KR20220152175A - 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물 - Google Patents

계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물은 우울증 동물모델을 이용한 행동분석에서 이동횟수, Rearing 횟수, Climbing 횟수 및 이동거리 분석에서 행동 개선 효과가 있을 뿐만 아니라, 강제 수영 시험(FST) 및 꼬리 현수 시험(TST)에서도 부동자세 시간을 감소시킬 뿐만 아니라, 뇌조직 내 세로토닌 함량을 증가시키고, 혈청 내 코르티코스테론 및 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone; ACTH)의 함량을 감소시키는 효과가 있으므로, 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 또는 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물{Composition for antidepressant, antianxiety, antistress or relaxation comprising mixture of Cinnamomum cassia extract, Paeonia lactiflora extract and Moutan Radicis Cortex extract as effective component}
본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물에 관한 것이다.
사회가 급격히 발전하고 다변화됨에 따라 현대인들은 여러 가지 역할을 요구받고 있다. 이에 따라, 각종 스트레스로 인한 우울증, 불안장애 또는 과도한 긴장 등의 정신질환을 호소하는 사람들이 증가하고 있다. 보건복지부에서 18~64세 이하의 성인을 대상으로 시행한 2006년도 정신질환실태 역학조사에 따르면, 정신질환 1년 유병률이 17.1%인 것으로 나타났다. 또한, 평생 동안 한가지 이상의 정신질환 경험 인구비율인 정신질환 평생 유병률도 성인 3명 중 1명인 30%로 나타났다(2006년 기준). 아울러, 최근 과도한 학구열 등의 원인으로 인해 청소년 정신질환이 증가하는 추세이다.
스트레스는 신체적 또는 심리적인 압박 상태를 말하는 것으로, 일상에 만연되어 있는 요소로 유발되며 거의 모든 정신과적 질환과 의학적 질병의 발생에 기여한다. 하지만, 스트레스에 대처하지 못하고 그대로 방치하게 되면 우울, 불안, 피로, 분노 또는 급격한 기분 변화와 같은 심리반응이 초래되고, 뇌파 중 α-파 감소, 혈압과 맥박수의 증가 등의 생리 반응을 초래하게 되는데 이러한 반응이 계속 반복되면 우울증, 불안증, 과도한 긴장 등과 같은 질병이 나타나고 개인, 가족 및 사회적 손실을 야기하며, 개인의 삶의 질을 낮추는 원인이 된다.
스트레스로 인한 질환 중에서 우울증은 슬픔, 절망감 및 좌절감의 감정을 특징으로 하는 침체된 기분의 심리적 상태를 말하는 것이다. 즉, 정상적인 감정인 "울적함", 감정부전 장애(dysthymic disorder)를 거쳐 주요 우울 장애(major depressive disorder)로 발전한 상태를 의미한다. 주요 증상에는 입맛, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 정신운동 초조 또는 지체(psychomotor agitation or retardation), 사고 능력, 집중력 또는 결정능력의 감소, 활력의 부족 및 피로감, 무가치함의 감정, 자책감 또는 죄책감, 빈번한 죽음 또는 자살 생각, 자살할 계획 또는 시도 중 일부와 조합된, 일상적인 기분의 침체 또는 대부분의 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실을 나타내는 기간인, 주요 우울 에피소드(major depressive episode)를 특징으로 한다.
우울증의 생물학적 원인에 대한 가설은 다양하지만, 현재까지는 아드레날린 혹은 도파민(dopamine), 세로토닌(serotonin) 등과 같은 뇌신경전달물질계의 장애로 보는 견해가 지배적이다. 현재 우울증 치료제로서는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA) 또는 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI)가 주로 사용되나, 상기 세로토닌 재흡수 억제제는 효과가 미미하고 복용기간이 길다는 문제점이 있다. 미국정신과 협회(APA) 권장사항에 의했을 때, 상기 세로토닌 재흡수 억제제는 최소 4개월 이상 복용해야 하며 환자에 따라서는 2년 내지 3년으로 늘어날 수 있다. 또한, 복용 중단시 대부분의 우울증 증상이 6~12개월 이내 재발할 위험성이 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 계지는 육계나무(Cinnamomum cassia Blume:肉桂) 또는 기타 동속 근연식물의 어린 가지를 사용해 만든 약재로, 대장균, 고초간균, 황색포도균, 폐렴쌍구균 등의 발육을 억제하고 유행성 감기 바이러스를 억제하며 이뇨작용 등이 알려져 있다.
