JP2023505229A - 眼への適用のための高ヒアルロン酸塩多用途消毒溶液 - Google Patents
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Abstract
本発明は、３種の異なるクラスの消毒剤の相乗効果的組み合わせ（マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物および抗真菌／抗アカントアメーバ化合物、特に、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリクオタニウム－１およびミリスタミドプロピルジメチルアミンの組み合わせ）が、より良好な快適性および抗微生物有効性を損なうことなく、角膜の健康状態の支援を提供するために、高濃度のヒアルロン酸塩の使用を可能にする眼用製剤に関する。新規な眼用製剤は、現在市販の多用途消毒溶液に存在するより７．５倍高い濃度のヒアルロン酸塩の使用を支持する。
Description
発明の分野
本発明は、眼に使用するための新規な多用途消毒溶液に関する。
本発明は、眼に使用するための新規な多用途消毒溶液に関する。
背景
コンタクトレンズの洗浄および消毒のための多用途溶液（多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）といわれる）は、便利である。なぜならそれらは、レンズが１回の作業で洗浄されることを可能にするからである：上記洗浄溶液の中和は要求されず、上記レンズは、例えば、過酸化水素ベースの製品にともなって行われなければならないようなすすぎが必要とされない。ＭＰＤＳは、徹底的に清浄でなければならず、コンタクトレズを効果的に消毒もしなければならない。さらに、それは、コンタクトレンズ装着の間に快適さを提供するべきである。快適さという側面は、作業環境の変化（例えば、スクリーンおよびスマートフォンの長時間使用、空調への曝露など）として近年特に注目を集めており、ドライアイおよび眼の過敏（ｉｒｒｉｔａｔｅｄ ｅｙｅｓ）に伴う問題をますますもたらしている。これらの症状はしばしば、コンタクトレンズ装着者において増悪される。この状態は、「コンタクトレンズ関連ドライアイ（Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ）」として公知であり、患者にコンタクトレンズの使用の中止を引きおこし得る（Ｂｒａｆｍａｎ ａｎｄ Ｅｉｄｅｎ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｏｒｎｅａ ＆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓｅｓ， ＪＡＮ／ＦＥＢ ２０１２， ｐｐ．１８－２１）。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、眼用製剤および組成物中で、再湿潤および快適剤（ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｍｆｏｒｔ ａｇｅｎｔ）として頻繁に使用される。ＨＡは、グルクロン酸およびＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミン反復ユニットから構成される、天然に存在するポリマーである。ＨＡは通常、哺乳動物においては高分子量（数百万ダルトンまで）を有し、細胞外マトリクス、上皮、神経および結合組織に、ならびに眼の硝子体に存在する（Ｓｔｅｒｎら． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００６） ８５： ６９９－７１５； Ｓａｒａｎｒａｊら． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． Ａｒｃｈ．（２０１３） ４： ８５３－８５９）。過去数十年間にわたって、化粧品および特に眼用製品中でのＨＡの補充といういくつかのプラスの側面が、発見された。水を吸収するその高い能力（Ｈｏｌｂａｎ ＆ Ｇｒｕｍｅｚｅｓｃｕ． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２０１６）． ＩＳＢＮ： ９７８０３２３４７７２２２）のおかげで、ＨＡは、角膜表面の湿潤性および潤滑性を増大させ、涙液膜の安定性にプラスに影響し、涙液膜蒸発の速度の低減および涙液層破壊時間（ｔｅａｒ ｂｒｅａｋｕｐ ｔｉｍｅ）の増大を生じる（Ｚｈｅｎｇら． Ｃｏｒｎｅａ．（２０１３） ３２：１２６０－１２６４； Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．（２０１４） ５５： ３４５４－６０； Ｓａｅｅｄら． Ｐａｋ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．（２０１３） ２９： １０５５－１０５８； Ｙｏｕら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１８） ３４： ５５７－５６４； Ｏｈら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１４） ３０： ５３３－５４２）。これらの側面は、快適さおよびドライアイのような状態の低減という「感覚」を主に担う。さらに、ＨＡは、ラジカルスカベンジャーとして機能し得、活性酸素種（ＲＯＳ）によって引きおこされる損傷を防止し得る。ＨＡは、角膜細胞移動および角膜再上皮化を促進することが公知であり、種々の創傷治癒プロセスにおいて活性である。さらに、そのポリマーは、角膜上皮細胞を、ラウリル硫酸ナトリウムのような洗剤および塩化ベンザルコニウムのような界面活性剤による損傷から保護することが報告されている（Ｗｕら． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（２０１７） Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３６７８５８６； Ｎｉｓｈｉｄａら．（１９９１） Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ５３： ７５３－７５８； Ｓａｒａｎｒａｊら．（２０１３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． Ａｒｃｈ． ４： ８５３－８５９； Ｃａｒｌｓｏｎら．（２０１８） Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ． ３４： ３６０－３６４）。しかし、後者のプラスの効果を担う物理化学的特性のうちのいくつかは、ＭＰＤＳ中でのＨＡの使用に干渉もする。ＨＡの有効濃度の上昇は、例えば、保存剤非含有人工涙液溶液において使用され得るのに対して、同じ濃度は、ＭＰＤＳ中で一般に使用される消毒剤（例えば、４級アンモニウム化合物）の抗微生物効果を阻害する。この阻害は、ＨＡが、カチオン性消毒剤と錯体を形成し得、それらの凝集および不活性化を生じ得るアニオン性ポリマーであることから起こる（米国特許第８，１１９，１１２号、同第５，８５８，３４６号および同第５，５５９，１０４号）。原則として、ＨＡの阻害効果は、消毒剤の濃度を増大させることによって補償され得る。しかし、このような補償は、消毒剤が高濃度では細胞傷害性であることから容易に達成できないことがある（Ｐｅｌｌｉｎｅｎら． Ｃｕｒｒ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．（２０１２） ３７： １４５－１５４； Ｐａｉｍｅｌａら． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ（２０１２） １８： １１８９－１１９６）。従って、市販のＭＰＤＳ中のＨＡの濃度が、代表的には、約０．０１％（ｗ／ｖ）を超えないことは、驚くべきことではない。快適にする効果は、濃度に伴って増大すると予測されることから、より高濃度のＨＡを含む眼用溶液の開発は、重要な目的であるはずである（Ｙｏｕら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１８） ３４： ５５７－５６４）。より高いＨＡ濃度が有益であるという概念は、Ｔｏｒｒｅｔｔａらの研究（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１６） ２９： ４３８－４４２）およびＲｏｍａｎｏらの研究（Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｊｔ． Ｉｎｆｅｃｔ．（２０１７） ２： ６３－７２）によってさらに裏付けられる。後者の研究は、ある特定の細菌株によるバイオフィルムの形成が、上昇したＨＡ濃度で起こらないという証拠を提供した。米国特許第８，１１９，１１２号および同第８，６６４，１８０号は、０．０１％ ｗ／ｖを超えるＨＡ濃度がＭＰＤＳ中に含まれ得ることを提唱することが注記される。しかし、米国特許第８，６６４，１８０号は、このような組成物を明示的に教示しておらず、米国特許第８，１１９，１１２号は、上昇した濃度のＨＡを有するＭＰＤＳを記載するが、０．０１％ ｗ／ｖ ＨＡを含む組成物に関する適切な抗微生物活性の実験証拠を提供するに過ぎない。
本開示は、抗微生物活性も洗浄有効性も損なうことなく、市販のＭＰＤＳに存在するものよりも高濃度のＨＡを支持するＭＰＤＳに関する。
コンタクトレンズの洗浄および消毒のための多用途溶液（多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）といわれる）は、便利である。なぜならそれらは、レンズが１回の作業で洗浄されることを可能にするからである：上記洗浄溶液の中和は要求されず、上記レンズは、例えば、過酸化水素ベースの製品にともなって行われなければならないようなすすぎが必要とされない。ＭＰＤＳは、徹底的に清浄でなければならず、コンタクトレズを効果的に消毒もしなければならない。さらに、それは、コンタクトレンズ装着の間に快適さを提供するべきである。快適さという側面は、作業環境の変化（例えば、スクリーンおよびスマートフォンの長時間使用、空調への曝露など）として近年特に注目を集めており、ドライアイおよび眼の過敏（ｉｒｒｉｔａｔｅｄ ｅｙｅｓ）に伴う問題をますますもたらしている。これらの症状はしばしば、コンタクトレンズ装着者において増悪される。この状態は、「コンタクトレンズ関連ドライアイ（Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ）」として公知であり、患者にコンタクトレンズの使用の中止を引きおこし得る（Ｂｒａｆｍａｎ ａｎｄ Ｅｉｄｅｎ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｏｒｎｅａ ＆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓｅｓ， ＪＡＮ／ＦＥＢ ２０１２， ｐｐ．１８－２１）。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、眼用製剤および組成物中で、再湿潤および快適剤（ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｍｆｏｒｔ ａｇｅｎｔ）として頻繁に使用される。ＨＡは、グルクロン酸およびＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミン反復ユニットから構成される、天然に存在するポリマーである。ＨＡは通常、哺乳動物においては高分子量（数百万ダルトンまで）を有し、細胞外マトリクス、上皮、神経および結合組織に、ならびに眼の硝子体に存在する（Ｓｔｅｒｎら． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００６） ８５： ６９９－７１５； Ｓａｒａｎｒａｊら． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． Ａｒｃｈ．（２０１３） ４： ８５３－８５９）。過去数十年間にわたって、化粧品および特に眼用製品中でのＨＡの補充といういくつかのプラスの側面が、発見された。水を吸収するその高い能力（Ｈｏｌｂａｎ ＆ Ｇｒｕｍｅｚｅｓｃｕ． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２０１６）． ＩＳＢＮ： ９７８０３２３４７７２２２）のおかげで、ＨＡは、角膜表面の湿潤性および潤滑性を増大させ、涙液膜の安定性にプラスに影響し、涙液膜蒸発の速度の低減および涙液層破壊時間（ｔｅａｒ ｂｒｅａｋｕｐ ｔｉｍｅ）の増大を生じる（Ｚｈｅｎｇら． Ｃｏｒｎｅａ．（２０１３） ３２：１２６０－１２６４； Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．（２０１４） ５５： ３４５４－６０； Ｓａｅｅｄら． Ｐａｋ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．（２０１３） ２９： １０５５－１０５８； Ｙｏｕら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１８） ３４： ５５７－５６４； Ｏｈら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１４） ３０： ５３３－５４２）。これらの側面は、快適さおよびドライアイのような状態の低減という「感覚」を主に担う。さらに、ＨＡは、ラジカルスカベンジャーとして機能し得、活性酸素種（ＲＯＳ）によって引きおこされる損傷を防止し得る。ＨＡは、角膜細胞移動および角膜再上皮化を促進することが公知であり、種々の創傷治癒プロセスにおいて活性である。さらに、そのポリマーは、角膜上皮細胞を、ラウリル硫酸ナトリウムのような洗剤および塩化ベンザルコニウムのような界面活性剤による損傷から保護することが報告されている（Ｗｕら． