactaat agaaagagca gaagacagtg gcaatgagag tgaaggagaa 180 atatcagcac ttgtggagat gggggtggag atggggcacc atgctccttg ggatgttgat 240 gatctgtag 249 <210> 608 <211> 2571 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 608 atgagagtga aggagaaata tcagcacttg tggagatggg ggtggagatg gggcaccatg 60 ctccttggga tgttgatgat ctgtagtgct acagaaaaat tgtgggtcac agtctattat 120 ggggtacctg tgtggaagga agcaaccacc actctatttt gtgcatcaga tgctaaagca 180 tatgatacag aggtacataa tgtttgggcc acacatgcct gtgtacccac agaccccaac 240 ccacaagaag tagtattggt aaatgtgaca gaaaatttta acatgtggaa aaatgacatg 300 gtagaacaga tgcatgagga tataatcagt ttatgggatc aaagcctaaa gccatgtgta 360 aaattaaccc cactctgtgt tagtttaaag tgcactgatt tgaagaatga tactaatacc 420 aatagtagta gcgggagaat gataatggag aaaggagaga taaaaaactg ctctttcaat 480 atcagcacaa gcataagagg taaggtgcag 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taacaagaga tggtggtaat 1380 agcaacaatg agtccgagat cttcagacct ggaggaggag atatgaggga caattggaga 1440 agtgaattat ataaatataa agtagtaaaa attgaaccat taggagtagc acccaccaag 1500 gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa agagcagtgg gaataggagc tttgttcctt 1560 gggttcttgg gagcagcagg aagcactatg ggcgcagcct caatgacgct gacggtacag 1620 gccagacaat tattgtctgg tatagtgcag cagcagaaca atttgctgag ggctattgag 1680 gcgcaacagc atctgttgca actcacagtc tggggcatca agcagctcca ggcaagaatc 1740 ctggctgtgg aaagatacct aaaggatcaa cagctcctgg ggatttgggg ttgctctgga 1800 aaactcattt gcaccactgc tgtgccttgg aatgctagtt ggagtaataa atctctggaa 1860 cagatttgga atcacacgac ctggatggag tgggacagag aaattaacaa ttacacaagc 1920 ttaatacact ccttaattga agaatcgcaa aaccagcaag aaaagaatga acaagaatta 1980 ttggaattag ataaatgggc aagtttgtgg aattggttta acataacaaa ttggctgtgg 2040 tatataaaat tattcataat gatagtagga ggcttggtag gtttaagaat agtttttgct 2100 gtactttcta tagtgaatag agttaggcag ggatattcac cattatcgtt tcagacccac 2160 ctcccaaccc cgaggggacc cgacaggccc gaaggaatag 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Human immunodeficiency virus 1 <400> 651 Met Gly Ala Arg Ala Ser Val Leu Ser Gly Gly Glu Leu Asp Arg Trp 1 5 10 15 Glu Lys Ile Arg Leu Arg Pro Gly Gly Lys Lys Lys Tyr Lys Leu Lys 20 25 30 His Ile Val Trp Ala Ser Arg Glu Leu Glu Arg Phe Ala Val Asn Pro 35 40 45 Gly Leu Leu Glu Thr Ser Glu Gly Cys Arg Gln Ile Leu Gly Gln Leu 50 55 60 Gln Pro Ser Leu Gln Thr Gly Ser Glu Glu Leu Arg Ser Leu Tyr Asn 65 70 75 80 Thr Val Ala Thr Leu Tyr Cys Val His Gln Arg Ile Glu Ile Lys Asp 85 90 95 Thr Lys Glu Ala Leu Asp Lys Ile Glu Glu Glu Gln Asn Lys Ser Lys 100 105 110 Lys Lys Ala Gln Gln Ala Ala Ala Asp Thr Gly His Ser Asn Gln Val 115 120 125 Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gln Asn Ile Gln Gly Gln Met Val His 130 135 140 Gln Ala Ile Ser Pro Arg Thr Leu Asn Ala Trp Val Lys Val Val Glu 145 150 155 160 Glu Lys Ala Phe Ser Pro Glu Val Ile Pro Met Phe Ser Ala Leu Ser 165 170 175 Glu Gly Ala Thr Pro Gln Asp Leu Asn Thr Met Leu Asn Thr Val Gly 180 185 190 Gly His Gln Ala Ala Met Gln Met Leu Lys Glu Thr Ile Asn 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Glu Leu Ala Asp Gln Leu Ile His Leu Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Cys Phe Ser Asp Ser Ala Ile Arg Lys Ala Leu Leu Gly His Ile 115 120 125 Val Ser Pro Arg Cys Glu Tyr Gln Ala Gly His Asn Lys Val Gly Ser 130 135 140 Leu Gln Tyr Leu Ala Leu Ala Ala Leu Ile Thr Pro Lys Lys Ile Lys 145 150 155 160 Pro Pro Leu Pro Ser Val Thr Lys Leu Thr Glu Asp Arg Trp Asn Lys 165 170 175 Pro Gln Lys Thr Lys Gly His Arg Gly Ser His Thr Met Asn Gly His 180 185 190 <210> 654 <211> 96 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 654 Met Glu Gln Ala Pro Glu Asp Gln Gly Pro Gln Arg Glu Pro His Asn 1 5 10 15 Glu Trp Thr Leu Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Asn Glu Ala Val Arg 20 25 30 His Phe Pro Arg Ile Trp Leu His Gly Leu Gly Gln His Ile Tyr Glu 35 40 45 Thr Tyr Gly Asp Thr Trp Ala Gly Val Glu Ala Ile Ile Arg Ile Leu 50 55 60 Gln Gln Leu Leu Phe Ile His Phe Arg Ile Gly Cys Arg His Ser Arg 65 70 75 80 Ile Gly Val Thr Arg Gln Arg Arg Ala Arg Asn Gly Ala Ser Arg Ser 85 90 95 <210> 655 <211> 86 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 655 Met Glu Pro Val Asp Pro Arg Leu Glu Pro Trp Lys His Pro Gly Ser 1 5 10 15 Gln Pro Lys Thr Ala Cys Thr Asn Cys Tyr Cys Lys Lys Cys Cys Phe 20 25 30 His Cys Gln Val Cys Phe Ile Thr Lys Ala Leu Gly Ile Ser Tyr Gly 35 40 45 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Ala His Gln Asn Ser Gln Thr 50 55 60 His Gln Ala Ser Leu Ser Lys Gln Pro Thr Ser Gln Pro Arg Gly Asp 65 70 75 80 Pro Thr Gly Pro Lys Glu 85 <210> 656 <211> 116 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 656 Met Ala Gly Arg Ser Gly Asp Ser Asp Glu Glu Leu Ile Arg Thr Val 1 5 10 15 Arg Leu Ile Lys Leu Leu Tyr Gln Ser Asn Pro Pro Pro Asn Pro Glu 20 25 30 Gly Thr Arg Gln Ala Arg Arg Asn Arg Arg Arg Arg Trp Arg Glu Arg 35 40 45 Gln Arg Gln Ile His Ser Ile Ser Glu Arg Ile Leu Gly Thr Tyr Leu 50 55 60 Gly Arg Ser Ala Glu Pro Val Pro Leu Gln Leu Pro Pro Leu Glu Arg 65 70 75 80 Leu Thr Leu Asp Cys Asn Glu Asp Cys Gly Thr Ser Gly Thr Gln Gly 85 90 95 Val Gly Ser Pro Gln Ile Leu Val Glu Ser Pro 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674 <400> 674 000 <210> 675 <400> 675 000 <210> 676 <400> 676 000 <210> 677 <400> 677 000 <210> 678 <400> 678 000 <210> 679 <400> 679 000 <210> 680 <400> 680 000 <210> 681 <400> 681 000 <210> 682 <400> 682 000 <210> 683 <400> 683 000 <210> 684 <400> 684 000 <210> 685 <400> 685 000 <210> 686 <400> 686 000 <210> 687 <400> 687 000 <210> 688 <400> 688 000 <210> 689 <400> 689 000 <210> 690 <400> 690 000 <210> 691 <400> 691 000 <210> 692 <400> 692 000 <210> 693 <400> 693 000 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <400> 699 000 <210> 700 <400> 700 000 <210> 701 <211> 420 <212> DNA <213> Respiratory syncytial virus <400> 701 atgggcagca attcattgag tatgataaaa gttagattgc aaaatttatt tgacaatgat 60 gaagtagcat tgttaaaaat aacctgctat actgacaaat tgatacattt aactaatgct 120 ttggctaagg cagtgataca tacaatcaaa ttgaatggca ttgtatttgt gcatgttatt 180 acaagtagtg atatttgccc taataataat attgtagtga aatccaactt cacaacaatg 240 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taatcataaa 180 ttcactgggg taataggtat gttatatgct atgtctagat taggaagaga agacaccata 240 aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtggatgt aacaacacat 