KR20220123033A - 암 치료 방법 및 의약 - Google Patents

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immune checkpoint
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cancer
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KR1020227025809A
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쿠니히코 코바야시
타카유키 호리이
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제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

본 개시는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물, 조합물 및 의료 디바이스 등을 제공한다. 본 개시는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물, 조합물 및 의료 디바이스이며, 면역 체크포인트 저해제 및 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 포함하는, 조성물, 조합물 및 의료 디바이스를 제공한다. 다른 양태에서는, 본 개시는, 면역 체크포인트 저해제의 투여에 의한 치료와, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이는 치료를 병용하여 암 치료를 행함으로써, 우수한 치료 효과를 기대할 수 있는 면역 요법으로서의 신규한 암 치료 방법, 이것에 사용하는 의약을 제공한다.

Description

암 치료 방법 및 의약
본 개시는, 암을 치료하는 방법, 암 치료에 사용하는 조합물 및 조성물, 그리고 암 치료에 이용하는 프로그램에 관한 것으로, 특히 면역 요법에 기초하는 암 치료 방법, 조합물 및 조성물 및 프로그램에 관한 것이다. 본 개시는 또한, 수지상 세포를 활성화하는 신규 기술에 관한 것이다.
현재, 일반적으로 이루어지고 있는 암 치료로서는, 외과 요법(수술에 의한 암 조직 적출), 화학 요법(분자 표적약을 포함하는 항암제의 투여), 방사선 요법(암 조직으로의 방사선 조사), 면역 요법(환자의 면역 기능 항진) 및 이들의 조합이 알려져 있다.
이들 중에서 면역 요법은, 몸속에 침입한 이물을 배제하기 위해서 누구든지 태어나면서부터 구비하고 있는 "면역"이라는 능력을 이용하여, 이 면역력을 높여 암 치료를 도모하는 요법이다. 외과 요법, 화학 요법, 방사선 요법이 외부로부터의 요소(수술·항암제·방사선)를 이용하여 암을 치료하는데 반하여, 면역 요법은, 주로 개체가 원래 가지고 있는 면역력(면역 세포)을 활용하여 암을 치료한다.
본 발명자들은, 신규한 암 치료 또는 예방의 기술을 제공한다.
예를 들어 본 개시는, 대표적 국면으로서 이하를 제공한다.
[항목 1]
a) 면역 체크포인트 저해제와
b) 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단
을 포함하고, a) 및 b)는 이시(異時) 또는 동시(同時)에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조합물.
[항목 2]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스이며, 해당 조성물 또는 의료 디바이스는, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용되는 것을 특징으로 하는, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 3]
면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 5]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 7]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 8]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 9]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 10]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 11]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 12]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 16]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 17]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 18]
면역 아쥬반트를 포함하는, 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 조성물.
[항목 19]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 20]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 21]
a) 면역 체크포인트 저해제와
b) 면역 아쥬반트
를 포함하고, a) 및 b)는 이시 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조합물.
[항목 22]
면역 아쥬반트를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 23]
면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 24]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물 또는 조성물.
[항목 25]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 26]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물 또는 조성물.
[항목 27]
상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물과, 방사선 요법 제공 수단을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 조합물 또는, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 28]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 29]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사(姑息照射)를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 30]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과(abscopal effect)를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 32]
또한, 제어성 T 세포 억제제를 더 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 33]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 34]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 35]
방사선 요법 제공 수단을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 36]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 37]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 38]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 39]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 41]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 42]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 43]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항목 44]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 또는 디바이스이며,
해당 의약은, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 레지멘은,
a) 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝 및
b) 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝
을 포함하는 의약 또는 디바이스,
[항목 45]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 46]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는,
상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 47]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 48]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 49]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z(Extract Z)를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 A1]
피험체에
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제와
b) 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단
을, 이시 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 해당 피험체에서 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A2]
피험체에, 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 투여 또는 사용하는 공정이며, 해당 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 유효량의 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용되는 공정을 포함하는, 피험체에서의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A3]
피험체에, 유효량의 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 공정이며, 해당 면역 체크포인트 저해제의 투여는, 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여 또는 사용되는 공정을 포함하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A5]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A7]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A8]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A9]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A10]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A11]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A12]
티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A13]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A14]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A15]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A16]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A17]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A18]
유효량의 면역 아쥬반트를 피험체에 투여하는 공정을 포함하는, 해당 피험체에서 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 방법.
[항목 A19]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A20]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A21]
피험체에,
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제와
b) 유효량의 면역 아쥬반트
를, 이시 또는 동시에 투여하는 공정을 포함하는, 해당 피험체에서 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A22]
유효량의 면역 아쥬반트를 피험체에 투여하는 공정이며, 해당 면역 아쥬반트의 투여는, 유효량의 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 공정을 포함하는, 피험체에서의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A23]
면역 체크포인트 저해제를 피험체에 투여하는 공정이며, 상기 면역 체크포인트 저해제는, 면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 공정을 포함하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 A24]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A25]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A26]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A27]
방사선 요법 제공 수단이 추가로 사용되는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 방법.
[항목 A28]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A29]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A30]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A32]
제어성 T 세포 억제제가 추가로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A33]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A34]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A35]
피험체에 방사선 요법 제공 수단을 사용하는 공정을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 방법.
[항목 A36]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A37]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A38]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A39]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A41]
환자의 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며,
컴퓨터에,
유효량의 면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 포함하는, 방법
[항목 A42]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A43]
환자에 있어서의 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법이며,
유효량의 면역 체크포인트와, 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 투여하는 공정을 포함하고,
해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합의 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여하는, 방법
[항목 A44]
피험체의 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법이며,
유효량의 면역 체크포인트와, 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 투여하는 공정을 포함하고, 해당 레지멘은,
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝 및
b) 유효량의 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝
을 포함하는 방법
[항목 A45]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A46]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ⅱ) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A47]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A48]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 A49]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 B1]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, a) 면역 체크포인트 저해제와, b) 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과의 사용.
[항목 B2]
피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단의 사용.
[항목 B3]
피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위하여, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의, 면역 체크포인트 저해제의 사용.
[항목 B4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B5]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B7]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B8]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B9]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B10]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B11]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B12]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B16]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B17]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B18]
수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 의약 제조에 있어서의 면역 아쥬반트의 사용.
[항목 B19]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B20]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B21]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, a) 면역 체크포인트 저해제와, b) 면역 아쥬반트와의 사용.
[항목 B22]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의 면역 아쥬반트의 사용.
[항목 B23]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 아쥬반트와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해제의 사용.
[항목 B24]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B25]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B26]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B27]
상기 피험체에, 방사선 요법 제공 수단이 추가로 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B28]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B29]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B30]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B32]
상기 피험체에, 제어성 T 세포 억제제가 추가로 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B33]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B34]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B35]
수지상 세포를 활성화하기 위한 의약 제조에 있어서의, 방사선 요법 제공 수단의 사용.
[항목 B36]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B37]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B38]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B39]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B41]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 B42]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 B43]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합의 사용이며,
해당 의약은, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항목 B44]
피험체의 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해제 및 수지상 세포 활성화제의 사용.
[항목 B45]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B46]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B47]
상기 특정한 레지멘은
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B48]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 B49]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 C1]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C2]
면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단.
[항목 C3]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C5]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C7]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C8]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C9]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C10]
상기 암이, 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C11]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C12]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C16]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C17]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 C18]
수지상 세포를 직접 활성화하기 위한, 면역 아쥬반트.
[항목 C19]
인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트.
[항목 C20]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트.
[항목 C21]
면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C22]
면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 아쥬반트.
[항목 C23]
면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C24]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C25]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C26]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C27]
방사선 요법 제공 수단이 추가로 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C28]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C29]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C30]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C32]
또한, 제어성 T 세포 억제제를 더 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C33]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C34]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C35]
수지상 세포를 활성화하기 위한, 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C36]
방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C37]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C38]
고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C39]
압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C40]
대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 C41]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 C42]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 C43]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한, 면역 체크포인트 저해제이며, 해당 면역 체크포인트 저해제는, 수지상 세포 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C43A]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한, 수지상 세포 활성화제 또는 수단이며, 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 수지상 세포 활성화제 또는 수단.
[항목 C44]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제이며, 해당 레지멘은, 수지상 세포 활성화제와 조합하여 해당 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝을 포함하는, 면역 체크포인트 저해제.
[항목 C44A]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 수지상 세포 활성화제이며, 해당 레지멘은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 해당 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝을 포함하는, 수지상 세포 활성화제.
[항목 C45]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 C46]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는,
상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 C47]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 C48]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 C49]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
본 개시는 또한, 이하를 제공한다.
[항목 X1]
a) 면역 체크포인트 저해제와
b) 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단
을 포함하고, a) 및 b)는 이시 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조합물.
[항목 X2]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스이며, 해당 조성물 또는 의료 디바이스는, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용되는 것을 특징으로 하는, 조성물 또는 의료 디바이스,
[항목 X3]
면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 X4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X5]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X7]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X8]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X9]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X10]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스,
[항목 X11]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X12]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X16]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스,
[항목 X17]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X18]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X19]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X20]
면역 아쥬반트를 포함하는, 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 조성물.
[항목 X21]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 X22]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 X23]
a) 면역 체크포인트 저해제와
b) 면역 아쥬반트
를 포함하고, a) 및 b)는 이시 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조합물.
[항목 X24]
면역 아쥬반트를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 X25]
면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항목 X26]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물 또는 조성물.
[항목 X27]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물.
[항목 X28]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물 또는 조성물.
[항목 X29]
상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물과, 방사선 요법 제공 수단을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 조합물 또는, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X30]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X32]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X33]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X34]
또한, 제어성 T 세포 억제제를 더 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X35]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X36]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X37]
방사선 요법 제공 수단을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X38]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X39]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X41]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X42]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 조성물 또는 의료 디바이스.
[항목 X43]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 X44]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 X45]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한 의약이며,
해당 의약은, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항목 X46]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 또는 디바이스이며,
해당 의약은, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 레지멘은,
a) 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝 및
b) 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝
을 포함하는 의약 또는 디바이스.
[항목 X47]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 X48]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는,
상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 X49]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 X50]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 X51]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 의약 또는 디바이스.
[항목 XA1]
피험체에,
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제와
b) 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단
을, 이시 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 해당 피험체에서 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA2]
피험체에, 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 투여 또는 사용하는 공정이며, 해당 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 투여는, 유효량의 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용되는 공정을 포함하는, 피험체에서의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA3]
피험체에, 유효량의 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 공정이며, 상기 면역 체크포인트 저해제의 투여는, 유효량의 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여 또는 사용되는 공정을 포함하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA5]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD- 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA7]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA8]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA9]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA10]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA11]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA12]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA13]
티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA14]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA15]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA16]
면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA17]
티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA18]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA19]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA20]
유효량의 면역 아쥬반트를 피험체에 투여하는 공정을 포함하는, 해당 피험체에서 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 방법.
[항목 XA21]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA22]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA23]
피험체에
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제와
b) 유효량의 면역 아쥬반트
를, 이시 또는 동시에 투여하는 공정을 포함하는, 해당 피험체에서 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA24]
유효량의 면역 아쥬반트를 피험체에 투여하는 공정이며, 해당 면역 아쥬반트의 투여는, 유효량의 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 공정을 포함하는, 피험체에서의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA25]
면역 체크포인트 저해제를 피험체에 투여하는 공정이며, 상기 면역 체크포인트 저해제는, 면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 공정을 포함하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법.
[항목 XA26]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA27]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA28]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA29]
방사선 요법 제공 수단이 추가로 사용되는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 방법.
[항목 XA30]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA32]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA33]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA34]
제어성 T 세포 억제제가 추가로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA35]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA36]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA37]
피험체에 방사선 요법 제공 수단을 사용하는 공정을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 방법.
[항목 XA38]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA39]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA41]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느것에 기재된 방법.
[항목 XA42]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA43]
환자의 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며,
컴퓨터에
유효량의 면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 포함하는, 방법.
[항목 XA44]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA45]
환자에 있어서의 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법이며,
유효량의 면역 체크포인트와, 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 투여하는 공정을 포함하고,
해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합의 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여하는, 방법.
[항목 XA46]
피험체의 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 방법이며,
유효량의 면역 체크포인트와, 유효량의 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 투여하는 공정을 포함하고, 해당 레지멘은,
a) 유효량의 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝 및
b) 유효량의 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝
을 포함하는, 방법.
[항목 XA47]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA48]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA49]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA50]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XA51]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방법.
[항목 XB1]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, a) 면역 체크포인트 저해제와, b) 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과의 사용.
[항목 XB2]
피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단의 사용.
[항목 XB3]
피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위하여, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해제의 사용.
[항목 XB4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB5]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB7]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용,
[항목 XB8]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB9]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB10]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB11]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB12]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB16]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB17]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB18]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB19]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB20]
수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 의약 제조에 있어서의 면역 아쥬반트의 사용.
[항목 XB21]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB22]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB23]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, a) 면역 체크포인트 저해제와, b) 면역 아쥬반트와의 사용.
[항목 XB24]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의 면역 아쥬반트의 사용.
[항목 XB25]
암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한, 면역 아쥬반트와 조합하여 사용되는 의약의 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해제의 사용.
