KR20220081273A

KR20220081273A - 스핀고모나스 세균 유래 소포를 포함하는 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20220081273A
Application number: KR1020210156952A
Authority: KR
Inventors: 김윤근
Original assignee: 주식회사 엠디헬스케어
Priority date: 2020-12-08
Filing date: 2021-11-15
Publication date: 2022-06-15

Abstract

본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 포함한 신경질환 또는 정신질환 예방 및 치료 용도에 관한 것으로, 본 발명자들은 상기 세균 배양액에서 소포를 분리하여 경구로 투여하였을 때 소포가 뇌로 전달되고, 뇌질환 동물모델에 투여하였을 때 신경 생성뿐만 아니라 신경세포 간 연결성을 증가시킴을 확인하였고, 또한 이러한 치료 효과는 신경세포영양인자 및 수용체 유전자 발현을 증가시킴과 동시에 세포 노화를 억제하는 Sirt1, Sirt5, 및 Sirt7 유전자 발현을 증가시킴을 통해 유도됨을 확인하였다. 이에 더하여, 스핀고모나스 세균 유래 소포를 신경질환 또한 병원성 인자에 의한 염증세포에서의 염증성 매개체 분비를 억제함을 확인한 바, 본 발명에 따른 스핀고모나스 세균 유래 소포는 뇌질환 마우스 모델에 투여함에 따라 기억능력 및 공간지각 능력 등 뇌손상으로 인한 증상을 개선하여, 신경질환 또는 정신질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

스핀고모나스 세균 유래 소포를 포함하는 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventive or Treatment of Neurological or Psychiatric Diseases Comprising Extracellular Vesicles Derived from Sphingomonas bacteria}

본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 포함하는 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 스핀고모나스 세균에서 유래하는 소포를 이용한 신경질환(neurological disease) 또는 정신질환(psychiatric disease)에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

21세기에 들어서면서 과거 전염병으로 인식되던 급성 감염성 질환의 중요성은 감소된 반면, 우리 몸의 주요 장기에 발생하는 면역기능 또는 대사기능 장애로 인한 만성 염증질환이 삶의 질 감소와 인간 수명을 결정하는 주요 질환으로 질병 패턴이 바뀌었다. 최근 연구에서 인간과 마이크로바이옴(microbiome)과의 부조화에 의해 면역기능 및 대사기능이 초래되어 만성 염증과 비정상적인 세포사멸이 발생하여 난치성 질병이 발생한다는 사실이 주목을 받고 있다. 특히, 21세기 고령사회에서 난치성 질환으로서, 알츠하이머병 등과 같은 인지 기능 장애, 파킨슨병, 루게릭병 등과 같은 운동기능 장애를 포함하는 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 자폐성장애, 주의력결핍과잉행동장애 등과 같은 발달성 신경질환(neurodevelopmental disease), 불안장애, 우울증, 조현병 등과 같은 정신질환(psychiatric disease) 등이 인간 삶의 질을 결정하는 주요 질환으로서 국민 보건에 큰 문제가 되고 있다.

반복적인 스트레스에 의해 신경세포(뉴런)의 손상이 초래되고, 이의 결과로 신경세포의 비정상적인 사멸에 의해 뇌-신경조직의 구조 및 기능의 이상이 초래된다. 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증 (amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증 (epilepsy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 신경질환이 신경세포의 퇴행 또는 신경 염증의 결과로 발생한다. 또한, 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome) 등과 같은 질환도 신경세포의 퇴행성 변화에 의해 발생한다.

최근 자폐증, 기분장애, 조현병 등의 정신질환이 배앓이와 깊은 관련이 있음이 밝혀졌다. 배앓이는 설사와 변비를 동반하고, 반복되면 과민성대장증후군에 이르는데, 이는 장내 세균의 불균형(gut microbial dysbiosis)과 관련이 있다. 특히 좋지 않은 음식, 항생제 사용 등으로 장내 세균의 불균형이 초래되면, 장내 유해 미생물이 튼튼했던 대장 방어막에 균열을 초래하여 장 누출 현상이 일어나고, 이후 유해 세균 유래 독소가 전신적으로 흡수되어 우울증이 발생 혹은 악화된다고 보고되고 있다.

또한, 최근 신경질환 또는 정신질환의 병태생리에 대한 연구 결과가 많이 나오면서 이들 질병을 분자 수준에서 핵심적인 경로에 문제가 있음이 밝혀지고 있다. 질병의 병인과 관련된 핵심적인 병인 기전을 발견하여 이를 회복시키는 것은 많은 질병을 동시에 치료할 수 있다는 희망을 제공한다. 세포는 여러 가지 스트레스에 반복적으로 노출 되면서 세포 노화가 일어나고, 이 과정에서 세포의 면역기능 및 대사기능에 장애가 생기게 되면 세포는 비정상적으로 사멸하게 된다. 즉, 퇴행성 신경질환, 발달성 신경질환, 및 정신질환의 핵심적인 병태생리는 신경 줄기세포의 비정상적인 사멸 또는 신경세포 간 연결성 (inter-neuronal integrity) 장애의 결과로 발생한다.

에너지 대사(energy metabolism)는 세포의 기능을 수행하는데 필요한 에너지를 만들어서 여러 가지 물질을 만드는 것으로서 미토콘드리아에서 만들어진 ATP를 통해 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 단백질과 지질이 만들어져 필요한 영역으로 물질을 공급한다. 세포는 생기는 순간부터 여러 가지 스트레스에 직면하게 되는데, 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 정신적 스트레스는 세포 내에서 소포체(ER) 스트레스, 미토콘드리아 기능 이상, 리소좀 손상 (lysosomal damage) 등을 유도하여 세포 사멸을 일으키게 된다. 특히 스트레스에 의해 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이의 축적 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 과도한 생산에 의해 신경세포 노화가 촉진된다.

면역(immunity)은 생물학적, 화학적, 물리적, 정신적 스트레스에 대한 세포의 방어 기작으로, 최근 면역기능 이상에 의한 염증질환의 병인과 관련해서 세포 내 산화 스트레스의 결과로 생기는 위험 신호(danger signal)는 세포질 내에 존재하는 유형인식수용체(pattern recognition receptor)인 NLRP (Nucleotide-binding oligomerization domain) 등에 의해 인지되고, 이는 인플라마좀(Inflammasomes)을 형성하여 염증반응과 비정상적인 세포 사멸을 일으킨다는 사실이 알려지게 되었다.

한편, 인체에 공생하는 미생물의 개수는 100조 개에 이르러 인간 세포보다 많으며, 미생물의 유전자수는 인간 유전자수의 100배가 넘는 것으로 알려져 있다. 미생물총(microbiota 혹은 microbiome)은 주어진 거주지에 존재하는 진정세균(bacteria), 고세균(archaea), 진핵생물(eukarya)을 포함한 미생물 군집(microbial community)을 말한다.

우리 몸에 공생하는 세균 및 주변 환경에 존재하는 세균은 다른 세포로의 유전자, 저분자화합물, 단백질 등의 정보를 교환하기 위하여 나노미터 크기의 소포(vesicle)를 분비한다. 점막은 200 나노미터(nm) 크기 이상의 입자는 통과할 수 없는 물리적인 방어막을 형성하여 점막에 공생하는 세균인 경우에는 점막을 통과하지 못하지만, 세균 유래 소포는 크기가 20-200nm 크기 정도라서 비교적 자유롭게 점막을 통하여 상피세포를 통과하여 우리 몸에 흡수된다. 국소적으로 분비된 세균 유래 소포는 점막의 상피세포를 통해 흡수되어 국소 염증반응을 유도할 뿐만 아니라, 상피세포를 통과한 소포는 전신적으로 흡수되어 각 장기로 분포하고, 분포된 장기에서 면역 및 염증반응을 조절한다. 예를 들어, 대장균(Escherichia coli)과 같은 병원성 그람음성세균에서 유래하는 소포는 국소적으로 염증반응 및 암을 일으키고, 혈관으로 흡수된 경우에는 혈관 내피세포 염증반응을 통해 전신적인 염증반응 및 혈액응고를 촉진시킨다. 또한 인슐린이 작용하는 근육세포 등에 흡수되어서 인슐린저항성과 당뇨병을 유발한다. 반면, 유익한 세균에서 유래하는 소포는 각 장기의 특정 세포로 흡수되어 핵심적인 면역기능 및 대사기능 이상을 조절하여 질병 발생을 억제할 수 있다.

스핀고모나스(Sphingomonas) 세균은 물, 토양, 및 식물의 뿌리 등과 같이 자연계에 널리 서식하는 절대 호기성 그람음성 세균이다. 대부분의 그람음성세균이 세포외막에 lipopolysaccharide(LPS)를 갖는 대신에 스핀고모나스 세균은 세포외막에 LPS 대신에 스핑고지질(sphingolipid)을 갖고 있어 LPS를 갖고 있는 세균보다 지질에 좀더 친화적이다. 또한, 스핀고모나스 세균은 세균외막에 존재하는 ubiquinone 10을 통해 전자를 전달하여 미토콘드리와 유사하게 에너지를 생산할 수 있다. 스핀고모나스 세균은 Sphingomonas, Sphingobium, Novospingobium, Sphingosinicella, 및 Sphingopyxis 속 세균으로 이루어져 있다.

그러나 아직까지 스핀고모나스 세균에서 유래하는 소포를 응용하여 신경질환 또는 정신질환의 치료에 응용한 사례는 보고된 바가 없다.

Choi YW et al., Gut microbe-derived extracellular vesicles induce insulin resistance, thereby impairing glucose metabolism in skeletal muscle. Scientific Reports, 2015.