작약은 미나리아재비과에 속하는 다년생 초본식물로, 꽃이 크고 탐스러워서 함박꽃이라고도 한다. 백작약·적작약·호작약·참작약 등 다양한 품종이 있다. 꽃은 5~6월에 피며, 뿌리를 약재로 사용한다. 위장염과 위장의 경련성동통에 진통효과를 나타내고, 소화장애로 복통·설사·복명(腹鳴)이 있을 때에 유효하며, 빈혈로 인한 팔과 다리의 근육경련, 특히 배복근 경련에 진경·진통 효과가 있다.
목단피(Moutan Radicis Cortex)는 모란(Paeonia moutan Sims)의 뿌리껍질을 건조한 생약으로 작약과 함께 옛부터 유명한 한약으로, 두통, 요통, 관절통 등의 진통, 진정제로 사용되며, 한방에서는 어혈제거용으로 사용되는 약재이다.
한국공개특허 제2019-0003092호에 복합 한약재 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스 및 우울증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2016-0073505호에 혈소판 응집 저해능과 관능성이 우수한 한방 약선차가 개시되어 있으나, 아직까지는 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물을 제공하고, 우울증 동물모델에 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 투여하여, 행동분석에서 이동횟수, Rearing 횟수, Climbing 횟수 및 이동거리 분석에서 행동 개선 효과가 있을 뿐만 아니라, 강제 수영 시험(FST) 및 꼬리 현수 시험(TST)에서도 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 투여한 군이 우울 및 불안장애를 유도한 대조군에 비해 부동자세 시간을 감소시킬 뿐만 아니라, 뇌조직 내 세로토닌 함량을 증가시키고, 혈청 내 코르티코스테론 및 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone; ACTH)의 함량을 감소시키는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물은 우울증 동물모델을 이용한 행동분석에서 이동횟수, Rearing 횟수, Climbing 횟수 및 이동거리 분석에서 행동 개선 효과가 있을 뿐만 아니라, 강제 수영 시험(FST) 및 꼬리 현수 시험(TST)에서도 부동자세 시간을 감소시킬 뿐만 아니라, 뇌조직 내 세로토닌 함량을 증가시키고, 혈청 내 코르티코스테론 및 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone; ACTH)의 함량을 감소시키는 효과가 있는 것이다.
도 1은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 동물 모델의 이동횟수(A), Rearing 횟수(B), Climbing 횟수(C) 및 이동거리(D)를 확인한 결과이다. Normal은 정상군이고, Control은 우울증 및 불안장애를 유발시킨 대조군이며, St. John's Wort는 양성대조군이고, GBH는 비교군으로 계지복령환을 투여한 군이다. #, ##, ###은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 이동횟수, Rearing 횟수, Climbing 횟수 또는 이동거리가 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, #는 p<0.05이고, ##는 p<0.01이며, ###는 p<0.001이다. *, ***, ****은 대조군 대비 실험군 또는 양성대조군의 이동횟수, Rearing 횟수, Climbing 횟수 또는 이동거리가 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로 *는 p<0.05이고, ***는 p<0.001이며, ****는 p<0.0001이다.
도 2는 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 동물 모델의 강제 수영(FST)에서 부동자세 유지시간을 나타낸 것이다. ####은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 강제 수영에서 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.0001이다. ***, ****은 대조군 대비 실험군(GJM(1:1:1)) 또는 양성대조군(St.John's Wort)의 강제 수영에서 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, ***는 p<0.001이고, ****는 p<0.0001이다.
도 3은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 동물 모델의 꼬리 현수 시험(TST)에서 부동자세 유지시간을 나타낸 것이다. #, ###은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 꼬리 현수 시험에서 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, #는 p<0.05이고, ###는 p<0.001이다. *, **, ***, ****은 대조군 대비 실험군(GJM(1:1:1)(A), GJM(1:2:1)(B)), 양성대조군(St.John's Wort) 또는 비교군 GBH(계지복령환))의 꼬리 현수 시험에서 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로 *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이며, ***는 p<0.001이고, ****는 p<0.0001이다.
