KR20220099934A - 탈모의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탈모의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 표적 부위인 탈모 부위의 모유두 세포 내로 효과적으로 전달되어, 상기 탈모 부위에서 높게 발현되는 사이토카인 또는 효소에 의해 상기 조성물 내에 포함된 화합물로부터 약물이 분리되어 효과적으로 활성을 나타냄에 따라 최종적으로는 육모 및/또는 발모를 촉진할 수 있다.

Description

탈모의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating hair loss}
본 발명은 탈모의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
탈모는 유전적 요인이 가장 주요한 원인으로 작용하나, 최근 사회적 스트레스의 증가와 더불어 환경오염 및 인스턴트식품 등 서구화된 식습관, 잦은 파마와 염색, 잘못된 두피관리들로 인하여 탈모 인구가 점차 증가하고 있다.
모발은 성장기(Anagen), 퇴화기(Catagen), 휴지기(Telogen)의 주기를 돌며 발모와 탈모를 반복하며 유지되고 있다. 상세하게는, 모발을 성장시키는 성장기(anagen), 성장을 종료하고 모구부가 축소하는 시기인 퇴화기(catagen), 모유두가 활동을 멈추고 모발을 두피에 머무르게 하는 시기인 휴지기(talogen), 모유두가 활동을 시작하거나 또는 새로운 모발을 발생시켜 오래된 모발을 탈모시키는 시기인 발생기로 나눌 수 있다.
모발의 성장기는 남성 3~5년, 여성이 4~6년 정도로 그 후 퇴화기 30~45일 정도, 휴지기가 3~4개월 정도 지나 자연적으로 탈모가 된다. 그리고 휴지기의 마지막이 되면 새로운 모발이 생성되는 발생기가 시작된다.
탈모는 정상적인 현상이나 정상인 사람이 성장기 상태의 모발이 많은 데 비해 보통 탈모증(Alopecia)인 사람은 휴지기 상태의 모발이 많아 눈으로 보이는 탈모현상이 나타내게 된다.
탈모증을 나타내는 사람들의 특징은 모발의 소형화에 있다. 탈모가 진행될수록 성장기의 기간이 짧아지고 이로 인하여 모발은 점점 소형화된다. 따라서 탈모의 치료를 위해서는 휴지기 상태의 모낭을 성장기로 빨리갈 수 있도록 하고, 짧아진 성장기를 늘려주는 것이 중요하다.
남성형 탈모증은 남성의 성징을 나타나게 하며 사춘기에 근육의 발달, 남성 기관의 발달 등에 작용하는 호르몬인 테스토스테론(Testosterone)이라는 남성호르몬에 의해 나타나는 현상으로 이 테스토스테론이 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase)라는 효소에 의해 더 강력한 호르몬인 디히드로테스토스테로(Dihydrotestosterone:DHT)으로 바뀌게 되면, 이 호르몬이 모낭에 작용하여 모낭을 성장기 단계에서 퇴화기 단계로 유도하여 탈모가 일어나게 한다. 따라서 이러한 원인에 의한 탈모증을 치료하기 위하여 5-알파 환원 효소에 의한 DHT의 생성을 억제하는 방법이 주로 사용된다.
원형 탈모증은 자가면역질환이나 정신적 스트레스, 유전적 소인에 의해 발생한다. 원형 또는 난원형의 탈모가 일어나며, 두부 백선이나 발모벽이 생기는 특징을 갖고 있다. 이러한 원형 탈모증은 안드로겐성 탈모증과는 근본적으로 원인이 다르며, 치료법 또한 달라서 부신피질 호르몬제를 처리하는 방법을 사용한다.
이처럼 다양하고 복잡한 탈모 원인에 대하여, 현재까지 알려진 탈모 방지 제품에는 유효성분으로 혈액 순환 촉진, 남성 호르몬 작용 억제, 모근 기능 강화 등을 목적으로 하는 성분 등이 시중에 제품으로 판매되고 있으나, 효과 면에서 뚜렷한 효과를 지닌 것은 아직까지 없는 상태이고, 대부분 부작용의 문제가 제기되기도 한다.