본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 스핀고모나스 세균을 배양하여 배양액에서 소포를 분리하여 세포에 상기 소포를 처리하였을 때, 병원성 인자에 의한 염증성 매개체 분비를 현저히 억제함을 확인하였다. 또한, 비정상적인 단백질 생성에 의해 유도되는 뇌질환 질병 모델에 상기 소포를 처리하였을 때, 인지 기능과 관련된 행동 장애뿐만 아니라 비정상적인 단백질 침착을 억제함을 확인하였다. 또한, 상기 질병 모델에서 스핀고모나스 세균 유래 소포는 신경 줄기세포의 증식 및 분화, 그리고 신경세포 간 연결성(interneural intergrity)을 증가시켜 치료 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 상기 신경 생성(neurogenesis)에 의한 치료 효과는 스핀고모나스 세균 유래 소포가 신경세포에 작용하여 신경 생성을 유도하는 신경영양인자인 brain-derived neurotrophic factor(BDNF) 및 스트레스에 의한 세포 노화를 방지하는 시르투인 단백질 발현을 증가시켜 일어남을 확인한 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명의 목적은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 개선용 흡입 조성물을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 신경질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증(amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증(epilepsy), 황반변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma), 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군(Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구현예에서, 상기 정신질환은 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity syndrome), 양극성기분장애(bipolar disorder), 불안장애(anxiety disorder), 조현병(schizophrenia), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder), 해리장애(dissociative disorder), 섭식장애(eating disorder), 물질사용장애(substance use disorder), 및 성격장애(personality disorder)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 신경질환 또는 정신질환은 신경세포영양인자에 의해 매개되는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 신경세포영양인자는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor) 또는 NGF(nerve growth factor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 Sirt1(Sirtuin 1), Sit5, 및 Sirt7로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스(Sphingomonas), 스핀고비움(Sphingobium), 노보스핀고비움(Novospingobium), 스핀고시니셀라(Sphingosinicella), 및 스핑고픽시스(Sphingopyxis)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 세균일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스 아바씨(Sphingomonas abaci), 스핀고모나스 아드해시바(Sphingomonas adhaesiva), 스핀고모나스 애롤라타(Sphingomonas aerolata), 스핀고모나스 애로필라(Sphingomonas aerophila), 스핀고모나스 애스투아리(Sphingomonas aestuarii), 스핀고모나스 알라스켄시스(Sphingomonas alaskensis), 스핀고모나스 알피나(Sphingomonas alpina), 스핀고모나스 아쿠아틸리스(Sphingomonas aquatilis), 스핀고모나스 아로마티시보란스(Sphingomonas aromaticivorans), 스핀고모나스 아사카롤리티카(Sphingomonas asaccharolytica), 스핀고모나스 아스탁산티니파시엔스(Sphingomonas astaxanthinifaciens), 스핀고모나스 아우란티아카(Sphingomonas aurantiaca), 스핀고모나스 아조티피젠스(Sphingomonas azotifigens), 스핀고모나스 배크륜젠시스(Sphingomonas baekryungensis), 스핀고모나스 캅술라타(Sphingomonas capsulata), 스핀고모나스 카나덴시스(Sphingomonas canadensis), 스핀고모나스 창바이엔시스(Sphingomonas changbaiensis), 스핀고모나스 클로로페놀리카(Sphingomonas chlorophenolica), 스핀고모나스 충부켄시스(Sphingomonas chungbukensis), 스핀고모나스 클로아캐(Sphingomonas cloacae), 스핀고모나스 사이나래(Sphingomonas cynarae), 스핀고모나스 대천젠시스(Sphingomonas daechungensis), 스핀고모나스 데시카빌리스(Sphingomonas desiccabilis), 스핀고모나스 독도넨시스(Sphingomonas dokdonensis), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 엘로데아(Sphingomonas elodea), 스핀고모나스 엔도피티카(Sphingomonas endophytica), 스핀고모나스 패니(Sphingomonas faeni), 스핀고모나스 펜니카(Sphingomonas fennica), 스핀고모나스 플라바(Sphingomonas flava), 스핀고모나스 포르모센시스(Sphingomonas formosensis), 스핀고모나스 게이(Sphingomonas gei), 스핀고모나스 기멘시스(Sphingomonas gimensis), 스핀고모나스 진셍이솔리(Sphingomonas ginsengisoli), 스핀고모나스 진세노시디뮤탄스(Sphingomonas ginsenosidimutans), 스핀고모나스 글라시알리스(Sphingomonas glacialis), 스핀고모나스 광동젠시스(Sphingomonas guangdongensis), 스핀고모나스 할로아로마티카만스(Sphingomonas haloaromaticamans), 스핀고모나스 한국엔시스(Sphingomonas hankookensis), 스핀고모나스 헤르비시드오보란스(Sphingomonas herbicidovorans), 스핀고모나스 히스티디닐리티카(Sphingomonas histidinilytica), 스핀고모나스 인디카(Sphingomonas indica), 스핀고모나스 인술래(Sphingomonas insulae), 스핀고모나스 자포니카(Sphingomonas japonica), 스핀고모나스 잽씨(Sphingomonas jaspsi), 스핀고모나스 제주엔시스(Sphingomonas jejuensis), 스핀고모나스 진주엔시스(Sphingomonas jinjuensis), 스핀고모나스 카이스텐시스(Sphingomonas kaistensis), 스핀고모나스 코린시스(Sphingomonas koreensis), 스핀고모나스 경기엔시스(Sphingomonas kyeonggiensis), 스핀고모나스 경희엔시스(Sphingomonas kyungheensis), 스핀고모나스 라쿠스(Sphingomonas lacus), 스핀고모나스 라테라리애(Sphingomonas laterariae), 스핀고모나스 레이디이(Sphingomonas leidyi), 스핀고모나스 마크로골타비두스(Sphingomonas macrogoltabidus), 스핀고모나스 말리(Sphingomonas mali), 스핀고모나스 멜로니스(Sphingomonas melonis), 스핀고모나스 몰루스코룸(Sphingomonas molluscorum), 스핀고모나스 모린대(Sphingomonas morindae), 스핀고모나스 무코시스시마(Sphingomonas mucosissima), 스핀고모나스 나아센시스(Sphingomonas naasensis), 스핀고모나스 나타토리아(Sphingomonas natatoria), 스핀고모나스 올리고아로마티보란스(Sphingomonas oligoaromativorans), 스핀고모나스 올리고페놀리카(Sphingomonas oligophenolica), 스핀고모나스 오리지테래(Sphingomonas oryziterrae), 스핀고모나스 판니(Sphingomonas panni), 스핀고모나스 파라포시모빌리스(Sphingomonas parapaucimobilis), 스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis), 스핀고모나스 필로스패래(Sphingomonas phyllosphaerae), 스핀고모나스 피투이토사(Sphingomonas pituitosa), 스핀고모나스 폴리아로마티시보란스(Sphingomonas polyaromaticivorans), 스핀고모나스 프루니(Sphingomonas pruni), 스핀고모나스 슈도상귀니스(Sphingomonas pseudosanguinis), 스핀고모나스 싸이크로루테아(Sphingomonas psychrolutea), 스핀고모나스 로사(Sphingomonas rosa), 스핀고모나스 로세이플라바(Sphingomonas roseiflava), 스핀고모나스 루브라(Sphingomonas rubra), 스핀고모나스 상귀니스(Sphingomonas sanguinis), 스핀고모나스 상싸니제넨스(Sphingomonas sanxanigenens), 스핀고모나스 세디미니콜라(Sphingomonas sediminicola), 스핀고모나스 솔리(Sphingomonas soli), 스핀고모나스 스타른베르젠시스(Sphingomonas starnbergensis), 스핀고모나스 스티기아(Sphingomonas stygia), 스핀고모나스 수바르크티카(Sphingomonas subarctica), 스핀고모나스 수베리파시엔스(Sphingomonas suberifaciens), 스핀고모나스 수브테라네아(Sphingomonas subterranea), 스핀고모나스 태조넨시스(Sphingomonas taejonensis), 스핀고모나스 테래(Sphingomonas terrae), 스핀고모나스 트루페리(Sphingomonas trueperi), 스핀고모나스 우르신콜라(Sphingomonas ursincola), 스핀고모나스 불카니솔리(Sphingomonas vulcanisoli), 스핀고모나스 위티키이(Sphingomonas wittichii), 스핀고모나스 세노파가(Sphingomonas xenophaga), 스핀고모나스 신지안젠시스(Sphingomonas xinjiangensis), 스핀고모나스 야부키애(Sphingomonas yabuuchiae), 스핀고모나스 얀틴젠시스(Sphingomonas yantingensis), 스핀고모나스 야노이쿠야애(Sphingomonas yanoikuyae), 스핀고모나스 윤나넨시스(Sphingomonas yunnanensis), 및 스핀고모나스 제아에(Sphingomonas zeae)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 소포는 스핀고모나스 세균 배양액에서 분리되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 소포는 스핀고모나스 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 개선용 흡입 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포의 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 치료 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.

본 발명자들은 세포외막에 LPS를 갖고 있는 그람음성세균 유래 소포를 경구로 투여하였을 때에는 소포가 뇌로 분포하지 않지만, 세포외막에 스핑고지질을 갖고 있는 스핀고모나스 세균인 스핀고모나스 포시모빌리스에서 유래하는 소포를 경구로 투여하였을 때 뇌로 소포가 전달됨을 확인하였다. 또한, 뇌질환 마우스모델에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구로 투여하였을 때 인지 기능과 관련된 행동 장애뿐만 아니라 비정상적인 단백질 침착을 억제함을 확인하였다. 또한, 상기 질병 모델에서 스핀고모나스 세균 유래 소포는 신경 줄기세포의 증식 및 분화 뿐만 아니라 신경세포간 연결성(interneural intergrity)을 증가시켜 치료 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 상기 신경 생성(neurogenesis)에 의한 치료 효과는 스핀고모나스 세균 유래 소포가 신경세포에 작용하여 신경 생성을 유도하는 신경영양인자인 BDNF 및 스트레스에 의한 세포 노화를 방지하는 시르투인(sirtuin) 단백질 발현을 증가시켜 일어남을 확인하였다.

이에, 본 발명에 따른 스핀고모나스 세균 유래 소포를 신경질환 또는 정신질환에 대한 예방, 개선, 또는 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

도 1a는 마우스에 그람음성세균인 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구 투여한 후, 시간 별로 소포의 분포양상을 촬영한 사진이고, 도 1b는 경구 투여 후 시간 별로 뇌에 분포된 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 형광세기를 그래프로 나타낸 결과이다.
도 2a는 마우스에 그람음성세균인 아시네토박터 바우마니 유래 소포를 경구 투여한 후, 시간 별로 장기에 소포의 분포양상을 촬영한 사진이고, 도 2b는 경구 투여 후 시간 별로 아시네토박터 바우마니 유래 소포의 장기별 분포양상을 그래프로 나타낸 결과이다.
도 3은 비정상적인 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein, APP) 및 프리세닐린-1(presenilin-1, PSS1)을 과발현하여 유도한 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구 투여하여 치료 효과를 평가하기 위한 실험 프로토콜이다. WT-CON은 정상 마우스 그룹, Tg-CON은 뇌질환 마우스 모델 그룹, Tg-MDH-204는 뇌질환 마우스에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구 투여한 그룹을 의미한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 인지 기능에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효능을 신물질/위치 인식 테스트로 평가한 결과이다.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 학습 능력에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효능을 수중미로 테스트(water maze test)로 평가한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 기억능력에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효능을 수동회피시험(passive avoidance test)으로 평가한 결과이다.
도 7a 내지 도 7c는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 비정상적인 단백질인 베타 아밀로이드 침착에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효능을 뇌 조직에서 평가한 결과이다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 각 그룹별 뇌에서 초기 신경 생성(neurogenesis)의 마커인 Ki-67의 발현을 형광 염색 이미지 및 정량 데이터로 나타낸 결과로, 도 8a는 정상 마우스 그룹(WT-CON) 대비 신경질환 또는 정신질환 마우스 모델 그룹(Tg-CON), 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 그룹(Tg+MDH-204)에서 Ki-67에 염색된 세포의 수를 비율로 나타낸 결과이고, 도 8b는 각 그룹 별 대표적인 Ki-67 염색 사진이다.
도 9a 및 도 9b는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 각 그룹별 뇌에서 신경세포 이동 및 분화 마커인 더블코르틴(DCX)의 발현을 염색 이미지 및 정량 데이터로 나타낸 결과로, 도 9a는 정상 마우스 그룹(WT-CON) 대비 뇌질환 마우스 모델 그룹(Tg-CON), 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 그룹(Tg+MDH-204)에서 현미경으로 관찰한 섹션 별로 DCX에 염색된 세포의 평균수를 나타낸 결과이고, 도 9b는 각 그룹 별 대표적인 DCX 염색 사진이다.
도 10a 내지 도 10c는 본 발명의 일 실시예에 따른 APP/PS1 형질전환 뇌질환 마우스 모델에서 각 그룹별 뇌에서 신경세포 수상돌기(dendrite) 마커인 microtubule associated protein 2(MAP2)의 발현을 형광 염색 이미지 및 정량 데이터로 나타낸 결과로, 도 10a는 염색한 뇌의 부위를 표현한 것이고, 도 10b는 각 그룹 별 대표적인 MAP2 염색 사진이고, 도 10c는 정상 마우스 그룹(WT-CON) 대비 뇌질환 마우스 모델 그룹(Tg-CON), 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 그룹(Tg+MDH-204)에서 MAP2의 발현을 비율로 나타낸 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 신경세포에서 비정상적인 단백질인 베타-아밀로이드에 의한 신경 생성 및 성장 관련 신경영양인자(neurotrophic factor) 및 수용체의 발현에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효과를 평가한 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 신경세포에서 비정상적인 단백질인 베타-아밀로이드에 의한 세포 노화 관련 유전자의 발현에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효과를 평가한 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 병원성 인자에 의한 염증세포에서의 염증 매개체 분비에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포(MDH-204)의 치료 효과를 평가한 결과이다.

