KR20220113428A - 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법 - Google Patents

펩티드 에멀션 제제의 조제 방법 Download PDF

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KR20220113428A
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preparing
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peptide
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acid
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데츠야 후지이
아키히로 모리타
도모미 나카타니
다쿠마 츠즈쿠
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스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

원하는 펩티드 에멀션 제제를 조제할 수 있는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법을 제공한다.
펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법이며, 식 (1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및 WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염을 포함하는 수용액과, 유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정과, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정을 포함하는 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.

Description

펩티드 에멀션 제제의 조제 방법
본 발명은, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법에 관한 것이다.
서로 섞이지 않는 2종의 액체의 한쪽을, 미립자로 하여 다른 쪽에 분산시키는 것을 「유화」라고 하고, 이 유화에 의해, 서로 섞이지 않는 2종의 액체의 한쪽이, 다른 액체 중에 미립자상으로 분산된 제제를, 에멀션 제제라고 한다. 이 에멀션 제제는, 식품 업계, 농약 업계, 화장품 업계 등에서 널리 사용되고, 의약품 업계에서도 외용제, 경구제, 주사제로서 종종 사용된다. 상기 에멀션 제제는 특히, 연속상이 오일이고, 비연속상이 물방울인 경우를 W/O형 에멀션 제제라고 칭하고, 연속상이 물이고, 비연속상이 오일 방울인 경우를 O/W형 에멀션 제제라고 칭한다.
의약품 업계에서는, 그 목적에 따라 W/O형 에멀션 제제와 O/W형 에멀션 제제가 구분지어 사용되고, 많은 경우, 어떤 형태로서 유지되는 것은 약효, 안전성, 품질의 관점에서 매우 중요하다. 특히, 친수성 펩티드나 단백질과 같은 친수성의 약물을 오일 중에 분산시킬 때는 W/O형 에멀션 제제가 사용되는 일이 많다.
W/O형 에멀션 제제를 조제하는 방법으로서, 예를 들어 연속상의 액체에, 비연속상 형성을 위한 액체를, 피스톤 등으로 압입하여 분산시키는 방법, 다공체를 통해 연속상의 액체에 비연속상 형성을 위한 액체를 피스톤 등으로 압입하여 분산시키는 방법, 복수의 약액의 혼합액을 2개의 시린지 사이를 교호로 왕복 이동시키는 등의 방법을 들 수 있다.
예를 들어 특허문헌 1에는, 필터부를 갖고, 상기 필터부가, 제1 및 제2 메시부와 섬유에 의해 구성되어 있고, 상기 섬유가, 제1 메시부와 제2 메시부 사이의 공간 내에 충전되어 섬유 집합체를 구성하고 있는 것을 특징으로 하는 에멀션 조제용 디바이스가 개시되어 있다. 또한 특허문헌 2에는, 유화 장치가 설비되어 있지 않은 장소, 예를 들어 일반 가정에서도 간편하게 에멀션 조제를 행할 수 있는 에멀션 조제용 디바이스로서, 펌프식 용기가 연통 가능하게 형성된 도관부에 다공체를 마련한 것을 특징으로 하는 에멀션 조제용 디바이스가 나타나 있다. 특별히는, 손바닥 안에서 에멀션을 조제할 수 있는 디바이스이며,
(a) 커넥터끼리를 맞댄 사이에 원반 형상의 다공체를 끼우고 있고,
(b) 양측에 주사용 시린지가 접속 가능하고,
(c) 상기 다공체가 친수성일 때, O/W형 에멀션을 생성하는 것이 가능하고,
(d) 혹은 상기 다공체가 소수성일 때, W/O형 에멀션을 조제하는 것이 가능한
것을 특징으로 하는 에멀션 조제용 디바이스가 개시되어 있다.
특허문헌 3에는, 균일한 구멍 직경을 갖는 다공질막의 구멍 직경에 대하여, 1 내지 20배의 평균 입자경을 갖는 유화 유지 조성물을 미리 제조하고, 해당 유화 유지 조성물을, 상기 균일한 구멍 직경을 갖는 다공질막에 통과시킴으로써, 재유화하는 유화 유지 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다. 또한 특허문헌 4에는, 직경을 균일하고 또한 임의로 제어할 수 있는 에멀션 입자의 간단한 제조 방법으로서, 분산상으로 되어야 할 액체를, 균일한 세공경을 갖는 마이크로 다공막체를 통해 연속상으로 되어야 할 액체 중에 압입하는 에멀션의 제조 방법이 개시되어 있다.
또한 특허문헌 5에는, 적어도 생리 활성 펩티드 수용액과 오일 아쥬반트를 포함하고, 생리 활성 펩티드 수용액에 대한 오일 아쥬반트의 함유 비율이 0.5 내지 5용량배인 혼합액을 조제하고; 당해 혼합액을, 커넥터에 의해 연결된 2개의 시린지 사이에서 이동시키는 것을 특징으로 하는 생리 활성 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법이 개시되어 있다.
국제 공개 제2013/133209호 공보 일본 특허 공개 제2005-186026호 공보 일본 특허 공개 평06-039259호 공보 일본 특허 공개 평02-095433호 공보 국제 공개 제2007/083763호 공보
상술한 바와 같이, 약액을 유화시키는 방법은 몇 가지 제안되어 있다. 그러나 펩티드를 포함하는 약액을 사용하는 경우, 약액에 포함되는 펩티드의 종류에 따라서는, 유화시킬 수 없고, 가령 유화시킬 수 있어도, 펩티드 에멀션 제제에 조제 후, 분리하기 쉽다는 문제가 있다. 에멀션을 얻기 위해 종래의 방법을 채용한 경우, 에멀션을 조제할 수 없고, 또한 조제한 에멀션이 불안정하거나, 공정이 매우 번잡하거나 한 점에서, 단시간에 더 간편하게 안정된 에멀션을 얻는 것이 요구되고 있다.
또한, 특허문헌 3에서는 예비 유화를 위해 교반형의 유화기, 예를 들어 화학 교반기 혹은 호모 믹서 등을 사용하고 있다. 그러나, 필터부 또는 다공체 유래의 불순물을 가능한 한 경감해야 한다는 위생상의 관점, 또한 작업성 향상의 관점에서, 근년에는, 약액 중에 교반자를 침지시키지 않고 교반하는 것이 요구되고 있고, 디스포저블의 조제 기구를 사용하여 간편하게 조제하는 것이 요구되고 있다.
본 발명은, 이들 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 그 목적은, 원하는 펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법, 바람직하게는 원하는 펩티드 에멀션 제제를 간편하고 또한 단시간에 조제할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 원하는 펩티드를 포함하는 펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법에 대하여 예의 연구를 행한 결과, 2종의 펩티드를 포함하는 수용액과, 유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정과, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정을 포함하도록 하면 되는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은, 이하의 것에 관한 것이다.
