KR20220144908A - 염증성 질환 치료를 위한 nlrp3 인플라마좀 억제 펩타이드 - Google Patents
염증성 질환 치료를 위한 nlrp3 인플라마좀 억제 펩타이드 Download PDFInfo
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Abstract
인플라마좀(inflammasome)은 사이토카인 성숙 및 세포 사멸을 위해 caspase-1을 활성화함으로써 세포 내에서 숙주 방어를 유도한다. NLRP3 인플라마좀은 고염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 방출을 촉진하고 이어서 gasdermin D-매개 파이롭토시스(pyroptosis; pyroptotic cell death)를 유도함으로써 염증 과정에 참여한다. 따라서, NLRP3 경로를 표적으로 하고 관련 면역 반응을 조절하는 것은 염증성 질환에 대한 신약 후보를 설계하는 유망한 전략이 될 수 있다. 본 발명에서는, NLRP3 경로를 억제하는 합리적으로 설계된 α2-나선 기반 펩타이드 NIP3를 제시한다. NIP3는 NLRP3-유도 IL-1β 및 IL-18 분비와 리포폴리사카라이드-프라이밍된 니제리신 활성화 THP-1 세포에서 다운스트림 단백질의 발현을 모두 현저하게 억제하였다. 또한, 결합 에너지 데이터는 NIP3가 NLRP3PYD보다 ASCPYD에 대해 더 강한 친화성을 가지고 있음을 시사한다. 따라서, 경험적 및 in silico 결과에 따르면, NIP3는 NLRP3-ASC-caspase-1 경로를 독점적으로 억제함을 시사한다.
Description
본 발명은 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성을 억제하는 펩타이드에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 ASCPYD 및 NLRP3PYD를 표적으로 하여 NLRP3 인플라마좀 신호전달을 억제하는 NLRP3-ASC 인터페이스 모방 α2-나선 기반 펩타이드, 상기 펩타이드와 세포투과성 펩타이드(CPP)가 결합된 융합 펩타이드, 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 활성 억제용 조성물, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
인플라마좀(inflammasome)은 카스파제-1(caspase-1)의 활성화를 조절하며, 감염성 미생물과 숙주 단백질에서 유래된 특정 분자에 대한 반응으로 염증을 유도하는 선천성 면역계의 센서 및 수용체이다(H. Guo, et al., Nat Med 21, 677-687 (2015)). 인플라마좀 초분자 집합체(inflammasome supramolecular assembly)의 형성은 파이롭토시스(pyroptosis) 신호전달을 개시, 확대 및 전파하기 위한 사멸 도메인 사이의 동형(homotypic) 또는 이형(heterotypic) 상호작용에 따라 다르다. 피린 도메인(PYD)과 카스파제 활성화 및 모집 도메인(caspase activation and recruitment domain; CARD)의 두 가지 사멸 도메인은 섬질(filamentous) 복합체를 형성하여 인플라마좀 형성을 개시한다(L. H. Chu, et al., Apoptosis 20, 157-173 (2015)). 활성화된 인플라마좀은 PYD-PYD 상호작용을 통해 이분된(bipartite) PYD-CARD 도메인 단백질 ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD(caspase activation and recruitment domain), PYCARD로도 알려짐)를 모집하고, 이어서 ASC의 CARD 도메인은 caspase-1 inflammasome의 CARD 도메인을 모집한다(M. Lamkanfi, V. M. Dixit, Annu Rev Cell Dev Biol 28, 137-161 (2012)). 인플라마좀 집합체를 구성하는 단백질은, 비정상적인 신호전달이 많은 감염성 및 자가면역 질환에 기여하기 때문에 잠재적인 치료 표적이 된다(M. Lamkanfi, V. M. Dixit, Cell 157, 1013-1022 (2014); T. Strowig, et al., Nature 481, 278-286 (2012)). NLRP3 인플라마좀은 가장 광범위하게 연구된 인플라마좀으로, 다양한 자극에 의한 활성화와 당뇨병(diabetes), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 대사 증후군(metabolic syndrome), 심혈관 질환(cardiovascular diseases) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)을 포함한 여러 염증 관련 건강 문제의 발병에 관여한다(N. Kelley, et al., Int J Mol Sci 20, 3328 (2019)).
자극시, NLRP3(NACHT, leucine-rich repeat, and pyrin domain(PYD)-containing protein 3 또는 NLR family pyrin domain containing 3로도 알려짐)는 NACHT 도메인 간의 동형 상호작용을 통해 올리고머화 된다(K. V. Swanson, et al., Nat Rev Immunol 19, 477-489 (2019)). 올리고머화 된 NLRP3는 동형 NLRP3PYD(NLRP3의 PYD)-ASCPYD 상호작용을 통해 ASC를 모집하고, 나선형 ASC 필라멘트의 형성을 핵화(nucleate)한다. 이 과정은 또한 ASCPYD-ASCPYD 상호작용에 의해 매개된다. 어댑터 단백질 ASC는 센서 단백질과 caspase-1을 연결하여 센서와 ASC 사이의 PYD 상호작용을 통해 그리고 ASC와 caspase-1 사이의 CARD 상호작용을 통해 조립된 셋으로 이루어진 인플라마좀 복합체를 형성한다. ASC는 자가 결합하고 상응하는 단백질 영역을 통해 NLRP3PYD에 결합하며, 후자에 대한 결합 친화력이 더 높다(J. Oroz, et al., J Biol Chem 291, 19487-19501 (2016)). 이러한 데이터를 바탕으로, 본 발명자들은 ASCPYD 자가 결합과 분자간 ASCPYD-NLRP3PYD 올리고머화에 의해 형성된 초분자 복합체 인터페이스를 분석하여, NLRP3 인플라마좀 형성 및 조절의 기초를 제공한다.
초분자 집합체의 형성을 유도하는 NLRP3 활성화의 일반적인 메커니즘은 동종 및 이종 PYD-PYD 결합의 구조적 돌연변이유발에 의해 결정되어 왔다(A. Lu, et al., Cell 156, 1193-1206 (2014)). NLRP3PYD 및 ASC 자가 결합의 NMR(nuclear magnetic resonance) 분광 및 분석적 초원심 분리 기반 특성화는 분자간 상호작용의 기초가 되는 분자 미로 메커니즘에 대한 더 깊은 이해를 제공한다. NLRP3PYD의 구조 기반 돌연변이는 ASCPYD 핵화 능력을 없애고, ASCPYD의 돌연변이는 필라멘트를 형성하는 능력을 방해한다. 이러한 관찰은 이 경로에서 PYD-PYD 상호작용의 중요성을 강조한다. 구조 돌연변이유발 데이터는 PYD 인터페이스의 핫스팟을 강조하는 한편, 생물학적 제제와의 인터페이스를 모방하면, PYD 및 CARD 도메인 함유 단백질 복합체에 의해 매개되는 조절장애 염증 과정을 구체적으로 표적으로 삼을 수 있다.
