KR20220074913A - S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20220074913A
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타이 커티스 응웬-클리어리
리젯 마리 에이스베도
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 표준 용량을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 크론 질환의 치료 방법이 제공된다.

Description

S1P1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법
크론(Crohn) 질환의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
크론 질환 (CD)은 전체 위장관에 영향을 미칠 수 있고 결장암 위험의 증가와 연관이 있는 만성, 재발성 및 완화성, 면역-매개된 염증성 상태이다. CD는 위장관의 더욱 중중의 광범위한 염증을 나타내고, 만성 염증, 점막 및 점막하 궤양 및 섬유증을 특징으로 하는 반면에, 궤양성 대장염 (UC)의 경우에는 염증이 주로 결장의 점막 및 때때로 점막하 층으로 제한된다는 점에서 CD는 UC와 구별된다.
CD를 가진 환자의 치료는 일반적으로 임상적 관해의 유도 및 지속, 삶의 질의 개선, 및 입원 및 수술적 개입을 필요로 하는 더욱 중증 질환 징후 및 합병증의 예방을 전체 목적으로 하여 증상 치유 및 점막 치유에 집중한다. CD의 치료에는 몇몇 주요 부류의 의약이 포함된다: 코르티코스테로이드, 면역억제제 (예컨대 티오퓨린 [아자티오프린 및 머캅토퓨린] 및 메토트렉세이트), 생물제제 (항-종양 괴사 인자 알파 [TNFα] [인플릭시맙, 아달리무맙, 및 세르톨리주맙 페골], 인터류킨-12 및 -23 길항제 [우스테키누맙], 인테그린 수용체 길항제 [베돌리주맙]), 및 항생제. 야누스 키나제 (JAK) 억제제는 CD에서 사용하기 위해 탐구되었다 (토파시티닙 및 필고티닙). IBD의 치료에 더욱 광범위하게 사용되지만, 항-염증성 약물 5-아미노살리실산 (5-ASA)은 수술 전에 및 수술 후 환경에서 CD 재발의 예방에 낮은 효능을 입증하였다.
CD는 의학적으로 및 수술적으로 "치유가능한" 것으로 고려되지 않으며, 임상적, 내시경적 및 수술적 재발이 각각 환자의 50%, 80% 및 30%에서 보고되었다. CD에서 수술 부담은 여전히 높으며; 메타-분석은 CD 환자가 진단 5 년 이내에 수술을 필요하게 될 위험이 33.3% 및 10 년 내에 46.6%임을 나타내었다. 추가로, CD 환자의 25%는 그들의 첫 수술로부터 5 년 내에 추가의 장 수술을 필요로 할 것이고, 이는 경제적 부담을 증가시키고, 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미친다.
현재의 요법이 종종 일시적인 또는 경미한 증상 완화만을 제공하기 때문에, CD를 위한 새롭고 효과적이며 안전한 치료에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 크게 남아 있다. 본 개시내용은 이러한 요구를 충족시키고, 관련된 이점을 또한 제공한다.
본 출원에 걸쳐 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물은 개체에서 크론 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 상기 사용 방법은 유도 단계 동안에 개체에게 화합물의 유도 용량을 투여하고, 여기서 유도 단계는 적어도 14 주이고, 유지 단계 동안에 개체에게 화합물의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 용량은 3 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 2 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 단계는 적어도 38 주이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 유도 단계 및 유지 단계 둘 다 동안에 1일 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는다.
2상 연구는 UC를 가진 대상체에서 위약에 비해 2 mg의 화합물 1에 대해 개선된 효능을 입증하였다. 그러나, 또 다른 선택적인 S1P 수용체 조절제 (아미셀리모드)에 의한 2상 연구는 CD를 가진 대상체에서 위약에 비해 개선된 효능을 나타내지 않았다 (D'Haens G et al. Amiselimod, a selective S1P receptor modulator in Crohn's disease patients: A proof-of-concept study. J Crohn Colitis. 2019;13(Suppl):S055-S056). 추가로, UC 및 CD는 중복되는 특징을 갖지만, 병리생리학, 질환 위치, 및 질환 정도에 차이가 있어서, UC 및 CD의 치료를 위해 상이한 용량을 지시할 수 있다. CD의 치료를 위해 화합물 1의 안전하고 효과적인 투여에 대한 설명이 본원에 기재된다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 측면은 특허 개시가 진행됨에 따라 더욱 상세하게 제시될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 일반적으로 그들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
화합물 1: 본원에서 사용된 바와 같이, "화합물 1"은 결정질 형태를 비롯하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 의미한다.