[항목 XB26]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB27]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB28]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB29]
상기 피험체에, 방사선 요법 제공 수단이 추가로 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느것에 기재된 사용.
[항목 XB30]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB32]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB33]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB34]
상기 피험체에, 제어성 T 세포 억제제가 추가로 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느것에 기재된 사용.
[항목 XB35]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB36]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB37]
수지상 세포를 활성화하기 위한 의약 제조에 있어서의 방사선 요법 제공 수단의 사용.
[항목 XB38]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB39]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB40]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB41]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB42]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB43]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 XB44]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 XB45]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의, 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합의 사용이며,
해당 의약은, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항목 XB46]
피험체의 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 의약 제조에 있어서의, 면역 체크포인트 저해제 및 수지상 세포 활성화제의 사용.
[항목 XB47]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB48]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB49]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB50]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XB51]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 사용.
[항목 XC1]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC2]
면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단.
[항목 XC3]
수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC4]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC5]
상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC6]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC7]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC8]
상기 암 또는 종양이, 면역 체크포인트 인자를 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC9]
상기 암이, PD-L1을 발현하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC10]
상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC11]
상기 암이 폐암인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC12]
상기 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC13]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제혹은 수단.
[항목 XC14]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC15]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC16]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC17]
상기 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC18]
상기 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC19]
상기 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단.
[항목 XC20]
수지상 세포를 직접 활성화하기 위한, 면역 아쥬반트,
[항목 XC21]
인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트.
[항목 XC22]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트.
[항목 XC23]
면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC24]
면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 아쥬반트.
[항목 XC25]
면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC26]
상기 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC27]
상기 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC28]
면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC29]
방사선 요법 제공 수단이 추가로 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC30]
상기 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC31]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC32]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC33]
상기 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC34]
또한, 제어성 T 세포 억제제를 더 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC35]
상기 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC36]
상기 COX-2 저해제는, 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 아쥬반트 또는 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC37]
수지상 세포를 활성화하기 위한, 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC38]
방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC39]
상기 활성화는, 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC40]
고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC41]
압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC42]
대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 방사선 요법 제공 수단.
[항목 XC43]
환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램이며,
컴퓨터에,
면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
[항목 XC44]
상기 환자의 반응은, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 상기 항목 중 어느 것에 기재된 프로그램.
[항목 XC45]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한, 면역 체크포인트 저해제이며, 해당 면역 체크포인트 저해제는, 수지상 세포 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC45A]
환자에 있어서의 암의 예방 또는 치료하기 위한, 수지상 세포 활성화제 또는 수단이며, 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 수지상 세포 활성화제 또는 수단.
[항목 XC46]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 면역 체크포인트 저해제이며, 해당 레지멘은, 수지상 세포 활성화제와 조합하여 해당 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝을 포함하는, 면역 체크포인트 저해제.
[항목 XC46A]
피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 수지상 세포 활성화제이며, 해당 레지멘은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 해당 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝을 포함하는, 수지상 세포 활성화제.
[항목 XC47]
상기 피험체가, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 XC48]
상기 특정한 레지멘에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제가,
i) 니볼루맙이며, 2주일 마다 240mg 투여되는,
ii) 펨브롤리주맙이며, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
iii) 아테졸리주맙이며, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는,
상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 XC49]
상기 특정한 레지멘은,
c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
을 추가로 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 XC50]
상기 방사선 요법이, 뇌 전이 이외의 고식조사이며, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
[항목 XC51]
상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 기재된 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 활성화제.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 암 치료 방법은, 암을 치료하는 방법이며, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료와, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료를 조합하는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 암 치료 방법은, 환자의 암을 치료하는 방법이며, 면역 체크포인트 저해제를 상기 환자에게 투여하는 제1 스텝과, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료를 상기 환자에게 실시하는 제2 스텝을 갖는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 암 치료 방법은, 상기 제1 스텝과 동시 또는 다른 때에 상기 제2 스텝을 행하는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 암 치료 방법은, 상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙인 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 의약은, 면역 체크포인트 저해제를 포함하고, 방사선 요법과 병용되어 투여된다고 하는 레지멘으로 사용되는 암 치료용의 의약이며, 상기 레지멘은, 상기 방사선의 조사에 의해, 상기 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 의약은, 면역 체크포인트 저해제 및 추출물 Z를 포함하고, 면역 체크포인트 저해제 및 추출물 Z가, 이시 또는 동시에 투여된다고 하는 레지멘으로 사용되는 암 치료용의 의약이며, 상기 레지멘은, 상기 Extract의 투여에 의해, 상기 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 프로그램은, 환자의 암 치료에 이용하는 프로그램이며, 컴퓨터에, 면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 제2 치료 중 어느 한쪽을 상기 환자에게 실시하는 제1 기간을 특정하는 스텝과, 상기 환자에 관한 검사 결과가 소정의 변화를 나타냈을 경우에, 상기 제1 치료 및 제2 치료의 다른 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 제2 기간을 특정하는 스텝을 실행시키는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 프로그램은, 상기 소정의 변화가, 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 프로그램은, 상기 제2 치료가, 방사선 조사, 추출물 Z의 투여 및 방사선 조사의 병용 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에 관한 프로그램은, 상기 면역 체크포인트 저해제가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙인 것을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에서는, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료(제1 치료)와, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료)를 조합하여 암 치료를 행하고, 두 치료의 상승 작용에 의해 암 조직을 소멸 또는 축소시킨다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에서는, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료(제1 치료)를 실시하기 전, 또는 실시하고 있는 동안에, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료)를 실시한다. 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성의 효율적인 상승을 도모한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에서는, 면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 제2 치료 중 어느 한쪽을 실시하는 제1 기간을 특정하고, 환자에 관한 검사 결과가 소정의 변화를 나타냈을 경우(예를 들어 화상 진단에서 암 조직이 축소되지 않으며, 또한, 종양 마커의 측정치가 증가한 경우)에, 제1 치료 및 제2 치료의 다른 쪽 또는 양쪽을 실시하는 제2 기간을 특정한다. 제1 치료 및 제2 치료의 효율적인 상승 작용을 도모한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에서는, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료로서, 방사선 조사, 추출물 Z의 투여 및 방사선 조사의 병용 중 단독 또는, 그들의 조합을 실시하여 면역 체크포인트 저해제로의 감수성의 향상을 도모한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 개시에서는, 면역 체크포인트 저해제로서, T 세포의 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙을 사용하여 T 세포와 암 세포와의 면역 체크포인트를 저해한다.
본 개시에서, 상기의 1개 또는 복수 개의 특징은, 명시된 조합에 더하여, 추가로 조합하여 제공될 수 있는 것이 의도된다. 본 개시의 새로운 실시형태 및 이점은, 필요에 따라 이하의 상세한 설명을 읽고 이해하면, 당업자에게 인식된다.
본 개시에서는, 수지상 세포를 예상 외로 활성화할 수 있다. 본 개시는 또한, 면역 아쥬반트 등을 사용하여 유효하게 암 또는 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 실시형태에서의 프로그램을 이용하는 시스템의 구성을 도시하는 블록도이다.
도 2는 본 실시형태에서의 치료 수순을 나타내는 흐름도이다.
도 3은 실시예 1에서의 치료 방법의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
도 4는 실시예 2에서의 치료 방법의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
도 5는 실시예 3에서의 종양 마커 측정치와 치료 방법과의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
도 6은 실시예 4에서의 종양 마커 측정치와 치료 방법과의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
도 7은 실시예 13에서의 면역 아쥬반트의 CXCL10 산생 항진을 도시하는 도면이다.
도 8은 실시예 15에서의 종양 내로의 CD8+ T 세포의 침윤을 재촉하는 효과를 도시하는 도면이다.
도 9는 실시예 20에서의 배양 Sq-1979 세포에서의 PD-L1의 발현을 도시하는 도면이다.
도 10은 실시예 23에서의 치료 방법의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
도 11은 실시예 23에서의 종양 마커 측정치와 치료 방법과의 경시 추이를 설명하는 도면이다.
이하, 본 개시를 최선의 형태 일부를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어 영어의 경우는 "a", "an", "the" 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미로 사용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함하여)가 우선한다.
(정의)
본 명세서에서의 용어에 대하여 이하에 설명한다.
본 명세서에서 "면역 체크포인트 저해제"는, 면역 체크포인트 분자 혹은 그 리간드와 결합하여 면역 제어 시그널의 전달을 저해함으로써, 면역 체크포인트 분자에 의한 T 세포의 활성화 억제를 해제하는 것이 가능한 물질이다. 구체적으로는, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-1, TIM-3, TIM-4, VISTA, BTLA, TIGIT, A2AR, 4-1BB, 4-1BBL, 2B4(CD244), KIR 패밀리 수용체, B7.1, B7.2, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, BATE, CD39, CD40, CD47, CD48, CD73, CD94/NKG2A, CD96, CD160, CD200, CD200R, CD274, 부티로필린(butyrophilins), CEACAM1, CSF-1R, DcR3, EDO, Foxpl, GARP, GITR, gp49B, HHLA2, HVEM, ICOS, IDO, ILT-2, ILT-4, LAIR-1, MAFB, MICA./B, NKG2A/HLA-E, NR4A2, OCT-2, OX-40, PIR-B, Rara(retinoic acid receptor alpha, 레티노산 수용체 알파), SIRP, TDO, TLR3, 및 TNFR에 대한 저해제를 들 수 있고, 바람직하게는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4에 대한 저해제를 들 수 있다. PD-1 저해제의 하나인 항 PD-1 항체는, T 세포 상의 PD-1와 결합하여 PD-1과 PD-L1의 결합을 저해함으로써, 억제 시그널의 전달을 블록하여 T 세포의 활성화를 유지시킨다. PD-L1 저해제의 하나인 항 PD-L1 항체는, 암 세포나 항원 제시 세포가 발현하는 PD-L1에 결합함으로써 T 세포 상의 PD-1과의 상호 작용을 저해하고, 그 결과 T 세포로의 억제 시그널 전달이 저해되어 T 세포의 활성화가 유지된다. CTLA-4 저해제의 하나인 항 CTLA-4 항체는, 수지상 세포 상의 CD28 리간드와 경합하고, CD28을 개재한 면역 세포의 억제 시그널을 블록함으로써, T 세포의 활성화를 유지시킨다. 항 PD-1 항체로서는, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 세미플리맙을 들 수 있고, 항 PD-L1 항체로서는, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙을 들 수 있고, 항 CTLA-4 항체로서는, 이필리무맙, 트레멜리무맙을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "면역 체크포인트 인자"는, 면역 항상성을 유지하기 위하여 자기에 대한 면역 응답을 억제함과 함께, 과잉인 면역 반응을 억제하는 인자이다. "면역 체크포인트 인자"는, 본래는, T 세포의 과잉인 활성화를 억제함과 함께, 자기를 공격하지 않기 위하여 존재하고 있지만, 발암 과정에서는, 암 세포가 면역계로부터의 공격을 회피해 증식하기 위하여 이용되고 있다. 그 때문에, 암세포에서의 면역 체크포인트 인자가 저해됨으로써, T 세포는 암 세포를 공격할 수 있게 된다. "면역 체크포인트 인자"로서는, 대표적으로는, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-1, TIM-3, TIM-4, VISTA, BTLA, TIGIT, A2AR, 4-1BB, 4-1BBL, 2B4 (CD244), KIR 패밀리 수용체, B7.1, B7.2, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, BATE, CD39, CD40, CD47, CD48, CD73, CD94/NKG2A, CD96, CD160, CD200, CD200R, CD274, 부티로필린, CEACAM1, CSF-1R, DcR3, EDO, Foxpl, GARP, GITR, gp49B, HHLA2, HVEM, ICOS, IDO, ILT-2, ILT-4, LAIR-1, MAFB, MICA./B, NKG2A/HLA-E, NR4A2, OCT-2, OX-40, PIR-B, Rara(레티노산 수용체 알파), SIRP, TDO, TLR3, 및 TNFR를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 "수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단(디바이스)"은, 피험자의 체내 또는 체외에서, 수지상 세포를 직접(즉, 다른 분자를 개재하지 않고) 활성화시킬 수 있는 제제 또는 수단을 가리킨다. "수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단"으로서는, 대표적으로는, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 들 수 있다.
본 개시에서, "수지상 세포"를 "직접 활성화"할지의 여부는, 실시예 등에서 예시되는 바와 같이, 세포막 표면 마커인 CD80/86의 발현이, 후보가 되는 대상물 또는 인자에 있어서, 대상물 또는 인자의 비존재 하(예를 들어 생리 식염수)+ 컨트롤 항체군보다 높아진 경우에는, 후보가 되는 대상물 또는 인자가 직접 활성화되어 있다고 할 수 있고, "수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단(디바이스)"에 해당한다고 판정할 수 있다.
본 명세서에 있어서 "방사선 요법 제공 수단"은, 피험자에 대하여, 방사선 요법을 제공하기 위한 방법, 장치, 기기, 약제 및 디바이스 등을 가리킨다.
