CN114761047A - 用于眼科应用的高透明质酸盐多用途消毒液 - Google Patents
用于眼科应用的高透明质酸盐多用途消毒液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及眼科制剂，其中三种不同种类的消毒剂(多聚双胍化合物、季铵化合物和抗真菌/抗棘阿米巴属化合物)的协同组合，特别是聚六亚甲基双胍、聚季铵盐‑1和肉豆蔻酰氨基丙基二甲胺的组合，使得能够使用高浓度的透明质酸盐来提供更好的舒适性和对角膜健康的支持，而不损害抗微生物功效。该新颖的眼科制剂支持使用目前市售的多用途消毒液的大于7.5倍高的浓度的透明质酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及用于眼科用途的新颖多用途消毒液。
背景技术
用于隐形眼镜清洁和消毒的多用途溶液，被称为多用途消毒液(multi-purposedisinfections solution,MPDS)，是方便的，因为所述多用途溶液允许在单一操作中清洁镜片：不需要中和清洁溶液，并且镜片不需要必须例如用基于过氧化氢的产品冲洗。MPDS必须彻底清洁并有效消毒隐形眼镜。此外，它应该在隐形眼镜佩戴期间提供舒适性。随着工作环境的变化，例如，屏幕和智能手机的广泛使用、暴露在空调下等，已经越来越多地导致干眼和眼睛发炎的问题，舒适性方面最近已经获得了特别的关注。这些症状往往在隐形眼镜佩戴者身上加重。这种被称为“隐形眼镜相关干眼症”的病症可导致患者停止使用隐形眼镜(Brafman和Eiden.Review of Cornea&Contact Lenses,2012年1月/2月，第18-21页)。透明质酸(Hyaluronic acid,)经常在眼科制剂和组合物中用作再润湿和舒适剂。HA是一种天然存在的聚合物，其由葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺重复单元构成。HA通常在哺乳动物中具有高分子量(高达数百万道尔顿)，并且存在于细胞外基质、上皮、神经和结缔组织以及眼睛的玻璃体中(Stern等人，Eur.J.Cell Biol.(2006)85:699-715；Saranraj等人，Int.J.Pharma.Biol.Sci.Arch.(2013)4:853-859)。在过去的几十年中，发现了在化妆品，特别是眼科产品中补充HA的几个积极方面。由于其强吸水能力(Holban&Grumezescu.Elsevier(2016).ISBN:9780323477222)，HA增加角膜表面的可润湿性和润滑性并积极地影响泪膜的稳定性，从而导致泪膜蒸发速率降低和泪膜破裂时间增加(Zheng等人，Cornea.(2013)32:1260-1264；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(2014)55:3454-60；Saeed等人，Pak.J.Med.Sci.(2013)29:1055-1058；You等人，J.Ocul.Pharmacol.Th.(2018)34:557-564；Oh等人，J.Ocul.Pharmacol.Th.(2014)30:533-542)。这些方面是舒适“感”和减少干眼症样症状的主要原因。此外，HA可以起到自由基清除剂的作用，并防止由活性氧物质(reactive oxygenspecies,ROS)引起的损伤。已知HA促进角膜细胞迁移和角膜上皮再生，并在各种伤口愈合过程中具有活性。此外，据报道，该聚合物保护角膜上皮细胞免受去污剂例如十二烷基硫酸钠和表面活性剂例如苯扎氯铵的损伤(Wu等人，J.Ophthalmol.(2017)Article ID 3678586；Nishida等人，(1991)Exp.Eye Res.53:753–758；Saranraj等人，(2013)Int.J.Pharm.Biol.Sci.Arch.4:853-859；Carlson等人，(2018)J.Ocul.Pharmacol.Th.34:360-364)。然而，造成后一种积极效应的物理化学特性中的一些物理化学特性也妨碍了HA在MPDS中的使用。尽管HA有效浓度的提高可例如用于不含防腐剂的人工泪液中，但相同的浓度将抑制常用消毒剂(例如季铵化合物)在MPDS中的抗微生物效应。出现这种抑制是因为HA是一种阴离子聚合物，其能与阳离子消毒剂形成复合物，从而导致阳离子消毒剂聚集和失活(美国专利号8,119,1125,858,346和5,559,104)。原则上，HA的抑制效应可以通过增加消毒剂的浓度来补偿。然而，此类补偿可能不容易实现，因为消毒剂在高浓度下是细胞毒性的。(Pellinen等人，Curr.Eye Res.(2012)37:145-154；Paimela等人，Molecular Vision(2012)18:1189-1196)。因此，不足为奇的是市售MPDS中HA的浓度通常不超过约0.01％(w/v)。因为舒适效应预期随着浓度的增加而增加，所以开发含有更大浓度HA的眼科溶液应该是重要的目标(You等人，J.Ocul.Pharmacol.Th.(2018)34:557-564)。Torretta等人(Int.J.Immunopathol.Pharmacol.(2016)29:438-442)和Romano等人(J.Bone Jt.Infect.(2017)2:63-72)的研究进一步支持了较高HA浓度将有益的概念。后一项研究提供证据表明在HA浓度升高的情况下，某些细菌菌株不会形成生物膜。应注意，美国专利号8,119,112和8,664,180提出，MPDS中可能含有超过0.01％w/v的HA浓度。然而，美国专利号8,664,180没有明确教导此类组合物，而美国专利号8,119,112虽然描述了具有高浓度HA的MPDS，但只提供了含有0.01％w/v HA的组合物具有足够抗微生物活性的实验证据。
本公开涉及MPDS，所述MPDS支持比市售MPDS中存在的更高浓度的HA，而不损害抗微生物活性或清洁功效。
发明内容
本发明涉及眼科制剂，其中三种不同种类的消毒剂(多聚双胍化合物、季铵化合物和抗真菌/抗棘阿米巴属化合物)的协同组合，特别是聚六亚甲基双胍、聚季铵盐-1和肉豆蔻酰氨基丙基二甲胺的组合，使得能够使用高浓度的透明质酸来提供更好的舒适性和对角膜健康的支持，而不损害抗微生物功效。本公开的新颖眼科制剂支持使用目前市售MPDS的大于7.5倍高的浓度的透明质酸。
本发明的溶液也可优选称为本发明的眼科制剂，或本发明的多用途消毒液(MPDS)。
因此，本公开涉及用于眼科用途的MPDS，所述MPDS包含多聚双胍化合物、季铵化合物和抗真菌/抗棘阿米巴属试剂，和透明质酸或透明质酸盐。所述多聚双胍化合物可以约0.00005重量/体积(w/v)至约0.0005％w/v的量存在，所述季铵化合物以约0.00005％w/v至约0.0025％w/v的量存在，并且所述抗真菌/抗棘阿米巴属试剂以约0.00005％w/v至约0.0025％w/v的量存在。所述抗真菌/抗棘阿米巴属试剂可以是酰氨基胺化合物，例如肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(MAPD)或氯己定磺酸酯。MAPD是优选的。透明质酸或透明质酸盐以超过0.01％w/v但小于约0.1％w/v的量存在。本公开的MPDS的各组分的优选浓度是：多聚双胍化合物在约0.000075％w/v至约0.00025％w/v的范围内，季铵化合物在约0.00005％w/v至约0.002％w/v的范围内，抗真菌/抗棘阿米巴属试剂在约0.00005％w/v至约0.002％w/v的范围内，并且透明质酸或透明质酸盐在约0.0151％w/v至约0.09％w/v的范围内。更优选的浓度是：多聚双胍化合物、季铵化合物、抗真菌/抗棘阿米巴属试剂和HA分别为约0.0001％w/v至约0.0002％w/v、约0.000075％w/v至约0.001％w/v、约0.0001％w/v至约0.0018和约0.025％w/v至约0.085％w/v。最优选的浓度分别是0.00012％w/v至0.00016％w/v、0.000085％w/v至0.00012％w/v、0.0006％w/v至0.0014％w/v和0.04％w/v至0.08％w/v。
