KR20220115527A - 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약물 고형제 제조 방법은 약물 고형제를 균일하고 일정한 개수로 생산할 수 있으며, 고형제 생산 준비과정 및 생산과정이 단순한 장점이 있다.
Description
본 발명은 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 약물 고형제 제조 방법은 약물 고형제를 균일하고 일정한 개수로 생산할 수 있으며, 약물 고형제 생산 준비과정 및 생산과정이 단순한 장점이 있다.
약물전달 기술은 약물의 부작용을 감소시키는 동시에, 약물의 효능 및 치료 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효과적으로 전달할 수 있도록 설계하는 기술로 알려져 있다. 최근, 고령화 복지 사회로의 진입에 따라 각종 질병에 효과적이고 경제적인 치료가 요구되고 있고, 환자의 상태에 따라 필요한 양을 필요한 곳에 적절하게 투여하는 맞춤형 의료가 도래할 것으로 전망되고 있다. 이러한 배경에서, 약물전달 기술의 필요성이 높아지고 있으며, 기존 치료목적뿐만 아니라 진단까지 동시에 수행될 수 있는 기술이 개발되고 있는 추세이다.
고형제는 약물의 고형 투여 형태이며, 보통 환자의 경구로 투여되고 일반적으로 적당한 첨가제와 함께 조제되고 착색, 방향 등의 다양한 코팅이 이루어진다. 고형제는 사용목적 및 제조 방법에 따라서 크기, 모양 중량, 경도, 두께 및 붕해특성 등이 다르다. 이러한 고형제는 주로 압축에 의해서 조제되며, 주형 몰딩에 의해서 고형제를 생산하는 것이 일반적이다. 고형제의 종류로는 압축정, 다중압축정, 당의정, 필름피복정, 장용피정, 박칼정 또는 설하정, 저작정, 발포정, 산약정제, 피하주사용 고형제, 조제용 고형제가 있으며, 그 중 가장 일반적인 압축정은 다양한 모양을 한 펀치와 다이 로서 분말, 과립에 강한 압력을 가하여 제조한다.
다만, 기존의 고형제 제조기술은 고형제를 균일한 크기 및 일정한 개수로 생산하기 어려웠으며, 고형제 생산 준비과정 및 생산과정이 과도하게 복잡하다는 문제가 있었다.
이에, 최근에는 제약회사들에서 스프레이 분무 방법이나 플라스크 교반 방법 또는 마이크로 플로이드 방법을 주로 약물의 제어방출, 독성감소, 복용 및 투여의 편의성 증대를 위한 고형제 기술을 개발 중이다. 하지만, 이러한 노력에도 불구하고 기존의 고형제 생산기술의 단점을 완벽하게 보완할 수 있는 고형제 기술의 개발은 요원한 실정이다.
이에 본 발명자들은 기존의 약물 고형제 제조 방법의 단점을 보완한 자외선 프린트 기반의 약물 고형제 제조 방법을 고안해냈으며, 본 발명에 따른 제조 방법은 약물 고형제를 균일한 크기 및 일정한 개수로 생산할 수 있고, 고형제 생산준비 과정 및 생산 과정이 단순하다는 장점이 존재한다.
이에, 본 발명의 목적은 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약물 고형제 제조 방법은 약물 고형제를 균일하고 일정한 개수로 생산할 수 있으며, 고형제 생산 준비과정 및 생산과정이 단순한 장점이 있으며, 본 발명에 따른 제조 방법을 통해 생산된 약물 고형제는 높은 균일성을 나타내며, 겉 표면에만 약물이 코팅된 제제보다 더 많은 약물 담지 할 수 있으며, 더 빠른 시간 내에 약물을 방출 할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 다음의 단계를 포함하는 UV 기반 약물 고형제 제조 방법이다:
챔버에 광가교성인 생체적합성 잉크 및 약물을 주입하는 주입 단계; 및
UV를 조사하여 생체적합성 잉크를 경화하여 약물 고형제를 제조하는 제조 단계.
