KR20220113937A - 안과용 고 히알루로네이트 다목적 소독액 - Google Patents

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크리스티안 게라스
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Abstract

본 발명은 3가지 상이한 부류의 소독제의 상승 효과적인 조합(다량체 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물 및 항진균/항-가시아메바 화합물, 특히 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, 폴리쿼터늄-1 및 미리스타미도프로필 디메틸아민의 조합)이 항균 효능을 손상시키지 않으면서 더 나은 편안함과 각막 건강 지원을 제공하기 위한 고 농도의 히알루로네이트의 사용을 가능케 하는 안과용 제제에 관한 것이다. 신규 안과용 제제는 현재 시판되는 다목적 소독액에 존재하는 것보다 7.5배 더 높은 농도의 히알루로네이트의 사용을 뒷받침한다.

Description

안과용 고 히알루로네이트 다목적 소독액
본 발명은 안과용 신규 다목적 소독액에 관한 것이다.
다목적 소독액(MPDS)이라고 하는 콘택트 렌즈 세척 및 소독용 다목적 용액은 한 번의 작업으로(세척액의 중화가 필요하지 않음) 렌즈를 세척할 수 있기 때문에 편리하고, 렌즈는 예를 들어 과산화수소-기반 제품을 사용할 때 헹궈야 하는 것과 같이 헹굴 필요가 없다. MPDS는 콘택트 렌즈를 철저히 세척하고 효과적으로 소독해야 한다. 또한, 이는 콘택트 렌즈 착용 시 편안함을 제공해야 한다. 최근 작업 환경의 변화, 예를 들어 스크린과 스마트폰의 과도한 사용, 에어컨 노출 등으로 인해 안구 건조증 및 눈 자극 문제가 증가하고 있어서 편안함의 측면이 특히 주목받고 있다. 이러한 증상은 종종 콘택트 렌즈 착용자에게서 악화된다. "콘택트 렌즈-관련 안구 건조증"으로 알려진 이 상태로 인해 환자는 콘택트 렌즈 사용을 중단하게 될 수 있다[브라프맨(Brafman) 및 아이든(Eiden). Review of Cornea & Contact Lenses, JAN/FEB 2012, pp.18-21]. 히알루론산(HA)은 안과용 제제 및 조성물에서 재습윤제 및 편안함 부여제(comfort agent)로 자주 사용된다. HA는 글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민 반복 단위로 구성된 자연 발생 중합체이다. HA는 일반적으로 포유동물에서 고분자량(최대 수백만달톤)을 가지며, 세포외 기질, 상피, 신경 및 결합 조직뿐만 아니라 눈의 유리체에도 존재한다[스턴(Stern) 등. Eur. J. Cell Biol (2006) 85: 699-715; 사란라즈(Saranraj) 등. Int. J. Pharma. Biol. Sci. Arch. (2013) 4: 853-859]. 지난 수십 년 동안, 화장품, 특히 안과용 제품에서, HA를 보충하는데 따른 몇 가지 긍정적인 측면이 발견되었다. 높은 물 흡수 능력으로 인해[홀반(Holban) 및 그루메제스쿠(Grumezescu). Elsevier (2016). ISBN: 9780323477222], HA는 각막 표면의 습윤성과 윤활성을 증가시키고 눈물막의 안정성에 긍정적인 영향을 주어, 눈물막 증발 속도를 감소시키고 눈물 분해 시간을 증가시킨다[젱(Zheng) 등. Cornea. (2013) 32: 1260-1264; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2014) 55: 3454-60; 사에드(Saeed) 등. Pak. J. Med Sci. (2013) 29: 1055-1058; 유(You) 등. J. Ocul. Pharmacol. Th. (2018) 34: 557-564; 오(Oh) 등. J. Ocul. Pharmacol. Th. (2014) 30: 533-542]. 이러한 측면은 주로 편안함의 "느낌" 및 안구 건조증 같은 상태 감소의 원인이 된다. 또한, HA는 라디칼 소거제 역할을 할 수 있으며, 반응성 산소 종(ROS)으로 인한 손상을 방지할 수 있다. HA는 각막 세포 이동 및 각막 재상피화를 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 다양한 상처-치유 과정에서 활성이다. 또한, 중합체는 소듐 라우릴 설페이트 같은 세제 및 벤즈알코늄 클로라이드 같은 계면활성제로 인한 손상으로부터 각막 상피 세포를 보호하는 것으로 보고되었다[우(Wu) 등. J. Ophthalmol. (2017) Article ID 3678586; 니시다(Nishida) 등. (1991) Exp. Eye Res. 53: 753-758; 사란라즈 등. (2013) Int. J. Pharm. Biol. Sci. Arch. 4: 853-859; 칼슨(Carlson) 등. (2018) J. Ocul. Pharmacol. Th. 34: 360-364]. 그러나, 후자의 긍정적인 효과의 원인이 되는 일부 물리화학적 특성은 MPDS에서 HA의 사용을 방해하기도 한다. 예를 들어, 높은 유효 농도의 HA를 보존제가 없는 인공 눈물 용액에 사용할 수 있는 반면, 동일한 농도는 MPDS의 4급 암모늄 화합물 같은 일반적으로 사용되는 소독제의 항균 효과를 억제한다. 이러한 억제는 HA가 양이온성 소독제와 착체를 형성하여 응집 및 불활성화를 초래할 수 있는 음이온성 중합체이기 때문에 발생한다(미국 특허 제 8,119,112 호, 제 5,858,346 호 및 제 5,559,104 호). 원칙적으로, HA의 억제 효과는 소독제의 농도를 증가시켜 보상될 수 있다. 그러나, 소독제는 높은 농도에서 세포 독성을 나타내므로, 이러한 보상은 쉽게 달성되지 않을 수 있다. [펠리넨(Pellinen) 등. Curr. Eye Res. (2012) 37: 145-154; 페이멜라(Paimela) 등. Molecular Vision (2012) 18: 1189-1196]. 따라서, 시판되는 MPDS 중 HA의 농도가 일반적으로 약 0.01% (w/v)를 초과하지 않는다는 것은 놀라운 일이 아니다. 농도에 따라 편안함 부여 효과가 증가할 것으로 예상되기 때문에, 더 높은 농도의 HA를 함유하는 안과용 용액의 개발이 중요한 목표가 되어야 한다[유 등. J. Ocul. Pharmacol. Th. (2018) 34: 557-564]. 더 높은 HA 농도가 유익할 것이라는 개념은 토레타(Torretta) 등의 연구[Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2016) 29: 438-442] 및 로마노(Romano) 등의 연구[J. Bone Jt. Infect. (2017) 2: 63-72]에 의해 추가로 뒷받침된다. 상기 연구는 특정 세균 균주에 의한 생물막 형성이 상승된 HA 농도에서 발생하지 않는다는 증거를 제공하였다. 미국 특허 제 8,119,112 호 및 제 8,664,180 호는 0.01% w/v를 초과하는 HA 농도가 MPDS에 함유될 수 있음을 제안하고 있다. 그러나, 미국 특허 제 8,664,180 호는 그러한 조성물을 명시적으로 교시하지 않고, 미국 특허 제 8,119,112 호는 HA의 농도가 상승된 MPDS를 기술하면서 0.01% w/v HA를 함유하는 조성물의 적절한 항균 활성의 실험적 증거만을 제공한다.
본 개시내용은 항균 활성 또는 세정 효능을 손상시키지 않으면서 시판되는 MPDS에 존재하는 것보다 더 높은 농도의 HA를 뒷받침하는 MPDS에 관한 것이다.
본 발명은 3가지 상이한 부류의 소독제(다량체(multimeric) 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물 및 항진균/항-가시아메바 화합물)의 상승 효과적인 조합, 특히 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, 폴리쿼터늄-1 및 미리스타미도프로필 디메틸아민의 조합이 항균 효능을 손상시키지 않으면서 더 나은 편안함과 각막 건강 지원을 제공하기 위한 고농도의 히알루론산의 사용을 가능케 하는 안과용 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 신규 안과용 제제는 현재 시판되는 MPDS에 존재하는 것보다 7.5배 이상 더 높은 농도의 히알루론산의 사용을 뒷받침한다.
본 발명의 용액은 또한 바람직하게는 본 발명의 안과용 제제, 또는 본 발명의 다목적 소독액(MPDS)으로 지칭될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 다량체 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물 및 항진균제/항-가시아메바제 및 히알루론산 또는 히알루론산의 염을 포함하는 안과용 MPDS에 관한 것이다. 다량체 비구아나이드 화합물은 약 0.00005 내지 약 0.0005% 중량/부피(w/v)의 양으로 존재할 수 있고, 4급 암모늄 화합물은 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v의 양으로 존재할 수 있고, 항진균제/항-가시아메바제는 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 항진균제/항-가시아메바제는 미리스타미도프로필 디메틸아민(MAPD) 또는 클로르헥시딘 설포네이트와 같은 아미도-아민 화합물일 수 있다. MAPD가 선호된다. 히알루론산 또는 히알루로네이트는 0.01% w/v를 초과하지만 약 0.1% w/v보다 적은 양으로 존재한다. 본 개시내용의 MPDS 성분의 바람직한 농도는 다량체 비구아나이드 화합물의 경우 약 0.000075 내지 약 0.00025% w/v, 4급 암모늄 화합물의 경우 약 0.00005 내지 약 0.002% w/v, 항진균제/항-가시아메바제의 경우 약 0.00005 내지 약 0.002% w/v, 히알루론산 또는 히알루로네이트의 경우 약 0.0151% w/v 내지 약 0.09% w/v이다. 보다 바람직한 농도는 다량체 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물, 항진균제/항-가시아메바제 및 HA의 경우 각각 약 0.0001 내지 약 0.0002% w/v, 약 0.000075 내지 약 0.001% w/v, 약 0.0001 내지 약 0.0018% w/v 및 약 0.025 내지 약 0.085% w/v이다. 가장 바람직한 농도는 각각 0.00012 내지 0.00016% w/v, 0.000085 내지 0.00012% w/v, 0.0006 내지 0.0014% w/v 및 0.04 내지 0.08% w/v이다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 아미도-아민 화합물은 바람직하게는 하나의 지방산 분자 및 하나의 디아민 분자로부터 형성된 지방산 및 디아민 화합물의 아미드로서 정의된다. 본 발명의 아미도-아민 화합물은 바람직하게는 아미드기 -C(O)NH- 및 아미노기 -NR2를 함유하고, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환되는 탄화수소이다. 본원에서 이해되는 바와 같은 지방산은 바람직하게는 하나 이상의 C=C 결합을 임의적으로 함유하고 특히 -OH 기로 임의적으로 치환되는 알칸산에 관한 것이다. 바람직하게는, 지방산은 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 지방산은 4 내지 28개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에 정의된 디아민 분자는 바람직하게는 2개의 아미노기(그 중 하나는 하나 이상의 C1-C4 알킬로 임의적으로 치환될 수 있음), 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 잔기를 함유한다.