如本文所理解的，酰氨基胺化合物优选被定义为由一个脂肪酸分子和一个二胺分子形成的脂肪酸和二胺化合物的酰胺。本发明的酰氨基胺化合物优选含有酰胺基-C(O)NH-和氨基-NR2，其中每个R独立地是氢或任选取代的烃。如本文所理解的脂肪酸优选涉及链烷酸，所述链烷酸任选地含有一个或多个C＝C键，并且任选地被取代，特别是被-OH基团取代。优选地，脂肪酸具有2至30个碳原子。更优选地，脂肪酸具有4至28个碳原子。如本文所定义的二胺分子优选含有两个氨基以及具有1-10个碳原子的亚烷基部分，所述氨基中的一个氨基可以任选地被一个或多个C1-C4烷基取代。
多聚双胍化合物选自由以下组成的组：聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨基丙基双胍(PAPB)和1,1'-六亚甲基-双(5-[2-乙基己基]双胍)，并且季铵化合物选自由以下组成的组：聚季铵盐-1(PQ-1)、聚季铵盐-10(PQ-10)、聚季铵盐-42、N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物、3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物、3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-{[(1-十二烷基吡啶鎓-3-基)氧基]甲基}丙氧基)-1-十二烷基吡啶鎓二溴化物、5,50-[2,20-(四亚甲基二羰基二氧基)二乙基]双(3-烷基-4-甲基噻唑鎓碘化物)和[4,40-(1,6-六亚甲基二硫代)双(1-辛基吡啶鎓碘化物)。最优选的双胍化合物是PHMB，并且最优选的季铵化合物是PQ-1。优选地，聚六亚甲基双胍(PHMB)也可以称为聚(六亚甲基双胍)。进一步优选地，如本文所述的每种化合物被理解为该化合物或其药学上可接受的盐。因此，例如，术语聚六亚甲基双胍(PHMB)在本文中优选理解为聚六亚甲基双胍(PHMB)或其药物盐。
如本文所理解的，多聚双胍化合物优选定义为含有多于一个双胍部分-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-的化合物，更优选地其被定义为包含重复单元的化合物，所述重复单元包含双胍部分-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。如本文所定义的多聚双胍化合物也可以指如本文所定义的化合物的药学上可接受的盐。
优选地，本文所述的任何化合物也可以作为药学上可接受的盐存在。“药学上可接受的盐”优选定义为所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括那些衍生自无机酸(例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的盐；以及由有机酸(例如但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等)制备的盐。本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备。有机溶剂包括但不限于非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可见于Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing Company,Easton,PA,1990，第1445页，该文献的公开内容据此以引用方式并入。
本公开的MPDS包含以下附加组分中的一者或多者，更典型地大多数或全部：
浓度为约0.01-0.06％w/v的螯合剂、浓度为约0.01-1％w/v的缓冲液或缓冲剂、浓度为约0.01-0.25％w/v的粘度调节剂、浓度为约0.01-1％w/v的表面活性化合物、浓度为约0.001-1％w/v的张度剂，以及浓度各自为约0.001-0.015％w/v的钙盐和/或镁盐，例如MgCl2和/或CaSO4。优选地，本公开的MPDS包含以下附加组分中的一者或多者，更典型地大多数或全部：
浓度为约0.01-0.06％w/v的螯合剂、浓度为约0.01-1％w/v的缓冲液或缓冲剂、浓度为约0.01-0.25％w/v的粘度调节剂、浓度为约0.01-1％w/v的表面活性化合物、浓度为约0.001-1％w/v的张度剂，以及任选的浓度各自为约0.001-0.015％w/v的钙盐和/或镁盐，例如MgCl2和/或CaSO4。最优选的是乙二胺四乙酸(EDTA)作为螯合剂，硼酸盐缓冲剂作为缓冲剂，羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘度调节剂(附加优选的化合物是羧甲基纤维素(CMC)和羟乙基纤维素)，泊洛沙胺作为表面活性剂，并且氯化钠或氯化钠和氯化钾的组合作为张度剂。
优选地，本发明的多用途消毒液可进一步包含以下中的一者或多者：量在约0.01％w/v至约0.06％w/v范围内的螯合剂、量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的缓冲液、量在约0.01％w/v至约0.25％w/v范围内的粘度调节剂、量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的表面活性化合物、量在约0.001％w/v至约1％w/v范围内的张度剂、量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的钙盐，和量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的镁盐。
具体实施方式
本发明涉及一种新颖的多用途消毒液(MPDS)，所述新颖的多用途消毒液可用于隐形眼镜的清洁、消毒和贮存。申请人发现，在含有来自MPDS中通常使用的两种类别的消毒剂(即多聚双胍化合物和季铵化合物)的MPDS中，被包含作为润湿、润滑和角膜支持剂的透明质酸盐(HA)的浓度无法在不丧失有效的抗微生物活性的情况下显著增加到超过0.01％w/v。需要再次注意的是，来自Bausch&Lomb公司的Biotrue是这种类型的典型MPDS，其含有0.01％w/v的HA。据推测，由于HA对阳离子消毒剂的浓度依赖性灭活，此类MPDS中更高浓度的HA是不能容忍的。
令人惊讶地发现，添加第三类消毒剂，即抗真菌/抗棘阿米巴属试剂，有效地抵消了HA对MPDS的抗微生物活性的负面影响。适当的抗微生物活性维持在市售MPDS中使用的7.5倍高的HA浓度。
因此，本公开的MPDS制剂包含三种类型的消毒剂，多聚双胍化合物、季铵化合物和抗真菌/抗棘阿米巴属试剂。多聚双胍化合物可以是但不限于聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨基丙基双胍(PAPB)、或1,1'-六亚甲基-双(5-[2-乙基己基]双胍)(阿来西定二盐酸盐)。优选的多聚双胍化合物是PHMB。多聚双胍化合物(或其合适的盐)的典型浓度范围是约0.00005-0.0005％(w/v)。优选地，该化合物以约0.000075-0.00025％(w/v)的浓度存在。更优选的范围是约0.0001-0.0002％(w/v)，最优选的是约0.00012-0.00016％(w/v)。最优选地，该化合物以约0.00015％(w/v)的浓度存在。