본 발명에 있어서 챔버는 마이크로챔버인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 "마이크로챔버"는 광가교성 및 생체적합성 잉크와, 약물을 함유할 정도의 작은 크기를 가진 챔버, 즉, 생체적합성 잉크와 약물을 함유할 정도의 충분히 작은 구획(웰)을 가진 챔버를 의미하는 것이다.
본 발명에 있어서 웰 (well)의 직경은 0.2 내지 8.0 mm, 0.4 내지 8.0 mm, 0.6 내지 8.0 mm, 0.8 내지 8.0 mm, 1.0 내지 8.0 mm, 1.2 내지 8.0 mm, 1.4 내지 8.0 mm, 1.6 내지 8.0 mm, 0.2 내지 7.0 mm, 0.4 내지 7.0 mm, 0.6 내지 7.0 mm, 0.8 내지 7.0 mm, 1.0 내지 7.0 mm, 1.2 내지 7.0 mm, 1.4 내지 7.0 mm, 1.6 내지 7.0 mm, 0.2 내지 6.0 mm, 0.4 내지 6.0 mm, 0.6 내지 6.0 mm, 0.8 내지 6.0 mm, 1.0 내지 6.0 mm, 1.2 내지 6.0 mm, 1.4 내지 6.0 mm, 1.6 내지 6.0 mm, 0.2 내지 5.0 mm, 0.4 내지 5.0 mm, 0.6 내지 5.0 mm, 0.8 내지 5.0 mm, 1.0 내지 5.0 mm, 1.2 내지 5.0 mm, 1.4 내지 5.0 mm, 1.6 내지 5.0 mm, 0.2 내지 4.0 mm, 0.4 내지 4.0 mm, 0.6 내지 4.0 mm, 0.8 내지 4.0 mm, 1.0 내지 4.0 mm, 1.2 내지 4.0 mm, 1.4 내지 4.0 mm, 1.6 내지 4.0 mm, 0.2 내지 3.0 mm, 0.4 내지 3.0 mm, 0.6 내지 3.0 mm, 0.8 내지 3.0 mm, 1.0 내지 3.0 mm, 1.2 내지 3.0 mm, 1.4 내지 3.0 mm, 1.6 내지 3.0 mm, 0.2 내지 2.0 mm, 0.4 내지 2.0 mm, 0.6 내지 2.0 mm, 0.8 내지 2.0 mm, 1.0 내지 2.0 mm, 1.2 내지 2.0 mm, 1.4 내지 2.0 mm 또는 1.6 내지 2.0 mm인 것일 수 있으며, 예를 들어, 1.8 mm인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 웰의 높이는 0.1 내지 3.0 mm, 0.1 내지 2.5 mm, 0.1 내지 2.0 mm, 0.1 내지 1.5 mm, 0.1 내지 1.0 mm, 0.1 내지 0.8 mm, 0.1 내지 0.6 mm, 0.1 내지 0.4 mm, 0.2 내지 3.0 mm, 0.2 내지 2.5 mm, 0.2 내지 2.0 mm, 0.2 내지 1.5 mm, 0.2 내지 1.0 mm, 0.2 내지 0.8 mm, 0.2 내지 0.6 mm, 0.2 내지 0.4 mm, 0.3 내지 3.0 mm, 0.3 내지 2.5 mm, 0.3 내지 2.0 mm, 0.3 내지 1.5 mm, 0.3 내지 1.0 mm, 0.3 내지 0.8 mm, 0.3 내지 0.6 mm, 또는 0.3 내지 0.4 mm인 것일 수 있으며, 예를 들어, 0.36 mm인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 마이크로챔버는 원형, 직사각형, 삼각형, 사각형, 마름모형, 오각형, 및 육각형 등의 다양한 형태인 것일 수 있으며, 예를 들어, 사각형인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 웰은 원형, 직사각형, 삼각형, 사각형, 마름모형, 오각형, 및 육각형 등의 다양한 형태인 것일 수 있으며, 예를 들어, 원형인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 방법은 생체적합성 잉크를 제작하는 잉크 제작 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 광가교 반응에 의해서 경화되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 푸코이단, 알지네이트, 키토산, 히알루론산, 실크, 폴리에틸렌 글리콜 (Poly Ethylene Glycol; PEG), 폴리이미드 (polyimides), 폴리아믹스산 (polyamix acid), 폴리카프로락톤 (polycarprolactone), 폴리에테르이미드 (polyetherimide), 나일론 (nylon), 폴리아라미드 (polyaramid), 폴리비닐알콜 (polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone), 폴리벤질글루타메이트 (poly-benzyl-glutamate), 폴리페닐렌테레프탈아마이드 (polyphenyleneterephthalamide), 폴리아닐린 (polyaniline), 폴리아크릴로나이트릴 (polyacrylonitrile), 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide), 폴리스티렌 (polystyrene), 셀룰로오스 (cellulose), 