이에, 본 발명자들은 새로운 NLRP3 인플라마좀 억제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 인터루킨(IL) 1β 및 IL-18 방출의 강력한 NLRP3 특이적 억제제로서 NLRP3/ASC-억제 펩타이드 3(NLRP3/ASC-inhibitory peptide 3; NIP3)로 정의된 ASCPYD 유래 펩타이드를 확인하였다(IC50(half-maximal inhibitory concentration) 범위 2-2.5μM). 웨스턴 블랏팅 분석과 교차 매개 종양 괴사 인자(TNF)-α 및 사이토카인 IL-8 및 TNF-α의 Toll-유사 수용체(TLR) 4 신호전달 분석 결과, NIP3가 주로 NLRP3PYD, ASCPYD 또는 둘 다를 표적으로 한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 결합 친화도의 대략적인 결정을 위한 실험 방법과 유사한 umbrella sampling 시뮬레이션에서 해리 및 결합 현상의 모방을 통해 NIP3-ASCPYD 및 NIP3-NLRP3PYD 복합체를 분석하였으며, NIP3가 NLRP3PYD 보다 ASCPYD에 더 강하게 결합함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 목적은 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성을 억제하는 기능이 있는 펩타이드를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩타이드와 세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptide; CPP)가 결합된 융합 펩타이드를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 활성 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 이용한 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료방법, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드의 용도 및 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드의 사용을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1 내지 서열번호 7로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 펩타이드와 세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptide; CPP)가 결합된 융합 펩타이드를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 펩타이드 또는 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
NLRP3 인플라마좀 시스템의 비정상적인 내재적 조절장애는 많은 수의 감염성 및 자가면역 질환의 병인과 관련이 있다. 본 발명에서는, NLRP3 신호전달을 차단하는 펩타이드를 확인하였으며, ASCPYD 및 NLRP3PYD만을 표적으로 하는 α2-나선-유래 펩타이드 NIP3가 in vitro에서 효과적이고 NLRP3 경로에 의해 매개되는 IL-1β 및 IL-18 생산을 상당히 억제한다는 것을 입증했다. 결과적으로, NIP3는 NLRP3 인플라마좀 관련 질병에 대한 효과적인 치료제임을 시사한다.
도 1은 펩타이드의 컴퓨터 설계 및 in vitro 스크리닝에 관한 도면이다.
도 1A는 NLRP3 인플라마좀 집합체의 모델을 나타낸 도면으로, 업스트림 감지 단백질 NLRP3는 활성화시 올리고머화하여 PYD-PYD 상호작용을 통해 ASC 필라멘트 집합을 유도하는 PYD의 플랫폼을 형성하며, ASCPYD는 자가 결합하고, 동등한 단백질 영역을 통해 NLRP3PYD와 상호작용한다. 도 1B 및 도 1C는 컴퓨터를 이용한 NLRP3/ASC-억제 펩타이드(NIPs) 설계를 나타낸 도면으로, NLRP3PYD(도 1B) 및 ASCPYD(도 1C)의 상호작용하는 나선을 이용하였다. 도 1D는 설계된 NIP를 상이한 농도로 세포에 처리한 후 세포 생존력(MTT) 분석 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1E는 NLPR3 신호전달 경로에 대한 펩타이드들의 조절 효과를 ELISA로 평가한 결과를 나타낸 그래프이다. 표시된 데이터는 4회 이상의 독립적인 실험(n ≥ 4)을 나타내며, 막대는 평균 ± SD를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01).
도 2는 NLRP3 인플라마좀 집합체와 NIP1 및 NIP3의 도킹 복합체 모델을 나타낸 도면으로, 도 2A는 인플라마좀 집합체의 평면도(top view), 도 2B는 측면도(lateral view)이다. 도 2C-2E는 NIP1-ASCPYD(도 2C), NIP3-ASCPYD(도 2D) 및 NIP3-NLRP3PYD(도 2E) 도킹 복합체를 나타낸 도면으로, ASCPYD 및 NLRP3PYD의 정전기적 표면이 표시되었다.
도 3은 NIP의 나선형 휠 투영도로서, 양전하를 띤 잔기, 소수성 잔기 및 기타 잔기는 각각 파란색, 빨간색, 노란색 및 검정색으로 강조 표시되었다. 이상화된 α-나선 형태에 대한 Eisenberg's hydrophobic moment는 해당 값과 함께 화살표로 표시되었고, 각 시퀀스 길이는 휠 아래에 제시되었다.
도 4는 NIP3가 THP1-유래 대식세포에서 NLRP3 매개 신호전달을 억제하는 것에 관한 도면이다.
도 4A는 NIP3의 IC50를 나타낸 그래프이며, 도 4B는 분비된 IL-18를 ELISA로 평가한 NIP3의 억제 효과 그래프이다. 도 4C는 THP1-유래 대식세포의 전체 단백질 추출물의 웨스턴 블랏 분석으로 정량화된 NLPR3, pro-IL-1β 및 caspase-1의 발현 수준을 나타낸 도면으로, β-actin은 로딩 대조군이다. 도 4D는 ELISA로 평가된 IL-1β의 NLPR3-매개 분비를 나타낸 그래프이다. 도 4E 및 도 4F는 ELISA로 평가된 NIP3의 효과를 나타낸 그래프로, TNFα-매개 IL-8 분비(도 4E) 및 LPS-매개 TNF-α 분비(도 4F)에 대한 NIP3의 효과이다. 표시된 데이터는 4회 이상의 독립적인 실험을 나타내며 막대는 평균 ± SD를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01).
도 5는 NIP1 및 NIP3에 대한 PMF(potential mean force) 곡선이다.
도 1A는 NLRP3 인플라마좀 집합체의 모델을 나타낸 도면으로, 업스트림 감지 단백질 NLRP3는 활성화시 올리고머화하여 PYD-PYD 상호작용을 통해 ASC 필라멘트 집합을 유도하는 PYD의 플랫폼을 형성하며, ASCPYD는 자가 결합하고, 동등한 단백질 영역을 통해 NLRP3PYD와 상호작용한다. 도 1B 및 도 1C는 컴퓨터를 이용한 NLRP3/ASC-억제 펩타이드(NIPs) 설계를 나타낸 도면으로, NLRP3PYD(도 1B) 및 ASCPYD(도 1C)의 상호작용하는 나선을 이용하였다. 도 1D는 설계된 NIP를 상이한 농도로 세포에 처리한 후 세포 생존력(MTT) 분석 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1E는 NLPR3 신호전달 경로에 대한 펩타이드들의 조절 효과를 ELISA로 평가한 결과를 나타낸 그래프이다. 표시된 데이터는 4회 이상의 독립적인 실험(n ≥ 4)을 나타내며, 막대는 평균 ± SD를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01).
도 2는 NLRP3 인플라마좀 집합체와 NIP1 및 NIP3의 도킹 복합체 모델을 나타낸 도면으로, 도 2A는 인플라마좀 집합체의 평면도(top view), 도 2B는 측면도(lateral view)이다. 도 2C-2E는 NIP1-ASCPYD(도 2C), NIP3-ASCPYD(도 2D) 및 NIP3-NLRP3PYD(도 2E) 도킹 복합체를 나타낸 도면으로, ASCPYD 및 NLRP3PYD의 정전기적 표면이 표시되었다.