合适的季铵化合物包括但不限于聚季铵盐-1(PQ-1；也称为Polyquad(Alcon))、Polyquaternium-10(PQ-10)和Polyquaternium-42(PQ-42)。这些化合物也可以优选地称为优选的季铵化合物。附加合适的季铵化合物是N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物(4TOSU-12)、3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物(3PHBO-12)；3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-{[(1-十二烷基吡啶鎓-3-基)氧基]甲基}丙氧基)-1-十二烷基吡啶鎓二溴化物(3HHDMP-12)、5,50-[2,20-(四亚甲基二羰基二氧基)二乙基]双(3-烷基-4-甲基噻唑鎓碘化物)(5DEBT-4,8)和[4,40-(1,6-六亚甲基二硫代)双(1-辛基吡啶鎓碘化物)](4DTBP-6,8)(Yamamoto等人，Biocontrolscience(2016)21:231-241；Ohkura等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005)13:2579-2587)。聚季铵盐化合物在例如Iwata等人，Springer Science&BusinessMedia.2012-10-02.ISBN 9784431540618中有所描述。对于季铵化合物(QAC)(或其合适的盐)，典型的范围为约0.00005-0.0025％(w/v)。优选地，浓度为约0.00005％(w/v)至约0.0020％(w/v)，更优选地为约0.000075％(w/v)至约0.001％(w/v)，最优选地为约0.000085％(w/v)至约0.00012％(w/v)。甚至更优选地，浓度为约0.00010％(w/v)。由于它们的较低细胞毒性和潜在的变应原性，具有几个季铵基团重复单元的多聚QAC比单体QAC更优选。从此亚类中，最优选的多聚QAC是聚季铵盐-1(PQ-1)。在一些实施方式中，可以采用在同一实体中具有两个季铵基团的所谓的双QAC，例如(4TOSU-12)，因为它们比常规单体QAC具有更高的活性和更好的生物相容性。双QAC和PQ-1的混合物也适用于本公开的眼科制剂。
优选地，聚季铵盐-1在本文中被理解为根据CAS号75345-27-6的化合物。如本文所定义的聚季铵盐-1可在Biosynth Carbosynth(FP163582)商购获得。
优选地，聚季铵盐-10在本文中被理解为根据CAS号68610-92-4的化合物或组合物。如本文所定义的聚季铵盐-10可在Merck KGaA(525944)商购获得。
优选地，聚季铵盐42在本文中被理解为根据CAS号31512-74-0的化合物或组合物。如本文所定义的聚季铵盐-42可在Biosynth Carbosynth(FP59606)商购获得。
合适的抗真菌/抗棘阿米巴属试剂是肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(MAPD；也称为Aldox(Alcon))或其它酰氨基胺化合物，或葡糖酸氯己定。最优选的是MAPD/Aldox。抗真菌/抗棘阿米巴属试剂通常以约0.00005％(w/v)至约0.0025％(w/v)的浓度包含在本公开的MPDS中。浓度优选为约0.00005％(w/v)至约0.0020％(w/v)，更优选约0.0001％(w/v)至约0.0018％(w/v)，最优选约0.0006％(w/v)至约0.0014％(w/v)。甚至更优选地，浓度为0.00120％(w/v)。
在本公开的眼科制剂中利用的HA(作为游离酸或其可接受的盐)通常具有约50,000道尔顿至约2百万道尔顿(2MDa)，优选约0.4MDa至约1.8MDa，最优选约1.2MDa至约1.8MDa的分子量。如本文所理解的，HA的分子量优选是指重均分子量，如下所述测定
HA的分子量是使用凝胶渗透色谱(GPC)法，使用以下方案用支链淀粉标准品测定的。在洗脱缓冲液(含有0.05％(w/v)NaN3的去离子水)中制备3mg/mL透明质酸的储备溶液。随后，将0.4mL储备溶液注入经回火的GPC装置(1260Infinity LC系统，Agilent,SantaClara,CA)的端口中。在洗脱缓冲液中以1.0mL/min的恒定流速执行色谱分析。将透明质酸样品在Suprema双柱系统(预柱，线性XL；5μm粒径；PSS,Mainz,Germany)上分离，该Suprema双柱系统放置于55℃的外部柱温箱中。通过RI(折射率)和紫外检测器分析共聚物。使用从PSS(Mainz,Germany)获得的支链淀粉标准品建立校准曲线(10个点)，所述支链淀粉标准品包括以下10种聚合物(给出了Mw、Mn和PDI)：(1)Mw：342/Mn：342，PDI 1.0；(2)Mw：1320/Mn：1080，PDI 1.23；(3)Mw：6200/Mn：5900，PDI 1.05；(4)Mw：10000/Mn：9200，PDI 1.09；(5)Mw：21700/Mn：20000，PDI 1.09；(6)Mw：48800/Mn 45500，PDI 1.07；(7)Mw：113000/Mn：100000，PDI 1.13；(8)Mw：210000/Mn 189000，PDI 1.11；(9)Mw：366000/Mn 318000，PDI 1.15；(10)Mw：805000/Mn：636000，PDI：1.27。参照该标准品来估算表征的共聚物的分子量。为此，基于通过软件PSSWinGPC Unichrom V:8.1 Build 2827(PSS；https://www.pss-polymer.com/)进行的GPC测量来确定聚合物的重均分子量(Mw)、聚合物的数均分子量(Mn)及其PDI。
HA浓度通常大于0.01％w/v且小于0.1％w/v。优选地，该HA浓度为约0.0151％(w/v)至0.09％(w/v)，更优选地为约0.025％(w/v)至0.085％(w/v)，最优选地为约0.04％(w/v)至约0.08％(w/v)。为了使眼科制剂的安全性最大化，HA优选来源于生物技术过程，例如通过用细菌发酵生产或在无细胞系统中使用合适的酶来生产。
目前，通过从动物组织，主要是鸡冠中提取，或者经由采用经遗传修饰的细菌菌株的大规模发酵，来以工业规模生产HA(Liu等人，Microb.Cell Fact.(2011)10:99)。这两种方法有其优点，但从安全角度来看，生物技术方法对于生产用于医疗装置的HA(例如镜片护理液)是优选的。从动物组织中提取需要苛刻的条件(研磨、酸处理、使用有机溶剂等)并导致HA部分降解，从而增加了聚合物的多分散指数(PDI)。因此，批次间的变异性可能会增加(Boeriu等人，Int.J.Carbohydr.Chem.(2013)第2013卷，文章ID 624967)。此外，来自动物源的HA可能仍然与动物蛋白结合，并且取决于来源，可能还含有核酸、朊病毒以及伴随免疫反应或疾病传播风险的病毒(Shiedlin等人(2004)Biomacromolecules 5:21222-2127)。来自生物技术方法的HA可能不太可能被污染。内毒素的存在可以通过使用无内毒素的菌株例如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)来避免。此外，与组织提取的HA相比，通过生物技术生产的HA具有较低的PDI，前提条件是培养条件被仔细监测和控制。迄今为止，可以通过发酵生产分子量至多2MDa的HA。使用分离的酶的无细胞系统产生了分子量为至多1-2MDa的HA。后者的分子量范围非常适合于眼科制剂，因为高分子量的HA具有大吸水能力，并且由于它们的高粘度，较小分子大小的HA在隐形眼镜/眼睛表面上保持更长时间(Sze等人，Biotech.(2016)6:67及其中引用的参考文献)。
本公开的MPDS通常还包含缓冲液组分。缓冲液的类型和量经选择为使得MPDS组合物满足所需的性能标准，例如物理化学属性和保质期稳定性、抗微生物功效、缓冲能力等因素。缓冲液还经选择为提供与眼睛的目标组织以及旨在使用该组合物的任何隐形眼镜相容的pH值。合适的可以是硼酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、tris、tris/甘氨酸或bis-tris缓冲液以及它们的组合。合适的还可以是磷酸盐。优选地，缓冲液是硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、tris、tris/甘氨酸、bis-tris缓冲液或它们的组合。通常，对于眼科制剂，接近人泪液的pH，例如约7.5的pH是非常有用的，尽管约6.0至约8.0，更优选约6.2至约7.8，还更优选约7.0至约7.7的更宽pH范围也是可接受的。缓冲物质通常以约0.01％w/v至约1％w/v的浓度存在。
旨在有效清洁隐形眼镜的本公开的眼科制剂通常包含一种或多种表面活性物质。有用的表面活性物质是但不限于泊洛沙姆(由聚环氧丙烷(PPO)的中心疏水链侧接聚环氧乙烷(PEO)的两个亲水链构成的非离子三嵌段共聚物)、泊洛沙胺(具有乙二胺核的非离子共聚物，所述乙二胺核的胺基被可变长度和组成的PPO/PEO链取代)或聚山梨醇酯型物质(衍生自用各种脂肪酸酯化的乙氧基化脱水山梨醇(山梨醇的衍生物)的油状液体)。