Figure pct00001
PCT 특허 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265를 참고하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 비제한적인 예로서, 화합물 1은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 L-아르기닌 염은 WO 2010/011316 및 WO 2011/094008 (각각 그들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 칼슘 염은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 결정질 형태로 제시될 수 있다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 경구 투여되는, 선택적인, 합성 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체 1, 4, 5 조절제이다. 지금까지, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 다양한 용량으로 치료된 성인 대상체에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 확인되었다. 그의 안전성 및 내약성은 5 mg 이하의 단일 용량 및 4 mg 이하의 반복 용량 1일 1회 ("QD" 또는 "qd")에서 건강한 성인 대상체에 의한 1상 연구에서 평가되었다. UC 환자의 2상 용량-범위 연구에서, 12 주 동안 2 mg QD에 의한 치료는 위약에 비해 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 내시경적 및 증상적 개선을 유도하였다. 지속된 유익한 효과는 후속적인 공개-표지 확장 연구에서 46 주까지 관찰되었다.
투여: 본원에서 사용된 바와 같이, "투여"는 개체가 화합물을 내재화시키도록 화합물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다.
공동 투여: 본원에서 사용된 바와 같이, "공동 투여하다" 및 "공동 투여" 및 그의 변형어는 환자에게 후속적으로, 동시에, 또는 결과적으로 시간상 서로 근접하게 (예를 들어, 동일한 날, 또는 주 또는 30 일의 기간 이내에, 또는 적어도 2가지 약물 각각이 혈장에서 동시에 검출될 수 있을 만큼 충분히 근접하게) 적어도 2가지 약물의 투여를 의미한다. 공동 투여될 때, 2가지 이상의 활성 작용제는 동일한 조성물의 일부로서 공동 제형화될 수 있거나 또는 별도의 제형으로서 투여될 수 있다. 이는 또한 본원에서 "동시" 투여 또는 그의 변형어를 지칭할 수 있다.
처방: 본원에서 사용된 바와 같이, "처방"은 약물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료의 사용을 지시하거나, 승인하거나 또는 권장하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 요법 또는 다른 치료의 사용에 대해 구두로 조언하거나, 권장하거나 또는 승인할 수 있다. 이 경우에, 의료 종사자는 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 의료 종사자는 권장된 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물을 제공하지 않고 화합물을 얻는 곳을 개체에게 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방을 제공할 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 개체에게 서면 또는 구두 처방을 제공할 수 있다. 처방은 종이 또는 전자 매체, 예컨대 컴퓨터 파일, 예를 들어 휴대용 컴퓨터 기기 상에 작성될 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방을 갖는 한 장의 종이 또는 전자 매체를 변형시킬 수 있다. 또한, 처방은 전화로 (구두), 팩스로 (서면) 또는 인터넷을 통해 전자적으로 약국 또는 조제실에 제출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물 샘플의 제공은 화합물에 대한 암시적인 처방을 구성한다. 전세계의 상이한 의료 시스템은 화합물 또는 치료의 처방 및/또는 투여를 위해 상이한 방법을 이용하고, 이들 방법은 본 개시내용에 포함된다.
처방은 예를 들어 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 확인 정보를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 처방은 하기를 포함할 수 있다: 의약 명칭, 의약 강도, 용량, 투여 빈도, 투여 경로, 분배될 개수 또는 양, 리필 개수, 의사 성명, 의사 서명 등. 추가로, 예를 들어, 처방은 DEA 번호 및/또는 주 번호를 포함할 수 있다.
의료 종사자에는 예를 들어 본원에 기재된 상태의 치료를 위해 화합물 (약물)을 처방하거나 또는 투여할 수 있는 의사, 간호사, 임상 간호사, 또는 다른 관련 의료 전문가가 포함될 수 있다. 또한, 의료 종사자에는 개체가 화합물 또는 약물을 제공받는 것을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나 또는 방지할 수 있는 사람, 예를 들어 보험 제공자가 포함될 수 있다.
예방하다, 예방하는 또는 예방: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예컨대 특정한 장애 또는 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시의 예방이며, 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 궁극적으로 나타낼 수 있지만, 아직은 그런 적이 없는 개체에게 예방 또는 방지를 기반으로 하여 요법을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 개체는 질환의 후속적인 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자를 기반으로 하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 예방적 수단으로서 위험 인자를 사전에 확인하지 않고 투여될 수 있다. 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시키는 것 또한 방지 또는 예방으로 고려될 수 있다.