본 발명의 목적은 탈모의 예방 또는 치료용 다양한 용도의 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 탈모를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
P-W-L1-M-A
상기 화학식 1에서,
P는 단백질 운반 도메인(protein transduction domain; PTD)이고,
W는 직접 결합이거나 하나 이상의 아미노산을 포함하며,
L1은 링커(linker)이고,
M은 직접 결합이거나 하기 화학식 2로 표시되는 링커이며,
A는 탈모의 예방 또는 치료용 약물이고,
[화학식 2]
*-X-L2-*
상기 화학식 2에서,
*는 결합이 이루어지는 부분이며,
X는 절단 부위(cleavage site)이고,
L2는 링커(linker)이다.
본 발명에서 상기 “단백질 운반 도메인(PTD)"은 7~50개의 아미노산으로 이루어져 있는 소수성이 강한 짧은 펩타이드로, 120 kDa 이상의 분자량을 단백질뿐만 아니라, DNA 또는 RNA를 세포 내로 전달할 수 있는 도메인을 의미한다.
본 발명에서 상기 단백질 운반 도메인은 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 혹은 PCT 공개특허 WO2016/028036A1 또는 미국 공개특허 제 2014-0186379호에 개시된 거대분자 운반 도메인(macromolecule transduction domain)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되거나 시중에 판매되는 단백질 운반 도메인이라면 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 1로 표시되는 CTP, 서열번호 2로 표시되는 Hph-1, 또는 서열번호 3으로 표시되는 Tat일 수 있다.
본 명세서의 용어 "11R" 및 "7R"은 알기닌(arginine)이 각각 11개 및 7개로 구성된 펩타이드를 의미한다.
본 발명에서 상기 A는 탈모의 예방 또는 치료용 약물로는, 예를 들면, 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 피나스테리드(finasteride) 또는 두타스테리드(dutasteride)일 수 있다.
본 발명에서 상기 L1은 상기 P의 단백질 운반 도메인과 상기 A의 약물(M이 직접 결합인 경우), 혹은 상기 X의 절단 부위(M이 화학식 2로 표시되는 링커인 경우)를 연결하는 역할을 한다. 본 발명에서 상기 L1의 구조는 하기 화학식 3 또는 4로 표시될 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00001
[화학식 4]
Figure pat00002
상기 화학식 3 및 4에서 *는 결합이 이루어지는 부분이다.
본 발명에서 상기 L1의 링커는 상기 단백질 운반 도메인의 C-터미널(C-terminal) 아미노산의 잔기와 연결될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 L1의 링커가 상기 약물에 연결되는 경우, 상기 L1의 링커의 카보닐기는 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2), 하이드록시기(-OH) 또는 시아노기(-CN)에 연결될 수 있고, 바람직하게는 도 1에 나타낸 바와 같이 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride) 또는 미녹시딜(minoxidil)의 아민기(-NH2)에 연결되거나, 에피스테리드(episteride) 또는 알파트라디올(alfatradiol)의 하이드록시기(-OH)에 연결되거나, 토파시티닙(tofacitinib) 또는 룩소리티닙(ruxolitinib)의 시아노기(-CN)에 연결될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 L1의 링커는 X의 절단 부위(cleavage site)에 연결될 수 있다. 이때 상기 X는 생체 내 또는 표적 부위, 예컨대 탈모 부위의 모유두 세포에서 절단되는 펩타이드 부위를 의미하는 것으로, 사이토카인, 프로테아제 또는 펩티다아제의 인식 부위일 수 있다. 예컨대, 상기 절단 부위는 생체 내, 특히 모유두 세포에 존재하는 절단 사이토카인인 인터루킨-1b(interleukin-1beta)의 프로폼(proform), 카스파제(caspase; 예컨대, caspase-1, caspase-4, caspase-5) 또는 기질단백질 분해효소 (matrix metalloproteinases, MMPs; 예컨대, MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP18, MMP19, MM20, PMM21, PMM23A, PMM23B, MMP24, MMP25, MMP26, MMP27, MMP28 등)의 인식 또는 절단 부위일 수 있고, 바람직하게는 탈모 부위에서 높게 발현하는 카스파제-1 또는 인터루킨-1b의 인식 부위일 수 있으며, 보다 바람직하게는 서열번호 4로 표시되는 펩타이드(YVAD)일 수 있다.