包含此类表面活性物质导致在镜片处理期间有效的镜片清洁，而基本上不影响MPDS组合物的抗微生物活性。制剂中表面活性物质的浓度通常在约0.01％w/v至约1％(w/v)的范围内。泊洛沙胺是优选的。泊洛沙胺的示例是Tetronic 90R4、Tetronic 701、Tetronic 1304和Tetronic 1107。优选地，泊洛沙胺是Tetronic 90R4、Tetronic 1304和Tetronic 1107。泊洛沙胺的清洁特性分别取决于PEO/PPO的比率和分子量。
Tetronic 90R4优选被定义为根据CAS号26316-40-5的化合物或组合物，其可从Sigma Aldrich以目录号435546购得。优选地，Tetronic 90R4的数均分子量是7200Da。
Tetronic 701优选被定义为根据CAS号26316-40-5的化合物或组合物，其可从Sigma Aldrich以目录号435511购得。优选地，Tetronic 701的数均分子量是3600Da。
Tetronic 1304优选被定义为根据CAS号26316-34-5的化合物或组合物。优选地，Tetronic 1304的数均分子量是10500Da。
Tetronic 1107优选被定义为根据CAS号26316-40-5的化合物或组合物。优选地，Tetronic 1107的数均分子量是15000Da。
目前公开的MPDS制剂通常包含螯合剂或螯合剂混合物。此类螯合剂应该能够与钙离子和镁离子以及与有时存在于隐形眼镜中的残留重金属离子相互作用。它们还应该与眼科或医学应用兼容。合适的螯合剂是但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、N,N-双(羧甲基)-L-谷氨酸四钠(GLDA)、亚氨基二琥珀酸四钠、N-(1-羧乙基)亚氨基二乙酸三钠(MGDA)、(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)(DOTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、三亚乙基四胺-N,N,N',N",N"',N"'-六乙酸(TTHA)和柠檬酸盐。EDTA和GLDA是优选的，因为它们是优良的螯合剂并且具有良好的水溶性。GLDA是易生物降解的。制剂中螯合剂的浓度通常在约0.01％w/v至约0.06％w/v的范围内。需注意市售的MPDS，例如Bausch&Lomb的Biotrue，含有较高的螯合剂水平。本公开的MPDS还可包含浓度为约0.001％w/v至约0.015％w/v的低浓度钙盐和/或镁盐，由此所添加的二价阳离子的组合摩尔量低于在相同制剂中采用的螯合剂的摩尔量。
目前公开的眼科制剂的渗透压可以用张度剂调节。合适的张度剂的示例是但不限于氯化钠盐、氯化钾盐、氯化钙盐和氯化镁盐、葡萄糖、甘油、丙二醇、糖(例如山梨糖醇、甘露醇)、氨基酸例如甘氨酸，以及这些试剂的混合物。优选的张度剂是氯化钠或氯化钠和氯化钾的组合，这些试剂可以与甘露醇、山梨糖醇或甘氨酸组合以增加缓冲或自由基清除能力。张度剂通常以在约0.001％w/v至约1％w/v范围内的量使用。优选地，张度剂将以导致在约220mOsm/kg与380mOsm/kg之间，更优选在约240mOsm/kg与320mOsm/kg之间，最优选在约280mOsm/kg与310mOm/kg之间的最终渗透值的量采用。
可包含在本公开的制剂中的粘度调节剂包括纤维素聚合物(包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素)、甘油、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(丙烯酰-赖氨酸)或含有侧链丙烯酸酯化的氨基酸的共聚物、藻酸盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖多糖(瓜尔胶)、刺梧桐胶、琼脂糖、刺槐豆胶、黄蓍胶和黄原胶。粘度调节剂以有效提供所需润滑效应的量采用。这些试剂的浓度通常将在约0.01％w/v与0.25％w/v之间。优选的粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羟乙基纤维素(HEC)。最优选的是HPMC，其也是一种优良的润湿剂。HPMC例如由“The Dow Chemical Company”(“Dow”)以商标METHOCEL出售。可用的多种类型在甲氧基/羟丙基基团官能化程度以及分子量方面不同。合适类型的HPMC(或其它粘度调节剂)可经选择以实现通常在约0.5毫帕-秒(mpa·s)与约4mpa·s之间，优选在约1.0mpa·s与约3.5mpa·s之间，更优选在约1.25mpa·s与约3.25mpa·s之间，最优选在约2.0mpa·s与约2.8mpa·s之间的所需粘度。
如本文所提及的粘度测定是使用锭子粘度计执行的。为此，将300mL样品溶液倒入500mL玻璃烧杯中，并在23℃水浴中回火30分钟。使用布鲁克菲尔德粘度计(DV-II，60rpm，锭子1，23℃)测定粘度。
表1和表2中描述了根据本公开的典型MPDS制剂。如技术人员所知，本发明的制剂优选可通过混合和稀释所述组分中的每种组分的水性储备溶液来获得。技术人员知道，在疏水剂例如如Aldox的情况下，可以优选制备乙醇储备溶液以将疏水剂加入到水性制剂中。
表1：示例性制剂，基于硼酸盐的缓冲体系
表2：示例性制剂，基于磷酸盐的缓冲体系
通过参考以下实施例，将更容易地理解如此一般描述的本发明，这些实施例是通过举例说明的方式提供的，并且并非旨在限制本发明。
实施例
实施例1：根据ISO 14729的抗微生物防腐功效
为了获得提供更高患者舒适度的MPDS，制备制剂A和制剂B，所述制剂A和制剂B基于与市售MPDS中采用的相同的多聚双胍和季铵化合物，但含有高50％浓度的HA(表3)。根据ISO 14729测试方案，使用包含0.01％(w/v)HA的MPDS Biotrue作为测试方案的阳性对照，测试这些制剂使微生物生长失活的能力。需注意，使用螺旋平板法进行细胞计数。
表3所测试的制剂：
*制剂A至E还包含硼酸(0.1％w/v)、十水合四硼酸二钠(0.3％w/v)、HPMC(0.08％w/v)、Tetronic 90R4(0.1％w/v)、EDTA(二水合钠盐—0.04％w/v)、氯化钾(0.04％w/v)、氯化钠(0.5％w/v)、二水合氯化钙(0.002％w/v)和七水合硫酸镁(0.002％w/v)；pH 7.5(通过添加32％w/w的HCl水溶液进行调节)。**制剂F还包含一元磷酸二氢钠(一水合物，最终浓度为0.1％w/v)、二元磷酸氢二钠(七水合物，最终浓度为0.4％w/v)、HPMC(0.08％w/v)、Tetronic 90R4(0.1％w/v)、EDTA(钠盐二水合物—0.04％w/v)、氯化钾(0.04％w/v)、氯化钠(0.5％w/v)；pH 7.5(通过添加20％w/w的NaOH水溶液进行调节)。
后面的组分以括号中所示的浓度存在，所述浓度在如上所述的范围内。
将含有至少10ml制剂/攻击生物体的测试溶液接种足以提供在1.0×105cfu/ml与1.0×106cfu/ml之间的最终计数的适当数量的攻击生物体，随后于20-25℃孵育至多32h。在2小时、4小时、6小时和8小时处，取出1ml溶液的等分试样，并使用螺旋板方法分析活微生物的残余含量。该方法的检测限是102个微生物(即，如果在接种时，微生物计数是106，则最大可检测的对数减少将是4.0)。在酵母和真菌攻击(白假丝酵母(C.albicans)和茄病镰刀菌(F.solani))的情况下，在32h后采集附加样品。典型的测试结果在表4中显示。表4中的符号“>”表示没有观察到集落形成单位(colony-forming unit,CFU)。
根据ISO 14729(第一版2001-04-15)执行生物体活菌计数的测定和对数减少的测定，不同之处在于使用螺旋板法(Gilchrist等人，Appl Microbiol.1973年2月；25(2):244-52)来回收攻击生物体。仅记录可计数平板上的菌落形成单位(Cfu)。如本文所定义的，可计数平板是指对于细菌和酵母具有30cfu/平板至300cfu/平板，并且对于霉菌具有8cfu/平板至80cfu/平板的平板。记录可计数平板上的(cfu)平均数(一式三份)，并通过分配相应攻击生物体的接种值来计算指定时间点[2h、4h、6h、8h(细菌)或2h、4h、6h、8h、32h(酵母、霉菌)]的微生物减少量。
