KR20220120735A - 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents
바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P)균주를 이용하여 제조한 청국장 추출물은 세포 독성이 없고, NO 및 염증성 사이토카인의 생성량을 억제하며, 패혈증 및 급성위염 동물 모델에서 항염 효과가 우수하므로, 본 발명의 제조방법으로 제조된 청국장 추출물은 패혈증 및 급성위염 억제용 건강기능식품 조성물 또는 패혈증 또는 급성위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
염증 반응은 조직의 손상, 박테리아나 바이러스 또는 알러젠(allergen)이 체내에 침투했을 때, 국소 혈관과 체액 내에 염증매개인자 및 관련 면역세포에 의하여 효소 활성화, 염증매개 물질의 분비, 체액침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등의 외형적 증상을 특징으로 한다. 정상적인 경우에는 외부 감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회복 작용을 하나, 염증 반응이 비정상적으로 과도하게 또는 지속적으로 일어나게 되면 과민성 질환 또는 만성 질환으로 발전할 수 있으며, 수혈, 약물투여, 장기 이식 등의 치료과정에서 장해요인이 되기도 한다.
또한, 염증반응은 인체 내에서 감염증, 암, 노화, 심혈관계 질환, 면역질환 및 치매와 같은 뇌기능 이상 등 매우 다양한 질환발생은 물론 증상악화를 유도하는 원인이 되기도 한다. 염증에 의한 중독한 질환의 하나인 패혈증(sepsis)은 세균감염에 의해 인체에 노출된 세균유래의 내독소인 lipopolysaccharide(LPS)가 면역세포를 비특이적으로 과도한 활성화를 통해 사이토카인 폭풍(cytokine storm)을 유도함으로서 다장기 기능부전을 일으키는 대표적인 염증성 질환으로 치사율이 매우 높은 질환이다. 과도한 알코올 섭취를 통한 유발되는 급성위염(acute gastritis)도 위 조직에서의 염증반응이 원인이 되는 질환으로, 유병율이 증가하고 있는 염증성 질환이다.
염증 치료를 위해 널리 사용되고 있는 아스피린, 인도메타신과 같은 종래의 염증 억제 성분은 위장 장애, 항진성 혈관 확장 등의 부작용이 알려져 있다. 또한, P물질을 비롯한 신경 펩타이드계 성분에 대한 길항제, 브라디키닌 등 키닌류에 대한 길항제, 사이클로옥시게나아제 억제제 등이 대표적이지만, 부작용 때문에 장기적으로 사용하기가 곤란하며, 결과적으로 현재까지의 치료법에 부작용의 심각성이 너무 크기 때문에 새롭거나 개선된 치료제 개발은 필수적이고 시급하다고 할 수 있다. 따라서, 최근에는 민간에서 사용되어지는 천연물에서 염증 치료 물질을 개발하려는 노력이 진행되고 있다.
한편, 청국장은 우리나라의 전통 기호식품으로, 주원료인 콩이 갖는 생리활성 물질인 식이섬유, 인지질, 이소플라본, 페놀, 사포닌, 트립신 저해제, 피틴산 등의 성분이 들어있어 동맥경화, 심장병, 항암효과 등 만성 퇴행성 질환에 대한 예방 효과가 알려져 있다. 이외에도 청국장은 발효과정 중 펩티드와 점질물 등의 새로운 생리활성물질을 생성할 수도 있다. 따라서, 한국 전통 식품으로 안전성이 입증된 청국장의 다양한 생리 활성에 대한 연구가 필요하다.
한편, 한국등록특허 제1725981호에는 '청국장 추출물을 유효성분으로 포함하는 방사선 증후군의 예방 또는 치료용 조성물'이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2014-0141181호에는 '청국장 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염 및 염증성 질환 예방, 개선용 조성물'이 개시되어 있으나, 본 발명의 '바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도'에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 이용하여 청국장 추출물을 제조하였고, 상기 청국장 추출물의 우수한 패혈증 및 급성위염 억제 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 접종하고 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P)균주를 이용하여 제조한 청국장 추출물은 세포 독성이 없고, NO 및 염증성 사이토카인의 생성량을 억제하며, 패혈증 및 급성위염 동물 모델에서 항염 효과가 우수하므로, 본 발명의 제조방법으로 제조된 청국장 추출물은 패혈증 및 급성위염 억제용 건강기능식품 조성물 또는 패혈증 및 급성위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 청국장 추출물의 RAW 264.7 세포에서의 세포독성을 확인한 결과이다.