본 발명에서 상기 W는 직접 결합이거나 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에서 상기 P의 단백질 운반 도메인과 상기 L1의 링커는 직접 연결될 수 있고, 혹은 상기 P의 단백질 운반 도메인과 상기 L1의 링커는 그 사이에 포함되는 하나 이상의 아미노산을 통해 연결될 수 있다. 여기서 상기 아미노산은 21종의 아미노산 중에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 적어도 하나의 시스테인(cysteine)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예시로서, 상기 P의 단백질 운반 도메인과 상기 L1의 링커 사이에 포함되는 하나 이상의 시스테인(cysteine)을 포함하는 경우, 상기 시스테인의 티올기(-SH)는 상기 L1 링커에 연결될 수 있다.
본 발명에서 상기 M은 직접 결합이거나 상기 화학식 2로 표시되는 링커일 수 있다. 즉, 본 발명에서 상기 L1의 링커는 상기 A의 약물에 직접 연결될 수 있고, 혹은 상기 L1의 링커와 상기 A의 약물은 상기 화학식 2로 표시되는 링커에 의해 연결될 수 있다.
본 발명에서 상기 M이 상기 화학식 2로 표시되는 링커인 경우, 본 발명에서 상기 L2의 링커는 상기 X의 절단 부위와 상기 A의 약물을 연결하는 역할을 한다. 본 발명에서 상기 L2의 구조는 하기 화학식 5로 표시될 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00003
상기 화학식 5에서 *는 결합이 이루어지는 부분이다.
본 발명에서 상기 L2의 링커는 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2), 하이드록시기(-OH) 또는 시아노기(-CN)에 연결될 수 있고, 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride) 또는 미녹시딜(minoxidil)의 아민기(-NH2)에 연결되거나, 에피스테리드(episteride) 또는 알파트라디올(alfatradiol)의 하이드록시기(-OH)에 연결되거나, 토파시티닙(tofacitinib) 또는 룩소리티닙(ruxolitinib)의 아민기(-NH2)에 연결될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 6]
Figure pat00004
[화학식 7]
Figure pat00005
상기 화학식 6 및 7에서,
상기 P는 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질 운반 도메인(PTD)이고, 바람직하게는 CTP(서열번호 1), Hph-1(서열번호 2) 또는 Tat(서열번호 3)이며,
상기 W는 직접 결합이거나 하나 이상의 아미노산이고, 바람직하게는 하나 이상의 시스테인(cysteine)이고,
상기 A는 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 피나스테리드(finasteride) 또는 두타스테리드(dutasteride)일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8 내지 11 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 8]
Figure pat00006
[화학식 9]
Figure pat00007
[화학식 10]
Figure pat00008
[화학식 11]
Figure pat00009
상기 화학식 8 내지 11에서,
상기 P는 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질 운반 도메인(PTD)이고, 바람직하게는 CTP(서열번호 1), Hph-1(서열번호 2) 또는 Tat(서열번호 3)이며,
상기 W는 직접 결합이거나 하나 이상의 아미노산이고, 바람직하게는 하나 이상의 시스테인(cysteine)이다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 12 내지 15 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 12]
Figure pat00010
[화학식 13]
Figure pat00011
[화학식 14]
Figure pat00012
[화학식 15]
Figure pat00013
상기 화학식 12 내지 15에서,
상기 P는 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질 운반 도메인(PTD)이고, 바람직하게는 CTP(서열번호 1), Hph-1(서열번호 2) 또는 Tat(서열번호 3)이며,
상기 Cys는 시스테인(cysteine)이다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
탈모의 예방 또는 치료용 약물, 하기 화학식 16으로 표시되는 6-말레이미도카프론산(6-Maleimidocapronic acid) 및 단백질 운반 도메인을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 16]
Figure pat00014
본 발명에서 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물은 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 피나스테리드(finasteride) 또는 두타스테리드(dutasteride)일 수 있다.
본 발명에서 상기 단백질 운반 도메인은 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 혹은 PCT 공개특허 WO2016/028036A1 또는 미국 공개특허 제 2014-0186379호에 개시된 거대분자 운반 도메인(macromolecule transduction domain)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되거나 시중에 판매되는 단백질 운반 도메인이라면 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 1로 표시되는 CTP, 서열번호 2로 표시되는 Hph-1, 또는 서열번호 3으로 표시되는 Tat일 수 있다.
본 발명에서 상기 단백질 운반 도메인을 반응시키기에 앞서, 상기 단백질 운반 도메인의 C-터미널에 하나 이상의 아미노산을 추가로 연장시키는 단계를 수행할 수 있다. 여기서 상기 아미노산은 21종의 아미노산 중에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 적어도 하나의 시스테인을 추가로 연장시킬 수 있다.