表4：制剂的抗微生物活性
此表中的数据代表来自三个独立实验的平均值。实验在同一个实验室中执行，并且由同一个检查员进行。
制剂A和制剂B都不符合ISO测试程序的主要标准(在推荐的浸泡时间内，细菌对数减少3.0，酵母和霉菌对数减少1.0)(表4)。因此，当HA浓度显著增加时，PHMB和PQ-1的组合，即使以比阳性对照制剂Biotrue中更高的浓度使用，也不能提供足够的抗微生物活性。抗真菌活性尤其受到影响。用第二双胍化合物代替PQ-1导致了甚至更低的抗微生物活性。抗细菌和抗真菌活性都较低。总之，测试结果表明，存在仅(两种不同类别或相同类别的)两种消毒剂不足以在与市售MPDS相比具有显著增加的HA浓度的MDS中提供足够的抗微生物活性。
然后，申请人进行实验以确定添加第三种消毒剂是否可以弥补制剂A和b的不足。使用MAPD/Aldox作为第三种消毒剂获得了优异的结果(关于制剂C的描述见表3，数据参见表4)。MAPD的效应强到足以允许将PQ-1的水平降低到阳性对照制剂，即市售MPDS Biotrue中存在的水平(关于制剂D的描述参见表3，数据参见表4)。假设舒适度随着浓度的增加而增加，则制剂E中HA的浓度进一步增加(参见表2)到为市售MPDS(例如，Biotrue)中存在的浓度7.5倍高的水平。如表4中的数据所揭露，制剂E的杀细菌和杀真菌活性在4h和所有随后的时间点很容易满足ISO测试程序的主要标准。因此，包含来自三个类别的消毒剂，即双胍化合物、季铵化合物和酰氨基胺化合物的制剂E似乎提供了患者舒适度(由于高水平HA的存在)和抗微生物活性的最佳组合。需注意的是，与包含较低浓度HA的制剂(例如，制剂C和制剂D)相比，制剂E在2h处的抗微生物活性略低，这并不具有实际意义，因为镜片佩戴者通常将其隐形眼镜在MPDS中孵育过夜(6-8h)。
此外，基于磷酸盐缓冲体系的制剂F用根据ISO 14729的相同方案进行测试。主要标准如下：三种测试生物体(细菌)的对数减少在4h后达到>3.0，并且两种真菌菌株的对数减少在6-8h后达到>1.0。这些结果表明，所公开的三类消毒剂的协同效应在各种缓冲体系中都是有效的。
实施例2：根据ISO 14730的长期抗微生物防腐功效
为了评估本公开中提出的MPDS的长期功效，将制剂E接种五种标准测试生物体，随后于20-25℃贮存长达28天。根据ISO 14730测试程序，在添加微生物后(T 0h)以及在贮存7天、14天、21天和28天后，立即从测试溶液中取出等分试样并测定存活的生物体。取出第14天的等分试样后，立即用1×104CFU/ml至1×105CFU/ml的相同微生物重新接种测试溶液。计算每个时间点测试生物体水平的对数下降。结果在表6中呈现：
表6：通过制剂E实现的长期抗微生物防腐
考虑到测定的灵敏度，在平板上没有观察到菌落的地方使用“大于”符号(>)(关于细节参见实施例1)。
测试方法验收标准：
阳性对照对指示生物体的生长呈阳性。阴性对照对指示生物体的生长呈阴性。在所报告的测试制剂溶液中，适用性控制必须表现出≥50％的生物体回收率。
符合美国药典(United States Pharmacopeia,USP)的第1类产品(注射剂、其他非肠道产品，包括乳剂、耳用产品、用水性基质或媒介物制成的无菌经鼻产品和眼科产品)的测试标准：
细菌：对数减少相对于第7天的初始计算计数不少于1.0，对数减少相对于第14天的初始计数不少于3.0，并且计数从第14天到第28天没有增加。
酵母和霉菌：相对于第7天、第14天、第28天的初始计算计数没有增加
制剂E符合所有测试标准。特别是对于难以治疗的真菌巴西曲霉，制剂E的表现非常优异，在第14天对数下降为2.35，在第21天和第28天，即在第14天用真菌重新接种后，对数下降>2。这表明在这种MPDS中使用的三类消毒剂的协同效应是有效且持久的，即使它含有为市售产品的7.5倍高的HA浓度。
实施例3：根据ISO 10993-5的MPDS制剂E的生物相容性
使用体外哺乳动物细胞培养模型评估具有高透明质酸含量(0.075％w/v)的制剂E在潜在细胞毒性效应方面的生物相容性。Biotrue MPDS用作对比产品。本研究根据ISO10993-5指南，Biological evaluation of medical devices-Part 5:Tests for invitro cytotoxicity进行。
简而言之，将制剂E或Biotrue的样品溶液与二倍浓缩的极限必需培养基(2x MEM)混合至50％的浓度以用于测试(测试溶液)。对照(阴性对照、试剂对照和阳性对照)在37℃的单倍浓缩的极限必需培养基(1x MEM)中提取24小时。用测试溶液或对照提取物覆盖一式三份的单层L929小鼠成纤维细胞，并在5％CO2存在下于37℃孵育48h。在孵育后，使用表5的评分系统用显微镜检查单层的异常细胞形态和细胞变性。没有观察到pH迁移(培养基中的颜色变化)。
阴性对照：高密度聚乙烯(HDPE)，提取率3cm2:1mL；总提取面积31.5cm2；用10mL提取媒介物于37℃提取24小时。
试剂对照：补充有5％胎牛血清、2％抗生素(100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2.5μg/mL两性霉素B)和1％(2mM)L-谷氨酰胺的单倍浓缩的极限必需培养基(含厄尔盐的92％Gibco MEM)。
阳性对照：无粉乳胶手套(组成：天然橡胶乳胶、氨基甲酸锌促进剂、氧化锌和二氧化钛)，提取率6cm2:1mL；总提取面积60cm2；用10mL提取媒介物于37℃提取24h。
稀释剂媒介物：补充有10％胎牛血清、4％抗生素(200单位/mL青霉素、200μg/mL链霉素和5.0μg/mL两性霉素B)和2％(4mM)L-谷氨酰胺的二倍浓缩的极限必需培养基(2xMEM)。
对照提取媒介物：1x MEM(极限必需培养基)。
实验结果在表8中显示。制剂E和Biotrue均表现出轻微的细胞毒性(1级)并且符合ISO 10993-5关于医疗设备的验收标准，因为该等级低于或等于2级(轻度细胞毒性)。试剂对照、阴性对照和阳性对照按预期执行。制剂E显示出比Biotrue更好的生物相容性：制剂E的细胞裂解率为10％，Biotrue的细胞裂解率为20％。该结果表明，与Biotrue相比，含有为Biotrue的7.5倍高浓度的HA的制剂E具有显著降低的(50％)细胞毒性潜力。
表7：评分系统
表8：生物相容性测定的结果
更大规模批次(100升)的制剂E是使用来自ICCR-Roβdorf GmbH(Germany)的评估方法和Xenometrix测试试剂盒，用根据由国际标准化组织(International Organizationfor Standardization)出版的ISO 10993的以下XTT测试进一步更详细地评估：“Biological Evaluation of Medical Devices”，Part 1:“Evaluation and testingwithin a risk management process”,2018,Part 5:“Tests for in vitrocytotoxicity”,2009。使用XTT测定，用量热法测定在用测试项目处理后的细胞增殖和活力以及细胞的线粒体代谢能力。XTT测试基于通过活性线粒体中的脱氢酶活性切割黄色四唑盐XTT[＝(3'-(1-苯基氨基羰基)-(3,4-四唑)-双-(4-甲氧基-6-硝基)-苯磺酸钠水合物)]以形成橙色水溶性甲臜染料。该方法由SCUDIERO等人于1988年首次描述。
简而言之，用制剂E在完全培养基[补充有10％FCS、1mM丙酮酸钠、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基(包含谷氨酰胺)]中的稀释系列来评估潜在的细胞毒性效应，所述稀释系列导致以下终浓度：39.1μg/mL、78.1μg/mL、156μg/mL、313μg/mL、625μg/mL、1250μg/mL；2500μg/mL、5000μg/mL。随后，在24±1h的处理时间后，检查该溶液对预先制备的小鼠L929细胞系(由DSMZ,38124Braunschweig,Germany供应)的效应。还并行测试了几个对照：