〔1〕
펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법이며,
식 (1):
Figure pct00001
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및,
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염
을 포함하는 수용액과,
유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정과,
상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정
을 포함하는 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔2〕
상기 막 유화 공정에서, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 상기 막형 필터에 1회 또는 2회 이상 통과시켜 유화시키는, 〔1〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔3〕
상기 막 유화 공정에서, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 상기 막형 필터에 1회 통과시켜 유화시키는, 〔1〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔4〕
상기 막 유화 공정에서 얻어진 유화물을, 막형 필터를 통하지 않고 연결된 2개의 용기 사이에서 1회 또는 수회 이상 왕복 이동을 시키는 공정을 더 포함하는, 〔1〕 내지 〔3〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔5〕
상기 왕복 이동의 횟수가 2회 이상인, 〔4〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔6〕
상기 왕복 이동의 횟수가 30회 이하인, 〔4〕 또는 〔5〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔7〕
상기 왕복 이동의 횟수가 20회 이하인, 〔4〕 내지 〔6〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔8〕
상기 왕복 이동의 횟수가 10회 이하인, 〔4〕 내지 〔7〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔9〕
상기 왕복 이동의 횟수가 1회인, 〔4〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔10〕
상기 진동 교반이 손놀림에 의한 교반인, 〔1〕 내지 〔9〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔11〕
상기 막형 필터는, 폴리아미드, 폴리에스테르, 불소 수지, 폴리에테르술폰, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 혼합 에스테르 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는, 〔1〕 내지 〔10〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔12〕
상기 막형 필터는, 폴리아미드, 폴리에스테르, 불소 수지, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는, 〔1〕 내지 〔11〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔13〕
상기 막형 필터가, 1층, 또는 동일한 성분 혹은 다른 성분의 층이 서로 겹친 복수층으로 형성되는, 〔1〕 내지 〔12〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔14〕
상기 불소 수지는, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리불화비닐리덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 〔11〕 내지 〔13〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔15〕
상기 불소 수지가 폴리테트라플루오로에틸렌인, 〔11〕 내지 〔14〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔16〕
상기 유성 제제는 불완전 프로인트 아쥬반트인, 〔1〕 내지 〔15〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔17〕
상기 유성 제제는 몬타나이드인, 〔1〕 내지 〔16〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔18〕
상기 펩티드 에멀션 제제는 W/O형의 펩티드 에멀션 제제인, 〔1〕 내지 〔17〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔19〕
상기 펩티드 에멀션 제제는 부형제를 포함하는 것인, 〔1〕 내지 〔18〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔20〕
상기 부형제는, 정제 백당, 글리신, 유당, 포도당, 말토오스, 염화나트륨, 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 및 트레할로오스 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔19〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔21〕
상기 펩티드 에멀션 제제는 pH 조정제를 포함하는 것인, 〔1〕 내지 〔20〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔22〕
상기 pH 조정제는, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 염산, 황산, 질산, 숙신산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰, 히스티딘, L-아르기닌 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔21〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔23〕
상기 pH 조정제는, 타르타르산, 숙신산, 염산, 수산화나트륨, 트로메타몰, L-아르기닌 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔21〕 또는 〔22〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔24〕
상기 펩티드 에멀션 제제는 항산화제를 포함하는 것인, 〔1〕 내지 〔23〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔25〕
상기 항산화제는, 메티오닌, 아스코르브산, 에데트산나트륨 및 피로아황산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔24〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔26〕
상기 항산화제가 메티오닌인, 〔24〕 또는 〔25〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔27〕
상기 펩티드 에멀션 제제는 가용화제를 포함하는 것인, 〔1〕 내지 〔26〕의 어느 것에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔28〕
상기 가용화제는, α시클로덱스트린, β시클로덱스트린, γ시클로덱스트린, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 술포부틸에테르β시클로덱스트린 등의 천연형 시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린(HE-β-CD), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 메틸-β-시클로덱스트린(M-β-CD), 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD) 등의 시클로덱스트린 유도체, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민, 아스파르트산, 글리신, 인산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, L-아르기닌데옥시콜산나트륨, 우루소데옥시콜산 등의 산, 요소, 에틸 요소, 메글루민, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산나트륨 및 니코틴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔27〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔29〕
상기 가용화제는, β시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 〔27〕 또는 〔28〕에 기재된 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
〔30〕
식 (1):
Figure pct00002
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및,
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염
을 포함하는 수용액과,
유성 제제를 함유하는, 장시간의 안정이 이루어진 펩티드 에멀션 제제.
〔31〕
식 (1):
Figure pct00003
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및,
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염
을 포함하는 수용액과,
유성 제제와,
막형 필터를 함유하는, 장시간의 안정이 이루어진 펩티드 에멀션 제제를 조제하기 위한 키트.
〔32〕
식 (1):
Figure pct00004
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및,
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염
을 포함하는 수용액과,
유성 제제를 함유하는 장시간의 안정이 이루어진 펩티드 에멀션 제제를 조제하기 위한, 막형 필터를 적어도 함유하여 이루어지는 에멀션 조제용 디바이스.
본 발명에 따르면, 종래의 방법에서는 조제하는 것이 용이하지 않았던, 원하는 펩티드 에멀션 제제를 간편하게 조제할 수 있다.
도 1은 실시예에 있어서의 투과율의 프로파일의 일례를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예에 있어서의 투과율의 프로파일을, 필터의 재질과 펌핑의 횟수별로 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예에 있어서의 투과율의 프로파일을, 필터의 재질과 펌핑의 횟수별로 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예에 있어서 폴리아미드를 재질로 하는 필터를 사용한 경우의, 투과율의 프로파일을 펌핑의 횟수별로 나타낸 도면이다.
본 발명자들은, 원하는 펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법, 바람직하게는 원하는 펩티드 에멀션 제제를, 간편하고 또한 단시간에 조제할 수 있는 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법을 실현하기 위해, 예의 연구를 행하였다. 특히 본 발명자들은, 펩티드 중에서도, 유성 제제와 혼합한 경우에 펩티드 에멀션 제제를 조제하는 것이 곤란하고, 또한 안정화되기 어렵고 유화 후에도 단시간에 분리하기 쉬운,
식 (1):
Figure pct00005
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는
식 (2):
Figure pct00006
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는
그 약학상 허용되는 염, 그리고
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 및 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는
그 약학상 허용되는 염
과의 조합을 대상으로, 예의 연구를 행하였다.
그 결과, 상기 펩티드를 포함하는 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법으로서,
상기 화합물 등 및 상기 펩티드 등을 포함하는 수용액과, 유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정과, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정을 포함하도록 하면 되는 것을 발견했다. 이하, 상기 펩티드를 포함하는 펩티드 에멀션 제제를 「원하는 펩티드 에멀션 제제」, 또는 단순히 「펩티드 에멀션 제제」라고 하는 경우가 있다.
먼저, 본 발명의 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법에서 사용하는 펩티드 등에 대하여 설명한다.
본 발명의 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법에서는,
식 (1):
Figure pct00007
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는
식 (2):
Figure pct00008
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는
그 약학상 허용되는 염, 그리고
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 및 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 그리고 국제 공개 공보 2018/181648호 또는 국제 공개 공보 2019/131722호에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는
그 약학상 허용되는 염
을 사용한다.
본 명세서에 있어서, 펩티드는 좌측이 N 말단이고, 각 아미노산 기호는 각각 이하의 아미노산 잔기인 것을 나타내고 있다.