도 3은 NIP의 나선형 휠 투영도로서, 양전하를 띤 잔기, 소수성 잔기 및 기타 잔기는 각각 파란색, 빨간색, 노란색 및 검정색으로 강조 표시되었다. 이상화된 α-나선 형태에 대한 Eisenberg's hydrophobic moment는 해당 값과 함께 화살표로 표시되었고, 각 시퀀스 길이는 휠 아래에 제시되었다.
도 4는 NIP3가 THP1-유래 대식세포에서 NLRP3 매개 신호전달을 억제하는 것에 관한 도면이다.
도 4A는 NIP3의 IC50를 나타낸 그래프이며, 도 4B는 분비된 IL-18를 ELISA로 평가한 NIP3의 억제 효과 그래프이다. 도 4C는 THP1-유래 대식세포의 전체 단백질 추출물의 웨스턴 블랏 분석으로 정량화된 NLPR3, pro-IL-1β 및 caspase-1의 발현 수준을 나타낸 도면으로, β-actin은 로딩 대조군이다. 도 4D는 ELISA로 평가된 IL-1β의 NLPR3-매개 분비를 나타낸 그래프이다. 도 4E 및 도 4F는 ELISA로 평가된 NIP3의 효과를 나타낸 그래프로, TNFα-매개 IL-8 분비(도 4E) 및 LPS-매개 TNF-α 분비(도 4F)에 대한 NIP3의 효과이다. 표시된 데이터는 4회 이상의 독립적인 실험을 나타내며 막대는 평균 ± SD를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01).
도 5는 NIP1 및 NIP3에 대한 PMF(potential mean force) 곡선이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
NLRP3 인플라마좀 활성화의 조절장애는 만성 염증성, 대사성 및 신경 퇴행성 질환 및 암의 주요 원인 요인이다. 자가염증성 질환과 암 치료를 위한 전략으로 인플라마좀의 약학적 표적화가 수행되고 있다(S. Christgen, et al., Cell Res 30, 315-327 (2020)). 복합 신호전달 캐스케이드를 활용하여 NLRP3 억제에 다양한 타겟을 사용할 수 있다. NLRP3 억제제 개발을 위해 인플라마좀에 태클을 걸기 위한 다양한 전술이 사용되었지만, 대부분은 ATP 결합 부위를 차단하도록 설계되었다. NLRP3의 새우 모양 구조에는 약물이 붙을 수 있는 확실한 결합 포켓이 없으므로, NLRP3를 선택적으로 억제하는 약물을 찾는 것은 쉽지 않다. 현재 사용 가능한 NLRP3-NLRP3, NLRP3-ASC, ASC-ASC 또는 ASC-caspase-1 상호작용의 차단제 풀은 덜 발전된 상태이다(A. Zahid, et al., Front Immunol 10, 2538 (2019)). 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 표적으로 하는 것은 어렵지만(H. Lu, et al., Signal Transduct Target Ther 5, 213 (2020)), 이 접근법은 NLRP3 인플라마좀 신호전달의 더 나은 접근법과 선택적 억제로 이어질 수 있기 때문에 유리할 수 있다. 따라서, 작용제나 길항제 보다는, NLRP3-NLRP3, NLRP3-ASC 또는 ASC-ASC PPI를 표적으로하는 약물 개발을 위해 높은 특이성과 더 큰 효능을 가진 신호전달 억제제(생물학적 치료제)를 선택할 수 있다.
인플라마좀 억제를 위해, NLRP3PYD-NLRP3PYD PPI 및 NLRP3PYD-ASCPYD PPI를 차단하고 다운스트림 신호전달의 활성화를 억제하는 NLRP3 억제제를 개발하기 위해, 본 발명자들은 NLRP3 및 ASC의 추정 PYD-PYD 상호작용 부위에서 유래된 펩타이드 라이브러리를 설계하고 스크리닝하였다. NIP는 3 가지 PYD 나선에서 유래되었다: ASCPYD의 α2 나선에서 NIP1-3, α4에서 NIP4, α5에서 NIP5 및 NLRP3PYD의 α2 나선에서 NIP6와 NIP7. NLRP3 억제제 라이브러리의 스크리닝은 NIP3가 잠재적으로 용량 의존적 방식으로 NLRP3 신호전달을 억제한다는 것을 밝혀냈다. NIP에 상응하는 영역은 PYD에 위치한다(도 1A-C). 다른 2개의 NLRP3 펩타이드, NIP2 및 NIP5는 IL-1β 및 IL-18 발현을 적당히 억제하는 것으로 확인되었다(도 1E).
NLRP3PYD는 NLRP1PYD 및 ASC2PYD와 같은 다른 ASC-결합 PYD와 유사한 정전기적 표면의 전체적인 특징을 가지고 있다. ASCPYD와 상동적인 구조를 가진 NLRP3PYD 도메인에서 유래된 펩타이드(NIP6 및 NIP7)는 용량 의존적 방식으로 IL-1β 및 IL-18 분비를 억제하는 능력이 없었다(도 1E). NLRP3PYD-유래 펩타이드와 ASCPYD-유래 펩타이드는 서열 동일성 50%로 구조적으로 상동성이지만, NIP6 및 NIP7은 용량 의존적으로 IL-1β 및 IL-18 분비를 억제할 수 없다. 이 펩타이드들의 나선성은 NIP3의 나선성과 약간만 다르다(도 3). NLRP3PYD 및 ASCPYD의 서열은 PYD에서 매우 보존되어 있으며, α2 나선에서는 13개 아미노산 잔기 중 6개가 보존되어 있다. NIP1(ASCPYD α2 나선에서 유래)과 NIP6(NLRP3PYD α2 나선에서 유래)는 약 50%의 상동성을 공유한다. 따라서, 본 발명자들은 다른 단백질의 α2 나선에서 유래된 펩타이드가 유사한 특성을 가질 것으로 예측하였다. 현재로서는 이러한 추측이 PYD-PYD 인터페이스에서 유래된 펩타이드에 적용할 수 있는 정도가 명확하지 않지만, 이용 가능한 연구 데이터에 따르면 단백질 유래 펩타이드의 결합 형태는 folded proteins에서 종종 실제 펩타이드의 형태와 매우 유사하다(P. Vanhee, et al., Structure 17, 1128-1136 (2009)).
참고로, NLRP3PYD에서 유래된 펩타이드는 ASCPYD 펩타이드보다 덜 강력하며, NIP3의 IC50은 2.1-2.3μM이다(도 4A). 본 발명의 일 실시예에서, 결합 에너지 데이터는 NIP3가 ASCPYD에 대한 강한 친화성을 갖는 것을 보여주며, 이 펩타이드는 NLRP3PYD에도 친화성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 NLRP3PYD 인터페이스의 유연성과 ASCPYD의 친화성을 입증한 NMR 연구와 일치하며, 이 영역은 이전에 보고된 바와 같이 NLRP3PYD에 결합한다(T. Srimathi, et al., J Biol Chem 283, 15390-15398 (2008)). 이러한 결과는, NIP3가 유사한 친화성을 가진 여러 다른 단백질에 결합함을 시사한다. TLR4-매개 신호전달 경로와 관련하여 IL-8 및 TNF-α의 공동발현 분석은 NIP3가 NLRP3-매개 다운스트림 신호전달을 억제한다는 것을 시사한다(도 4E 및 F).