도 4는 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 뇌조직 내 세로토닌의 함량을 측정한 결과이다. ####은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 뇌조직의 무게(mg)당 세로토닌의 함량(ng)이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.0001이다. ***, ****은 대조군 대비 실험군(GJM(1:1:1)(A), GJM(1:2:1)(B)), 양성대조군(St.John's Wort) 또는 비교군 GBH(계지복령환))의 뇌조직의 무게(mg)당 세로토닌의 함량(ng)이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, ***는 p<0.001이고, ****는 p<0.0001이다.
도 5는 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 혈장 내 코르티코스테론의 함량을 측정한 결과이다. ####은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 혈장 내 코르티코스테론의 함량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.0001이다. *, **, ****은 대조군 대비 실험군(GJM(1:1:1)(A), GJM(1:2:1)(B)), 양성대조군(St.John's Wort) 또는 비교군 GBH(계지복령환))의 코르티코스테론의 함량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이며, ****는 p<0.0001이다.
도 6은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물(GJM)의 투여에 따른 혈장 내 부신피질자극호르몬(ACTH)의 함량을 측정한 결과이다. ###은 정상군(Normal) 대비 대조군(Control)의 혈장 내 부신피질자극호르몬(ACTH)의 함량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이다. ****은 대조군 대비 실험군(GJM(1:1:1)) 또는 양성대조군(St.John's Wort)의 부신피질자극호르몬(ACTH)의 함량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.0001이다.
본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 우울증은 스트레스에 의한 우울증인 것이 바람직하지만, 이에 한정하지 않는다.
상기 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
(1) 계지, 작약 및 목단피 각각에 대하여, 추출용매를 첨가하여 추출하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 획득한 각각의 추출물을 여과하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 여과한 각각의 추출물을 농축하고 건조하는 단계; 및
(4) 상기 단계 (3) 이후에, 계지 추출물, 작약 추출물 및 목단피 추출물을 혼합하는 단계.
상기 단계 (1)에서 추출용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 물이지만 이에 한정하지 않는다. 상기 제조방법에 있어서, 추출방법은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 당 업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 계지, 작약 및 목단피 중량의 1~20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 5~15배 첨가하는 것이고, 더욱더 바람직하게는 10배 첨가하는 것이다. 추출온도는 60~100℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1~48시간인 것이 바람직하며, 1~24시간이 더욱 바람직하고, 3시간이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서, 단계 (3)의 농축은 진공 회전 농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 동결건조이나 이에 한정하지 않는다.
상기 단계 (4)에서, 건조된 계지 추출물, 작약 추출물 및 목단피 추출물은 1~10:1~10:1~10의 중량비로 혼합할 수 있으며, 바람직하게는 1~5:1~5:1~5의 중량비로 혼합하는 것이며, 더 바람직하게는 1~3:1~3:1~3의 중량비로 혼합한 것이고, 가장 바람직하게는 1:2:1이지만 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중에 포함되는 상기 유효성분의 함량은 전체 건강기능식품 중량의 0.1~90 중량부로 가할 수 있다. 하지만, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료로 사용되는 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분인 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알킨산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 첨가하여 함유할 수 있다. 이외에도 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 상기 과육은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 다양한 첨가제의 비율은 중요하진 않지만, 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물 100 중량부에 대하여, 0.1~20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증 및 공황장애 중에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하여 조제할 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제(base)로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하지만 이에 제한하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 유효성분의 양을 기준으로 0.01~1000㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 500㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50~300㎎/㎏이며, 하루 1~6회 투여될 수 있으나, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 계지, 작약 및 목단피 물 추출물의 혼합물의 제조
계지, 작약 및 목단피 각각 2,500g의 중량에 대비하여, 10배의 물을 첨가하여 열수 추출하였다. 상기 각각의 추출물을 여과한 후 회전 진공 농축기를 이용하여 감압농축하고, 동결 건조하여 계지, 작약 및 목단피 물 추출물을 각각 획득하였다. 이후, 1:1:1 및 1:2:1의 중량비로 각각 혼합하여 계지, 작약 및 목단피 물 추출물의 혼합물을 제조하였다.
실시예 2. 불안 및 우울증을 유발시킨 동물 모델
C57BL/6 수컷 6주령 마우스를 1주일 동안 적응시킨 후, 14일 동안 매일 10:00~14:00시 사이에 스트레스를 주었다. 상세하게는 시료를 경구투여하고, 1시간 후 셔틀박스(JD-SI-10, JEUNG DO BIO & PLANT CO, LTD, Seoul, Korea)를 사용하여 10초당 1초씩, 총 2분 동안 0.5mA의 세기로 마우스의 발바닥에 전기충격을 주었고, 전기충격 스트레스 후, 지름이 30mm인 아크릴로　제작된　반원통형의 속박장치(JD-R 05A, JEUNG DO BIO & PLANT CO, LTD, Seoul, Korea)에 마우스를 한 마리씩 넣어 움직일 수 없도록 하여 2시간 동안 구속시켰다.