A: 알라닌 잔기
R: 아르기닌 잔기
N: 아스파라긴 잔기
D: 아스파르트산 잔기
C: 시스테인 잔기
Q: 글루타민 잔기
E: 글루탐산 잔기
G: 글리신 잔기
H: 히스티딘 잔기
I: 이소류신 잔기
L: 류신 잔기
K: 리신 잔기
M: 메티오닌 잔기
F: 페닐알라닌 잔기
P: 프롤린 잔기
S: 세린 잔기
T: 트레오닌 잔기
W: 트립토판 잔기
Y: 티로신 잔기
V: 발린 잔기
상기 식 (1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물이란, RMFPNAPYL(서열 번호: 4)로 표현되는 WT1 암 항원 펩티드의 N 말단에 시스테인 잔기를 결합한, CRMFPNAPYL(서열 번호: 5)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드와, CMTWNQMNL(서열 번호: 6)로 표현되는 WT1 암 항원 펩티드의 N 말단으로부터 2번째의 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로 개변한, CYTWNQMNL(서열 번호: 7)로 표현되는 펩티드의 N 말단 시스테인 잔기끼리를 디술피드 결합한 것이다. 본 발명의 조제 방법은, 예를 들어 국제 공개 공보 2014/157692호, 또는 국제 공개 공보 2016/186177호에 기재된 공지의 방법, 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/JP2019/39383에 기재된 방법·용도에서 이용할 수 있다.
상기 식 (1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 염, 혹은 상기 식 (2)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 염, 또는 WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 혹은 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 염으로서는, 약학상 허용되는 염이라면 특별히 제한되지는 않는다. 본 발명에 있어서의 「염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기 염기염, 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염 등의 유기 염기염 등을 들 수 있고, 나아가 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등의 염기성 혹은 산성 아미노산과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
상기 식 (1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물 또는 그의 염, 상기 식 (2)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물 또는 그의 염, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 및 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 염의 수화물, 에탄올 용매화물 등의 용매화물도, 본 발명의 화합물 또는 펩티드에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 펩티드에는, 상기 식 (1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물 혹은 상기 식 (2)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물 또는 그의 염 또는 WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 및 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 모든 디아스테레오머, 에난티오머 등의 존재할 수 있는 모든 입체 이성체 및 모든 양태의 결정형도 포함된다.
상기 식 (1) 또는 상기 식 (2)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물 또는 그의 염 및 WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1), CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 2) 및 WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호: 3)로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 염은, 예를 들어 국제 공개 공보 2014/157692호에 기재된 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 특히 상기 2종류의 펩티드를 사용한 경우에, 종래의 방법에서는 장시간 안정된 펩티드 에멀션 제제가 얻어지기 어렵거나, 단시간에 조제하는 것이 어려운 것을 감안하여 본 발명의 조제 방법을 발견하는 것에 이르렀다. 이하, 본 발명의 조제 방법에 대하여 설명한다.
〔상기 펩티드를 포함하는 수용액과, 유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정〕
먼저, 상기 2종류의 펩티드를 포함하는 수용액(펩티드 함유 수용액)과, 유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여한다.
상기 펩티드 함유 수용액 중의 펩티드 비율은, 예를 들어 1mL 중 0.1 내지 100㎎으로 할 수 있다. 상기 펩티드 함유 수용액에는, 상기 펩티드에 더하여, 필요에 따라 또한, 약학적으로 허용되는 다른 임의의 성분을 더 함유하고 있어도 된다. 임의의 성분으로서는, 계면 활성제, pH 조정제, 완충제, 가용화제, 방부제, 부형제, 증점제, 안정화제, 점조화제, 항산화제, 유화제, 분산제, 등장화제, 킬레이트제 등이 예시된다. 필요에 따라, 이들 임의의 성분의 1종 이상이 포함되어 있어도 된다. 상기 임의의 성분의 함유량은, 목적 등에 따라 적절히 설정하면 된다. 상기 펩티드 함유 수용액의 조제 방법으로서, 상기 펩티드와 상기 임의의 성분을 혼합하여, 교반하는 방법이나, 상기 방법에 의해 얻어진 용액을 동결 건조 또는 분무 건조한 것을, 다시 물에 용해하는 방법이나, 상기 동결 건조 또는 분무 건조한 건조 제제와 용매를 혼합하는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「부형제」란, 일반적으로 의약품 제제에 사용되는 부형제를 나타낸다. 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어 정제 백당, 글리신, 유당, 포도당, 말토오스, 염화나트륨, 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스, 트레할로오스 수화물을 들 수 있고, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서의 「pH 조정제」란, 일반적으로 의약품 제제에 사용되는 pH 조정제를 나타낸다. pH 조정제로서, 산과 그의 염 및 염기와 그의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 구체적으로는, 염산, 황산, 질산, 인산, 인산이나트륨, 인산이칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산삼나트륨 등의 무기산 또는 그의 염, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 락트산, 말레산, 아세트산나트륨 수화물, 무수 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산이수소나트륨, 타르타르산나트륨 등의 유기산 또는 그의 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수 등의 무기 염기, 혹은 트로메타몰, 히스티딘, L-아르기닌 및 메글루민 등의 유기 염기를 들 수 있고, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 시트르산, 락트산, 타르타르산, 숙신산, 염산, 황산, 질산 등의 산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰, 히스티딘, L-아르기닌 및 메글루민 등의 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 더욱 바람직하게는 타르타르산, 숙신산, 염산 등의 산, 수산화나트륨, 트로메타몰, L-아르기닌 및 메글루민 등의 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명에 있어서의 「항산화제」란, 일반적으로 의약품 제제에 사용되는 항산화제를 나타낸다. 구체적으로는, 메티오닌, 아스코르브산, 에데트산나트륨, 피로아황산나트륨을 들 수 있고, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서의 「가용화제」란, 일반적으로 의약품 제제에 사용되는 가용화제를 나타낸다. 구체적으로는, α시클로덱스트린, β시클로덱스트린, γ시클로덱스트린, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 술포부틸에테르β시클로덱스트린 등의 천연형 시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린(HE-β-CD), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 메틸-β-시클로덱스트린(M-β-CD), 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD) 등의 시클로덱스트린 유도체, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민, 아스파르트산, 글리신, 인산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, L-아르기닌데옥시콜산나트륨, 우루소데옥시콜산 등의 산, 요소, 에틸 요소, 메글루민, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산나트륨, 니코틴산아미드를 들 수 있고, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는, β시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다.
상기 펩티드 함유 수용액과 혼합시키는, 본 발명의 「유성 제제」란, 비수계 용매를 주용매로 하는 제제를 나타낸다. 상기 유성 제제는, 의약품상 허용되는 오일을 포함한다. 의약품상 허용되는 오일으로서, 유동 파라핀, 파라핀, 겔화 탄화수소, 바셀린 등의 광물유, 올리브유, 홍화유, 대두유, 동백유, 옥수수유, 채종유, 해바라기유, 면실유, 낙화생유 등의 식물유, 라드, 스쿠알란, 어유 등의 동물유를 들 수 있고, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 유성 제제에는, 상기 오일 이외에, 약학적으로 허용되는 다른 임의의 성분을 더 함유하고 있어도 된다. 임의의 성분으로서는, 계면 활성제, pH 조정제, 완충제, 가용화제, 방부제, 증점제, 안정화제, 점조화제, 항산화제, 분산제, 등장화제, 킬레이트제 등이 예시된다. 필요에 따라, 이들 임의의 성분의 1종 이상이 포함되어 있어도 된다. 상기 pH 조정제, 항산화제, 가용화제로서, 전술한 것을 사용할 수 있다. 상기 임의의 성분의 함유량은, 목적 등에 따라 적절히 설정하면 된다.
