KR20220118310A - 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법 ( - Google Patents

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Abstract

반응식 1과 같이, 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산(3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 플루오르화하여 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 제조하는 제1 단계; 및 상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 아미드화(Amidation)하여 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)을 제조하는 제2 단계;를 포함하는 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법이 제공된다.

Description

6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법 ({PREPARING METHOD OF 6-FLUORO-3-HYDROXYPYRAZINE-2-CARBOXAMIDE}
본 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
파비피라비르(Favipiravir, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드)는 일본 도야마화학공업사에서 개발한 RNA 항바리러스 치료제이다. 2014년도에 일본에서 허가를 받아 Avigan이라는 상품명으로 판매가 되고 있는 제품이다. 여러가지 동물 실험결과 파비피라비르가 인플루엔자 바이러스, 웨스트나일바이러스, 황열, 구제역 바이러스 외에도 기타 플라비바이러스, 아레나바이러스, 버니바이러스목, 알파바이러스에 활성화한다는 것이 밝혀졌다. 파비피라비르는 전구약물(prodrug)로 사용되며, 생체내에 투입되면 삼인산화되어, 파비피라비르 리보플라노실-5'-삼인산(favipiravir-RTP)으로 전이되어, 이것은 RNA 바이러스의 RNA 의존성 RNA 중합 효소(RdRP, RNA 복제 효소)의 퓨린 염기(아데노신 및 구아노신)와 결합하여, 결합된 부위 이후의 RNA 사슬의 신장을 억제하는 연장 저해제로 작동한다. 2020년 2월 일본 후생성에서는 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드를 코로나 바이러스 치료제의 용도로 임상을 진행하고 있다. 이에 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)의 효율적인 신규한 제조방법이 요구되고 있다.
국제특허 WO2009041473(한국특허 KR101574567호)에서는 하기 반응식 a와 같이 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 디사이클로헥실아민염(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonitrile Dicyclohexylamine salt) 등 유기염을 중간체로 이용하는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어) 제조방법을 발표하였으나, 유기염을 제조하여야 하는바 제조방법이 번거롭고, 파비피라비어의 수율이 낮아 공업적으로 유용하지 않다.
(반응식 a)
Figure pat00001
도야마공업화학이 최초로 발표한 국제특허 WO2000010569(한국특허 KR100585240호)에서는 메틸 6-브로모-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트(methyl 6-bromo-3-methoxy-2-pyrazinecarboxylate) 를 이용하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)를 제조하는 방법을 발표하였으나 반응조건이 매우 까다롭고 수율이 매우 낮아 공업적으로 적용하기에는 유용하지 않다.
중국특허 CN102307865에서는 하기 반응식 b와 같이 3-하이드록시피라진-2-카복사마이드(3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)를 출발물질로 하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)를 제조하는 방법을 발표하였으나 생산공정이 번거롭고 수율이 30%이하로 적용하기에는 유용하지 않다.
(반응식 b)
Figure pat00002
중국특허 CN102775358에서도 하기 반응식 c와 같이 3-하이드록시피라진-2-카복사마이드(3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)를 이용하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)를 제조하는 방법을 제공하였으나 불화수소를 사용하는 등 반응조건이 매우 까다롭고 생산수율이 매우 저조하여 공업적으로 적용하기에는 유용하지 않다.
(반응식 c)
Figure pat00003
6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)의 코로나 바이러스에 대한 효능이 알려지면서 국내외의 매우 많은 연구그룹들이 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(파비피라비어)의 효율적인 제조방법을 모색하기 위하여 연구하고 있으나 대부분의 연구결과는 공업적으로 적용하기에는 유용하지 않는 것으로 판단된다.
이에, 공업적으로 적용하기에 유용한, 효율성이 뛰어난 파비피라비르(Favipiravir, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드)의 제조방법이 여전히 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 공업적으로 활용 가능한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은, 효율성이 뛰어난 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 반응식 1과 같이, 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산(3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 플루오르화하여 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 제조하는 제1 단계; 및
상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 아미드화(Amidation)하여 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)을 제조하는 제2 단계;를 포함하는 신규한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법은 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 핵심 중간체로 사용하여 상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드을 효율적으로 제조할 수 있다.
그리고, 상기 제조방법은 핵심 중간체인 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을, 출발물질로 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 사용함으로써, 상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드을 보다 효율적으로 제조할 수 있다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 사항을 설명하면서 함께 기술한다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물(화학식 1)의 1H NMR(nuclear magnetic resonance) 분석 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물(화학식 1)의 13C NMR 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물(화학식 1)의 질량 스펙트럼(Mass spectrum) 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물(화학식 1)의 XRD(X-ray diffraction) 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물(화학식 1)의 IR 분석 결과이다.