培养基对照＝完全培养基；溶剂对照＝完全培养基，阳性对照＝十二烷基硫酸钠(SDS纯度：≥99％)；溶剂＝去离子水，用完全培养基稀释至1:10(v/v)的比率。阳性对照以在3.1-250μg/mL范围内的8个浓度进行测试。阳性对照的溶剂对照＝完全培养基和10％(v/v)去离子水。
在孵育期结束时，向每个孔中加入50μL的XTT标记混合物(Xenometrix,Allschwil,Switzerland)。将细胞孵育，随后转移至酶标仪，并在450nm(参比波长690nm)下测定吸光度值(
分子设备，SoftMax Pro Enterprise软件(版本4.7.1))。活细胞数量的减少导致样品中线粒体脱氢酶整体活性的降低。如通过吸光度监测的，这种减少与所形成的橙色甲臜的量直接相关。使用以下公式计算与溶剂对照相比的相对吸光度(＝活力)：
为了计算将相对吸光度降低到溶剂对照(XTT50)的50％所需的毒物浓度，使用以下公式：
a)浓度>50＝使用>50％的溶剂对照％测量的最大浓度
b)浓度<50＝使用<50％的溶剂对照％测量的最小浓度
c)％>50＝a)处的以％为单位的相对吸光度
d)％<50＝b)处的以％为单位的相对吸光度
XTT50值越低，则测试项目的细胞毒性潜力越高。如果与溶剂对照相比，至少一个浓度的细胞活力<70％，则认为测试项目具有细胞毒性效应。
表9 XTT细胞毒性测定(制剂E)的结果
灰色阴影测试组在光度学评估中显示出细胞毒性效应。
*7个孔的平均吸光度(绝对值)
**相对吸光度[舍入值]
制剂E的XTT50值无法确定，因为活力没有降低到低于50％；
阳性对照的XTT50值：72.09μg/mL
溶剂对照(阳性对照)/培养基对照的比率：90.44％。
在这种XTT测定中，制剂E显示出对小鼠L929成纤维细胞的细胞生长没有负面影响。结果与上述形态学评定一致，并证实了该溶液的高度生物相容性。
实施例4：HA从硅酮水凝胶隐形眼镜中的长期洗脱
从文献中已知，硅酮水凝胶隐形眼镜可在孵育期间从镜片护理液中吸收HA，从而在隐形眼镜中形成一种HA贮库。在镜片佩戴期间HA从这个贮库中缓慢释放，从而改善表面可润湿性和舒适性(Scheuer等人，Clin.Ophthalmol.,2016，第1945-1952页)。由于本公开的眼科制剂含有为市售制剂例如Biotrue的1.5倍至7.5倍高的HA浓度，因此预期本公开的制剂在硅酮水凝胶镜片中具有更好的贮库效应。为了验证这一预测，对制剂E和Biotrue进行了并排比较。
在实验中，使用四种市售镜片类型，即Comfilcon A(Biofinity)、fanfilcon A(Avaira Vitality)、lotrafilcon B(Air Optix Aqua)和senofilcon A(Acuvue Oasys)来评估HA的释放。从包装中取出多个每种镜片类型的镜片，并在室温和搅动下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中平衡7h(在24孔板中；每孔2个透镜)。然后将镜片在过夜贮存条件(环境温度，无搅动)下浸泡在3mL制剂E或Biotrue中16h。在镜片护理贮存后，将镜片轻轻吸在实验室组织上以去除遗留溶液，并转移到含有500μL PBS/孔的24孔板中。然后将平板在环境温度下孵育24h。在1h、3h、5h、7h和24h处从孔中取出100μL的等分试样，并于40℃贮存直到分析。每次取出后，向孔中加入新鲜的PBS(100μL)。将等分试样进行1:200稀释，并根据制造商的使用说明通过ELISA对HA进行定量(ELISA透明质酸试剂盒，R&D Systems,Minneapolis,MN)。
结果在表10中显示。数据表明，在每个时间点(除了针对Avaira Vitality镜片在1h的时间点处)从已经用制剂E浸泡过的镜片中释放的HA量大于从已经与Biotrue一起孵育过的镜片中释放的HA量。
表10：HA从硅酮水凝胶隐形眼镜中的释放(ng/镜片)
括号中是标准偏差
实施例5：HA从硅酮水凝胶隐形眼镜长期洗脱到合成泪液中
可以进行与实施例4中讨论的实验类似的实验，以评估HA从在不同MPDS中孵育的镜片到泪液中的释放。由于人的泪液在组成上因个体而异，例如在pH、盐含量和容量渗透摩尔浓度方面不同，并且结果可能受研究参与者的行为影响，因此采用标准化的体外测试程序进行这种比较。
在实验中，将两种类型的市售硅酮水凝胶隐形眼镜(Biofinity,Comfilcon ACooper Vision和Acuvue Oasys,Senofilcon A J&J)置于24孔细胞培养平板(没有进行表面改性的平板；Eppendorf AG,Hamburg,Germany)的孔中。将待测试的MPDS制剂(制剂E；来自B&L的Biotrue；来自Cooper Vision的Hycare)的1.8ml等分试样加入到各孔中，将平板在室温下孵育8h(每种MPDS制剂4个隐形眼镜)。随后将经浸泡的隐形眼镜用0.9％NaCl溶液轻微冲洗以去除表面上残留的MPDS，并小心地转移到含有1.8ml/孔的复合合成泪液(根据Lorentz等人，Mol.Vis.(2011)17:3392-3405制备)的新鲜24孔板的各孔中。为了评估HA从隐形眼镜到合成泪液中的释放，在0h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h和24h取出40μl的等分试样。(取出的体积由新鲜的合成泪液代替，以模拟泪液的周转(根据Wilson,CambridgeUniversity Press.2004.ISBN:9780521841580为约1.2μl/min)。将等分试样于4℃贮存，直到借助于透明质酸酶联免疫吸附测定法(HA ELISA,Echelon Biosciences,USA)分析HA浓度。
预期该实验将揭示，与用其它制剂孵育的镜片相比，在每个时间点从用制剂E孵育的镜片向泪液中释放更大量的HA。
除非本文另有指示，否则本文中对值范围的描述仅旨在用作引用落入该范围的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非另有说明，否则本文提供的所有精确值都代表对应的近似值，反之亦然(例如，针对特定因子或测量值提供的所有精确示例性值可被视为还提供了在适当情况下用“约”修饰的对应近似测量值，反之亦然)。
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则术语“一”、“一个”、“该”以及类似的术语应被解释为涵盖单数和复数两者。
除非另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文中使用例如关于一个或多个要素的术语对本发明的任何方面或实施方式的描述旨在为本发明的“由一个或多个特定要素组成”、“基本上由一个或多个特定要素组成”或“基本上包含一个或多个特定要素”的类似方面或实施方式提供支持(例如，除非另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文描述为包含特定要素的组合物应理解为还描述由该要素组成的组合物)。
优选地，如本文所理解的，术语重量与体积的比率，在本文中称为w/v或(w/v)，也可以用百分比(％)值表示，是指以克(g)表示的溶解物质的重量与以毫升(mL)表示的溶液体积的比率。
本发明包括在适用法律所允许的最大范围内本文提出的方面或权利要求中所述主题的所有修改和等同物。
本申请中引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请，均应被视为已整体并入。
在以下编号的项目中公开了本发明的其他实施方式。
1.一种用于眼科应用的多用途消毒液，所述多用途消毒液包含量在约0.00005％w/v至约0.0005％w/v范围内的多聚双胍化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的季铵化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的抗真菌/抗棘阿米巴属试剂和量在约0.015％w/v至约0.1％w/v范围内的透明质酸或其盐。
2.根据项目1所述的多用途消毒液，其中所述抗真菌剂/抗棘阿米巴属试剂是酰氨基胺化合物。