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（２０１７） Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３６７８５８６； Ｎｉｓｈｉｄａら．（１９９１） Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ５３： ７５３－７５８； Ｓａｒａｎｒａｊら．（２０１３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． Ａｒｃｈ． ４： ８５３－８５９； Ｃａｒｌｓｏｎら．（２０１８） Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ． ３４： ３６０－３６４）。しかし、後者のプラスの効果を担う物理化学的特性のうちのいくつかは、ＭＰＤＳ中でのＨＡの使用に干渉もする。ＨＡの有効濃度の上昇は、例えば、保存剤非含有人工涙液溶液において使用され得るのに対して、同じ濃度は、ＭＰＤＳ中で一般に使用される消毒剤（例えば、４級アンモニウム化合物）の抗微生物効果を阻害する。この阻害は、ＨＡが、カチオン性消毒剤と錯体を形成し得、それらの凝集および不活性化を生じ得るアニオン性ポリマーであることから起こる（米国特許第８，１１９，１１２号、同第５，８５８，３４６号および同第５，５５９，１０４号）。原則として、ＨＡの阻害効果は、消毒剤の濃度を増大させることによって補償され得る。しかし、このような補償は、消毒剤が高濃度では細胞傷害性であることから容易に達成できないことがある（Ｐｅｌｌｉｎｅｎら． Ｃｕｒｒ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．（２０１２） ３７： １４５－１５４； Ｐａｉｍｅｌａら． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ（２０１２） １８： １１８９－１１９６）。従って、市販のＭＰＤＳ中のＨＡの濃度が、代表的には、約０．０１％（ｗ／ｖ）を超えないことは、驚くべきことではない。快適にする効果は、濃度に伴って増大すると予測されることから、より高濃度のＨＡを含む眼用溶液の開発は、重要な目的であるはずである（Ｙｏｕら． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈ．（２０１８） ３４： ５５７－５６４）。より高いＨＡ濃度が有益であるという概念は、Ｔｏｒｒｅｔｔａらの研究（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１６） ２９： ４３８－４４２）およびＲｏｍａｎｏらの研究（Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｊｔ． Ｉｎｆｅｃｔ．（２０１７） ２： ６３－７２）によってさらに裏付けられる。後者の研究は、ある特定の細菌株によるバイオフィルムの形成が、上昇したＨＡ濃度で起こらないという証拠を提供した。米国特許第８，１１９，１１２号および同第８，６６４，１８０号は、０．０１％ ｗ／ｖを超えるＨＡ濃度がＭＰＤＳ中に含まれ得ることを提唱することが注記される。しかし、米国特許第８，６６４，１８０号は、このような組成物を明示的に教示しておらず、米国特許第８，１１９，１１２号は、上昇した濃度のＨＡを有するＭＰＤＳを記載するが、０．０１％ ｗ／ｖ ＨＡを含む組成物に関する適切な抗微生物活性の実験証拠を提供するに過ぎない。
本開示は、抗微生物活性も洗浄有効性も損なうことなく、市販のＭＰＤＳに存在するものよりも高濃度のＨＡを支持するＭＰＤＳに関する。
Ｂｒａｆｍａｎ ａｎｄ Ｅｉｄｅｎ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｏｒｎｅａ ＆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓｅｓ， ＪＡＮ／ＦＥＢ ２０１２， ｐｐ．１８－２１
Ｓｔｅｒｎら． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００６） ８５： ６９９－７１５
Ｓａｒａｎｒａｊら． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． Ａｒｃｈ．（２０１３） ４： ８５３－８５９
発明の要旨
本発明は、３種の異なるクラスの消毒剤（マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物および抗真菌／抗アカントアメーバ化合物）の相乗効果的組み合わせ、特に、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリクオタニウム－１およびミリスタミドプロピルジメチルアミンの組み合わせが、より良好な快適性および抗微生物有効性を損なうことなく、角膜の健康状態の支援を提供するために、高濃度のヒアルロン酸の使用を可能にする眼用製剤に関する。本開示の新規な眼用製剤は、現在市販のＭＰＤＳに存在するより７．５倍高い濃度のヒアルロン酸の使用を支持する。
本発明の溶液はまた、好ましくは、本発明の眼用製剤、または本発明の多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）といわれ得る。
本発明は、３種の異なるクラスの消毒剤（マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物および抗真菌／抗アカントアメーバ化合物）の相乗効果的組み合わせ、特に、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリクオタニウム－１およびミリスタミドプロピルジメチルアミンの組み合わせが、より良好な快適性および抗微生物有効性を損なうことなく、角膜の健康状態の支援を提供するために、高濃度のヒアルロン酸の使用を可能にする眼用製剤に関する。本開示の新規な眼用製剤は、現在市販のＭＰＤＳに存在するより７．５倍高い濃度のヒアルロン酸の使用を支持する。
本発明の溶液はまた、好ましくは、本発明の眼用製剤、または本発明の多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）といわれ得る。
従って、本開示は、マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物および抗真菌／抗アカントアメーバ剤ならびにヒアルロン酸またはヒアルロン酸の塩を含む眼に使用するためのＭＰＤＳに関する。上記マルチマービグアニド化合物は、約０．００００５～約０．０００５％ 重量／容積（ｗ／ｖ）の量で、上記４級アンモニウム化合物は、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの量で、および上記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの量で存在し得る。上記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、アミド－アミン化合物（例えば、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（ＭＡＰＤ）またはスルホン酸クロルヘキシジン）であり得る。ＭＡＰＤが好ましい。上記ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩は、０．０１％ ｗ／ｖを超える量で存在するが、約０．１％ ｗ／ｖより小さい。本開示のＭＰＤＳの構成要素の好ましい濃度は、マルチマービグアニド化合物に関しては約０．００００７５～約０．０００２５％、４級アンモニウム化合物に関しては約０．００００５～約０．００２％ ｗ／ｖ、抗真菌／抗アカントアメーバ剤に関しては約０．００００５～約０．００２％ ｗ／ｖ、およびヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩に関しては約０．０１５１％ ｗ／ｖ～約０．０９％ ｗ／ｖの範囲に及ぶ。より好ましい濃度は、マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物、抗真菌／抗アカントアメーバ剤およびＨＡに関して、それぞれ、約０．０００１～約０．０００２％ ｗ／ｖ、約０．００００７５～約０．００１％ ｗ／ｖ、約０．０００１～約０．００１８％ ｗ／ｖおよび約０．０２５～約０．０８５％ ｗ／ｖである。最も好ましい濃度は、それぞれ、０．０００１２～０．０００１６％ ｗ／ｖ、０．００００８５～０．０００１２％ ｗ／ｖ、０．０００６～０．００１４％ ｗ／ｖおよび０．０４～０．０８％ ｗ／ｖである。
アミド－アミン化合物は、本明細書で理解されるように、好ましくは、脂肪酸１分子およびジアミン１分子から形成される脂肪酸およびジアミン化合物のアミドとして定義される。本発明のアミド－アミン化合物は、好ましくは、アミド基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－およびアミノ基－ＮＲ２を含み、ここで各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換された炭化水素である。本明細書で理解されるとおりの脂肪酸は、好ましくは、アルカン酸、必要に応じて１個またはこれより多くのＣ＝Ｃ結合を含み、および必要に応じて、特に、－ＯＨ基で置換されているアルカン酸に関する。好ましくは、脂肪酸は、２～３０個の炭素原子を有する。より好ましくは、脂肪酸は、４～２８個の炭素原子を有する。本明細書で定義されるとおりのジアミン分子は、好ましくは、２個のアミノ基を含み、そのうちの１個は、必要に応じて１個またはこれより多くのＣ１－Ｃ４アルキル、および１～１０個の炭素原子を有するアルキレン部分で置換されていてもよい。
上記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）および１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）からなる群より選択され、上記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１（ＰＱ－１）、ポリクオタニウム－１０（ＰＱ－１０）、ポリクオタニウム－４２、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド、３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）からなる群より選択される。最も好ましいビグアニド化合物は、ＰＨＭＢであり、最も好ましい４級アンモニウム化合物は、ＰＱ－１である。好ましくは、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）ともいわれ得る。さらに好ましくは、本明細書で記載されるとおりの各化合物は、その化合物またはその薬学的に受容可能な塩として理解される。従って、例えば、用語、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、好ましくは、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）またはその薬学的塩として本明細書で理解される。
上記マルチマービグアニド化合物は、本明細書で理解されるように、好ましくは、１個より多くのビグアニド部分－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－を含む化合物として定義され、より好ましくは、それは、反復ユニット（これは、ビグアニド部分－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－を含む）を含む化合物として定義される。本明細書で記載されるとおりのマルチマービグアニド化合物はまた、化合物（本明細書で定義されるとおり）の薬学的に受容可能な塩をいい得る。
好ましくは、本明細書で記載される任意の化合物は、薬学的に受容可能な塩としても存在し得る。「薬学的に受容可能な塩」とは、好ましくは、その記載される化合物の誘導体として定義され、ここでその親化合物は、その酸性塩または塩基性塩を作製することによって改変される。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。上記薬学的に受容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などが挙げられるが、これらに限定されない）から得られるもの；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などが挙げられるが、これらに限定されない）から調製される塩が挙げられる。本発明の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論的な量の適切な塩基または酸とを、水もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で反応させることによって調製され得る。有機溶媒としては、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， 第１８版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０， ｐ． １４４５（その開示は、本明細書に参考として援用される）に見出され得る。本開示のＭＰＤＳは、以下のさらなる構成要素のうちの１またはこれより多く、より代表的には、そのうちの大部分または全てを含む：
約０．０１～０．０６％ ｗ／ｖの濃度のキレート化剤、約０．０１～１％ ｗ／ｖの濃度の緩衝液もしくは緩衝化剤、約０．０１～０．２５％ ｗ／ｖの濃度の粘度調整剤、約０．０１～１％ ｗ／ｖの濃度の界面活性化合物、約０．００１～１％ ｗ／ｖの濃度の等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、ならびに各々約０．００１～０．０１５％ ｗ／ｖの濃度のカルシウムおよび／またはマグネシウム塩（例えば、ＭｇＣｌ２および／またはＣａＳＯ４）。好ましくは、本開示のＭＰＤＳは、以下のさらなる構成要素のうちの１またはこれより多く、より代表的には、そのうちの大部分または全てを含む：