본 명세서에 있어서 "의료 디바이스"는, 치료, 예방 또는 재발 예방을 목적으로 하여 대상에 삽입되거나, 혹은 이식되거나 또는 대상의 표면에 적용되는 물체를 가리킨다. 의료 디바이스의 일반적인 예에는, 방사선 요법에 사용되는 임의의 디바이스 외에, 스텐트, 패스너, 포트, 카테터, 스캐폴드 및 그래프트 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 "EGFR 유전자 변이"는, EGFR 유전자에서의 변이를 가리킨다. "EGFR"은, 상피 성장 인자 수용체를 의미하고, 세포의 증식 및 성장에서 기능한다. EGFR 유전자에 변이가 발생하면, 세포의 증식 및 성장이 항상적으로 활성화된 상태가 되어 암화를 일으킨다. "EGFR 유전자 변이"는, 폐암의 일종인 비편평 상피암의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에 있어서 "티로신 키나아제 저해제(TKI)"는, 티로신 키나아제를 저해하는 제제를 가리킨다. 티로신 키나아제 저해제는, 암 세포의 주식(常食)에 관계하는 시그널 전달 경로를 블록함으로써, 암의 증식을 억제하는 작용을 갖는다. "티로신 키나아제 저해제"로서는, 대표적으로는, 아파티닙, 에를로티닙, 오시머티닙(AZD9291), AZD3759, 게피티닙, 카너티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 마투주맙, 자루투무맙 및 파니투무맵을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 "면역 아쥬반트"란, 면역 반응을 보좌하는 임의의 약제 또는 인자를 말하고, 대표적으로 인간형 결핵균 열수 추출물 등의 결핵균 추출물 또는 그 일부를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "CXCL10"이란, C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10의 약칭이며, IP-10, 인터페론 감마 유도 단백질 10 또는 소유도 사이토카인 B10으로서도 알려져 있다. 인간에서는, CXCL10 유전자에 의해 코드되는 8.7 kDa의 단백질이며, 비글리코실화 단백질이고 77개의 아미노산으로 구성된다. 단구, 내피 세포, 섬유아세포를 IFNγ로 처리하고, 응답하는 중에서 만들어지는 케모카인이다. IP-10은, G 단백질 결합 수용체, 주로 활성화된 T 세포, NK 세포에서 발견되고 있는 CXCR3을 발현하는 화학 주성 유인 물질 세포로서 기능한다. 이 밖에, CXCL10, C7, IFI10, INP10, IP-10, SCYB10, crg-2, glP-10, mob-1, C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10, C-X-C 모티프 케모카인 10, 등으로서도 알려진다. ID로서, NM_001565(핵산), NP_001556(단백질)로서도 알려진다.
본 명세서에 있어서 "CXCL10 산생 항진"이란, CXCL10의 산생(또는 물질량)을 증가시키는 것을 말한다
본 명세서에 있어서 "CXCL10 양성을 나타내는 암 또는 종양"이란, 암 또는 종양에서, CXCL10이 양성인 것을 말한다.
본 명세서에 있어서 "CXCR3"이란, 당해 분야에서 관용되는 것과 동일한 의미를 가지며, G 단백질 공액 수용체인 CXC 케모카인 수용체 패밀리의 하나이다. G 단백질 공액 수용체 9(GPR9)나 CD183 외에, CD182; CKR-L2; CMKAR3; IP10-R; Mig-R; MigR 등이라고도 하는 경우가 있다. CXCR3에는 2개의 변이체가 알려져 있다. 그 하나인 CXCR3-A가 CXC 케모카인인 CXCL9(MIG), CXCL10(IP-10), CXCL11(I-TAC)과 결합하지만, CXCR3-B는 그것에 더하여 추가로 CXCL4와 결합할 수 있다. 핵산의 ID로서는, NM_001142797, NM_001504 등을 들 수 있고, 단백질의 ID로서는, NP_001136269, NP_001495를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 "CD8+ T 세포low"란, T 세포 중, CD8의 발현이 양성인 세포를 가리킨다. 본 명세서에 있어서, CD8 양성 T 세포의 침윤은 최저 3개의 다른 고배율 필드(최대, 대물 렌즈 40 배 및 접안 렌즈 10배)를 사용한 슬라이드의 확인에 의한 세포수 카운트에 따라서 평가한다. CD8 양성으로서 염색된 세포 수를 기록하고, 3 필드에서 5 세포 이하인 경우에 저침윤, 5보다 많은 경우에 고침윤이라고 정의한다.
본 명세서에 있어서, "인간형 결핵균 열수 추출물"이란, 대표적으로, 인간형 결핵균으로부터 생산되는 물질이며, 아라비노오스, 만노오스 및 글루코오스를 주성분으로 하는 다당류를 포함하는 혼합물이다. 인간형 결핵균 열수 추출물에 의한 항암 효과는, 예로부터 연구되고 있지만, 그 작용 기서의 상세는 반드시 밝혀져 있지는 않고, 또한, 예방약으로서의 사용은 되어 있지 않다. 이 밖에, 단백질, 펩티드, 아미노산, 핵산, 지질(당지질) 등의 미량 성분도 적절히 포함할 수 있다. 인간형 결핵균 열수 추출물의 일례로서, 본 명세서에서 기재되는 추출물 Z 등을 들 수 있다. 따라서, 본 개시의 기술에서는, 인간형 결핵균 열수 추출물로서, 본 명세서에서 상세하게 설명되는 추출물 Z 또는 이것을 원약으로 하여 제조한 임의의 제제를 사용할 수 있다.
인간형 결핵균 열수 추출물의 대표적인 제조 방법은 이하와 같다.
인간형 결핵균을 37℃의 항온조 내에서 3 내지 7주일 배양하고, 그 후 배지 상에 형성한 막상의 균체를 여과 취출하고, 배지 성분을 수세하여 제거한 습균체를 추출 원료로 한다. 균체를 습중량의 15 내지 40배량의 증류수 중에 부유시켜 90 내지 120℃, 80 내지 180분간 가열하여 추출을 행하고, 제균 여과기로 균체 잔류물을 제거하고, 추출액을 60% 이하까지 농축 후, 여기에 0.5 내지 3%(w/v)가 되도록 아세톤, 트리클로로아세트산, 황산 암모늄 또는 술포살리실산 등을 첨가하여 교반, 정치한 후, 석출되는 침전을 원심 분리하여 제거하고, 상청을 유수 투석한다. 투석내액을 감압 농축하여 1/20 내지 1/4양으로 하고, 농축액에 염화나트륨을 0.5 내지 1%(w/v)가 되도록 첨가한 후, 2 내지 4배 용량의 에탄올을 첨가하여 정치 후, 원심 분리하여 침전을 제거한다. 다시 상청에 2 내지 6배량의 에탄올을 첨가하여 정치 후, 원심 분리하여 침강하는 다당체를 모으는 등 하여 얻는다. 상기의 각 조건은, 적절히 변경해도 동일한 생성물을 얻을 수 있다는 것이 당업자에게는 이해된다.
본 개시에서의, "예방"이란, 대상이 되는 질환이 발증되지 않은 사람에 대하여 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어 질환의 발증을 방지하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 개시에서의, "치료"란, 의사 또는 그 동등한 실무자에 의해 질환이 발증되었다고 진단을 받은 사람(피험자, 환자)에 대하여, 예를 들어 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어 질환이나 증상을 경감시키는 것, 암종을 증대시키지 않는 것 또는 질환 발증 전의 상태로 되돌리는 것을 목적으로 하는 것이다. 또한, 투여의 목적이 질환이나 증상의 악화 방지 또는 암종의 증대 방지이어도, 투여되는 것이 환자라면, 치료 행위이다.
본 명세서에 있어서 "방사선 요법"이란, 방사선의 조사에 의한 치료법을 말한다. 방사선으로서는, X선, 감마선, 전자선, 양자선, 중입자선 등을 들 수 있다. 방사선으로서는, 1종의 방사선을 사용해도 좋고, 2종 또는 그 이상의 방사선을 사용해도 좋다. 하나의 국면에서, 본 개시의 "방사선 요법 제공 수단"으로서는, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질 등을 들 수 있다. 본 개시에서, "방사선 요법 제공 수단"은, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, "방사선 요법 제공 수단"은, 압스코팔(abscopal) 효과를 갖게 조사하도록 구성된다. 또 다른 실시형태에서는, "방사선 요법 제공 수단"은, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성된다.
본 명세서에 있어서 "제어성 T 세포 억제제"란, 제어성 T 세포를 억제하는 임의의 약제 또는 디바이스 등을 말한다. 제어성 T 세포를 억제하는지 여부는, 예를 들어 이하의 방법:
(1) 마우스로부터 비장 또는 종양 내로부터 CD4+CD25+ 세포를 채취하고, 마우스 비장으로부터 채취·분화된 이펙터 T 세포와 공배양하여 이펙터 T 세포의 증식을 확인한다. 약제는 생체내(In vivo)에서의 투여 또는 시험관내(In vitro)에서 CD4+CD25+ 세포를 배양 시에 첨가함으로써 처치한다.
(2) 마우스에게 암 세포를 이식하고, 약제를 투여한다. 종양을 채취하고, 종양 내에 침윤되어 있는 CD4+CD25+ 세포 중의 FoxP3+ 세포 비율을 산출한다.
(3) 마우스에게 암 세포를 이식하고, 약제를 투여한다. 종양을 채취하고, FoxP3 유전자 발현을 확인함으로써 판정할 수 있다.
또한, 대상이 되는 동물은, 마우스로 한정되지 않고, 다른 동물(인간을 포함할 수 있다)이어도 된다.). 제어성 T 세포 억제제로서는, COX-2 저해제 등을 들 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서 "COX-2 저해제"란, 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 2의 저해제를 말한다. 예를 들어 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜, 로르녹시캄 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는, 예를 들어 대상 의약 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분에 운반 또는 수송하는 것에 관하거나, 또는 그것을 가능하게 하는, 액체 또는 고체 증량제, 희석제, 첨가제, 용매, 또는 캡슐화제 등과 같은, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 부형제를 의미한다. "약학적으로 허용 가능"하다란, 제제에서의 다른 원료와 적합성이 있고, 환자에게 유해하지 않다는 것을 가리킨다. 약학적으로 허용 가능한 담체, 담체, 및/또는 희석제의 비한정 예에는, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 아세트산 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체, 분말 트라가칸트, 몰트, 젤라틴, 탈크, 카카오버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 피넛 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 콘 오일 및 대두 오일과 같은 오일, 프로필렌글리콜과 같은 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올, 올레산 에틸 및 라우르산 에틸과 같은 에스테르, 한천, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충화제, 알긴산, 발열 물질을 포함하지 않는 물, 등장성 생리 식염수, 링거 용액, 에틸알코올, 인산 완충액 및 의약 제제에 사용되는 다른 비독성 적합성 물질이 포함된다. 습윤제, 유화제, 그리고 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 마그네슘 및 폴리에틸렌옥시드-폴리프로필렌옥시드 코폴리머와 같은 활택제, 마찬가지로 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향미료와 향료, 보존제 및 항산화제도 조성물에 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서 "비경구(parenteral) 투여"란, 경구 투여가 아닌 임의의 경로의 투여 형태를 말하고, 암 치료 또는 예방 등의 목적으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유효한 형태 및 레벨에서 투여되는 임의의 형태가 채용되고, 비경구 투여의 수단으로서는, 경피 흡수 혹은 경점막 흡수에 의한 투여를 들 수 있고, 주사 혹은 주입, 그것들의 조합을 포함한다. 예를 들어 경피 흡수 혹은 경점막 흡수에 의한 투여로서는, 도포제, 첩부제, 스프레이제 등의 경피 흡수 제제를 피부 또는 점막에 접촉시켜 피부 또는 점막을 통하여 제제 중의 약물이 체내로 이행함으로써 효과가 발휘된다. 주사 또는 주입에 의한 투여로서는, 정맥 내, 피내, 피하, 근육 내, 경장(주장) 투여를 들 수 있고, 볼루스 투여 및/혹은 지속 주입해도 된다. 그것들은, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 다른 제제 물질을 포함하는, 유성 또는 수성 매체 중의 현탁제, 액제, 유액, 매립제를 사용해도 좋다. 경장(주장) 투여로서는, 경피적 내시경적 위루조설술에 의해, 튜브 및 휴대형 주입 펌프를 사용하여 근위소장으로 지속적으로 송달할 수 있다. 더욱 바람직하게는 피하 투여 또는 피내 투여일 수 있다. 테이프/패치제나 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤 및 용액 등에 의해, 비경구 투여(예를 들어 경피 투여)를 행할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 조성물은, 적어도 1종류의 의약품으로서 허용 가능한 무균 등장성 수성 혹은 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션, 매립제, 또는 사용 직전에 무균 주사용 용액 혹은 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말을 포함할 수 있다.
(바람직한 실시형태의 설명)
이하에 본 개시의 바람직한 실시형태를 설명한다. 이하에 제공되는 실시형태는, 본 개시의 보다 좋은 이해를 위하여 제공되는 것이며, 본 개시의 범위는 이하의 기재로 한정되어서는 안되는 것이 이해된다. 따라서, 당업자는, 본 명세서 중의 기재를 참작하여, 본 개시의 범위 내에서 적절히 개변을 행할 수 있는 것은 명확하다. 또한, 본 개시의 이하의 실시형태는 단독으로도 사용되거나, 혹은 그것들을 조합하여 사용할 수 있는 것이 이해된다.