치료하다, 치료하는 또는 치료: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내거나 또는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타낸 적이 있는 개체에게 요법을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료하는"에는 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달의 정지, 질환 또는 상태의 경감, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중단이 포함될 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료하는"은 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서의 감소를 의미한다. 따라서, 장애의 치료는 반드시 장애와 연관된 모든 증상의 중증도에서의 감소를 의미하는 것은 아니며, 반드시 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서 완전한 감소를 의미하는 것은 아니다.
내약성이다: 본원에서 사용된 바와 같이, 개체에게 용량의 투여가 허용 불가능한 유해 사건 또는 허용 불가능한 유해 사건의 조합을 일으키지 않을 때, 해당 개체가 화합물의 해당 용량에 대해 "내약성이다"라고 한다. 관련 기술분야의 기술자는 내약성이 주관적인 척도이고, 한 개체에 대해 내약성인 것이 상이한 개체에게는 내약성이 아닐 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 한 개체는 두통을 참을 수 없는 반면에, 두번째 개체는 두통은 참을 수 있지만, 구토를 참을 수 없는 반면에, 세번째 개체의 경우에는 두통 단독 또는 구토 단독은 참을 수 있지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험할 때보다 적더라도 개체는 두통 및 구토의 조합은 참을 수 없다.
불내성: 본원에서 사용된 바와 같이, "불내성"은 의약의 용량 감소 또는 중단을 초래하는 유의한 독성 및/또는 내약성 문제를 의미한다. "불내성"은 본원에서 용어 "내약성이 아닌"으로 대체될 수 있다.
유해 사건: 본원에서 사용된 바와 같이, "유해 사건"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의한 치료와 연관된 곤란한 의학적 발생이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 백혈구 감소증, 변비, 설사, 오심, 복통, 호중구 감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 심장 차단, 예를 들어 1도 방실 심장 차단이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 급성 심박수 감소이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적인 폐 기능 시험 결과, 예컨대 FEV1 80% 미만, FVC이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적인 간 기능 시험, 예컨대 상승된 ALT & AST>2X ULN이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 황반 부종이다.
치료를 필요로 하는 및 필요로 하는: 본원에서 사용된 바와 같이, 치료에 대해 언급될 때 "치료를 필요로 하는" 및 "필요로 하는"은 개체가 치료를 필요로 하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것이라고 간병인 (예를 들어, 의사, 간호사, 임상 간호사 등)에 의해 이루어지는 판단을 의미하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 이 판단은 간병인의 전문지식의 범위 내에 있으며, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체가 아프거나 또는 아플 것이라는 지식을 포함하는 다양한 인자를 기반으로 하여 이루어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방지적인 또는 예방적인 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물을 이용하여 질환, 상태 또는 장애를 완화시키거나, 억제하거나 또는 개선시킬 수 있다.
유도 용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "유도 용량"은 일부 실시양태에서 유지 용량과 비교하여 더 큰 화합물 1, 또는 그의 염의 제1 용량을 지칭한다. 유도 용량은 단일 용량 또는 대안적으로 용량 세트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량과 등가이다. 일부 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량보다 적다. 일부 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량보다 많다. 유도 용량은 종종 체내의 약물을 정상 상태의 양으로 만들고, 유지 약물 수준을 신속하게 달성하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도 용량에 이어 후속적으로 화합물 1의 더 적은 용량의 투여, 즉, 유지 용량이 이어진다. 유도 용량은 요법의 유도 단계 동안에 투여된다. 한 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량의 주어진 양의 적어도 2배이다. 또 다른 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량의 주어진 양의 대략 1.1 내지 대략 1.5배이다. 또 다른 실시양태에서, 유도 용량은 유지 용량보다 적다.
유지 용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "유지 용량"은 원하는 치료적 효과를 유지하거나 또는 계속하기 위해 대상체가 복용하는 화합물 1, 또는 그의 염의 양이다. 유지 용량은 유도 용량 이후에 투여된다. 유지 용량은 단일 용량 또는 대안적으로 용량 세트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 유도 용량보다 적으며, 연속적으로 투여될 때 서로 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 유도 용량과 등가이다. 유지 용량은 요법의 유지 단계 동안에 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 유지 용량은 유도 용량 적어도 2 주 후에 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 유지 용량은 유도 용량 약 14 주 후에 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 유지 용량은 유도 용량 약 20 주 후에 투여된다.