約０．０１～０．０６％ ｗ／ｖの濃度のキレート化剤、約０．０１～１％ ｗ／ｖの濃度の緩衝液もしくは緩衝化剤、約０．０１～０．２５％ ｗ／ｖの濃度の粘度調整剤、約０．０１～１％ ｗ／ｖの濃度の界面活性化合物、約０．００１～１％ ｗ／ｖの濃度の等張化剤、ならびに必要に応じて各々約０．００１～０．０１５％ ｗ／ｖの濃度のカルシウムおよび／またはマグネシウム塩（例えば、ＭｇＣｌ２および／またはＣａＳＯ４）。最も好ましいのは、キレート化剤としてのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、緩衝化剤としてのホウ酸緩衝液、粘度調整剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（さらに好ましい化合物は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロースである）、界面活性剤としてのポロキサミン、ならびに等張化剤としての塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせである。
好ましくは、本発明の多用途消毒溶液は、約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲の量のキレート化剤、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の緩衝液、約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．２５％ ｗ／ｖの範囲の量の粘度調整剤、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の界面活性化合物、約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の等張化剤、約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のカルシウム塩、および約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のマグネシウム塩のうちの１またはこれより多くをさらに含み得る。
発明の詳細な説明
本発明は、コンタクトレンズの洗浄、消毒および保管のために使用され得る新規な多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）に関する。出願人は、ＭＰＤＳにおいて代表的に使用される２つのクラスからの消毒剤（すなわち、マルチマービグアニド化合物および４級アンモニウム化合物）を含むＭＰＤＳにおいて、湿潤、潤滑および角膜支持薬剤として含まれるヒアルロン酸塩（ＨＡ）の濃度が、効果的な抗微生物活性の喪失なしに、０．０１％ ｗ／ｖを超えて顕著に増大され得ないことを発見した。繰り返すと、Ｂａｕｓｃｈ ＆ ＬｏｍｂのＢｉｏｔｒｕｅ（このタイプの代表的なＭＰＤＳ）が、０．０１％ ｗ／ｖのＨＡを含むことが注記される。おそらくは、このようなＭＰＤＳ中でのより高濃度のＨＡは、ＨＡによるカチオン性消毒剤の濃度依存性不活性化に起因して許容されない。
本発明は、コンタクトレンズの洗浄、消毒および保管のために使用され得る新規な多用途消毒溶液（ＭＰＤＳ）に関する。出願人は、ＭＰＤＳにおいて代表的に使用される２つのクラスからの消毒剤（すなわち、マルチマービグアニド化合物および４級アンモニウム化合物）を含むＭＰＤＳにおいて、湿潤、潤滑および角膜支持薬剤として含まれるヒアルロン酸塩（ＨＡ）の濃度が、効果的な抗微生物活性の喪失なしに、０．０１％ ｗ／ｖを超えて顕著に増大され得ないことを発見した。繰り返すと、Ｂａｕｓｃｈ ＆ ＬｏｍｂのＢｉｏｔｒｕｅ（このタイプの代表的なＭＰＤＳ）が、０．０１％ ｗ／ｖのＨＡを含むことが注記される。おそらくは、このようなＭＰＤＳ中でのより高濃度のＨＡは、ＨＡによるカチオン性消毒剤の濃度依存性不活性化に起因して許容されない。
驚くべきことに、第３のクラス、すなわち、抗真菌／抗アカントアメーバ剤の消毒剤を添加することで、ＭＰＤＳの抗微生物活性に対するＨＡのマイナスの効果が効果的に相殺されることが見出された。適切な抗微生物活性は、市販のＭＰＤＳにおいて使用されるものより７．５倍高いＨＡ濃度で維持される。
よって、本開示のＭＰＤＳ製剤は、３つのタイプの消毒剤、マルチマービグアニド化合物、４級アンモニウム化合物および抗真菌／抗アカントアメーバ剤を含む。上記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）、または１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）（アレキシジン二塩酸塩）であり得るが、これらに限定されない。好ましいマルチマービグアニド化合物は、ＰＨＭＢである。マルチマービグアニド化合物（またはその適切な塩）に関する代表的な濃度範囲は、約０．００００５～０．０００５％（ｗ／ｖ）である。好ましくは、上記化合物は、約０．００００７５～０．０００２５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。より好ましい範囲は、約０．０００１～０．０００２％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは、約０．０００１２～０．０００１６％（ｗ／ｖ）である。最も好ましくは、上記化合物は、約０．０００１５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。
適切な４級アンモニウム化合物としては、ポリクオタニウム－１（ＰＱ－１；Ｐｏｌｙｑｕａｄ（Ａｌｃｏｎ）としても公知）、ポリクオタニウム－１０（ＰＱ－１０）およびポリクオタニウム－４２（ＰＱ－４２）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、好ましくは、好ましい４級アンモニウム化合物としても言及され得る。さらなる適切な４級アンモニウム化合物は、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド（４ＴＯＳＵ－１２）、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド（３ＰＨＢＯ－１２）； ３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド（３ＨＨＤＭＰ－１２）、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）（５ＤＥＢＴ－４，８）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）］（４ＤＴＢＰ－６，８）（Ｙａｍａｍｏｔｏら． Ｂｉｏｃｏｎｔｒｏｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６） ２１： ２３１－２４１； Ｏｈｋｕｒａら． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５） １３： ２５７９－２５８７）である。ポリクオタニウム化合物は、例えば、Ｉｗａｔａら． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ． ２０１２－１０－０２． ＩＳＢＮ ９７８４４３１５４０６１８において記載される。４級アンモニウム化合物（ＱＡＣ）（またはその適切な塩）に関しては、代表的な範囲は、約０．００００５～０．００２５％（ｗ／ｖ）である。好ましくは、濃度は、約０．００００５～約０．００２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００００７５～約０．００１％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは約０．００００８５～約０．０００１２％（ｗ／ｖ）である。さらにより好ましくは、濃度は、約０．０００１０％（ｗ／ｖ）である。それらの低い細胞毒性およびアレルゲンの可能性に起因して、四級アンモニウム基の数個の反復ユニットを有するマルチマーＱＡＣは、モノマーＱＡＣより好ましい。このサブクラスから、最も好ましいマルチマーＱＡＣは、ポリクオタニウム－１（ＰＱ－１）である。いくつかの実施形態において、いわゆるビス－ＱＡＣ（例えば、同じ実体の中に２個の四級アンモニウム基を有する（４ＴＯＳＵ－１２））は、これらが従来のモノマーＱＡＣより高い活性および良好な生体適合性を有することから使用される。ビス－ＱＡＣおよびＰＱ－１の混合物はまた、本開示の眼用製剤のために適切であり得る。
好ましくは、ポリクオタニウム－１は、本明細書でＣＡＳ番号７５３４５－２７－６に従う化合物として理解される。本明細書で定義されるとおりのポリクオタニウム－１は、Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ（ＦＰ１６３５８２）で市販されている。
好ましくは、ポリクオタニウム－１０は、本明細書において、ＣＡＳ番号６８６１０－９２－４に従う化合物または組成物として理解される。本明細書で定義されるとおりのポリクオタニウム－１０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（５２５９４４）で市販されている。
好ましくは、ポリクオタニウム ４２は、本明細書において、ＣＡＳ番号３１５１２－７４－０に従う化合物または組成物として理解される。本明細書で定義されるとおりのポリクオタニウム－４２は、Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ（ＦＰ５９６０６）で市販されている。
適切な抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（ＭＡＰＤ；Ａｌｄｏｘ（Ａｌｃｏｎ）としても公知）もしくは他のアミド－アミン化合物、またはグルコン酸クロルヘキシジンである。最も好ましいのは、ＭＡＰＤ／Ａｌｄｏｘである。上記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、代表的には、約０．００００５～約０．００２５％（ｗ／ｖ）の濃度で本開示のＭＰＤＳに含まれる。濃度は、好ましくは約０．００００５～約０．００２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０００１～約０．００１８％（ｗ／ｖ）および最も好ましくは約０．０００６～約０．００１４％（ｗ／ｖ）の範囲に及ぶ。さらにより好ましくは、濃度は、０．００１２０％（ｗ／ｖ）である。
本開示の眼用製剤において利用されるＨＡ（遊離酸またはその受容可能な塩として）は、通常、約５０，０００～約２００万ダルトン（２ＭＤａ）、好ましくは約０．４～約１．８ＭＤａおよび最も好ましくは約１．２～約１．８ＭＤａの分子量を有する。本明細書で理解されるように、ＨＡの分子量は、好ましくは、以下で考察されるように決定される重量平均分子量をいう。
ＨＡの分子量を、以下のプロトコールを使用して、プルラン標準物質とともにゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法を使用して決定した。３ｍｇ／ｍＬ ヒアルロン酸のストック溶液を、溶離緩衝液（０．０５％（ｗ／ｖ） ＮａＮ３を含む脱イオン水）中に調製した。その後、０．４ｍＬのストック溶液を、調節した（ｔｅｍｐｅｒｅｄ）ＧＰＣデバイス（１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ－Ｓｙｓｔｅｍ， Ａｇｉｌｅｎｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）のポートの中に注入した。クロマトグラフィーを、溶離緩衝液において一定の流量１．０ｍＬ／ｍｉｎで行った。ヒアルロン酸サンプルを、５５℃の外部カラムオーブンの中に入れたＳｕｐｒｅｍａ２カラムシステム（プレカラム、直線状ＸＬ； ５μｍ粒度； ＰＳＳ， Ｍａｉｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ）で分離した。コポリマーを、ＲＩ（屈折率）およびＵＶ検出器によって分析した。検量曲線（１０点）を、以下の１０種のポリマー（Ｍｗ、ＭｎおよびＰＤＩを示す）：（１）Ｍｗ：３４２ ／ Ｍｎ：３４２、ＰＤＩ １．０；（２）Ｍｗ：１３２０ ／ Ｍｎ：１０８０、ＰＤＩ １．２３；（３）Ｍｗ：６２００ ／ Ｍｎ：５９００、ＰＤＩ １．０５；（４）Ｍｗ：１００００ ／ Ｍｎ：９２００、ＰＤＩ １．０９；（５）Ｍｗ：２１７００ ／ Ｍｎ：２００００、ＰＤＩ １．０９；（６）Ｍｗ：４８８００ ／ Ｍｎ ４５５００、ＰＤＩ １．０７；（７）Ｍｗ：１１３０００ ／ Ｍｎ：１０００００、ＰＤＩ １．１３；（８）Ｍｗ：２１００００ ／ Ｍｎ １８９０００、ＰＤＩ １．１１；（９）Ｍｗ：３６６０００／ Ｍｎ ３１８０００、ＰＤＩ １．１５；（１０）Ｍｗ：８０５０００ ／ Ｍｎ： ６３６０００、ＰＤＩ： １．２７を含む、ＰＳＳ（Ｍａｉｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から得たプルラン標準物質を使用して確立した。特徴付けしたコポリマーの分子量を、この標準物質に対する参照を用いて概算した。この目的のために、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）、ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）およびそのＰＤＩは、ソフトウェアＰＳＳ ＷｉｎＧＰＣ Ｕｎｉｃｈｒｏｍ Ｖ：８．１ Ｂｕｉｌｄ ２８２７（ＰＳＳ； ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｓｓ－ｐｏｌｙｍｅｒ．ｃｏｍ／）によるＧＰＣ測定に基づいて決定される。