본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 함유하는 신경질환 또는 정신질환 예방 및 치료 용도에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명자들은 세포외막에 lipopolysaccharide(LPS)를 갖고 있는 그람음성세균에서 유래하는 소포를 경구로 투여하였을 때에는 소포가 뇌로 분포하지 않지만, 세포외막에 스핑고지질을 갖고 있는 스핀고모나스 세균에서 유래하는 소포를 경구로 투여하였을 때, 소포가 뇌로 소포가 전달됨을 확인하였다.

또한, 비정상적인 단백질인 APP와 PS1을 과발현시킨 형질전환 뇌질환 마우스에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구로 투여하였을 때 인지 기능, 학습 능력, 기억능력 등의 행동 장애뿐만 아니라 비정상적인 단백질 침착을 억제함을 확인하였다.

또한, 상기 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 세균 유래 소포는 신경 줄기세포의 증식 및 분화 뿐만 아니라, 신경세포 간 연결성(interneural intergrity)을 증가시켜 치료 효과를 나타냄을 확인하였다.

또한, 상기 신경 생성(neurogenesis) 및 신경세포 간 연결에 대한 치료 효과는 스핀고모나스 세균 유래 소포가 신경세포에 작용하여 신경영양인자인 brain-derived neurotrophic factor(BDNF) 및 세포 노화를 방지하는 sirtuin 단백질의 발현을 증가시켜 치료 효과가 일어남을 확인하였다.

또한, 스핀고모나스 세균 유래 소포는 염증세포에서 염증성 매개체 분비를 용량 의존적으로 억제함을 확인하였다.

따라서, 본 발명에 따른 스핀고모나스 세균 유래 소포가 신경질환 또는 정신질환에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물 등으로 유용하게 이용할 수 있음을 확인하였다.

이에, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 약학적 조성물, 식품 조성물, 및 흡입 조성물을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "신경질환 또는 정신질환"이란, 여러 가지 스트레스에 의해 신경 줄기세포 및 신경세포의 손상과 노화에 의해 초래되는 질환을 의미한다.

본 발명에서, 신경질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증(amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증(epilepsy), 황반변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma), 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군(Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, 정신질환은 사람의 사고, 감정, 행동 같은 것에 영향을 미치는 병적인 정신 상태를 의미하는 것으로, 정신기능에 장애가 온 상태를 총칭한다. 상기 정신질환은 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity syndrome), 양극성기분장애(bipolar disorder), 불안장애(anxiety disorder), 조현병(schizophrenia), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder), 해리장애(dissociative disorder), 섭식장애(eating disorder), 물질사용장애(substance use disorder), 및 성격장애(personality disorder)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, 상기 신경질환 또는 정신질환은 신경세포영양인자에 의해 매개되는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 상기 신경세포영양인자는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor) 또는 NGF(nerve growth factor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 Sirt1(Sirtuin 1), Sit5, 및 Sirt7로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 인지기능을 증진시키는 효과가 있는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 "인지(cognition)"란 뇌에서 어떤 정보를 받아들여서 저장하고, 저장된 정보를 찾고 사용하는 모든 과정을 일컫는 말로 우리가 살아가면서 생각하고, 말하고, 기억하고, 판단하고, 실행하는 모든 과정들이 인지에 포함된다. 인지기능이란 뇌가 정보를 받아 저장하고 저장된 정보를 찾아 사용하는 모든 과정으로 기억하고 생각하고 판단하고 실행하는 능력을 말한다. 이러한 인지기능은 크게 주의, 언어, 시공간, 기억, 실행기능(또는 관리기능)으로 나눌 수 있다. 본 발명의 인지기능이란 학습능력, 기억능력 또는 집중력을 포함한다.

본 발명의 상기 "증진"은 인지기능을 보다 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 인지기능과 관련된 능력, 바람직하게는 학습능력, 기억능력 또는 집중력을 개선시키는 것을 포함할 수 있으며, 신경질환 또는 정신질환으로 인한 인지기능 약화, 퇴화 등 증상을 완화시키거나, 치유하거나 강화시키는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 용어 "스핀고모나스(Sphingomonas) 세균"이란, 물, 토양, 및 식물의 뿌리 등과 같이 자연계에 널리 서식하는 절대 호기성 그람음성 세균으로, 스핀고모나스핀고모나스(Sphingomonas), 스핀고비움(Sphingobium), 노보스핀고비움(Novospingobium), 스핀고시니셀라(Sphingosinicella), 및 스핑고픽시스(Sphingopyxis)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 세균을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에, 상기 스핀고모나스(Sphingomonas) 속 세균은 스핀고모나스 아바씨(Sphingomonas abaci), 스핀고모나스 아드해시바(Sphingomonas adhaesiva), 스핀고모나스 애롤라타(Sphingomonas aerolata), 스핀고모나스 애로필라(Sphingomonas aerophila), 스핀고모나스 애스투아리(Sphingomonas aestuarii), 스핀고모나스 알라스켄시스(Sphingomonas alaskensis), 스핀고모나스 알피나(Sphingomonas alpina), 스핀고모나스 아쿠아틸리스(Sphingomonas aquatilis), 스핀고모나스 아로마티시보란스(Sphingomonas aromaticivorans), 스핀고모나스 아사카롤리티카(Sphingomonas asaccharolytica), 스핀고모나스 아스탁산티니파시엔스(Sphingomonas astaxanthinifaciens), 스핀고모나스 아우란티아카(Sphingomonas aurantiaca), 스핀고모나스 아조티피젠스(Sphingomonas azotifigens), 스핀고모나스 배크륜젠시스(Sphingomonas baekryungensis), 스핀고모나스 캅술라타(Sphingomonas capsulata), 스핀고모나스 카나덴시스(Sphingomonas canadensis), 스핀고모나스 창바이엔시스(Sphingomonas changbaiensis), 스핀고모나스 클로로페놀리카(Sphingomonas chlorophenolica), 스핀고모나스 충부켄시스(Sphingomonas chungbukensis), 스핀고모나스 클로아캐(Sphingomonas cloacae), 스핀고모나스 사이나래(Sphingomonas cynarae), 스핀고모나스 대천젠시스(Sphingomonas daechungensis), 스핀고모나스 데시카빌리스(Sphingomonas desiccabilis), 스핀고모나스 독도넨시스(Sphingomonas dokdonensis), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 엘로데아(Sphingomonas elodea), 스핀고모나스 엔도피티카(Sphingomonas endophytica), 스핀고모나스 패니(Sphingomonas faeni), 스핀고모나스 펜니카(Sphingomonas fennica), 스핀고모나스 플라바(Sphingomonas flava), 스핀고모나스 포르모센시스(Sphingomonas formosensis), 스핀고모나스 게이(Sphingomonas gei), 스핀고모나스 기멘시스(Sphingomonas gimensis), 스핀고모나스 진셍이솔리(Sphingomonas ginsengisoli), 스핀고모나스 진세노시디뮤탄스(Sphingomonas ginsenosidimutans), 스핀고모나스 글라시알리스(Sphingomonas glacialis), 스핀고모나스 광동젠시스(Sphingomonas guangdongensis), 스핀고모나스 할로아로마티카만스(Sphingomonas haloaromaticamans), 스핀고모나스 한국엔시스(Sphingomonas hankookensis), 스핀고모나스 헤르비시드오보란스(Sphingomonas herbicidovorans), 스핀고모나스 히스티디닐리티카(Sphingomonas histidinilytica), 스핀고모나스 인디카(Sphingomonas indica), 스핀고모나스 인술래(Sphingomonas insulae), 스핀고모나스 자포니카(Sphingomonas japonica), 스핀고모나스 잽씨(Sphingomonas jaspsi), 스핀고모나스 제주엔시스(Sphingomonas jejuensis), 스핀고모나스 진주엔시스(Sphingomonas jinjuensis), 스핀고모나스 카이스텐시스(Sphingomonas kaistensis), 스핀고모나스 코린시스(Sphingomonas koreensis), 스핀고모나스 경기엔시스(Sphingomonas kyeonggiensis), 스핀고모나스 경희엔시스(Sphingomonas kyungheensis), 스핀고모나스 라쿠스(Sphingomonas lacus), 스핀고모나스 라테라리애(Sphingomonas laterariae), 스핀고모나스 레이디이(Sphingomonas leidyi), 스핀고모나스 마크로골타비두스(Sphingomonas macrogoltabidus), 스핀고모나스 말리(Sphingomonas mali), 스핀고모나스 멜로니스(Sphingomonas melonis), 스핀고모나스 몰루스코룸(Sphingomonas molluscorum), 스핀고모나스 모린대(Sphingomonas morindae), 스핀고모나스 무코시스시마(Sphingomonas mucosissima), 스핀고모나스 나아센시스(Sphingomonas naasensis), 스핀고모나스 나타토리아(Sphingomonas natatoria), 스핀고모나스 올리고아로마티보란스(Sphingomonas oligoaromativorans), 스핀고모나스 올리고페놀리카(Sphingomonas oligophenolica), 스핀고모나스 오리지테래(Sphingomonas oryziterrae), 스핀고모나스 판니(Sphingomonas panni), 스핀고모나스 파라포시모빌리스(Sphingomonas parapaucimobilis), 스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis), 스핀고모나스 필로스패래(Sphingomonas phyllosphaerae), 스핀고모나스 피투이토사(Sphingomonas pituitosa), 스핀고모나스 폴리아로마티시보란스(Sphingomonas polyaromaticivorans), 스핀고모나스 프루니(Sphingomonas pruni), 스핀고모나스 슈도상귀니스(Sphingomonas pseudosanguinis), 스핀고모나스 싸이크로루테아(Sphingomonas psychrolutea), 스핀고모나스 로사(Sphingomonas rosa), 스핀고모나스 로세이플라바(Sphingomonas roseiflava), 스핀고모나스 루브라(Sphingomonas rubra), 스핀고모나스 상귀니스(Sphingomonas sanguinis), 스핀고모나스 상싸니제넨스(Sphingomonas sanxanigenens), 스핀고모나스 세디미니콜라(Sphingomonas sediminicola), 스핀고모나스 솔리(Sphingomonas soli), 스핀고모나스 스타른베르젠시스(Sphingomonas starnbergensis), 스핀고모나스 스티기아(Sphingomonas stygia), 스핀고모나스 수바르크티카(Sphingomonas subarctica), 스핀고모나스 수베리파시엔스(Sphingomonas suberifaciens), 스핀고모나스 수브테라네아(Sphingomonas subterranea), 스핀고모나스 태조넨시스(Sphingomonas taejonensis), 스핀고모나스 테래(Sphingomonas terrae), 스핀고모나스 트루페리(Sphingomonas trueperi), 스핀고모나스 우르신콜라(Sphingomonas ursincola), 스핀고모나스 불카니솔리(Sphingomonas vulcanisoli), 스핀고모나스 위티키이(Sphingomonas wittichii), 스핀고모나스 세노파가(Sphingomonas xenophaga), 스핀고모나스 신지안젠시스(Sphingomonas xinjiangensis), 스핀고모나스 야부키애(Sphingomonas yabuuchiae), 스핀고모나스 얀틴젠시스(Sphingomonas yantingensis), 스핀고모나스 야노이쿠야애(Sphingomonas yanoikuyae), 스핀고모나스 윤나넨시스(Sphingomonas yunnanensis), 및 스핀고모나스 제아에(Sphingomonas zeae)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용되는 용어 "세포외소포(extracellular vesicle) 또는 소포(vesicle)"란, 세포에서 분비되는 나노 크기의 막으로 된 구조물을 의미한다. 그람음성균(gram-negative bacteria) 유래 소포, 또는 외막 소포(outer membrane vesicles, OMVs)는 내독소(lipopolysaccharide) 또는 글리코스핑고리피드(glycosphingolipid), 독성 단백질, 및 세균 DNA와 RNA도 가지고 있고, 그람양성균(gram-positive bacteria) 유래 소포는 단백질과 핵산 외에도 세균의 세포벽 구성성분인 펩티도글리칸(peptidoglycan)과 리포테이코산(lipoteichoic acid)도 가지고 있다. 본 발명에 있어서, 소포는 스핀고모나스 세균에서 자연적으로 분비되거나 또는 세균에 열처리, 가압처리 등을 통해 인공적으로 생산하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 스핀고모나스 세균은 세포외막에 스핑고지질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 스핑고지질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 다른 그람음성 세균 유래 소포와 달리 LPS를 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 소포는 스핀고모나스 세균 배양과정에서 열처리, 고압처리 하거나, 상기 세균 배양액을 원심분리, 초고속 원심분리, 고압처리, 압출, 초음파분해, 세포 용해, 균질화, 냉동-해동, 전기천공, 기계적 분해, 화학물질 처리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 및 모세관 전기영동으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 또한, 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 상기 소포는 스핀고모나스 세균의 배양액 또는 스핀고모나스 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리될 수 있으며, 스핀고모나스 세균으로부터 자연적으로 또는 인공적으로 분비된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다