3.根据项目2所述的多用途消毒液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.0001％w/v至约0.0002％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000075％w/v至约0.001％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0001％w/v至约0.0018％w/v范围内的量存在。
4.根据项目2所述的多用途消毒液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.00012％w/v至约0.00016％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000085％w/v至约0.00012％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0006％w/v至约0.0014％w/v范围内的量存在。
5.根据项目1-4中任一项所述的多用途消毒液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.025％w/v至约0.085％w/v范围内的量存在。
6.根据项目1-4中任一项所述的多用途消毒液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.04％w/v至约0.08％w/v范围内的量存在。
7.根据项目1-6中任一项所述的多用途消毒液，其中所述多聚双胍化合物选自由以下组成的组：聚六亚甲基双胍、聚氨基丙基双胍和1,1'-六亚甲基-双(5-[2-乙基己基]双胍)；所述季铵化合物选自由以下组成的组：聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-42、N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物、3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物、3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-{[(1-十二烷基吡啶鎓-3-基)氧基]甲基}丙氧基)-1-十二烷基吡啶鎓二溴化物、5,50-[2,20-(四亚甲基二羰基二氧基)二乙基]双(3-烷基-4-甲基噻唑鎓碘化物)和[4,40-(1,6-六亚甲基二硫代)双(1-辛基吡啶鎓碘化物)]，并且所述酰氨基胺化合物是肉豆蔻酰胺丙基二甲胺。
8.根据项目7所述的多用途消毒液，其中所述多聚双胍化合物是聚六亚甲基双胍，并且所述季铵化合物是聚季铵盐-1。
9.根据项目1-8中任一项所述的多用途消毒液，所述多用途消毒液进一步包含以下中的一者或多者：量在约0.01％w/v至约0.06％w/v范围内的螯合剂、量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的缓冲液、量在约0.01％w/v至约0.25％w/v范围内的粘度调节剂、量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的表面活性化合物、量在约0.001％w/v至约1％w/v范围内的张度剂、量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的钙盐、和量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的镁盐。
10.根据项目9所述的多用途消毒液，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸。
11.根据项目9所述的多用途消毒液，其中所述缓冲液是硼酸盐缓冲液。
12.根据项目9所述的多用途消毒液，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。
13.根据项目12所述的多用途消毒液，其中所述粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。
14.根据项目9所述的多用途消毒液，其中所述表面活性化合物是泊洛沙胺。
15.根据项目9所述的多用途消毒液，其中所述张度剂是氯化钠或氯化钠和氯化钾的组合。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种溶液，所述溶液包含量在约0.00005％w/v至约0.0005％w/v范围内的多聚双胍化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的季铵化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的抗真菌/抗棘阿米巴属试剂和量在约0.015％w/v至约0.1％w/v范围内的透明质酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述抗真菌剂/抗棘阿米巴属试剂是酰氨基胺化合物。
3.根据权利要求2所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.0001％w/v至约0.0002％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000075％w/v至约0.001％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0001％w/v至约0.0018％w/v范围内的量存在。
4.根据权利要求2所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.00012％w/v至约0.00016％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000085％w/v至约0.00012％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0006％w/v至约0.0014％w/v范围内的量存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.025％w/v至约0.085％w/v范围内的量存在。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.04％w/v至约0.08％w/v范围内的量存在。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物选自由以下组成的组：聚六亚甲基双胍、聚氨基丙基双胍和1,1'-六亚甲基-双(5-[2-乙基己基]双胍)；所述季铵化合物选自由以下组成的组：聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-42、N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物、3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物、3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-{[(1-十二烷基吡啶鎓-3-基)氧基]甲基}丙氧基)-1-十二烷基吡啶鎓二溴化物、5,50-[2,20-(四亚甲基二羰基二氧基)二乙基]双(3-烷基-4-甲基噻唑鎓碘化物)和[4,40-(1,6-六亚甲基二硫代)双(1-辛基吡啶鎓碘化物)]，并且所述酰氨基胺化合物是肉豆蔻酰胺丙基二甲胺。
8.根据权利要求7所述的溶液，其中所述季铵化合物是3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的溶液，其中所述季铵化合物是N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物。