상기 계면 활성제로서, 비이온성 계면 활성제, 음이온 계면 활성제, 양이온 계면 활성제, 양성 이온 계면 활성제를 들 수 있다. 상기 비이온성 계면 활성제로서, 예를 들어 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있고, 음이온 계면 활성제로서, 예를 들어 라우릴락트산나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 양이온 계면 활성제로서, 예를 들어 벤잘코늄염화물, 벤제토늄염화물 등을 들 수 있다. 상기 양성 이온 계면 활성제로서, 예를 들어 레시틴 등을 들 수 있다. 상기 계면 활성제로서, 이것들 중 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 유성 제제로서, 상기 광물유와, 식물 유래의 계면 활성제를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 유성 제제로서, 예를 들어 항원 수용액을 광유로 둘러싸 미셀을 만들어 유화하는 유유제로서, 유성 아쥬반트 등을 들 수 있다. 상기 유성 아쥬반트로서는, 예를 들어 유동 파라핀, 라놀린, 완전 프로인트 아쥬반트(Complete Freund's Adjuvant(CFA)) 또는 불완전 프로인트 아쥬반트(Incomplete Freund's Adjuvant(IFA)) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 불완전 프로인트 아쥬반트에는, 몬타나이드(예를 들어, Montanide ISA51) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「혼합」이란, 물리적으로 둘 이상의 다른 종류의 성분을, 적당한 균질 상태로 하는 행위를 나타낸다. 예를 들어, 펩티드 함유 수용액에 대하여, 등량의 유성 제제를 첨가한 후, 10초간 이상의 손놀림에 의한 「진동 교반」으로 「혼합」된 균질 상태가 얻어진다.
혼합시키는 상기 펩티드 함유 수용액과 상기 유성 제제의 질량비는, 예를 들어 1:10 내지 10:1의 범위 내로 할 수 있다. 바람직하게는, 1:5 내지 5:1의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 범위 내이고, 더욱 바람직하게는 1:1이다.
상기 펩티드 함유 수용액과 상기 유성 제제의 혼합 방법은, 상기 펩티드 함유 수용액에 대하여 상기 유성 제제를 첨가하거나, 또는 상기 유성 제제에 대하여 상기 펩티드 함유 수용액을 첨가하는 것의 어느 것이어도 된다.
본 발명에 있어서의 「진동 교반」이란, 교반 대상물에 진동을 부여하여 교반하는 방법을 나타낸다. 상기 진동 교반의 방법으로서, 진탕 방식이, 선회 방식, 상하 운동 방식 등인 교반을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 손놀림, 외부 진동 부여에 의한 교반을 들 수 있다. 상기 손놀림의 경우, 손놀림의 시간, 손놀림의 방법, 손놀림의 횟수에 대하여 한정되지는 않지만, 손놀림의 시간은, 예를 들어 수초 내지 수십초간, 구체적으로는 5초간 이상, 10초간 이상, 15초간 이상, 20초간 이상, 25초간 이상, 30초간 이상, 35초간 이상, 40초간 이상, 45초간 이상, 50초간 이상, 60초간 이상, 90초간 이상, 2분간 이상, 3분간 이상, 4분간 이상, 5분간 이상 흔드는 것을 들 수 있다. 또한, 5분간 이하, 4분간 이하, 3분간 이하, 2분간 이하, 90초간 이하, 60초간 이하, 50초간 이하, 40초간 이하, 30초간 이하, 20초간 이하, 10초간 이하, 5초간 이하 흔드는 것을 들 수 있다. 손놀림의 방법은 구체적으로, 한정되지는 않고, 예를 들어 수직 방향, 수평 방향, 경사 방향으로 흔드는 것을 들 수 있고, 바람직하게는 수직 방향으로 상하로 흔든다. 손놀림의 횟수는 구체적으로, 50회 이하, 40회 이하, 30회 이하, 25회 이하, 20회 이하, 15회 이하, 10회 이하, 5회 이하, 3회 이하, 2회, 또는 3회 이상, 5회 이상, 10회 이상, 15회 이상, 20회 이상, 25회 이상, 30회 이상, 40회 이상, 50회 이상 흔드는 것을 들 수 있다. 또한 손놀림 횟수는, 1왕복을 1회라고 카운트한다. 또한, 외부 진동 부여에 의한 교반으로서는, 예를 들어 보텍스 믹서(진탕 방식이 선회 방식이며, 회전수가 약 100 내지 3000rpm)에 있어서, 5 내지 50초간 교반시키는 것을 들 수 있고, 예를 들어 5초간, 10초간, 15초간, 20초간, 25초간, 30초간, 35초간, 40초간, 45초간, 50초간 교반시킬 수 있다. 손놀림의 속도는, 구체적으로, 한정되지는 않고, 예를 들어 1초간에 1회, 2회 또는 3회의 속도로 흔드는 것을 들 수 있다. 또한, 교반기나 호모 믹서는 소용돌이를 형성하지만 진동을 거의 발생시키지 않기 때문에, 본 발명의 진동 교반의 방법에는 포함되지 않는다.
〔진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정〕
이어서, 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜, 유화시킴으로써 유화물을 얻는다. 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액은, 눈으로 보아, 유상 또는 수상이 예비 혼합액 중에서 분리되어 있지 않고, 균일한 백탁액의 상태로 막형 필터에 통과시키면 된다. 진동 교반으로부터 막형 필터에 통과시킬 때까지의 시간은 특정한 시간에 한정되지는 않는다. 진동 교반 후, 예를 들어 30분 이내, 20분 이내, 또는 10분 이내에 막형 필터에 통과시키는 것을 들 수 있다. 진동 교반 후, 5분 이내, 4분 이내, 3분 이내, 2분 이내, 또는 1분 이내에 막형 필터에 통과시키는 것이 바람직하고, 진동 교반 후 바로 막형 필터에 통과시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서는, 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 1회 또는 2회 이상 통과시킨다. 복수회 통과시키는 경우는, 작업성 향상의 관점에서, 예를 들어 20회 이하, 나아가 10회 이하, 나아가 5회 이하, 4회 이하, 3회 이하, 또는 2회 이하로 할 수 있다. 또한, 예를 들어 디스포저블 타입의 조제 기구를 상정한 경우에는, 막형 필터를 일방향으로 1회만 통과시킬 수 있다.
상기 막형 필터에 2회 이상 통과시키는 경우에는, 예를 들어 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 대하여 동일 방향으로부터 혹은 역방향으로부터, 또는 동일 방향과 역방향을 교호로 조합함으로써, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 이상 통과시켜도 된다.
본 발명에 있어서의 「막형 필터」란, 두께가 수㎛ 내지 수㎜인 다공질의 필터를 나타낸다. 하기의 재질의 막형 필터를 채용하는 경우, 예를 들어 1㎛ 내지 5000㎛의 범위 내로 할 수 있고, 한정되지는 않지만 일례로서, 17㎛, 127㎛ 또는 150㎛인 경우를 들 수 있다.