폴리아크릴레이트 (polyacrylate), 폴리메틸메타크릴레이트 (polymethylmethacrylate), 폴리락산 (polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산 (polyglycolic acid; PGA), 폴리락산과 폴리글리콜산의 공중합체 (PLGA), 폴리 {폴리(에틸렌옥사이드)테레프탈레이트-co-부틸렌테레프탈레이트} (PEOT/PBT), 폴리포스포에스터 (polyphosphoester; PPE), 폴리포스파젠 (PPA), 폴리안하이드라이드 (Polyanhydride; PA), 폴리오르쏘에스터 {poly(ortho ester;POE}, 폴리 (프로필렌푸마레이트)-디아크릴레이트 {poly(propylene fumarate)-diacrylate; PPF-DA} 및 폴리에틸렌글라이콜디아크릴레이트 {poly(ethylene glycol) diacrylate; PEG-DA}로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락산과 폴리글리콜산의 공중합체 및 PCA로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 가교제 또는 광학개시제 (photoinitiator)를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 가교제는 통상적인 하이드로겔 조성물에 사용되는 다가 금속이온을 포함하는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 다가 금속이온 화합물은 알루미늄 화합물, 칼슘 화합물 및 마그네슘 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어, 수산화알루미늄, 함수규산알루미늄, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 메타규산알루미늄산마그네슘, 아세트산알루미늄 및 규산알루미늄산마그네슘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 "광학개시제"는 빛에 노출됨에 따라 신속한 가교결합을 유발하는 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서 광학개시제는 자외선(UV)의 조사에 의해 가교반응이 일어나는 광학개시제 또는 가시광선의 조사에 의해 가교반응이 일어나는 광학개시제가 사용이 될 수 있으며, 예를 들어, 아세토페논, 벤조인 메틸 에티르, 디에톡시아세토페논, 벤조일 포스핀 옥사이드, 1-히드록시사이클로헥실 페닐 케톤 또는 에오신 등일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고, 첨가되는 광학개시제의 양은 노출되는 빛의 파장 및 시간에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 생체적합성 잉크의 기계적 물성 또는 프린팅 경향성을 조절하기 위해 점성 증강제를 더 포함할 수 있고, 예를 들어, 히알루론산 또는 덱스트란 (dextran)을 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 산화방지제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 산화방지제는 에리소르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, α -토코페롤, 아세트산토코페롤, L-아스코르브산 및 그 염, L-아스코르브산팔미테이트, L-아스코르브산스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 갈릭산트리아밀, 갈릭산프로필, 에틸렌디아민4아세트산나트륨 (EDTA), 피로인산나트륨, 및 메타인산나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 UV 기반 약물 고형제 제조 방법은 약물 고형제를 세척하는 세척 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 세척 단계의 세척액은 아이소프로필알코올 (isopropyl alcohol; IPA), 에탄올 (ethanol), 증류수 또는 초순수(deionized water)인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 제조 단계의 UV 조사 시간은 60 내지 240 초, 80 내지 240 초, 100 내지 240 초, 60 내지 220 초, 80 내지 220 초, 100 내지 220 초, 60 내지 200 초, 80 내지 200 초, 100 내지 200 초, 60 내지 180 초, 80 내지 180 초, 100 내지 180 초, 60 내지 160 초, 80 내지 160 초, 100 내지 160 초, 60 내지 140 초, 80 내지 140 초, 100 내지 140 초, 예를 들어, 120초인 것일 수 있다. 상기 범위 내에서 UV를 조사하는 경우 약물이 최대로 담지되는 현저한 효과가 있다.