본 발명에서 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물, 상기 화학식 16으로 표시되는 6-말레이미도카프론산(6-Maleimidocapronic acid) 및 상기 단백질 운반 도메인을 반응시키는 순서는 특별히 제한하지 않으며, 상기 약물과 상기 6-말레이미도카프론산을 먼저 반응시킨 뒤 상기 단백질 운반 도메인을 반응시키거나, 혹은 상기 단백질 운반 도메인과 상기 6-말레이미도카프론산을 반응시킨 뒤 상기 약물을 반응시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 17로 표시되는 화합물, 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(YVA)를 추가로 첨가하여 반응시킬 수 있다:
[화학식 17]
Figure pat00015
상기 화학식 17에서,
상기 R1은 하이드록시기 또는 할로겐이다, 여기서, 상기 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 염소일 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 반응시키기에 앞서, 상기 화학식 17로 표시되는 화합물과 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 먼저 수행할 수 있다:
[화학식 18]
Figure pat00016
상기 화학식 18에서,
상기 R2는 수소 또는 카복시 보호기일 수 있고, 여기서 상기 카복시 보호기는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 또는 t-Bu일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물, 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물, 서열번호 5(YVA)로 표시되는 펩타이드, 상기 화학식 17로 표시되는 화합물, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물 및 단백질 운반 도메인을 반응시키는 순서는 특별히 제한하지 않는다.
본 발명의 제조 방법의 일 예시는,
(1) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물과 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계;
(2) 탈모의 예방 또는 치료용 약물과 상기 (1) 단계에서 얻어진 화합물을 반응시키는 단계;
(3) 상기 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(YVA)와 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계;
(4) 상기 (2) 단계에서 얻어진 화합물과 상기 (3) 단계에서 얻어진 화합물을 반응시키는 단계; 및
(5) 상기 (4) 단계에서 얻어진 화합물과 단백질 운반 도메인을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (2) 및 (3) 단계의 순서는 특별히 제한하지 않으며, (2) 단계의 수행 후 (3) 단계를 수행할 수 있고, (3) 단계의 수행 후 (2) 단계를 수행할 수 있으며, 혹은 (2) 단계와 (3) 단계를 동시에 수행할 수 있다.
본 발명의 상기 (1) 단계에서는 상기 화학식 17로 표시되는 화합물과 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 19로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다:
[화학식 19]
Figure pat00017
상기 화학식 19에서,
상기 R1은 하이드록시기 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 염소이며,
상기 R2는 수소 또는 카복시 보호기이고, 여기서 상기 카복시 보호기는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 또는 t-Bu일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 (2) 단계에서 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물은 피나스테리드(finasteride) 또는 두타스테리드(dutasteride)인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 (2) 단계 시 피나스테리드(finasteride)의 아민기와 상기 단계 (1)에서 제조된 상기 화학식 19로 표시되는 화합물의 카복시기가 반응하여 아마이드 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 (3) 단계 시 상기 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(YVA)의 N-터미널의 아민기(-NH2)와 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물의 카복시기(-COOH)가 반응하여 아마이드 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 (4) 단계는 용매의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 이때 상기 용매로는 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로니움(Hexafluorophosphate Benzotriazole Tetramethyl Uronium; HBTU), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine; DIEA) 및 디메틸포르마이드(Dimethylformamide; DMF)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 (4) 단계 시 상기 (2) 단계에서 얻어진 화합물의 아민기(-NH2)와 상기 (3) 단계에서 얻어진 화합물의 카복시기(-COOH)가 반응하여 아마이드 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 18의 R2가 카복시 보호기인 경우, 상기 (3) 단계 후, 선택적으로 카복시 보호기를 제거하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 여기서 상기 카복시 보호기를 제거하기 위해서는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid; TFA)를 사용할 수 있으나, 당해 기술분야에서 카복시 보호기를 제거하기 위해 사용되는 방법이라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 (5) 단계를 수행하기에 앞서, 상기 단백질 운반 도메인의 C-터미널에 하나 이상의 아미노산을 추가로 연장시킬 수 있다. 여기서 상기 아미노산은 21종의 아미노산 중에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는 적어도 하나의 시스테인을 추가로 연장시킬 수 있다.