NIP3는 NLRP3-매개 신호전달을 방해하고, THP1-유래 대식세포의 TLR4-매개 경로에서 사이토카인 TNF-α 및 IL-8의 분비를 지연시키지 않았으며, 이는 웨스턴 블랏팅 분석(도 4C)에서 입증된 바와 같이, 상기 펩타이드가 IL-1β 및 IL-18 발현의 NLRP3-매개 활성화를 특이적으로 억제함을 의미한다. ΔΔG 값에 의해 결정된 NLRP3 및 ASC의 PYD에 대한 NIP3의 친화도 값(표 3 및 도 5)은 ASC-ASC 및 ASC-NLRP3 상호작용에 대한 실험 데이터와 유사하다. 이러한 결과에 따라, NIP3가 ASCPYD 또는 NLRP3PYD에 특이적으로 결합하는 것으로 예상할 수 있다. ASC에 대한 NMR 실험은, ASC가 두 PYD에 결합하는 것을 밝혀냈으며, 이는 ASCPYD 자가 결합 및 NLRP3PYD와의 상호작용이 거의 동일한 결합 영역에 의해 매개됨을 의미한다(F. G. Bauernfeind, et al., J Immunol 183, 787-791 (2009)). NIP3-PYD 결합은 분자간 NLRP3-ASC 올리고머화와 ASCPYD 자가 결합 및 핵 형성을 방해하여 대규모 염증 반응의 지속을 막는다. 어느 쪽이든, NLRP3 다운스트림 신호전달은 NLRP3 올리고머화, PYD를 통한 ASC와의 상호작용 또는 둘 모두를 방해하여 차단할 수 있다. 따라서, IL-1β와 IL-18의 성숙 및 파이롭토시스는 NLRP3 인플라마좀 집합체 형성 억제에 의해 약화된다. 이에 따라, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)(H. Wen, et al., Nat Immunol 13, 352-357 (2012)), 죽상동맥경화증(H. Zhang, et al., Int Immunopharmacol 77, 105934 (2019)), 심혈관 질환(Z. Wang, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 38, 2765-2779 (2018)), 신경퇴행성 질환(S. Voet, et al., EMBO Mol Med 11, (2019))의 병인과 관련된 NLRP3를 NIP3 처리로 억제할 수 있다.
PPI를 억제하는 펩타이드의 사용은 활성 분자를 개발하는 유망한 방법이 되었다. 2.1-2.3μM 범위의 IC50을 갖는 NIP3는 NLRP3 경로를 억제하는 유망한 치료제이다. In vitro 실험에서 입증된 바와 같이, NIP3는 인플라마좀 관련 질병을 완화시킬 잠재력이 있는 것으로 확인되었다. 또한, NIP3는 펩타이드유사체(peptidomimetics) 개발에 좋은 후보가 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 서열번호 1 내지 서열번호 7로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, “펩타이드”는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다. 상기 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 신호전달을 억제하여 인터루킨 1β(IL-1β) 및 인터루킨 18(IL-18)을 하향조절하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 펩타이드는 NLRP3-ASC 인터페이스 모방 펩타이드로, NIP(NLRP3/ASC-inhibitory peptide; NLRP3/ASC-억제 펩타이드)로 정의되었으며, NIP1 내지 NIP7의 아미노산 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
| 이름 | 아미노산 서열 | 서열번호 |
| NIP1 | EELKKFKLKLLSV | 1 |
| NIP2 | RALKKAKIKLESV | 2 |
| NIP3 | RLARKAKQRLESV | 3 |
| NIP4 | DVDLKKFKMHLED | 4 |
| NIP5 | AHDLKKVKMDLED | 5 |
| NIP6 | MGRARDAILD | 6 |
| NIP7 | DALDLTDKLVS | 7 |
본 발명에 따른 펩타이드는, 특정 아미노산 잔기 위치에서, 아미노산 잔기가 보존적으로 치환된 변이체 또는 이의 절편들도 포함하는 의미로 해석된다.
본 명세서에서 “보존적 치환”이란 1개 이상의 아미노산을 해당 펩타이드의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 변형을 의미한다.
“보존적 아미노산 치환”은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 해당 기술분야에 규정되어 있으며, 잘 알려져 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본 발명의 NIP1 내지 NIP7 펩타이드는 보존적 아미노산 치환을 갖더라도 여전히 활성을 보유할 수 있음이 예상된다.
본 발명에 따른 펩타이드는 상기 펩타이드와 실질적으로 동일한 기능 및/또는 효과를 가지며, 서열번호 1 내지 서열번호 7의 아미노산 서열과 80% 또는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 아미노산 서열 상동성을 가지는 펩타이드도 포함하는 의미로 해석된다.
본 발명을 다른 관점에서, 상기 펩타이드와 세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptide; CPP)가 결합된 융합 펩타이드에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, “세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptide; CPP)”는 일종의 신호 펩타이드(signal peptide)로서 단백질, DNA, RNA 등과 같은 고분자 물질을 세포 내로 전달하고자 하는 목적으로 사용되는 특정 아미노산 서열의 조합인 펩타이드이다. 현재까지 다양한 저분자 화합물, 단백질, 펩타이드, RNA, DNA 등 고분자 물질의 세포 내 전달을 위해 이용되고 있다. 세포투과성 펩타이드 대부분 단백질-투과 도메인(protein transduction domain; PTD)이나 막-이동 시퀀스(membranetranslocating sequence)로부터 유도되었으며, 일반적인 외부 물질의 세포 내 유입 경로와는 달리 세포막 손상을 주지 않으면서도 세포 내로 이동하고, 세포막을 통과하지 못하는 것으로 알려져 있는 DNA나 단백질까지도 세포 내로 전달시킬 수 있는 획기적인 역할을 할 것으로 기대되고 있다.
본 발명의 융합 펩타이드는 세포투과성 펩타이드를 이용하고 있으며, 상기 세포투과성 펩타이드는 세포 내재화(endocytosis) 기전에 의해 세포 내로 들어가는 특징을 가지고 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 하기 표 2에 나열된 세포투과성 펩타이드 또는 이의 변이체로 구성된 군에서 선택하여 사용할 수 있다.