ＨＡの濃度は、代表的には、０．０１％ ｗ／ｖより大きくかつ０．１％ ｗ／ｖより小さい。好ましくは、それは、約０．０１５１～０．０９％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０２５～０．０８５％（ｗ／ｖ）、ならびに最も好ましくは約０．０４～約０．０８％（ｗ／ｖ）である。眼用製剤の安全性を最大限にするために、ＨＡは、好ましくは生物工学プロセスに由来し、例えば、細菌での発酵によって、または適切な酵素を使用する無細胞システムにおいて得られる。
ＨＡは現在、動物組織（主に、雄鶏の鶏冠）からの抽出によって、または遺伝的に改変された細菌株を使用する大規模発酵を介するかのいずれかによって、工業スケールで生成されている（Ｌｉｕら． Ｍｉｃｒｏｂ． Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔ．（２０１１） １０： ９９）。両方のプロセスは、それらの利点を有するが、安全性の観点から、生物工学的方法が、レンズケア溶液のような医療デバイスにおいて使用されるＨＡを生成するためには好ましい。動物組織からの抽出は、厳しい条件（粉砕、酸処理、有機溶媒の使用など）を要求し、ＨＡの部分的分解をもたらし、ポリマーの多分散指数（ＰＤＩ）を増大させる。結論として、バッチ間変動性が上昇し得る（Ｂｏｅｒｉｕら． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｃｈｅｍ．（２０１３） ｖｏｌ． ２０１３， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６２４９６７）。さらに、動物供給源由来のＨＡは、動物タンパク質になお結合されている可能性があり、その供給源に依存して、核酸、プリオン、およびウイルスをさらに含む可能性があり、免疫反応または疾患の伝染というリスクが付随する（Ｓｈｉｅｄｌｉｎら． （２００４） Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ５： ２１２２２－２１２７）。生物工学的プロセスに由来するＨＡは、汚染されている可能性がより低い場合がある。エンドトキシンの存在は、エンドトキシンがない株（例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）を使用することによって回避され得る。さらに、生物工学によって生成されるＨＡは、培養条件が注意深くモニターされかつ制御されることを条件として、組織抽出されたＨＡと比較して、より低いＰＤＩを有する。今日まで、２ＭＤａまでの分子量のＨＡは、発酵によって生成され得る。単離された酵素を使用する無細胞システムは、１～２ＭＤａまでの分子量を有するＨＡを生じる。後者の分子量範囲は、眼用製剤に十分に適している。なぜなら高分子量のＨＡは、大きな水吸収能力を有し、それらの高い粘性に起因して、より小さな分子サイズのＨＡよりコンタクトレンズ／眼の表面に長く留まるからである（Ｓｚｅら． Ｂｉｏｔｅｃｈ．（２０１６） ６： ６７およびその中で引用される参考文献）。
本開示のＭＰＤＳはまた、代表的には、緩衝液構成要素を含む。緩衝液のタイプおよび量は、ＭＰＤＳ組成物が要求される性能基準（例えば、物理化学的属性および貯蔵寿命安定性、抗微生物有効性、緩衝能力および同様な要因）を満たすように選択される。上記緩衝液はまた、眼の標的組織、および上記組成物が使用されることが意図される任意のコンタクトレンズと適合性であるｐＨを提供するように選択される。ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、トリス緩衝液、トリス／グリシン緩衝液、またはビス－トリス緩衝液、およびこれらの組み合わせが適切であり得る。リン酸緩衝液がさらに適切であり得る。好ましくは、上記緩衝液は、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、トリス緩衝液、トリス／グリシン緩衝液、ビス－トリス緩衝液、またはこれらの組み合わせである。概して、眼用製剤に関しては、ヒトの涙液のものに近いｐＨ（例えば、ｐＨ約７．５）が非常に有用であるが、約６．０～約８．０、より好ましくは約６．２～約７．８およびさらにより好ましくは約７．０～約７．７のより広いｐＨ範囲がまた、許容可能である。緩衝物質は、代表的には、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの間の濃度で存在する。
コンタクトレンズを効果的に洗浄することが意図されている本開示の眼用製剤は、代表的には、１またはこれより多くの界面活性物質を含む。有用な界面活性物質は、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の２個の親水性鎖が隣接しているポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）の中央の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマー）、ポロキサミン（アミン基が種々の長さおよび組成のＰＰＯ／ＰＥＯの鎖で置換されているエチレンジアミンコアを有する非イオン性コポリマー）またはポリソルベートタイプの物質（種々の脂肪酸でエステル化されたエトキシ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）に由来する油性液体）であるが、これらに限定されない。
このような界面活性物質を含めることで、ＭＰＤＳ組成物の抗微生物活性に実質的に影響を及ぼすことなく、レンズ処理の間に有効なレンズ洗浄が生じる。上記製剤中の界面活性物質の濃度は、代表的には、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％（ｗ／ｖ）の範囲に及ぶ。ポロキサミンが好ましい。ポロキサミンの例は、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ７０１、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １３０４およびＴｅｔｒｏｎｉｃ １１０７である。好ましくは、ポロキサミンは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １３０４およびＴｅｔｒｏｎｉｃ １１０７である。ポロキサミンの洗浄特性は、それぞれ、ＰＥＯ／ＰＰＯ比および分子量に応じて異なる。
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４は、好ましくは、ＣＡＳ番号２６３１６－４０－５に従う化合物または組成物として定義され、これは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号４３５５４６の下で入手可能である。好ましくは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４の数平均分子量は、７２００Ｄａである。
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ７０１は、好ましくは、ＣＡＳ番号２６３１６－４０－５に従う化合物または組成物として定義され、これは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号４３５５１１の下で入手可能である。好ましくは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ７０１の数平均分子量は、３６００Ｄａである。
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １３０４は、好ましくは、ＣＡＳ番号２６３１６－３４－５に従う化合物または組成物として定義される。好ましくは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １３０４の数平均分子量は、１０５００Ｄａである。
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １１０７は、好ましくは、ＣＡＳ番号２６３１６－４０－５に従う化合物または組成物として定義される。好ましくは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １１０７の数平均分子量は、１５０００Ｄａである。
本開示のＭＰＤＳ製剤は、代表的には、キレート化剤またはキレート化剤の混合物を含む。このようなキレート化剤は、カルシウムおよびマグネシウムイオンと、ならびにコンタクトレンズにときおり存在する残留重金属イオンと相互作用し得るはずである。それらはさらに、眼への適用または医療適用と適合性であるべきである。適切なキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（カルボキシメチル）－Ｌ－グルタミン酸四ナトリウム（ＧＬＤＡ）、イミノジコハク酸四ナトリウム、Ｎ－（１－カルボキシラトエチル）イミノ二酢酸三ナトリウム（ＭＧＤＡ）（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ”’－六酢酸（ＴＴＨＡ）およびクエン酸塩であるが、これらに限定されない。ＥＤＴＡおよびＧＬＤＡは、これらが優れたキレート化剤であり、良好な水溶性を有することから好ましい。ＧＬＤＡは、容易に生分解される。上記製剤中のキレート化剤の濃度は、代表的には、約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲に及ぶ。市販のＭＰＤＳ、例えば、Ｂａｕｓｃｈ ＆ ＬｏｍｂのＢｉｏｔｒｕｅは、より高いキレート化剤レベルを含むことが注記される。本開示のＭＰＤＳはまた、約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの濃度で低濃度のカルシウムおよび／またはマグネシウム塩を含み得、それによって、添加された二価カチオンの合わせたモル量は、同じ製剤中で使用されるキレート化剤のものを下回る。
本開示の眼用製剤の容積オスモル濃度は、等張化剤で調節され得る。適切な等張化剤の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩化物塩、デキストロース、グリセロール、プロピレングリコール、糖（例えば、ソルビトール、マンニトール）、アミノ酸（例えば、グリシン）、およびこれらの作用物質の混合物であるが、これらに限定されない。好ましい等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせであり、これら作用物質は、マンニトール、ソルビトールまたはグリシンと合わされて、緩衝化能力またはラジカルスカベンジ能力が増大され得る。等張化剤は、代表的には、約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量で使用される。好ましくは、等張化剤は、約２２０～３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の、より好ましくは約２４０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の、および最も好ましくは約２８０～３１０ｍＯｍ／ｋｇの間の最終浸透圧値を生じる量で使用される。
本開示の製剤中に含まれ得る粘度調整剤としては、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられる）、グリセロール、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（アクリロイル－リジン）または側鎖がアクリル化されたアミノ酸を含むコポリマー、アルギネート、カラギーナン、ガラクトマンナンポリサッカリド（グアー）、カラヤ、アガロース、ローカストビーンガム、トラガカントガムおよびキサンタンガムが挙げられる。粘度調整剤は、所望の潤滑効果を提供するために有効な量で使用される、これらの作用物質の濃度は、代表的には、約０．０１～０．２５％ ｗ／ｖの間である。好ましい粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。優れた湿潤剤でもあるＨＰＭＣが、最も好ましい。ＨＰＭＣは、例えば、「Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ」（「Ｄｏｗ」）によって、商標ＭＥＴＨＯＣＥＬの下で販売される。メトキシル／ヒドロキシプロピル基でのそれらの官能化の程度および分子量が異なる多数のタイプが、利用可能である。ＨＰＭＣ（または他の粘度調整剤）の適切なタイプが、代表的には、約０．５～約４ミリパスカル－秒（ｍＰａ・ｓ）の間、好ましくは約１．０～約３．５ｍＰａ・ｓの間、より好ましくは約１．２５～約３．２５ ｍＰａ・ｓの間、および最も好ましくは約２．０～約２．８ｍＰａ・ｓの間にある所望の粘度を達成するために選択され得る。
本明細書で言及されるとおりの粘度の決定を、スピンドル式粘度計（ｓｐｉｎｄｌｅ ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ）を使用して行った。これに関しては、３００ｍＬのサンプル溶液を５００ｍＬ ガラスビーカーに注ぎ、２３℃で３０分間にわたってウォーターバスの中で調節した。粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ（ＤＶ－ＩＩ、６０ｒｐｍ、スピンドル１、２３℃）を使用して決定した。
本開示に従う代表的なＭＰＤＳ製剤を、表１および２に記載する。当業者に公知であるように、本発明の製剤は、好ましくは、上記構成要素の各々の水性ストック溶液を混合および希釈することによって得ることができる。当業者は、例えば、Ａｌｄｏｘのような疎水性作用物質の場合には、上記疎水性作用物質を水性製剤に添加するために、好ましくはエタノールストック溶液を調製し得ることを知っている。
そのように一般的に記載された本発明は、以下の実施例への言及によってより容易に理解される。以下の実施例は、例証によって提供されるのであって、本発明の限定であるとは意図されない。
実施例
実施例１： ＩＳＯ １４７２９に従う抗微生物保存の有効性