개체: 본원에서 사용된 바와 같이, "개체"는 임의의 인간을 의미한다. 일부 실시양태에서, 인간 개체는 "대상체" 또는 "환자"를 지칭한다.
급성 심박수 감소: 본원에서 사용된 바와 같이, "급성 심박수 감소"는 정상 동리듬으로부터의 예를 들어 10 이상의 분당 박동수 (bpm), 예컨대 약 5 bpm 미만, 예를 들어 약 4 bpm 미만 또는 약 3 bpm 미만 또는 2 bpm 미만의 심박수 감소를 의미하며, 약물 투여 후 수시간, 예를 들어 1-3 시간 내에 최대에 도달한 후, 심박수가 투여 전 값으로 되돌아 온다.
정상 동리듬: 본원에서 사용된 바와 같이, "정상 동리듬"은 치료를 받지 않을 때의 개체의 동리듬을 의미한다. 정상 동리듬의 평가는 의사의 능력 내에 있다. 정상 동리듬은 일반적으로 60-100 bpm 범위의 심박수를 발생시킬 것이다.
용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "용량"은 한 특정 시점에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 의미한다.
표준 용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "표준 용량"은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용량을 의미한다. 목표 용량은 치료할 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
치료 유효량: 본원에서 사용된 바와 같이, 작용제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합물의 "치료 유효량"은 대상체 또는 환자 (예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여시 일부 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 무독성이며 효과적인 양이다. 대상체에 대해 정확한 치료 유효량은 예를 들어 대상체의 크기 및 건강, 상태의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물, 및 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 다른 변수에 따라 좌우될 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 일상적인 실험에 의해 결정되고, 임상의의 판단 내에 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 표준 용량이다.
경증으로 활동성인 크론 질환: 본원에서 사용된 바와 같이, "경증으로 활동성인 크론 질환"은 ≥ 150 및 ≤ 220의 크론 질환 활동성 지수 (CDAI 점수)를 특징으로 하는 크론 질환을 의미한다. 이들 환자는 전형적으로 보행가능하고, 경구 식이를 견디고 있다. 이들은 <10 % 체중 감소를 갖고, 전신 질환의 증상, 예컨대 열, 빈맥, 복부 압통이 없으며, 폐색의 징후 또는 증상이 없다.
중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환: 본원에서 사용된 바와 같이, "중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환"은 하기를 특징으로 하는 크론 질환이다:
ㆍ ≥ 220 및 ≤ 450의 크론 질환 활동성 지수 (CDAI 점수), 및
ㆍ 비가중 1일 평균 최악의 복통 (AP) 점수 ≥ 2 또는 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 대변 빈도 (SF) 점수 ≥ 4, 및
ㆍ 고립성 회장 질환을 갖는 대상체의 경우 크론 질환에서 단순 내시경 점수 (SES-CD) ≥ 6 또는 SES-CD ≥ 4.
이 그룹은 전형적으로 경증 내지 중등도 질환에 대한 치료가 실패하였던 환자 또는 열, 체중 감소, 복통 및 압통, 간헐적인 오심 또는 구토, 또는 빈혈과 같은 현저한 증상을 갖는 이들 환자를 포함한다.
중증-전격성 크론 질환: 본원에서 사용된 바와 같이, "중증-전격성 크론 질환"은 ≥ 450의 크론 질환 활동성 지수 (CDAI 점수)를 특징으로 하는 크론 질환을 의미한다.
임상적 관해: 본원에서 사용된 바와 같이, 크론 질환과 관련하여 "임상적 관해"는 하기를 의미한다:
ㆍ 임상적 관해 APSF (복통 (AP) 및 묽은/물 같은 대변 빈도 (SF)): 비가중 1일 평균 최악의 AP 점수 ≤ 1 (4 점 척도 사용; 즉, 0 [없음] 내지 3 [중증]) 및 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 (브리스톨(Bristol) 대변 형태 척도 [BSFS] 유형 6 또는 7) SF 점수 ≤ 3; 또는
ㆍ 임상적 관해 CDAI: CDAI < 150; 또는
ㆍ 내시경적 관해: SES-CD ≤ 4, 및 하위 점수 > 1 없이 기준선으로부터 적어도 2 점 감소.