전술한 목적, 특징 및 장점은 상세하게 후술되며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 상세한 설명을 생략한다. 이하, 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
이하에서는, 본 발명의 몇몇 구현예에 따른 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법을 설명하도록 한다.
본 발명의 일 구현예는 하기 반응식 1과 같이, 하기 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산(3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 플루오르화하여 하기 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 제조하는 제1 단계; 및
상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 아미드화(Amidation)하여 하기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)을 제조하는 제2 단계;를 포함하는 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 신규한 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00004
화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산은 상업적으로 유용한 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 이용하여 다양한 무기 및 유기 플루오르화 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 유기 플루오르화 시약으로는 4-(Acetylamino)phenyl]imidodisulfuryl difluoride, Bis(trifluoromethane)sulfonimide purum, 4-tert-Butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, 2-Chloro-1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolium chloride, 1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) 및 1,2-Dibromoethane-1-sulfonyl fluoride 등을 사용할 수 있다. 그리고, 무기 플루오르화 시약으로는 Cerium(IV) fluoride, Cobalt(III) fluoride, Potassium hydrogenfluoride,, Silver(I) fluoride, xenon difluoride 및 Potassium fluororide 등을 사용할 수 있다.
이때, 상기 제1단계에서, 상기 플루오르화는 포타슘플루라이드를 사용할 수 있다. 상기 포타슘플루라이드는 매우 안정하고, 강력한 플루오르화 물질로서, 공업적으로 적용하기에 매우 유용할 수 있다.
상기 포타슘플루라이드의 사용량은, 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산 1몰당 약 1.1 내지 약 2.5 몰의 함량비로 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용할 수 있는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide), 아세토니트릴 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 사용이 가능하나, 바람직하기로는 아세토니트릴의 사용이 가장 바람직하다. 상기 반응온도는 약 40℃ ∼약 100℃에서 진행할 수 있고, 가장 바람직하게는 약 60℃ ∼약 90℃에서 진행할 수 있다. 반응시간은 약 8시간 ∼ 약 10시간 진행하는 것이 바람직하다.
(제1 단계)
Figure pat00005
그리고, 상기 제2단계는, 하기 반응식 2와 같이, 상기 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 염화물과 반응하여 하기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonyl chloride)를 제조하는 제2-1단계; 및
상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드로부터 상기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드를 제조하는 제2-2단계;를 포함할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00006
상기 염화물로는 통상적으로 알려진 염화물을 사용할 수 있다. 한편, 상기 제2-1단계에서는 상기 염화물로 티오닐클로라이드(SOCl2)를 사용하여 효율적으로 반응을 진행할 수 있다. 반응은 통상 약 0 ∼ 약 20℃에서 진행할 수 있으나, 편리하기로는 약 5 ∼ 약 10℃에서 진행할 수 있다. 상기 반응은 용매의 존재 하에서 실시되고, 사용되는 반응 용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라하이드로 퓨란 등의 비활성 용매의 사용이 적합하며, 이들 용매중 디클로메탄의 사용이 가장 적합하다.
상기 티오닐클로라이드의 사용량은, 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산 1몰당 약 1.1 내지 약 3.0몰의 함량비로 사용할 수 있다.
상기 반응 온도는 약 -20℃ ∼ 약 50℃에서 진행할 수 있고, 바람직하게는 약 5℃ ∼ 약 10℃에서 진행할 수 있다. 반응시간은 약 1시간 ∼ 약 8시간 진행할 수 있고, 바람직하게는 약 2시간 ∼ 약 4시간 동안 반응시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 약 95%이상의 수율로 얻어질 수 있다. 그리고, 수득된 상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 별도의 추가 정제공정 없이 바로 구조식 1의 화합물의 제조에 사용될 수 있어 제조방법의 효율성을 높일 수 있다.
(제2-1단계)
Figure pat00007
상기 제2-2단계에서, 상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 암모니아수와 반응하여 상기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드를 제조할 수 있다.
(제2-2단계)
Figure pat00008
화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라하이드로 퓨란 등의 비활성 용매를 사용하여 반응시킬 수 있으나 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 아세토니트릴을 사용함으로써, 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드를 안정적으로 반응시킬 수 있다. 그리고, 암모니아수를 투입한다. 이때, 상기 암모니아수의 사용량은, 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드 1몰당 약 1.0 내지 약 3.5몰의 함량비를 사용할 수 있다. 상기 반응온도는 약-10℃ ∼ 약 80℃에서 진행할 수 있고, 바람직하게는 약 20℃ ∼ 약 40℃에서 진행한다. 그리고, 반응은 약 2시간 ∼약 5시간 진행하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에 따라, 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드, 즉, 파비피라비어를 높은 수율로 안정적으로 제조할 수 있다. 이에 따라, 파비피라비어를 높은 효율로 공업적으로 생산할 수 있다.
(실시예)
실시예