본 발명에 있어서 제조 단계의 UV는 UV 레이저를 사용하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 UV의 파장은 340 내지 390nm, 340 내지 385nm, 340 내지 380nm, 340 내지 375nm, 340 내지 370nm, 345 내지 390nm, 345 내지 385nm, 345 내지 380nm, 345 내지 375nm, 345 내지 370nm, 350 내지 390nm, 350 내지 385nm, 350 내지 380nm, 350 내지 375nm, 350 내지 370nm, 355 내지 390nm, 355 내지 385nm, 355 내지 380nm, 355 내지 375nm, 355 내지 370nm, 360 내지 390nm, 360 내지 385nm, 360 내지 380nm, 360 내지 375nm, 또는 360 내지 370nm, 예를 들어, 365 nm인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, UV 기반 약물 고형제 제조 방법은 UV-프린터 (UV-printer)에 의해서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 약물은 항생제, 스타틴, 자극제, 방부제, 해열제, 화학 요법제, 항염증제, 항진균제, 호르몬 약제 물질, 이뇨제, 피임약, 항정신약(항우울제, 항정신병제 등) 또는 항암제일 수 있으며, 예를 들어, 독소루비신 (Doxorubicin), Cy5.5, 시스플라틴 (Cisplatin) 또는 옥살리플라틴 (oxaliplatin)인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 생체적합성 잉크는 약물을 1 내지 25 mg/mL, 3 내지 25 mg/mL, 5 내지 25 mg/mL, 1 내지 20 mg/mL, 3 내지 20 mg/mL, 5 내지 20 mg/mL, 1 내지 15 mg/mL, 3 내지 15 mg/mL, 예를 들어, 5 내지 15 mg/mL 포함하는 것일 수 있다. 상기 범위 내로 포함하는 경우 약물 담지량이 최대가 되며, 제작 시 경제적 비용이 가장 좋은 현저한 효과가 있다.
본 발명에 있어서 약물 고형제는 유효성분으로 약물 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서 약물 고형제는 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 약물 고형제의 직경은 0.2 내지 8.0 mm, 0.4 내지 8.0 mm, 0.6 내지 8.0 mm, 0.8 내지 8.0 mm, 1.0 내지 8.0 mm, 1.2 내지 8.0 mm, 1.4 내지 8.0 mm, 1.6 내지 8.0 mm, 0.2 내지 7.0 mm, 0.4 내지 7.0 mm, 0.6 내지 7.0 mm, 0.8 내지 7.0 mm, 1.0 내지 7.0 mm, 1.2 내지 7.0 mm, 1.4 내지 7.0 mm, 1.6 내지 7.0 mm, 0.2 내지 6.0 mm, 0.4 내지 6.0 mm, 0.6 내지 6.0 mm, 0.8 내지 6.0 mm, 1.0 내지 6.0 mm, 1.2 내지 6.0 mm, 1.4 내지 6.0 mm, 1.6 내지 6.0 mm, 0.2 내지 5.0 mm, 0.4 내지 5.0 mm, 0.6 내지 5.0 mm, 0.8 내지 5.0 mm, 1.0 내지 5.0 mm, 1.2 내지 5.0 mm, 1.4 내지 5.0 mm, 1.6 내지 5.0 mm, 0.2 내지 4.0 mm, 0.4 내지 4.0 mm, 0.6 내지 4.0 mm, 0.8 내지 4.0 mm, 1.0 내지 4.0 mm, 1.2 내지 4.0 mm, 1.4 내지 4.0 mm, 1.6 내지 4.0 mm, 0.2 내지 3.0 mm, 0.4 내지 3.0 mm, 0.6 내지 3.0 mm, 0.8 내지 3.0 mm, 1.0 내지 3.0 mm, 1.2 내지 3.0 mm, 1.4 내지 3.0 mm, 1.6 내지 3.0 mm, 0.2 내지 2.0 mm, 0.4 내지 2.0 mm, 0.6 내지 2.0 mm, 0.8 내지 2.0 mm, 1.0 내지 2.0 mm, 1.2 내지 2.0 mm, 1.4 내지 2.0 mm 또는 1.6 내지 2.0 mm인 것일 수 있으며, 예를 들어, 1.8 mm인 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 약물 고형제의 높이는 0.1 내지 3.0 mm, 0.1 내지 2.5 mm, 0.1 내지 2.0 mm, 0.1 내지 1.5 mm, 0.1 내지 1.0 mm, 0.1 내지 0.8 mm, 0.1 내지 0.6 mm, 0.1 내지 0.4 mm, 0.2 내지 3.0 mm, 0.2 내지 2.5 mm, 0.2 내지 2.0 mm, 0.2 내지 1.5 mm, 0.2 내지 1.0 mm, 0.2 내지 0.8 mm, 0.2 내지 0.6 mm, 0.2 내지 0.4 mm, 0.3 내지 3.0 mm, 0.3 내지 2.5 mm, 0.3 내지 2.0 mm, 0.3 내지 1.5 mm, 0.3 내지 1.0 mm, 0.3 내지 0.8 mm, 0.3 내지 0.6 mm, 또는 0.3 내지 0.4 mm인 것일 수 있으며, 예를 들어, 0.36 mm인 것일 수 있다.