다량체 비구아나이드 화합물은 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB), 폴리아미노프로필 비구아나이드(PAPB) 및 1,1'-헥사메틸렌-비스(5-[2-에틸헥실]비구아나이드)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 4급 암모늄 화합물은 폴리쿼터늄-1(PQ-1), 폴리쿼터늄-10(PQ-10), 폴리쿼터늄-42, N-도데실{4,4'-(2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-디일)}디피리디늄 디브로마이드, 3,3'-[1,4-페닐렌비스(옥시)]비스(1-도데실 피리디늄)디브로마이드, 3-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-{ [(1-도데실피리디늄-3-일)옥시]메틸}프로폭시)-1-도데실피리디늄 디브로마이드, 5,50-[2,20-(테트라메틸렌디카보닐디옥시)디에틸]비스(3-알킬-4-메틸티아졸륨 요오다이드) 및 [4,40-(1,6-헥사메틸렌디티오)비스(1-옥틸피리디늄요오다이드)]로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 비구아나이드 화합물은 PHMB이고, 가장 바람직한 4급 암모늄 화합물은 PQ-1이다. 바람직하게는, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB)는 또한 폴리(헥사메틸렌 비구아나이드)로 지칭될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본원에 기재된 각 화합물은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 이해된다. 따라서, 예를 들어 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB)라는 용어는 바람직하게 본원에서 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB) 또는 이의 약학적 염으로서 이해된다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 다량체 비구아나이드 화합물은 바람직하게는 하나보다 많은 비구아나이드 잔기 -NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-를 함유하는 화합물로서 정의되고, 보다 바람직하게는 이는 비구아나이드 잔기 -NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-를 포함하는 반복 단위를 포함하는 화합물로서 정의된다. 본원에 정의된 다량체 비구아나이드 화합물은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭할 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 바람직하게는, 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 기재된 화합물의 유도체로서 정의된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염, 또는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은(이들로 한정되지는 않음) 무기산으로부터 유도된 것들; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은(이들로 한정되지는 않음) 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유기 용매는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 펜실베이니아주 이스턴, 1990, p. 1445]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 MPDS는 하기 추가적인 성분 중 하나 이상, 보다 일반적으로는 대부분 또는 전부를 포함한다:
약 0.01 내지 0.06% w/v 농도의 킬레이트화제, 약 0.01 내지 1% w/v 농도의 완충액 또는 완충제, 약 0.01 내지 0.25% w/v 농도의 점도-조절제, 약 0.01 내지 1% w/v 농도의 표면-활성 화합물, 약 0.001 내지 1% w/v 농도의 등장화제, 및 각각 약 0.001 내지 0.015% w/v 농도의 칼슘 및/또는 마그네슘 염, 예를 들어 MgCl2 및/또는 CaSO4.
바람직하게는, 본 개시내용의 MPDS는 하기 추가적인 성분 중 하나 이상, 보다 일반적으로는 대부분 또는 전부를 포함한다:
약 0.01 내지 0.06% w/v 농도의 킬레이트화제, 약 0.01 내지 1% w/v 농도의 완충액 또는 완충제, 약 0.01 내지 0.25% w/v 농도의 점도-조절제, 약 0.01 내지 1% w/v 농도의 표면-활성 화합물, 약 0.001 내지 1% w/v 농도의 등장화제, 및 임의적으로 각각 약 0.001 내지 0.015% w/v 농도의 칼슘 및/또는 마그네슘 염, 예를 들어 MgCl2 및/또는 CaSO4.
가장 바람직한 것은 킬레이트화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 완충제로서 보레이트 완충제, 점도-조절제로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)(추가로 바람직한 화합물은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 하이드록시에틸 셀룰로오스임), 계면 활성제로서 폴록사민, 및 등장화제로서 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화칼륨의 조합이다.
바람직하게는, 본 발명의 다목적 소독액은 약 0.01% w/v 내지 약 0.06% w/v 범위의 양의 킬레이트화제, 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 완충제, 약 0.01% w/v 내지 약 0.25% w/v 범위의 양의 점도-조절제, 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 표면-활성 화합물, 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 등장화제, 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 칼슘 염, 및 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 마그네슘 염중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 콘택트 렌즈의 세척, 소독 및 저장에 사용할 수 있는 신규한 다목적 소독액(MPDS)에 관한 것이다. 본 출원인은 MPDS에 일반적으로 사용되는 두 종류의 소독제, 즉 다량체 비구아나이드 화합물 및 4급 암모늄 화합물을 함유하는 MPDS에서는 습윤제, 윤활제 및 각막 지지제로서 포함되는 히알루로네이트(HA)의 농도를 효과적인 항균 활성의 손실 없이 0.01% w/v를 초과하도록 상당히 증가시킬 수 없음을 발견하였다. 이러한 유형의 전형적인 MPDS인 바슈 & 롬(Bausch & Lomb)의 바이오트루(Biotrue)에는 0.01% w/v의 HA가 함유되어 있음에 주목한다. 추측컨대, 그러한 MPDS에서 더 높은 농도의 HA는 HA에 의한 양이온성 소독제의 농도-의존적 비활성화로 인해 용인되지 않는다.
놀랍게도, 세 번째 종류의 소독제, 즉 항진균제/항-가시아메바제의 첨가가 MPDS의 항균 활성에 대한 HA의 부정적인 영향을 효과적으로 상쇄시킴을 발견하였다. 시판되는 MPDS에서 사용되는 것보다 7.5배 더 높은 HA 농도에서 적절한 항균 활성이 유지된다.
따라서, 본 개시내용의 MPDS 제제는 3가지 유형의 소독제, 즉 다량체 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물 및 항진균제/항-가시아메바제를 포함한다. 다량체 비구아나이드 화합물은 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB), 폴리아미노프로필 비구아나이드(PAPB), 또는 1,1'-헥사메틸렌-비스(5-[2-에틸헥실]비구아나이드)(알렉시딘 디하이드로클로라이드)일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 다량체 비구아나이드 화합물은 PHMB이다. 다량체 비구아나이드 화합물(또는 이의 적합한 염)에 대한 전형적인 농도 범위는 약 0.00005 내지 0.0005% (w/v)이다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.000075 내지 0.00025% (w/v)의 농도로 존재한다. 보다 바람직한 범위는 약 0.0001 내지 0.0002% (w/v)이고, 가장 바람직하게는 약 0.00012 내지 0.00016% (w/v)이다. 가장 바람직하게는, 화합물은 약 0.00015% (w/v)의 농도로 존재한다.
적합한 4급 암모늄 화합물은 폴리쿼터늄-1[PQ-1; 폴리쿼드(Polyquad)(알콘(Alcon))로도 알려짐], 폴리쿼터늄-10(PQ-10) 및 폴리쿼터늄-42(PQ-42)를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이들 화합물은 바람직하게는 바람직한 4급 암모늄 화합물로도 지칭될 수 있다. 추가의 적합한 4급 암모늄 화합물은 N-도데실{4,4'-(2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-디일)}디피리디늄 디브로마이드(4TOSU-12), 3,3'- [1,4-페닐렌비스(옥시)]비스(1-도데실피리디늄)디브로마이드(3PHBO-12); 3-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-{[(1-도데실피리디늄-3-일)옥시]메틸}프로폭시)-1-도데실피리디늄 디브로마이드(3HHDMP-12), 5,50-[2,20-(테트라메틸렌디카보닐디옥시)디에틸]비스(3-알킬-4-메틸티아졸륨 요오다이드)(5DEBT-4,8) 및 [4,40-(1,6-헥사메틸렌디티오)비스(1-옥틸피리디늄요오다이드)](4DTBP-6,8)이다[야마모토(Yamamoto) 등. Biocontrol science (2016) 21: 231-241; 오쿠라(Ohkura) 등. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005) 13: 2579-2587]. 폴리쿼터늄 화합물은 예를 들어 이와타(Iwata) 등의 문헌[Springer Science & Business Media. 2012-10-02. ISBN 9784431540618]에 기재되어 있다. 4급 암모늄 화합물(QAC)(또는 이의 적합한 염)의 경우, 전형적인 범위는 약 0.00005 내지 0.0025% (w/v)이다. 바람직하게는, 농도는 약 0.00005 내지 약 0.0020% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.000075 내지 약 0.001% (w/v), 가장 바람직하게는 약 0.000085 내지 약 0.00012% (w/v)이다. 훨씬 더 바람직하게는, 농도는 약 0.00010% (w/v)이다. 세포 독성 및 알레르기 가능성이 낮기 때문에, 4급 암모늄 기의 여러 반복 단위를 갖는 다량체 QAC가 단량체 QAC보다 선호된다. 이 하위 종류 중에서 가장 선호되는 다량체 QAC는 폴리쿼터늄-1(PQ-1)이다. 일부 실시양태에서는, 동일한 화합물에 2개의 4급 암모늄 기를 갖는 (4TOSU-12)와 같은 소위 비스-QAC가 사용될 수 있는데, 이는 이들이 통상적인 단량체 QAC보다 더 높은 활성 및 더 우수한 생체 적합성을 갖기 때문이다. 비스-QAC와 PQ-1의 혼합물이 또한 본 개시내용의 안과용 제제에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 폴리쿼터늄-1은 본원에서 CAS 번호 75345-27-6에 따른 화합물로 이해된다. 본원에 정의된 폴리쿼터늄-1은 바이오신쓰 카보신쓰(Biosynth Carbosynth)(FP163582)에서 상업적으로 입수 가능하다.