<수지상 세포 직접 활성화>
하나의 국면에 있어서, 본 개시는, 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 각종 제제 또는 수단을 제공한다. 하나의 실시형태에서는, 본 개시는, 면역 아쥬반트를 포함하는, 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 조성물, 사용 및 이것을 사용하는 방법을 제공한다. 예시적인 실시형태에서는, 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부 등의 결핵균 추출물을 포함한다.
다른 실시형태에서는, 본 개시는, 방사선 요법 제공 수단을 포함하는, 수지상 세포를 활성화하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스, 사용 및 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 여기서, 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어 방사선 요법 제공 수단은, 고식조사를 제공하도록 구성된다. 바람직한 실시형태에서는, 방사선 요법 제공 수단이, 압스코팔 효과를 갖도록 조사하도록 구성된다. 구체적인 예에서는, 방사선 요법 제공 수단이, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성된다.
본 개시에서, 수지상 세포가 직접 활성화하고 있는지 여부는, 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정하는 것을 포함하는 실험에서, 대상이 되는 물질 또는 인자의 비존재 하에 비하여 존재 하에서 증가를 확인하는 것으로 판정할 수 있다.
< 면역 체크포인트 저해와, 수지상 세포 직접 활성화의 병용>
본 개시는, 면역 체크포인트 저해제와, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과의 병용이, 암 등의 악성 신생물에 대하여 특이적이며, 또한 유효한 치료 및 예방 효과를 발휘하는 것을 발견한 것에 기초하는 것이다.
본 개시는, 대체로, 면역 체크포인트 저해제와, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과의 병용에 의해, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조합물, 치료, 예방 또는 재발 예방의 방법, 치료, 예방 또는 재발 예방을 위하여 사용하기 위한 면역 체크포인트 저해제와, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단 조합을 제공한다. 면역 체크포인트 저해제 및 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단의 투여 또는 제공은, 동시이어도, 다른 때이어도 좋고, 어느 쪽의 투여가 선행되어도 좋다.
다른 국면에서는, 본 개시는, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 사용한, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물, 사용 또는 의료 디바이스, 사용, 치료법, 예방법 또는 재발 예방법을 제공한다. 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용된다.
또 다른 국면에서는, 본 개시는, 면역 체크포인트 저해제를 사용한, 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물, 사용 또는 의료 디바이스, 사용, 치료법, 예방법 또는 재발 예방법을 제공한다. 면역 체크포인트 저해제는, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여 또는 사용된다.
하나의 대표적인 국면에 있어서, 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 면역 아쥬반트, 방사선 요법 제공 수단, 방사성 물질, 그들의 조합 등을 들 수 있다.
본 개시의 면역 체크포인트 저해제 또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단은, 의약 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 의약 조성물은 1종류 이상의 화합물 및 적어도 1종류의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있고, 여기에서 1종류 이상의 화합물은 피험체에 있어서, 예를 들어 결핵균 추출물 중 적어도 1종류의 화합물로 전화될 수 있다(즉, 프로드러그로서 제공되어도 좋다).
하나의 실시형태에서는, 본 개시에서 사용될 수 있는 면역 아쥬반트는, 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부 등을 들 수 있다.
하나의 실시형태에서는, 방사선 요법 제공 수단은, X선, 감마선, 전자선, 양자선, 중입자선 등을 제공하는 임의의 수단(디바이스 등)을 사용할 수 있고, 방사선으로서는, 1종의 방사선을 사용해도 좋고, 2종 또는 그 이상의 방사선을 사용해도 좋다. 하나의 국면에 있어서, 본 개시의 방사선 요법 제공 수단은, 방사선 증감제를 포함해도 좋고, 방사선 조사 디바이스와 함께 제공되어도 좋고, 방사성 물질과 함께 제공되어도 좋고, 이들의 임의의 조합을 포함해도 좋다. 본 개시에서, 방사선 요법 제공 수단은, 고식조사를 제공하도록 구성되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사선 요법 제공 수단은, 압스코팔 효과를 갖도록 조사하도록 구성된다. 또한 하나의 실시형태에서는, 방사선 요법 제공 수단은, 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성된다.
본 개시에서, 수지상 세포가 직접 활성화되어 있는지 여부는, 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정하는 것을 포함하는 실험에 있어서, 대상이 되는 물질 또는 인자의 비존재 하에 비하여 존재 하에서 증가를 확인하는 것으로 판정할 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에서는, 면역 체크포인트 저해제는, PD-1, PD-L1, CTLA-4 등의 인자의 저해제일 수 있다. 이러한 저해제의 조합이어도 좋다. 일예에서는, 면역 체크포인트 저해제는, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제 등이어도 좋고, 1제가, PD-1, PD-L1, CTLA-4의 복수의 인자의 저해제이어도 좋다. 하나의 구체적인 실시예로서는, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙 등을 들 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다.
하나의 실시형태에서는, 암이, PD-L1을 발현하는 것이 바람직하지만 이것으로 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서는, 암은 폐암을 포함할 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서는, 암 또는 종양이 EGFR 유전자 변이를 갖는 것일 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다. 따라서, 일예에서는, 치료, 예방 또는 재발 예방은, 티로신 키나아제 저해약(예를 들어 EGFR-TKI)에 의한 치료를 받은 피험체에 대한 것일 수 있다. 하나의 구체적인 실시형태에서는, 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시될 수 있다. 다른 실시형태에서는, 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시될 수 있다. 하나의 구체적인 실시형태에서는, 본 개시의 치료, 예방 또는 재발 예방은, 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시될 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다.
하나의 실시형태에서는, 피험체는, 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는 피험자이다. CXCR3 양성의 세포가 침입하기 쉬워지기 때문이다. 다른 실시형태에서는, 본 개시의 기술은, CXCL10 산생 항진을 위하여 사용된다.
다른 실시형태에서는, 피험체는, CD8+ T 세포low의 피험체이다. 따라서, 본 개시의 기술은, 종양 내로의 CD8+ T 세포의 침윤을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 구체적인 실시형태에서는, 본 개시는, 달리 치료 선택지가 없는, 종양 돌연변이 부담high(Tumor Mutational Burdenhigh) 및 CD8+ T 세포low의 수술 불능 또는 전이 고형암의 치료, 예방 또는 재발 예방을 위하여 사용될 수 있다.
본 개시의 실시형태에서는, 본 개시는, 제어성 T 세포 억제제와 함께 사용되어도 좋다. 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 사용할 수 있고, 바람직하게는 제어성 T 세포 억제제는, COX-2 저해제를 사용할 수 있다. COX-2 저해제로서는, 셀레콕시브, 다른 COX-2 저해제(예를 들어 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜, 로르녹시캄) 등을 사용할 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다.
(의약, 치료 등의 의료 기술)
본 개시의 암 치료, 예방 또는 재발 예방을 위한 기술에서 사용되는 의약은, 의약품으로서 당해 분야에서 알려지는 임의의 방법에 의해 사용할 수 있다.
특정한 실시형태에서는, 의약 조성물은 1종류 이상의 화합물 및 적어도 1종류의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있고, 여기에서 1종류 이상의 화합물은 피험체에서 적어도 1종류의 결핵균 추출물로 전화될 수 있다(즉, 프로드러그). 복수의 약제를 포함할 경우는, 단일의 조성물 중에 포함되어도 좋고(합제), 별개의 조성물 중에 포함되어 있어도 좋다. 단일의 조성물로서 제제화할 경우, 제제로서는, 본 명세서에 예시되는 것을 포함한 당 기술 분야에서 공지된 형태를 사용하여 제제화할 수 있다. 복수의 약제는, 본 개시의 면역 체크포인트 저해제 및/또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단에 더하여, 하나 이상의 다른 의약 (예를 들어 수술, 화학 요법제 등의 항암제)과 함께 또는 치료법(예를 들어 항암제 투여, 방사선 치료 등)을 실현하도록 제공되어도 좋다. 본 개시의 면역 체크포인트 저해제 및/또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단은, 하나 이상의 다른 의약 또는 치료법(예를 들어 수술, 화학 요법제, 방사선 치료, 항암제)과 조합하여 제공 또는 투여할 수 있다. 하나의 실시형태에서는, 하나 이상의 다른 의약 또는 치료법 (예를 들어 수술, 화학 요법제, 방사선 치료, 항암제)은, 본 개시의 면역 체크포인트 저해제 및/또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단을 투여한 후, 적당한 시간이 경과하고 나서 투여되어도 좋다. 따로따로 투여될 경우는 2개 이상의 의약은 키트로서 제공되어도 좋다. 항암제로서는, 한정을 요망하지 않지만, 대사 길항제, 알킬화제 등의 화학 요법제, 증식 억제제, 세포 상해성 약제, 방사선 요법에 사용되는 약제, 항 혈관 신생제, 아포토시스제, 항 튜블린제, 항암성 항생 물질, 미소관 작용약, 티로신 키나아제 저해제, 프로테아솜 저해제, 미분화 림프종 키나아제 저해약, 야누스 키나아제 저해약, CDK 저해약, MEK 저해약, Raf 키나아제 저해약, PARP 저해제나 항체약 등의 분자 표적 치료약, 백금 제제, 수지상 세포 요법 등의 면역 요법, 유전자 요법, 다른 저분자 약, 암을 치료하기 위한 다른 약제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 명세서에서 개시되는 조성물은, 캡슐, 카셰, 필, 정제, 마름모형 정제(통상, 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 향미 베이스를 사용), 분말, 과립, 수성 또는 비수성 액체의 용액, 수성 또는 비수성 액체의 현탁액, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 엘릭시르, 시럽, 트로키(젤라틴, 글리세린, 수크로오스, 및/또는 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용), 및/또는 마우스 워시의 제형일 수 있고, 각각은 본 개시 중 적어도 1종류의 화합물의 소정량을 포함한다.
본 명세서에서 개시되는 조성물은 볼루스, 핥아먹는 약, 또는 페이스트로서 투여할 수 있다.
본 개시의 면역 체크포인트 저해제 및/또는 수지상 세포 직접 활성화제 혹은 수단은, 임의의 투여 형태로 투여할 수 있고 경구 투여이든, 비경구 투여이든 그 효과를 발휘할 수 있는 한 임의의 투여 형태가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 비경구 투여이다.
경구 투여용의 고체 투여 제형(캡슐, 정제, 필, 당의정, 분말, 과립 등)은, 시트르산 나트륨 또는 인산 2칼슘과 같은 1종류 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및/또는 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및/또는 아카시아 등의 결합제, 글리세롤 등의 보습제, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 규산염, 탄산나트륨 및 글리콜산 전분 나트륨 등의 붕괴제, 파라핀 등의 용해 지연제, 제4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제, 세틸알코올, 모노스테아르산 글리세롤 및 폴리에틸렌옥시드-폴리프로필렌옥시드 코폴리머 등의 습윤제, 카올린 및 벤토나이트 점토 등의 흡수제, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴 황산 나트륨 및 이러한 혼합물 등의 활택제, 그리고 착색제의 어느 것과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 필의 경우, 의약 조성물은 완충화제도 포함할 수 있다. 동일한 타입의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당, 그리고 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등의 첨가제를 사용하여, 소프트 및 하드 충전 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서도 사용될 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 제형은, 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 유효 성분에 첨가하여 액체 투여 제형은 종래 기술에서 사용되고 있는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 등이며, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 탄산 에틸, 아세트산 에틸, 벤질알코올, 벤조산 벤질, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 오일(특히 면실 오일, 피너츠 오일, 콘 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 또한, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린을 사용하여 화합물을 용해할 수 있다.
본 개시의 성분은, 습윤제, 유화 및 현탁화제, 감미료, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제 등의 보조제를 포함할 수 있다. 현탁액은 본 개시에 의한 1종류 이상의 화합물에 첨가하여 현탁화제를 포함할 수 있고, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 개시되는 조합물은, 직장 또는 질 투여를 위하여 좌약으로 만들 수 있고, 본 개시에 의한 1종류 이상의 화합물을, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 좌약 왁스, 또는 살리실레이트 등을 포함하는 1종류 이상의 적절한 비자극성 첨가제 또는 담체와 함께 혼합하여 조제할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 융해되어 본 개시의 화합물을 방출한다. 질 투여에 적합한 의약 조성물은, 종래 기술에서 적절한 것이 알려져 있는 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 제제도 포함할 수 있다.
본 개시의 조합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 제형에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함할 수 있다. 의약 조성물 또는 의약 정제는, 무균 조건 하에서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요하다고 할 수 있는 보존제, 완충제, 또는 고압 가스와 함께 혼합할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 본 개시의 조합물에 더하여, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크, 그리고 산화아연, 또는 이들의 혼합물 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 개시의 의약 조성물 또는 의약 정제에 더하고, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 등의 첨가제, 또는 이러한 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 일반적인 고압 가스, 그리고 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화 수소를 포함할 수 있다.
안과 제제, 안용 연고, 분말, 용액 등도 본 개시의 범위 내라고 해석된다.