상기 막형 필터로서, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리불화비닐리덴(PVDF), 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체(FEP), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로알킬 비닐에테르 공중합체(PFA), 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체(ETFE), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 에틸렌-클로로트리플루오로에틸렌 공중합체(ECTFE), 폴리불화비닐(PVF) 등의 불소 수지, 나일론을 포함하는 각종의 지방족 폴리아미드 및 방향족 폴리아미드 등을 포함하는 폴리아미드(PA), 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT), 폴리에틸렌나프탈레이트(PEN), 폴리트리부틸렌테레프탈레이트(PTT) 등의 폴리에스테르, 폴리에테르술폰(PES), 아크릴 공중합체, 폴리에틸렌, 친수성 폴리프로필렌 등의 폴리프로필렌 등을 포함하는 폴리올레핀 등의 합성 수지; 셀룰로오스아세테이트, MCE(셀룰로오스 혼합 에스테르) 등의 섬유; 유리 섬유(GF); 또는 이것들의 복합물;을 포함하는 성분으로 형성되어 있는 것을 들 수 있고, 본 발명의 막형 필터로서, 이들 성분을, 주골격 성분으로서 포함하는 다공질막을 들 수 있고, 막형 필터는 1종의 성분 또는 2종 이상의 성분으로 구성되어 있어도 된다.
상기 막형 필터는, 이것들 중에서도, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리불화비닐리덴을 포함하는 불소 수지, 나일론을 포함하는 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르술폰, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 혼합 에스테르 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는 것이 바람직하다. 상기 막형 필터는, 상기 성분이 주골격 성분인 것이 보다 바람직하다.
상기 막형 필터는 또한, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리불화비닐리덴을 포함하는 불소 수지, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는 것이 보다 바람직하다. 상기 성분이 주골격 성분인 것이 더욱 바람직하다.
상기 막형 필터는, 예를 들어 상기 성분이 1종 또는 복수종(2종, 3종, 4종 또는 5종) 이상의 성분을 포함하고, 1층, 또는 동일한 성분 혹은 다른 성분의 층이 서로 겹친 복수층(2층, 3층, 4층, 5층, 6층, 7층, 8층, 9층 또는 10층)을 형성해도 된다.
상기 막형 필터 중에서도, 불소 수지를 포함하는 성분으로 형성되어 있는 것이 보다 더욱 바람직하고, 상기 불소 수지 중에서도 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리불화비닐리덴의 1종 이상이 특히 바람직하고, 또한 특히, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)을 포함하는 성분으로 형성되어 있는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는, 소수성의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)이 주골격 성분으로서 포함되어 있는 것이 바람직하다.
상기 막형 필터의 주골격 성분이, 폴리아미드인 경우, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 1 내지 10㎛의 범위 내로 할 수 있고, 예를 들어 5㎛로 하는 것을 들 수 있다. 폴리에스테르의 경우, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 5 내지 30㎛의 범위 내로 할 수 있고, 예를 들어 17㎛로 하는 것을 들 수 있다. 상기 막형 필터의 주골격 성분이 PTFE인 경우, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.1 내지 50㎛의 범위 내로 할 수 있고, 그 중에서도 소수성 PTFE인 경우, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.3 내지 50㎛의 범위 내로 할 수 있고, 0.4 내지 30㎛의 범위 내인 것이 바람직하고, 1㎛, 3㎛ 또는 5㎛인 것이 더욱 바람직하고, 5㎛인 것이 더욱 바람직하다. 또한 친수성 PTFE의 경우는, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.1 내지 10㎛의 범위 내로 하는 것을 들 수 있고, 예를 들어 0.1㎛, 0.2㎛ 또는 0.5㎛로 하는 것을 들 수 있고, 0.2㎛인 것이 더욱 바람직하다. 폴리불화비닐리덴(PVDF)인 경우는, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.1 내지 3㎛의 범위 내로 할 수 있고, 예를 들어 0.22㎛ 또는 0.45㎛로 하는 것을 들 수 있다. 상기 막형 필터의 주골격 성분이 유리 섬유인 경우는, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.5 내지 5㎛의 범위 내로 할 수 있고, 예를 들어 0.7㎛, 1㎛ 또는 3.1㎛로 하는 것을 들 수 있다. 상기 막형 필터의 주골격 성분이 폴리프로필렌인 경우, 막형 필터의 구멍 직경은, 예를 들어 0.1 내지 5㎛의 범위 내로 하는 것을 들 수 있고, 예를 들어 0.22㎛ 또는 0.45㎛로 하는 것을 들 수 있다.
상기 막형 필터는, 소수성, 친수성, 내구성 등의 향상과 같은 필터 개질을 목적으로 하여, 상기 주골격 성분의 표면에, 해당 주골격 성분과는 다른 성분, 예를 들어 고분자층, 키틴, 키토산 등의 인공 각질층 등이 1층 이상 코팅된 것이나, 상기 주골격 성분의 표면이, 실란 커플링제 등에 의해, 원하는 관능기로 수식된 것이어도 된다. 또한, 막형 필터의 공극에, 전술한 약학적으로 허용되는 다른 임의의 성분이 미리 존재한 것을 사용해도 된다.
본 발명에서는, 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 1회 또는 2회 이상 통과시킴으로써 충분하지만, 상기 막형 필터는, 예를 들어 물리적인 강도를 증가시킬 목적 등에 의해, 동일한 성분 혹은 다른 성분을 포함하는 막형 필터를 복수층(2층, 3층, 4층, 5층, 6층, 7층, 8층, 9층 또는 10층)에 겹쳐서 사용할 수도 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 상기 진동 교반을 부여하는 공정과, 상기 막 유화 공정을 포함하는 공정에 의해, 원하는 W/O형의 펩티드 에멀션 제제를 조기에 조제할 수 있다. 즉, 후기의 가일층의 공정을 행하지 않아도, 원하는 W/O형의 펩티드 에멀션을 단시간에 조제하는 것이 가능하다.
막 유화의 조작 방법으로서, 용기 중의 예비 혼합액을, 필터를 통해 뽑아내어 막 유화를 행하는 방법, 구체적으로 예를 들어, 시린지 등의 주사용 용기, 바이알, 앰플 등의 용기 중의 예비 혼합액의 전량을, 필터가 설치된 빈 주사용 용기에 장착의 피스톤(「플런저 로드」 또는 「투여 홀더」라고도 함)을 뽑아내어 빨아 올림으로써 막 유화를 행하는, 소위 「뽑아내기」에 의한 막 유화의 방법을 들 수 있다. 또는, 시린지 등의 주사용 용기 중의 예비 혼합액을, 필터를 통해 압출하여 막 유화를 행하는 방법, 구체적으로 예를 들어, 예비 혼합액의 전량이 들어간 주사용 용기에 장착의 피스톤(「플런저 로드」 또는 「투여 홀더」라고도 함)을 압입하고, 예비 혼합액의 전량을, 상기 주사용 용기에 연결되고 또한 필터가 설치된 빈 시린지 등의 주사용 용기, 바이알, 앰플 등의 용기에 압출하거나, 상기 주사용 용기에 장착된 필터를 통해, 빈 시린지 등의 주사용 용기, 바이알, 앰플 등의 용기에 압출하여 막 유화를 행하는, 소위 「압출」에 의한 막 유화의 방법을 사용해도 된다.
상기에서는, 예로서 W/O형의 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법에 대하여 설명했지만, 본 발명의 조제 방법은 이것에 한정되지는 않고, 연속상이 물이고, 비연속상이 오일 방울인 O/W형 에멀션 제제의 제작에도 적용할 수 있다.