본 발명의 상기 (5) 단계에서 상기 단백질 운반 도메인은 CTP(서열번호 1), Hph-1(서열번호 2) 또는 Tat(서열번호 3)인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 (5) 단계 시 상기 단백질 운반 도메인은 상기 (4) 단계에서 얻어진 화합물에 대하여 0.5 내지 5 몰비율, 바람직하게는 1 내지 3의 몰비율로 추가될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 (5) 단계는 용매의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 이때 상기 용매로는 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 및 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine; NMM) 중 적어도 하나를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 (5) 단계는 20 내지 25℃의 상온에서 6시간 내지 48시간, 바람직하게는 12시간 내지 24시간 동안 반응시킬 수 있다.
하지만 본 발명의 제조 방법은 상기 (1) 내지 (5) 단계에 제한되는 것은 아니고, 다른 예시로는 상기 약물과 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 반응시킨 뒤 상기 서열번호 5(YVA)로 표시되는 폴리펩티드를 반응시키고, 이어서 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 반응시킨 뒤 상기 단백질 운반 도메인을 반응시킬 수 있다. 또 다른 예시로는 상기 단백질 운반 도메인을 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물과 반응시킨 뒤, 상기 서열번호 5로 표시되는 펩타이드(YVA)를 반응시키고, 이어서 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 반응시킨 뒤 상기 약물과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 탈모의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 약물을 단백질 운반 도메인(PTD)과 접합시키는 경우 구조적 변경 등의 이유로 활성에 영향을 받게 된다. 따라서, 접합되는 물질과, 접합되는 물질에서 특정 접합되는 부위가 매우 중요하다. 그런데 본 발명에서 제공하는 화합물은 특정의 탈모의 예방 또는 치료용 약물과 단백질 운반 도메인이 링커로 연결됨으로써, 상기 약물과 단백질 운반 도메인의 구조적 변형을 최소화하고, 이에 따라 활성 있는 약물이 표적 부위로 전달될 수 있도록 한다. 더 나아가, 본 발명에서는 상기 단백질 운반 도메인과 상기 약물 사이에 상기 절단 부위를 더 포함함으로써 상기 단백질 운반 도메인에 의해 표적 탈모 부위의 모유두 세포로 이동한 상기 약물이 상기 탈모 부위에서 과활성화된 카스파제-1(caspase-1) 또는 인터루킨-1b(interleukin-1beta) 프로폼에 의해 약물 전달체로부터 절단되어 활성을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 그 과정에서 상기 카스파제-1이 프로인터루킨-1b가 IL-1b로 전환시키는 것을 간접적으로 저해함으로써 염증 반응을 추가로 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 탈모의 예방, 개선 또는 치료 효과를 높이기 위하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 탈모의 예방 또는 치료용 약물을 추가로 더 포함할 수 있다. 여기서 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물로는, 예를 들면, 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 그 밖에 공지의 탈모 예방 또는 치료용 약물이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 탈모의 예방, 개선 또는 치료 효과를 높이기 위하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 공지의 항염증제를 추가로 더 포함할 수 있다. 여기서 상기 항염증제로는 프레드니솔론 등의 스테로이드성 제제 또는 비스테로이드성 제제 등이 있으며, 이들의 약학적 유효량은 당업계에 공지되어 있으며 증상의 정도, 클로로겐산과의 병용 투여 등의 제반 조건을 고려하여 처치의가 그 양을 조절할 수 있다. 이와 같이 공지의 항염증제를 병용 투여함으로써, 클로로겐산 또는 그 유도체에 의해 공지의 항염증제의 부작용 등을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라, 상승적인 치료효과도 기대할 수 있다. 이들 공지의 항염증제는 경우에 따라 복합제제 또는 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 클로로겐산과 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 약학적 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체에 본 발명의 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 탈모의 예방, 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란, 탈모가 발병하였거나, 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 조성물을 이용하여 탈모의 증상을 차단하거나, 탈모 증상의 진행을 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물을 이용하여 탈모 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용 목욕물 첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다.