비경구 투여에 적합한 조합물은, 적어도 1종류의 의약품으로서 허용 가능한 무균 등장성 수성 혹은 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션, 또는 사용 직전에 무균 주사용 용액 혹은 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은, 무기 및/또는 유기의 산 및 염기에 의해 형성되는 산 및/또는 염기 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 확실한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및/또는 동일한 사상을 수반하지 않고 피험체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 정당한 효과/리스크 비로 균형화되어 있는, 이러한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 종래 기술에서 잘 알려져 있다. 예를 들어 Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19에서 약학적으로 허용 가능한 염이 상세하게 설명되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은, 무기 또는 유기산에 의해 생성될 수 있다. 적절한 무기산의 비한정예에는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산이 포함된다. 적절한 유기산의 비한정 예에는, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 말론산이 포함된다. 적절한 의약품으로서 허용 가능한 염의 다른 비한정 예에는, 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 베실산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시트르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화 수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락토비온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔술폰산염, 운데칸산염 및 발레르산 염이 포함된다. 몇 가지 실시형태에서는, 염을 발생할 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산이 포함된다.
염은 개시되는 화합물의 분리 및 정제 시에 그 자리에서, 또는 따로따로, 이 화합물을 적절한 염기 또는 산과 각각 반응시키는 것 등에 의해 조제할 수 있다. 염기로부터 얻어지는 의약품으로서 허용 가능한 염의 비한정 예에는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1~4 알킬) 4염이 포함된다. 적절한 알칼리 또는 알칼리 토금속염의 비한정 예에는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염이 포함된다. 또한, 적절한 약학적으로 허용 가능한 염의 비한정 예에는, 필요에 따라, 비독성 암모늄, 제4급 암모늄, 그리고 할로겐화물 이온, 수산화물 이온, 카르복실산 이온, 황산 이온, 인산 이온, 질산 이온, 저급 알킬술폰산 이온 및 아릴술폰산 이온 등의 반대 이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다. 염을 발생할 수 있는 적절한 유기 염기의 비한정 예에는, 제1급 아민, 제2급 아민, 제3급 아민, 천연 유래 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환상 아민, 그리고 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민과 같은 염기성 이온 교환 수지가 포함된다. 특정한 실시형태에서는, 의약품으로서 허용 가능한 염기 부가염은, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염으로부터 선택할 수 있다.
본 개시의 실시형태에 있어서, 대상이 되는 피험자는, 암 발증 전, 암 치료 후, 암 발증 초기 혹은 전암 상태에 있는 환자일 수 있다. 혹은, 대상이 되는 피험자는 정상인일 수 있다. 정상인이 피험자인 경우는, 예방 방법으로서 실시되게 된다.
본 개시에서 대상이 되는 암으로서는, 한정되는 것은 아니지만, 식도암, 위식도 접합부암, 신장 세포암, 폐암, 소화기암, 백혈병, 림프종, 골수종, 뇌암, 취장암, 자궁 내막암, 전립선암, 간장암, 방광암, 위식도선암, 연골육종, 결장 직접 장선암, 결장 직장암, 유방암, 신장 세포암, 난소암, 두경부암, 멜라노마, 위선암, 육종, 비뇨생식기암, 부인과암 및 부신 피질암 등을 들 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 암은 폐암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 결장 직장암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 결장 직접 장선암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 멜라노마이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 유방암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 방광암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 신장세포암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 취장암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 자궁 내막암이다. 특정한 실시형태에서는, 암은 절제 불능일 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 암은 진행성일 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 암은 난치성일 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 암은 재발성일 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 암은 전이성일 수 있다. 본 개시의 다양한 실시형태에 있어서, 대상이 되는 암은, 통상의 암종, 비교적 진행도가 늦은 암종(예를 들어 면역계에 감수성이 낮은 것), 구강 편평 상피암, 자궁경암, CD8 양성 T 세포가 효과를 나타내기 어려운 MHC 클래스 I 음성 암종, 면역 체크포인트 저해제 저항성의 암, 등을 포함할 수 있다. 암 환자란, 상기 "암"에 이환한 환자를 의미한다. 하나의 실시형태에서는, 본 개시가 대상으로 하는 질환, 장애 또는 증상은 멜라노마를 포함한다.
이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 인간의 T 세포에는, 개체 자신의 T 세포 이외의 세포를 공격하지 않도록, 자기의 세포 인자와 결합할 수 있는 부분이 존재하고 있고, 그 부분의 대표적인 인자(분자)로서 PD-1이 있다. 한편, 일반 세포에는 PD-L1 등의 인자(분자)가 존재하고 있고, 예를 들어 PD-1에 PD-L1이 결합함으로써, 일반 세포는 T 세포(면역 세포)로부터의 공격을 면한다. 이러한 기구가, T 세포의 활성을 억제하는 시스템으로서의 면역 체크포인트 시스템이다. 암 세포 자체도 자기 유래의 세포이기 때문에 이 면역 체크포인트 시스템에 의해, T 세포(면역 세포)로부터의 공격을 면하고 있다.
이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 면역 체크포인트 저해제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)는, 예를 들어 면역 세포인 T 세포에 존재하는 면역 기능의 억제성 수용체인 면역 체크포인트 분자(PD-1)로의 자극을 저해함으로써, 면역 체크포인트 시스템을 저해하는 약제이다. 면역 체크포인트 저해제는, 면역을 억제하는 시스템이 저해되는 약제이기 때문에, 이 약제 투여에 의해 환자의 면역 기능은 활성화한다. 그리고, 암 세포에서의 면역 체크포인트 분자가 저해됨으로써, T 세포는 암 세포를 공격할 수 있게 된다.
이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위하여 사용하는 요법제로서는, 추출물 Z가 적합하다. 추출물 Z는 결핵의 치료약으로서 개발된 것으로서, 무색 투명의 피하 주사액이며, 주성분은, 인간형 결핵균으로부터 추출된 리포아라비노만난이라는 다당체와, 핵산과, 지질이다.
이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 이러한 추출물 Z의 투여는, 면역 체크포인트 저해제(ICI)에 대한 감수성을 높이는 효과를 발휘한다. 이들의 요법제 투여 이외에, 방사선 조사에 의해서도, 면역 체크포인트 저해제(ICI)에 대한 감수성을 높이는 효과를 기대할 수 있다.
하나의 실시형태에서는, 이러한 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료(제1 치료)와, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료)를 조합하여 환자의 암을 치료한다. 바꾸어 말하면, 본 실시형태의 암 치료 방법은, 면역 체크포인트 저해제의 투여에 의한 치료(제1 치료)를 암 환자에게 실시하는 스텝과, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료)를 암 환자에게 실시하는 스텝을 포함한다.
하나의 실시형태에서는, 제1 치료에서의 면역 체크포인트 저해제로서는, T 세포의 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙을 사용하고, T 세포의 PD-1과 암 세포의 PD-L1과의 면역 체크포인트를 저해한다. 또한, 제2 치료에서의 요법으로서는, 방사선 조사, 추출물 Z의 투여 또는, 이들의 조합을 실시한다.
하나의 실시형태에서는, 제1 치료와 제2 치료를 조합하는 경우에, 이들의 제1 치료 및 제2 치료를 소정 기간에 걸쳐 동시에 환자에게 실시하는 형태이어도 좋다. 또한, 제1 치료 또는 제2 치료 중 어느 한쪽을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하고, 그 후 다른 쪽을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하는 형태이어도 좋다. 또한, 제1 치료 또는 제2 치료 중 어느 한쪽을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하고, 그 후 양쪽을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하는 형태이어도 좋다. 또한, 제1 치료 및 제2 치료의 양쪽을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하고, 그 후 어느 한쪽만을 소정 기간에 걸쳐 환자에게 실시하는 형태이어도 좋다. 또한, 상술한 바와 같은 형태를 적절히 조합하여 주기적으로 반복하게 해도 된다.
상기와 같은 각종 형태에서 요법을 변경하는 타이밍은, 후술하는 바와 같이, 환자에 관한 검사 결과(환자의 의료용 화상, 환자의 종양 마커의 측정 결과(측정치), 환자의 PET 검사 결과 등)에서의 소정의 변화에 기초하여 특정한다.
하나의 실시형태에서는, 제1 치료와 제2 치료를 조합하도록 했으므로, 제1 치료에 의한 효과와 제2 치료에 의한 효과와의 상승 작용에 의해 암 조직을 소멸 또는 축소시키는 것이 가능하게 된다. 이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 제2 치료(방사선 조사, 추출물 Z의 투여 또는 추출물 Z의 투여 + 방사선 조사의 병용)에 의해, 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이면서, 제1 치료(면역 체크포인트 저해제의 투여)에 의해, T 세포의 공격력이 암 세포에 대하여 발휘되도록 하여 환자의 암 조직을 소멸 또는 축소시킬 수 있다.
도 1은, 본 실시형태에서의 프로그램을 이용하는 시스템의 구성을 도시하는 블록도이며, 도 2는, 본 실시형태에서의 치료 수순을 나타내는 흐름도이다.
도 1에 나타내는 시스템(1)은 제어부(11), 판독부(12), 기억부(13), 표시부(14), 입력부(15) 및 버스(16)를 구비하고 있다. 제어부(11)는 버스(16)를 개재하여 시스템(1)을 구성하는 다른 하드웨어 각부와 접속되고 있다.
제어부(11)는 CPU(Central Processing Unit), MPU(Micro Processing Unit) 등을 사용하여 구성되고, 본 실시형태에서의 프로그램을 실행한다. 판독부(12)는 플렉시블 디스크 등의 가반형 기록 매체(2)로부터, 거기에 기록되어 있는 본 실시형태에서의 프로그램(3)을 판독한다. 기억부(13)는 SRAM(Static Random Access Memory), DRAM(Dynamic Random Access Memory) 등으로 구성되고, 제어부(11)가 행하는 처리 도중에 필요한 정보 및 판독부(12)에서 읽어낸 프로그램(3)을 기억한다.
표시부(14)는 액정 표시 패널 등으로 구성되고, 환자의 이력 정보, 제어부(11)에 의한 처리 결과(환자에게 실시하는 요법의 종별, 각 요법의 실시 기간) 등을 표시한다. 입력부(15)는 키보드, 마우스 등으로 구성되고, 유저로부터의 입력 정보를 접수한다.
시스템(1)에는, 환자의 의료용 화상(CT 화상, X 화상, PET 화상 등)을 취득하는 화상 취득 장치(4)가 접속되어 있고, 환자의 의료용 화상이, 정기적으로 또는 시스템(1)(제어부(11))으로부터의 요구에 따라, 시스템(1)(제어부(11))에 입력되도록 되어 있다. 또한, 시스템(1)에는, 환자의 종양 마커(구체적으로는, CEA: Carcinoembryonic Antigen)를 측정하는 종양 마커 측정기(5)가 접속되어 있고, 환자의 종양 마커(CEA)의 측정치가, 정기적으로 또는 시스템(1) 제어부(11))로부터의 요구에 따라, 시스템(1)(제어부(11))에 입력되도록 되어 있다.
또한, 상기의 예에서는, 프로그램(3)은 판독부(12)를 사용하여 가반형 기록 매체(2)로부터 읽어내도록 했지만, 미리 기억부(13) 내에 기억해 두어도 좋다. 또한, 도시하지 않은 네트워크를 개재하여 외부의 서버로부터 프로그램(3)을 취득하도록 해도 된다.
이어서, 도 1의 흐름도를 참조하여, 본 실시형태에서의 치료 수순에 대하여 설명한다.
제어부(11)는 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료(제1 치료) 또는 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료) 중 어느 한쪽을 실시하는 제1 기간을 특정한다(스텝 S1). 여기에서, 제2 치료로서, 방사선 조사, 추출물 Z의 투여, 그리고, 추출물 Z의 투여 + 방사선 조사의 병용 중 어느 것을 실시할지도 특정한다. 이 경우, 예를 들어 입력부(15)를 개재하여 접수한 유저로부터의 입력에 따라서 제1 기간 및 제2 치료의 종별을 특정한다. 또한, 환자의 병력, 다른 증례에서의 치료 이력 정보 등에 기초하여 제어부(11) 자체가 제1 기간 및 제2 치료의 종별을 특정하도록 해도 된다. 특정한 제1 기간 및 제2 치료의 종별은 표시부(14)에 표시된다.
어느 한쪽의 치료를 계속하면서, 화상 취득 장치(4)에서 얻어지는 환자의 의료용 화상을, 제어부(11)는 취득한다(스텝 S2).
제어부(11)는 취득한 의료용 화상에 기초하여 암 조직이 축소되었는지 여부를 판단한다(스텝 S3). 암 조직이 축소되어 있는 경우(스텝 S3: "YES"), 처리는 스텝 S2로 되돌아간다.
한편, 암 조직이 축소되어 있지 않은 경우(스텝 S3: "NO"), 종양 마커 측정기(5)에서 얻어지는 환자의 종양 마커의 측정치를, 제어부(11)는 취득한다(스텝 S4).
제어부(11)는 취득한 종양 마커의 측정치가 증가하고 있는지의 여부를 판단한다(스텝 S5). 측정치가 증가하고 있지 않은 경우(스텝 S5: "NO"), 처리는 스텝 S2로 되돌아간다.