상기 실시예 1에서 1:1:1 및 1:2:1의 중량비로 혼합하여 제조한 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물 300mg/kg을 각각 1주일 적응 후부터 매일 2주 동안 경구투여하였다. 또한, 양성대조군 및 비교군에는 St. john's wort 100mg/kg 투여 및 계지복령환(GBH) 300mg/kg을 투여하였다.
실시예 3. 행동분석
① 이동(locomotion), 매달리기(climbing), 서있기(rearing), 이동 거리(distance) 측정
이동(locomotion), 매달리기(climbing), 서있기(rearing) 및 이동 거리(distance)에 대한 행동분석이 가능한 장비의 전용 케이지에 마우스를 넣고 트래킹 소프트웨어(LABORASTM system, Metris B.V., Hoofddorp, The Netherlands)을 이용하여 6시간 동안 자발적인 행동변화를 측정하여 우울 및 불안 정도를 분석하였다.
그 결과 도 1에 개시한 바와 같이 정상군에 비해 스트레스를 받은 대조군의 이동(locomotion), 매달리기(climbing), 서있기(rearing) 및 이동 거리(distance)에 대한 행동변화량이 감소하였으며, 대조군에 대비하여 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1 혼합물을 투여한 군에서는 이동(locomotion), 매달리기(climbing), 서있기(rearing) 및 이동 거리(distance)에 대한 행동변화량이 증가된 것을 확인하였다.
② 강제 수영 시험법(Forced swim test, FST)
강제 수영 시험법은 우울 증상 중 절망을 확인하기 위한 실험으로, 발과 꼬리가 닿지 않는 깊이의 실린더에서 마우스의 부동성을 확인하였다. 18×50㎝ 크기의 투명한 원통형 아크릴 실린더에 25℃의 물을 30cm의 깊이로 채워 마우스를 개별적으로 각각의 실린더를 사용하였다. 테스트 전날, 15분 동안 마우스를 물에 노출시켜 적응하도록 훈련시키고, 테스트 날 적응훈련과 동일한 조건으로 마우스를 6분 동안 노출시켜 총 6분 중 적응시간인 초기 2분을 뺀, 나머지 4분 동안의 부동 상태(immobility) 시간을 측정하였다.
그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 대조군의 경우 부동자세 유지시간이 증가하는 것으로 나타났고, 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1 혼합물을 투여한 군의 경우 대조군에 대비하여 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 나타났다.
③ 꼬리 현수 시험법(Tail suspension test, TST)
하얀색의 아크릴로 제작된 20×25㎝×30㎝ 규격의 오픈된 상자에 꼬리 현수 장치를 설치하고 우울증을 유도한 C57BL/6 생쥐를 꼬리가 바닥에 닿지 않을 높이로 매달아 놓은 뒤 6분 동안 같은 환경에서 관찰하면서 부동자세(Immobility)를 유지하는 시간을 측정하였다. 측정은 최종 4분 동안 이루어졌으며, 비디오카메라로 녹화한 뒤, 비디오 트래킹 소프트웨어(SMART 3.0, Panlab, Spain)를 이용하여 C57BL/6 생쥐의 전체적인 움직임을 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 대조군의 경우 부동자세 유지시간이 증가하는 것으로 나타났고, 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1(A) 및 1:2:1(B) 혼합물을 투여한 군의 경우 대조군에 대비하여 부동자세 유지시간이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 나타났다.