그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 miRNA, 발현 벡터 또는 형질전환체가 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 피부에 전달되는 것으로, 특히는 표적 부위인 탈모 부위의 모유두 세포 내로 효과적으로 전달되어, 상기 탈모 부위에서 높게 발현되는 사이토카인 또는 효소에 의해 상기 조성물 내에 포함된 화합물로부터 약물이 분리되어 효과적으로 활성을 나타냄에 따라 최종적으로는 육모 및/또는 발모를 촉진할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물에 사용될 수 있는 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 예시 구조로서, 링커(L1 또는 L2)와 연결될 수 있는 기능기를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에서 피나스테리드(finasteride)와, 실시예 7에서 얻어진 E7 화합물(CTP-Cas1-FINA)에 대하여 카스파제-1(caspase-1)을 처리한 후 HPLC를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 1에서 피나스테리드(finasteride)와, 실시예 1에서 얻어진 E1 화합물(CTP-FINA)에 대하여 카스파제-1을 처리한 후 HPLC를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 2에서, 실시예 1, 2, 7 및 8에 따라 제조된 화합물의 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)의 저해능을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 2에서, 실시예 3, 4, 9 및 10에 따라 제조된 화합물의 5-알파 환원 효소의 저해능을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 2에서, 실시예 5, 6, 11 및 12에 따라 제조된 화합물의 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)의 저해능을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1]
단백질 운반 도메인으로 서열번호 1로 표시되는 CTP, 서열번호 2로 표시되는 Hph-1, 서열번호 3으로 표시되는 Tat를 준비한 뒤, 각각의 C-터미널에 시스테인(cysteine) 아미노산을 추가로 연장하여, 각각 서열번호 6, 7, 8로 표시되는 펩타이드를 제조하였다.
[실시예 1] CTP-fina의 제조
피나스테리드(finasteride)를 포함하는 하기 화학식 A1으로 표시되는 화합물을 DMSO 및 NMM의 존재 하에서 상기 준비예 1에서 제조한 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드(CTP+시스테인)와 1:1 몰비율로 혼합한 뒤 상온에서 12시간 동안 반응시켜 화학식 E1으로 표시되는 최종 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E1에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
<반응식 1>
Figure pat00018
[실시예 2] CTP-duta의 제조
두타스테리드(dutasteride)를 포함하는 하기 화학식 A2로 표시되는 화합물을 DMSO 및 NMM의 존재 하에서 상기 준비예 1에서 제조한 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드(CTP+시스테인)와 1:1 몰비율로 혼합한 뒤 상온에서 12시간 동안 반응시켜 화학식 E2로 표시되는 최종 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E2에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
<반응식 2>
Figure pat00019
[실시예 3] hph-1-fina의 제조
상기 실시예 1 에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(Hph-1+시스테인)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E3로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E3에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00020
[실시예 4] hph-1-duta의 제조
상기 실시예 2에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(Hph-1+시스테인)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E4로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E4에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00021
[실시예 5] Tat-fina의 제조
상기 실시예 2에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 8로 표시되는 펩타이드(Tat+시스테인)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E5로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E5에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00022
[실시예 6] Tat-duta의 제조
상기 실시예 2에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 8로 표시되는 펩타이드(Tat+시스테인)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E6으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E6에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00023
[준비예 2]
하기 화학식 X1으로 표시되는 (S)-2-아미노-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산((S)-2-amino-4-(tert-butoxy)-4-oxobutanoic acid)과 하기 화학식 X2로 표시되는 4-아미노벤질 카보노클로리데이트(4-aminobenzyl carbonochloridate)를 반응시켜 하기 화학식 B1으로 표시되는 화합물을 제조하였다.
<반응식 3>
Figure pat00024
[준비예 3]
하기 화학식 B1으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 X3로 표시되는 피나스테리드(finasteride)를 NaH의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 M1으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하였다.
<반응식 4>
Figure pat00025
[준비예 4]
하기 화학식 X4로 표시되는 6-말레이미도카프론산(6-Maleimidocapronic acid)과 하기 화학식 X5로 표시되는 화합물(서열번호 5로 표시되는 펩타이드)을 반응시켜 하기 화학식 M2로 표시되는 중간체 화합물을 제조하였다.
<반응식 5>
Figure pat00026
[실시예 7] CTP-cas1-fina의 제조
1. 단계 1
하기 반응식 6과 같이, HBTU, DIEA 및 DMF의 존재 하에서 화학식 M1으로 표시되는 중간체 화합물과 화학식 M2로 표시되는 중간체 화합물을 반응시켜 하기 화학식 A3의 화합물을 제조하였다.
<반응식 6>
Figure pat00027
2. 단계 2
상기 단계 1에서 얻어진 화학식 A3으로 표시되는 화합물을 30% TFA 하에서 반응시켜 카복시 보호기인 tert-부틸기를 제거하여 화학식 A4로 표시되는 화합물을 제조하였다.