한편, 종양 마커의 측정치가 증가하고 있을 경우(스텝 S5: "YES"), 제어부(11)는 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료(제1 치료) 또는 면역 체크포인트 저해제에 대한 감수성을 높이기 위한 치료(제2 치료)의 다른 쪽을 실시하는 제2 기간을 특정하고(스텝 S6), 처리가 종료한다. 이 경우, 예를 들어 입력부(15)를 개재하여 접수한 유저로부터의 입력에 따라서 제2 기간을 특정한다. 또한, 환자의 병력, 다른 증례에서의 치료 이력 정보 등에 기초하여 제어부(11) 자체가 제2 기간을 특정하게 해도 된다. 특정한 제2 기간은 표시부(14)에 표시된다.
또한, 상술한 형태에서는, 스텝 S6에서, 제1 치료 또는 제2 치료의 다른 쪽 실시 기간을 특정했지만, 제1 치료 및 제2 치료 양쪽 각각의 실시 기간을 특정해도 좋다.
상술한 실시형태에서는, 스텝 S5에서, 종양 마커의 측정치가 증가했을 경우에, 다른 쪽(또는 양쪽) 요법의 실시 기간을 특정하도록 했지만, PET 검사 결과에 기초하여 포도당의 도입이 증가한 경우에, 다른 쪽(또는 양쪽)의 요법의 실시 기간을 특정하도록 해도 된다. 또한, 스텝 S5에서, 종양 마커의 측정치 변동 및 PET 검사 결과에 기초하는 포도당 도입 변동의 양쪽에 따라, 스텝 S6의 처리(다른 쪽(또는 양쪽) 요법의 실시 기간의 특정)로 진행할 것인지 여부를 판단하도록 해도 된다.
본 명세서에 있어서 "또는"은, 문장 중에 열거되어 있는 사항의 "적어도 1개 이상"을 채용할 수 있을 때에 사용된다. "혹은"도 마찬가지이다. 본 명세서에 있어서 "2개의 값의 범위 내"라고 명기한 경우, 그 범위에는 2개의 값 자체도 포함한다.
본 명세서에서 인용된, 과학 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에서 참고로서 원용된다.
이상, 본 개시를, 이해의 용이를 위하여 바람직한 실시형태를 나타내어 설명해 왔다. 이하에, 실시예에 기초하여 본 개시를 설명하지만, 상술한 설명 및 이하의 실시예는, 예시의 목적만으로 제공되고, 본 개시를 한정하는 목적으로 제공한 것이 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는, 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시형태로도 실시예로도 한정되지 않고, 특허 청구 범위에 의해서만 한정된다.
실시예
이하에 실시예를 기재한다. 필요한 경우, 이하의 실시예에서 사용하는 동물의 취급은, 필요한 경우, 관련되는 윤리 기준이나 가이드라인을 준수하고, 헬싱키 선언에 기초하여 행하였다. 시약류는 구체적으로는 실시예 중에 기재한 제품을 사용했지만, 타 메이커 (Sigma-Aldrich, 와코준야쿠, 나카라이, R&D Systems, USCN Life Science INC 등)의 동등품으로도 대용 가능하다.
(제조예 :추출물 Z)
본 실시예에서 사용되는 추출물 Z는 이하와 같이 하여 제조하였다.
동결 건조 보존(-20℃)된 인간형 결핵균 아오야마 B주(Mycobacterium tuberculosis strain Aoyama B)를, 소톤 감자 배지(1) 중, 37±1℃에서 종배양한다. 이 종배양균을 제조용 배지(2)에 이식하고, 37±1℃에서 5 내지 7주일 배양(본 배양)하여 얻어진 균체를, 주사용수로 세정 후, 그 습균체 중량에 20배량의 주사용수를 첨가하여 100℃, 120분간 가열하여 추출액을 얻는다. 이 추출액을 0.45μm의 멤브레인 필터로 여과 후, 당 함량(페놀-황산법에 의한 D-아라비노오스 환산)이 4.0 내지 6.0mg/mL이 되도록 감압 농축하여 농축액으로 한다. 이어서, 단백질 제거를 목적으로 하여, 이 농축액에 1W/V%의 술포살리실산을 첨가하고, 10℃ 이하에서 15 내지 20분간 방치 후, 석출물을 원심 제거(10℃ 이하, 1150×G, 10분간) 하고, 상청액을 회수한다. 본 상청액의 단백질 농도는, 0.30mg/mL(Lowry법, 티로신 환산) 이하이다. 또한, 상청액을 검출 한계 이하(10ppm 이하, 염화 제2 철 용액법)가 될 때까지 술포살리실산을 제거한다. 이 용액을, 당 함량이 1.8 내지 2.2mg/mL이 되도록 감압 농축하고, 여기에 염화나트륨(0.9W/V%) 및 해당 농축물과 등용량의 냉에탄올을 첨가하여 10℃ 이하, 40시간 이상 방치 후, 석출물(고분자 영역의 다당체)을 원심 제거 (10℃ 이하, 2040×G, 10분간)한다. 이어서, 이 상청액에 4배량의 냉에탄올을 첨가하고, 10℃ 이하, 40시간 이상 방치 후, 원심 분리(10℃ 이하, 2040×G, 10분간)에 의해 침전물을 회수한다. 이 침전물을 주사용수에 용해하여 당 함량을 1.8 내지 2.2mg/mL로 조정 후, 0.45μm 멤브레인 필터로의 여과 및 고압 증기 멸균(121℃, 20분간)을 실시하여 추출물 Z액으로 한다.
(1): 소톤 감자 배지
소톤 배지에 세정 감자편을 침지시키고, 115℃, 15분간 멸균한 후에, 소톤 감자 배지로서 사용한다.
소톤 배지
L-아스파라긴(1 수화물) 4.0g
시트르산(1 수화물) 2.0g
황산 마그네슘(7 수화물) 0.5g
인산-수소 칼륨(무수) 0.5g
시트르산 철 암모늄 0.05g
글리세린 60mL
이상을 물에 용해하여 1000mL로 만든다. pH는 수산화나트륨 용액으로 7.0 내지 7.3으로 조정한다.
(2): 제조용 배지
L-아스파라긴(1 수화물) 4.0g
시트르산(1 수화물) 2.0g
황산 마그네슘(7 수화물) 0.5g
인산-수소 칼륨(무수) 0.5g
시트르산 철 암모늄 0.05g
글리세린 60mL
이상을 물에 용해하여 1000mL로 만들고, 고압 증기 멸균(121℃, 20분간)한다. pH는 수산화 나트륨 용액으로 7.0 내지 7.3으로 조정한다.
얻어진 추출물 Z액의 물리 화학적 성질은 다음과 같았다.
(1) 외관
미황색 맑은 액체
(2) pH
4.50 내지 5.30
(3) 단백 함량
동결 건조품 중, 3.5중량%(아미노산으로서)
(4) 핵산 함량
동결 건조품 중, 0.1중량%
(5) 다당체의 주요 구성 단당
만노오스 43.4 중량%, 아라비노오스 18.2 중량%, 글루코오스 10.4 중량%(2N트리플루오로아세트산으로 100℃, 2시간 가수 분해 후, 2-시아노아세트아미드 형광 유도체에 의한 액체 크로마토그래피법에 따른다(S.Honda,et al,Anal.Chem.,52,1079(1980))
상기 제조예에 기재된 방법에 의해 조제된 추출물 Z액은, 사용 하기 전에 적절히 희석하여 사용될 수 있고, 이하의 실시예에서는, 1 내지 50,000배로 희석하여 적절한 농도로 조정하여 사용하였다.
이하의 실시예에서 사용된 항체 및 염색 시약의 제조원 및 카탈로그 번호는, 이하와 같다.
CD80(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-102-372)
CD86(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-102-506)
CD11b(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-113-811)
CD11c(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-122-016)
CD45(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-119-130)
CD4(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-123-899)
CD8(Life Technologies Corporation, 카탈로그 번호 25-0081-82)
TCRβ(BioLegend Incorporated, 카탈로그번호 109220)
NK(항 CD496 항체; 밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-102-258)
MHC 클래스 II(밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-123-785)
PD-L1(항 CD274 항체: Life Technologies Corporation, 카탈로그 번호 12-5982-81)
PI(프로피디움 아이오다이드 용액; 사세포 마커; 밀테니바이오텍 가부시키가이샤, 카탈로그 번호 130-093-233)
이하, 암 환자에 대한 구체적인 치료의 예에 대해서, 도 3(실시예 1: 면역 체크포인트 저해제+방사선 조사 단독인 예 1), 도 4(실시예 2: 면역 체크포인트 저해제+방사선 조사 단독인 예 2), 도 5(실시예 3: 추출물 Z 투여 후의 면역 체크포인트 저해제의 예), 도 6(실시예 4: 면역 체크포인트 저해제+ 추출물 Z 투여+방사선 조사의 병용인 예), 그리고 도 10 및 11(티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대한, 면역 체크포인트 저해제+추출물 Z 투여+방사선 조사의 병용인 예)을 참조하여 설명한다.
(실시예 1)
증례는, 드라이버 유전자 변이가 없는 폐편평 상피암으로, 임상적 TNM 분류: cTxN3M1b, 스테이지: IVb라고 진단된 69세의 남성이다.
2017년 9월부터 2018년 11월에 걸쳐 면역 체크포인트 저해제의 항 PD-1 항체의 1종인 니볼루맙을, 1회 240mg으로 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여했지만, 도 3의 CT 화상에 나타내는 바와 같이, 전이된 경부 림프절의 종창이 진행되어 갔다. 2018년 12월에, 30Gy/10fr의 방사선을 경부 림프절에 조사하였다. 그리고, 2018년 12월부터 현재(2019년 12월)까지도 니볼루맙의, 1회 240mg로 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여를 계속하고 있다. 결과적으로 경부 림프절의 종창은 억제되고(2019년 4월, 10월) 부분 관해되어 치료가 주효하였다.
(실시예 2)
증례는, 드라이버 유전자 변이가 없는 폐선암으로, 재발 TNM 분류: rTxN3M1b, 스테이지: IVb라고 진단된 60세의 남성이다.
2017년 11월부터 2019년 2월에 걸쳐 니볼루맙을, 1회 240mg으로 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여했지만, 도 4의 CT 화상에 나타내는 바와 같이, 전이된 경부 림프절의 종창이 진행되어 갔다. 2019년 3월에, 30Gy/10fr의 방사선을 경부 림프절에 조사하였다. 그리고, 2019년 3월부터 현재(2019년 12월)까지도 니볼루맙의, 1회 240mg으로 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여를 계속하고 있다. 결과적으로 경부 림프절의 종창은 억제되고(2019년 5월), 부분 관해되어 치료가 주효하였다.
(실시예 3)
증례는, EGFR 유전자 변이 양성(엑손 19 결실)의 폐선암으로, 임상적 TNM 분류: cT1bN3M1b, 스테이지: IVb라고 진단된 67세의 여성이다.
2019년 4월 1일부터 추출물 Z의 투여를 개시하였다. 종양 마커(CEA)의 측정치가, 57.0에서 277.0로 증가해 갔으므로, 동년 6월 3일에, 추출물 Z의 투여를 중지하고, 니볼루맙의 1회 240mg으로 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여를 개시하였다. 그 후, 종양 마커(CEA)의 측정치는, 277.0에서 63.2로 격감하였다.
도 5의 CT 화상에 나타내는 바와 같이, 치료 전에는 존재하고 있던 암 조직이, 치료 후에는 거의 소멸되었고, 추출물 Z 투여와 니볼루맙 투여와의 상승 작용에 의해 우수한 치료 효과가 얻어졌다.
(실시예 4)
증례는, EGFR 유전자 변이 양성(엑손 19 결실)의 폐선암으로, 임상적 TNM 분류: cT3bN2Mlc, 스테이지:IVb라고 진단된 55세의 여성이다.
2019년 6월 20일부터 면역 체크포인트 저해제의 항 PD-1 항체의 1종인 펨브롤리주맙의, 1회 200mg으로 3주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여를 개시하였다. 종양 마커(CEA)의 측정치가, 25.0에서 98.8로 증가해 갔으므로, 동년 8월 15일에, 펨브롤리주맙의 투여를 지속하면서 추출물 Z의 투여를 개시하였다. 이때, 추출물 Z의 투여에 맞추어 30Gy/10fr의 방사선 조사를 실시하였다. 그 후, 종양 마커(CEA)의 측정치는, 98.8에서 41.5로 격감하였다.
도 6의 X선 화상에 나타내는 바와 같이, 암 조직의 영역은, 치료 중(추출물 Z의 투여 전)인 8월 15일에는 일단 커졌지만, 치료 후(추출물 Z의 투여+방사선 조사)에는 치료 전보다도 상당히 작아져 있어, 펨브롤리주맙 투여와 추출물 Z 투여+방사선 조사의 병용의 상승 작용에 의해 우수한 치료 효과가 얻어졌다.
(실시예 5: 면역 아쥬반트/방사선 요법의 수지상 세포의 직접 활성화 용도)
본 실시예에서는, 면역 아쥬반트/방사선 요법의 수지상 세포의 직접 활성화 용도를 확인하였다.
(재료 및 방법)
면역 아쥬반트=추출물 Z
방사선 요법
(실시예 6: 면역 아쥬반트의 투여에 의한 수지상 세포 직접 활성화의 예)
본 실시예에서는, 면역 아쥬반트의 투여에 의한 수지상 세포 직접 활성화를 나타낸다.
C3H/HeN 마우스의 우서경부에 생리 식염수 또는 추출물 Z 1mg/kg를 1일 1회 피하 투여한다(각 군 20마리). 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입한다.