도 2는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 NO(A), TNF-α(B) 및 IL-6(C) 생성 억제능을 확인한 결과이다. *, ** 및 ***은 LPS 단독 처리군인 Control에 비해 청국장 추출물(SCGB 1) 처리군의 NO, TNF-α 및 IL-6 생성량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것을 의미하며, *은 p<0.05, **은 p<0.01, ***은 p<0.001이다.
도 3은 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 iNOS(B), TNF-α(C) 및 IL-6(D) mRNA 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 4는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 P-JNK(B) 및 P-p38(C) 단백질 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 5는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 P-IκB(B) 및 IκB(C) 단백질 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 6은 LPS 투여로 유도된 패혈증 동물 모델에서의 청국장 추출물의 항염 효과를 확인한 것으로, LPS 투여 후, 시간에 따른 생존율(A), 혈청 내 IL-6(B), IL-1β(C) 및 TNF-α(D) 생성량을 나타낸 것이다. Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 7은 HCL/EtOH 투여로 유도된 위염 동물 모델에서의 청국장 추출물의 항염 효과를 확인한 것으로, HCL/EtOH 투여 후, 위에 형성된 혈반(blood spot)의 크기를 나타낸 것이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 HCL/EtOH 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 2는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 NO(A), TNF-α(B) 및 IL-6(C) 생성 억제능을 확인한 결과이다. *, ** 및 ***은 LPS 단독 처리군인 Control에 비해 청국장 추출물(SCGB 1) 처리군의 NO, TNF-α 및 IL-6 생성량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것을 의미하며, *은 p<0.05, **은 p<0.01, ***은 p<0.001이다.
도 3은 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 iNOS(B), TNF-α(C) 및 IL-6(D) mRNA 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 4는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 P-JNK(B) 및 P-p38(C) 단백질 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 5는 LPS로 염증이 유도된 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 P-IκB(B) 및 IκB(C) 단백질 발현양을 확인한 결과이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 6은 LPS 투여로 유도된 패혈증 동물 모델에서의 청국장 추출물의 항염 효과를 확인한 것으로, LPS 투여 후, 시간에 따른 생존율(A), 혈청 내 IL-6(B), IL-1β(C) 및 TNF-α(D) 생성량을 나타낸 것이다. Control은 LPS 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
도 7은 HCL/EtOH 투여로 유도된 위염 동물 모델에서의 청국장 추출물의 항염 효과를 확인한 것으로, HCL/EtOH 투여 후, 위에 형성된 혈반(blood spot)의 크기를 나타낸 것이다. Normal은 아무것도 처리하지 않은 정상군이고, Control은 HCL/EtOH 단독 처리군이며, SCGB 1는 청국장 추출물이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 접종하고 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법을 제공한다.
상기 청국장 추출물은 항염 활성이 있는 것이 특징이다.
상기 단계 2)의 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens)는 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P)인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물은 구체적으로
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 100~130℃에서 20~40분 동안 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 접종하고 30~40℃에서 12~48시간 동안 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 50~70℃에서 36~60시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조할 수 있고,
바람직하게는
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 100~130℃에서 20~40분 동안 증자한 후 30~50℃로 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 접종하고 70~90% 습도 및 30~40℃에서 12~48시간 동안 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 50~70℃에서 36~60시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 70~90℃에서 2~4시간 동안 추출하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조할 수 있으며,
더 바람직하게는
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 121℃에서 30분 동안 증자한 후 40℃로 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 접종하고 80% 습도 및 37℃에서 36시간 동안 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 60℃에서 48시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 추출하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 청국장 추출물의 추출방법은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 당업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용하여 추출할 수 있다. 바람직한 추출방법은 열수 추출이나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 이러한 상기 첨가되는 성분의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당하는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
제조예 1. 청국장 추출물 제조
(1) 청국장 제조
전북 순창군에서 수확한 백태와 (재)발효미생물산업진흥원이 보유하고 있는 Bacillus amyloliquefaciens SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 사용하여 청국장을 제조하였다. 백태 3.5㎏을 24시간 동안 침지하여 충분히 불린 후 체로 걸러 물기를 제거하고 고온고압멸균기(autoclave)에서 121℃로 30분간 증자한 후, 40℃로 냉각시켜 준비하였다. Bacillus amyloliquefaciens SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 LB(Luria-Bertani, KisanBio, Korea) 배지에서 30℃로 24시간 동안 배양한 배양액을 증자하기 전 백태 무게의 0.5%(v/w)로 접종하고 혼합하였다. 이후, 37℃에서 습도 80%를 유지하며 36시간 동안 발효하여 청국장을 제조하였다.