본 발명에서 상기 방법에 의하여 분리된 소포는 구형의 형태로, 평균 직경이 10 내지 1000 nm, 10 내지 900 nm, 10 내지 800 nm, 10 내지 700 nm, 10 내지 600 nm, 10 내지 500 nm, 10 내지 400 nm, 10 내지 300 nm, 10 내지 200 nm, 10 내지 190 nm, 10 내지 180 nm, 10 내지 170 nm, 10 내지 160 nm, 10 내지 150 nm, 10 내지 140 nm, 10 내지 130 nm, 10 내지 120 nm, 10 내지 110 nm, 10 내지 100 nm, 10 내지 90 nm, 10 내지 80 nm, 10 내지 70 nm, 10 내지 60 nm, 10 내지 50 nm, 20 내지 200 nm, 20 내지 180 nm, 20 내지 160 nm, 20 내지 140 nm, 20 내지 120 nm, 20 내지 100 nm, 또는 20 내지 80 nm 일 수 있으며, 바람직하게는, 20 내지 200 nm 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물 내의 상기 소포의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO₃) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na₂S₂O₅), 아황산나트륨(Na₂SO₃), 질소가스(N₂), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 상기 소포를 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 소포는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 또는 약 0.04-0.10g 이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

또한, 본 발명은 스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 흡입용 조성물 형태로 제공될 수 있다.

흡입 투여제의 경우, 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 스핀고모나스 포시모빌리스 배양액에서 소포 분리

스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis) 균주를 배양한 후 이의 소포를 분리하여 특성을 분석하였다. 상기 균주를 30 ℃ 배양기에서 흡광도(OD 600)가 1.0 ~ 1.5가 될 때까지 NB(Nutrient Broth) 배지에서 배양한 후 LB(Luria-Bertani) 배지에 서브-컬쳐(sub-culture) 하였다. 이후 균주가 포함되어 있는 배양액을 회수하여 13,000 g, 4 ℃에서 15분 동안 원심분리하여 균체를 제거하고, 0.22 μm 필터에 여과하였다. 여과한 상층액을 100 kDa Pellicon 2 Cassette 필터 멤브레인(Merck Millipore, US)으로 MasterFlex 펌프 시스템(Cole Parmer, US)을 이용하여 미세여과(microfiltration)를 통해 50 ml 이하의 부피로 농축하였다. 농축시킨 상층액을 다시 한 번 0.22 μm 필터로 여과한 다음, BCA(Bicinchoninic acid) assay를 이용해 단백질을 정량하였고, 얻어진 소포(MDH-204)에 대하여 하기 실험들을 실시하였다.

실시예 2. 경구 투여 시 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 약동학적 특성 확인

스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 경구 투여 시 약동학적 특성을 알아보기 위해, 형광 염색시약으로 염색한 소포를 마우스에 경구 투여 하여 투여 직전부터 투여 후 72시간까지 몸과 각 장기에서 발현된 형광을 측정하였다. 마우스 전체를 광학 영상장비(Davinch-Invivo Fluoro Chemi(western); Davinch-K)를 이용하여 형광 신호를 관찰하였다. 또한, 소포 투여 후 주요 장기로 분포 양상을 평가하기 위하여 뇌, 혈액, 심장, 폐, 간, 위, 비장, 소장, 대장, 신장을 채취하여 채취한 조직에서 광학 영상장비(Davinch-Invivo Fluoro Chemi(western); Davinch-K)를 이용하여 형광 신호를 관찰하였다.

도 1a에 나타난 바와 같이, 형광 염색된 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포가 시간이 지나면서 체내로 점차 퍼지는 모습을 확인하였다. 각 장기 별로 관찰 시 경구 투여 후 1시간이 지나자 위에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 형광 시그널이 관찰되었으며, 3시간부터 소장, 대장, 폐까지 형광시그널이 관찰되었다.

또한, 도 1b에 나타난 바와 같이, 24시간부터는 특이적으로 뇌에서 형광시그널이 관찰되었으며, 이 시그널은 32시간까지 강하게 검출되다가 48, 72시간이 지날수록 점차적으로 시그널이 감소하는 경향을 나타냄을 확인하였다.

이상의 결과를 통해 스핀고모나스 포시모빌리스를 경구로 투여하였을 때 중추신경계로 분포하였다가 체외로 배설됨을 알 수 있다.

실시예 3. 경구 투여 시 아시네토박터 바우마니 유래 소포의 약동학적 특성 확인

스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 약동학적 특징이 세포외막에 스핑고지질을 갖고 있는 세균에 특이적인 현상인지 그람음성세균 특이적인 현상인지 알아보기 위해, 세포외막에 스핑고지질 대신에 LPS를 갖고 있는 그람음성 세균 유래 소포인 아시네토박터 바우마니(Acinetobactor baumannii) 유래 소포를 형광염색시약으로 염색하여 마우스에 경구 투여하여 같은 방법으로 발현된 형광을 측정하였다.

도 2a에 나타난 바와 같이, 아시네토박터 바우마니 유래 소포는 경구 투여 후 3시간이 지나자 위에서 가장 강한 형광 시그널이 관찰되었고, 위에서 확인된 형광 시그널은 시간이 지날수록 감소되는 것을 확인하였다.

또한, 도 2b에 나타난 바와 같이, 아시네토박터 바우마니 유래 소포에서는 뇌에서의 형광시그널이 측정되지 않았다. 상기의 결과를 통해 세포외막에 LPS를 갖고 있는 그람음성세균 유래 소포와 스핑고지질(sphingolipid)을 갖고 있는 그람음성세균 유래 소포의 뇌조직에 분포 양상이 매우 다름을 알 수 있다.

실시예 4. 비정상적인 단백질에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 인지 기능 개선 효과 확인

APP(amyloid precursor protein) 및 PS1(presenilin 1) 형질전환 마우스는 상기 두 가지 비정상적인 단백질을 과발현시켜 유도한 뇌질환 마우스 모델이다. 6.5개월째부터 조직학적으로 탐지 가능한 비정상적인 단백질 플라그가 침착하고, 7~8개월 시기에 인지 기능 장애가 탐지되는 동물모델이다. 상기 마우스 모델은 도 3과 같이 정상 마우스 그룹(WT-CON), sham 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg-CON), 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 50μg/mouse의 용량으로 경구 투여한 뇌질환 마우스 그룹(Tg-MDH-204)으로 나눠 행동검사 및 조직학적 검사를 수행하였다.

뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 투여에 의한 인지 기능 평가를 위해, 도 4의 상단에 나타난 바와 같이 WT+CON, Tg+CON, Tg+MDH-204 각 그룹 별로 새로운 물체 또는 위치가 바뀐 물체에 노출시켜 10분 동안 물체를 탐색하는 시간을 측정하였다.

도 4에 나타난 바와 같이, 2시간 또는 24시간 후 측정한 물체 인지 능력 테스트(novel object recognition test)에서 WT+CON과 Tg+MDH-204에서는 새로운 물체를 탐색하는 시간이 길지만, Tg+CON에서는 변화가 없음을 확인하였다. 또한, 위치 인지 능력 테스트(novel location recognition test)에서도 WT+CON과 Tg+MDH-204에서는 위치가 이동된 물체를 탐색하는 시간이 길지만, Tg+CON에서는 변화가 없음을 확인하였다.

상기 결과는 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포가 비정상적인 단백질 생성에 의해 유도되는 뇌질환 마우스에서 단기 및 장기 인지 기능 장애의 진행을 억제함을 의미한다.