300 cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 360 actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctaggaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 420 gaaatgggag aggtggctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg aatgataata 480 ttatgtatag cagcattagt aataaccaaa ttagcagcag gggatagatc tggtcttact 540 gctgtgatta ggagagctaa taatgttcta aaaaatgaaa tgaaacgtta taaaggctta 600 ctaccaaagg atatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaatatcc tcactttata 660 gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 720 gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 780 ggagtcttag caaaatcagt taaaaatatt atgctaggac atgctagtgt gcaagcagaa 840 atggaacaag ttgtggaagt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggaga agcaggattc 900 taccatatat tgaacaatcc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tccccacttc 960 tccagtgtag tattgggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagaata cagaggtaca 1020 ccaaggaatc aagatctata tgatgctgca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 1080 ggtgtgatta actacagtgt attagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 1140 cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttga 1176 <210> 704 <211> 726 <212> DNA <213> Respiratory syncytial virus <400> 704 atggaaaagt ttgctcctga attccatgga gaagacgcaa acaacagagc cactaaattc 60 ctagaatcaa taaagggcaa attcacatca cctaaagatc ccaagaaaaa agatagtatc 120 atatctgtca actcaataga tatagaagta accaaagaaa gccctataac ttcaaattca 180 accattataa accctacaaa tgagacagat gatactgcag ggaacaagcc caattatcaa 240 agaaaaccac tagtgagttt caaagaagac cctacgccaa gtgataatcc cttttcaaaa 300 ctatacaaag aaaccataga aacatttgat aacaatgaag aagaatctag ctattcatat 360 gaagaaataa atgatcagac aaacgataat ataacagcaa gattagatag gattgatgaa 420 aaattaagtg aaatactagg aatgcttcac acactagtag tagcaagtgc aggacctaca 480 tctgctcggg atggtataag agatgccatg gttggtttaa gagaagaaat gatagaaaaa 540 atcagaactg aagcattgat gaccaatgat agattagaag ctatggcaag actcaggaat 600 gaggaaagtg aaaagatggc aaaagacaca tcagatgaag tgtctctcaa tccaacatca 660 gagaaattga acaacctgtt ggaaggaaat gatagtgata atgatctatc acttgaagat 720 ttctga 726 <210> 705 <211> 771 <212> DNA <213> Respiratory syncytial virus <400> 705 atggaaacat acgtgaacaa acttcacgaa ggctccacat acacagctgc tgttcaatac 60 aatgtcctag aaaaagacga tgaccctgca tcacttacaa tatgggtgcc catgttccaa 120 tcatccatgc cagcagattt acttataaaa gaactagcta atgtcaacat actagtgaaa 180 caaatatcca cacccaaagg accttcatta agagtcatga taaactcaag aagtgcagtg 240 ctagcacaaa tgcccagcaa attcactata tgtgccaatg tgtccttgga tgaaagaagc 300 aagctggcat atgatgtaac cacaccctgc gaaatcaagg catgtagtct aacatgccta 360 aaatcaaaaa atatgttaac tacagttaaa gatctcacta tgaaaacact caacccaaca 420 catgacatca ttgctttatg tgaatttgaa aatatagtaa catcaaaaaa agtcataata 480 ccaacatact taagatccat cagtgtcaga aataaagatc tgaacacact tgaaaatata 540 acaaccaccg aattcaaaaa tgccatcaca aatgcaaaaa tcatccctta ctcaggatta 600 ctgttagtca tcacagtgac tgacaacaaa ggagcattta aatacataaa gccacaaagt 660 caattcatag tagatcttgg agcttaccta 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aatgcactgt atgaagctaa caaacaaata 720 attatatcaa gtgaccgccc cccaaaagaa atacctacct tagaagatag attaagatct 780 agatttgaat ggggacttat agctgatatt caagcacctg attttgaaac caggatggct 840 attttaaaga aaaaagctga tgtagaaaaa ttaaatattc ctaatgaagt aatggtatat 900 atagctacaa aaattaaatc aaatattcgt gaattagaag gagctttgat aagaatagta 960 gccttttcat cacttactaa taaagaaata agtgtagatt tagcttctga agcactgaaa 1020 gatataatct caagtaagca aacaaggcaa gtcactatag atattatcca agaagttgta 1080 gcaaactatt ataatctaaa aatagaagat ctaaaatcag ctagaagaac acgaaatatt 1140 gcttttcctc gccaaatagc tatgtacctt tctagaaaac taacggatat gtcattacct 1200 aaaattggtg aagaatttgg aggacgtgat catactacag ttatccatgc ctatgaaaaa 1260 atatctaata acttaaaaaa agatgaaagt cttcaaaatg caataaacga attaaataaa 1320 cgaattaatc aaaaataa 1338 <210> 902 <211> 1104 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 902 atgaaaataa cttgtcaaaa aaacatttta ctagaaggta tatctatagt tcaaaaagca 60 gtaactggaa aatcaacctt acctatatta tctggaatac ttattagagc taataaaaat 120 gaattggtct taactggttc tgatatggat cttagtattg aaactaaagt aaaagctaat 180 attttagaag agggaactat agttttggat gctagacttt ttggtgaaat aataaggaaa 240 ttaccgaatg atctaataga aataaataca ttagaagata attctataga aataatatgt 300 caaaattcta gatttaatct aatatatatg aatccagatg aatttcctaa tccacctatt 360 attaatgaaa atatgatttt ttcaataggt gaaaataaat taaaaaatat gattaaagga 420 actatatttg ctacagctca agatgaaaca agacctattc ttacaggtgt tttatttcaa 480 ataaaagata aaatgttgaa tttagtagct ttagatggtt acagattagc tttaagaagt 540 gaaattgttg ataatgataa taccataaat gccgttattc caggaaaaac attaaatgaa 600 gtttcaaaga tcttagaaga agatgatgaa aatgttaata ttacatttac tcctaatcat 660 attttattta gtataggaga aacaaaaata atttctagat tattggaagg agaatttatt 720 agctataaat ctataatacc tgaagaatat aatctaaaaa taatagctaa aagattagaa 780 cttttaaatt ccatagaaag agcctctctt atggctaaag aaggaaatac taatctagtt 840 aaatttgatt tttcaaatga taaaattgta ataacatcaa attctcaatt aggaatggtt 900 agagaagaat taaaggttgt attgcaagga gaagatttgc aaattgcatt taactcaaaa 960 tatcttttag atgtattaaa aactatggaa ggcgatgagg ttgtattgga attttcaagt 1020 agtgtaagtc cttgtattat aaaaaataca gaactaaata attgtactta tttagtttta 1080 ccagtaagat taaataataa ttaa 1104 <210> 903 <211> 207 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 903 atgattgaag taaaaattaa ttcagaagta ataaaattag actctttttt aaaatggtca 60 ggggcaacaa ctttaggttc agaggctaaa ttttttatac aaaacggaga agttaaagtt 120 aatggagaaa tagaaaaaag aagaggtaga aaacttaaaa tcggagactt gatagagttt 180 aataatgaaa catataaaat tatttaa 207 <210> 904 <211> 1095 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 904 atgtatataa aaaatgtgca cttaataaat tttagaaatt atgatgatat gtatttagaa 60 ttaagtccaa atacaaatat ttttgtaggt aataatgctc aagggaaaac taacatacta 120 gaaagtatat attattcaag tataggaaag tctcatagaa caaataaaga taaagatctt 180 ataaaatggg ataaaaataa tacatactta aggacatatg tatccagaga aagattagat 240 aaaactatag atataaatat atttaaaaat ggcaaaaaag ctataactgt aaataaaata 300 aaaataaaaa aaatatctga actaatgggg aacttaaatg ttgttatgtt ttctccagaa 360 gacttaagaa taattaagga ttctcctggg aatagaagga aatttctaga 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agctgaagag 120 gatggatttg ttgaaagaat aactaaagag aaaccaaaat cttttgttat agctgaagta 180 gataaaaaga gtaagatata tttgtctcct atatcttcag