더 장시간에 걸쳐 안정되는, W/O형 또는 O/W형의 펩티드 에멀션 제제를 얻기 위해서는, 상기 막 유화 공정에서 얻어진 유화물을, 필터를 통하지 않고 연결된 2개의 용기 사이에서 1회 이상 왕복 이동시키는 공정을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 왕복 이동에 사용하는 「용기」란, 시린지 등의 주사용 용기, 바이알, 앰플 등을 들 수 있다. 상기 용기의 소재는 한정되지는 않고, 예를 들어 플라스틱제 내지는 유리제의 것을 사용할 수 있다. 상기 용기로서, 바람직하게는 주사용 용기, 예를 들어 시린지를 사용하는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 「왕복 이동시키는 공정」이란, 연결된 용기 중, 한쪽의 용기에 존재하는 액체를, 피스톤(「플런저 로드」 또는 「투여 홀더」라고도 함) 등을 사용하여, 다른 쪽의 용기로 이동시키고, 다시 원래의 주사용 용기로 이동시키는 행위를 나타낸다.
상기 왕복 이동시키는 공정의 구체예로서 예를 들어, 상기 유화물이 들어간 주사용 용기의 선단부의 필터 니들을 떼어내고, 그 대신에 커넥터(「연결 유닛」이라고도 함)를 설치하여, 필요에 따라 공기 빼기를 행한 후, 상기 커넥터의 다른 쪽에 빈 주사용 용기를 설치한다. 그리고, 상기 유화물을, 연결된 2개의 주사용 용기 사이에서 1회 이상 왕복 이동시키는 것을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 왕복 이동의 횟수는, 1왕복을 1회로 하여 카운트한다.
상기 유화물을 용기 사이에서 왕복 이동할 때 사용하는 2개의 용기는, 동일 형상의 용기여도 되고, 또는 서로 다른 형상의 용기여도 된다.
상기 용기의 형상으로서, 예를 들어 내경이 1 내지 10㎜, 용량이 1 내지 3mL인 것을 들 수 있고, 내경이 10㎜, 용량이 3mL인 용기를 사용할 수 있다. 상기 커넥터의 형상으로서, 예를 들어 내경이 0.5 내지 2㎜, 유로 길이가 15㎜ 이하인 것을 들 수 있고, 내경이 1㎜, 유로 길이가 15㎜인 커넥터를 사용할 수 있다.
상기 유화물을 용기 사이에서 왕복 이동시키는 하나의 양태로서, 상기 왕복 이동을 1회만, 즉 1왕복만 행하는 것을 들 수 있다. 이 양태에 의하면, 더 안정된 펩티드 에멀션 제제를, 단시간에 조제할 수 있다. 또 다른 양태로서, 상기 왕복 이동을 수회 이상, 즉 수왕복 이상 행하는 것을 들 수 있다. 이 양태에 의하면, 장시간에 걸쳐 더 안정된 펩티드 에멀션 제제를 조제할 수 있다. 수회 이상의 왕복 이동을 행하는 경우에 있어서의 「수회 이상」이란, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 15회, 20회, 25회 또는 30회 등을 들 수 있고, 예를 들어 30회 이하, 25회 이하, 20회 이하, 15회 이하, 10회 이하, 5회 이하, 4회 이하, 3회 이하, 또는 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 10회 이상, 15회 이상, 20회 이상, 30회 이상, 25회 이상으로 할 수 있다.
상기 유화물을 용기 사이에서 왕복 이동시키는 속도는, 의료 종사자가 일반적으로 행하는 속도이면 되고, 통상은 1초간에 1회, 2회 또는 3회 정도의 속도이지만, 이것에 한정되지는 않는다.
상기한 바람직한 형태, 즉 상기 막 유화 공정 후, 또한, 필터를 통하지 않고 연결된 2개의 용기 사이에서 1회 이상 왕복 이동시키는 공정을 거쳐서 제작된 펩티드 에멀션 제제는, 간편하고 또한 단시간에 얻어지는 것이며, 또한 장시간 안정이라는 효과를 갖는다. 본 발명에 있어서의 「장시간의 안정」이란, 일반적인 의료 현장에 있어서, 펩티드 에멀션 제제를 조제하고 나서 환자에게 투여할 때까지의 동안, 펩티드 에멀션 제제로부터 유상 또는 수상이 분리되지 않는 상태를 말한다. 구체적인 시간은 한정되지는 않지만, 예를 들어 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간 동안, 조제한 펩티드 에멀션 제제로부터 유상 또는 수상이 분리되지 않는 상태 등을 들 수 있다.
본 발명의 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법은, 상술한 공정에 더하여 또한, 필요에 따라, 초음파를 사용하여 분산하는 공정, 제조 시에 발생한 기포를 빼내는 공정 등을 포함하고 있어도 된다.
본 발명에 있어서의 「키트」는, 상기 2종류의 펩티드, 용해용수, 유성 제제 및 막형 필터, 바람직하게는 전술한 막형 필터를 포함하고, 시린지, 주사 바늘, 송액 튜브 등의 주사용 기구(플런저 로드 등을 포함해도 됨) 및/또는 바이알, 앰플 등의 용기를 더 포함해도 된다.
본 발명에 있어서의 「에멀션 조제용 디바이스」는, 막형 필터, 바람직하게는 전술한 막형 필터를 적어도 포함하고 있으면 되고, 예를 들어, 시린지 등의 주사용 용기(플런저 로드 등을 포함해도 됨) 및/또는 바이알, 앰플 등의 용기를 더 포함하는 형태, 또는 그것들과 조합하여 사용하는 형태여도 된다.
본 발명의 다른 양태로서는, 상기 진동 교반을 부여하는 공정 대신에, 2종의 펩티드를 포함하는 수용액과 유성 제제를, 제각각의 용기에 넣고 필터를 사이에 끼워 연결할 수도 있다. 그 경우, 2종의 펩티드를 포함하는 수용액 및/또는 유성 제제를, 1회 또는 2회 이상 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정에 의해, 원하는 W/O형 또는 O/W형의 펩티드 에멀션 제제를 조제할 수도 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 본 발명은 이하의 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니고, 전술 및 후술하는 취지에 합치할 수 있는 범위에서, 적절히 변경을 더하여 실시하는 것도 가능하고, 그것들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
[1. 예비 혼합 방법의 검토]
[1.1 실시예 유화물 1의 조제]
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)의 아미노산 서열로 표현되는 펩티드의 동결 건조 제제와, 하기 식 (1)로 나타나는 펩티드의 동결 건조 제제를, 주사용수에 용해시켜, 펩티드 농도가 3.5질량％인 펩티드 수용액 1.0mL를 얻었다.
식 (1):
Figure pct00009
그리고 펩티드 수용액 1.0mL가 들어간 바이알에, 유성 제제(Montanide ISA51VG) 1.0mL를 주입하고 나서, 예비 혼합으로서, 손놀림으로 약 10초간 흔들어, 예비 혼합액을 얻었다.
그 후, 예비 혼합액의 전량을, 필터 니들(표 1에 나타내는 재질·구멍 직경의 막형 필터)이 설치된 빈 시린지(B. BRAUN제, 용량 3.0mL, 내경 10㎜)에, 피스톤을 뽑아내어 빨아 올림으로써 막 유화를 행하여, 유화물을 얻었다(유화 조작 방법: 뽑아내기).
막형 필터로서, 폴리아미드(구멍 직경 5㎛, B. BRAUN사제, 제품 번호: FN-5019, 필터 니들), 유리 섬유(구멍 직경: 3.1㎛, Thermo Scientific사제, 제품 번호: F250020, 직경 30㎜), 또는 PVDF(구멍 직경: 0.45㎛, Millipore사제, 제품 번호: Hillex HV/SLHV033RS, 직경 33㎜)를 사용했다. 또한, 상기 시린지에서 빨아 올리는 것에 의한 막형 필터의 통과는 어느 것이나 모두 1회만으로 했다.