바람직하게는, 폴리쿼터늄-10은 본원에서 CAS 번호 68610-92-4에 따른 화합물 또는 조성물로 이해된다. 본원에서 정의된 폴리쿼터늄-10은 메르크 카가아(Merck KGaA)(525944)에서 상업적으로 입수 가능하다.
바람직하게는, 폴리쿼터늄 42는 CAS 번호 31512-74-0에 따른 화합물 또는 조성물로 본원에서 이해된다. 본원에 정의된 폴리쿼터늄-42는 바이오신쓰 카보신쓰(FP59606)에서 상업적으로 입수 가능하다.
적합한 항진균제/항-가시아메바제는 미리스타미도프로필 디메틸아민[MAPD; 알독스(Aldox)(알콘)로도 알려짐] 또는 기타 아미도-아민 화합물, 또는 클로르헥시딘 글루코네이트이다. 가장 선호되는 것은 MAPD/알독스이다. 항진균제/항-가시아메바제는 전형적으로 본 개시내용의 MPDS에 약 0.00005 내지 약 0.0025% (w/v)의 농도로 포함된다. 농도는 바람직하게는 약 0.00005 내지 약 0.0020% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 0.0018% (w/v), 가장 바람직하게는 약 0.0006 내지 약 0.0014% (w/v) 범위이다. 더더욱 바람직하게는, 농도는 0.00120% (w/v)이다.
본 개시내용의 안과용 제제에 사용되는 HA(유리 산 또는 이의 허용가능한 염으로서)는 일반적으로 약 50,000 내지 약 2백만달톤(2MDa), 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.8MDa, 가장 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.8MDa의 분자량을 갖는다. 본원에서 이해되는 바와 같이, HA의 분자량은 바람직하게는 하기 논의되는 바와 같이 측정되는 중량 평균 분자량을 지칭한다
HA의 분자량은 하기 프로토콜을 이용하여 풀룰란 표준을 갖는 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 방법을 이용하여 결정되었다. 3mg/mL 히알루론산의 모용액을 용리 완충액(0.05% (w/v) NaN3을 포함하는 탈이온수)에서 제조하였다. 이어, 모용액 0.4mL를 템퍼링된 GPC 장치[1260 인피니티 LC-시스템(1260 Infinity LC-System), 애질런트(Agilent), 캘리포니아주 산타 클라라]의 포트에 주입하였다. 용리 완충액에서 1.0mL/분의 일정한 유속으로 크로마토그래피를 수행하였다. 55℃의 외부 컬럼 오븐에 위치된 슈프리마(Suprema) 2-컬럼 시스템(예비-컬럼, 선형 XL; 5μm 입자 크기; PSS, 독일 마인즈)에서 히알루론산 샘플을 분리하였다. 공중합체를 RI(굴절률) 및 UV 검출기로 분석하였다. 하기 10개의 중합체(Mw, Mn 및 PDI가 제공됨)를 비롯하여, PSS(독일 마인즈)에서 얻은 풀룰란 표준을 사용하여 검량선(10개 지점)을 확립하였다: (1) Mw: 342/Mn: 342, PDI 1.0; (2) Mw: 1320/Mn: 1080, PDI 1.23; (3) Mw: 6200/Mn: 5900, PDI 1.05; (4) Mw: 10000/Mn: 9200, PDI 1.09; (5) Mw: 21700/Mn: 20000, PDI 1.09; (6) Mw: 48800/Mn: 45500, PDI 1.07; (7) Mw: 113000/Mn: 100000, PDI 1.13; (8) Mw: 210000/Mn: 189000, PDI 1.11; (9) Mw: 366000/Mn: 318000, PDI 1.15; (10) Mw: 805000/Mn: 636000, PDI: 1.27. 이 표준을 참조하여 특성화된 공중합체의 분자량을 추정하였다. 이를 위하여, 소프트웨어 PSS WinGPC 유니크롬(Unichrom) V:8.1 빌드(Build) 2827(PSS; https://www.pss-polymer.com/)에 의해 GPC 측정치에 기초하여, 중합체의 중량 평균 분자량(Mw), 중합체의 수평균 분자량(Mn) 및 PDI를 결정한다.
HA의 농도는 일반적으로 0.01% w/v보다 크고 0.1% w/v보다 작다. 바람직하게는, 이는 약 0.0151 내지 0.09% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.025 내지 0.085% (w/v), 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 약 0.08% (w/v)이다. 안과용 제제의 안전성을 최대화하기 위해, HA는 바람직하게는 생명공학 공정으로부터 유래된다(예를 들어, 적절한 효소를 사용하는 무-세포 시스템에서 또는 세균을 이용한 발효에 의해 생성된다).
HA는 현재 동물 조직, 주로 닭벼슬에서 추출함으로써, 또는 유전자 변형 세균 균주를 사용하는 대규모 발효를 통해 산업적 규모로 생산된다[리우(Liu) 등. Microb. Cell Fact. (2011) 10: 99]. 두 공정 모두 각각의 장점을 갖지만, 안전성의 관점에서 렌즈 관리액과 같은 의료 기기에 사용되는 HA를 생산하기 위해서는 생명공학적 방법이 선호된다. 동물 조직에서 추출하려면 가혹한 조건(분쇄, 산 처리, 유기 용매 사용 등)이 필요하고, HA가 부분적으로 분해되어 중합체의 다분산 지수(PDI)가 증가하게 된다. 그 결과, 배치간(batch-to-batch) 가변성이 높아질 수 있다[뵈류(Boeriu) 등. Int. J. Carbohydr. Chem. (2013) vol. 2013, Article ID 624967]. 더욱이, 동물 공급원의 HA는 여전히 동물 단백질에 결합될 수 있으며, 공급원에 따라 면역 반응 또는 질병 전파의 위험이 수반되는 핵산, 프리온 및 바이러스를 추가로 함유할 수 있다[쉬에들린(Shiedlin) 등. (2004) Biomacromolecules 5: 21222-2127]. 생명공학적 공정에서 유래된 HA는 오염될 가능성이 낮을 수 있다. 바실러스 서브틸리스(B. subtilis)와 같은 내독소가 없는 균주를 사용함으로써 내독소의 존재를 피할 수 있다. 또한, 배양 조건을 주의 깊게 모니터링하고 제어한다면 생명공학으로 생산된 HA는 조직에서 추출한 HA에 비해 PDI가 더 낮다. 현재까지, 최대 2MDa의 분자량의 HA가 발효에 의해 생성될 수 있다. 단리된 효소를 사용하는 무-세포 시스템은 분자량이 최대 1 내지 2MDa인 HA를 생성시킨다. 상기 분자량 범위는 고분자량의 HA가 물을 흡수하는 능력이 크고 높은 점도로 인해 더 작은 분자 크기의 HA보다 콘택트 렌즈/눈 표면에 더 오래 남아 있기 때문에 안과용 제제에 매우 적합하다[스제(Sze) 등. Biotech. (2016) 6: 67 및 그에 인용된 참고 문헌].
본 개시내용의 MPDS는 전형적으로 또한 완충제 성분을 포함한다. 완충제의 유형 및 양은 MPDS 조성물이 물리화학적 특성 및 저장 수명 안정성, 항균 효능, 완충 용량 등과 같은 요구되는 성능 기준을 충족하도록 선택된다. 완충제는 또한 눈의 표적 조직 및 조성물이 사용되도록 의도된 임의의 콘택트 렌즈와 양립가능한 pH를 제공하도록 선택된다. 보레이트, 시트레이트, 히스티딘, 트리스, 트리스/글리신 또는 비스-트리스 완충제 및 이들의 조합이 적합할 수 있다. 적합한 것은 추가로 포스페이트일 수 있다. 바람직하게는, 완충제는 보레이트, 포스페이트, 시트레이트, 히스티딘, 트리스, 트리스/글리신, 비스-트리스 완충제 또는 이들의 조합이다. 일반적으로, 안과용 제제의 경우, 약 7.5의 pH와 같이 사람의 눈물에 가까운 pH가 매우 유용하지만, 약 6.0 내지 약 8.0, 보다 바람직하게는 약 6.2 내지 약 7.8 및 더욱 더 바람직하게는 약 7.0 내지 약 7.7의 더 넓은 pH 범위 또한 허용가능하다. 완충제 물질은 일반적으로 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v의 농도로 존재한다.
콘택트 렌즈를 효과적으로 세정하도록 의도된 본 개시내용의 안과용 제제는 전형적으로 하나 이상의 표면-활성 물질을 포함한다. 유용한 표면-활성 물질은 폴록사머(폴리에틸렌 옥사이드(PEO)의 친수성 사슬 2개가 측면에 배치된 폴리프로필렌 옥사이드(PPO)의 소수성 중심 사슬로 구성된 비이온성 삼원블록 공중합체), 폴록사민(아민 기가 다양한 길이 및 조성의 PPO/PEO 사슬로 치환된 에틸렌디아민 코어를 갖는 비이온성 공중합체) 또는 폴리소르베이트 유형의 물질(다양한 지방산으로 에스테르화된 에톡실화 소르비탄(소르비톨의 유도체)으로부터 유도된 유성 액체)이지만, 이들로 한정되지는 않는다.