(제1 단계) 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 제조하는 제1 단계:
화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산(3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid) 10gr(0.07mol)과 아세토니트릴 50ml를 반응기에 투입하고 교반하여 완전하게 용해한다. 반응기에 포타슘플루라이드(KF) 4.47gr(1.1eq, 0.077mol)을 투입한 후 반응기의 온도를 가온하여 환류한다. 10시간 환류를 진행한 후 반응기의 온도를 30∼40℃로 냉각한 후 감압하여 아세토니트릴을 완전하게 제거한다. 용매가 제거된 후 반응기에 디메틸포름아미드 50ml를 투입하고 10분간 교반한 후 증류수 50ml를 투입하여 30분간 교반한다. 교반을 멈춘후 30분간 정지하여 물층을 분리하여 제거한다. 유기층에 다시 증류수 50ml를 투입하여 30분간 교반한 후 정지하여 물층을 분리하여 제거한다. 유기층에 소듐설페이트(Na2SO4) 1gr을 투입하여 10분간 교반한 후 여과하여 소듐설페이트를 제거한다. 수득된 유기층은 감압농축을 진행하고 농축이 완료되면 에탄올 50ml를 투입하고 0∼5℃로 냉각한다. 약 3시간동안 천천히 교반하고 석출된 고체를 여과하고 진공 건조하여 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid) 8.5gr(수율: 76.8%) 을 수득하였다.
·화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)
1H NMR(CDCl3) : 7.69(dd,1H), 11.1(s, 1H), 11.53(s, 1H)
(제2 단계) 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide, 파비피라비르(Favipiravir))를 제조하는 제2 단계:
화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산 8gr(0.05mol)과 디클로로메탄 40ml를 반응기에 투입하고 10분간 교반하여 완전하게 용해한다. 반응기의 온도를 5℃로 냉각한 후 티오닐클로라이드(SOCl2) 6.54gr(1.1eq, 0.055mol)을 20분간 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 후 5∼10℃를 유지하면서 3시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 같은 온도에서 물 40ml를 투입하여 30분간 교반한 후 정지하여 물층을 분리한 후 제거하였다. 유기층에 물 40ml를 다시 투입하고 30분간 교반한 후 물층을 분리하여 제거하였다. 유기층에 소듐설페이트 1gr을 투입하고 30분간 교반한 후 여과하여 소듐설페이트를 제거하였다. 수득된 유기층은 완전하게 농축하여 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonyl chloride) 의 화합물을 수득하였다.
·화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonyl chloride)
1H NMR(CDCl3) : 7.68(dd, 1H), 11.5(s, 1H)
이때, 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 더 이상의 정제공정 없이 다음 반응에 바로 사용되었다.
농축하여 얻어진 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드 에 아세토니트릴 40ml를 투입하여 30분간 교반하여 완전하게 용해한다. 35% 암모니아수 1.1gr을 투입하고 30℃에서 4시간 교반한다. 반응이 완료되면 감압하여 아세토니트릴을 완전하게 제거하고 디메틸클로라이드 40ml와 물 40ml를 투입하여 30분간 교반한다. 정지하여 물층을 분리하여 제거한 후 유기층에 다시 물 40ml를 투입하여 30분간 교반한다. 정지하여 물층을 분리하여 제거한 후 유기층에 소듐설페이트 1gr을 투입하여 20분간 교반한다. 소듐설페이트를 여과하여 제거한 후 수득된 유기층을 감압농축하여 완전히 제거한다. 농축물에 에탄올 40ml를 투입하고 -5∼0℃로 냉각한 후 3시간 교반한다. 석출된 결정을 여과하고 진공 건조하여 목적화합물인 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide) 7gr(수율: 90%)을 수득하였다.
상기 수득된 화학식 1의 1H NMR, 13C NMR, Mass, XRD 및 IR을 각각 도 1 내지 도 5에 나타내었으며, 상기 결과를 통해서 물질을 확인하였다.
Figure pat00009
Figure pat00010
이상과 같이 본 발명에 대해서 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상의 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 자명하다. 아울러 앞서 본 발명의 실시예를 설명하면서 본 발명의 구성에 따른 작용 효과를 명시적으로 기재하여 설명하지 않았을 지라도, 해당 구성에 의해 예측 가능한 효과 또한 인정되어야 함은 당연하다.

Claims (5)

  1. 하기 반응식 1과 같이,
    하기 화학식 2의 3-하이드록시피라진-2-카르복실산(3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 플루오르화하여 하기 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid)을 제조하는 제1 단계; 및
    상기 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 아미드화(Amidation)하여 하기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide)을 제조하는 제2 단계;를 포함하는
    6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법.

    [반응식 1]
    Figure pat00011

  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계에서, 상기 플루오르화는 포타슘플루라이드를 사용하는
    6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는, 하기 반응식 2와 같이,
    상기 화학식 3의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복실산을 염화물과 반응하여 하기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드(6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonyl chloride)를 제조하는 제2-1단계; 및
    상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드로부터 상기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드를 제조하는 제2-2단계;를 포함하는
    6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법.

    [반응식 2]
    Figure pat00012

  4. 제3항에 있어서,
    상기 제2-1단계에서, 상기 염화물로 티오닐클로라이드를 사용하는
    6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제2-2단계에서, 상기 화학식 4의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카보닐클로라이드는 암모니아수와 반응하여 상기 화학식 1의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드를 제조하는
    6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법.

KR1020220015050A 2021-02-17 2022-02-04 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사마이드의 제조방법 ( KR102670551B1 (ko)

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