실시예 5. 비정상적인 단백질에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 학습 능력 개선 효과 확인

비정상적인 단백질 생성에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 투여에 의한 학습능력 효능을 평가하기 위해, 도 5a에 나타난 바와 같이 5일 동안 수통 내의 숨겨진 플랫폼(platform)을 찾아가도록 훈련을 시킨 후, 숨겨진 플랫폼을 찾아가는 평가를 수행하였다.

그 결과, 도 5b에 나타난 바와 같이, 5일 간의 훈련기간 동안 숨겨진 플랫폼을 찾아가는 시간은 정상 마우스 그룹(WT+CON, 회색)이 가장 빠르고, 퇴행성 뇌질환 마우스 모델에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 경구 투여한 그룹(Tg+MDH-204, 하늘색)도 WT+CON 그룹과 유사한 학습 능력을 보였지만, sham 치료 퇴행성 뇌질환 마우스 그룹(Tg-CON, 주황색)은 학습 시간이 가장 느렸다.

또한, 도 5c에 나타난 바와 같이, 숨겨진 플랫폼의 위치를 찾아 머무는 시간에서도 WT+CON 그룹은 플랫폼 위치에 오랜 시간 머물렀고, Tg+MDH-204 그룹도 sham 치료 뇌질환 마우스 그룹에 비해 플랫폼 위치에 머문 시간이 유의하게 길게 나타남을 확인하였다.

상기 결과를 통해, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 뇌질환 마우스의 공간지각 학습 및 기억능력 회복에 치료 효과가 있음을 확인하였다.

실시예 6. 비정상적인 단백질에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 기억능력 개선 효과 확인

비정상적인 단백질 생성에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 투여에 의한 기억능력 개선에 대한 효능을 평가하기 위해, 도 6의 상단에 나타난 바와 같이 마우스가 어두운 공간(dark chamber)으로 들어갈 경우, 발에 전기 충격을 가해 chamber context와 연계시킨 공포와 불안을 학습시킨 후, 24, 72, 120시간 동안 마우스가 공포/불안과 관련된 기억력을 평가하였다.

그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 정상 마우스 그룹(WT+CON) 마우스와 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 뇌질환 마우스(Tg+MDH-204)는 24, 72, 120시간의 시점에서 실험이 진행되는 300초가 지나도록 어두운 공간에 들어가지 않았지만, sham 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON)은 어두운 공간으로 들어가는 시간이 점차 빨라지는 것을 확인하였다.

또한, 마우스가 어두운 공간에 들어가 전기 충격을 받고 나왔을 때, 충격으로 인해 얼어있는 시간(freezing time)도 WT+CON 그룹은 sham 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON)에 비해 얼어있는 시간이 유의하게 길었지만, 상기 소포를 투여한 뇌질환 그룹(Tg+MDH-204)과는 유의한 차이가 없었다.

상기 결과를 통해 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 비정상적인 단백질에 의해 유도되는 기억능력 손실을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.

실시예 7. 비정상적인 단백질에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 조직 내 비정상적인 단백질 플러그 형성에 미치는 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 효능 평가

아밀로이드 베타(Aβ) 플라그는 병적인 상황에서 조직 내 침착되는 대표적인 비정상 단백질로서 Tg-APP/PS1 모델은 마우스의 뇌에 Aβ 플라그가 축적되기 시작하며 알츠하이머 증상이 유도된다고 알려져 있다. 이에, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 투여에 따른 뇌 조직에 침착된 Aβ 플라그를 분석하기 위하여, 마우스 뇌 절편을 Thioflavin-S 염료를 이용해 형광 염색 하였다. 구체적으로, 마우스는 2.5% 에버틴으로 마취한 뒤 0.9%의 식염수(saline)를 이용해서 관류하였다. 이후 마우스의 뇌를 4% 파라포름알데히드(in 0.1 M phosphate buffer, pH 7.4)를 이용하여 하룻밤 동안 4℃에서 고정시켰다. 고정된 마우스의 뇌는 비브라톰(Leica VT 1000S, Leica instruments, Mussloch, Germany)을 이용하여 40μm의 절편으로 절단되었다. Free-floating 뇌 절편들을 1X PBS(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na₂HPO₄, 1.8 mM KH₂PO₄)를 이용해 3번 세척한 다음 슬라이드 글라스 위에 올려 건조하였다. 이후 뇌 절편을 1mM Thioflavin S (ThS; T1892, Sigma-Aldrich)로 5분간 염색했다. 염색된 슬라이드는 100%, 95%, 50% 에탄올에 30초씩 세척한 후 1X PBS로 2번의 세척 과정을 거쳤다. 슬라이드는 마운팅 배지(S3023, DAKO, Carpinteria, CA, USA)을 이용해서 영구마운팅한 뒤 정량분석시까지 -20℃에 보관하였다. 염색된 조직은 DP71 카메라가 장착된 Olympus BX 51 현미경을 이용해서 사진을 촬영한 뒤 MetaMorph Microscopy Automation & Image Analysis software(Molecular device) 프로그램을 이용해서 분석하였다.

그 결과, 도 7a에 나타난 바와 같이 뇌의 두정엽(Parietal cortex), 해마(Hippocampus), 조롱박피질(Piriform cortex) 지역에 침착되는 Aβ 플라그 형성이 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포 치료 뇌질환 마우스(Tg+MDH-204)는 sham 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON)과 차이가 있음을 확인할 수 있었다.

또한, 도 7b 및 7c에 나타난 바와 같이, sham 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON) 대비 상기 소포 치료 뇌질환 마우스 그룹(Tg+MDH-204)은 뇌의 두정엽에 침착되는 단위 면적당 Aβ 플라그 수와 Aβ 플라그 면적이 유의하게 감소됨을 확인하였다.

상기 결과를 통해 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 뇌질환 마우스 모델에서 뇌 조직에 비정상적인 단백질의 침착을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.

실시예 8. 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 신경 생성(neurogenesis) 효능 평가

상기 실시예들을 바탕으로 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 뇌질환 마우스 모델에서 나타난 신경 기능의 개선에 대한 치료 기전을 규명하기 위한 신경 생성(neurogenesis)을 평가하기 위하여, 신경 줄기세포 증식(neural stem cell proliferation) 마커로 알려진 Ki-67을 형광 염색하여 Ki-67에 염색된 세포의 수를 확인하였다.

도 8a 및 도 8b에 나타난 바와 같이, 정상 그룹(WT+CON)에 비해 sham 치료 뇌질환 그룹(Tg+CON)에서 Ki-67에 염색된 세포의 수가 유의하게 감소함을 관찰하였다. 반면, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포 치료 뇌질환 그룹(Tg+MDH-204)은 sham 치료 뇌질환 그룹(Tg_CON)에 비하여 Ki-67에 염색된 세포의 수가 유의하게 증가하였고, 정상 마우스 그룹과 유사한 정도로 회복되었다.

또한, 신경 줄기세포의 분화 및 이동에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 효능을 평가하기 위하여 신경 줄기세포의 분화 및 이동 관련 마커인 DCX(double cortin) 형광 염색을 수행하였다.

그 결과, 도 9a 및 도 9b에 나타난 바와 같이, 정상 마우스 그룹WT+CON)에 비해 sham 투여 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON)에서 DCX 양성 세포의 수가 유의하게 감소하였고, 이는 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포 투여 뇌질환 마우스 그룹(Tg+MDH-204)에서 유의하게 회복됨을 확인하였다.

상기 결과들을 통해 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 뇌질환 마우스 모델에서 신경 생성(neurogenesis)을 유도함을 알 수 있었고, 신경 생성을 통해 비정상적인 단백질 생성에 의한 뇌질환의 발생 및 경과를 억제함을 알 수 있다.

실시예 9. 비정상적인 단백질에 의한 뇌질환 마우스 모델에서 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 신경세포 간 연결성에 대한 효능 평가

상기 실시예들을 바탕으로 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 뇌질환 마우스 모델에서 나타난 신경 기능의 향상에 대한 신경세포 간 연결성을 역할을 평가하기 위해, 분화된 신경세포의 수상돌기(dendritic process) 형성을 평가하였다. 수상돌기의 형태 및 수의 변화는 신경세포 간 신호전달에 중요하기 때문에, 신경세포 특이적 세포골격 단백질으로 잘 알려진 미세소관 관련 단백질 2(MAP2)의 발현을 통해 평가하였다.

그 결과, 도 10b 및 도 10c에 나타난 바와 같이, 정상 마우스 그룹(WT+CON)에 비해 sham 투여 뇌질환 마우스 그룹(Tg+CON)에서 MAP2의 발현이 유의하게 감소되었고, 이는 뇌질환 마우스에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 투여한 그룹(Tg+MDH-204)에서 유의하게 회복되었다.

상기 결과를 통해 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 신경세포의 수상돌기 형성을 통해 신경세포 간 연결성을 증가시켜서 뇌질환의 발생 또는 경과를 조절함을 알 수 있다.

실시예 10. 비정상적인 단백질에 의한 신경영양인자 발현에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 치료 효과 확인

여러 가지 스트레스에 신경 줄기세포 및 신경세포가 반복적으로 노출 시, 신경 생성 능력이 떨어진다. 신경세포영양인자(Neurotrophin)는 분화된 신경세포의 생존 및 기능뿐만 아니라, 신경 줄기세포의 증식에 핵심적인 성장인자 단백질 군이다. 인간을 포함한 포유류의 뇌는 대개는 태아 시기에 신경세포가 만들어지지만, 해마(hippocampus) 및 선조체(striatum) 영역에는 신경 줄기세포가 존재하여 태어난 이후에도 신경 생성(adult neurogenesis)이 일어난다. 신경 줄기세포 및 신경세포의 생존 및 기능과 관련된 신경세포영양인자로는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor), NT(neurotrophin)-3, NT4/5, NGF(nerve growth factor) 등이 대표적이다. 이 중에서 BDNF는 중추신경계와 말초신경계에 존재하고, TrkB 수용체를 통해 뇌와 말초신경계에 존재하는 신경세포의 생존 및 시냅스 형성을 증가시킬 뿐 아니라, 신경 줄기세포의 증식 및 분화를 유도하는 단백질이다.