(2) 청국장 추출물 제조
발효가 끝난 청국장을 60℃에서 48시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하고, 10배의 증류수를 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 열수 추출하였고, 저온 감압농축하여 동결건조한 후 분말화하여 청국장 추출물(SCGB 1으로 명명함)을 제조하여 이후 실험에 사용하였다.
실시예 1. 청국장 추출물의 세포독성 분석
마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포는 한국세포주은행(Korea Cell Line Bank, KCLB)에서 분양받아 사용하였으며, 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium) 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 항온기에서 배양하였고, 세포가 80~90% 정도의 밀도가 되었을 때 계대배양을 수행하였다.
RAW 264.7 세포를 1×104 cells/웰로 96 웰 플레이트에 분주하여 8시간 동안 배양하여 안정화한 후, 31.25, 62.5 및 125㎍/㎖의 청국장 추출물(SCGB 1)을 각 웰에 넣고 24시간 배양하였다. 배양액을 제거하고 5mg/㎖의 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 각 웰에 넣고 2시간 동안 배양한 후, 상등액을 제거하고 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 100㎕씩 분주하여 각 웰에 생성된 결정체를 모두 용해시키고, 마이크로플레이트 리더기(ELx 800-PC, BioTek, USA)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였고, 하기 계산식을 통해 세포생존율을 분석하였다.
세포생존율(%)=[시료처리군의 흡광도/대조군의 흡광도]X100
그 결과, 31.25, 62.5 및 125㎍/㎖의 청국장 추출물은 RAW 264.7 세포에서 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다(도 1).
실시예 2. 청국장 추출물의 항염 활성 분석
LPS(lipopolysaccharide)로 염증이 유도된 마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포에서의 청국장 추출물의 항염 활성을 분석하였다.
(1) NO, TNF-α 및 IL-6 생성 억제능 측정
NO(nitric oxide), TNF-α(tumor necrosis factor-alpha) 및 IL-6(interleukin 6)는 대식세포가 분비하는 물질로, NO가 과도하게 분비되면 급성 및 만성 염증 반응을 야기하며, 염증성 사이토카인인 TNF-α및 IL-6는 LPS 등에 의해 분비량이 증가하여 염증성 면역질환을 일으킨다.
RAW 264.7 세포를 5×104 cells/웰로 48 웰 플레이트에 분주하여 8시간 동안 배양하여 안정화한 후, 31.25, 62.5 및 125㎍/㎖의 청국장 추출물(SCGB 1)을 15시간 동안 전처리한 다음 LPS(100ng/㎖)를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 생성된 NO의 양은 그리스 시약(Griess Reagent)을 이용하여 세포배양액 중에 존재하는 NO2 -의 형태로 측정하였다. 세포배양 상등액에 그리스 시약 50㎍를 처리하고 15분 간 반응시킨 다음, 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포배양 상등액 내의 TNF-α및 IL-6의 분비량은 ELISA 키트(BD Bioscience, USA)를 이용하여 정량하였다.
그 결과, 청국장 추출물 처리군의 NO, TNF-α및 IL-6 생성량은 LPS 단독 처리군 대비 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 2).
(2) iNOS, TNF-α 및 IL-6 발현 억제능 측정
iNOS(inducible nitric oxide synthases)는 NO 합성 효소로, 염증과정에서 iNOS의 활성화에 의해 전염증성 인자인 NO가 생성된다.
RAW 264.7 세포를 5×105 cells/웰로 6 웰 플레이트에 분주하여 8시간 동안 배양하여 안정화한 후, 31.25, 62.5 및 125㎍/㎖의 청국장 추출물(SCGB 1)을 12시간 동안 전처리한 다음 LPS(100ng/㎖)를 처리하여 6시간 동안 배양하였다. 이후, 원심분리하여 상층액을 제거하고 얻은 세포 펠렛에 TRIzol 시약(iNtRON Biotechnology, USA)을 처리하여 mRNA를 추출하고 정량한 후, cDNA 합성 키트(Power cDNA synthesis kit, iNtRON Biotechnology, USA)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 하기 표 1과 같은 프라이머를 이용하여 iNOS, TNF-α및 IL-6의 발현양 측정을 위한 PCR 분석을 수행하였고, Chemiluminescence Imaging System(BD Bioscience)을 통해 밴드의 세기를 분석하였다.