10.根据权利要求7所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物是聚(六亚甲基双胍)，并且所述季铵化合物是聚季铵盐-1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的溶液，所述溶液进一步包含以下中的一者或多者：量在约0.01％w/v至约0.06％w/v范围内的螯合剂，和/或量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的缓冲液，和/或量在约0.01％w/v至约0.25％w/v范围内的粘度调节剂，和/或量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的表面活性化合物，和/或量在约0.001％w/v至约1％w/v范围内的张度剂，和/或任选的量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的钙盐，和/或任选的量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的镁盐。
12.根据权利要求11所述的溶液，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸或N,N-双(羧甲基)-L-谷氨酸四钠。
13.根据权利要求11所述的溶液，其中所述缓冲剂是硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
14.根据权利要求11所述的溶液，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。
15.根据权利要求14所述的溶液，其中所述粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。
16.根据权利要求11所述的溶液，其中所述粘度调节剂是聚(丙烯酰-赖氨酸)或含有侧链丙烯酸酯化的氨基酸的共聚物。
17.根据权利要求11所述的溶液，其中所述表面活性化合物是泊洛沙胺。
18.根据权利要求11所述的溶液，其中所述张度剂是氯化钠或氯化钠和氯化钾的组合，这些试剂可以与甘露醇组合。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的溶液，其中所述溶液是多用途消毒液。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的溶液，所述溶液用于在疗法中使用。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的溶液，所述溶液用于在消毒，特别是在眼科应用中使用。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的溶液在消毒，特别是在隐形眼镜的消毒中的非治疗用途。
Claims (19)
1.一种溶液，所述溶液包含量在约0.00005％w/v至约0.0005％w/v范围内的多聚双胍化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的季铵化合物、量在约0.00005％w/v至约0.0025％w/v范围内的抗真菌/抗棘阿米巴属试剂和量在约0.015％w/v至约0.1％w/v范围内的透明质酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述抗真菌剂/抗棘阿米巴属试剂是酰氨基胺化合物。
3.根据权利要求2所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.0001％w/v至约0.0002％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000075％w/v至约0.001％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0001％w/v至约0.0018％w/v范围内的量存在。
4.根据权利要求2所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物以在约0.00012％w/v至约0.00016％w/v范围内的量存在，所述季铵化合物以在约0.000085％w/v至约0.00012％w/v范围内的量存在，并且所述酰氨基胺化合物以在约0.0006％w/v至约0.0014％w/v范围内的量存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.025％w/v至约0.085％w/v范围内的量存在。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中所述透明质酸或其盐以在约0.04％w/v至约0.08％w/v范围内的量存在。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物选自由以下组成的组：聚六亚甲基双胍、聚氨基丙基双胍和1,1'-六亚甲基-双(5-[2-乙基己基]双胍)；所述季铵化合物选自由以下组成的组：聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-42、N-十二烷基{4,4'-(2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)}二吡啶鎓二溴化物、3,3'-[1,4-亚苯基双(氧基)]双(1-十二烷基吡啶鎓)二溴化物、3-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-{[(1-十二烷基吡啶鎓-3-基)氧基]甲基}丙氧基)-1-十二烷基吡啶鎓二溴化物、5,50-[2,20-(四亚甲基二羰基二氧基)二乙基]双(3-烷基-4-甲基噻唑鎓碘化物)和[4,40-(1,6-六亚甲基二硫代)双(1-辛基吡啶鎓碘化物)]，并且所述酰氨基胺化合物是肉豆蔻酰胺丙基二甲胺。
8.根据权利要求7所述的溶液，其中所述多聚双胍化合物是聚(六亚甲基双胍)，并且所述季铵化合物是聚季铵盐-1。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的溶液，所述溶液进一步包含以下中的一者或多者：量在约0.01％w/v至约0.06％w/v范围内的螯合剂，和/或量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的缓冲液，和/或量在约0.01％w/v至约0.25％w/v范围内的粘度调节剂，和/或量在约0.01％w/v至约1％w/v范围内的表面活性化合物，和/或量在约0.001％w/v至约1％w/v范围内的张度剂，和/或任选的量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的钙盐，和/或任选的量在约0.001％w/v至约0.015％w/v范围内的镁盐。
10.根据权利要求9所述的溶液，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸。
11.根据权利要求9所述的溶液，其中所述缓冲剂是硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
12.根据权利要求9所述的溶液，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。
13.根据权利要求12所述的溶液，其中所述粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求9所述的溶液，其中所述表面活性化合物是泊洛沙胺。
15.根据权利要求9所述的溶液，其中所述张度剂是氯化钠或氯化钠和氯化钾的组合。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的溶液，其中所述溶液是多用途消毒液。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的溶液，所述溶液用于在疗法中使用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的溶液，所述溶液用于在消毒，特别是在眼科应用中使用。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的溶液在消毒，特别是在隐形眼镜的消毒中的非治疗用途。
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