이에, 비정상적인 단백질에 의해 억제되는 신경 생성에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 치료 기전을 평가하기 위하여, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 신경세포에 처리 후, 신경영양인자(neurotrophin) 및 이의 수용체인 TrkB 유전자의 발현 양상을 평가하였다. 유전자 발현을 평가하기 위한 방법으로, 용해 버퍼(lysis buffer)를 이용해 세포를 용해시키고 유전자를 추출하였으며, RT-PCR를 사용하여 유전자 발현을 정량하였다. 유전자 발현 정도는 BDNF, NT3, NT4/5, NGF, TrkB mRNA 유전자에 대한 특이적인 프라이머를 사용하여 평가하였다. RT-PCR에 사용한 프라이머의 구체적인 서열은 하기 표 1에 기재하였다.

mRNA	sequence	서열번호
total Bdnf	F: TGGCTGACACTTTTGAGCAC	1
total Bdnf	R: GTTTGCGGCATCCAGGTAAT	2
NT3	F: TACTACGGCAACAGAGACG	3
NT3	R: GTTGCCCACATAATCCTCC	4
NT4/5	F: GGCTCCATCCTGAACATCAT	5
NT4/5	R: GCCATGATCTACCTGCCTGT	6
Ngf	F: AGCATTCCCTTGACACAG	7
Ngf	R: GGTCTACAGTGATGTTGC	8
TrkB	F: AAGGACTTTCATCGGGAAGCTG	9
TrkB	R: TCGCCCTCCACACAGACAC	10

그 결과, 도 11에 나타난 바와 같이, 신경세포에 비정상적인 단백질인 베타-아밀로이드(Aβ)를 처리하였을 때, BDNF, 및 NGF 유전자 발현은 PBS 처리 음성 대조군 대비 유의하게 증가하였고, 이들 유전자의 발현이 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포 처리에 의해 음성 대조군과 유사한 정도로 회복되었다. 또한, Aβ 단백질에 의해 억제된 BDNF 수용체인 TrkB 유전자 발현도 상기 소포에 의해 음성 대조군 이상으로 회복되었다.

이상의 결과를 통해, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 BDNF, NGF, 및 이의 수용체인 TrkB 유전자 발현을 증가시켜 신경 생성 및 신경세포 간 연결성을 증가시킴을 확인하였다.

실시예 11. 비정상적인 단백질에 의한 세포 노화에 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 치료 효과 확인

신경 줄기세포 및 신경세포가 여러 가지 스트레스에 반복적으로 노출 시, 세포 내에서는 산화 스트레스에 의해 유전자 손상이 초래되고, 이로 인해 신경세포의 노화 및 비정상적으로 신경세포의 사멸이 초래된다. 시르투인은 칼로리가 낮은 스트레스 상황에서 세포의 항상성을 유지하는 신호전달 단백질이다. 시르투인 단백질 중에서 시르투인 1은 핵과 세포질에 존재하고, 탈아세틸화 효소로서 대사 스트레스 시 염증을 억제하고 세포의 생존을 증가시키는 항노화 단백질이다. 시르투인 5는 미토콘드리아에 존재하고, demalonylase, desuccinylase, deacetylase 효소 기능을 갖고 있으며, 미토콘드리아에서 암모니아 독성을 조절하여 미토콘드리아 기능을 유지시키는 단백질이다. 시르투인 7 단백질은 핵 내의 핵소체(nucleolus)에 존재하고 탈아세틸화 효소 기능을 갖고 있어 rDNA 손상을 복구하여 리보좀에서 단백질이 제대로 생성되게 하는 단백질이다.

또한, HDAC2는 기억을 조절하는 유전자들의 마스터 조절자로서, 신경질환 또는 정신질환의 경우 HDAC2가 높아져 이 같은 유전자들의 발현이 차단되는 바, HDAC2 활성을 차단하거나 농도를 낮출 경우 학습과 기억에 필요한 이 같은 유전자들의 발현 차단을 막고 발현을 회복시키는 것으로 알려져 있다.

따라서, 산화 스트레스에 대한 신경세포의 노화에 대한 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 치료 효과를 평가하기 위하여, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 신경세포에 처리 후, HDAC 선택적 억제 또는 시르투인 유전자의 발현 양상을 평가하였다. 유전자 발현을 평가하기 위한 방법으로, lysis buffer를 이용해 세포를 용해시키고 유전자를 추출하였으며, RT-PCR를 사용하여 유전자 발현을 정량하였다. 유전자 발현 정도는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, Sirt1, Sirt5, Sirt7에 대한 특이적인 프라이머를 사용하여 평가하였다. 상기 프라이머의 구체적인 서열은 하기 표 2에 기재하였다.

mRNA	sequence	서열번호
HDAC1	F: CAGTGTGGCTCAGATTCCCT	11
HDAC1	R: GGGCAGCTCATTAGGGATCT	12
HDAC2	F: GGGACAGGCTTGGTTGTTTC	13
HDAC2	R: GAGCATCAGCAATGGCAAGT	14
HDAC3	F: AGAGAGGTCCCGAGGAGAAC	15
HDAC3	R: ACTCTTGGGGACACAGCATC	16
HDAC4	F: CAATCCCACAGTCTCCGTGT	17
HDAC4	R: CAGCACCCCACTAAGGTTCA	18
HDAC5	F: TGTCACCGCCAGATGTTTTG	19
HDAC5	R: TGAGCAGAGCCGAGACACAG	20
Sirt1	F: GATCCTTCAGTGTCATGGTTC	21
Sirt1	R: ATGGCAAGTGGCTCATCA	22
Sirt5	F: ATCGCAAGGCTGGCACCAAGAA	23
Sirt5	R: CTAAAGCTGGGCAGATCGGACT	24
Sirt7	F: GAGAGCGAGGATCTGGTGAC	25
Sirt7	R: CGTGTAGACAACCAAGTGCC	26

도 12에 나타난 바와 같이, 신경세포에 비정상적인 단백질인 베타-아밀로이드(Aβ)를 처리하였을 때, HDAC2 및 HDAC5 유전자 발현은 PBS 처리 음성 대조군 대비 유의하게 증가하였고, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 처리하였을 때 HDAC2의 발현이 선택적으로 억제됨을 확인하였다.

또한, Sirt1, Sirt5, Sirt7 유전자 발현은 PBS 처리 음성 대조군 대비 감소되었다. 반면, Aβ 단백질에 의해 발현이 감소된 Sirt1, Sirt5, 및 Sirt7 유전자는 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 처리하였을 때 발현이 유의하게 증가되었다.

이상의 결과를 통해, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포는 세포핵, 세포질, 및 미토콘드리아에 존재하는 Sirt1, Sirt5 및 Sirt7 유전자 발현을 증가시킬 뿐만 아니라, HDAC2를 선택적으로 억제하여 신경세포의 노화를 억제함을 확인하였다.

실시예 12. 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 항염증 효과 확인

상기 결과를 바탕으로, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 항염증 효과를 평가하기 위하여, 다양한 농도(0.1, 1, 10 ㎍/㎖)의 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 마우스 대식세포에 12시간 동안 전처리한 후, 염증질환을 유발하는 병원성 소포인 대장균 유래 소포(E. coli EV) 1㎍/㎖을 처리하고 12시간 뒤 염증성 사이토카인의 분비를 ELISA로 측정하였다.

ELISA 분석을 위해, Capture 항체를 PBS에 희석시켜 96-well 폴리스티렌 플레이트에 작용 농도에 맞게 50 μl 씩 분주한 후 4 ℃에서 밤새 반응시켰다. 이후 PBST (0.05 % tween-20이 들어있는 PBS) 용액 100 μl로 두 번씩 씻어준 후, RD(1 % BSA 가 들어있는 PBST) 용액 100 μl을 분주하여 상온에서 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 다시 PBST 100 μl로 두 번 씻어준 후, 샘플 및 standard를 농도에 맞게 50 μl씩 분주하고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 다시 PBST 100 μl로 두 번 씻어준 후, detection 항체를 RD에 희석시켜 작용 농도에 맞게 50 μl씩 분주하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 또 다시 PBST 100 μl로 두 번 씻어준 후, Strpetavidin-HRP를 RD에 1/200으로 희석시켜 50 μl씩 분주하여 상온에서 30분간 반응시켰다. 마지막으로 PBST 100 μl로 세 번 씻어준 후, TMB 기질과 0.04 % 과산화수소수를 1:1 혼합한 용액 50 μl를 분주한 후 발색을 기다리다가 5분에서 20분 후 발색이 진행되었을 때, 1 M 황산용액을 50 μl씩 분주해 반응을 멈추고 Synergy™ HT multi-detection microplate reader를 이용해 (BioTek, USA) 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.

도 13에 나타난 바와 같이, 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포를 전처리 시, 대장균 유래 소포에 의해 유도되는 TNF-α의 분비가 억제됨을 확인하였다. 특히, TNF-α의 분비 억제효과는 스핀고모나스 포시모빌리스 유래 소포의 처리 농도에 의존적임을 확인하였다.

이는 병원성 인자에 의해 염증세포에서 분비되는 염증성 매개체 분비를 억제하여 염증에 의해 발생하는 질환을 고모나스 포시모빌리스 유래 소포가 효율적으로 억제할 수 있음을 의미한다.

상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

<110> MD Healthcare Inc. <120> Composition for Preventive or Treatment of Neurological or Psychiatric Diseases Comprising Extracellular Vesicles Derived from Sphingomonas bacteria <130> MP20-241P1 <150> KR 10-2020-0170221 <151> 2020-12-08 <160> 26 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> total Bdnf_F <400> 1 tggctgacac ttttgagcac 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> total Bdnf_R <400> 2 gtttgcggca tccaggtaat 20 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NT3_F <400> 3 tactacggca acagagacg 19 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NT3_R <400> 4 gttgcccaca taatcctcc 19 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NT4/5_F <400> 5 ggctccatcc tgaacatcat 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NT4/5_R <400> 6 gccatgatct acctgcctgt 20 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ngf_F <400> 7 agcattccct tgacacag 18 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ngf_R <400> 8 ggtctacagt gatgttgc 18 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TrkB_F <400> 9 aaggactttc atcgggaagc tg 22 <210> 10 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TrkB_R <400> 10 tcgccctcca cacagacac 19 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC1_F <400> 11 cagtgtggct cagattccct 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC1_R <400> 12 gggcagctca ttagggatct 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC2_F <400> 13 gggacaggct tggttgtttc 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC2_R <400> 14 gagcatcagc aatggcaagt 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC3_F <400> 15 agagaggtcc cgaggagaac 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC3_R <400> 16 actcttgggg acacagcatc 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC4_F <400> 17 caatcccaca gtctccgtgt 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC4_R <400> 18 cagcacccca ctaaggttca 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC5_F <400> 19 tgtcaccgcc agatgttttg 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HDAC5_R <400> 20 tgagcagagc cgagacacag 20 <210> 21 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt1_F <400> 21 gatccttcag tgtcatggtt c 21 <210> 22 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt1_R <400> 22 atggcaagtg gctcatca 18 <210> 23 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt5_F <400> 23 atcgcaaggc tggcaccaag aa 22 <210> 24 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt5_R <400> 24 ctaaagctgg gcagatcgga ct 22 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt7_F <400> 25 gagagcgagg atctggtgac 20 <210> 26 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sirt7_R <400> 26 cgtgtagaca accaagtgcc 20