4. 세로토닌, 코르티코스테론 및 부신피질자극 호르몬 함량 변화 측정
① 뇌 조직 내 세로토닌 함량
실험 종료 후 각 실험동물로부터 분리한 뇌(brain)에서 세로토닌 함량을 측정하였다. 우선적으로 뇌조직에 PBS(Phosphate-buffered saline)를 첨가하고 균질화한 후, 세로토닌 ELISA kit(Abcam, Cambridge, MA)의 매뉴얼대로 goat anti-rabbit IgG 마이크로플레이트의 비특이적 결합 웰(non-specific binding well)에 150㎕, B0 웰에 100㎕의 어세이 완충용액을 넣고, 표준물질과 시료 웰에는 각각 100㎕를 넣은 후, 총 활성 웰(Total activity well)과 블랭크 웰(blank well)을 제외하고, 세로토닌 알칼리성 인산 가수분해효소 컨쥬게이트(serotonin Alkaline Phosphatase Conjugate)를 50㎕씩 주입하였다. 블랭크 웰(Blank well), 총 활성 웰(Total activity well), 비특이적 결합 웰(non-specific binding well)을 제외하고 B0, 표준물질 및 실험군에는 세로토닌 항체를 첨가하였다. 상온에서 500rpm으로 2시간 교반하고 3번의 세척 후, 총 활성 웰에만 세로토닌 알카리성 인산 가수분해효소 컨쥬게이트(serotonin Alkaline Phosphatase Conjugate)을 20배 희석하여, 5㎕ 넣었다. 최종적으로 200㎕씩 pNpp 기질용액을 넣고, 교반 없이 1시간 동안 상온에 반응시켰다. 50㎕의 반응정지 용액(stop solution)으로 발색반응을 중지시킨 후 반응을 종료하여 마이트로플레이트 리더(microplate reader)로 405nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 개시한 바와 같이 정상군 대비 대조군의 세로토닌 함량은 감소하였으며, 이에 대비하여 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1(A) 및 1:2:1(B) 혼합물을 투여한 군의 세로토닌 함량은 증가하였다.
② 혈장 내 코르티코스테론 함량 측정
각 실험동물로부터 분리한 혈장에서 코르티코스테론의 함량을 측정하였다. 코르티코스테론은 경쟁적 효소 면역측정법으로 코르티코스테론 ELISA 키트(Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA)를 이용하여 측정하였다. 50㎕의 표준물질과 시료(혈청)에, 코르티코스테론 AChE 트레이서(tracer) 및 ELISA 모노클로날 항체를 첨가하였다. 이후, 4℃에서 밤새도록 반응시키고 세척과정을 거친 후, Ellman's 시약을 첨가하고, 500rpm 이하의 속도로 90분 동안 오비탈 교반기를 이용하여 교반 및 반응시킨 후 405nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 5에 개시한 바와 같이 정상군 대비 대조군의 코르티코스테론의 함량은 증가하였으며, 이에 대비하여 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1(A) 및 1:2:1(B) 혼합물을 투여한 군의 코르티코스테론의 함량은 감소하였다.
③ 혈장 내 부신피질자극호르몬 함량 측정
실험 종료 후 각 실험동물로부터 분리한 혈장에서 부신피질자극 호르몬(ACTH) 양을 측정하였다. 먼저, ACT ELISA 키트(Abcam Inc, Cambridge, UK)의 매뉴얼대로 염소 항-마우스 IgG가 코팅된 마이크로플레이트의 비특이적 결합 웰에 표준물질 및 시료를 각각 50㎕씩 가하고, ACTH 항체 50㎕를 각 웰에 넣은 후 400rpm에 1시간 동안 상온에서 반응하였다. 3번의 세척과정을 거친 후, 100㎕씩 TMB 시약을 넣고, 400rpm에서 20분 동안 상온에 반응시켰다. 마지막으로 100㎕의 멈춤 용액으로 발색반응을 중지시킨 후 반응을 종료하여 마이크로플레이트 리더로 450nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 6에 개시한 바와 같이 정상군 대비 대조군의 부신피질자극 호르몬의 함량은 증가하였으며, 이에 대비하여 본 발명의 계지, 작약 및 목단피 추출물의 1:1:1 혼합물을 투여한 군의 부신피질자극 호르몬의 함량은 감소하였다.
[통계처리]
모든 데이터는 평균±표준오차(means±SD)로 표시하였다. 독립표본 T-검정(independent samples T test)을 이용하여 유의성을 검증하였으며, P<0.05 이하의 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.

Claims (7)

  1. 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물의 추출용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물은 1~10:1~10:1~10의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 추가로, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 건강기능식품 조성물.
  5. 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증 및 공황장애 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 추가로 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020220056657A 2021-05-07 2022-05-09 계지, 작약 및 목단피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항우울, 항불안, 항스트레스 또는 긴장완화용 조성물 KR20220152175A (ko)

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