[1.2 비교예 유화물 1의 조제]
상기 예비 혼합 공정에서, 손놀림이 아니라, 교반기(회전수 620rpm)를 사용한 후, 상기 뽑아내기법에 의해 유화물을 얻었다. 예비 혼합 공정 이외의 공정에 대해서는, 실시예 유화물 1의 조제와 마찬가지로 하여 비교예 유화물 1을 얻었다.
[1.3 유화물의 형태 평가]
50mL 정도의 물이 든 100mL 비이커에, 얻어진 유화물을 천천히 한 방울만 떨어뜨렸다. 액적이 수중에 분산되지 않고, 방울 형상으로 수면에 뜬 경우는 W/O 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 한편, 액적이 수중에 빠르게 분산된 경우는 O/W 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 동일 조건에 대하여 3회의 평가를 행하였다. 그리고 3회 중, W/O 에멀션이 3회 얻어진 경우는 매우 양호 「◎」라고 평가하고, 2회 얻어진 경우는 양호 「○」라고 평가하고, 1회 얻어진 경우는 가능 「△」라고 평가하고, 1회도 얻어지지 않는 경우는 불량 「×」라고 평가했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00010
표 1에 나타난 바와 같이, 예비 혼합으로서 진동 교반을 행함으로써, 고정밀도로 W/O 에멀션을 조제할 수 있었다.
[2. 필터의 재질과 구멍 직경의 베리에이션]
[2.2 실시예 유화물 2의 조제]
실시예 1과 마찬가지로 하여 손놀림으로 예비 혼합액을 얻은 후, 예비 혼합액의 전량을, 필터 니들이 설치된 시린지(B. BRAUN제, 용량 3mL, 내경 10㎜)에, 피스톤을 뽑아내어 빨아 올림으로써 막 유화를 행하여, 유화물을 얻었다(유화 조작 방법: 뽑아내기). 또는, 예비 혼합액의 전량을 시린지에 채취한 후, 채취한 시린지의 선단에 필터를 설치하고, 상기 예비 혼합액의 전량이 들어간 시린지의 피스톤을 압입함으로써 막 유화를 행하여, 유화물을 얻었다(유화 조작 방법: 압출).
이어서, 상기 유화물이 들어간 시린지에 설치된 사용 완료된 필터 니들 또는 필터를 제거하고, 그 대신에 커넥터(내경 1㎜, 유로 길이 15㎜)를 상기 시린지에 접속하고, 상기 커넥터의 다른 쪽의 단에, 빈 시린지(B. BRAUN제, 용량 3mL, 내경 10㎜)를 연결시켰다. 그리고, 상기 유화물을, 2개의 시린지 사이에서 20회 왕복시켰다. 이 왕복 이동시키는 조작을, 이하, 펌핑이라고 칭하는 경우가 있다. 후기하는 [4. 펌핑의 효과]에 있어서의 왕복 이동에 대해서도 동일하다.
상기 필터 니들 또는 필터로서, 표 2에 나타내는 다양한 재질, 구멍 직경의 막형 필터를 사용했다. 또한, 나일론, 셀룰로오스아세테이트, 유리 섬유 및 친수성 폴리프로필렌은 Membrane Solutions사제를 사용하고, 폴리아미드는 B. BRAUN사제를 사용하고, 폴리에스테르는 FORTE GROW MEDICAL사제를 사용하고, 소수성 PTFE, PVDF 및 셀룰로오스 혼합 에스테르는 Millipore사제를 사용했다. 또한, 친수성 PTFE는 애드반텍 도요사제, 폴리에테르술폰은 PALL사제, 아크릴 공중합체는 Becton Dickinson사제를 사용했다.
[2.3 유화물의 형태 평가]
50mL 정도의 물이 든 100mL 비이커에, 얻어진 유화물을 천천히 한 방울만 떨어뜨렸다. 액적이 수중에 분산되지 않고, 방울 형상으로 수면에 뜬 경우는 W/O 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 한편, 액적이 수중에 빠르게 분산된 경우는 O/W 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 동일 종류의 필터에 대하여, 3회의 평가를 행하였다. 3회 중 W/O 에멀션이 3회 얻어진 경우는 매우 양호 「◎」라고 평가하고, 2회 얻어진 경우는 양호 「○」라고 평가하고, 1회 얻어진 경우는 가능 「△」라고 평가하고, 1회도 얻어지지 않는 경우는 불량 「×」라고 평가했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00011
표 2의 결과에 나타난 바와 같이, 바람직하게는 나일론을 포함하는 폴리아미드, 폴리에스테르, 소수성 PEFE, 친수성 PTFE, PVDF, 셀룰로오스 혼합 에스테르, 셀룰로오스아세테이트, 유리 섬유 및 친수성 폴리프로필렌을 재질로 하는 필터를 사용함으로써, 당해 방법에 의해 고정밀도로 W/O 에멀션을 조제할 수 있었다.
[3. 본 발명의 조제 방법의 재현성 평가]
[3.1 실시예 유화물 3의 조제]
실시예 1과 마찬가지로 손놀림으로 예비 혼합액을 얻은 후, 예비 혼합액의 전량을, 막형 필터(재질: 소수성 PTFE, 구멍 직경: 5㎛)가 설치된 시린지(B. BRAUN제, 용량 3mL, 내경 10㎜)에, 피스톤을 뽑아내어 빨아 올림으로써 막 유화를 행하여, 유화물을 얻었다(유화 조작 방법: 뽑아내기). 상기 소수성 PTFE의 필터로서, Millipore사제의 것을 사용했다.
[3.2 유화물의 형태 평가]
50mL 정도의 물이 든 100mL 비이커에, 얻어진 유화물을 천천히 한 방울만 적하했다. 액적이 수중에 분산되지 않고, 방울 형상으로 수면에 뜬 경우는 W/O 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 한편, 액적이 수중에 빠르게 분산된 경우는 O/W 에멀션이 얻어졌다고 판단했다. 그리고, W/O 에멀션을 조제할 수 있는 경우는 양호, W/O 에멀션을 조제할 수 없던 경우는 불량이라고 평가했다.
[3.3 조제 방법의 재현성 평가]
상기한 유화물의 조제 및 유화물의 형태 평가를 10회 행하였다. 그 결과, 10회 모두에 있어서 W/O 에멀션을 조제할 수 있었다. 즉, 10회 모든 유화물의 형태 평가의 결과가 양호하여, 본 발명의 조제 방법을 채용함으로써, 재현성 좋게 W/O 에멀션을 조제할 수 있는 것을 알 수 있었다.
[4. 펌핑의 효과]
[4.1 실시예 유화물 4의 조제]
실시예 1과 마찬가지로 하여 손놀림으로 예비 혼합액을 얻은 후, 예비 혼합액의 전량을, 표 3에 나타내는 막형 필터가 설치된 시린지(B. BRAUN제, 용량 3mL, 내경 10㎜)에, 피스톤을 뽑아내어 빨아 올림으로써 막 유화를 행하여, 유화물을 얻었다(유화 조작 방법: 뽑아내기).