생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 36일째에 종양 및 림프절을 채취하여 5마리분을 풀하고, 유세포 분석기를 사용하여 측정한다.
[사용 항체]
CD80, CD86, CD11b, CD11C에 대한 각 항체
(결과)
추출물 Z의 투여군에서, 수지상 세포 표면에서의 CD80/86의 발현량의 증대가 인정된다. 이 결과로부터, 추출물 Z의 투여에 의해 수지상 세포가 활성화되는 것이 시사된다.
(실시예 7: 방사선 요법의 투여에 의한 수지상 세포 직접 활성화의 예)
본 실시예에서는, 방사선 요법의 투여에 의한 수지상 세포 직접 활성화를 나타낸다.
암 세포를 마우스에게 피하 투여하고, 피하 종양 마우스를 제작한다. 암 세포의 피하 이식 후, 절반 수의 마우스 피하 국소에 방사선을 조사한다. 조사 후 피하 종양 및 림프절을 조사군의 마우스와 비조사군의 마우스로부터 채취하고, 유세포 분석기를 사용하여 수지상 세포 표면에서의 CD80/86의 발현량을 측정한다.
조사 개시(비조사군에 대해서는 동일한 타이밍) 후 36일째에 종양 및 림프절을 채취하여 5마리분을 풀하고, 유세포 분석기를 사용하여 측정한다.
[사용 항체]
CD80, CD86, CD11b, CD11C에 대한 각 항체
(실시예 8: 복수의 수지상 세포 직접 활성화 기술의 병용)
본 실시예에서는, 복수의 수지상 세포 직접 활성화 기술의 병용을 나타낸다. 자궁경암을 가지며, 화학 방사선 요법이 적응이 되는 스테이지의 환자군에 대하여, 생리 식염수 또는 추출물 Z를 투여한다. 생리 식염수 또는 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 백금 제제(시스플라틴 또는 카르보플라틴)의 투여 및 근치적 방사선 조사를 실시한다. 그 후, 환자군에서의 면역 파라미터(CD11c, CD14, CD16, CD19, CD24, CD27, CD38, CD80, CD86, CD123, CD138, CCR5, CCR7, CXCR3, HLA-DR, CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD56, CD69, CD159a, CTLA-4, NKp46, PD-1, IFNγ, TNFα, 파포린, 그렌자임 B, IL4, FoxP3, IL17A, Ki67, CXCL9, CXCL10, IL10, IL12p70) 및, PFS(Progression-Free Survival, 무진행 생존 기간), OS(Overall Survival, 전체 생존 기간), ORR(Objective Response Rate, 객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 9: 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트의 병용)
본 실시예에서는, 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트의 병용을 나타낸다.
고형암을 가지며, 기존의 치료 옵션이 없고, 종양 돌연변이 부담high이며, 또한 CD8+ T 세포 침윤(Cell invasion)low의 환자군에 대하여, 생리 식염수 또는 추출물 Z를 투여한다. 생리 식염수 또는 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어 펨브롤리주맙)를 투여한다. 그 후, 환자군에서의 PFS(무진행 생존 기간) 및 OS(전체 생존 기간), ORR(객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 10: 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트의 병용의 다른 예)
본 실시예에서는, 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트와의 병용의 일례를 나타낸다.
비소세포 폐암을 가지며, 면역 체크포인트 저해제 단제 치료가 무효이었던 증례에 대하여, 추출물 Z를 투여한다. 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 면역 체크포인트 저해제의 투여 및 고식적 방사선 요법을 실시한다. 그 후, 환자군에서의 PFS(무진행 생존 기간) 및 OS(전체 생존 기간), ORR(객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 11: 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트와 방사선 요법의 병용)
본 실시예에서는, 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트와 방사선 요법의 병용예를 나타낸다.
비소세포 폐암을 가지며, 기존의 치료 옵션이 없고, EGFR 변이 양성이며, EGFR-TKI 불내·불응성의 환자군에 대하여, 생리 식염수 또는 추출물 Z를 투여한다. 생리 식염수 또는 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 면역 체크포인트 저해제의 투여 및 고식적 방사선 요법을 실시한다. 그 후, 환자군에서의 PFS(무진행 생존 기간) 및 OS(전체 생존 기간), ORR(객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 12: 면역 체크포인트 저해제와 면역 아쥬반트와 방사선 요법과 COX-2 저해제의 병용)
비소세포 폐암을 가지며, 면역 체크포인트 저해제 단제 치료가 무효였던 증례에 대하여, 추출물 Z를 투여한다. 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 면역 체크포인트 저해제의 투여 및 고식적 방사선 요법 및 제어성 T 세포 억제제의 투여를 실시한다. 그 후, 환자군에서의 PFS(무진행 생존 기간) 및 OS(전체 생존 기간), ORR(객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 13: 면역 아쥬반트의 CXCL10 산생 항진의 예)
본 실시예에서는, 본 개시의 제 CXCL10 산생 항진을 실증한다.
C3H/HeJ 마우스(웅성)로부터 골수 유래 세포를 채취하고, 채취한 골수 유래 세포를, 4×106/플레이트에서 6일간 배양(20ng/mL GM-CSF, 20ng/mL IL-4 존재 하)하였다. 배양 후의 골수 유래 세포를 채취하고, 2×105/well로 파종하고, 0.4μg/mL, 0.8μg/mL, 1.6μg/mL 및 3.2μg/mL의 추출물 Z로 자극하였다. 자극 6시간 후의 배양 상청을 회수하고, ELISA법으로 CXCL10 농도를 측정하였다.
결과를 도 7에 나타낸다. 자극에 사용한 추출물 Z의 농도를 증대시키는데 수반하여, 배양 상청 중의 CXCL10 농도의 증대가 인정되었다. 따라서, 추출물 Z는, CXCL10의 산생을 항진시키는 작용을 갖는 것이 인정되었다.
(실시예 14: 면역 아쥬반트에 의한 CXCL10 양성을 나타내는 암 또는 종양의 치료예)
[CXCL10 양성]
암 세포의 피하 이식 모델에 면역 아쥬반트를 투여하여 항종양 효과 또는 연명 효과를 확인한다. 항종양 효과 또는 연명 효과를 확인할 수 있었던 피하 이식 모델에 대하여 그 종양을 채취하고, 종양의 CXCL10 유전자 발현량을 조사하여 그 발현량이 높다는 것을 확인한다.
[CXCR3 양성]
암 세포의 피하 이식 모델에 면역 아쥬반트를 투여하여 항종양 효과 또는 연명 효과를 확인한다. 항종양 효과 또는 연명 효과를 확인할 수 있었던 피하 이식 모델에 대하여 그 종양을 채취하고, 종양의 CXCR3 양성 세포를 유세포 분석기 또는 면역 염색으로 조사하여 양성 세포율이 높다는 것을 확인한다.
(실시예 15: 종양 내로의 CD8+ T 세포의 침윤을 촉진시키는 효과의 예)
본 실시예에서는, 본 개시의 제제의 종양 내로의 CD8+ T 세포의 침윤을 촉진시키는 효과를 나타낸다.
C3H/HeN 마우스의 우서경부에 생리 식염수 또는 추출물 Z 1mg/kg를 1일 1회 피하 투여하였다(각 군 40마리). 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입하였다. Sq-1979 세포의 이입으로부터 7일 후에 종양을 채취하고, 5마리분을 풀하여 유세포 분석기로 측정하였다.
[사용 항체 및 시약]
CD45에 대한 항체
CD8에 대한 항체
TCRβ chain에 대한 항체
PI(사세포 마커)
(결과)
결과를 도 8에 나타낸다. 추출물 Z 투여에 의해 종양 내의 CD8+ T 세포는 증가하였다. 한편, 추출물 Z의 작용은 비특이적 면역 부활이기 때문에, 종양 내에 침윤되는 CD8+ T 세포는 항종양 효과를 갖는 세포도, CTLA-4를 발현하고 있고 항종양 효과를 저해하는 세포도 포함된다.
(실시예 16: 면역 아쥬반트를 포함하는, 달리 치료 선택지가 없는, 종양 돌연변이 부담high 및 CD8+ T 세포low의 수술 불능 또는 전이 고형암의 치료 또는 예방의 예)
본 실시예에서는, 면역 아쥬반트를 포함하는, 달리 치료 선택지가 없는, 종양 돌연변이 부담high 및 CD8+ T 세포low의 수술 불능 또는 전이 고형암의 치료 또는 예방의 실증을 나타낸다.
고형암을 가지며, 기존의 치료 옵션이 없고, 종양 돌연변이 부담high이며, 또한 CD8+ T 세포 침윤low의 환자군에 대하여, 생리 식염수 또는 추출물 Z를 투여한다. 생리 식염수 또는 추출물 Z와 동시 또는 다른 때에, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어 펨브롤리주맙)를 투여한다. 그 후, 환자군에서의 PFS(무진행 생존 기간) 및 OS(전체 생존 기간), ORR(객관적인 반응율)을 계측한다.
(실시예 17: 레지멘 치료예)
본 실시예에서는, 면역 체크포인트 저해제와, 방사선 치료와, 추출물 Z와의 조합 레지멘의 예를 나타낸다.
(1) 면역 체크포인트 저해제: 이하의 어느 단제를 사용한다.
(a) 니볼루맙을 원칙적으로 2주일 마다 240mg 점적 정맥 주사,
(b) 펨브롤리주맙을 원칙적으로 1회 200mg를 3주일 간격으로 30분에 걸쳐 점적 정맥 주사 또는 1회 400mg를 6주일 간격으로 30분에 걸쳐 점적 정맥 주사,
(c) 아테졸리주맙을 원칙적으로 1회 1200mg를 3주일 간격으로 30분에 걸쳐 점적 정맥 주사
(2) 방사선 치료
뇌 전이 이외의 고식조사로, 2Gy×20 내지 25회 조사, 또는 여기에 용량 등가 용량(dose equivalent dose): 예를 들어 3Gy×10회. 고식조사의 조사 방법은, 각 시설의 방사선 종양 의사의 판단으로 한다.
(3) 추출물 Z
(a) 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 일부(약 0.05mL이 바람직하다)를 상완에 피하 주사한다.
(b) 주 2회
(c) 방사선 치료 개시부터 방사선 치료 종료까지(최대 8주일)
(4) 방사선 치료와 추출물 Z의 반복
치료 개시부터 9개월이 경과한 시점에서, 다른 부위에 방사선 치료와 추출물 Z를 반복해도 좋다.
(실시예 18: 추출물 Z의 투여에 의한 종양 침윤 세포의 비율을 나타내는 예)
본 실시예에서는, 본 개시의 제제 투여에 의한 종양 침윤 세포의 비율 분석을 나타낸다.
C3H/HeN 마우스의 우서경부에 생리 식염수 또는 추출물 Z 1mg/kg를 1일 1회 35일간 반복 피하 투여하였다(각 군 20마리). 표 1에서는, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입하고, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 28일째, 31일째, 34일째에 항 PD-1 항체 200μg/바디를 복강 내 주입하였다. 표 2에서는, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입하고, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 28일째, 31일째, 34일째에 항 PD-1 항체 또는 컨트롤 항체를 200μg/바디를 복강 내 주입하였다.
생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 36일째에 종양 및 림프절을 채취하여 5마리분을 풀하고, 유세포 분석기를 사용하여 측정하였다.
[사용 항체 및 시약]
CD45, CD4, CD8, TCR(T 세포 수용체)에 대한 항체
NK, MHC 클래스 II, PD-L1에 대한 항체
PI(사세포 마커)
(결과)
결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 종양 침윤 세포 중, CD8+ T 세포는, 생리 식염수의 투여군에서는 4.34%였던 것에 반해, 추출물 Z의 투여군에서는 10.43%였다(표 1). 또한, 항 PD-1 항체 단독 투여군에서는 3.91%였던 것에 반해, 추출물 Z와 항 PD-1 항체와의 양쪽의 투여군에서는 11.58%였다(표 2). 이러한 결과로부터, 추출물 Z의 투여에 의해, CD8+ T 세포의 종양으로의 침윤이 유도되는 것이 나타났다.
Figure pct00001
Figure pct00002
(실시예 19: 추출물 Z의 투여에 의한 림프절 중의 항원 제시 세포 마커의 비율을 나타내는 예)
본 실시예에서는, 본 개시의 제제 투여에 의한 림프절 중의 항원 제시 세포 마커의 비율 분석을 나타낸다.
C3H/HeN 마우스의 우서경부에 생리 식염수 또는 추출물 Z 1mg/kg를 1일 1회 35일간 반복 피하 투여하였다(각 군 20마리). 표 3에서는, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입하고, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 28일째, 31일째, 34일째에 항 PD-1 항체를 200μg/바디를 복강 내 주입하였다. 표 4에서는, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 29일째에 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포 1×106개를 복측 피하 주입하고, 생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 28일째, 31일째, 34일째에 항 PD-1 항체 또는 컨트롤 항체를 200μg/바디를 복강 내 주입하였다.
생리 식염수 또는 추출물 Z 투여 개시 후 36일째에 종양 및 림프절을 채취하여 5마리분을 풀하고, 유세포 분석기를 사용하여 측정하였다.