ctacactaac taaaagaaca 240 aaagttttgt ataatgagct ataa 264 <210> 906 <211> 1914 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 906 atgtcacaag aaaataaaca agtttatgat gaaagtcaaa ttcaagtgct agaaggttta 60 gaagctgtta gaaaaagacc aggaatgtat attggaagca ctagtttaag gggacttcat 120 catttggttt atgaaatagt tgataatagt atagatgaag cacttgctgg cttttgtaca 180 catatagaag tttttataca taaagataat tctataactg ttgtagatga tggacgtgga 240 atgccagttg gtatgcattc aaaggtaaaa aaacctgctg ttgaagtaat aatgactata 300 ttacatgcag gtggaaaatt tggtggtgga ggctacaagg tttctggtgg acttcatggt 360 gttggagctt ctgttgttaa tgccttatca gaacaatgtg aagtagaagt aagaagagaa 420 ggccatattt ggaaacaaaa attcgaaaga ggtataacaa aaactggatt agatatagtt 480 ggagatacgg aagatcatgg tacaaaaata tattttaaac cagatatcga aatatttgat 540 gaactagaat ttgaatatga tactttagct cacagactca gagaattagc ctttttaaac 600 aaaggtataa aaatttcatt aacagatgaa agatatgata aaaaagaaat gttccactat 660 gagggcggat tgagatcttt tgtactttat ttaaatagaa ataaggaaaa attacatcaa 720 caacctatat atgttgatga aaataaagat ggatgtatag ttgagattgc tatgcaatat 780 aacgatggtt atgcagaaaa tattttttcc tttgctaaca atatagatac catagaaggt 840 ggaactcatt tagctggatt taaatcagct ctaacaagag ttataaatga ctatgctagg 900 aaatttaatt acttaaagga tacagataaa aatttatcag gggatgatgt tagagaggga 960 ttaacagcag ttatttcagt aaaattaaca gatcctcaat ttgaaggtca aacaaagaca 1020 aaattaggaa atggtgaagt aagaggaatt gtagatacaa tagtaggtca gagtataggt 1080 tcttttttag aggaaaatcc taatgtaggt aaaataataa ttgaaaaagg cctatcagct 1140 tcaagagcta gagaggctgc aaaaagagca agagaactta ctagaagaaa atctatttta 1200 gaaagcacgt ctcttccagg aaaattatca gattgttctt caaaggatcc atcattatgt 1260 gaaatttatt tggtcgaagg agattccgca ggtggatctg caaaacaggg aagaaataga 1320 gaattccaag ctatattacc tttaaagggt aaaataatga atgtggaaaa gcaaagattg 1380 gataaaatat tagcttcaga tgaaatacgt gctatgataa ctgcatttgg agcaggtata 1440 ggaaaagaat ttgatattga taaaataaga tataatagaa taattataat gacagatgct 1500 gacgtagatg gagcccatat aagaacttta cttttaacat tcttttatag atacatgaaa 1560 gaattaatag aggaaggtca tgtttatata gctcaaccac cactttatag aatatataag 1620 gctaaaaaag aaatttatgt ttattcagat ccagaattgg atgctgcatt attagaattg 1680 ggtggaaaag ataccaatac taatattcaa agatacaaag gtcttggaga aatgaatcca 1740 gaacaacttt gggaaactac tatggaccca gaacatagaa ctttattaca ggtaacagta 1800 gaggacgcta tggaggcaga tgaaatattt actatactta tgggaacaaa agtagaacca 1860 agaagagact ttatagaaag taatgctgat aaagtagtta acttggatat ataa 1914 <210> 907 <211> 2466 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 907 atgctaaacg aaggaaagat tttgcctgta gatgtaagta aagaaatgaa gaaatgttat 60 atagactatg ccatgagtgt aatagctggc cgtgcattac cagatgtaag ggatgggtta 120 aagccagtac atagaagaat aatatattca atgcagggat taggattagc tccagaaaaa 180 ggttatagaa aatgtgcaag aattgtagga gatgtactgg gtaagtatca tcctcatgga 240 gatacagcag tttatgaagc tttagtaaga atggctcaga atttttcaat aagatataca 300 ttagtagatg gtcatggaaa ttttggttct gtagatggtg atggagcagc agcaatgaga 360 tatacagaag ctaagatgag taaaatatct atggaactta taaaagacat aaataaaaat 420 acagttgatt ttattcctaa ctttgatggt gaagaagaag aaccatctgt attaccatca 480 aggtttccta atcttttagt taatggttct tcaggtatag cagtaggtat ggctactaat 540 attccacctc ataatttaac agaggttata gatggaataa taatgctaat agaaaatgaa 600 gatgtaaata tacttgattt aatgactaaa ataaaaggac cagatttccc tacttctgga 660 ttaatcgtag gtacaagagg aataagggaa gcttatgaaa cgggtagggg aaaagttata 720 attagagcta aagctgagat tgaagaggaa aaagggaaaa ataagataat agttacagaa 780 ataccttatc aagttaataa agctagactt atagaaaata tggctaacct tgtaaaggat 840 aaaaaaataa atggaatttc agacttaaga gatgaatcag atagagatgg tatgagaatt 900 gttatagaat taaaaaggga tgcaaatcct aatatagttt taaaccaatt atataagcat 960 acaaaacttc aagatacctt tggaataatt atgttagctt tagttaataa ccaacctcaa 1020 attttaaatt taaaagaaat attagttaat tatgtggaat tccaaaagga agtaataaga 1080 agaagaacta gatttgactt agataaagca ttagcaaggg ctcatatatt agaaggttta 1140 agaatagcct tagatcatat tgatgaagtt ataaagctta taagagcatc taaaaataca 1200 gctgaagcta 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tatatttaat taaaaaccat cataatgaaa atattataaa taaagagtta 420 agcttattaa tatatagtga taatttaaat taa 453 <210> 909 <211> 522 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 909 atgaattcaa tagaaagaag aaaaaatatt gaaaatatgt taatgaaaaa caataaacct 60 attaaaggta gtgaaatggg acaaaaatta ggtgtaacaa ggcaggttat agtaaaagat 120 atagctattt taagagcttc tggtaaaaat ataattgcta cgcctgaagg ttatttaata 180 cctaatgaaa ataaacaatt aataaggaaa attatagctg tatgccatga tagtaaagat 240 ataaaagacg aattagagat tataattaaa tttggaggaa tagtagaaga tgttgtagta 300 gaacatccta tatatggaga aataaaagcc atgttgatga taaaatctat gtatgacata 360 gataatttta taaaaaatat acaaaacaat aaggctgaac cgttattaat acttactggt 420 ggaattcatt tgcatacaat atcttcagat aatgaagata taatgaataa aataatagaa 480 caattaaacc aaaaaaatta tttagtagat gaggaagtat aa 522 <210> 910 <211> 1164 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 910 atggataaag tagccctttt aaaatgtgat gaatatgatt tagaaaaggt agagaaaact 60 ataagaaatg gatttgaact tttaggagga aactcttttt tgaataaact tataccttat 120 aatagtaaag 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ctgtacttaa aatgtgtaaa 1080 atagaatatg atacatctaa agaagttata ctttctaggc ttaataaaat agaagagctt 1140 ataaaatcag gtaatataaa attagcaata aatgaagaaa agaaaaaaat agagccaaag 1200 gaatttaatc taaaaagaga aaaagaaagt atacaacata gtaaaataga aaaaaattca 1260 ttagaagatt ataataagga ctctaaatta actgtagaaa ctgtcaaaaa aatgtggcgc 1320 gatatattag aagcttttaa agcaagaaga cttatggtat tatatgcagc tttagttact 1380 gcaaacataa cagattgcaa agaaggtatt attactttaa attataataa gcagtattct 1440 tttaataaaa agagattaga aaagccagaa aataataaag tagttcagga aattttttct 1500 gaggtactaa aagagaaaat tagaataata tatattgtag aggaaaaggc taaagaagaa 1560 aatttaccag aagagatttt aaaaaatact tttggagaga atatactaga aataattgat 1620 gaatag 1626 <210> 923 <211> 342 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 923 atggcaagag gtggattccc taacatgggt ggagcaaata tgaataactt aatgaaacag 60 gctcaaaagc ttcaacaaga tatggaaaaa atgcagggag aaatggaaaa gaaagaattt 120 tcagctacag ttggaggagg agcagttaca gctgttgcta atgggaaaaa acaaatagta 180 gatataaaaa ttgaaccaga agttgtagat gaagatgaca tagaaatgct tgaagatcta 240 ataatgagtg catgcaacga agctttaaag aaagctgaag aagacacttc aagcgaagtg 300 aaaagattaa ctggaggaat gaacttacca ggaatgttct aa 342 <210> 924 <211> 597 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 924 ttggattttt atcctatagc