| 펩타이드 | References | 서열 |
서열
번호 |
| TAT | Takeshima et al., (2003) J. Biol . Chem. 278(2), 1310-1315 | YGRKKRRQRRR | 8 |
| TAT(48-60) | Dennison et al., (2007) Biochem . and Biophy. Res. Comm. 363, 178 | GRKKRRQRRRPPQ | 9 |
| TAT(49-57) | Baoum et al., (2012) Int . J. Pharm. 427, 134-142 | RKKRRQRRR | 10 |
| Penetratin | Derossi et al., (1994) J. Biol . Chem. 269(14), 10444-10450 | RQIKIWFQNRRMKWKK | 11 |
| R8 | Chu et al., (2015) Nanotechnol . Biol . Med. 11, 435-446 | RRRRRRRR | 12 |
| R9-TAT | Futaki et al., (2001) J. Biol . Chem. 276, 5836-5840 | GRRRRRRRRRPPQ | 13 |
| Pep-1 | Deshayes et al., (2008) Advanced Drug Delivery Reviews, 60, 537-547 | KETWWETWWTEWSQPKKKRKV | 14 |
| Hph-1 | Choi et al., (2006) Nat. Med . 12, 574-579. | YARVRRRGPRR | 15 |
| MAP | Wada et al., (2013) Bioorg . Med . Chem. 21, 7669-7673 | KLALKLALKALKAALKLA | 16 |
| pVEC | Elmquist et al., (2006) Biochim . Biophys . Acta. 1758, 721-729 | LLIILRRRIRKQAHAHSK | 17 |
| MPG | Simeoni, (2003) Nucleic Acids Res. 31, 2717-2724 | GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV | 18 |
| Transportan | Pae et al., (2014) J. Controlled Release, 192, 103-113 | GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL | 19 |
| gH625 | Galdiero et al., (2015) Biochim . Biophys . Acta ( BBA ) Biomembr . 1848, 16-25. | HGLASTLTRWAHYNALIRAF | 20 |
| VP22 | Elliott and O'Hare (1997) Cell, 88, 223-233 | NAKTRRHERRRKLAIER | 21 |
본 발명의 일 실시예에서는 서열번호 11의 아미노산 서열로 표시되는 Penetratin을 선택하여 실험을 수행하였으며, 상기 실제로 사용한 세포투과성 펩타이드 외에 다른 세포투과성 펩타이드를 본 발명의 펩타이드와 융합시킨 경우에도 본 발명과 유사한 효과가 나타남은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드와 세포투과성 펩타이드는 직접 또는 링커를 통해 연결되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 서열번호 1 내지 서열번호 7로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 NLRP3 인플라마좀 신호전달의 핵심 구성요소인 IL-1β, IL-18 분비를 억제하고, 카스파제-1(caspase-1)의 발현을 억제하여 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 효과를 나타냈다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, “억제”는 결핍, 부조화, 그 밖의 많은 원인에 의하여 생물 활동이나 신호 활성이 저하되는 현상을 말하며, NLRP3의 활성을 부분적으로 또는 완전히 블로킹하거나, 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화 시키거나 또는 하향조절하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “억제제”는 임의의 메커니즘에 의하여, 수용체 또는 세포 내 매개체와 같은 다른 분자의 영향을 부분적으로 또는 완전히 저해하는 분자를 의미한다. 본 명세서에서, NLRP3 인플라마좀 억제용 조성물은 NLRP3 인플라마좀 억제제와 동일한 의미로 사용된다. 본 발명에서 상기 인플라마좀 활성 억제는 목적하는 세포 등의 인플라마좀 활성화의 저하를 야기하는 생체 내 변형을 의미하며, 본 발명의 목적상 NLRP3PYD-ASCPYD 올리고머화 및 ASCPYD-ASCPYD 자가 결합 억제, NLRP3 인플라마좀 조립 억제 또는 인플라마좀으로 인한 사이토카인 생성 억제일 수 있다. 바람직하게는, 상기 펩타이드는 ASCPYD 및 NLRP3PYD에 대한 강한 결합을 통해 NLRP3PYD-ASCPYD 상호작용 및 ASCPYD-ASCPYD 자가 결합을 방해하여 인플라마좀 활성을 억제할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 펩타이드는 NLRP3 인플라마좀 신호전달과 관련된 전염증성 사이토카인 분비를 억제하였으므로, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드의 사용에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환이란, 인플라마좀이 비정상적으로 과도하게 활성화된 경우 발생하는 이상 질환으로, 바람직하게는 당뇨병(diabetes), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 대사 증후군(metabolic syndrome), 심혈관 질환(cardiovascular diseases) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)을 포함하는 대사성 질환, 신경 염증성 질환 또는 자가 염증성 질환인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 대사성 질환은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 것으로, 바람직하게는 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 제2형 당뇨병, 비알코올성지방간(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 것을 특징으로 할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 제2형 당뇨병 또는 동맥경화증인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
최근 연구 결과에 따르면, 비만 환자의 지방세포에서 NLRP3 단백질 발현 증가가 확인되었으며, 비만 지방세포에서 합성되는 세라마이드(cerimide)가 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킬 뿐만 아니라, NLRP3 유전자 결핍 쥐에서 인플라마좀 활성 부재시 제2형 당뇨병 발병이 현저하게 감소하는 것이 밝혀졌다(Ryan W. Grant and Vishwa D. Dixit, Front Immunol. 2013; 4: 50). 또한, 고지혈증 환자에서 혈관에 염증이 발생할 때 높은 동맥경화 발생률이 보고되었고, 염증세포는 콜레스테롤 크리스털을 인지하여 NLRP3 인플라마좀의 형성 및 합성을 유도하여 혈관의 염증 반응을 증가시키는 것이 밝혀졌다(Peter Duewell, et al., Nature. 2010 Apr 29;464(7293):1357-61). 따라서, NLRP3 인플라마좀이 상기 대사성 질환의 유도 및/또는 촉진에 매우 중요한 역할을 한다.
본 발명에 있어서, 상기 신경 염증성 질환은 염증 반응에 의해 신경 조직의 손상으로 초래된 질환을 의미한다. 바람직하게는 알츠하이머병, 통풍, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성 루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 또는 염증성 척수손상인 것을 특징으로 할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 알츠하이머병은 미세아교세포(microglia)의 인플라마좀 활성화가 중요한 메커니즘으로 보고되어 있으며, 알츠하이머병의 동물모델에서도 상기 미세아교세포에서 인플라마좀으로 인해 발생되는 사이토카인인 카스파제-1 및 IL-1의 양이 증가된다(Emily L. Goldberg and Vishwa Deep Dixit, Immunol Rev. 2015 May;265(1):63-74).