그 결과, LPS 단독 처리군은 아무것도 처리하지 않은 정상군 대비 iNOS, TNF-α및 IL-6 mRNA 발현양이 현저하게 증가하였고, 청국장 추출물 처리군의 iNOS, TNF-α및 IL-6 mRNA 발현양은 LPS 단독 처리군 대비 감소하는 것을 확인하였다(도 3).
(3) JNK 및 p38 단백질의 인산화 억제능 측정
MAPK(mitogen-activated protein kinase)는 세린-트레오닌 활성화 효소로서, 면역세포가 자극되면 활성화되어 염증성 사이토카인의 생성을 유도한다. MAPK 경로에 관여하는 단백질로는 JNK(c-Jun N-terminal kinases) 및 p38 등이 있으며, 이들 단백질이 인산화되면 염증반응이 활성화된다.
RAW 264.7 세포를 1×106 cells/웰로 6 웰 플레이트에 분주하여 8시간 동안 배양하여 안정화한 후, 31.25, 62.5 및 125㎍/㎖의 청국장 추출물(SCGB 1)을 12시간 동안 전처리한 다음 LPS(100ng/㎖)를 처리하여 10분 동안 배양하였다. 이후, 원심분리하여 상등액을 제거하고 얻은 세포 펠렛에 용해 버퍼(50 mM Tris-HCL, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 0.1% Triton X-100, protease 및 phosphatase inhibitor cocktail)를 첨가하여 세포를 용해시키고 단백질을 추출한 후, JNK, p-JNK, p38 및 p-p38 단백질에 대한 웨스턴 블랏을 수행하였고, Chemiluminescence Imaging System(BD Bioscience)을 통해 밴드의 세기를 분석하였다.
그 결과, LPS 단독 처리군은 아무것도 처리하지 않은 정상군 대비 p-JNK 및 p-p38 단백질 발현양이 현저하게 증가하였고, 청국장 추출물 처리군의 p-JNK 및 p-p38 단백질 발현양은 LPS 단독 처리군 대비 감소하는 것을 확인하였다(도 4).
(4) IκB 단백질의 인산화 억제능 측정
NFκB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)는 염증반응에 중요한 역할을 하는 단백질로, 평상시에는 IκB(inhibitor of nuclear factor kappa B)와 결합되어 불활성화된 상태로 존재하는데 LPS 등의 자극에 의해 IκB가 인산화되면 염증반응이 활성화된다.
IκB 및 p-IκB 단백질에 대한 웨스턴 블랏은 전술한 것과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, LPS 단독 처리군은 아무것도 처리하지 않은 정상군 대비 p-IκB 단백질 발현양이 현저하게 증가하였고, 청국장 추출물 처리군의 p-IκB 단백질 발현양은 LPS 단독 처리군 대비 감소하는 것을 확인하였다. 또한, LPS 단독 처리군은 아무것도 처리하지 않은 정상군 대비 IκB 단백질 발현양이 현저하게 감소하였고, 청국장 추출물 처리군의 IκB 단백질 발현양은 LPS 단독 처리군 대비 증가하는 것을 확인하였다(도 5).
실시예 3. 청국장 추출물의 패혈증 억제 효과 분석
패혈증은 체내 침입한 세균이 분비하는 내독소(endotoxin)에 의해 유발되는 급성 염증 질환으로, 과도한 면역반응의 활성화로 인해 주요 장기들에 손상을 가져온다. 그람 음성 세균의 내독소인 LPS(lipopolysaccharide)로 유도한 패혈증 마우스 모델을 이용하여 청국장 추출물의 패혈증 억제 효과를 분석하였다.
C57BL/6(암컷, 7주령) 마우스(Raon Bio, Yongin, Korea)에 청국장 추출물(SCGB 1)을 2㎎/마우스 및 5㎎/마우스로 1일 1회씩 3일 동안 각각 경구 투여한 후, 500㎍의 LPS를 정맥주사하였다. LPS 주사 후, 혈액을 채취하여 혈중 염증성 사이토카인(IL-6, IL-1β 및 TNF-α) 농도를 측정하였고, LPS 주사 후, 12시간마다 생존율을 측정하였다. 동물실험은 건양대학교 동물실험 위원회의 규정에 따라 수행되었다(승인번호: 18-05-A-01).