본 발명의 약물 고형제의 직경 및 높이가 상기 범위 내인 경우에 약물 고형제의 부피 대비 약물의 담지 능력이 최대가 되는 현저한 효과가 있다.
본 발명은 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약물 고형제 제조 방법은 약물 고형제를 균일하고 일정한 개수로 생산할 수 있으며, 고형제 생산 준비과정 및 생산과정이 단순한 장점이 있으며, 본 발명에 따른 제조 방법을 통해 생산된 약물 고형제는 높은 균일성을 나타내며, 겉 표면에만 약물이 코팅된 제제보다 더 많은 약물 담지 할 수 있으며, 더 빠른 시간 내에 약물을 방출 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 UV-프린팅 시스템을 이용하여 다양한 모양 및 크기로 약물 고형제를 제조하는 방법에 대한 모식도이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 UV-프린팅 시스템을 이용하여 제조한 약물 고형제를 주사 전자 현미경 (Scanning Electron Microscope; SEM)을 통해 촬영한 사진이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 UV-프린팅 시스템을 이용하여 제조한 약물 고형제를 공초점 현미경 (Confocal Micro Scope)을 통해 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 UV 조사 시간 및 제작에 사용된 잉크내 약물담지 농도에 따른 UV-프린팅 약물 담지 제제내 약물 담지 효율 분석 결과 이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제제의 직경 및 제작에 사용된 잉크내 약물담지 농도에 따른 UV-프린팅 약물 담지 제제내 약물 담지 효율 분석 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 UV-프린팅 약물 담지 제제(약물 내포, 본원발명)와 겉 표면에 약물이 코팅된 제제와의 (a) 약물 담지량 및 (b) 약물 방출량 비교 분석 결과이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 UV-프린팅 시스템을 이용하여 제조한 약물 고형제를 주사 전자 현미경 (Scanning Electron Microscope; SEM)을 통해 촬영한 사진이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 UV-프린팅 시스템을 이용하여 제조한 약물 고형제를 공초점 현미경 (Confocal Micro Scope)을 통해 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 UV 조사 시간 및 제작에 사용된 잉크내 약물담지 농도에 따른 UV-프린팅 약물 담지 제제내 약물 담지 효율 분석 결과 이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제제의 직경 및 제작에 사용된 잉크내 약물담지 농도에 따른 UV-프린팅 약물 담지 제제내 약물 담지 효율 분석 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 UV-프린팅 약물 담지 제제(약물 내포, 본원발명)와 겉 표면에 약물이 코팅된 제제와의 (a) 약물 담지량 및 (b) 약물 방출량 비교 분석 결과이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: UV-프린팅을 이용한 약물 고형제의 제조
1-1. 재료의 준비
폴리에틸렌글라이콜디아크릴레이트 [poly(ethylene glycol) diacrylate; PEG-DA] 및 광경화제 [phenylbis(2,4,6-trimethyl benzoyl)phospine oxide]를 비롯한 화학 시약은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)로부터 구매하였다. 독소루비신염산염 (Doxorubicin hydrochloride)은 Jinhe Biotechnology (중국)에서 구매하였다.