본 발명에 있어서, 상기 자가 염증성 질환(auto-inflammatory disease)은 자가 면역 질환(autoimmune disease)과 달리 자가 항체나 항원 특이 T 세포가 발견되지 않는 상태에서 전신 염증이 자주 반복되는 양상을 보이는 질환 군으로 분류되고, 주로 선천성 면역의 조절 장애로 일어나는 것을 특징으로 한다(journal of Rheumatic Disease Vol. 21. No. 5. May 2018). 바람직하게는 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인형 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 크라이오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군(NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, 가족성 지중해열(FMF), 전신 발병 소아 특발성 관절염(SJIA)과 같은 특정 형태의 소아 관절염, 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염과 같은 특정 형태의 소아 류마티스 관절염 또는 특정 형태의 성인 류마티스 관절염인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물의 투여로 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물의 투여로 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
상기 “약학적으로 허용되는”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
용어 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
용어 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
또한, 본 발명의 조성물은 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드와 함께 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간을 제외한 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 조성물은 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
용어 “개선”은 본 발명의 식품 조성물을 이용하여 대사성 질환, 신경 염증성 질환 또는 자가 염증성 질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위라면 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 바람직하게는 건강기능성 식품일 수 있으며, 식품 첨가제일 수 있다. 상기 건강기능성 식품 또는 식품 첨가제는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품은 본 발명에 따른 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 음료 조성물일 수 있다. 상기 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로서 상기 펩타이드 또는 상기 융합 펩타이드와 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1: 재료 및 방법
실시예
1-1: 인터페이스(interface) 분석을 통한
펩타이드의
컴퓨터를 이용한 설계(computational design)
NLRP3은 류신이 풍부한 반복체 및 뉴클레오타이드 결합 도메인과 PYD를 포함하는 한편, ASC는 PYD 및 CARD를 포함하며, caspase-1은 CARD 및 caspase 도메인을 포함한다. NLRP3, ASC 및 caspase-1은 인플라마좀 집합체를 구성한다. 이 집합체에는 NLRP3와 ASC 간의 PYD-PYD 상호작용과 ASC와 caspase-1 간의 CARD-CARD 상호작용이 포함된다. NLRP3 및 ASC는 모두 자가 결합한다. NLRP3 인플라마좀 집합체의 구조 모델은 RCBS Protein Data Bank (PDB)에서 검색된 NLRP3, NLRP3PYD 및 ASCPYD를 사용하여 MOE software에 구축되었다. NLRP3- 및 ASC-상호작용 도메인으로부터 두 세트의 펩타이드가 설계되었다. RCSB PDB에서 NLRP3 (PDB ID: 6NPY), NLRP3PYD (PDB ID: 2NAQ) 및 ASCPYD (PDB ID: 3J63)의 구조를 검색하였다. 그 다음, NLRP3PYD-ASCPYD heterodimer의 모델을 구축하였다. NLRP3PYD의 α2 나선은 ASCPYD와 상호작용하고, ASC PYD-PYD 이량체에서 α2 나선은 다른 ASCPYD 단량체의 α1 및 α4 나선과 상호작용한다. 이러한 데이터와 모델 구조를 사용하여 펩타이드를 설계하였다. 다양한 위치에서 MOE 소프트웨어를 사용하여 인실리코(in silico; 가상실험에서의 컴퓨터 프로그래밍)로 펩타이드를 돌연변이시키고 모델을 정제하였다. 설계된 펩타이드의 나선성과 소수성은 Python-based software modlAMP(A. T. Muller, et al., Bioinformatics 33, 2753-2755 (2017))의 나선형 휠 플롯을 사용하여 결정하였다. 모델 최적화 및 개선 후, 안정성 및 친화도 점수를 기반으로, 상세한 구조 및 에너지 분석을 위해 NIP에 대한 분자 역학 시뮬레이션을 수행하였다. 세포에 의한 NIP의 흡수를 촉진하기 위해 N 말단에서 penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKK; 서열번호 11)이라 하는 세포투과성 펩타이드(D. Derossi, et al., J Biol Chem 269, 10444-10450 (1994))와 융합시켰다.
실시예
1-2:
펩타이드
합성 및 세포 배양
NIP는 역위상 고성능 액체 크로마토그래피(Shimadzu Prominence)에 의해 결정된 대로, 96% 이상의 순도로 Peptron(Ansan, Korea)에 의해 합성되었다. THP1-유래 대식세포는 펩타이드의 in vitro 스크리닝에 사용되었다. 세포는 1% penicillin/streptomycin 용액 및 10% 소태아혈청(FBS; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. THP1 세포는 80nM phorbol 12-myristate 13-acetate(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA)를 사용하여 24시간 동안 대식세포로 분화되었다. 세포를 37℃에서 5%의 CO2를 포함하는 가습 환경에서 배양하고(Thermo Fisher Scientific, Inc.), 배양 18시간 후에 배지를 교체하였다.
실시예
1-3: 세포 생존력(cell viability) 분석
THP1 세포를 105/well로 시딩하고, 96-웰 플레이트(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)에서 밤새 성장시켰다. 세포 생존력은 비색 1-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-3, 5-diphenylformazan(MTT) 분석(Sigma-Aldrich)으로 측정하였다.
실시예
1-4: ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 세포 처리
THP1-유래 대식세포를 96-웰 플레이트(BD Biosciences)에 105/well 밀도로 시딩하고 밤새 성장시켰다. 다음 날, 세포를 10ng/mL 농도의 LPS(Sigma-Aldrich) 또는 100ng/mL 농도의 인간 종양 괴사 인자 알파(TNF-α; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)로 3시간 동안 프라이밍하고, 상이한 농도의 다른 펩타이드로 1시간 동안 처리하였다. NLRP3 경로를 활성화하기 위해 LPS-프라이밍된 세포를 알려진 NLRP3 활성화제인 10μM 니제리신(Invivogen, Carlsbad, CA, USA)으로 2시간 동안 자극하였다. 처리 6시간 후, IL-1β 및 IL-18 분비 수준을 각각 Human IL-1β Uncoated ELISA Kit(Invitrogen) 및 Human IL-18 ELISA kit(RayBiotech, Norcross, GA, USA)를 사용하여 평가하였다. IL-8 및 TNF-α의 분비 수준은 각각 Human IL-8 또는 TNF-α ELISA Kit(Invitrogen)를 사용하여 분석하였다. 모든 실험에서 흡광도는 적절한 파장에서 microplate spectrophotometry system(Molecular Devices Inc., Silicon Valley, CA, USA)으로 분석하였다.
실시예
1-5: 단백질 정량화 및
웨스턴
블랏
분석
총 단백질 추출은 M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent(Thermo Fisher Scientific, Inc.)를 사용하여 수행하였다. 총 단백질 Bicinchoninic Acid(BCA) Assay Kit(Sigma-Aldrich)로 측정하였다. 겔 전기영동 및 전달을 포함하는 웨스턴 블랏 분석은 Mini-PROTEAN Tetra Cell and Mini Trans-Blot Electrophoretic Transfer Cell System(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에서 수행되었다. 멤브레인을 4℃에서 밤새 부드럽게 흔들면서 1:1000 희석으로, 하기의 특정 1차 항체들로 면역 블랏시켰다. IL-1β 및 NLPR3에 대한 항체는 Cell Signaling Technology Inc.(Danvers, MA, USA)에서 구입하였고, β-actin 및 caspase-1에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Dallas, TX, USA)에서 구입하였다. 다음 날, 모든 멤브레인을 0.1% Tween 20이 보충된 인산염 완충 식염수(PBS)로 철저하게 세척하고, peroxidase-conjugated 항-마우스 또는 항-토끼 IgG 항체(1:1,000)와 함께 2시간 동안 배양했다. 단백질은 SuperSignal West Pico ECL solution(Thermo Fisher Scientific, Inc.)으로 검출되고, ChemiDoc™ Touch Imaging System(Bio-Rad Laboratories)을 통해 시각화되었다.
실시예
1-6: Umbrella sampling 시뮬레이션
설계된 NIP의 ASCPYD 및 NLRP3PYD에 대한 결합 에너지 및 친화도를 계산하기 위해 COM 분석 및 umbrella sampling 시뮬레이션을 수행하였다. 본 발명에 있어서, umbrella sampling 시뮬레이션은 모든 원자 분자 역학 시뮬레이션보다 이점이 있으며, 그 이유는, 전자는 결합 프로세스의 적절한 sampling을 달성하기에 충분한 timescale에 액세스할 수 있기 때문이다. Umbrella sampling을 위한 분자 토폴로지(topology)가 생성되기 전에, 펩타이드-단백질 복합체를 모든 원자 시뮬레이션에 의해 평형시켰다. 평형 후 클러스터링을 수행하였다. 가장 적은 평균 제곱근 편차를 갖는 가장 많은 공간을 차지하는 클러스터의 프레임이 umbrella sampling에 선택되었다. 단일 반응 좌표를 따라 일련의 배열이 생성되었으며, 원하는 COM 간격에 해당하는 궤적으로부터 프레임을 추출하였다. 각 배열에 대해 umbrella sampling 시뮬레이션을 수행하여 선택한 COM 거리 내로 제한하였다. 가중 히스토그램 분석 방법(weighted histogram analysis method)을 사용하여 ΔG를 계산하기 위한 PMF를 결정하였다.