이러한 표면-활성 물질을 포함시킨 결과, MPDS 조성물의 항균 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 렌즈 처리 동안 효과적인 렌즈 세정이 달성된다. 제제 중 표면-활성 물질의 농도는 전형적으로 약 0.01% w/v 내지 약 1% (w/v) 범위이다. 폴록사민이 바람직하다. 폴록사민의 예로는 테트로닉(Tetronic) 90R4, 테트로닉 701, 테트로닉 1304 및 테트로닉 1107이 있다. 바람직하게는, 폴록사민은 테트로닉 90R4, 테트로닉 1304 및 테트로닉 1107이다. 폴록사민의 세정 특성은 각각 PEO/PPO 비 및 분자량에 따라 달라진다.
테트로닉 90R4는 바람직하게 CAS 번호 26316-40-5에 따른 화합물 또는 조성물로 정의되며, 이는 카탈로그 번호 435546으로 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수 가능하다. 바람직하게는, 테트로닉 90R4의 수평균 분자량은 7200Da이다.
테트로닉 701은 바람직하게 CAS 번호 26316-40-5에 따른 화합물 또는 조성물로 정의되며, 이는 카탈로그 번호 435511로 시그마 알드리치로부터 입수 가능하다. 바람직하게는, 테트로닉 701의 수평균 분자량은 3600Da이다.
테트로닉 1304는 바람직하게 CAS 번호 26316-34-5에 따른 화합물 또는 조성물로 정의된다. 바람직하게는, 테트로닉 1304의 수평균 분자량은 10500Da이다.
테트로닉 1107은 바람직하게 CAS 번호 26316-40-5에 따른 화합물 또는 조성물로 정의된다. 바람직하게는, 테트로닉 1107의 수평균 분자량은 15000Da이다.
현재 개시된 MPDS 제제는 전형적으로 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물을 포함한다. 이러한 킬레이트화제는 칼슘 및 마그네슘 이온뿐만 아니라 때때로 콘택트 렌즈에 존재하는 잔류 중금속 이온과도 상호작용할 수 있어야 한다. 이들은 또한 안과 또는 의료 용도와도 양립가능해야 한다. 적합한 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 테트라소듐 N,N-비스(카복시메틸)-L-글루타메이트(GLDA), 테트라소듐 이미노디석시네이트, 트리소듐 N-(1-카복실레이토에틸)이미노디아세테이트(MGDA), (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산)(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 트리에틸렌테트라민-N,N,N',N",N"',N"'-헥사아세트산(TTHA) 및 시트레이트이지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. EDTA 및 GLDA는 우수한 킬레이트화제일 뿐만 아니라 우수한 수용해도를 가지기 때문에 선호된다. GLDA는 쉽게 생분해된다. 제제 중 킬레이트화제의 농도는 일반적으로 약 0.01% w/v 내지 약 0.06% w/v 범위이다. 시판되는 MPDS, 예를 들어 바슈 & 롬의 바이오트루는 더 높은 킬레이트화제 수준을 함유함에 주목한다. 본 개시내용의 MPDS는 또한 낮은 농도(약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v)의 칼슘 및/또는 마그네슘 염을 포함할 수 있으며, 이에 의해 첨가된 2가 양이온의 조합된 몰량은 동일한 제제에 사용된 킬레이트화제보다 낮다.
현재 개시된 안과용 제제의 삼투압 농도는 등장화제로 조정될 수 있다. 적합한 등장화제의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 클로라이드 염, 덱스트로스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜; 소르비톨, 만니톨과 같은 당; 글리신과 같은 아미노산, 및 이들 약제의 혼합물이지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 등장화제는 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화칼륨의 조합이며, 이들 약제는 만니톨, 소르비톨 또는 글리신과 조합되어 완충능 또는 라디칼 소거능을 증가시킬 수 있다. 등장화제는 일반적으로 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양으로 사용된다. 바람직하게는, 등장화제(들)는 약 220 내지 380mOsm/kg, 보다 바람직하게는 약 240 내지 320mOsm/kg, 가장 바람직하게는 약 280 내지 310mOm/kg의 최종 삼투압 값을 초래하는 양으로 사용된다.
본 개시내용의 제제에 포함될 수 있는 점도-조절제는 셀룰로오스 중합체(하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 포함), 글리세롤, 카보머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴로일-리신), 또는 측쇄-아크릴레이트화 아미노산, 알기네이트, 카라기난, 갈락토만난 다당류(구아), 카라야, 아가로스, 로커스트 빈, 트라가칸트 및 크산탄 검을 함유하는 공중합체를 포함한다. 점도-조절제는 원하는 윤활 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 사용된다. 이들 약제의 농도는 전형적으로 약 0.01 내지 0.25% w/v일 것이다. 바람직한 점도-조절제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC)이다. 가장 바람직한 것은 또한 우수한 습윤제인 HPMC이다. HPMC는 예를 들어 메토셀(METHOCEL)이라는 상표로 '더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)'("다우")에 의해 판매중이다. 메톡실/하이드록시프로필기를 사용한 작용화 정도 및 분자량 면에서 상이한 여러 유형을 사용할 수 있다. 일반적으로 약 0.5 내지 약 4밀리파스칼-초(mPa·s), 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.5mPa·s, 보다 바람직하게는 약 1.25 내지 약 3.25mPa·s, 가장 바람직하게는 약 2.0 내지 약 2.8mPa·s의 범위인 원하는 점도를 달성하도록 적절한 유형의 HPMC(또는 다른 점도-조절제)를 선택할 수 있다.
본원에 언급된 점도 측정은 스핀들 점도계를 사용하여 수행하였다. 이를 위해 300mL의 샘플 용액을 500mL들이 유리 비이커에 붓고 23℃의 수조에서 30분 동안 템퍼링시켰다. 점도는 브룩필드 점도계(Brookfield Viscometer)(DV-II, 60rpm, 스핀들 1, 23℃)를 사용하여 측정하였다.
본 개시내용에 따른 전형적인 MPDS 제제는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 제제는 바람직하게는 각각의 성분의 수성 모용액을 혼합 및 희석함으로써 수득될 수 있다. 당업자는 예컨대 알독스 같은 소수성 약제의 경우, 소수성 약제를 수성 제제에 첨가하기 위해 에탄올 모용액을 바람직하게 제조할 수 있음을 알고 있다.
보레이트-기반 완충제 시스템의 예시적인 제제
성분 성분의 농도(% w/v)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
PHMB 0.0001 0.0002 - 0.00015 0.00015 0.00015
PAPB - - 0.0002 - - -
PQ-1 0.001 0.000075 0.0001 - 0.0001 0.0001
PQ-10 - - 0.0001 - -
MAPD 0.0018 0.0001 0.0012 0.0012 0.0012 0.0012
HA 0.025 0.085 0.075 0.075 0.075 0.075
EDTA 0.01 0.06 - 0.04 - 0.03
GLDA - - 0.06 - 0.04 -
HPMC 0.01 0.25 - 0.075 0.1 -
CMC - - 0.25 - - 0.075
테트로닉 90R4 또는 701 0.05 1 - 0.1 - 0.1
테트로닉 1304 - - 0.1 - 0.1 -
MgCl2 0.001 0.015 0.0015 0.0015 0.003 -
CaCl2 0.001 - 0.0015 0.0015 - -
보레이트 완충제 0.05 1 0.4 0.4 0.4 0.4
NaCl/KCl 0.52
포스페이트-기반 완충제 시스템의 예시적인 제제
성분 성분의 농도(% w/v)
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
PHMB 0.0001 0.0002 - 0.00015 0.00015 0.00015
PAPB - - 0.0002 - - -
PQ-1 0.001 0.000075 0.0001 - 0.0001 0.0001
PQ-10 - - 0.0001 - -
MAPD 0.0018 0.0001 0.0012 0.0012 0.0012 0.0012
HA 0.03 0.05 0.05 0.035 0.06 0.075
EDTA 0.01 0.06 - 0.04 - 0.03
GLDA - - 0.06 - 0.04 -
HPMC 0.01 0.25 - 0.075 0.1 -
CMC - - 0.25 - - 0.075
테트로닉 90R4 또는 701 0.05 1 - 0.1 - 0.1
테트로닉 1304 - - 0.1 - 0.1 -
인산나트륨
(2염기성/1염기성)		 0.4/0.14 0.4/0.14 0.4/0.14 0.2/0.07 0.3/0.05 0.4/0.14
NaCl/KCl 0.48
따라서, 일반적으로 기재된 본 발명은 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: ISO 14729에 따른 항균성 보존의 효능
더 높은 환자 편안함을 제공하는 MPDS를 얻기 위한 시도로, 시판되는 MPDS에 사용되는 동일한 다량체 비구아나이드 및 4급 암모늄 화합물을 기반으로 하지만 50% 더 높은 농도로 HA를 함유하는 제제 A 및 B를 제조하였다(표 3). 시험 절차에 대한 양성 대조군으로서 0.01% (w/v) HA를 포함하는 MPDS 바이오트루를 사용하여 ISO 14729 시험 프로토콜에 따라 미생물 성장을 비활성화시키는 능력에 대해 이러한 제제를 시험하였다. 세포 계수를 위해 나선형 평판배양 방법이 이용되었음에 주목한다.