1-2. 생체적합성 잉크 (PEG-DA+Dox) 준비
폴리에틸렌글라이콜디아크릴레이트(MW 575) 1 ml, 1 mL의 DI water 및 광경화제(Lithium phenyl-2,4,6-trimethyl benzoyl phosphinate)를 10 mg를 볼텍스믹서로 30분 혼합하여, UV경화성 PED-DA 용액을 준비하였다. 그 다음, UV경화성 PED-DA 용액 1 mL에 다양한 농도의 독소루비신염산염을 첨가한 후 볼텍스믹서로 10분 혼합하여 생체적합성잉크 (PEG-DA+Dox)를 제작하였다.
1-3. UV-프린팅
UV-프린팅 약물 담지 시스템은 직접 패터닝 및 광학 시스템 시각화를 통해 제작하였다. 마이크로 챔버는 다음과 같이 준비되었다. 우선, 24 x 24 mm와 20 x 20 mm 면적의 투명한 슬라이드 글라스 2 개를 준비한 다음 양면 테이프를 이용하여, 다양한 높이 및 구조를 가진 웰 (well)을 포함하는 마이크로 챔버 (Nitto, Inc)를 부착하였다.
그 다음, 주사기를 사용하여 생체적합성 잉크 (PEG-DA+Dox)를 마이크로 챔버에 주입하였다. 주입 후, 생체적합성 잉크 (PEG-DA+Dox)가 들어있는 마이크로 챔버를 UV-프린팅 샘플 홀더의 넣고 120초 동안 UV (365 nm)로 중합 했다.
그 다음, 샘플을 아이소프로필알코올(IPA)을 페트리 접시에 채우고 슬라이드 글라스와 테이프를 제거하고 추가 아이소프로필알코올로 직접 세척하여 중합되지 않은 잉크를 제거한 후, 마지막으로 중합된 UV-프린팅 약물 담지 제제를 추출하였다.
실시예 2: UV-프린팅 약물 고형제의 분석
여러 가지 모양의 UV-프린팅 약물 담지 제제를 주사전자현미경 (Scanning Electron Microscope; SEM)을 이용하여 형태학적 분석법을 통해 모양 및 크기를 확인하는 분석을 한 후, 공초점 현미경 (Confocal Micro Scope)을 이용하여 상기 실시예 1에서 제조한 약물 고형제를 분석하였다.
분석결과, 도 2 내지 3에 나타난 바와 같이, 다양한 형태를 가진 약물 고형제가 제작된 것을 확인하였고, 각 약물 고형제가 견고한 구조를 가져 안정적으로 고형제로 존재하는 것을 확인하였다.
이하 실시예 3 내지 5에서는 제작된 샘플 1개를 500 uL의 DI water에 취한 후 초음파를 통해 샘플을 부수고, 이 용액에서 100 uL를 96 well-plate에 취하여 마이크로플레이트 리더기를 통해 담지된 약물 양을 정량적으로 분석하였다.