<반응식 7>
Figure pat00028
3. 단계 3
하기 반응식 8과 같이, DMSO 및 NMM의 존재 하에서 상기 단계 2에서 얻어진 화학식 A4로 표시되는 화합물과 상기 준비예 1에서 얻어진 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드를 1:1 몰비율로 혼합한 뒤 상온에서 12시간 동안 반응시켜 화학식 E7으로 표시되는 최종 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E7에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
<반응식 8>
Figure pat00029
[준비예 5]
하기 화학식 B1으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 X4로 표시되는 두타스테리드(dutasteride)를 NaH의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 M3로 표시되는 중간체 화합물을 제조하였다.
<반응식 9>
Figure pat00030
[실시예 8] CTP-cas1-duta의 제조
상기 실시예 7에서 화학식 M1으로 표시되는 화합물 대신에 상기 준비예 5에서 얻어진 화학식 M3로 표시되는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 하기 화학식 E8로 표시되는 최종 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E8에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00031
[실시예 9] hph-1-cas1-fina의 제조
상기 실시예 7의 단계 3에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(Hph-1+시스테인)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E9로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E9에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00032
[실시예 10] hph-1-cas1-duta의 제조
상기 실시예 8에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 7로 표시되는 펩타이드(Hph-1+시스테인)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E10으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E10에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00033
[실시예 11] Tat-cas1-fina의 제조
상기 실시예 7의 단계 3에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 8로 표시되는 펩타이드(Tat+시스테인)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E11로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E11에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00034
[실시예 12] Tat-cas1-duta의 제조
상기 실시예 8에서 단백질 운반 도메인으로 사용된 서열번호 6으로 표시되는 펩타이드 대신에 서열번호 8로 표시되는 펩타이드(Tat+시스테인)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법에 의해 하기 화학식 E12로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하기 화학식 E12에서 '-Cys-S-'는 시스테인(Cys) 내에 포함된 티올기가 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)에 연결된 구조를 의미한다.
Figure pat00035
[실험예 1] HPLC 확인
상기 실시예 1에서 얻어진 E1 화합물, 상기 실시예 7에서 얻어진 E7 화합물 및 피나스테리드(finasteride)를 준비한 뒤, 카스파제-1(caspase-1)을 처리한 경우에 있어 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)으로 분석하였고, 그 결과는 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2 및 3에서 보는 바와 같이 HPLC 분석 결과 본 발명의 화합물을 확인할 수 있었고, 특히 도 2에서 보는 바와 같이 절단 부위를 포함하는 상기 E7 화합물에 카스파제-1을 처리하자 피나스테리드와 단백질 운반 도메인의 두 부분으로 절단된 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 탈모 치료 효과 확인
본 발명에 따른 화합물의 탈모 치료 효과를 실험하기 위하여, 탈모를 유발하는 것으로 알려진 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)의 저해능을 확인하였다.
구체적으로는, 배양된 LNCaP cell (androgen receptor positive-human cancer cell line)을 트립신(trysin) 처리하고 1500 rpm에서 2분간 원심분리하여 세포를 회수하였다. PBS로 3번 세척(washing)한 뒤 파이펫으로 세포를 고르게 섞어준 후, 4℃(ice)에서 초음파 처리(ultrasonication)를 3회 수행하였다. 이후, 4℃에서 3000 rpm으로 15분 동안 원심분리하여 세포 잔해(cell debris)를 제거하였다. 상청액(supernatant)을 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)로 사용하였다. 각 시료를 50 uL씩 ELISA 키트용 96 웰에 담고, 상기 실시예 1 내지 12에서 제조된 화합물을 넣어주어 실온에서 30분간 배양하였다. Cusabio의 5-알파 환원효소 ELISA 키트에서 제공하는 100 uL의 컨쥬게이트(conjugate) 또는 2 nM의 테스토스테론(testosterone)을 처리한 후, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 용액으로 총 5번 세척하고, 상기 ELISA 키트에서 제공하는 기질 A(substrate A) 50 uL, 기질 B(substrate B) 50 Ul를 첨가하였다. 이후, 은박지로 싸서 상온에서 15분간 배양한 뒤, 50 uL의 정지 용액(stop solution)을 첨가한 뒤 혼합하였다. 이후, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)기로 450 nm파장에서 흡광도(Optical Densitiy; O.D.)를 측정하여 그 결과를 도 4 내지 6에 나타내었다. 도 4는 단백질 운반 도메인으로 CTP를 사용하여 얻어진 화합물(실시예 1, 2, 7 및 8)의 결과이고, 도 5는 단백질 운반 도메인으로 Hph-1을 사용하여 얻어진 화합물(실시예 3, 4, 9 및 10)의 결과이며, 도 6은 단백질 운반 도메인으로 Tat를 사용하여 얻어진 화합물(실시예 5, 6, 11 및 12)의 결과이다.