Claims

스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
제1항에 있어서,
상기 신경질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증(amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증(epilepsy), 황반변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma), 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군(Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 정신질환은 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity syndrome), 양극성기분장애(bipolar disorder), 불안장애(anxiety disorder), 조현병(schizophrenia), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder), 해리장애(dissociative disorder), 섭식장애(eating disorder), 물질사용장애(substance use disorder), 및 성격장애(personality disorder)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 질환은 신경세포영양인자에 의해 매개되는 질환인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제4항에 있어서,
상기 신경세포영양인자는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor) 또는 NGF(nerve growth factor)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 스핀고모나스 세균 유래 소포는 Sirt1(Sirtuin 1), Sit5, 및 Sirt7로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스(Sphingomonas), 스핀고비움(Sphingobium), 노보스핀고비움(Novospingobium), 스핀고시니셀라(Sphingosinicella), 및 스핑고픽시스(Sphingopyxis)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 세균인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스 아바씨(Sphingomonas abaci), 스핀고모나스 아드해시바(Sphingomonas adhaesiva), 스핀고모나스 애롤라타(Sphingomonas aerolata), 스핀고모나스 애로필라(Sphingomonas aerophila), 스핀고모나스 애스투아리(Sphingomonas aestuarii), 스핀고모나스 알라스켄시스(Sphingomonas alaskensis), 스핀고모나스 알피나(Sphingomonas alpina), 스핀고모나스 아쿠아틸리스(Sphingomonas aquatilis), 스핀고모나스 아로마티시보란스(Sphingomonas aromaticivorans), 스핀고모나스 아사카롤리티카(Sphingomonas asaccharolytica), 스핀고모나스 아스탁산티니파시엔스(Sphingomonas astaxanthinifaciens), 스핀고모나스 아우란티아카(Sphingomonas aurantiaca), 스핀고모나스 아조티피젠스(Sphingomonas azotifigens), 스핀고모나스 배크륜젠시스(Sphingomonas baekryungensis), 스핀고모나스 캅술라타(Sphingomonas capsulata), 스핀고모나스 카나덴시스(Sphingomonas canadensis), 스핀고모나스 창바이엔시스(Sphingomonas changbaiensis), 스핀고모나스 클로로페놀리카(Sphingomonas chlorophenolica), 스핀고모나스 충부켄시스(Sphingomonas chungbukensis), 스핀고모나스 클로아캐(Sphingomonas cloacae), 스핀고모나스 사이나래(Sphingomonas cynarae), 스핀고모나스 대천젠시스(Sphingomonas daechungensis), 스핀고모나스 데시카빌리스(Sphingomonas desiccabilis), 스핀고모나스 독도넨시스(Sphingomonas dokdonensis), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 엘로데아(Sphingomonas elodea), 스핀고모나스 엔도피티카(Sphingomonas endophytica), 스핀고모나스 패니(Sphingomonas faeni), 스핀고모나스 펜니카(Sphingomonas fennica), 스핀고모나스 플라바(Sphingomonas flava), 스핀고모나스 포르모센시스(Sphingomonas formosensis), 스핀고모나스 게이(Sphingomonas gei), 스핀고모나스 기멘시스(Sphingomonas gimensis), 스핀고모나스 진셍이솔리(Sphingomonas ginsengisoli), 스핀고모나스 진세노시디뮤탄스(Sphingomonas ginsenosidimutans), 스핀고모나스 글라시알리스(Sphingomonas glacialis), 스핀고모나스 광동젠시스(Sphingomonas guangdongensis), 스핀고모나스 할로아로마티카만스(Sphingomonas haloaromaticamans), 스핀고모나스 한국엔시스(Sphingomonas hankookensis), 스핀고모나스 헤르비시드오보란스(Sphingomonas herbicidovorans), 스핀고모나스 히스티디닐리티카(Sphingomonas histidinilytica), 스핀고모나스 인디카(Sphingomonas indica), 스핀고모나스 인술래(Sphingomonas insulae), 스핀고모나스 자포니카(Sphingomonas japonica), 스핀고모나스 잽씨(Sphingomonas jaspsi), 스핀고모나스 제주엔시스(Sphingomonas jejuensis), 스핀고모나스 진주엔시스(Sphingomonas jinjuensis), 스핀고모나스 카이스텐시스(Sphingomonas kaistensis), 스핀고모나스 코린시스(Sphingomonas koreensis), 스핀고모나스 경기엔시스(Sphingomonas kyeonggiensis), 스핀고모나스 경희엔시스(Sphingomonas kyungheensis), 스핀고모나스 라쿠스(Sphingomonas lacus), 스핀고모나스 라테라리애(Sphingomonas laterariae), 스핀고모나스 레이디이(Sphingomonas leidyi), 스핀고모나스 마크로골타비두스(Sphingomonas macrogoltabidus), 스핀고모나스 말리(Sphingomonas mali), 스핀고모나스 멜로니스(Sphingomonas melonis), 스핀고모나스 몰루스코룸(Sphingomonas molluscorum), 스핀고모나스 모린대(Sphingomonas morindae), 스핀고모나스 무코시스시마(Sphingomonas mucosissima), 스핀고모나스 나아센시스(Sphingomonas naasensis), 스핀고모나스 나타토리아(Sphingomonas natatoria), 스핀고모나스 올리고아로마티보란스(Sphingomonas oligoaromativorans), 스핀고모나스 올리고페놀리카(Sphingomonas oligophenolica), 스핀고모나스 오리지테래(Sphingomonas oryziterrae), 스핀고모나스 판니(Sphingomonas panni), 스핀고모나스 파라포시모빌리스(Sphingomonas parapaucimobilis), 스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis), 스핀고모나스 필로스패래(Sphingomonas phyllosphaerae), 스핀고모나스 피투이토사(Sphingomonas pituitosa), 스핀고모나스 폴리아로마티시보란스(Sphingomonas polyaromaticivorans), 스핀고모나스 프루니(Sphingomonas pruni), 스핀고모나스 슈도상귀니스(Sphingomonas pseudosanguinis), 스핀고모나스 싸이크로루테아(Sphingomonas psychrolutea), 스핀고모나스 로사(Sphingomonas rosa), 스핀고모나스 로세이플라바(Sphingomonas roseiflava), 스핀고모나스 루브라(Sphingomonas rubra), 스핀고모나스 상귀니스(Sphingomonas sanguinis), 스핀고모나스 상싸니제넨스(Sphingomonas sanxanigenens), 스핀고모나스 세디미니콜라(Sphingomonas sediminicola), 스핀고모나스 솔리(Sphingomonas soli), 스핀고모나스 스타른베르젠시스(Sphingomonas starnbergensis), 스핀고모나스 스티기아(Sphingomonas stygia), 스핀고모나스 수바르크티카(Sphingomonas subarctica), 스핀고모나스 수베리파시엔스(Sphingomonas suberifaciens), 스핀고모나스 수브테라네아(Sphingomonas subterranea), 스핀고모나스 태조넨시스(Sphingomonas taejonensis), 스핀고모나스 테래(Sphingomonas terrae), 스핀고모나스 트루페리(Sphingomonas trueperi), 스핀고모나스 우르신콜라(Sphingomonas ursincola), 스핀고모나스 불카니솔리(Sphingomonas vulcanisoli), 스핀고모나스 위티키이(Sphingomonas wittichii), 스핀고모나스 세노파가(Sphingomonas xenophaga), 스핀고모나스 신지안젠시스(Sphingomonas xinjiangensis), 스핀고모나스 야부키애(Sphingomonas yabuuchiae), 스핀고모나스 얀틴젠시스(Sphingomonas yantingensis), 스핀고모나스 야노이쿠야애(Sphingomonas yanoikuyae), 스핀고모나스 윤나넨시스(Sphingomonas yunnanensis), 및 스핀고모나스 제아에(Sphingomonas zeae)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물
제1항에 있어서,
상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 신경질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증(amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증(epilepsy), 황반변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma), 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군(Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스(Sphingomonas), 스핀고비움(Sphingobium), 노보스핀고비움(Novospingobium), 스핀고시니셀라(Sphingosinicella), 및 스핑고픽시스(Sphingopyxis)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 세균인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 스핀고모나스 속 세균은 스핀고모나스 아바씨(Sphingomonas abaci), 스핀고모나스 아드해시바(Sphingomonas adhaesiva), 스핀고모나스 애롤라타(Sphingomonas aerolata), 스핀고모나스 애로필라(Sphingomonas aerophila), 스핀고모나스 애스투아리(Sphingomonas aestuarii), 스핀고모나스 알라스켄시스(Sphingomonas alaskensis), 스핀고모나스 알피나(Sphingomonas alpina), 스핀고모나스 아쿠아틸리스(Sphingomonas aquatilis), 스핀고모나스 아로마티시보란스(Sphingomonas aromaticivorans), 스핀고모나스 아사카롤리티카(Sphingomonas asaccharolytica), 스핀고모나스 아스탁산티니파시엔스(Sphingomonas astaxanthinifaciens), 스핀고모나스 아우란티아카(Sphingomonas aurantiaca), 스핀고모나스 아조티피젠스(Sphingomonas azotifigens), 스핀고모나스 배크륜젠시스(Sphingomonas baekryungensis), 스핀고모나스 캅술라타(Sphingomonas capsulata), 스핀고모나스 카나덴시스(Sphingomonas canadensis), 스핀고모나스 창바이엔시스(Sphingomonas changbaiensis), 스핀고모나스 클로로페놀리카(Sphingomonas chlorophenolica), 스핀고모나스 충부켄시스(Sphingomonas chungbukensis), 스핀고모나스 클로아캐(Sphingomonas cloacae), 스핀고모나스 사이나래(Sphingomonas cynarae), 스핀고모나스 대천젠시스(Sphingomonas daechungensis), 스핀고모나스 데시카빌리스(Sphingomonas desiccabilis), 스핀고모나스 독도넨시스(Sphingomonas dokdonensis), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 엘로데아(Sphingomonas elodea), 스핀고모나스 엔도피티카(Sphingomonas endophytica), 스핀고모나스 패니(Sphingomonas faeni), 스핀고모나스 펜니카(Sphingomonas fennica), 스핀고모나스 플라바(Sphingomonas flava), 스핀고모나스 포르모센시스(Sphingomonas formosensis), 스핀고모나스 게이(Sphingomonas gei), 스핀고모나스 기멘시스(Sphingomonas gimensis), 스핀고모나스 진셍이솔리(Sphingomonas ginsengisoli), 스핀고모나스 진세노시디뮤탄스(Sphingomonas ginsenosidimutans), 스핀고모나스 글라시알리스(Sphingomonas glacialis), 스핀고모나스 광동젠시스(Sphingomonas guangdongensis), 스핀고모나스 할로아로마티카만스(Sphingomonas haloaromaticamans), 스핀고모나스 한국엔시스(Sphingomonas hankookensis), 스핀고모나스 헤르비시드오보란스(Sphingomonas herbicidovorans), 스핀고모나스 