より高い患者快適性を提供するＭＰＤＳを得ようとする試みにおいて、製剤Ａおよび製剤Ｂを調製した。これら製剤は、市販のＭＰＤＳにおいて使用される同じマルチマービグアニドおよび４級アンモニウム化合物に基づくが、５０％高い濃度でＨＡを含む（表３）。これらの製剤を、試験手順の陽性コントロールとして０．０１％（ｗ／ｖ） ＨＡを含むＭＰＤＳ Ｂｉｏｔｒｕｅを使用するＩＳＯ １４７２９試験プロトコールに従って、それら製剤が微生物増殖を不活性化する能力に関して試験した。スパイラルプレート法（ｓｐｉｒａｌ ｐｌａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ）を、細胞計数に使用したことに注意のこと。
実施例１： ＩＳＯ １４７２９に従う抗微生物保存の有効性
より高い患者快適性を提供するＭＰＤＳを得ようとする試みにおいて、製剤Ａおよび製剤Ｂを調製した。これら製剤は、市販のＭＰＤＳにおいて使用される同じマルチマービグアニドおよび４級アンモニウム化合物に基づくが、５０％高い濃度でＨＡを含む（表３）。これらの製剤を、試験手順の陽性コントロールとして０．０１％（ｗ／ｖ） ＨＡを含むＭＰＤＳ Ｂｉｏｔｒｕｅを使用するＩＳＯ １４７２９試験プロトコールに従って、それら製剤が微生物増殖を不活性化する能力に関して試験した。スパイラルプレート法（ｓｐｉｒａｌ ｐｌａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ）を、細胞計数に使用したことに注意のこと。
＊製剤Ａ～Ｅは、ホウ酸（０．１％ ｗ／ｖ）、四ホウ酸二ナトリウム十水和物（０．３％ ｗ／ｖ）、ＨＰＭＣ（０．０８％ ｗ／ｖ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４（０．１％ ｗ／ｖ）、ＥＤＴＡ（ナトリウム塩二水和物 － ０．０４％ ｗ／ｖ）、塩化カリウム（０．０４％ ｗ／ｖ）、塩化ナトリウム（０．５％ ｗ／ｖ）、塩化カルシウム二水和物（０．００２％ ｗ／ｖ）および硫酸マグネシウム七水和物（０．００２％ ｗ／ｖ）； ｐＨ７．５（ＨＣｌの３２％ ｗ／ｗ 水性溶液を添加することによって調節）をさらに含む。＊＊製剤Ｆは、リン酸ナトリウム一塩基性（一水和物、最終濃度 ０．１％ ｗ／ｖ）、リン酸ナトリウム二塩基性（七水和物、最終濃度 ０，４％ ｗ／ｖ）、ＨＰＭＣ（０．０８％ ｗ／ｖ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０Ｒ４（０．１％ ｗ／ｖ）、ＥＤＴＡ（ナトリウム塩二水和物 － ０．０４％ ｗ／ｖ）、塩化カリウム（０．０４％ ｗ／ｖ）、塩化ナトリウム（０．５％ ｗ／ｖ）； ｐＨ７．５（ＮａＯＨの２０％ ｗ／ｗ 水性溶液を添加することによって調節）をさらに含む。
後者の構成要素は、上記で記載される範囲内にある括弧の中で示されるとおりの濃度で存在する。
負荷生物あたり少なくとも１０ｍｌの製剤を含む試験溶液に、１．０×１０５～１．０×１０６ ｃｆｕ／ｍｌの間の最終計数を提供するために十分な適切な数の負荷生物を接種し、その後、２０～２５℃で３２時間までインキュベートした。２時間、４時間、６時間および８時間において、１ｍｌの溶液のアリコートを引き抜き、スパイラルプレート法を使用して生きている微生物の残留含有量に関して分析した。この方法は、１０２ 微生物の検出限界を有する（すなわち、接種時に、微生物計数が１０６である場合、その最大検出可能ｌｏｇ低減は、４．０である）。酵母および真菌負荷（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＦ．ｓｏｌａｎｉ）の場合には、さらなるサンプルを３２時間後に取り出した。代表的な試験結果を、表４に示す。表４における記号「＞」は、コロニー形成単位（ＣＦＵ）が観察されなかったことを示す。
生きている生物計数の決定およびｌｏｇ低減の決定を、スパイラルプレート法（Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔら． Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． １９７３ Ｆｅｂ；２５（２）：２４４－５２）を負荷生物の回収に使用したことを除いて、ＩＳＯ １４７２９（第１版 ２００１－０４－１５）に従って行った。コロニー形成単位（Ｃｆｕ）を、計数可能なプレートに対してのみ記録した。本明細書で定義されるように、計数可能なプレートとは、細菌および酵母に関しては３０ｃｆｕ／プレート～３００ｃｆｕ／プレートを、ならびに糸状菌に関しては８ｃｆｕ／プレート～８０ｃｆｕ／プレートを有するプレートをいう。計数可能なプレート（三連）に対する（ｃｆｕ）の平均数を記録し、特定の時点［２時間、４時間、６時間、８時間（細菌）または２時間、４時間、６時間、８時間、３２時間（酵母、糸状菌）］での微生物低減を、それぞれの負荷生物の接種値を配分することによって計算した。
この表中のデータは、３回の独立した実験からの平均を表す。実験を、同じ研究室で行い、同じ試験者が行った。
製剤Ａも製剤Ｂも、ＩＳＯ試験手順の一次基準（推奨される浸漬時間内に、細菌の３．０ ｌｏｇ低減、酵母および糸状菌の１．０ ｌｏｇ低減）を満たさなかった（表４）。従って、ＰＨＭＢおよびＰＱ－１の組み合わせは、陽性コントロール製剤であるＢｉｏｔｒｕｅより高い濃度で使用した場合ですら、ＨＡ濃度が顕著に増大される場合に適切な抗微生物活性を提供できない。抗真菌活性は、特に影響を及ぼされる。ＰＱ－１を第２のビグアニド化合物で置き換えると、さらに低い抗微生物活性が生じた。抗細菌活性および抗真菌活性の両方が低かった。まとめると、その試験結果は、（２つの異なるクラスのうちのまたは同じクラスのうちの）２種のみの消毒剤の存在は、市販のＭＰＤＳと比較して、顕著に増大した濃度のＨＡを有するＭＤＳにおいて適切な抗微生物活性を提供するために不十分であることを示した。
次いで、出願人は、第３の消毒剤の添加が、製剤Ａおよび製剤Ｂの欠陥を救済し得るか否かを見出すために実験を行った。第３の消毒剤としてのＭＡＰＤ／Ａｌｄｏｘで優れた結果が得られた（製剤Ｃの説明については表３を、データについては表４を参照のこと）。ＭＡＰＤの効果は、ＰＱ－１のレベルを、陽性コントロール製剤（市販のＭＰＤＳであるＢｉｏｔｒｕｅ（製剤Ｄの説明については表３を、データについては表４を参照のこと））に存在するものへと低減することを可能にするために十分強かった。快適性が濃度に伴って増大すると想定すると、ＨＡの濃度を、製剤Ｅ（表２を参照のこと）において、市販のＭＰＤＳ（例えば、Ｂｉｏｔｒｕｅ）に存在するものより７．５倍高いレベルへとさらに増大させた。表４のデータが明らかにするように、製剤Ｅの殺菌活性および殺真菌活性は、ＩＳＯ試験手順の一次基準を、４時間および全ての後の時点で容易に満たした。従って、３つのクラス、すなわち、ビグアニド化合物、４級アンモニウム化合物およびアミド－アミン化合物に由来する消毒剤を含む製剤Ｅは、患者の快適性（高レベルのＨＡの存在に起因する）および抗微生物活性の最適な組み合わせを提供するようである。低い濃度のＨＡを含む製剤（例えば、製剤ＣおよびＤ）のものと比較して、製剤Ｅの２時間でのわずかに低い抗微生物活性は、レンズ装着者が代表的には彼らのコンタクトレンズをＭＰＤＳ中に一晩（６～８時間）インキュベートすることから、実際上の直接的関連性はないことが注記される。
さらに、リン酸緩衝液システムに基づく製剤Ｆは、ＩＳＯ １４７２９に従う同じレジメンで試験した。一次基準は、以下のとおりである： ３種の試験生物（細菌）の＞３．０ ｌｏｇ低減が、４時間後に達成されるべきであり、２種の真菌株に対して＞１．０ ｌｏｇ低減が６～８時間後に達成されるべきであった。これらの結果は、上記３種のクラスの消毒剤の開示される相乗効果が、種々の緩衝液システムにおいて機能することを示す。
実施例２： ＩＳＯ １４７３０に従う抗微生物保存の長期間有効性
本開示において示されるＭＰＤＳの長期間有効性を評価するために、製剤Ｅを、５種の標準的試験生物に接種し、その後、２０～２５℃において２８日間まで保管した。その試験溶液からのアリコートを取り出し、微生物の添加直後（Ｔ ０時間）、ならびにＩＳＯ １４７３０試験手順に従う保管の７日後、１４日後、２１日後および２８日後に、生き残る生物に関してアッセイした。１４日のアリコートを引き抜いた直後に、その試験溶液に、１×１０４～１×１０５ ＣＦＵ／ｍｌの同じ微生物を再接種した。試験生物のレベルのＬｏｇ低減を、各時点について計算した。結果を表６に示す：
本開示において示されるＭＰＤＳの長期間有効性を評価するために、製剤Ｅを、５種の標準的試験生物に接種し、その後、２０～２５℃において２８日間まで保管した。その試験溶液からのアリコートを取り出し、微生物の添加直後（Ｔ ０時間）、ならびにＩＳＯ １４７３０試験手順に従う保管の７日後、１４日後、２１日後および２８日後に、生き残る生物に関してアッセイした。１４日のアリコートを引き抜いた直後に、その試験溶液に、１×１０４～１×１０５ ＣＦＵ／ｍｌの同じ微生物を再接種した。試験生物のレベルのＬｏｇ低減を、各時点について計算した。結果を表６に示す：
「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」記号（＞）は、アッセイの感度を考慮にいれて、コロニーがプレート上で観察されなかった場合に使用される（詳細については実施例１を参照のこと）。
試験法合格基準：
陽性コントロールは、指標生物の増殖に関して陽性である。陰性コントロールは、指標生物の増殖に関して陰性である。適切性コントロールは、報告された試験製剤溶液において≧５０％ 生物回収を示さなければならない。
陽性コントロールは、指標生物の増殖に関して陽性である。陰性コントロールは、指標生物の増殖に関して陰性である。適切性コントロールは、報告された試験製剤溶液において≧５０％ 生物回収を示さなければならない。
カテゴリー１の製品（注射物、水性の基剤またはビヒクルとともに作製される、エマルジョン、耳用製品、無菌鼻用製品および眼用製品を含む他の非経口物）に関する米国薬局方（ＵＳＰ）に従う試験基準：
細菌： ７日で最初の計算した計数からの１．０ ｌｏｇ以上の低減、１４日で最初の計数から３．０ ｌｏｇ以上の低減、および２８日で１４日の計数からの増大なし。
酵母および糸状菌： ７日、１４日、２８日での最初の計算された計数からの増大なし。
酵母および糸状菌： ７日、１４日、２８日での最初の計算された計数からの増大なし。
製剤Ｅは、全ての試験基準を満たした。特に、処置が困難な真菌であるＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに関して、製剤Ｅの成績は、１４日目で２．３５の、および２１日目および２８日目、すなわち、１４日での真菌の再接種後において＞２のｌｏｇ低減を伴って優れていた。これは、それが、たとえ市販の製品より７．５倍高い濃度のＨＡを含むとしても、このＭＰＤＳにおいて使用される３つのクラスの消毒剤の相乗効果が、強力かつ長期にわたり持続することを示す。
実施例３： ＩＳＯ １０９９３－５に従うＭＰＤＳ製剤Ｅの生体適合性
高含有量のヒアルロン酸（０．０７５％ ｗ／ｖ）を有する製剤Ｅの生体適合性を、インビトロ哺乳動物細胞培養モデルを使用して、潜在的な細胞傷害効果に関して評価した。Ｂｉｏｔｒｕｅ ＭＰＤＳを、比較製品として供した。この試験を、ＩＳＯ １０９９３－５、医療用デバイスの生物学的評価－ パート５： インビトロ細胞傷害についての試験のガイドラインに従って行った。
高含有量のヒアルロン酸（０．０７５％ ｗ／ｖ）を有する製剤Ｅの生体適合性を、インビトロ哺乳動物細胞培養モデルを使用して、潜在的な細胞傷害効果に関して評価した。Ｂｉｏｔｒｕｅ ＭＰＤＳを、比較製品として供した。この試験を、ＩＳＯ １０９９３－５、医療用デバイスの生物学的評価－ パート５： インビトロ細胞傷害についての試験のガイドラインに従って行った。
簡潔には、製剤ＥまたはＢｉｏｔｒｕｅのサンプル溶液を、２倍強度の最小必須培地（２×ＭＥＭ）と試験のための５０％濃度になるように混合した（試験溶液）。コントロール（陰性コントロール、試薬コントロールおよび陽性コントロール）を、３７℃において２４時間、１強度の最小必須培地（１×ＭＥＭ）中で抽出した。Ｌ９２９マウス線維芽細胞の三連の単層に、試験溶液またはコントロール抽出物を重層し、４８時間、３７℃において、５％ ＣＯ２の存在下でインキュベートした。インキュベートした後、その単層を、表５のスコア付けシステムを使用して、異常な細胞形態および細胞変性に関して顕微鏡検査した。ｐＨシフト（培地の色の変化）は観察されなかった。
陰性コントロール： 高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、抽出率 ３ｃｍ２： １ｍＬ； 全抽出面積 ３１．５ｃｍ２； ３７℃において２４時間、１０ｍＬ 抽出ビヒクルで抽出
試薬コントロール： ５％ ウシ胎仔血清、２％ 抗生物質（１００ユニット／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬ アンホテリシンＢ）および１％（２ｍＭ） Ｌ－グルタミンを補充した１強度の最小必須培地（Ｅａｒｌｅ’ｓ塩含有９２％ Ｇｉｂｃｏ ＭＥＭ）。
陽性コントロール： パウダーフリーラテックスグローブ（組成： 天然ゴムラテックス、カルバミン酸亜鉛促進剤、酸化亜鉛、および二酸化チタン）、抽出率 ６ｃｍ２： １ｍＬ； 全抽出面積 ６０ｃｍ２； ３７℃で２４時間、１０ｍＬ抽出ビヒクルで抽出。
希釈ビヒクル： １０％ ウシ胎仔血清、４％ 抗生物質（２００ユニット／ｍＬ ペニシリン、２００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび５．０μｇ／ｍＬ アンホテリシンＢ）および２％（４ｍＭ） Ｌ－グルタミンを補充した２倍強度の最小必須培地（２×ＭＥＭ）。
コントロール抽出ビヒクル： １×ＭＥＭ（最小必須培地）。