시험된 제제:
제제 소독제 HA(% w/v)
A* PHMB 0.00015% w/v; PQ-1 0.001% w/v 0.0151
B* PHMB 0.00015% w/v; 알렉시딘 디하이드로클로라이드 0.00017% w/v 0.0151
C* PHMB 0.00015% w/v; PQ-1 0.001% w/v; MAPD 0.0012% w/v 0.0151
D* PHMB 0.00015% w/v; PQ-1 0.0001% w/v; MAPD 0.0012% w/v 0.0151
E* PHMB 0.00015% w/v; PQ-1 0.0001% w/v; MAPD 0.0012% w/v 0.0750
F** PHMB 0.00015% w/v; PQ-1 0.0001% w/v; MAPD 0.0012% w/v 0.0300
바이오트루 PHMB 0.00012% w/v; PQ-1 0.0001% w/v 0.0100
*제제 A 내지 E는 붕산(0.1% w/v), 사붕산이나트륨 십수화물(0.3% w/v), HPMC(0.08% w/v), 테트로닉 90R4(0.1% w/v), EDTA(나트륨 염 이수화물, 0.04% w/v), 염화칼륨(0.04% w/v), 염화나트륨(0.5% w/v), 염화칼슘 이수화물(0.002% w/v) 및 황산마그네슘 칠수화물(0.002% w/v)을 추가로 포함함; pH 7.5(32% w/w HCl 수용액을 첨가하여 조정함). **제제 F는 일염기성 인산나트륨(일수화물, 최종 농도 0.1% w/v), 이염기성 인산나트륨(칠수화물, 최종 농도 0.4% w/v), HPMC(0.08% w/v), 테트로닉 90R4(0.1% w/v), EDTA(나트륨 염 이수화물, 0.04% w/v), 염화칼륨(0.04% w/v), 염화나트륨(0.5% w/v)을 추가로 포함함; pH 7.5(20% w/w NaOH 수용액을 첨가하여 조정함).
상기 성분은 위에서 기재한 범위 내에 있는 괄호 안에 표시된 농도로 존재하다.
시험 유기체당 적어도 10ml의 제제를 함유하는 시험 용액에 1.0×105 내지 1.0×106cfu/ml의 최종 수를 제공하기에 충분한 적절한 수의 시험 유기체를 접종한 후, 20 내지 25℃에서 최대 32시간 동안 배양하였다. 2, 4, 6 및 8시간에, 용액 1ml 분취량을 회수하고, 나선형 평판배양 방법을 이용하여 살아있는 미생물의 잔류 함량에 대해 분석하였다. 이 방법은 102개의 미생물의 검출 한계를 가지고 있다(즉, 접종 시 미생물 수가 106개인 경우 검출 가능한 최대 로그 감소는 4.0이 된다). 효모 및 진균 시험[칸디다 알비칸스(C. albicans) 및 푸사리움 솔라니(F. solani)]의 경우, 32시간 후에 추가 샘플을 채취하였다. 전형적인 시험 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4에서 ">" 기호는 콜로니-형성 단위(CFU)가 관찰되지 않았음을 나타낸다.
생존 가능한 유기체 수의 결정 및 로그 감소의 결정은 시험 유기체의 회수를 위해 나선형 평판배양 방법[길흐리스트(Gilchrist) 등. Appl Microbiol. 1973 Feb;25(2):244-52]을 이용한 것을 제외하고는 ISO 14729(제1판 2001-04-15)에 따라 수행하였다. 콜로니 형성 단위(Cfu)는 셀 수 있는 평판에서만 기록하였다. 본원에 정의된 바와 같이, 셀 수 있는 평판은 세균 및 효모의 경우 30cfu/평판 내지 300cfu/평판, 및 곰팡이의 경우 8cfu/평판 내지 80cfu/평판을 갖는 평판을 지칭한다. 셀 수 있는 평판(3회)의 평균 (cfu) 수를 기록하였고, 지정된 시점[2, 4, 6, 8시간(세균) 또는 2, 4, 6, 8, 32시간(효모, 곰팡이)]에서의 미생물 감소는 각각의 시험 유기체에 대한 접종 값을 할당함으로써 계산되었다.
제제의 항균 활성
배양 시간 [2시간] [4시간] [6시간] [8시간] [32시간]
시험 유기체 제제 Log 감소 Log 감소 Log 감소 Log 감소 Log 감소
스타필로코커스
아우레우스
(Staphylococcus aureus)
ATCC 6538		 A >3.51 >3.51 >3.51 >3.51
B 0.75 1.03 1.56 2.20
C 3.26 >3.26 >3.26 >3.26
D >3.18 >3.18 >3.18 >3.18
E 2.18 >3.18 >3.18 >3.18
F 2.27 3.23 >3.23 >3.23
바이오트루 >3.51 >3.51 >3.51 >3.51
슈도모나스
아에루기노사
(Pseudomonas aeruginosa)
ATCC 9027		 A 1.24 2.3 3.34 >3.34
B 0.44 0.64 0.72 1.00
C >3.15 >3.15 >3.15 >3.15
D >3.34 >3.34 >3.34 >3.34
E 3.34 >3.34 >3.34 >3.34
F 2.93 >3.23 >3.23 >3.23
바이오트루 >3.34 >3.34 >3.34 >3.34
세라티아 마레센스
(Serratia marescens)
ATCC 13880		 A >3.42 >3.42 >3.42 >3.42
B 0.07 0.07 0.07 0.05
C 3.56 >3.56 >3.56 >3.56
D 3.18 >3.48 >3.48 >3.48
E 3.00 >3.48 >3.48 >3.48
F 2.93 >3.23 >3.23 >3.23
바이오트루 >3.41 >3.41 >3.41 >3.41 >3.41
칸디다 알비칸스
(Candida albicans)
ATCC 10231		 A 0.19 0.27 0.27 0.42 1.42
B 0.04 0.06 0.14 0.15 0.21
C 2.76 >3.72 >3.72 >3.72 >3.72
D 2.21 2.91 >3.69 >3.69 >3.69
E 2.46 3.08 3.69 3.69 >3.69
F 0.38 0.40 0.46 1.14 2.19
바이오트루 >3.57 >3.57 >3.57 >3.57 >3.57
푸사리움 솔라니
(Fusarium solani)
ATCC 36031		 A 0.54 0.9 0.94 1.37 2.24
B -0.05 -0.01 -0.05 -0.01 -0.01
C >2.20 >2.20 >2.20 >2.20 >2.20
D 2.8 3.41 >3.41 >3.41 >3.41
E 1.7 2.93 3.11 3.11 >3.41
F 1.01 1.29 1.50 1.89 >3.70
바이오트루 2.54 >2.54 >2.54 >2.54 >2.54
이 표의 데이터는 세 가지 독립적인 실험의 평균을 나타낸다. 실험은 동일한 실험실에서 수행되었으며 동일한 검사자가 수행하였다.
제제 A와 제제 B는 둘 다 ISO 시험 절차의 주요 기준을 충족하지 못했다(권장 침지 시간 내에서 세균의 경우 3.0 로그 감소, 효모 및 곰팡이의 경우 1.0 로그 감소)(표 4). 따라서, PHMB와 PQ-1의 조합은 양성 대조군인 바이오트루에서보다 더 높은 농도로 사용하더라도, HA 농도가 크게 증가하면 적절한 항균 활성을 제공할 수 없다. 항진균 활성이 특히 영향을 받는다. PQ-1을 두 번째 비구아나이드 화합물로 대체하면 훨씬 더 낮은 항균 활성이 나타났다. 항균 활성 및 항진균 활성이 모두 낮았다. 요약하면, 시험 결과는 2가지 소독제(두 가지 상이한 종류 또는 동일한 종류)만 존재하는 경우에는 시판되는 MPDS에 비해 HA 농도가 상당히 증가한 MDS에서 적절한 항균 활성을 제공하기에 불충분함을 보여주었다.
이어, 본 출원인은 세 번째 소독제의 추가가 제제 A 및 B의 결핍을 해결할 수 있는지를 알아보기 위해 실험하였다. 세 번째 소독제로서 MAPD/알독스를 사용하여 우수한 결과를 얻었다(제제 C에 대한 설명은 표 3 참조, 데이터는 표 4 참조). MAPD의 효과는 PQ-1의 수준을 양성 대조군 제제인 시판되는 MPDS 바이오트루(제제 D에 대한 설명은 표 3 참조, 데이터는 표 4 참조)에 존재하는 수준으로 감소시킬 수 있을 만큼 충분히 강력했다. 농도에 따라 편안함이 증가한다고 가정하고, 제제 E(표 2 참조)에서는 HA의 농도를 시판되는 MPDS(예: 바이오트루)에 존재하는 것보다 7.5배 더 큰 수준으로 추가로 증가시켰다. 표 4의 데이터에서 알 수 있듯이, 제제 E의 살균 및 살진균 활성은 4시간 및 이후의 모든 시점에서 ISO 시험 절차의 주요 기준을 쉽게 충족시켰다. 따라서, 3가지 종류의 소독제, 즉 비구아나이드 화합물, 4급 암모늄 화합물 및 아미도-아민 화합물을 포함하는 제제 E는 (높은 수준의 HA가 존재하기 때문에) 환자의 편안함과 항균 활성의 최적 조합을 제공하는 것으로 보인다. 더 낮은 농도의 HA를 포함하는 제제(예: 제제 C 및 D)과 비교하여 2시간에서 제제 E의 약간 더 낮은 항균 활성은 렌즈 착용자가 일반적으로 콘택트 렌즈를 MPDS에서 하룻밤동안(6 내지 8시간) 항온처리하기 때문에 실용적인 관련성이 없다는 점에 유의한다.
또한, 포스페이트 완충제 시스템을 기반으로 하는 제제 F를 ISO 14729에 따라 동일한 방식으로 시험하였다. 주요 기준은 다음과 같다: 4시간 후에 세 가지 시험 유기체(세균)의 > 3.0 로그 감소에 도달해야 했고, 6 내지 8시간 후에 두 가지 진균 균주의 > 1.0 로그 감소에 도달해야 했다. 이러한 결과는 세 종류의 소독제의 개시된 상승 효과가 다양한 완충제 시스템에서 작용함을 나타낸다.