도 4 내지 6에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 처리한 경우 탈모를 유발하는 것으로 알려진 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)의 활성이 효과적으로 저해되는 것을 확인할 수 있었다. 특히는 단백질 운반 도메인과 약물 사이에 절단 부위를 포함하는 화합물이 이를 포함하지 않는 화합물에 비하여 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase enzyme)의 저해능이 더욱 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에서 합성된 화합물은 단백질 운반 도메인에 의해 탈모 치료용 약물을 투여한 경우 보다 피부 및 세포투과성이 뛰어나 진피층 세포까지 약물이 효과적으로 전달된다. 더욱이, 표적 조직으로 전달된 화합물은 탈모 부위에서 많이 발현하는 인터루킨-1b 또는 카스파제 효소 등에 의해 절단 부위가 절단되어 약물이 효과적으로 활성을 나타낼 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    P-L-A
    상기 화학식 1에서,
    P는 단백질 운반 도메인(protein transduction domain; PTD)이고,
    L은 절단 부위(cleavage site)를 포함하는 링커이고, 상기 절단 부위는 탈모 부위에서 과활성화된 카스파제(caspase)에 의해 인식 또는 절단되는 부위이고, 이로 인해 염증 반응을 추가로 억제하는 것이며,
    A는 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택되는 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단백질 운반 도메인은 Hph-1, Mph-1, Sim-2, Tat, VP22, Antp(antennapedia), Pep-1(peptide-1), PTD-5(protein transduction domain-5), 11R, 7R 및 CTP(cytoplamic transduction peptide)로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 L로 표시되는 링커는 상기 단백질 운반 도메인의 C-터미널(C-terminal) 아미노산의 잔기와 연결되는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 L로 표시되는 링커는 PTD와 직접 연결되거나 하나 이상의 시스테인(cysteine)과 연결되는 것으로, 하나 이상의 시스테인과 연결되는 경우 상기 시스테인의 티올기(-SH)는 L로 표시되는 링커에 연결되는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 L로 표시되는 링커는 하기 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물과 절단 부위(cleavage site)가 연결된 구조를 포함하는, 약학적 조성물:
    [화학식 3]
    Figure pat00036

    [화학식 4]
    Figure pat00037

    상기 화학식 3 및 4에서 *는 결합이 이루어지는 부분이다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 L의 링커는 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2), 하이드록시기(-OH) 또는 시아노기(-CN)에 연결되는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물은 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 L의 링커는 상기 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택되는 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2)에 연결되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 절단 부위(cleavage site)는 서열번호 4로 표시되는 펩타이드인, 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 L로 표시되는 링커는 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물과 절단 부위(cleavage site)가 연결된 구조에 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이 더 연결되는, 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    Figure pat00038

    상기 화학식 5에서 *는 결합이 이루어지는 부분이다.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 L의 링커는 상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2), 하이드록시기(-OH) 또는 시아노기(-CN)에 연결되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 탈모의 예방 또는 치료용 약물은 상기 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 L의 링커는 상기 상기 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 미녹시딜(minoxidil), 에피스테리드(episteride), 알파트라디올(alfatradiol), 토파시티닙(tofacitinib) 및 룩소리티닙(ruxolitinib)로 이루어진 군에서 선택되는 탈모의 예방 또는 치료용 약물의 아민기(-NH2)에 연결되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 L은 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 것을 포함하는, 약학적 조성물:
    [화학식 6]
    Figure pat00039

    [화학식 7]
    Figure pat00040
    .
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 L-A은 하기 화학식 8 내지 11 중 어느 하나로 표시되는, 약학적 조성물:
    [화학식 8]
    Figure pat00041

    [화학식 9]
    Figure pat00042

    [화학식 10]
    Figure pat00043

    [화학식 11]
    Figure pat00044

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