実験の結果を表８に示す。製剤ＥおよびＢｉｏｔｒｕｅの両方が、わずかな細胞傷害（グレード１）を示し、そのグレードがグレード２（軽度の細胞傷害）より低いかまたは等しいことから、医療用デバイスに関するＩＳＯ １０９９３－５の合格基準を満たした。試薬コントロール、陰性コントロールおよび陽性コントロールを、予測されるように行った。製剤Ｅは、Ｂｉｏｔｒｕｅより良好な生体適合性を示した：細胞溶解は、製剤Ｅに関しては１０％、およびＢｉｏｔｒｕｅに関しては２０％であった。この結果は、Ｂｉｏｔｒｕｅより７．５倍高濃度のＨＡを含む製剤Ｅが、Ｂｉｏｔｒｕｅと比較して、顕著に低減した（５０％）細胞傷害能力を有することを示す。
製剤Ｅのより大きなスケールのバッチ（１００Ｌ）を、ＩＣＣＲ－Ｒｏｓｓｄｏｒｆ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の評価された方法およびＸｅｎｏｍｅｔｒｉｘ試験キットを使用して、国際標準化機構によって発行されたＩＳＯ １０９９３、「医療用デバイスの生物学的評価」、パート１： 「リスク管理プロセス内の評価および試験」，２０１８、パート５： 「インビトロでの細胞傷害の試験」， ２００９に従うＸＴＴ試験でより詳細にさらに評価した。ＸＴＴアッセイを用いて、試験品目で処理後の細胞増殖および生存度ならびに細胞のミトコンドリア代謝能を、熱量測定で決定する。上記ＸＴＴ試験は、活性なミトコンドリアにおけるデヒドロゲナーゼ活性によって橙色の水溶性ホルマザン色素を形成する、黄色のテトラゾリウム塩であるＸＴＴ［＝（３’－（１－フェニルアミノカルボニル）－（３，４－テトラゾリウム）－ビス－（４－メトキシ－６－ニトロ）－ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物）］の切断に基づく。この方法は、１９８８にＳＣＵＤＩＥＲＯらによって最初に記載された。
簡潔には、潜在的な細胞傷害効果を、完全培地［１０％ ＦＣＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および１００ユニット／ｍＬ ペニシリン、および１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地（ｇｌｕｔａｍａｘを含む）］中の製剤Ｅの、以下の最終濃度、３９．１μｇ／ｍＬ、７８．１μｇ／ｍＬ、１５６μｇ／ｍＬ、３１３μｇ／ｍＬ、６２５μｇ／ｍＬ、１２５０μｇ／ｍＬ；２５００μｇ／ｍＬ、５０００μｇ／ｍＬを生じる希釈系列で評価した。その後、上記溶液の効果を、事前に調製したマウスＬ９２９細胞株（ＤＳＭＺ（３８１２４ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって供給）に対する２４±１時間の処理時間後に試験した。並行して、いくつかのコントロールも試験した：
培地コントロール＝完全培地； 溶媒コントロール＝完全培地、陽性コントロール＝ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ； 純度：≧９９％）； 溶媒＝脱イオン水、（１：１０（ｖ／ｖ）の比になるように完全培地で希釈）。陽性コントロールを、３．１～２５０μｇ／ｍＬの範囲の８種の濃度で試験した。陽性コントロールに関する溶媒コントロール＝完全培地および１０％（ｖ／ｖ） 脱イオン水。
インキュベーション期間の最後に、５０μＬのＸＴＴ標識混合物（Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｘ， Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、各ウェルに添加した。細胞をインキュベートし、その後、マイクロプレートリーダーに移し、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）でその吸光度値を決定した（Ｖｅｒｓａｍａｘ（登録商標） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ソフトウェア ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ（バージョン４．７．１））。生細胞数の減少は、サンプル中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼの全体的な活性の減少を生じる。この減少は、吸光度によってモニターされるように、形成される橙色のホルマザンの量と直接相関する。溶媒コントロールと比較した場合の相対的吸光度（＝生存度）を、この式を使用して計算する：
相対的吸光度を溶媒コントロールの５０％へと低減するために必要とされる毒物の濃度（ＸＴＴ５０）を計算するために、以下の式を使用する：
ａ）Ｃｏｎｃ． ＞５０＝溶媒コントロールの％＞５０％での最大測定濃度
ｂ）Ｃｏｎｃ． ＜５０＝溶媒コントロールの％＜５０％での最小測定濃度
ｃ）％＞５０＝ａ）での相対的吸光度（％単位）
ｄ）％＜５０＝ｂ）での相対的吸光度（％単位）
ｂ）Ｃｏｎｃ． ＜５０＝溶媒コントロールの％＜５０％での最小測定濃度
ｃ）％＞５０＝ａ）での相対的吸光度（％単位）
ｄ）％＜５０＝ｂ）での相対的吸光度（％単位）
ＸＴＴ５０値が低いほど、試験品目の細胞傷害能力はより高い。試験品目は、少なくとも１つの濃度の細胞生存度が、溶媒コントロールと比較して＜７０％であれば、細胞傷害効果を有するとみなされる。
灰色の影を付けた試験群は、測光評価において細胞傷害効果を示した。
＊ ７ウェルの平均吸光度（絶対）
＊＊ 相対的吸光度［丸めた値］
製剤ＥのＸＴＴ５０－値は、生存度が５０％を下回って低減しなかった場合には決定できなかった；
陽性コントロールのＸＴＴ５０－値： ７２．０９μｇ／ｍＬ
＊ ７ウェルの平均吸光度（絶対）
＊＊ 相対的吸光度［丸めた値］
製剤ＥのＸＴＴ５０－値は、生存度が５０％を下回って低減しなかった場合には決定できなかった；
陽性コントロールのＸＴＴ５０－値： ７２．０９μｇ／ｍＬ
溶媒コントロール（陽性コントロール）／培地コントロールの比： ９０．４４％。
このＸＴＴアッセイにおいて、製剤Ｅは、マウスＬ９２９線維芽細胞の細胞増殖に対してマイナスの効果を示さなかった。結果は、上記の形態評価および上記溶液の高い生体適合性の検証と一致している。
実施例４： シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのＨＡの長期間溶離
シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、インキュベーションの間にＨＡをレンズケア溶液から吸収し得、それによって、ある種のＨＡのデポーがそのコンタクトレンズの中に形成されることは、文献から公知である。このデポーから、ＨＡは、レンズ装着の間にゆっくりと放出され、表面湿潤性および快適性を改善する（Ｓｃｈｅｕｅｒら． Ｃｌｉｎ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ２０１６， ｐｐ． １９４５－１９５２）。本開示の眼用製剤は、市販の製剤（例えば、Ｂｉｏｔｒｕｅ）より１．５～７．５倍高い濃度のＨＡを含むことから、上記シリコーンヒドロゲルレンズのより良好なデポー効果が、本開示の製剤に関して期待される。この推測を検証するために、製剤ＥおよびＢｉｏｔｒｕｅの対照比較（ｓｉｄｅ ｂｙ ｓｉｄｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を行った。
シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、インキュベーションの間にＨＡをレンズケア溶液から吸収し得、それによって、ある種のＨＡのデポーがそのコンタクトレンズの中に形成されることは、文献から公知である。このデポーから、ＨＡは、レンズ装着の間にゆっくりと放出され、表面湿潤性および快適性を改善する（Ｓｃｈｅｕｅｒら． Ｃｌｉｎ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ２０１６， ｐｐ． １９４５－１９５２）。本開示の眼用製剤は、市販の製剤（例えば、Ｂｉｏｔｒｕｅ）より１．５～７．５倍高い濃度のＨＡを含むことから、上記シリコーンヒドロゲルレンズのより良好なデポー効果が、本開示の製剤に関して期待される。この推測を検証するために、製剤ＥおよびＢｉｏｔｒｕｅの対照比較（ｓｉｄｅ ｂｙ ｓｉｄｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を行った。
実験において、ＨＡの放出を、４種の市販のレンズタイプ、すなわち、Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ Ａ（Ｂｉｏｆｉｎｉｔｙ）、ｆａｎｆｉｌｃｏｎ Ａ（Ａｖａｉｒａ Ｖｉｔａｌｉｔｙ）、ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ Ｂ（Ａｉｒ Ｏｐｔｉｘ Ａｑｕａ）およびｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ Ａ（Ａｃｕｖｕｅ Ｏａｓｙｓ）を使用して評価した。レンズタイプあたり複数のレンズを、それらのパッケージから取り出し、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中、周囲温度において撹拌しながら７時間平衡化した（２４ウェルプレート中；１ウェルあたり２枚のレンズ）。次いで、レンズを、１６時間、一晩の保管条件（周囲温度、撹拌なし）の下で、３ｍＬの製剤ＥまたはＢｉｏｔｒｕｅのいずれかの中に浸漬した。レンズケア保管の後、レンズを穏やかに実験用ティッシュ上で吸い取らせて、持ち越し溶液を除去し、５００μＬ ＰＢＳ／ウェルを含む２４ウェルプレートへと移した。次いで、上記プレートを、周囲温度で２４時間インキュベートした。１００μＬのアリコートを、１時間、３時間、５時間、７時間および２４時間でウェルから取り出し、分析するまで４０℃で保管した。新鮮なＰＢＳ（１００μＬ）を、各々引き抜いた後にウェルに添加した。アリコートを１：２００希釈し、ＨＡを製造業者の指示（ＥＬＩＳＡ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｋｉｔ， Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）に従って、ＥＬＩＳＡによって定量した。
結果を表１０に示す。そのデータは、Ｂｉｏｔｒｕｅとともにインキュベートしたレンズからより、製剤Ｅに浸漬したレンズから多量のＨＡが、各時点で放出された（Ａｖａｉｒａ Ｖｉｔａｌｉｔｙレンズの１時間の時点におけるものを除く）ことを示す。
実施例５： シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズから合成涙液へのＨＡの長期間溶離
実施例４で考察したものに類似の実験を、異なるＭＰＤＳ中でインキュベートしたレンズから涙液へのＨＡの放出を評価するために行い得る。ヒトの涙液は、個体間で組成が（例えば、ｐＨ、塩分含有量および容積オスモル濃度において）異なり、結果が試験参加者の行動によって影響を及ぼされ得ることから、標準化したインビトロ試験手順を、このような比較のために使用する。
実施例４で考察したものに類似の実験を、異なるＭＰＤＳ中でインキュベートしたレンズから涙液へのＨＡの放出を評価するために行い得る。ヒトの涙液は、個体間で組成が（例えば、ｐＨ、塩分含有量および容積オスモル濃度において）異なり、結果が試験参加者の行動によって影響を及ぼされ得ることから、標準化したインビトロ試験手順を、このような比較のために使用する。
実験において、市販のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの２つのタイプ（Ｂｉｏｆｉｎｉｔｙ， Ｃｏｍｆｉｌｃｏｎ Ａ Ｃｏｏｐｅｒ ＶｉｓｉｏｎおよびＡｃｕｖｕｅ Ｏａｓｙｓ， Ｓｅｎｏｆｉｌｃｏｎ Ａ Ｊ＆Ｊ）を、２４ウェル細胞培養プレート（表面改変なしのプレート； Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＡＧ， Ｈａｍｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）のウェルの中に置く。試験されるべきＭＰＤＳ製剤（製剤Ｅ； Ｂ＆ＬのＢｉｏｔｒｕｅ； Ｃｏｏｐｅｒ ＶｉｓｉｏｎのＨｙｃａｒｅ）のうちの１．８ｍｌのアリコートを、上記ウェルに添加し、そのプレートを８時間、室温でインキュベートする（ＭＰＤＳ製剤あたり４枚のコンタクトレンズ）。浸漬したコンタクトレンズを、その後、０．９％ ＮａＣｌ溶液で軽くすすいで、表面上の残留ＭＰＤＳを除去し、１．８ｍｌ／ウェルの複雑な合成涙液（Ｌｏｒｅｎｔｚら． Ｍｏｌ． Ｖｉｓ．（２０１１） １７： ３３９２－３４０５に従って調製）を含む新たな２４ウェルプレートのウェルに注意深く移す。コンタクトレンズから合成涙液へのＨＡの放出を評価するために、４０μＬのアリコートを、０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４ｈ時間で引き抜く（その取り出した容積を、新たな合成涙液で置き換えて、涙液のターンオーバー（Ｗｉｌｓｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ． ２００４． ＩＳＢＮ： ９７８０５２１８４１５８０によれば、およそ１．２μＬ／分）をシミュレートする。アリコートを、Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ（ＨＡ ＥＬＩＳＡ， Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＵＳＡ）によるＨＡ濃度の分析まで、４℃で保管する。
この実験は、より多量のＨＡが、他の製剤とともにインキュベートしたレンズと比較して、製剤Ｅとともにインキュベートしたレンズから各時点で涙液へと放出されることを明らかにすると予測される。