히스티디닐리티카(Sphingomonas histidinilytica), 스핀고모나스 인디카(Sphingomonas indica), 스핀고모나스 인술래(Sphingomonas insulae), 스핀고모나스 자포니카(Sphingomonas japonica), 스핀고모나스 잽씨(Sphingomonas jaspsi), 스핀고모나스 제주엔시스(Sphingomonas jejuensis), 스핀고모나스 진주엔시스(Sphingomonas jinjuensis), 스핀고모나스 카이스텐시스(Sphingomonas kaistensis), 스핀고모나스 코린시스(Sphingomonas koreensis), 스핀고모나스 경기엔시스(Sphingomonas kyeonggiensis), 스핀고모나스 경희엔시스(Sphingomonas kyungheensis), 스핀고모나스 라쿠스(Sphingomonas lacus), 스핀고모나스 라테라리애(Sphingomonas laterariae), 스핀고모나스 레이디이(Sphingomonas leidyi), 스핀고모나스 마크로골타비두스(Sphingomonas macrogoltabidus), 스핀고모나스 말리(Sphingomonas mali), 스핀고모나스 멜로니스(Sphingomonas melonis), 스핀고모나스 몰루스코룸(Sphingomonas molluscorum), 스핀고모나스 모린대(Sphingomonas morindae), 스핀고모나스 무코시스시마(Sphingomonas mucosissima), 스핀고모나스 나아센시스(Sphingomonas naasensis), 스핀고모나스 나타토리아(Sphingomonas natatoria), 스핀고모나스 올리고아로마티보란스(Sphingomonas oligoaromativorans), 스핀고모나스 올리고페놀리카(Sphingomonas oligophenolica), 스핀고모나스 오리지테래(Sphingomonas oryziterrae), 스핀고모나스 판니(Sphingomonas panni), 스핀고모나스 파라포시모빌리스(Sphingomonas parapaucimobilis), 스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis), 스핀고모나스 필로스패래(Sphingomonas phyllosphaerae), 스핀고모나스 피투이토사(Sphingomonas pituitosa), 스핀고모나스 폴리아로마티시보란스(Sphingomonas polyaromaticivorans), 스핀고모나스 프루니(Sphingomonas pruni), 스핀고모나스 슈도상귀니스(Sphingomonas pseudosanguinis), 스핀고모나스 싸이크로루테아(Sphingomonas psychrolutea), 스핀고모나스 로사(Sphingomonas rosa), 스핀고모나스 로세이플라바(Sphingomonas roseiflava), 스핀고모나스 루브라(Sphingomonas rubra), 스핀고모나스 상귀니스(Sphingomonas sanguinis), 스핀고모나스 상싸니제넨스(Sphingomonas sanxanigenens), 스핀고모나스 세디미니콜라(Sphingomonas sediminicola), 스핀고모나스 솔리(Sphingomonas soli), 스핀고모나스 스타른베르젠시스(Sphingomonas starnbergensis), 스핀고모나스 스티기아(Sphingomonas stygia), 스핀고모나스 수바르크티카(Sphingomonas subarctica), 스핀고모나스 수베리파시엔스(Sphingomonas suberifaciens), 스핀고모나스 수브테라네아(Sphingomonas subterranea), 스핀고모나스 태조넨시스(Sphingomonas taejonensis), 스핀고모나스 테래(Sphingomonas terrae), 스핀고모나스 트루페리(Sphingomonas trueperi), 스핀고모나스 우르신콜라(Sphingomonas ursincola), 스핀고모나스 불카니솔리(Sphingomonas vulcanisoli), 스핀고모나스 위티키이(Sphingomonas wittichii), 스핀고모나스 세노파가(Sphingomonas xenophaga), 스핀고모나스 신지안젠시스(Sphingomonas xinjiangensis), 스핀고모나스 야부키애(Sphingomonas yabuuchiae), 스핀고모나스 얀틴젠시스(Sphingomonas yantingensis), 스핀고모나스 야노이쿠야애(Sphingomonas yanoikuyae), 스핀고모나스 윤나넨시스(Sphingomonas yunnanensis), 및 스핀고모나스 제아에(Sphingomonas zeae)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
제12항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
스핀고모나스 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 신경질환 또는 정신질환의 예방 또는 개선용 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 신경질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 근위축성측삭경화증(amyotropic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 뇌전증(epilepsy), 황반변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma), 컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군(myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군(neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군(Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군(mitochondrial recessive ataxia syndrome), 다발성경화증(multiple sclerosis), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 스핀고모나스 세균은 스핀고모나스(Sphingomonas), 스핀고비움(Sphingobium), 노보스핀고비움(Novospingobium), 스핀고시니셀라(Sphingosinicella), 및 스핑고픽시스(Sphingopyxis)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 세균인 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 스핀고모나스 속 세균은 스핀고모나스 아바씨(Sphingomonas abaci), 스핀고모나스 아드해시바(Sphingomonas adhaesiva), 스핀고모나스 애롤라타(Sphingomonas aerolata), 스핀고모나스 애로필라(Sphingomonas aerophila), 스핀고모나스 애스투아리(Sphingomonas aestuarii), 스핀고모나스 알라스켄시스(Sphingomonas alaskensis), 스핀고모나스 알피나(Sphingomonas alpina), 스핀고모나스 아쿠아틸리스(Sphingomonas aquatilis), 스핀고모나스 아로마티시보란스(Sphingomonas aromaticivorans), 스핀고모나스 아사카롤리티카(Sphingomonas asaccharolytica), 스핀고모나스 아스탁산티니파시엔스(Sphingomonas astaxanthinifaciens), 스핀고모나스 아우란티아카(Sphingomonas aurantiaca), 스핀고모나스 아조티피젠스(Sphingomonas azotifigens), 스핀고모나스 배크륜젠시스(Sphingomonas baekryungensis), 스핀고모나스 캅술라타(Sphingomonas capsulata), 스핀고모나스 카나덴시스(Sphingomonas canadensis), 스핀고모나스 창바이엔시스(Sphingomonas changbaiensis), 스핀고모나스 클로로페놀리카(Sphingomonas chlorophenolica), 스핀고모나스 충부켄시스(Sphingomonas chungbukensis), 스핀고모나스 클로아캐(Sphingomonas cloacae), 스핀고모나스 사이나래(Sphingomonas cynarae), 스핀고모나스 대천젠시스(Sphingomonas daechungensis), 스핀고모나스 데시카빌리스(Sphingomonas desiccabilis), 스핀고모나스 독도넨시스(Sphingomonas dokdonensis), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 엘로데아(Sphingomonas elodea), 스핀고모나스 엔도피티카(Sphingomonas endophytica), 스핀고모나스 패니(Sphingomonas faeni), 스핀고모나스 펜니카(Sphingomonas fennica), 스핀고모나스 플라바(Sphingomonas flava), 스핀고모나스 포르모센시스(Sphingomonas formosensis), 스핀고모나스 게이(Sphingomonas gei), 스핀고모나스 기멘시스(Sphingomonas gimensis), 스핀고모나스 진셍이솔리(Sphingomonas ginsengisoli), 스핀고모나스 진세노시디뮤탄스(Sphingomonas ginsenosidimutans), 스핀고모나스 글라시알리스(Sphingomonas glacialis), 스핀고모나스 광동젠시스(Sphingomonas guangdongensis), 스핀고모나스 할로아로마티카만스(Sphingomonas haloaromaticamans), 스핀고모나스 한국엔시스(Sphingomonas hankookensis), 스핀고모나스 헤르비시드오보란스(Sphingomonas herbicidovorans), 스핀고모나스 히스티디닐리티카(Sphingomonas histidinilytica), 스핀고모나스 인디카(Sphingomonas indica), 스핀고모나스 인술래(Sphingomonas insulae), 스핀고모나스 자포니카(Sphingomonas japonica), 스핀고모나스 잽씨(Sphingomonas jaspsi), 스핀고모나스 제주엔시스(Sphingomonas jejuensis), 스핀고모나스 진주엔시스(Sphingomonas jinjuensis), 스핀고모나스 카이스텐시스(Sphingomonas kaistensis), 스핀고모나스 코린시스(Sphingomonas koreensis), 스핀고모나스 경기엔시스(Sphingomonas kyeonggiensis), 스핀고모나스 경희엔시스(Sphingomonas kyungheensis), 스핀고모나스 라쿠스(Sphingomonas lacus), 스핀고모나스 라테라리애(Sphingomonas laterariae), 스핀고모나스 레이디이(Sphingomonas leidyi), 스핀고모나스 마크로골타비두스(Sphingomonas macrogoltabidus), 스핀고모나스 말리(Sphingomonas mali), 스핀고모나스 멜로니스(Sphingomonas melonis), 스핀고모나스 몰루스코룸(Sphingomonas molluscorum), 스핀고모나스 모린대(Sphingomonas morindae), 스핀고모나스 무코시스시마(Sphingomonas mucosissima), 스핀고모나스 나아센시스(Sphingomonas naasensis), 스핀고모나스 나타토리아(Sphingomonas natatoria), 스핀고모나스 올리고아로마티보란스(Sphingomonas oligoaromativorans), 스핀고모나스 올리고페놀리카(Sphingomonas oligophenolica), 스핀고모나스 오리지테래(Sphingomonas oryziterrae), 스핀고모나스 판니(Sphingomonas panni), 스핀고모나스 파라포시모빌리스(Sphingomonas parapaucimobilis), 스핀고모나스 포시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis), 스핀고모나스 필로스패래(Sphingomonas phyllosphaerae), 스핀고모나스 피투이토사(Sphingomonas pituitosa), 스핀고모나스 폴리아로마티시보란스(Sphingomonas polyaromaticivorans), 스핀고모나스 프루니(Sphingomonas pruni), 스핀고모나스 슈도상귀니스(Sphingomonas pseudosanguinis), 스핀고모나스 싸이크로루테아(Sphingomonas psychrolutea), 스핀고모나스 로사(Sphingomonas rosa), 스핀고모나스 로세이플라바(Sphingomonas roseiflava), 스핀고모나스 루브라(Sphingomonas rubra), 스핀고모나스 상귀니스(Sphingomonas sanguinis), 스핀고모나스 상싸니제넨스(Sphingomonas sanxanigenens), 스핀고모나스 세디미니콜라(Sphingomonas sediminicola), 스핀고모나스 솔리(Sphingomonas soli), 스핀고모나스 스타른베르젠시스(Sphingomonas starnbergensis), 스핀고모나스 스티기아(Sphingomonas stygia), 스핀고모나스 수바르크티카(Sphingomonas subarctica), 스핀고모나스 수베리파시엔스(Sphingomonas suberifaciens), 스핀고모나스 수브테라네아(Sphingomonas subterranea), 스핀고모나스 태조넨시스(Sphingomonas taejonensis), 스핀고모나스 테래(Sphingomonas terrae), 스핀고모나스 트루페리(Sphingomonas trueperi), 스핀고모나스 우르신콜라(Sphingomonas ursincola), 스핀고모나스 불카니솔리(Sphingomonas vulcanisoli), 스핀고모나스 위티키이(Sphingomonas wittichii), 스핀고모나스 세노파가(Sphingomonas xenophaga), 스핀고모나스 신지안젠시스(Sphingomonas xinjiangensis), 스핀고모나스 야부키애(Sphingomonas yabuuchiae), 스핀고모나스 얀틴젠시스(Sphingomonas yantingensis), 스핀고모나스 야노이쿠야애(Sphingomonas yanoikuyae), 스핀고모나스 윤나넨시스(Sphingomonas yunnanensis), 및 스핀고모나스 제아에(Sphingomonas zeae)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm인 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.
제19항에 있어서,
상기 소포는 스핀고모나스 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 흡입 조성물.