실시예
1-7: 통계 분석
모든 데이터 분석은 SigmaPlot software(12.0 version: Systat Software Inc., San Jose, CA, USA) 또는 GraphPad Prism 5(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)에서 t test로 수행하였다. 모든 실험은 4회 이상 독립적으로 수행되었으며, 통계적 유의성은 P value <0.05 또는 <0.01로 정의되었다.
실시예
2: NIP(
NLRP3
/
ASC
-inhibitory peptide) 후보 디자인
NLRP3PYD의 아미노 말단이 ASCPYD와 동형 상호작용을 하여 caspase-1을 동원할 때 NLRP3 인플라마좀이 조립되고, 이후 전염증성 사이토카인이 방출된다. PYD 올리고머화는 특히 인플라마좀 조립을 위해 필요하다. PYD-PYD 이량체 상호작용은 친화도가 낮기 때문에 올리고머화 및 염증성 집합체 형성에 유연하다. 자가 결합 및 올리고머 ASCPYD-NLRP3PYD 이종분자 복합체의 형성을 담당하는 NLRP3PYD와 ASCPYD 사이의 PYD 인터페이스 매치(구조 유도 돌연변이유발(structure-guided mutagenesis)에 의해 확인)는 인플라마좀 분자 활성화의 기초를 제공한다. 이러한 자가 올리고머화와 이종분자 집합체 형성을 차단하기 위해, NLRP3에서 PYD 및 ASC에서 상호작용 잔기의 인터페이스를 조사했다. NLRP3PYD가 ASCPYD와 복합체에 존재할 때, PYD는 나선(helical) 배열을 유지하기 위해 타입 I, II 및 III 상호작용의 조합에 관여한다(도 1A-C, 도 2A 및 도 2B). 그 중에서 가장 중요한 타입 I 인터페이스는 NLRP3PYD의 α2 나선(K23, M27, E30, D31), α4 나선(D50, H51) 및 α1 나선(S5, R7, C8)간의 정전기적 상호작용(도 1B), 그리고 ASCPYD의 α2 나선(K21, S29, K26), α1 나선(R3, D6) 및 α4 나선(D48, D51) 사이의 중요한 정전기적 상호작용(도 1C)을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 상호작용은 하나의 프로모터가 다른 프로모터에 대해 회전하기 때문에 달라진다.
NIP를 디자인하기 위해 ASCPYD α2 나선의 하나의 스캐폴드와 NLRP3PYD α2 나선의 하나의 스캐폴드를 사용하였다(도 1A-C). 우선, 정전기적 표면의 상보성을 조사하여 NIP와 PYD 간의 결합 친화도를 향상시킬 수 있는 잠재적 핫스팟을 결정하였다. 접근 가능한 부피, 표면의 정전기적 특성, 결합 에너지 및 복합 안정성을 고려하여, 가능한 모든 조합에서 적합한 잔기의 돌연변이를 구현했다. 단일 치환과 그 각각의 결합 친화도 및 안정성 값을 갖는 생성된 펩타이드 데이터베이스(258개의 돌연변이)를 기록하고, 다음 라운드의 잔기 스캔에 사용하였다.
설계된 펩타이드의 나선성(helicity)을 보장하기 위해, 설계된 NIP에 대한 helical wheel plot(도 3)을 만들고, 상호작용하는 PYD의 나선형 영역의 시퀀스와 비교하였다. 플롯에 따르면, 상호작용하는 PYD의 α-나선과 유사한 양친매성 나선 구조의 형성이 제안되었다. 친화도 및 안정성 점수를 기준으로 7개의 펩타이드를 선택하고 NIP1-NIP7(상기 표 1)로 라벨링 되었다. 상기 펩타이드들을 세포투과성 펩타이드와 융합시켰으며, NIP 후보로서 평가하였다.
실시예
3: NIP의 억제 효과에 대한
in vitro
스크리닝 및 평가
펩타이드의 세포독성은 MTT 분석으로 평가하였다. THP1-유래 대식세포는 1~50μM 농도의 NIP로 처리되었다. 세포 생존력(cell viability) 분석은 NIP2 및 NIP4-6을 제외한 펩타이드가 50μM에서 세포독성임을 보여준다(도 1D). 이러한 결과를 바탕으로 최대 20μM의 처리 농도가 안전한 것으로 가정하고 1~20 μM 범위 내에서 추가 실험을 수행하였다.
전반적으로, NLRP3 인플라마좀의 활성화는 pro-IL-1β 및 pro-IL-18의 절단뿐만 아니라 활성 IL-1β 및 IL-18 및 기타 용해성 염증 매개체의 방출을 초래한다. 따라서, NIP는 IL-1β 분비 평가를 통해, NLPR3-매개 경로에 대한 조절 효과에 대해 주로 평가되었다. THP1-유래 대식세포를 LPS(10ng/mL)로 3시간 동안 프라이밍한 다음, 1시간 동안 상이한 농도의 펩타이드로 처리하였다. 그 다음, 세포를 니제리신(nigericin)(10μM)과 함께 2시간 동안 배양하고, 상층액을 수집하여 IL-1β 분비를 평가하였다. 그 결과, NIP3가 용량 의존적(dose-dependent) 방식으로 NLPR3-매개 IL-1β 분비를 가장 강력하게 억제하는 것을 확인하였다(도 1E). NIP3에 대한 IC50을 평가하기 위해 펩타이드는 1nM 내지 20μM 범위의 농도에서 세 번 테스트되었으며, 그 결과 2.1-2.3μM의 IC50 값을 나타냈다(도 4A). 그 다음, 상기 펩타이드의 NLPR3 경로에 대한 조절 효과는 IL-18 분비의 평가와 NLPR3-신호전달 다운스트림 단백질의 발현 수준 평가로 확인하였다. 예상대로, NIP3로 세포를 처리함으로써 분비되는 IL-18의 양은 현저하고 용량 의존적으로 감소하였다(도 4B). 다운스트림-단백질 발현 역시 확인하였으며, 웨스턴 블랏 분석은 NIP3로 세포를 처리하면 처리하지 않은 세포에 비해 NLPR3의 발현과 caspase-1 및 IL-1β의 절단 및 활성화가 현저하게 감소함을 보여주었다(도 4C).