本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書で別段示されなければ、その範囲内に入る各別個の値に個々に言及する簡単な方法として役立つことが意図されるに過ぎず、各別個の値は、本明細書で個々に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。別段述べられなければ、本明細書で提供される全ての正確な値は、相当する近似値の代表であり、逆もまた同様である（例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての正確な例示の値は、相当する近似の測定値を提供するともみなされ得、適切な場合、「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾され得、逆もまた同様である）。
用語「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、「上記、この、その（ｔｈｅ）」および類似の用語は、別段示されなければ、または文脈によって明らかに矛盾しなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。
要素への言及のような用語を使用する本発明の任意の局面または実施形態についての本明細書中の説明は、別段述べられなければ、または文脈によって明らかに矛盾しなければ、その特定の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」本発明の類似の局面または実施形態の裏付けを提供することが意図される（例えば、本明細書で特定の要素を含むとして記載される組成物は、別段述べられなければ、または文脈によって明らかに矛盾しなければ、その要素からなる組成物を記載するとも理解されるべきである）。
好ましくは、本明細書で理解されるように、比の用語、重量 対 容積は、本明細書でｗ／ｖ、または（ｗ／ｖ）ともいわれ、これはまた、パーセンテージ（％）の値で表されてもよく、グラム（ｇ）単位で表されるとおりの溶解した物質の重量 対 ミリリットル（ｍＬ）単位で表されるとおりの溶液の容積の比をいう。
本発明は、本明細書で提示される局面または特許請求の範囲において引用される主題の全ての改変および均等物を、適用可能な法律によって許容される最大の範囲まで包含する。
本出願で引用される全ての参考文献（刊行物、特許および特許出願が挙げられる）は、それらの全体において援用されているとみなされるものとする。
本発明のさらなる実施形態は、以下の番号付けした項目において開示される：
１． 約０．００００５～約０．０００５％ ｗ／ｖの範囲の量のマルチマービグアニド化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の４級アンモニウム化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の抗真菌／抗アカントアメーバ剤および約０．０１５～約０．１％ ｗ／ｖの範囲の量のヒアルロン酸もしくはその塩を含む、眼への適用のための多用途消毒溶液。
１． 約０．００００５～約０．０００５％ ｗ／ｖの範囲の量のマルチマービグアニド化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の４級アンモニウム化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の抗真菌／抗アカントアメーバ剤および約０．０１５～約０．１％ ｗ／ｖの範囲の量のヒアルロン酸もしくはその塩を含む、眼への適用のための多用途消毒溶液。
２． 前記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、アミド－アミン化合物である、項目１に記載の多用途消毒溶液。
３． 前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１～約０．０００２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００７５～約０．００１％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００１～約０．００１８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の多用途消毒溶液。
４． 前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１２～約０．０００１６％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００８５～約０．０００１２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００６～約０．００１４％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の多用途消毒溶液。
５． 前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０２５％ ｗ／ｖ～約０．０８５％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれかに記載の多用途消毒溶液。
６． 前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０４％ ｗ／ｖ～約０．０８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の多用途消毒溶液。
７． 前記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリアミノプロピルビグアニドおよび１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）からなる群より選択され、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド； ３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）］からなる群より選択され、前記アミド－アミン化合物は、ミリスタミドプロピルジメチルアミンである、項目１～６のいずれかに記載の多用途消毒溶液。
８． 前記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニドであり、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１である、項目７に記載の多用途消毒溶液。
９． 約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲の量のキレート化剤、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の緩衝液、約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．２５％ ｗ／ｖの範囲の量の粘度調整剤、約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の界面活性化合物、約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の等張化剤、約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のカルシウム塩、および約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のマグネシウム塩のうちの１またはこれより多くをさらに含む、項目１～８のいずれかに記載の多用途消毒溶液。
１０． 前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸である、項目９に記載の多用途消毒溶液。
１１． 前記緩衝液は、ホウ酸緩衝液である、項目９に記載の多用途消毒溶液。
１２． 前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される、項目９に記載の多用途消毒溶液。
１３． 前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目１２に記載の多用途消毒溶液。
１４． 前記界面活性化合物は、ポロキサミンである、項目９に記載の多用途消毒溶液。
１５． 前記等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせである、項目９に記載の多用途消毒溶液。
（項目１）
約０．００００５～約０．０００５％ ｗ／ｖの範囲の量のマルチマービグアニド化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の４級アンモニウム化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の抗真菌／抗アカントアメーバ剤および約０．０１５～約０．１％ ｗ／ｖの範囲の量のヒアルロン酸もしくはその塩を含む、溶液。
（項目２）
前記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、アミド－アミン化合物である、項目１に記載の溶液。
（項目３）
前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１～約０．０００２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００７５～約０．００１％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００１～約０．００１８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の溶液。
（項目４）
前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１２～約０．０００１６％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００８５～約０．０００１２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００６～約０．００１４％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の溶液。
（項目５）
前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０２５％ ｗ／ｖ～約０．０８５％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の溶液。
（項目６）
前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０４％ ｗ／ｖ～約０．０８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の溶液。
（項目７）
前記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリアミノプロピルビグアニドおよび１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）からなる群より選択され、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド； ３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）］からなる群より選択され、前記アミド－アミン化合物は、ミリスタミドプロピルジメチルアミンである、項目１～６のいずれか１つに記載の溶液。
（項目８）
前記マルチマービグアニド化合物は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）であり、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１である、項目７に記載の溶液。
（項目９）
約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲の量のキレート化剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の緩衝液、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．２５％ ｗ／ｖの範囲の量の粘度調整剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の界面活性化合物、および／または約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の等張化剤、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のカルシウム塩、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のマグネシウム塩のうちの１またはこれより多くをさらに含む、項目１～８のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１０）
前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸である、項目９に記載の溶液。
（項目１１）
前記緩衝液は、ホウ酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、項目９に記載の溶液。
（項目１２）
前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される、項目９に記載の溶液。
（項目１３）
前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目１２に記載の溶液。
（項目１４）
前記界面活性化合物は、ポロキサミンである、項目９に記載の溶液。
（項目１５）
前記等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせである、項目９に記載の溶液。
（項目１６）
前記溶液は、多用途消毒溶液である、項目１～１５のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１７）