tatagaaaaa ttaatagaag agttcgctaa attaccgggt 60 ataggttata aaacagctca aagacttact ctatatgtac taaatttacc taaagaagag 120 gtaaaggaat tctcagaggc cttagtaaaa gctagaggta caattaaata ttgttctgta 180 tgtggtaatt ttacagataa agatccttgt gctatatgta gtaatcctaa taggaataaa 240 tctattattt gtgtaataga acaacctaaa gatataatgt ctatggaaaa aataagagaa 300 tataatggag tatatcatgt attacatggg aatatatctc ctatggcagg aagaggtcct 360 gaagacataa aattaaaaga attaataaga agaatagatg gtagtgtaaa tgaagttata 420 gttgctacta atcctaatgt agaaggagaa gcaacagcta tgtatatatc taaaatatta 480 aaacctctag gagttaaagt tacaagaatt gcccacggag taccagtagg tggggattta 540 gaatatgcag atgaggttac tttagctaaa gctttagaag gaagaataga attataa 597 <210> 925 <211> 264 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 925 atgggaggtt tttttataat gaaaaaatta aatgatggaa aaaatgaaaa aaagttatta 60 ctagaatcta tagacagcgt aatatcagag ataaacaaca taagaagatt gtttgaaaac 120 gcaagtgatc ctaaattaat tgattatgct atatacatgg aagaggcact aaaagctaaa 180 tatatttatc tcttaaaaga agctaaagaa gaaggtatta aggtagaata ttgtgataca 240 ataaaagaag ttgaagtagg ataa 264 <210> 926 <211> 261 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 926 atgggaatag aatatattgc ttattttatt ttagctatat ttttgttgtt tgtagtagta 60 aaaatatttt catggccatt aaaaatcctc ttaagtttaa taggaaatgc cattttagga 120 acagtattgt tatttatttt aaatgtgatt ggaggagctt ttaattttta cataggtata 180 aatatatgga cagcattaat agcaggattc tttggaatac caggagttat atttcttata 240 atatttaaat tatttttata g 261 <210> 927 <211> 693 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 927 ttgaaaataa ctaaaaatat actaaaagct gaatttataa aaaggccaaa tagatttcag 60 gcttatgtaa aaataaatga gaaaatagaa atggttcatg ttcctaatac aggaagatgc 120 aaagagatat tgattccagg ttctacggtc atattgagag aagaaaataa tgaaaataga 180 aaaactcgat atgatttaat agctggatat aagggagata tgcttataag tatagattcc 240 caaataccta ataaggtagt ctatgaagca ttaatgaact ttaaaataga aattcttaaa 300 gagtatacta atattaaaag ggaaaaaacc tttggtaaaa gtagatttga ttttagatta 360 gaaaaagaaa atggagaagt atattattta gaagtaaaag gagtaactct tgaaaatgat 420 ggtttaacta tgtttccaga tgctcctaca gaaagaggaa caaaacatat attagaactt 480 atagatgtga aaaataaagg tatgggtgca ggtgtgctat ttttaataca attaaatggt 540 gtaaaaaaat ttacaccaaa ctataaaatg gataagaatt ttggagaagc tttaaggtta 600 gcaaaagaaa agggtgtaga tattttagcc tatgattgtt tagttgagga gagtagtatt 660 tctttaaata atcctgtatc aatagaaatc tag 693 <210> 928 <211> 489 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 928 atgaaattta aatactgtcc actatgtggg gaaaaattaa ttgaaaaata cagctgggat 60 gaagggggag ttccatactg taaaagacat aatataatgt attttgatac ccctaaacct 120 tgtattgtag taggtgtact taaagaagat catgttttat tattaaagca aagctatata 180 ttcaaaaatt ctaaagttct tttatcagga tatgtatcta gtggagagac cgttgaagaa 240 gctgttcaca gagaagttaa agaagaagct ggtattaata taagagattt aaaatatcta 300 ggaagtgatt atctagagag taaagatata gtcatgatta catttatggc aacatataga 360 gatggaattt taaacaaatc agaagaagta gaatggattg attggatacc tataaaagaa 420 gccatagatc atatggaaga agatgaaata gggaaaaaaa taataaaaaa aataatgaag 480 aattgttaa 489 <210> 929 <211> 723 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 929 atgagtaaca aaattgaaaa aacacctaaa cgtgtaccag aaataaaagg tgtgttaaga 60 agtcatatga tagaagttcc ttcaattatt agagaagcta gtggcattaa agtttttggg 120 aaaagaataa aatcctttgt atacagcaca gatgttgctg ttattaaaaa taccaatgca 180 gatgctgtaa tagcagtata tccttttact cctcagccta taataactca atctttagtt 240 ttagctgcag atattcctgt attttgtggt gtaggaggag gattaactac tggaaaacga 300 gttgttaatt tagctttaga tgctgaattt aaaggtgcta tgggagttgt tataaataat 360 ccaactccta atgatgtatt acagcaaata aaagatacta tagatattcc aattgtagta 420 acggttgtat cggagtatga agacatagaa gctagaatta attcaggagc cactatactg 480 aatatatcag gagctaaaaa gacagcgtac atagttagag aaataagaaa acgatatcct 540 gatttcccta taatagctac aggaggtcca aatgaagcca gtataaaaga aaccatagaa 600 gcaggtgcaa atgctataac atatacacca cctccagcat cagacatatt tagtgaagtt 660 atggataaat atagagttaa ctttaaaaag gaacatgata gagaagaaaa tgaacaatcc 720 taa 723 <210> 930 <211> 789 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 930 atgaatggca tactatttta ctttagtgga acaggtaata ccaaatgggt agcagataga 60 ataggagata aattgtgtaa attagataat actatacata aagttaatat agagaatctt 120 gatgatgatg tattaattaa aattcataat tatgatttta taataatagg aacacctatt 180 tatgctgaga tgggtccaaa attaatacag gattttgtta ataatattcc taaagtaaaa 240 gaaaaaatta aatgtatact atattcaact caaggaggca attcaggttg tgaaacagag 300 agtatgcata aaatcttatg taataaaggt tatgatgtag ttataaaggt taatataaaa 360 atgataaata attattattt ttctgtaggg aaaaagccag atgaagctga gatggcaaat 420 atactaaggg atgcagaaaa aaaggtggat ttagttgtag ataaattttc aaaaggagaa 480 gtatatttag aaaatataag taaaactaga gtatttttgg ggaaaattgc atctaaggga 540 tttaataaat ttcttcctaa attatcaaac aatcttaaat ctacagagca ttgtattaaa 600 tgtggtatgt gtgttaggaa ttgtccaaaa ggaaatatag tatttgagaa cgggggagta 660 gtttttcata gtaattgtat attatgttta agatgtatat atatatgtcc aagcaatgca 720 atagtttata aagaaaagag aatagatcaa atagaaaaaa atataataaa attattggac 780 ataaaatag 789 <210> 931 <211> 162 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 931 atgaatataa ataatgataa ttgtagtaaa tgtataaata tattaaaaag taattgtaat 60 ggtaatttag aaaattgtat ttgccaaaag tgtgttagaa atatagaaaa gtgtataatt 120 actaagtatt gttcagaaac agaatctaca ttgagtatat aa 162 <210> 932 <211> 705 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 932 atggagaact ggttacaaag aactgaattt ttaataggaa aagaggctat agaaaaatta 60 aacaaaagta aaattgtggt tttaggtgtt ggaggagttg gaagttttgt aatagaagca 120 ttagttagat ctggagtagg taatataaca attgttgata atgatacaat agatataact 180 aatataaaca ggcaaatcca cgctaattta aatactgttg gaaaatctaa agttgaggta 240 atgaaagaga gaatactatc tataaatcct aattgtaatg ttaaaatcca tgaagaattt 300 ataaataaag ataatataag tgaattagtg gctaaagata cagattatgt tgtggatgct 360 atagatacgg cttcttctaa aatattaagt atagtatggt gtgataagaa taatataaac 420 ataataagta gtatgggtac agcaaataaa ttgcacccta ccaaattaag aatagctgat 480 atatatgata ctaaagtatg tccattagct aagattatga gatatgaact tagaaagagg 540 aatataaaaa gtttgaaggt tttatattca gaagaaactc caataaaaaa taataataga 600 ccattaaacg ataaaggtag gccaacgcca gctagtatag cttttgtccc accatgcgct 660 ggtcttataa tagcaggaga ggtagtaaga gatataatta aataa 705 <210> 933 <211> 1110 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 933 atgatattag tagcagtttg tgatagtaca agagggatct ttatccccat atttaaaaat 60 gagtttaata taaataatac