일부의 예에 대해서는, 얻어진 유화물이 들어간 시린지에 설치된 사용 완료된 필터 니들을 빼내고, 대신에 커넥터(내경 1㎜, 유로 길이 15㎜)를 상기 시린지에 접속하고, 상기 커넥터의 다른 쪽의 단에, 별도의 빈 시린지(B. BRAUN제, 용량 3mL, 내경 10㎜)를 연결시켰다. 그리고, 상기 유화물을, 2개의 시린지 사이에서 1회 이상 왕복시켰다.
상기 표 3에 나타내는 막형 필터로서, 폴리아미드는 B. BRAUN사제를 사용하고, 폴리에스테르는 FORTE GROW MEDICAL사제를 사용하고, 셀룰로오스 혼합 에스테르는 Millipore사제, 소수성 PTFE는 Millipore사제를 사용했다.
[4.2 유화물의 분산 안정성의 평가]
얻어진 유화물의 분산 안정성을, 입도 분포·분산 안정성 분석 장치(장치명: LUMiSizer(등록 상표), LUM사제)를 사용하여 평가했다. 측정은, 유화물을 25℃에서 회전수 2000rpm으로 2시간 또는 3시간 원심시켜, 그 사이 5분마다 원심 분리 셀의 저부로부터 약 25㎜까지의 영역에 측정광을 조사하여, 해당 영역의 원심 방향의 위치마다의 투과율의 프로파일로부터 평가했다.
(측정 조건)
측정 셀: 세로 5㎜×가로 10㎜×높이 50㎜ 직육면체, 광로 길이 2㎜
샘플 충전량: 0.4mL
광원의 파장: 870㎚
상기 평가에서 얻어진 결과 중, 소수성 PTFE를 사용하여, 펌핑 왕복 횟수가 0회인 경우의 결과를, 일례로서 도 1에 나타낸다. 도 1에 있어서 종축은 투과율, 횡축은 측정 셀을 옆에서 보았을 때의 위치를 나타낸다. 이 도 1은, 원심 개시부터 2시간 원심 후까지 일정 시간 간격으로 구한 투과율의 프로파일을 겹친 것이다. 본 실시예에서는, 분산 안정성으로서, 원심 후에 수상이 안정되고 분리되지 않는 것을 평가했다. 상세하게는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 수상 분리 판단 영역, 즉, 상기 프로파일 중, 횡축의 123 내지 130㎜의 위치(프로파일의 우측단으로부터 7칸분)의 투과율의 변화량으로, 수상의 분리의 정도를 판단하여, 수상의 분산 안정성을 평가했다. 본 실시예에서는, 프로파일의 수상 분리 판단 영역에 있어서 2시간 원심 후의 투과율을 구했다.
각 막형 필터를 사용한 예에 대하여, 5분간 원심 후의 프로파일과, 2시간 원심 후의 프로파일을 나열한 것을 도 2 및 도 3에 나타낸다. 이들 프로파일 중, 2시간 원심 후의 프로파일로부터, 수상 분리 판단 영역에 있어서의 2시간 원심 후의 투과율을 구했다. 또한, 필터의 재질이 폴리아미드인 경우는, 펌핑의 횟수를 0 내지 3회, 5회, 10회, 15회, 20회, 25회 및 30회 행하여, 각각의 횟수에서의 프로파일을 얻었다. 해당 프로파일을 도 4에 나타낸다. 표 3에는 이 중, 0회, 1회, 5회, 10회 및 15회의 경우에 2시간 원심 후의 투과율을 나타낸다.
표 3에 상기 투과율을 나타낸다. 본 실시예에서는, 상기 「2시간 원심 후의 투과율」이 15％ 이하인 경우를, 수상의 분리가 충분히 억제되어, 특히 장기의 분산 안정성이 특히 우수하다고 평가했다. 이 합격 기준은, 의료 현장에 있어서, 제제 후 8시간 이상은 유화물이 안정되는 것에 상당한다.
Figure pct00012
도 2, 도 3 및 표 3의 결과에 있어서, 바람직하게는 펌핑을 행함으로써, 수상의 분리가 충분히 억제되어, 장기에 걸쳐 분산 안정성이 더 우수한 에멀션 제제가 얻어지는 것이 나타났다. 또한, 도 4에서는, 펌핑을 1회 이상 행함으로써, 펌핑 없음의 경우보다도 분산 안정성이 더 개선되는 것이 나타났다.
SEQUENCE LISTING <110> Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. <120> Method for preparing peptide emulsion formulation <130> 675936 <150> JP 2019-223030 <151> 2019-12-10 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 1 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Leu <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 2 Cys Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr 1 5 10 15 Gly Ser Leu <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 3 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Leu Cys <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 4 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 5 Cys Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 10 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 6 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 7 Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5

Claims (24)

  1. 펩티드 에멀션 제제를 조제하는 방법이며,
    식 (1):
    Figure pct00013

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)
    로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 및,
    WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호: 1)로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 그 약학상 허용되는 염
    을 포함하는 수용액과,
    유성 제제를 혼합하고 나서 진동 교반을 부여하는 공정과,
    상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 막형 필터에 통과시켜 유화시키는 막 유화 공정
    을 포함하는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 막 유화 공정에서, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 상기 막형 필터에 1회 또는 2회 이상 통과시켜 유화시키는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 막 유화 공정에서, 상기 진동 교반 후의 예비 혼합액을, 상기 막형 필터에 1회 통과시켜 유화시키는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한, 상기 막 유화 공정에서 얻어진 유화물을, 막형 필터를 통하지 않고 연결된 2개의 용기 사이에서 1회 또는 수회 이상 왕복 이동을 시키는 공정을 포함하는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 왕복 이동의 횟수가 1회인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진동 교반이 손놀림에 의한 교반인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막형 필터는, 폴리아미드, 폴리에스테르, 불소 수지, 폴리에테르술폰, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 혼합 에스테르 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막형 필터는, 폴리아미드, 폴리에스테르, 불소 수지, 폴리프로필렌, 셀룰로오스아세테이트 및 유리 섬유로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 성분으로 형성되어 있는, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 불소 수지는, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리불화비닐리덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불소 수지가 폴리테트라플루오로에틸렌인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유성 제제는 불완전 프로인트 아쥬반트인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유성 제제는 몬타나이드인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 에멀션 제제는 W/O형의 펩티드 에멀션 제제인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 에멀션 제제는 부형제를 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 부형제는, 정제 백당, 글리신, 유당, 포도당, 말토오스, 염화나트륨, 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 및 트레할로오스 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 에멀션 제제는 pH 조정제를 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 pH 조정제는, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 염산, 황산, 질산, 숙신산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰, 히스티딘, L-아르기닌 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 pH 조정제는, 타르타르산, 숙신산, 염산, 수산화나트륨, 트로메타몰, L-아르기닌 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 에멀션 제제는 항산화제를 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 항산화제는, 메티오닌, 아스코르브산, 에데트산나트륨 및 피로아황산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 항산화제가 메티오닌인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 에멀션 제제는 가용화제를 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가용화제는, α시클로덱스트린, β시클로덱스트린, γ시클로덱스트린, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 술포부틸에테르β시클로덱스트린 등의 천연형 시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린(HE-β-CD), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 메틸-β-시클로덱스트린(M-β-CD), 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD) 등의 시클로덱스트린 유도체, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민, 아스파르트산, 글리신, 인산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, L-아르기닌데옥시콜산나트륨, 우루소데옥시콜산 등의 산, 요소, 에틸 요소, 메글루민, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산나트륨 및 니코틴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 가용화제는, β시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 펩티드 에멀션 제제의 조제 방법.
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