실시예
4:
NLRP3
-매개 사이토카인 생산 억제
인플라마좀 형성에는 조정된 프라이밍 및 활성화가 필요하다. 프라이밍은 TLR 또는 NOD2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2)와 같은 패턴 인식 수용체를 상향조절하거나, 핵 인자 κB(NF-κB) 활성화 및 병원체 관련 분자 패턴 또는 손상 관련 분자 패턴 인식 후 유전자 전사를 유도하는 TNF-α 및 IL-1β와 같은 사이토카인을 통해 작용한다(L. Franchi, et al., J Immunol 183, 792-796 (2009)). LPS를 포함한 이러한 패턴에 의해 제공되는 활성화 신호는 칼륨(K+) 또는 염화물(Cl-) 이온 유출, 칼슘 (Ca2 +) 플럭스, 리소좀 파괴 및 미토콘드리아 기능장애를 포함한 여러 업스트림 신호전달 이벤트를 시작하여 활성 산소 종을 생성하고, NLRP3 활성화를 촉발시킨다. 인플라마좀 형성은 caspase-1을 활성화하고, 차례로 pro-IL-1β와 pro-IL-18을 절단한다. LPS에 의한 NLRP3 촉발에는 표준 활성화와 다른 일련의 세포적 이벤트가 필요하다.
NLRP3-매개 사이토카인 방출과 caspase-1 및 IL-1β 단백질 발현의 강력한 억제제로서 NIP3를 확인한 후, NIP3가 NLRP3 인플라마좀-근접 경로에 어떤 영향을 미치는지 확인하였다. NLRP3-독립적 자극으로서 LPS의 잠재적인 영향을 배제하기 위해 세포를 TNF-α로 프라이밍하였다. 데이터는 사용된 프라이밍 신호에 관계없이 NLRP3 경로에 대한 NIP3의 강한 억제 효과를 시사한다(도 4D). 또한, TNF-α 분비 및 TLR4-매개 신호전달 경로에 대한 NIP3의 영향을 IL-8 및 TNF-α의 분비 수준 분석에서 평가하였다. 그 결과, 두 사이토카인의 분비가 크게 지연되지 않았으며, NLRP3-매개 다운스트림 신호전달에 대한 새로운 억제제의 특이성을 나타냈다(도 4E 및 F).
실시예
5:
NLRP3
PYD
및
ASC
PYD
에
대한 NIP의 친화도
펩타이드의 결합 메커니즘을 확인하기 위해, 결합에 대한 ΔG 결정에 도움이 되는 PMF(potential mean force)를 알아내기 위한 umbrella sampling 시뮬레이션을 수행하였다. Umbrella sampling 시뮬레이션을 통해 PMF에서 계산된 결합 에너지 값은 대부분 실험 데이터와 거의 일치한다(W. You, et sl., J Chem Theory Comput 15, 2433-2443 (2019)). 반응 좌표 축을 따라 14개의 sampling window를 사용하여 각 복합체에 대한 PMF 곡선을 얻었으며(도 5), NIP1과 ASCPYD 결합 및 NIP3와 NLRP3PYD, ASCPYD의 결합에 대한 ΔG를 얻었다(표 3).
| NIPs - PYD | ΔG Bind (kcal mol -1 ) | ΔΔG Bind (kcal mol -1 ) |
| NIP1-ASCPYD | -7.4 | -- |
| NIP3-ASCPYD | -8.8 | -1.4 |
| NIP3-NLRP3PYD | -6.8 | +0.6 |
NIP1-ASCPYD, NIP3-ASCPYD 및 NIP3-NLRP3PYD에 대한 에너지 최소값은 각각의 PMF 곡선에서 0.47-0.5nm의 질량 중심(COM) 거리에서 발생했다. NIP3의 경우, NIP3가 ASCPYD와 밀접하게 접촉하기 때문에 최소 에너지는 약 0.47nm에 있는 것으로 나타났다. NIP1에 대한 결합의 ΔG는 -7.4 kcal mol-1인 반면, ASCPYD 및 NLRP3PYD에 대한 NIP3의 결합 친화도는 각각 -8.8 및 -6.8 kcal mol-1이다. NIP3는 상호작용하는 잔기 사이의 큰 정전기 전하 차이로 인해 PYD와 강한 결합을 형성한다. LRP3PYD-ASCPYD 및 ASCPYD-ASCPYD의 실험적으로 결정된 Kd 값으로부터 계산된 ΔG 값(J. Oroz, et al., J Biol Chem 291, 19487-19501 (2016))은 -2.463 ~ -2.717 kcal mol-1 범위에 있다. 결합 에너지는 펩타이드가 NLRP3PYD-ASCPYD 상호작용 및 ASCPYD-ASCPYD 자가 결합을 방해할 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 시사한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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Inflammatory Disease
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<160> 21
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP1
<400> 1
Glu Glu Leu Lys Lys Phe Lys Leu Lys Leu Leu Ser Val
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP2
<400> 2
Arg Ala Leu Lys Lys Ala Lys Ile Lys Leu Glu Ser Val
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP3
<400> 3
Arg Leu Ala Arg Lys Ala Lys Gln Arg Leu Glu Ser Val
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP4
<400> 4
Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Lys Met His Leu Glu Asp
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP5
<400> 5
Ala His Asp Leu Lys Lys Val Lys Met Asp Leu Glu Asp
1 5 10
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP6
<400> 6
Met Gly Arg Ala Arg Asp Ala Ile Leu Asp
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NIP7
<400> 7
Asp Ala Leu Asp Leu Thr Asp Lys Leu Val Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TAT
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TAT(48-60)
<400> 9
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TAT(49-57)
<400> 10
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Penetratin
<400> 11
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R8
<400> 12
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R9-TAT
<400> 13
Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 14
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pep-1
<400> 14
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val
20
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hph-1
<400> 15
Tyr Ala Arg Val Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAP
<400> 16
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 17
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pVEC
<400> 17
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 18
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MPG
<400> 18
Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly
1 5 10 15
Ala Trp Ser Gln Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
20 25
<210> 19
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Transportan
<400> 19
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ile Arg Ala Phe
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<220>
<223> VP22
<400> 21
Asn Ala Lys Thr Arg Arg His Glu Arg Arg Arg Lys Leu Ala Ile Glu
1 5 10 15
Arg
Claims (10)
- 서열번호 1 내지 서열번호 7로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 신호전달을 억제하여 인터루킨 1β(IL-1β) 및 인터루킨 18(IL-18)을 하향조절하는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제1항의 펩타이드와 세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptide; CPP)가 결합된 융합 펩타이드.
- 제1항의 펩타이드 또는 제3항의 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성 억제용 조성물.
- 제1항의 펩타이드 또는 제3항의 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 관련 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 NLRP3 인플라마좀 관련 염증성 질환은 대사성 질환, 신경 염증성 질환 또는 자가 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 제2형 당뇨병, 비알코올성지방간(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 신경 염증성 질환은 알츠하이머병, 통풍, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성 루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 또는 염증성 척수손상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 자가 염증성 질환은 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인형 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 크라이오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군(NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, 가족성 지중해열(FMF), 전신 발병 소아 특발성 관절염(SJIA), 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염 또는 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항의 펩타이드 또는 제3항의 융합 펩타이드를 포함하는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 관련 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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2022
- 2022-04-20 EP EP22792029.5A patent/EP4328235A1/en active Pending
- 2022-04-20 WO PCT/KR2022/005662 patent/WO2022225330A1/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102673132B1 (ko) | 2024-06-12 |
| EP4328235A1 (en) | 2024-02-28 |
| WO2022225330A1 (ko) | 2022-10-27 |
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