taaaatagga ttgatgatta ctataagtac attgggatac 120 acagtattta catacttagg tggcatattg tgccaaaaga aagggcagaa gagggtttat 180 tctataggac ttttaataat aagtatatct ttcttactat taaattttac gcctaattat 240 ataattctta ttattttaat gtttttaata aacggaggcc aagctttctt agctatatct 300 agtaatacaa taatacctat aatttttata agttttcagg ctataataat gaatttagct 360 cattttaatt atggaatggg attagcttta tcacaaagga tttctggtat gcttttgtat 420 agaggtataa cttggagaag gatatacctt tatttatcaa ttataacttt catagtgtat 480 ctattgttat tttttattaa tatacctgtg attaataagt caaaagacga taataaatta 540 aagtcgaaag aaatttttaa agataagtta ttatattttt atatatttgc attaggattt 600 tatgtattta gcgaaatagc tacaggaaat tggttcgtta atttaatgga gaatggatac 660 agatataata aaaatcaaag ttcatattat atatttttat tttcagcttt atttgcatta 720 gggagattat tagggggatt tttagtagaa aaattcaact atataaaggc cgtatgcaca 780 tctttggctg tggctttaat gatgtatact ataggtataa cattagggca aaaggggcta 840 attttaatat cattatctgg aatatttttt tctatagtat atcctacagt agtattaact 900 attagcaaag tatattccac taatagttct tatgtgacgg gaatagtagt aaccttatct 960 tcttttgtaa atatgattat aagtttttta atgggatatt taaatgattt aataggtatt 1020 tatacatcat attatcttat tcctataagt ttatttattt ctttaatgtt tatgttttta 1080 atacacaaaa atataaaaaa attagcttaa 1110 <210> 934 <211> 945 <212> DNA <213> Clostridium botulinum <400> 934 atgaacaata aatttaaggt aagcatagaa ttagctaaag gtacagtgga tgaatatata 60 gttaaagata ttacaggtat aagtataggt agaatattca tattagagtt atctaaaaaa 120 aataaatatg gttgttttag attaaatctt tatagagatg gtgaaaattc aaatatttat 180 ttaaattata tattaaaaga ttttttacaa tatttatttt ataaaaaaga agtttgtaaa 240 ataaatatta taataaatga aaatatgaat acaaatgttt ttatagaata tggattttat 300 ttagaaggaa ttataaatga tagtagatta atagatggta taaaaactag tgaattttta 360 tttggattag atatagatac ttttaggaaa gctaatttgt ataaagaatt aagtatagaa 420 gggaaaaata taagcttaaa gctattgacg cctataaatg cacaagaatt attagattat 480 tatataagaa atgaaaggca tctaaaaagc tatgaaccca cacgagataa aactttttat 540 actttaaaag agcaaaggga tttattaatg gattcatata aacaatattt aaatggaaat 600 agtttagaac ttggtatata taaagataaa aaatttatag gtaaaataaa gatatcaaat 660 ataataatgg gcatatttaa aaattgtatt gtaggatatt caatagacaa agatttccaa 720 ggaaatggat atatgaagga agcacttaaa ttattgatag attatacatt taatgaaatt 780 gatatacata gaatagaagc ttcaacttta atagataata ttagatctca aaaagtattg 840 gaagggtgcg gatttaaaaa gctaggtata aatgaaaaat acttatatat agatggaaaa 900 tggcaagatc atgttactta ttatatagta aataataata tataa 945 <210> 935 <400> 935 000 <210> 936 <400> 936 000 <210> 937 <400> 937 000 <210> 938 <400> 938 000 <210> 939 <400> 939 000 <210> 940 <400> 940 000 <210> 941 <400> 941 000 <210> 942 <400> 942 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Clostridium botulinum <400> 982 Met Glu Asn Trp Leu Gln Arg Thr Glu Phe Leu Ile Gly Lys Glu Ala 1 5 10 15 Ile Glu Lys Leu Asn Lys Ser Lys Ile Val Val Leu Gly Val Gly Gly 20 25 30 Val Gly Ser Phe Val Ile Glu Ala Leu Val Arg Ser Gly Val Gly Asn 35 40 45 Ile Thr Ile Val Asp Asn Asp Thr Ile Asp Ile Thr Asn Ile Asn Arg 50 55 60 Gln Ile His Ala Asn Leu Asn Thr Val Gly Lys Ser Lys Val Glu Val 65 70 75 80 Met Lys Glu Arg Ile Leu Ser Ile Asn Pro Asn Cys Asn Val Lys Ile 85 90 95 His Glu Glu Phe Ile Asn Lys Asp Asn Ile Ser Glu Leu Val Ala Lys 100 105 110 Asp Thr Asp Tyr Val Val Asp Ala Ile Asp Thr Ala Ser Ser Lys Ile 115 120 125 Leu Ser Ile Val Trp Cys Asp Lys Asn Asn Ile Asn Ile Ile Ser Ser 130 135 140 Met Gly Thr Ala Asn Lys Leu His Pro Thr Lys Leu Arg Ile Ala Asp 145 150 155 160 Ile Tyr Asp Thr Lys Val Cys Pro Leu Ala Lys Ile Met Arg Tyr Glu 165 170 175 Leu Arg Lys Arg Asn Ile Lys Ser Leu Lys Val Leu Tyr Ser Glu Glu 180 185 190 Thr Pro Ile Lys Asn Asn Asn Arg Pro Leu Asn Asp Lys Gly Arg Pro 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Clostridium botulinum <400> 984 Met Asn Asn Lys Phe Lys Val Ser Ile Glu Leu Ala Lys Gly Thr Val 1 5 10 15 Asp Glu Tyr Ile Val Lys Asp Ile Thr Gly Ile Ser Ile Gly Arg Ile 20 25 30 Phe Ile Leu Glu Leu Ser Lys Lys Asn Lys Tyr Gly Cys Phe Arg Leu 35 40 45 Asn Leu Tyr Arg Asp Gly Glu Asn Ser Asn Ile Tyr Leu Asn Tyr Ile 50 55 60 Leu Lys Asp Phe Leu Gln Tyr Leu Phe Tyr Lys Lys Glu Val Cys Lys 65 70 75 80 Ile Asn Ile Ile Ile Asn Glu Asn Met Asn Thr Asn Val Phe Ile Glu 85 90 95 Tyr Gly Phe Tyr Leu Glu Gly Ile Ile Asn Asp Ser Arg Leu Ile Asp 100 105 110 Gly Ile Lys Thr Ser Glu Phe Leu Phe Gly Leu Asp Ile Asp Thr Phe 115 120 125 Arg Lys Ala Asn Leu Tyr Lys Glu Leu Ser Ile Glu Gly Lys Asn Ile 130 135 140 Ser Leu Lys Leu Leu Thr Pro Ile Asn Ala Gln Glu Leu Leu Asp Tyr 145 150 155 160 Tyr Ile Arg Asn Glu Arg His Leu Lys Ser Tyr Glu Pro Thr Arg Asp 165 170 175 Lys Thr Phe Tyr Thr Leu Lys Glu Gln Arg Asp Leu Leu Met Asp Ser 180 185 190 Tyr Lys Gln Tyr Leu Asn Gly Asn Ser Leu Glu Leu Gly Ile Tyr Lys 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1002 atggctgatg aggtgatact tttggatttc tgggcaagtc cttttgggat gagagttaga 60 atagcactag cagagaaagg agtaaagtat gagtatagag aagagaattt aaggaacaaa 120 agccctcttc ttttggagat gaatccagtt cataaaaaga ttcctgttct catccataat 180 ggaaaaccca tttgtgaatc acttattgct gttcaatata ttgatgaggt ttggcatgat 240 gagtctcctc ttttgccttc tgattcttac ccaagagcac atgctagatt ctgggctgat 300 tttgttgaca agaagattta tgaacttggg aggaagatat ggactacaaa aggagaggat 360 caggaggcgg gcaagaaaga attcatcgac gccattaagt tgttggaagg tgagcttgga 420 gacaagccgt actttggtgg tgagagcttt gggtatgttg atgttgcact tatcccattc 480 tattcctggt tttatgccta tgaaacctgt gggaacttca gcatagaggc tgagtgtccc 540 aagttcatgg catggattaa gaggtgcctg cagaaagagt ctgtctccaa ggcccttcct 600 gaccagcaga aggtctatga atttgttttg gagctgaaga aggtatttgg tattgagtaa 660 <210> 1003 <211> 618 <212> DNA <213> Ricinus communis <400> 1003 atggacaaaa gcaaagtaag cacagcagtt ggaggggaga ctccagtagg attaattacg 60 ggttcaagag atgatgagtt agaaagtggc tccatgcgca cagccgagac tgtgctgcgg 120 cttgtaccca tggctttttg catctcagct cttgttctca tgctcaagaa ttctcagact 180 aatgactttg gcactctttc ctactcagat cttggagctt tcaggtattt ggtgcatgcc 240 aatggcatat gtgctggcta ttcccttctg tcagctatca ttgtagccat gcctcgacca 300 tccaccatgt cccgagcctg gacattcttc ttccttgacc aggtgttgac atatgtaatc 360 ttggcggcag ccgccgtgtc tgtggaggcg ttgtacctgg ccagaaaggg ggacattgcc 420 atcacctgga gtgcagcttg tgtgtctttt ggtggattct gccacaaggc cataacatct 480 gctgtcatca catttattgt agtagtctgc tatgcactac tttcacttgt ctcctcctac 540 aagcttttta gcagatatgg tgcaccagat gtgagctacc caggcaaggg gattgaggtt 600 