治療における使用のための、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１８）
消毒における、特に眼への適用における使用のための、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１９）
消毒における、特にコンタクトレンズの消毒における、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液の非治療的使用。
（項目１）
約０．００００５～約０．０００５％ ｗ／ｖの範囲の量のマルチマービグアニド化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の４級アンモニウム化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の抗真菌／抗アカントアメーバ剤および約０．０１５～約０．１％ ｗ／ｖの範囲の量のヒアルロン酸もしくはその塩を含む、溶液。
（項目２）
前記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、アミド－アミン化合物である、項目１に記載の溶液。
（項目３）
前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１～約０．０００２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００７５～約０．００１％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００１～約０．００１８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の溶液。
（項目４）
前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１２～約０．０００１６％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００８５～約０．０００１２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００６～約０．００１４％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２に記載の溶液。
（項目５）
前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０２５％ ｗ／ｖ～約０．０８５％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の溶液。
（項目６）
前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０４％ ｗ／ｖ～約０．０８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の溶液。
（項目７）
前記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリアミノプロピルビグアニドおよび１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）からなる群より選択され、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド； ３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）］からなる群より選択され、前記アミド－アミン化合物は、ミリスタミドプロピルジメチルアミンである、項目１～６のいずれか１つに記載の溶液。
（項目８）
前記マルチマービグアニド化合物は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）であり、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１である、項目７に記載の溶液。
（項目９）
約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲の量のキレート化剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の緩衝液、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．２５％ ｗ／ｖの範囲の量の粘度調整剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の界面活性化合物、および／または約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の等張化剤、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のカルシウム塩、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のマグネシウム塩のうちの１またはこれより多くをさらに含む、項目１～８のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１０）
前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸である、項目９に記載の溶液。
（項目１１）
前記緩衝液は、ホウ酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、項目９に記載の溶液。
（項目１２）
前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される、項目９に記載の溶液。
（項目１３）
前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目１２に記載の溶液。
（項目１４）
前記界面活性化合物は、ポロキサミンである、項目９に記載の溶液。
（項目１５）
前記等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせである、項目９に記載の溶液。
（項目１６）
前記溶液は、多用途消毒溶液である、項目１～１５のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１７）
治療における使用のための、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１８）
消毒における、特に眼への適用における使用のための、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液。
（項目１９）
消毒における、特にコンタクトレンズの消毒における、項目１～１６のいずれか１項に記載の溶液の非治療的使用。
Claims (22)
- 約０．００００５～約０．０００５％ ｗ／ｖの範囲の量のマルチマービグアニド化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の４級アンモニウム化合物、約０．００００５～約０．００２５％ ｗ／ｖの範囲の量の抗真菌／抗アカントアメーバ剤および約０．０１５～約０．１％ ｗ／ｖの範囲の量のヒアルロン酸もしくはその塩を含む、溶液。
- 前記抗真菌／抗アカントアメーバ剤は、アミド－アミン化合物である、請求項１に記載の溶液。
- 前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１～約０．０００２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００７５～約０．００１％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００１～約０．００１８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
- 前記マルチマービグアニド化合物は、約０．０００１２～約０．０００１６％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記４級アンモニウム化合物は、約０．００００８５～約０．０００１２％ ｗ／ｖの範囲の量で存在し、前記アミド－アミン化合物は、約０．０００６～約０．００１４％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
- 前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０２５％ ｗ／ｖ～約０．０８５％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載の溶液。
- 前記ヒアルロン酸もしくはその塩は、約０．０４％ ｗ／ｖ～約０．０８％ ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載の溶液。
- 前記マルチマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリアミノプロピルビグアニドおよび１，１’－ヘキサメチレン－ビス（５－［２－エチルヘキシル］ビグアニド）からなる群より選択され、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミド、３，３’－［１，４－フェニレンビス（オキシ）］ビス（１－ドデシルピリジニウム）ジブロミド； ３－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－｛［（１－ドデシルピリジニウム－３－イル）オキシ］メチル｝プロポキシ）－１－ドデシルピリジニウムジブロミド、５，５０－［２，２０－（テトラメチレンジカルボニルジオキシ）ジエチル］ビス（３－アルキル－４－メチルチアゾリウムヨージド）および［４，４０－（１，６－ヘキサメチレンジチオ）ビス（１－オクチルピリジニウムヨージド）］からなる群より選択され、前記アミド－アミン化合物は、ミリスタミドプロピルジメチルアミンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の溶液。
- 前記４級アンモニウム化合物は、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミドである、請求項７に記載の溶液。
- 前記４級アンモニウム化合物は、Ｎ－ドデシル｛４，４’－（２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジイル）｝ジピリジニウムジブロミドである、請求項１～７のいずれか１項に記載の溶液。
- 前記マルチマービグアニド化合物は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）であり、前記４級アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム－１である、請求項７に記載の溶液。
- 約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．０６％ ｗ／ｖの範囲の量のキレート化剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の緩衝液、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約０．２５％ ｗ／ｖの範囲の量の粘度調整剤、および／または約０．０１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の界面活性化合物、および／または約０．００１％ ｗ／ｖ～約１％ ｗ／ｖの範囲の量の等張化剤、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のカルシウム塩、および／または必要に応じて約０．００１％ ｗ／ｖ～約０．０１５％ ｗ／ｖの範囲の量のマグネシウム塩のうちの１またはこれより多くをさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の溶液。
- 前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸またはＮ，Ｎ－ビス（カルボキシメチル）－Ｌ－グルタミン酸四ナトリウムである、請求項１１に記載の溶液。
- 前記緩衝液は、ホウ酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、請求項１１に記載の溶液。
- 前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される、請求項１１に記載の溶液。
- 前記粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の溶液。
- 前記粘度調整剤は、ポリ（アクリロイル－リジン）または側鎖がアクリル化されたアミノ酸を含むコポリマーである、請求項１１に記載の溶液。
- 前記界面活性化合物は、ポロキサミンである、請求項１１に記載の溶液。
- 前記等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの組み合わせであり、これらの薬剤はマンニトールと組み合わせられてもよい、請求項１１に記載の溶液。
- 前記溶液は、多用途消毒溶液である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の溶液。
- 治療における使用のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の溶液。
- 消毒における、特に眼への適用における使用のための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の溶液。
- 消毒における、特にコンタクトレンズの消毒における、請求項１～１９のいずれか１項に記載の溶液の非治療的使用。
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