실시예 3. UV 조사 시간에 따른 약물 담지 농도 분석
5 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL의 독소루비신이 함유된 생체적합성 잉크에 대하여, UV 조사 시간 (365 nm wavelength, 12 uW power 고정)에 따른 약물 담지 농도 분석을 진행하였다. 이 때, 샘플의 모양은 직경 1.8 mm, 높이 0.36 mm의 원통형 모양으로 고정하였다. 그 결과는 도 4 및 표 1에 나타내었다.
| 60 sec | 120 sec | 240 sec | |
| 5 mg/ml | 12.52±2.83 ug | 19.75±2.27 ug | 18.20±2.50 ug |
| 15 mg/ml | 9.67 ± 0.74 ug | 19.77 ± 1.99 ug | 19.08 ± 2.12 ug |
| 25 mg/ml | 5.75±1.03 ug | 16.58±2.06 ug | 15.58±1.02 ug |
도 4 및 표 1에서 확인할 수 있듯이, 60초, 120초, 240초 동안 UV를 조사 했을 때 최대 담지 될 수 있는 독소루비신의 양은, 120초 동안 UV 조사 시 최대 약 19 ug의 독소루비신의 약물이 담지 됨을 확인하였다. 이 때, 5 mg/mL과 15 mg/mL의 독소루비신이 함유된 생체적합성 잉크에서 약물의 담지 양에서 차이가 없기 때문에 제작 시 경제적 비용을 고려 했을 때 5 내지 15 mg/mL의 약물이 포함된 생체적합성 잉크를 사용하는 것이 좋다고 판단 된다.
실시예 4. UV-프린팅 약물 담지 제제 직경에 따른 약물 담지 효율 분석
제제의 크기에 따른 약물 담지 효율 분석을 위해 8.0, 1.8, 0.2 mm 직경의 샘플을 제작 하여 약물 담지 농도를 비교하였다. 이 때, 샘플의 높이는 0.36 mm, UV 조사 시간(365 nm wavelength, 12 uW power 고정)은 120초로 고정하였다. 그 결과는 도 5 및 표 2에 나타내었다.
| 8 mm | 1.8 mm | 0.2 mm | |
| 5 mg/ml | 32.37±3.69 ug | 19.75±2.27 ug | 0.68±0.09 ug |
| 15 mg/ml | 34.31±2.90 ug | 19.77 ± 1.99 ug | 0.22±0.01 ug |
| 25 mg/ml | 26.93±0.96 ug | 16.58±2.06 ug | 0.01±0.005 ug |
도 5 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, 5 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL의 독소루비신이 함유된 생체적합성 잉크로 UV 경화시 직경 8 mm의 경우 15 mg/mL 에서 최대 약 35 ug, 1.8 mm의 경우 5 mg/mL에서 최대 9 ug, 0.2 mm의 경우 5 mg/mL에서 최대 약 1 ug이 담지됨을 알 수 있다.
실시예 5. 약물 담지량 및 약물 방출량 비교 분석
본원 발명의 UV-프린팅 약물 담지 제제는 제제 안에 약물이 내포되어 있는 형태이며, 이는 제제 겉 표면에 약물이 코팅된 제제와 비교하여 더 많은 약물을 담지 할 수 있다.
이를 확인하기 위하여, 약물이 들어있지 않은 생체적합성 잉크를 UV-프린팅 한 후, 겉 표면에 폴리도파민 (PDA, polydopaine)을 이용하여 약물을 코팅한 샘플과 약물 담지량을 본원 발명과 비교하였다. 겉 표면 약물 코팅을 위한 자세한 방법은 다음과 같다:
샘플의 모양은 직경 1.8 mm, 두께 0.36 mm의 원통형 모양으로 고정, 독소루비신이 비포함된 생체적합성 잉크를 120초 동안 UV를 조사하였다 (365 nm wavelength, 12 uW power 고정). 제작된 샘플을 10 mg/mL의 PDA가 녹아있는 Tris buffer용액에 30 분 동안 취한 후, 15 mg/mL의 독소루비신 용액에 1시간 동안 취하여 겉 표면에 약물을 코팅하였다.