gctgcctttc acagttaa 618 <210> 1004 <211> 3102 <212> DNA <213> Ricinus communis <400> 1004 atgggttcaa tggtagttct tgttgggagc atgccgtctt tggcttcctt gattagctta 60 ggaagtttaa gtgtggcagc agcgacttct agttcttcag actcatatta ttcatcctca 120 tattcacttg ttcgaagagt ttctttatcg aaaaggggtc ttaagagtgc caaaagatgg 180 cattgcgttt gtaaatgctc tgttactacc acagatttta ttgctgatca aggcaatgct 240 gtatccattg attctaataa ttcatttaga gcaagcagta atggtggaga tgctgacagt 300 gaaatcttgc ttaagcctgc tcctaggcct gtcttaaaac cttcattagg gtctaaaggt 360 gattcccttt taggtatgag ctcttctcag ttgaattctg gagattctga taatgatgat 420 gaacaagaga ggaataaagt aattgagtcg cttggtgagg tgttggagaa ggctgaaaag 480 cttgaaactt ctaaaccaag tggaccgggt aatcctagca gtagtgggaa agacaatgga 540 aatgtaaata aaataacacc acctaacatt ggtactaatt cacgaattgc taaatctgag 600 agttcaggag ccactcgtaa aactaaaact ttgaagagcg tgtggcgaaa aggggatact 660 gtgtcctccg tgcaaaaggt tgtaaaggaa gctcctaaag ttattaataa gcttgtgaaa 720 gaagatacta taacagggga aggcacaaag ctagaatctc aatctagttt tcctttaaga 780 cctgtgcagc cacccttgag acctcaacca aagttacagg caaagccatc tgtagctcct 840 cctcctgtga tgaaaaagcc tgttatcttg aaggatgtgg gagcagcccc aagaccacca 900 gttagtggtg aagctgattc gaaaaataat ggacggcagc ctattttagt tgataaattt 960 gcccgcaaaa aaccagttgt agatcctcta attgctcagg cagttttagc ccccacaaaa 1020 ccaggaaagg gcccagcccc tggaaaattc aaggaccgaa agaagagtat ttcacctgga 1080 ggaccaagga gacgacttgt taataatgat gaacttgaga ttcctgatga ggagacatca 1140 gaactgaatg tctctattcc aggtacagct aggaaaggga ggaagtggag taaagctagc 1200 cggaaggctg ccagactcca ggctgccaaa gatgcagctc ctgtcaaagt agaaatttta 1260 gaggttgggg aaaatggtat gttaattgag gagttagcct acaacttaac catcagtgaa 1320 ggtgaaattc ttgggtattt gtactcaaag gggattaaac ctgatggagt gcagactttg 1380 gataaggaca tggtaaagat gatatgcaag gaacacgatg tggaagtcat agatgttgct 1440 ccagttagat ttgaagaaat ggcaaggaaa agagaaattc ttgatgaaga tgatcttgac 1500 aaactagagg acaggcctcc agttctaact ataatggggc atgtggatca tggcaagaca 1560 actctactgg attacattcg taaaagcaag gtgactgcct cagaagctgg tggaattaca 1620 caaggaattg gagcatataa agtcctcaca cctgtggatg gaaaaatgca accttgtgtt 1680 tttcttgata ctcctggaca tgaggcattt ggtgcaatga gagctcgtgg ggcaagggtg 1740 acagatattg ctattattgt ggtggcagct gatgatggga tccgtcctca aacaaatgag 1800 gccatagctc atgcaaaagc agctggagtt ccaattgttg ttgctataaa caagatagat 1860 aaagatgggg ctaatccaga aagagtcatg caagatcttt cttcaattgg tcttatgcct 1920 gaagactggg gcggtgacat cccaatggtt cagattagtg ctctcaaggg ggataacata 1980 gatgatttgc tagaaactgt tatgcttgtt 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ggctgtggtg ttaaggttat tcgaaagcga 2880 aagacaatcc atgttggcgt tctcgattcc ttgagacgag taaaggaact tgtaaaagag 2940 gtaagtgctg ggctagagtg tggtattgca atggaagatt atgatgattg ggaggaagga 3000 gatactattg aagccttcaa tacagtcgag aagaagcgga cccttgaaga ggcatcggct 3060 tcgatggcag ctgcactgga acatgcaggt attaatgtgt ag 3102 <210> 1005 <211> 3498 <212> DNA <213> Ricinus communis <400> 1005 atggcagatc cagatcctta ttcttcttct tctacttctg atattccaca taacgatgtg 60 tcttggaact caaatcaaat cttggaatca gttgataccc aaatgctaat tgacccagtt 120 gccaataatg ggattgatgc aggacgttcg gtgctgggtt tttctttaac atcacctgat 180 cttgttattt gtgctggttc gtgtggagat tcacctgaat tctttaatag aacgacaaag 240 aactactctt ttgagctctc gttggagaat ggtatcaacg gtactaatac caaagatacc 300 cagaagattc agtctgtaaa gttttctcca atttgtcaaa cattcaacaa acaattgtct 360 cctgaatctt ccttagaaga gcttgttgca gaaccttcaa gaatgagaaa tgatgataat 420 ttgctaaaag atcctttaat tggtgtaagc attaatgtag gatctaccaa tgaaggtgtg 480 gtcttgaatg gtgtgcagtt tttggaggac acttgttaca ccggcggtga tactgtgaag 540 actaatgcta caattggaga tttagataga gaagaagatg gtctttcttt gtaccaaacg 600 gctcgttttg gtaacttctc gtattgcatt cctgcaatgg aaccagggaa ttatgttgtt 660 accttgcatc ttgctgaaat tgtattcact gatgggcctc ctggaaggag agtgtttgat 720 gtttttatac aagagaagaa ggttgtttct tccctagata tatatgctca agtaggtgca 780 aataagcctc tagttatatc tcaacttaag acttgtgtcg atggagagga gggcttaacc 840 attaggtttc aaggagttat tggaagtccc attgtatgtg gcatttctat aaccgaagat 900 tcttctgctc atgctggtga agctcaattt tcaaaacaaa tgggaatgtc ccaagtggca 960 gaatgcaact tactgaaaca atataatagt gagcaagagc cggatggaga tcatcagaag 1020 ctagaaagac acgttgagtt tcaggaaaag gaactgacgg aaatgaggag ggcattggag 1080 gagcttaaga gggaaaacca acttaagaat agggaatgcc aagacgcttg gaactcttta 1140 catgaactcc agaatgagct tatgcgcaag tctatgcatg ttgggtcatt ggcatttgcc 1200 attgaaggac aagttaaaga gaagagcaag tggttctcat ctttgaggga catgactaga 1260 aaattgaaga ttatgaggat agagcactta aagatatcag aggaggcact ggcatataag 1320 aaatgcctca gagatatgga ggaaatgagg tccactattc agtctacaat gaagcagcaa 1380 gtagatttgc 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ttccactccc aagtgtacca ggtttagcac atctaccttc accattagca 3120 ccattgtcgt tatgcgagat tgacataaag gaagaagaca caggagggtc tgaaattaat 3180 tgcttgccag agcaaacaca ttgcaacagt cccaaaggaa taaaacatgg gactagaaag 3240 ctaagcacca tactaagaca aagccttcaa aagaaaatgc agctgaattc tccaatgcag 3300 caacacctga gaaaacgagg tataaatgtt gggatggaga aagtcagggt ctctattgga 3360 agtcgaggga ggatggcaca cagagttttg ctaggcaatg gtagaagaac aggaataaag 3420 gatacccagc agaacaggag tcatagagaa aaagagagag gatggaatat tggaacagcg 3480 ggaagaactg caatctaa 3498 <210> 1006 <211> 3495 <212> DNA <213> Ricinus communis <400> 1006 atggcagatc cagatcctta ttcttcttct tctacttctg atattccaca taacgatgtg 60 tcttggaact caaatcaaat cttggaatca gttgataccc aaatgctaat tgacccagtt 120 gccaataatg ggattgatgg acgttcggtg ctgggttttt ctttaacatc acctgatctt 180 gttatttgtg ctggttcgtg tggagattca cctgaattct ttaatagaac gacaaagaac 240 tactcttttg agctctcgtt ggagaatggt atcaacggta ctaataccaa agatacccag 300 aagattcagt ctgtaaagtt ttctccaatt tgtcaaacat tcaacaaaca attgtctcct 360 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<400> 1063 000 <210> 1064 <400> 1064 000 <210> 1065 <400> 1065 000 <210> 1066 <400> 1066 000 <210> 1067 <400> 1067 000 <210> 1068 <400> 1068 000 <210> 1069 <400> 1069 000 <210> 1070 <400> 1070 000 <210> 1071 <400> 1071 000 <210> 1072 <400> 1072 000 <210> 1073 <400> 1073 000 <210> 1074 <400> 1074 000 <210> 1075 <400> 1075 000 <210> 1076 <400> 1076 000 <210> 1077 <400> 1077 000 <210> 1078 <400> 1078 000 <210> 1079 <400> 1079 000 <210> 1080 <400> 1080 000 <210> 1081 <400> 1081 000 <210> 1082 <400> 1082 000 <210> 1083 <400> 1083 000 <210> 1084 <400> 1084 000 <210> 1085 <400> 1085 000 <210> 1086 <400> 1086 000 <210> 1087 <400> 1087 000 <210> 1088 <400> 1088 