실시예 2: ISO 14730에 따른 항균 보존의 장기간 효능
본 개시내용에 제시된 MPDS의 장기간 효능을 평가하기 위해, 제제 E에 5가지표준 시험 유기체를 접종한 후, 20 내지 25℃에서 최대 28일 동안 저장하였다. ISO 14730 시험 절차에 따라, 시험 용액의 분취량을 제거하고, 미생물을 첨가한 직후(T 0시간)에 또한 7, 14, 21 및 28일 저장 후에 생존 유기체에 대해 분석하였다. 14일 분취량을 회수한 직후에, 동일한 미생물 1×104 내지 1×105CFU/ml를 시험 용액에 다시 접종하였다. 시험 유기체 수준의 로그 감소를 각 시점에 대해 계산하였다. 결과는 표 6에 나와 있다.
제제 E에 의한 장기간 항균 보존
배양 시간 [T 0시간] [7일] [14일] [21일] [28일]
시험 유기체 Log 감소 Log 감소 Log 감소 Log 감소 Log 감소
아스퍼질러스 브라질리엔시스 0.02 1.92 2.35 2.35 2.13
칸디다 알비칸스 1.46 >4.51 >4.51 >4.54 >4.54
에스케리치아 콜리 0.80 >4.58 >4.58 >4.62 >4.62
스타필로코커스 아우레우스 0.90 >4.56 >4.56 >4.61 >4.61
슈도모나스 아에루기노사 >4.03 >4.03 >4.03 >4.14 >4.15
접종원 대조군 T 0시간에서 시험
역가[CFU/ml] 		14일 시험 역가
[CFU/ml] 		누적 시험 역가
[CFU/ml]
아스퍼질러스 브라질리엔시스 6.1×105 3.4×104 6.4×105
칸디다 알비칸스 6.4×105 5.8×104 7.0×105
에스케리치아 콜리 7.6×105 7.7×104 8.4×105
스타필로코커스 아우레우스 7.2×105 8.7×104 8.1×105
슈도모나스 아에루기노사 2.1×105 6.0×104 2.7×105
적합성 데이터 대조군 시험 제제 E 대조군의 퍼센트[%]
아스퍼질러스 브라질리엔시스 40 43 108
칸디다 알비칸스 63 74 117
에스케리치아 콜리 58 64 110
스타필로코커스 아우레우스 52 57 110
슈도모나스 아에루기노사 25 27 104
"보다 큼" 기호(>)는 분석의 감도를 고려하여 평판에서 콜로니가 관찰되지 않은 경우 사용된다(자세한 내용은 실시예 1 참조).
시험 방법 허용 기준:
양성 대조군은 지표 유기체의 성장에 대해 양성이다. 음성 대조군은 지표 유기체의 성장에 대해 음성이다. 적합성 대조군은 보고된 시험 제제 용액에서 ≥50% 유기체 회수율을 나타내어야 한다.
카테고리 1 제품(주사제, 수성 기제 또는 비히클로 제조된 유화액, 귀 제품, 멸균 비강 제품 및 안과 제품을 비롯한 기타 비경구 제품)에 대한 미국 약전(USP)에 따른 시험 기준:
세균: 7일에 최초 계산된 수에서 1.0 로그 감소 이상, 14일에 최초 수에서 3.0 로그 감소 이상, 28일에 14일 수에서 증가 없음.
효모 및 곰팡이: 7, 14, 28일에 최초 계산된 수에서 증가 없음
제제 E는 모든 시험 기준을 충족시켰다. 특히 치료가 어려운 진균인 아스퍼질러스 브라질리엔시스의 경우 14일에 2.35의 로그 감소, 21일과 28일(즉, 14일에 진균을 재접종한 후)에 > 2의 로그 감소 등 제제 E의 성능이 우수하였다. 이는 이 MPDS가 시중 제품보다 7.5배 더 높은 농도의 HA를 함유하고 있음에도 불구하고 이 MPDS에 사용된 3가지 종류의 소독제의 상승 효과가 강력하고 오래 지속되었음을 나타낸다.
실시예 3: ISO 10993-5에 따른 MPDS 제제 E의 생체 적합성
높은 히알루론산 함량(0.075% w/v)을 갖는 제제 E의 생체 적합성은 시험관내 포유동물 세포 배양 모델을 이용하여 잠재적인 세포 독성 효과에 대해 평가되었다. 바이오트루 MPDS를 비교용 제품으로 사용하였다. 이 연구는 ISO 10993-5, 의료기기의 생물학적 평가 - 파트 5: 시험관 내 세포 독성 시험의 지침에 따라 수행되었다.
간단히 말해서, 제제 E 또는 바이오트루의 샘플 용액을 이중-강도 최소 필수 배지(2× MEM)와 혼합하여 시험(시험 용액) 농도가 50%가 되도록 하였다. 대조군(음성 대조군, 시약 대조군 및 양성 대조군)을 단일 강도 최소 필수 배지(1× MEM)에서 37℃에서 24시간 동안 추출하였다. L929 마우스 섬유아세포의 3중 단일층을 시험 용액 또는 대조군 추출물로 덮고 5% CO2의 존재하에 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, 표 5의 점수 시스템을 이용하여 비정상적인 세포 형태 및 세포 변성에 대해 단일층을 현미경으로 조사하였다. pH 변동(배지에서의 색상 변화)은 관찰되지 않았다.
음성 대조군: 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 추출 비 3cm2: 1mL; 총 추출 면적 31.5cm2; 37℃에서 24시간 동안 10mL 추출 비히클을 사용하여 추출함.
시약 대조군: 5% 소 태아 혈청, 2% 항생제(100단위/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 및 2.5μg/mL 암포테리신 B) 및 1%(2mM) L-글루타민으로 보충된 단일 강도 최소 필수 배지[얼스(Earle's) 염이 포함된 92% 깁코(Gibco) MEM].
양성 대조군: 무-분말 라텍스 장갑(조성: 천연 고무 라텍스, 카밤산아연 촉진제, 산화아연, 및 이산화티타늄), 추출 비 6cm2: 1 mL; 총 추출 면적 60cm2; 37℃에서 24시간 동안 10mL 추출 비히클을 사용하여 추출함.
희석제 비히클: 10% 소 태아 혈청, 4% 항생제(200단위/mL 페니실린, 200μg/mL 스트렙토마이신 및 5.0μg/mL 암포테리신 B) 및 2%(4mM) L-글루타민으로 보충된 이중 강도 최소 필수 배지(2× MEM).
대조군 추출 비히클: 1× MEM(최소 필수 배지).
실험 결과를 표 8에 나타낸다. 제제 E와 바이오트루는 모두 약간의 세포 독성(1등급)을 보였고, 등급이 2(경도의 세포 독성)보다 낮거나 같기 때문에 의료기기에 대한 ISO 10993-5의 허용 기준을 충족시켰다. 시약, 음성 및 양성 대조군은 예상대로 작용하였다. 제제 E는 바이오트루보다 더 나은 생체 적합성을 나타내었다: 세포 용해는 제제 E의 경우 10%였고, 바이오트루의 경우 20%였다. 이 결과는 바이오트루보다 7.5배 더 높은 농도의 HA를 함유하는 제제 E가 바이오트루에 비해 현저히 감소된(50%) 세포 독성을 가짐을 나타낸다.
점수 시스템
등급 반응성 모든 배양물의 상태
0 없음 별개의 세포질 내 과립. 용해 없음, 성장 감소 없음
1 약간 20% 이하의 세포가 둥글고 느슨하게 부착되어 있으며 세포질 내 과립이 없거나 형태 변화를 나타낸다. 때때로 용해된 세포가 존재하다. 약간의 성장 억제만 관찰 가능하다.
2 온화함 세포층의 50% 이하가 둥근 세포 또는 세포질 내 과립이 없는 세포를 포함한다. 광범위한 세포 용해 없음; 50% 이하의 성장 억제가 관찰될 수 있음.
3 중간 세포층의 70% 이하가 둥근 세포 또는 용해된 세포를 포함한다. 세포층이 완전히 파괴되지는 않았지만 50% 이상의 성장 억제가 관찰되었다.
4 심함 세포층의 거의 완전한 파괴.
생체 적합성 분석 결과
웰 둥근 세포[%] 세포질 내 과립이 없는 세포[%] 세포
용해[%]		 결과적인
등급		 결과적인
반응성
제제 E(1) 10 10 10 1 약간
제제 E(2) 10 10 10 1 약간
제제 E(3) 10 10 10 1 약간
바이오트루 MPDS(1) 20 20 20 1 약간
바이오트루 MPDS(2) 20 20 20 1 약간
바이오트루 MPDS(3) 20 20 20 1 없음
음성 대조군(1) 0 0 0 0 없음
음성 대조군(2) 0 0 0 0 없음
음성 대조군(3) 0 0 0 0 없음
시약 대조군(1) 0 0 0 0 없음
시약 대조군(2) 0 0 0 0 없음
시약 대조군(3) 0 0 0 0 없음
양성 대조군(1) 적용되지 않음 적용되지 않음 100 4 심함
양성 대조군(2) 적용되지 않음 적용되지 않음 100 4 심함
양성 대조군(3) 적용되지 않음 적용되지 않음 100 4 심함
ICCR-로스도르프 게엠베하(ICCR-Roßdorf GmbH)(독일)의 평가 방법과 제노메트릭스(Xenometrix) 시험 키트를 사용하여, 국제 표준화 기구에 의해 발표된 ISO 10993("의료 기기의 생물학적 평가", 파트 1: "위험 관리 공정 내에서의 평가 및 시험", 2018, 파트 5: "시험관 내 세포 독성 시험", 2009)에 따른 XTT 시험으로, 더 큰 규모의 제제 E 배치(100리터)를 더 자세히 평가하였다. XTT 분석을 이용하여, 시험 항목으로 처리한 후 세포의 미토콘드리아 대사 능력뿐만 아니라 세포 증식 및 생존력을 열계량법으로 결정한다. XTT 시험은 활성 미토콘드리아에서 탈수소효소 활성에 의해 황색 테트라졸륨 염 XTT[=(소듐 3'-(1-페닐아미노카보닐)-(3,4-테트라졸륨)-비스-(4-메톡시-6-니트로)-벤젠설폰산 수화물)]을 절단하여 오렌지색 수용성 포르마잔 염료를 형성시키는 것에 기반을 둔다. 이 방법은 스쿠디에로(SCUDIERO) 등에 의해 1988년에 최초로 기술되었다.