이렇게 준비된 샘플을 본원발명과 같이 5 mg/mL의 독소루비신이 포함된 생체적합성 잉크로 같은 모양과 같은 시간의 UV를 조사하여 제작된 제제와 약물 담지 농도를 비교하여, 그 결과를 도 6 및 표 3 내지 4에 나타내었다.
| 표면코팅 | 본원발명 | |
| 약물농도 | 5.06±0.56 ug | 19.75±2.27 ug |
| 시간(h) | 표면코팅 | 본원발명 | ||
| pH 5 | pH 7 | pH 5 | pH 7 | |
| 0.5 | 27.38% | 15.26% | 51.6% | 44.58% |
| 1 | 32.09% | 20.66% | 54.40% | 45.51% |
| 2 | 38.39% | 26.99% | 63.69% | 45.61% |
| 8 | 46.93% | 35.07% | 64.21% | 46.26% |
| 24 | 73.05% | 57.64% | 68.77% | 49.24% |
도 6a에서 확인할 수 있듯이, 본원발명과 겉 표면에만 약물을 코팅한 것과 비교 했을 때, 본원발명의 제제가 4배 이상 약물을 담지 할 수 있음을 알 수 있었다. 또한, 경제적으로 봤을 때, 본원 발명이 3배 이하의 독소루비신 농도를 취했음에도 불구하고, 더 많은 양의 약물을 담지 할 수 있음을 알 수 있으며, PDA와 같이 추가적인 재료가 불필요 함으로 경제적으로 더 이익이 있음을 확인하였다.
도 6b에서 확인할 수 있듯이, 두 샘플간의 약물 방출 거동의 경우, 본원발명은 pH 5, pH 7 환경에서 겉 표면에만 약물이 코팅된 샘플보다 더 빠른 시간 내에 약물 방출이 일어남을 확인 할 수 있다.
결론적으로, 본원발명은 겉 표면에만 약물이 코팅된 제제보다 더 많은 약물 담지 할 수 있으며, 더 빠른 시간 내에 약물을 방출 할 수 있음을 확인하였다.
Claims (15)
- 다음의 단계를 포함하는 UV 기반 약물 고형제 제조 방법:
챔버에 광가교성인 생체적합성 잉크 및 약물을 주입하는 주입 단계; 및
UV를 조사하여 상기 생체적합성 잉크를 경화하여 약물 고형제를 제조하는 제조 단계. - 제1항에 있어서, 상기 방법은 생체적합성 잉크를 제작하는 잉크 제작 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생체접합성 잉크는 폴리에틸렌 글리콜 (Poly Ethylene Glycol; PEG), 폴리락산과 폴리글리콜산의 공중합체 (PLGA) 및 PCA (Phosphino-Carboxylic Acid)로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 잉크는 가교제 또는 광학개시제 (photoinitiator)를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 잉크는 점성 증강제를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 잉크는 산화방지제를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 경화된 상기 약물 고형제를 세척하는 세척 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 세척 단계의 세척액은 아이소프로필알코올 (isopropyl alcohol; IPA), 에탄올 (ethanol), 증류수 또는 초순수(deionized water)인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제조 단계의 UV 조사 시간은 60 내지 240 초인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제조 단계의 UV의 파장은 340 내지 390 nm인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 UV-프린터 (UV-printer)에 의해서 수행되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약물은 독소루비신 (Doxorubicin), Cy5.5, 시스플라틴 (Cisplatin) 또는 옥살리플라틴 (oxaliplatin)인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 잉크는 약물을 1 내지 25 mg/mL 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 고형제의 직경은 0.2 내지 8.0 mm인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 고형제의 높이는 0.1 내지 3.0 mm인 것인, 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/001995 WO2022173227A1 (ko) | 2021-02-10 | 2022-02-09 | 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20210019321 | 2021-02-10 | ||
| KR1020210019321 | 2021-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR20220115527A true KR20220115527A (ko) | 2022-08-17 |
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ID=83110727
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020220016536A KR20220115527A (ko) | 2021-02-10 | 2022-02-08 | 자외선 프린트 기반 약물 고형제 제조 방법 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR20220115527A (ko) |
-
2022
- 2022-02-08 KR KR1020220016536A patent/KR20220115527A/ko not_active Application Discontinuation
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