그 결과, LPS 단독 처리군은 LPS 주사 후 36시간이 지난 시점에서 모든 마우스가 사망한 반면, 2㎎의 청국장 추출물 처리군은 최종적으로 40%의 생존율을 보였고 5㎎의 청국장 추출물 처리군은 최종적으로 60%의 생존율을 보이는 것을 확인하였다(도 6A). 또한, 청국장 추출물 처리군의 혈중 IL-6, IL-1β 및 TNF-α 농도는 LPS 단독 처리군 대비 농도 의존적으로 감소한 것을 확인하였다(도 6B, C 및 D).
실시예 4. 청국장 추출물의 위염 억제 효과 분석
위염은 위 점막에 생긴 염증으로, 균의 감염, 약물, 흡연, 알코올 등과 같은 자극원에 의해 위염이 발생하면 염증이 생기고, 심한 경우 위 점막에 혈반(blood spot)이 형성된다.
ICR(수컷, 3주령) 마우스(Raon Bio, Yongin, Korea)에 청국장 추출물(SCGB 1)을 2㎎/마우스 및 5㎎/마우스로 1일 1회씩 7일 동안 각각 경구 투여한 후, 150mM HCL/EtOH를 마우스당 200㎖씩 경구투여하여 급성 위염을 유발하였다. 1시간 후, 마우스를 희생시켜 위를 절제한 다음 위의 손상정도를 확인하였고, 1㎠ 대비 혈반 면적을 Image J 프로그램(National Institute of Health, USA)을 통해 그래프로 나타내었다. 동물실험은 건양대학교 동물실험 위원회의 규정에 따라 수행되었다(승인번호: 18-05-A-01).
그 결과, HCL/EtOH 단독 처리군의 혈반 크기는 아무것도 처리하지 않은 정상군 대비 현저하게 증가하였고, 청국장 추출물 처리군의 혈반 크기는 HCL/EtOH 단독 처리군 대비 농도 의존적으로 감소한 것을 확인하였다(도 7).
<110> Microbial Institute for Fermentation Industyry
<120> Manufacturing method of chungkookjang extract for inhibiting
sepsis and acute gastritis using Bacillus amyloliquefaciens and
uses thereof
<130> PN21005
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 1
gtagtgacaa gcacatttgg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 2
ggctccactt ttcactctgc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> primer
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agcccccagt ctgtatcctt 20
<210> 4
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 4
ctccctttgc agaactcagg 20
<210> 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 5
agttgccttc ttgggactga 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 6
tccacgattt cccagagaac 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 7
agccatgtac gtagccatcc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 8
ctctcagctg tggtggtgaa 20
Claims (6)
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 접종하고 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 균주를 접종하고 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 청국장 추출물은 항염 활성이 있는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2)의 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens)는 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P)인 것을 특징으로 하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
제1항에 있어서,
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 100~130℃에서 20~40분 동안 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 접종하고 30~40℃에서 12~48시간 동안 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 50~70℃에서 36~60시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
1) 백태를 침지하여 불린 후 물기를 제거하고 100~130℃에서 20~40분 동안 증자한 후 냉각시키는 단계;
2) 상기 단계 1)의 증자한 후 냉각시킨 백태에 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) SCGB 1(KCCM11964P) 균주를 접종하고 30~40℃에서 12~48시간 동안 발효하여 청국장을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2)의 청국장을 50~70℃에서 36~60시간 동안 건조한 후 파쇄하여 청국장 분말을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3)의 청국장 분말에 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 청국장 추출물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염 억제용 건강기능식품 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 청국장 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 급성위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020210023124A KR20220120735A (ko) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도 |
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| KR1020210023124A KR20220120735A (ko) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도 |
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| KR20220120735A true KR20220120735A (ko) | 2022-08-31 |
Family
ID=83061622
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| KR1020210023124A KR20220120735A (ko) | 2021-02-22 | 2021-02-22 | 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 균주를 이용한 패혈증 및 급성위염 억제용 청국장 추출물의 제조방법 및 이의 용도 |
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2021
- 2021-02-22 KR KR1020210023124A patent/KR20220120735A/ko unknown
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