간단히 말해서, 완전 배지[10% FCS, 1mM 피루브산나트륨, 100단위/mL 페니실린, 및 100μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 배지(글루타맥스 포함)]에서 최종 농도 39.1μg/mL, 78.1μg/mL, 156μg/mL, 313μg/mL, 625μg/mL, 1250μg/mL, 2500μg/mL, 5000μg/mL를 생성시키도록 일련의 희석을 수행하여, 잠재적인 세포 독성 효과를 평가하였다. 이어, 미리 제조된 마우스 L929 세포주[공급처: DSMZ, 독일 브라운쉬바이그 38124] 상에서 24±1시간의 처리 시간 후에 용액의 효과를 조사하였다. 동시에 여러 대조군도 시험하였다.
배지 대조군 = 완전 배지; 용매 대조군 = 완전 배지, 양성 대조군 = 소듐 도데실 설페이트(SDS; 순도: ≥ 99%); 용매 = 탈이온수, 완전 배지로 1:10(v/v)의 비로 희석됨. 3.1 내지 250μg/mL 범위의 8가지 농도에서 양성 대조군을 시험하였다. 양성 대조군에 대한 용매 대조군 = 완전 배지 및 10%(v/v) 탈이온수.
배양 기간이 끝나면, 50μL의 XTT 표지 혼합물(제노메트릭스, 스위스 알쉬빌)을 각 웰에 첨가하였다. 세포를 배양한 후 마이크로플레이트 판독기로 옮기고, 450nm(참조 파장 690nm)에서 흡광도 값을 결정하였다[버사맥스(Versamax)® 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 소프트웨어 소프트맥스 프로 엔터프라이즈(SoftMax Pro Enterprise)(버전 4.7.1)]. 살아있는 세포의 수가 감소하면 샘플에서 미토콘드리아 탈수소효소의 전반적인 활성이 감소한다. 이러한 감소는 흡광도에 의해 모니터링되는 바와 같이 형성되는 오렌지색 포르마잔의 양과 직접적인 상관관계가 있다. 용매 대조군과 비교한 상대 흡광도(=생존율)는 하기 수학식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00001
상대 흡광도를 용매 대조군의 50%까지 감소시키는 데 필요한 독성 물질의 농도(XTT50)를 계산하기 위해, 하기 수학식을 이용한다:
Figure pct00002
a) Conc. >50 = 용매 대조군의 %가 >50%일 때 측정된 최대 농도
b) Conc. <50 = 용매 대조군의 %가 <50%일 때 측정된 최소 농도
c) % >50 = a)에서의 상대 흡광도(%)
d) % <50 = b)에서의 상대 흡광도(%)
XTT50 값이 낮을수록 시험 항목의 세포 독성 가능성이 높아진다. 하나 이상의 농도에서 세포 생존율이 용매 대조군과 비교하여 < 70%인 경우 시험 항목은 세포 독성 효과가 있는 것으로 간주된다.
하기 표 9는 XTT 세포 독성 분석 결과(제제 E)를 나타낸 것이다.
Figure pct00003
제제 E의 XTT50-값은 생존율이 50% 미만으로 감소되지 않았기 때문에 결정할 수 없었다.
양성 대조군의 XTT50-값: 72.09μg/mL
용매 대조군(양성 대조군)/배지 대조군 비: 90.44%.
이 XTT 분석에서, 제제 E는 마우스 L929 섬유아세포의 세포 성장에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 결과는 상기 형태학적 평가와 일치하며 용액의 높은 생체 적합성을 입증한다.
실시예 4: 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈로부터 HA의 장기간 용출
실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈가 항온처리 동안 렌즈 관리 용액에서 HA를 흡수함으로써 콘택트 렌즈에 일종의 HA 저장소를 형성한다는 것은 문헌에서 알려져 있다. 이 저장소로부터, HA가 렌즈 착용 동안 천천히 방출되어 표면 습윤성과 편안함을 향상시킨다[쇼이어(Scheuer) 등. Clin. Ophthalmol., 2016, pp. 1945-1952]. 본 개시내용의 안과용 제제는 바이오트루 같은 시판 제제보다 1.5 내지 7.5배 더 높은 농도의 HA를 함유하기 때문에, 본 개시내용의 제제의 경우 실리콘 하이드로겔 렌즈에서 더 나은 저장소 효과가 기대된다. 이 예측을 확인하기 위해, 제제 E와 바이오트루를 나란히 비교하였다.
실험에서는, 네 가지 시판 렌즈 유형, 즉 콤필콘(Comfilcon) A[바이오피니티(Biofinity)], 팬필콘(fanfilcon) A[어베이라 바이탤리티(Avaira Vitality)], 로트라필콘(lotrafilcon) B[에어 옵틱스 아쿠아(Air Optix Aqua)] 및 세노필콘(senofilcon) A[아큐브 오아시스(Acuvue Oasys)]를 사용하여 HA 방출을 평가하였다. 렌즈 유형당 여러 개의 렌즈를 포장에서 제거하고 주위 온도에서 진탕하면서 포스페이트-완충된 염수(PBS)에서 7시간 동안 평형화시켰다(24개-웰 플레이트에서; 웰당 2개의 렌즈). 이어, 렌즈를 3mL의 제제 E 또는 바이오트루에서 하룻밤 저장 조건(주위 온도, 진탕 없음) 하에 16시간 동안 침지시켰다. 렌즈 관리 저장 후, 렌즈를 실험실용 티슈에서 부드럽게 닦아서 묻어나가는 용액을 제거하고, 500μL PBS/웰이 함유된 24개-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 주위 온도에서 24시간 동안 항온처리하였다. 1, 3, 5, 7 및 24시간에 100μL의 분취량을 웰에서 제거하고 분석할 때까지 40℃에서 저장하였다. 각각의 회수 후, 신선한 PBS(100μL)를 웰에 첨가하였다. 분취량을 1:200으로 희석시키고, 제조업체의 지침에 따라 ELISA에 의해 정량화시켰다[ELISA 히알루로난 키트(ELISA Hyaluronan kit), R&D 시스템즈(Systems), 미네소타주 미네아폴리스].
결과는 표 10에 나와 있다. 데이터는 각 시점에서(어베이라 바이탤러티 렌즈의 경우 1시간 시점 제외) 바이오트루로 항온처리된 렌즈에서보다 제제 E로 침지된 렌즈에서 더 많은 양의 HA가 방출되었음을 나타낸다.
실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈로부터의 HA 방출(렌즈당 ng)
렌즈 아큐브 오아시스 바이오피니티 에어 옵틱스 아쿠아 어베이라 바이탤리티
MPDS 바이오트루 제제 E 바이오트루 제제 E 바이오트루 제제 E 바이오트루 제제 E
1시간 1784
(±128)		 2751
(±309)		 1344
(±198)		 1766
(±835)		 1569
(±71)		 1953
(±383)		 1634
(±68)		 1110
(±89)
3시간 1554
(±214)		 2400
(±166)		 1525
(±156)		 1885
(±311)		 1208
(±187)		 1715
(±71)		 1425
(±72)		 2365
(±104)
5시간 942
(±22)		 1674
(±57)		 1052
(±76)		 1203
(±269)		 721
(±22)		 1407
(±82)		 700
(±36)		 1774
(±5)
7시간 455
(±31)		 860
(±163)		 652
(±17)		 946
(±90)		 454
(±49)		 989
(±111)		 443
(±8)		 861
(±23)
24시간 148
(±8)		 523
(±72)		 673
(±226)		 1188
(±82)		 160
(±37)		 634
(±142)		 194
(±87)		 584
(±68)
괄호 안에는 표준 편차
실시예 5: 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈로부터 합성 눈물액으로의 HA의 장기간 용출
실시예 4에서 논의된 것과 유사한 실험을 수행하여, 상이한 MPDS에서 항온처리된 렌즈로부터 눈물액으로의 HA 방출을 평가할 수 있다. 인간의 눈물은 개인마다 조성(예컨대, pH, 염 함량 및 삼투압 농도에서)이 상이하고 결과가 연구 참가자의 행동에 의해 영향을 받을 수 있으므로, 이러한 비교를 위해 표준화된 시험관 내 시험 절차를 이용한다.
실험에서, 두 가지 유형의 시판 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈[바이오피니티, 콤필콘 A 쿠퍼 비전(Cooper Vision) 및 아큐브 오아시스, 세노필콘 A J&J]를 24개-웰 세포 배양 플레이트[표면 변형 없는 플레이트; 에펜도르프 아게(Eppendorf AG), 독일 함부르그]의 웰에 넣는다. 시험할 MPDS 제제[제제 E; B&L 제품인 바이오트루; 쿠퍼 비전 제품인 하이케어(Hycare)]의 1.8ml 분취량을 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 8시간 동안 항온처리한다(MPDS 제제당 4개의 콘택트 렌즈). 이어, 침지된 콘택트 렌즈를 0.9% NaCl 용액으로 가볍게 헹궈 표면에 남아있는 MPDS를 제거하고, 1.8ml/웰의 복합 합성 눈물액[로렌츠(Lorentz) 등. Mol. Vis. (2011) 17: 3392-3405]을 함유하는 새로운 24개-웰 플레이트의 웰에 조심스럽게 옮겨넣는다. 콘택트 렌즈에서 합성 눈물액으로의 HA 방출을 평가하기 위해 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 40μl의 분취량을 회수한다. 제거된 부피는 새로운 합성 눈물액으로 대체하여 눈물액의 회전을 시뮬레이션한다[윌슨(Wilson), Cambridge University Press. 2004. ISBN: 9780521841580에 따라 약 1.2μl/분]. 히알루로난 효소-결합 면역 흡착 측정[HA ELISA, 에첼론 바이오사이언시즈(Echelon Biosciences), 미국]에 의해 HA 농도를 분석할 때까지 분취량을 4℃에서 저장한다.