000 <210> 1089 <400> 1089 000 <210> 1090 <400> 1090 000 <210> 1091 <400> 1091 000 <210> 1092 <400> 1092 000 <210> 1093 <400> 1093 000 <210> 1094 <400> 1094 000 <210> 1095 <400> 1095 000 <210> 1096 <400> 1096 000 <210> 1097 <400> 1097 000 <210> 1098 <400> 1098 000 <210> 1099 <400> 1099 000 <210> 1100 <400> 1100 000 <210> 1101 <211> 429 <212> DNA <213> Bacillus anthracis <400> 1101 atgttaaaaa aattatcagt atttcttatt ggtactttgc tattgtttgg tttagcagcc 60 tgtgatagca tcaaatcggt ggctagcgat gttacagtag gaaaagtaat tgaagaattt 120 aaggctgcag gacttgaagc agaacagcct agtgatctac cggaaaaaga atttgggaat 180 actagaaaag atgcgaaacg cattcttgta ccagcactag gagaagatag tggtggtaga 240 atatttgagt ttaaaaacaa acaagatctt gaacaagcga aaaagtacta tgacgattta 300 ggtaacggta atcaaatgtt attctctcat acttacgcaa aaggtaattt tcttttacaa 360 atgaatggtg acatggaaga tgcccaattt aacaaatata aagaagtaat ggacaaaata 420 attaagtaa 429 <210> 1102 <211> 210 <212> DNA <213> Bacillus anthracis <400> 1102 gtgtatatca taattaattt cgagccatta agtccagtta tgaatgacat agcaatcaag 60 cttgccatgg tactatttat accgttattc ctagcattaa ttgtcaaagt tatacttatg 120 aaatttatga aagagtcgat tgctggcaga attgcaagtc tatctctctt atttttcatg 180 tactatgtat ttatatttgt tacagggtaa 210 <210> 1103 <211> 639 <212> DNA <213> Bacillus anthracis <400> 1103 atggaagtgt tgatatttga attaattctc attgcggttc tgattccgtt gaatagtgtt 60 gtgaaaaaac atgtaccgaa atggaaagga aaagccggag agaaactggt gaaacgtatg 120 ctaagtaaat tagatccaaa aagttactat gtattacata atgtgacggt ttatacggag 180 tacggtgata caacacaaat tgaccatatt gttattgctg aaacaggtgt atttgttgtg 240 gagacgaaga actatgaggg ctggatctat ggaagtgaga aagcggcaag gtggacacag 300 ggtattttta gaaagaaatc ctcttttcaa aatccatttc accaaaacta taaacatata 360 aaagccattg aatggttaat agaacaacag ctgccgtgta tctctatggc agcatttcat 420 ccaaaatgca gtctaaaaag agtaaatgtt cattctaaag agaaacatgt cctgtattat 480 aacgatctac aaaaatgtat tgaatcatat actgatgtgc aactaacaaa tgatgaggtc 540 cagcatatct atcacacaat attacgagcg aatattatgg ataaggatat tgaaaagaaa 600 catgtgaagt atttacacaa taagttcgct aagcaataa 639 <210> 1104 <400> 1104 000 <210> 1105 <400> 1105 000 <210> 1106 <400> 1106 000 <210> 1107 <400> 1107 000 <210> 1108 <400> 1108 000 <210> 1109 <400> 1109 000 <210> 1110 <400> 1110 000 <210> 1111 <400> 1111 000 <210> 1112 <400> 1112 000 <210> 1113 <400> 1113 000 <210> 1114 <400> 1114 000 <210> 1115 <400> 1115 000 <210> 1116 <400> 1116 000 <210> 1117 <400> 1117 000 <210> 1118 <400> 1118 000 <210> 1119 <400> 1119 000 <210> 1120 <400> 1120 000 <210> 1121 <400> 1121 000 <210> 1122 <400> 1122 000 <210> 1123 <400> 1123 000 <210> 1124 <400> 1124 000 <210> 1125 <400> 1125 000 <210> 1126 <400> 1126 000 <210> 1127 <400> 1127 000 <210> 1128 <400> 1128 000 <210> 1129 <400> 1129 000 <210> 1130 <400> 1130 000 <210> 1131 <400> 1131 000 <210> 1132 <400> 1132 000 <210> 1133 <400> 1133 000 <210> 1134 <400> 1134 000 <210> 1135 <400> 1135 000 <210> 1136 <400> 1136 000 <210> 1137 <400> 1137 000 <210> 1138 <400> 1138 000 <210> 1139 <400> 1139 000 <210> 1140 <400> 1140 000 <210> 1141 <400> 1141 000 <210> 1142 <400> 1142 000 <210> 1143 <400> 1143 000 <210> 1144 <400> 1144 000 <210> 1145 <400> 1145 000 <210> 1146 <400> 1146 000 <210> 1147 <400> 1147 000 <210> 1148 <400> 1148 000 <210> 1149 <400> 1149 000 <210> 1150 <400> 1150 000 <210> 1151 <211> 142 <212> PRT <213> Bacillus anthracis <400> 1151 Met Leu Lys Lys Leu Ser Val Phe Leu Ile Gly Thr Leu Leu Leu Phe 1 5 10 15 Gly Leu Ala Ala Cys Asp Ser Ile Lys Ser Val Ala Ser Asp Val Thr 20 25 30 Val Gly Lys Val Ile Glu Glu Phe Lys Ala Ala Gly Leu Glu Ala Glu 35 40 45 Gln Pro Ser Asp Leu Pro Glu Lys Glu Phe Gly Asn Thr Arg Lys Asp 50 55 60 Ala Lys Arg Ile Leu Val Pro Ala Leu Gly Glu Asp Ser Gly Gly Arg 65 70 75 80 Ile Phe Glu Phe Lys Asn Lys Gln Asp Leu Glu Gln Ala Lys Lys Tyr 85 90 95 Tyr Asp Asp Leu Gly Asn Gly Asn Gln Met Leu Phe Ser His Thr Tyr 100 105 110 Ala Lys Gly Asn Phe Leu Leu Gln Met Asn Gly Asp Met Glu Asp Ala 115 120 125 Gln Phe Asn Lys Tyr Lys Glu Val Met Asp Lys Ile Ile Lys 130 135 140 <210> 1152 <211> 69 <212> PRT <213> Bacillus anthracis <400> 1152 Met Tyr Ile Ile Ile Asn Phe Glu Pro Leu Ser Pro Val Met Asn Asp 1 5 10 15 Ile Ala Ile Lys Leu Ala Met Val Leu Phe Ile Pro Leu Phe Leu Ala 20 25 30 Leu Ile Val Lys Val Ile Leu Met Lys Phe Met Lys Glu Ser Ile Ala 35 40 45 Gly Arg Ile Ala Ser Leu Ser Leu Leu Phe Phe Met Tyr Tyr Val Phe 50 55 60 Ile Phe Val Thr Gly 65 <210> 1153 <211> 212 <212> PRT <213> Bacillus anthracis <400> 1153 Met Glu Val Leu Ile Phe Glu Leu Ile Leu Ile Ala Val Leu Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asn Ser Val Val Lys Lys His Val Pro Lys Trp Lys Gly Lys Ala 20 25 30 Gly Glu Lys Leu Val Lys Arg Met Leu Ser Lys Leu Asp Pro Lys Ser 35 40 45 Tyr Tyr Val Leu His Asn Val Thr Val Tyr Thr Glu Tyr Gly Asp Thr 50 55 60 Thr Gln Ile Asp His Ile Val Ile Ala Glu Thr Gly Val Phe Val Val 65 70 75 80 Glu Thr Lys Asn Tyr Glu Gly Trp Ile Tyr Gly Ser Glu Lys Ala Ala 85 90 95 Arg Trp Thr Gln Gly Ile Phe Arg Lys Lys Ser Ser Phe Gln Asn Pro 100 105 110 Phe His Gln Asn Tyr Lys His Ile Lys Ala Ile Glu Trp Leu Ile Glu 115 120 125 Gln Gln Leu Pro Cys Ile Ser Met Ala Ala Phe His Pro Lys Cys Ser 130 135 140 Leu Lys Arg Val Asn Val His Ser Lys Glu Lys His Val Leu Tyr Tyr 145 150 155 160 Asn Asp Leu Gln Lys Cys Ile Glu Ser Tyr Thr Asp Val Gln Leu Thr 165 170 175 Asn Asp Glu Val Gln His Ile Tyr His Thr Ile Leu Arg Ala Asn Ile 180 185 190 Met Asp Lys Asp Ile Glu Lys Lys His Val Lys Tyr Leu His Asn Lys 195 200 205 Phe Ala Lys Gln 210 <210> 1154 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1154 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5

Claims (60)

  1. 핵의 부재하에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 소포체 또는 골지체인 핵이 없는 세포.
  3. 제1항에 있어서, 핵이 없는 세포의 표면에 백신이 커플링된 것인 핵이 없는 세포.
  4. 제3항에 있어서, 백신이 핵이 없는 세포의 표면에 백신을 커플링시키는 막횡단 도메인을 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
  5. 제1항에 있어서, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 류코시아린;
    (b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1;
    (c) 초후기 항원-4;
    (d) (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 일부; 또는
    (e) (a) 내지 (d)의 임의의 조합
    을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
  7. 제1항에 있어서, 직경이 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛인 핵이 없는 세포.
  8. 제7항에 있어서, 직경이 약 8 ㎛인 핵이 없는 세포.