[사용 항체 및 시약]
CD45, CD80, CD86, CD11b, CD11c, MHC 클래스 II, PD-L1에 대한 항체
PI(사세포 마커)
(결과)
결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 림프절 중의 항원 제시 세포 마커 중, CD80+/MHC 클래스 II 세포는, 생리 식염수의 투여군에서는 6.09%였던 것에 반해, 추출물 Z의 투여군에서는 8.38%였다. 또한, 항 PD-1 항체 단독 투여군에서는 6.08%였던 것에 반해, 추출물 Z와 항 PD-1 항체와의 양쪽의 투여군에서는 6.89%였다(표 4). 이러한 결과로부터, 추출물 Z의 투여에 의해, CD80+의 발현이 항진되는 것이 나타났다.
Figure pct00003
Figure pct00004
(실시예 20: 배양 Sq-1979 세포에서의 PD-L1의 발현을 나타내는 예)
본 실시예에서는, 본 개시의 제제에 의한 배양 Sq-1979 세포에서의 PD-L1의 발현 분석을 나타낸다.
배양하고 있는 구강 편평 상피암 Sq-1979 세포를 회수하고, 항 PD-L1 항체 및 컨트롤 항체로 염색하여 유세포 분석기를 사용하여 측정하였다.
(결과)
결과를 도 9에 나타낸다. 항 PD-L1 항체에 의한 염색에서는 88.78%의 세포가 양성이며, 컨트롤 항체에서는 1.57%의 세포가 양성이었기 때문에, Sq-1979 세포는 PD-L1 양성 세포인 것이 나타났다.
(실시예 21: 추출물 Z와 면역 체크포인트 저해제와의 병용의 효과)
본 실시예에서는, 마우스 종양 모델에 추출물 Z와 항 CTLA-4 항체를 투여하고, 항종양 효과 또는 연명 효과가 상승적으로 상승하는 것을 확인한다.
마우스로부터 비장 세포 또는 림프절을 채취하고, 면역 세포를 단리하여 추출물 Z 및 CTLA-4 항체를 첨가한다. 추출물 Z는 시험관내 첨가에 의해 IFN-γ 산생 작용(T 세포 활성화 작용)을 나타내기 위해서, CTLA-4 항체를 병용함으로써 이 IFN-γ 산생이 상승적으로 증가하는지 확인한다.
(실시예 22: 추출물 Z 투여에 의해 종양 내에 침윤하는 CD8+ T 세포는 CTLA-4+를 발현하고 있는 것을 나타내는 예)
본 실시예에서는, 추출물 Z 투여에 의해 보여지는 종양 침윤 CD8+ T 세포의 CTLA-4 발현 증가를 확인한다.
추출물 Z 투여에 의해 전체적인 CD8+ T 세포의 침윤이 촉진될뿐만 아니라, 항종양 효과를 저해하는 CTLA-4+ CD8+ T 세포의 침윤도 촉진되고 있는 것을 확인한다.
(실시예 23: 추출물 Z, 면역 체크포인트 저해제 및 방사선 조사에 의한 치료의 예)
본 실시예에서는, 추출물 Z, 면역 체크포인트 저해제 및 방사선 조사의 병용에 의한 치료 효과를 확인하였다.
증례는, EGFR 유전자 변이 양성(엑손 19 결실)의 폐선암으로, 임상적 TNM 분류: cT2aN2M1c, 스테이지: IVb라고 진단된 57 세의 남성이었다.
2015년 10월부터 아파티닙을 투여 개시 후, 2016년에 T790M 변이를 갖는 재발이 확인되었기 때문에, 2016년 12월부터 오시머티닙을 투여 개시하였다. 2017년 6월에 증악이 확인되었기 때문에, 시스플라틴+페메트렉시드에 의한 화학 요법을 행하고, 그 후 에를로티닙+베바시주맙에 의한 치료를 행했지만, 다시 증악이 확인되었다. 그 때문에, 2017년 9월에 니볼루맙에 1회 240mg, 2주일 간격으로 점적 정맥 주사 투여를 개시하였다. 그 결과, 원발소의 거의 소실 및 림프절 전이의 소실을 얻었지만, 2020년 11월 6일에 원발 종양의 증악, 다발 폐내 전이 및 우부신으로의 전이가 인정되었다.
니볼루맙의 투여를 계속하면서, 2020년 11월 17일부터 11월 28일까지의 사이에 우부신 전이부에 30Gy/10fr의 방사선 조사 및 4회의 추출물 Z 투여를 실시하였다.
그 결과, 종양 마커(CEA)의 측정치는, 35.3에서 22.7로 감소하였다. 또한, 도 10의 CT 화상에 나타내는 바와 같이, 치료 후(추출물 Z의 투여+방사선 조사)에는 원발소는 경증 축소, 폐내 전이소의 몇 군데는 명백하게 축소되어 있는 것이 인정되었다.
니볼루맙 투여와 추출물 Z 투여+방사선 조사의 병용의 상승 작용에 의해 압스코팔 효과가 인정되었다고 생각한다. 또한, 표준적인 치료를 모두 실시했지만 증악이 인정되고 있는, 후기 치료 라인의 환자에 대하여도 우수한 치료 효과가 얻어지는 것이 나타났다.
(주기)
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시형태를 사용하여 본 개시를 예시해 왔지만, 본 개시는, 특허청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것이 이해된다. 본 명세서에서 인용한 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다. 본원은, 일본 특허청에 2019년 12월 27일에 출원된 일본 특허 출원 제2019-238657 및 일본 특허청에 2020년 10월 9일에 출원된 일본 특허 출원 제2020-171493에 대하여 우선권 주장을 수반하는 것이며, 그 내용은 모두 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다.
본 개시는, 암 등의 질환에 대하여 종래에 없는 메커니즘에 기초하는 예방 및 치료법의 방법을 제공한다.

Claims (51)

  1. a) 면역 체크포인트 저해제와
    b) 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단
    을 포함하고, a) 및 b)는 이시 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발 예방하기 위한 조합물.
  2. 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단을 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발 예방하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스로서, 해당 조성물 또는 의료 디바이스는 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여 또는 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 의료 디바이스.
  3. 면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물로서, 해당 조성물은 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은, 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지상 세포 직접 활성화제 또는 수단은 방사선 요법 제공 수단 및 면역 아쥬반트를 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 종양은 면역 체크포인트 인자를 발현하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-L1을 발현하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아테졸리주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암인 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 종양은 EGFR 유전자 변이를 갖는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 또는 재발 예방은 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료를 받은 피험체에 대하여 실시되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 또는 재발 예방은 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체에 대하여 실시되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 또는 재발 예방은 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료에서 무효라고 판단된 피험체에 대하여 실시되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 또는 재발 예방은 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 예방 또는 재발 예방은 티로신 키나아제 저해약에 의한 치료 및 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받아 유효했지만, 그 후 진행(PD)된 피험체에 대하여 실시되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 그 종양 내에서 CXCL10 양성을 나타내는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 CD8+ T 세포low의 피험체인 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  20. 면역 아쥬반트를 포함하는 수지상 세포를 직접 활성화하기 위한 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 면역 아쥬반트는 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 활성화는 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는 조성물.
  23. a) 면역 체크포인트 저해제와
    b) 면역 아쥬반트
    를 포함하고, a) 및 b)는 이시 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발 예방하기 위한 조합물.
  24. 면역 아쥬반트를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발을 예방하기 위한 조성물로서, 해당 조성물은 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 면역 체크포인트 저해제를 포함하는 피험체의 암 또는 종양을 치료, 예방 또는 재발 예방하기 위한 조성물로서, 해당 조성물은 면역 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 아쥬반트는 인간형 결핵균 열수 추출물 또는 그 일부를 포함하는 조합물 또는 조성물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인자에 대한 저해제를 포함하는 조성물.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 포함하는 조합물 또는 조성물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 조성물과 방사선 요법 제공 수단을 포함하는 수지상 세포를 활성화하기 위한 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  30. 제29항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스 및 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 고식조사(姑息照射)를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 압스코팔(abscopal) 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 제어성 T 세포 억제제를 더 포함하는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제어성 T 세포 억제제는 COX-2 저해제를 포함하는, 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  36. 제35항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 셀레콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 잘토프로펜 및 로르녹시캄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 의료 디바이스.
  37. 방사선 요법 제공 수단을 포함하는 수지상 세포를 활성화하기 위한 조성물 또는 의료 디바이스.
  38. 제37항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 방사선 증감제, 방사선 조사 디바이스, 방사성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 조성물 또는 의료 디바이스.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 활성화는 상기 면역 아쥬반트의 비존재 하에 비하여 해당 면역 아쥬반트의 존재 하에서, 수지상 세포의 표면에서의 CD80/86의 발현량이 증대하는 것을 측정함으로써 판정되는 조성물 또는 의료 디바이스.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법 제공 수단은 고식조사를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 의료 디바이스.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 압스코팔 효과를 갖게 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 조성물 또는 의료 디바이스,
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법 제공 수단은 대상이 되는 병변 이외에 존재하는 측정 가능한 병변에 대하여 조사하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 의료 디바이스.
  43. 환자의 암 치료 또는 예방에 이용하는 프로그램으로서,
    컴퓨터에,
    면역 체크포인트 저해제에 의한 제1 치료 및/또는 수지상 세포 활성화제 또는 수단 중 어느 한 쪽 또는 양쪽을 상기 환자에게 실시하는 스텝과,
    해당 환자의 반응에 기초하여, 최적인 치료 프로그램을 특정하는 스텝
    을 실행시키는 것을 특징으로 하는 프로그램.
  44. 제43항에 있어서, 상기 환자의 반응은 상기 환자의 의료용 화상 및 상기 환자의 종양 마커의 측정치에서의 소정의 변화인 것을 특징으로 하는 프로그램.
  45. 환자에서의 암의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서,
    해당 의약은 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 환자로부터 얻어진, 해당 조합의 최적화 특정 마커의 정보에 기초하여, 해당 면역 체크포인트와 해당 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 치료 또는 예방 효과가 있는 조합을 용법·용량을 특정하고, 해당 특정된 용법·용량에 기초하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
  46. 피험체의 암, 암 또는 종양을 특정한 레지멘으로 치료, 예방 또는 재발 예방하기 위한 의약 또는 디바이스로서,
    해당 의약은 면역 체크포인트와 수지상 세포 활성화제 또는 수단과의 조합을 포함하고, 해당 레지멘은
    a) 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 스텝 및
    b) 수지상 세포 활성화제를 투여하는 스텝
    을 포함하는 의약 또는 디바이스.
  47. 제46항에 있어서, 상기 피험체는 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료를 받은 적이 없는 피험체이거나, 또는 면역 체크포인트 저해제 단제에 의한 치료가 무효한 피험체인 의약 또는 디바이스.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 특정한 레지멘에서, 상기 면역 체크포인트 저해제는
    i) 니볼루맙이고, 2주일 마다 240mg 투여되거나,
    ii) 펨브롤리주맙이고, 3주일 간격으로 200mg 또는 6주일 간격으로 400mg 투여되거나 또는
    iii) 아테졸리주맙이고, 3주일 간격으로 1200mg 투여되는
    의약 또는 디바이스.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 특정한 레지멘은
    c) 방사선 요법을 실시하는 스텝
    을 추가로 포함하는 의약 또는 디바이스.
  50. 제49항에 있어서, 상기 방사선 요법은 뇌 전이 이외의 고식조사이고, 3Gy로 10회 또는 2Gy로 20 내지 25회 조사되는 것을 특징으로 하는 의약 또는 디바이스.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지상 세포 활성화제 또는 수단은, 추출물 Z를 포함하고, 추출물 Z는 1mL의 시린지에 약액을 흡인하고, 그 0.05mL을 1주일에 2회 피하 주사함으로써 투여되는, 의약 또는 디바이스.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518017A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ダンリド ビオテク アクティーゼルスカブ 低下された温度を使用する樹状細胞の生産法
FR2919804B1 (fr) * 2007-08-08 2010-08-27 Erytech Pharma Composition et vaccin therapeutique anti-tumoral
GB201018289D0 (en) * 2010-10-29 2010-12-15 Biocopea Ltd Treatment of respiratory disorders
JP5999639B2 (ja) * 2011-11-25 2016-09-28 国立研究開発法人産業技術総合研究所 免疫刺激因子担持微粒子
GB201120779D0 (en) * 2011-12-02 2012-01-11 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
EP2804620A4 (en) * 2012-01-18 2016-04-13 Neumedicines Inc IL-12 FOR RADIATION PROTECTION AND RADIATION-RELATED TOXICITY WEAKENING
US20180133313A1 (en) * 2014-12-16 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Use of immune checkpoint inhibitors in central nervous systems neoplasms
EP3388082A1 (en) * 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
JP7017011B2 (ja) * 2017-11-06 2022-02-08 ソウル大学校産学協力団 マイコバクテリウムパラゴルドネの抗癌免疫治療法用途
WO2019147982A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Celldex Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with dendritic cell mobilizing agents
JPWO2020171138A1 (ja) * 2019-02-20 2021-12-23 学校法人 埼玉医科大学 放射線治療による抗腫瘍免疫効果を評価する末梢血バイオマーカー
JP7314581B2 (ja) 2019-04-11 2023-07-26 株式会社三洋物産 遊技機
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