이 실험은 각 시점에서 다른 제제로 항온처리된 렌즈에 비해 제제 E로 항온처리된 렌즈로부터 더 많은 양의 HA가 눈물액으로 방출됨을 나타낼 것으로 예상된다.
본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서의 역할을 하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 근사값을 대표하며 그 반대의 경우도 마찬가지이다(예컨대, 특정 요인 또는 측정과 관련하여 제공된 모든 정확한 예시 값은 적절한 경우 "약"으로 수식되는 상응하는 근사 측정치를 또한 제공하는 것으로 생각될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다).
부정관사와 정관사, 및 이와 유사한 용어는 문맥상 달리 표시되거나 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
요소 또는 요소들에 대한 참조와 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 실시양태에 대한 본원의 기재는 달리 언급되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 그 특정 요소 또는 요소들로 "구성되거나", "본질적으로 구성되거나" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 양태 또는 실시양태를 뒷받침하고자 한다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 해당 요소로 구성된 조성물을 또한 기재하는 것으로 이해되어야 함) .
바람직하게는 본원에서 이해되는 바와 같이, 백분율(%) 값으로도 표현될 수 있는 본원에서 w/v 또는 (w/v)로 지칭되는 용어 중량 대 부피 비는 그램(g)으로 표시되는 용해된 물질의 중량 대 밀리리터(mL)로 표시되는 용액의 부피의 비를 가리킨다.
본 발명은 본원에 제시된 양태 또는 청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 적용 가능한 법률이 허용하는 최대 범위까지 포함한다.
간행물, 특허 및 특허 출원을 비롯하여 본원에 인용된 모든 참조문헌은 전체가 통합된 것으로 간주된다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 하기 번호가 매겨진 항목에 개시되어 있다:
1. 약 0.00005 내지 약 0.0005% w/v 범위의 양의 다량체 비구아나이드 화합물, 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v 범위의 양의 4급 암모늄 화합물, 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v 범위의 양의 항진균제/항-가시아메바제 및 약 0.015 내지 약 0.1% w/v 범위의 양의 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는, 안과용 다목적 소독액.
2. 상기 항진균제/항-가시아메바제가 아미도-아민 화합물인, 항목 1의 다목적 소독액.
3. 상기 다량체 비구아나이드 화합물이 약 0.0001 내지 약 0.0002% w/v 범위의 양으로 존재하고, 상기 4급 암모늄 화합물이 약 0.000075 내지 약 0.001% w/v 범위의 양으로 존재하고, 상기 아미도-아민 화합물이 약 0.0001 내지 약 0.0018% w/v 범위의 양으로 존재하는, 항목 2의 다목적 소독액.
4. 상기 다량체 비구아나이드 화합물이 약 0.00012 내지 약 0.00016% w/v 범위의 양으로 존재하고, 상기 4급 암모늄 화합물이 약 0.000085 내지 약 0.00012% w/v 범위의 양으로 존재하고, 상기 아미도-아민 화합물이 약 0.0006 내지 약 0.0014% w/v 범위의 양으로 존재하는, 항목 2의 다목적 소독액.
5. 상기 히알루론산 또는 이의 염이 약 0.025% w/v 내지 약 0.085% w/v 범위의 양으로 존재하는, 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나의 다목적 소독액.
6. 상기 히알루론산 또는 이의 염이 약 0.04% w/v 내지 약 0.08% w/v 범위의 양으로 존재하는, 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나의 다목적 소독액.
7. 상기 다량체 비구아나이드 화합물이 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, 폴리아미노프로필 비구아나이드 및 1,1'-헥사메틸렌-비스(5-[2-에틸헥실]비구아나이드)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 4급 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42, N-도데실{4,4'-(2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-디일)}디피리디늄 디브로마이드, 3,3'-[1,4-페닐렌비스(옥시)]비스(1-도데실 피리디늄)디브로마이드; 3-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-{[(1-도데실피리디늄-3-일)옥시]메틸}프로폭시)-1-도데실피리디늄 디브로마이드, 5,50-[2,20-(테트라메틸렌디카보닐디옥시)디에틸]비스(3-알킬-4-메틸티아졸륨 요오다이드) 및 [4,40-(1,6-헥사메틸렌디티오)비스(1-옥틸피리디늄요오다이드)]로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아미도-아민 화합물이 미리스타미도프로필 디메틸아민인, 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나의 다목적 소독액.
8. 상기 다량체 비구아나이드 화합물이 폴리헥사메틸렌 비구아나이드이고, 상기 4급 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1인, 항목 7의 다목적 소독액.
9. 상기 다목적 소독액이 약 0.01% w/v 내지 약 0.06% w/v 범위의 양의 킬레이트화제, 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 완충제, 약 0.01% w/v 내지 약 0.25% w/v 범위의 양의 점도-조절제, 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 표면-활성 화합물, 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 등장화제, 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 칼슘 염 및 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 마그네슘 염중 하나 이상을 추가로 포함하는, 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나의 다목적 소독액.
10. 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산인, 항목 9의 다목적 소독액.
11. 상기 완충제가 보레이트 완충제인, 항목 9의 다목적 소독액.
12. 상기 점도-조절제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는, 항목 9의 다목적 소독액.
13. 상기 점도-조절제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인, 항목 12의 다목적 소독액.
14. 상기 표면-활성 화합물이 폴록사민인, 항목 9의 다목적 소독액.
15. 상기 등장화제가 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화칼륨의 조합인, 항목 9의 다목적 소독액.

Claims (19)

  1. 약 0.00005 내지 약 0.0005% w/v 범위의 양의 다량체 비구아나이드 화합물, 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v 범위의 양의 4급 암모늄 화합물, 약 0.00005 내지 약 0.0025% w/v 범위의 양의 항진균제/항-가시아메바제 및 약 0.015 내지 약 0.1% w/v 범위의 양의 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 용액.
  2. 제 1 항에 있어서,
    항진균제/항-가시아메바제가 아미도-아민 화합물인 용액.
  3. 제 2 항에 있어서,
    다량체 비구아나이드 화합물이 약 0.0001 내지 약 0.0002% w/v 범위의 양으로 존재하고, 4급 암모늄 화합물이 약 0.000075 내지 약 0.001% w/v 범위의 양으로 존재하고, 아미도-아민 화합물이 약 0.0001 내지 약 0.0018% w/v 범위의 양으로 존재하는 용액.
  4. 제 2 항에 있어서,
    다량체 비구아나이드 화합물이 약 0.00012 내지 약 0.00016% w/v 범위의 양으로 존재하고, 4급 암모늄 화합물이 약 0.000085 내지 약 0.00012% w/v 범위의 양으로 존재하고, 아미도-아민 화합물이 약 0.0006 내지 약 0.0014% w/v 범위의 양으로 존재하는 용액.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히알루론산 또는 이의 염이 약 0.025% w/v 내지 약 0.085% w/v 범위의 양으로 존재하는 용액.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히알루론산 또는 이의 염이 약 0.04% w/v 내지 약 0.08% w/v 범위의 양으로 존재하는 용액.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다량체 비구아나이드 화합물이 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, 폴리아미노프로필 비구아나이드 및 1,1'-헥사메틸렌-비스(5-[2-에틸헥실]비구아나이드)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 4급 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42, N-도데실{4,4'-(2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸-3,9-디일)}디피리디늄 디브로마이드, 3,3'-[1,4-페닐렌비스(옥시)]비스(1-도데실 피리디늄)디브로마이드; 3-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-{[(1-도데실피리디늄-3-일)옥시]메틸}프로폭시)-1-도데실피리디늄 디브로마이드, 5,50-[2,20-(테트라메틸렌디카보닐디옥시)디에틸]비스(3-알킬-4-메틸티아졸륨 요오다이드) 및 [4,40-(1,6-헥사메틸렌디티오)비스(1-옥틸피리디늄요오다이드)]로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아미도-아민 화합물이 미리스타미도프로필 디메틸아민인 용액.
  8. 제 7 항에 있어서,
    다량체 비구아나이드 화합물이 폴리(헥사메틸렌 비구아나이드)이고, 4급 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1인 용액.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 약 0.01% w/v 내지 약 0.06% w/v 범위의 양의 킬레이트화제, 및/또는 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 완충제, 및/또는 약 0.01% w/v 내지 약 0.25% w/v 범위의 양의 점도-조절제, 및/또는 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 표면-활성 화합물, 및/또는 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v 범위의 양의 등장화제, 및/또는 임의적으로는 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 칼슘 염 및/또는 임의적으로는 약 0.001% w/v 내지 약 0.015% w/v 범위의 양의 마그네슘 염중 하나 이상을 추가로 포함하는 용액.
  10. 제 9 항에 있어서,
    킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산인 용액.
  11. 제 9 항에 있어서,
    완충제가 보레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제인 용액.
  12. 제 9 항에 있어서,
    점도-조절제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 용액.
  13. 제 12 항에 있어서,
    점도-조절제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인 용액.
  14. 제 9 항에 있어서,
    표면-활성 화합물이 폴록사민인 용액.
  15. 제 9 항에 있어서,
    등장화제가 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화칼륨의 조합인 용액.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 다목적 소독액인 용액.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 치료법에 사용하기 위한 것인 용액.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 소독, 특히 안과 용도에서의 소독에 사용하기 위한 것인 용액.
  19. 소독, 특히 콘택트 렌즈의 소독에서의, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 용액의 비-치료적 용도.
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