  9. 제1항에 있어서,
    (a) 현탁액 중에서 복수의 핵이 없는 세포의 분취량을 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하는 단계;
    (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하는 단계;
    (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하하는 단계;
    (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수하는 단계로서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것인 단계
    에 의해 생존능을 측정할 때, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 후 생존가능한 것인 핵이 없는 세포.
  10. 제1항에 있어서, 생존능이
    (a) 현탁액 중에서 복수의 핵이 없는 세포의 분취량을 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하는 단계;
    (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하는 단계;
    (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하는 단계;
    (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수하는 단계로서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것인 단계
    에 의해 생존능을 측정할 때, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 동결보존 후 생존가능한 것인 핵이 없는 세포.
  11. 제1항에 있어서, 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것인 핵이 없는 세포.
  12. 제1항에 있어서, 단리 또는 정제된 것인 핵이 없는 세포.
  13. (a) 제1항의 핵이 없는 세포 또는 복수의 제1항의 핵이 없는 세포; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체
    를 포함하는 약학적 제제.
  14. (a) 세포로부터 핵을 제거하여, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 제핵 세포를 생성하는 단계; 및
    (b) 백신을 코딩하는 외인성 mRNA를 제핵 세포에 도입하는 단계로서, 제핵 세포는 핵의 부재하에서 백신을 발현하는 것인 단계
    를 포함하는 백신 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제핵 세포를 4℃ 이하에서 보관하여 제핵 세포의 생물학적 활성을 가역적으로 저속화 또는 정지시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 해동시키는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 핵이 없는 세포를 동결건조시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 재수화시키는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 제핵 세포를 -120℃ 이하에서 보관하여 제핵 세포의 생물학적 활성을 가역적으로 저속화 또는 정지시킨 후, 이어서, (b)에서의 도입 전에 해동시키는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, (a)에서 세포로부터 핵을 제거하는 단계가 세포 분화 없이 수행되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 소포체 또는 골지체인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 핵이 없는 세포의 직경이 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 직경이 약 8 ㎛인 방법.
  22. 제14항에 있어서, (a)에서 핵을 제거하기 전에 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산 분자를 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, (a)에서 핵을 제거하기 전에
    a) 류코시아린;
    b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1;
    c) 초후기 항원-4;
    d) C-X-C 케모카인 수용체 타입 3;
    e) CD44 항원;
    f) C-C 케모카인 수용체 타입 7;
    g) (a) 내지 (f) 중 어느 하나의 일부; 또는
    h) (a) 내지 (g)의 임의의 조합
    을 포함하는 귀소 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 갖는 외인성 핵산 분자를 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 서열을 포함하는 외인성 mRNA 분자를 핵이 없는 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제14항에 있어서,
    (a) 류코시아린;
    (b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1;
    (c) 초후기 항원-4;
    (d) C-X-C 케모카인 수용체 타입 3;
    (e) CD44 항원;
    (f) C-C 케모카인 수용체 타입 7;
    (g) (a) 내지 (f) 중 어느 하나의 일부; 또는
    (h) (a) 내지 (g)의 임의의 조합
    을 포함하는 귀소 수용체를 코딩하는 서열을 포함하는 외인성 mRNA 분자를 핵이 없는 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 핵의 부재하에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에게 SARS-CoV-2에 대한 백신을 전달하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 소포체 또는 골지체인 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 핵이 없는 세포가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 핵이 없는 세포가
    (a) 류코시아린;
    (b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1;
    (c) 초후기 항원-4;
    (d) (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 일부; 또는
    (e) (a) 내지 (d)의 임의의 조합
    을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 핵이 없는 세포의 직경이 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 직경이 약 8 ㎛인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 투여 단계가 전신 투여를 포함하는 것인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 핵이 없는 세포가 약 103개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012 개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 핵이 없는 세포가 피험체에게 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 이내에 2회 투여되는 것인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 피험체가 인간인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 애주번트를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. (a) 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포로서, 이 중 적어도 하나의 핵이 없는 세포는 핵의 부재하에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 백신의 합성 또는 분비를 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 것인 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포; 및
    (b) 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 피험체에게 투여하는 것에 관한 사용설명서
    를 포함하는 키트.
  38. 제37항에 있어서, 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포가 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것인 키트.
  39. 제38항에 있어서, 피험체에게 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포를 투여하기 전 실질적으로 핵이 없는 복수의 세포의 생물학적 활성을 회복시키는 것에 관한 사용설명서를 추가로 포함하는 키트.
  40. 제37항에 있어서, 백신을 코딩하는 외인성 mRNA를 제핵 세포에 도입하는 것에 관한 사용설명서를 추가로 포함하는 키트.
  41. 핵의 부재하에서 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편의 합성을 위한 하나 이상의 세포내 세포소기관을 포함하는 핵이 없는 세포로서, 수용체 또는 수용체의 발현 수준은 핵이 없는 세포에 대해 외인성인 것인 핵이 없는 세포.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 세포내 세포소기관이 소포체 또는 골지체인 핵이 없는 세포.
  43. 제41항에 있어서, 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편이 핵이 없는 세포의 표면에 커플링된 것인 핵이 없는 세포.
  44. 제41항에 있어서, 병원체 항원에 대한 수용체 또는 그의 병원체 항원 결합 단편이 핵이 없는 세포의 세포막 내에 막횡단 도메인을 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
  45. 제41항에 있어서, 핵이 없는 세포가 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 면역조정제를 코딩하는 서열 또는 그의 일부를 갖는 외인성 mRNA 분자를 추가로 포함하는 것인 핵이 없는 세포.
  46. 제41항에 있어서, 핵이 없는 세포의 직경이 약 1 마이크로미터(㎛) 내지 100 ㎛인 핵이 없는 세포.
  47. 제46항에 있어서, 직경이 약 8 ㎛인 핵이 없는 세포.
  48. 제41항에 있어서, 생존능이
    (a) 현탁액 중에서 복수의 핵이 없는 세포의 분취량을 원심분리하여 세포 펠릿을 생성하는 단계;
    (b) 무혈청 배지 중에 세포 펠릿을 재현탁시켜 무혈청 세포 현탁액을 생성하는 단계;
    (c) 1부 트리판 블루 염료 및 1부의 무혈청 세포 현탁액을 혼합하는 단계;
    (d) (c)의 3-5분 이내에 복수의 핵이 없는 세포를 계수하는 단계로서, 복수의 핵이 없는 세포 중 적어도 일부는 트리판 블루 염료로 염색되지 않고, 이는 생존능을 시사하는 것인 단계
    에 의해 생존능을 측정할 때, 핵이 없는 세포는 적어도 24시간 동안 냉동동면 또는 동결보존 후 생존가능한 것인 핵이 없는 세포.
  49. 제41항에 있어서, 동결보존, 냉동동면, 또는 동결건조된 것인 핵이 없는 세포.
  50. 제41항에 있어서, 단리 또는 정제된 것인 핵이 없는 세포.
  51. 제41항에 있어서, 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단하는 중화 항체를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
  52. 제51항에 있어서, 중화 항체가 핵이 없는 세포의 하나 이상의 세포내 세포소기관에 의해 합성되는 것인 핵이 없는 세포.
  53. 제41항에 있어서,
    (a) 류코시아린;
    (b) L-셀렉틴, 림프구 기능 연관 항원 1;
    (c) 초후기 항원-4;
    (d) C-X-C 케모카인 수용체 타입 3;
    (e) CD44 항원;
    (f) C-C 케모카인 수용체 타입 7;
    (g) (a) 내지 (f) 중 어느 하나의 일부; 또는
    (h) (a) 내지 (g)의 임의의 조합
    을 포함하는 귀소 수용체를 추가로 포함하는 핵이 없는 세포.
  54. (a) 제41항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵이 없는 세포 또는 제41항 내지 제53항 중 어느 한 항의 복수의 핵이 없는 세포; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체
    를 포함하는 약학적 제제.
  55. 피험체에게 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵이 없는 세포 또는 제54항의 약학적 제제를 투여하여 세포에 병원체 항원을 갖는 병원체를 포획하는 단계 및 병원체가 세포 내에서 증식하지 못하게 방해하는 단계를 포함하는, 피험체를 감염시키는 프로세스에서 병원체를 감소시키거나 또는 피험체에서 병원체에 의한 감염을 감소시키는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 병원체가 투여 후 약 14일 이하인 기간 내에 피험체로부터 제거되는 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 핵이 없는 세포가 중화 항체 또는 나노바디를 방출하여 병원체의 병원체 항원과 숙주 세포에 의해 생산된 그의 천연 수용체 사이의 결합을 차단하는 것인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 투여 단계가 전신 투여를 포함하는 것인 방법.
  59. 제55항에 있어서, 핵이 없는 세포가 약 103 개의 세포/kg(체중) 내지 약 1012 개의 세포/kg(체중)의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  60. 제55항에 있어서, 핵이 없는 세포가 피험체에게 적어도 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 이내에 2회 투여되는 것인 방법.
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