임상적 반응: 본원에서 사용된 바와 같이, 크론 질환과 관련하여 "임상적 반응"은 하기를 의미한다:
ㆍ 임상적 반응 APSF: 임상적 관해 APSF, 또는 비가중 1일 평균 최악의 AP 점수에서 기준선으로부터 ≥ 35% 감소 및/또는 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 SF 점수에서 기준선으로부터 ≥ 60% 감소를 달성한다. 비가중 AP 및 SF 점수는 적용된 CDAI 가중 인자를 갖지 않는다; 또는
ㆍ 임상적 반응 CDAI: 임상적 관해 CDAI, 또는 CDAI에서 기준선으로부터 ≥ 100 점 감소를 달성한다; 또는
ㆍ 임상적 반응 APSF-30: 임상적 관해 APSF, 또는 비가중 1일 평균 최악의 AP 점수에서 기준선으로부터 ≥ 30% 감소 및/또는 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 SF 점수에서 기준선으로부터 ≥ 30% 감소를 달성한다; 또한
ㆍ 임상적 반응 CDAI-70: 임상적 관해 CDAI, 또는 CDAI에서 기준선으로부터 ≥ 70 점 감소를 달성한다; 또는
ㆍ 내시경적 반응: SES-CD에서 기준선으로부터 ≥ 50% 감소.
임상적 개선: 본원에서 사용된 바와 같이, 크론 질환과 관련하여 "임상적 개선"은 하기를 의미한다:
ㆍ 내시경적 개선: SES-CD에서 ≥ 50% 감소.
부적절한 반응 (일차 비-반응): 본원에서 사용된 바와 같이, 크론 질환과 관련하여 "부적절한 반응"은 생성물 표지 또는 기관 관리 표준에 따른 용량에서 유도 요법을 완료하였음에도 불구하고 지속적으로 활동성인 질환의 징후 및 증상을 의미한다.
반응 상실 (이차 비-반응): 본원에서 사용된 바와 같이, 크론 질환과 관련하여 "반응 상실"은 이전의 임상적 이익 후에 기관 관리 표준에 따른 유지 요법을 진행 중임에도 불구하고 활동성 질환의 징후 및 증상의 재발을 의미한다. 임상적 이익에도 불구하고 중단은 요법이 실패하였다거나 또는 요법에 대해 불내성이라고 간주되지 않는다.
CD-PRO: 본원에서 사용된 바와 같이, "CD-PRO"는 6가지 모듈에 걸쳐 CD의 징후, 증상 및 영향을 평가하도록 설계된 검증된 장비이다: 모듈 1 (장 징후 및 증상), 모듈 2 (복부 증상), 모듈 3 (전신 증상), 모듈 4 (대처 전략), 모듈 5 (일상 생활 영향), 및 모듈 6 (정서적 영향). [Higgins (2018) J. Patient Rep Outcomes 2(1):24]을 참고한다.
PRO2: 본원에서 사용된 바와 같이, "PRO2"는 CDAI의 SF 및 AP 성분을 기반으로 하는 환자-보고된 결과를 의미한다. [Khanna (2015) Aliment Pharmacol Ther. 41(1):77-86]를 참고한다.
염증성 장 질환 설문지: 본원에서 사용된 바와 같이, "염증성 장 질환 설문지" (IBDQ)는 IBD (UC 및 CD)를 가진 대상체에서 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 사용되는 검증된 32 항목 설문지이다. 각각의 질문에 대한 응답은 1 내지 7의 등급을 가지며, 전체 점수는 32 (매우 불량한 건강-관련 삶의 질) 내지 224 (완벽한 건강-관련 삶의 질)의 범위이다.
복통 수치 평가 척도: 본원에서 사용된 바와 같이, "복통 수치 평가 척도" (NRS)는 0 (통증 없음) 내지 10 (상상할 수 있는 만큼 극심한 통증) 범위의 11 점 NRS를 사용하여 "지난 24 시간 내의 최악의 복통"을 측정하는 단일 항목이다.
의학적 결과 연구 36 항목 약식 건강 설문조사 (SF-36): 본원에서 사용된 바와 같이, "SF-36"은 대상체 건강에 대한 36-항목의 대상체-보고된 설문조사이다. SF-36은 하기 8 가지 건강 도메인을 측정하는 36 가지 질문으로 구성된다: 신체적 기능, 신체적 통증, 신체적 문제로 인한 역할 제한, 정서적 문제로 인한 역할 제한, 전반적인 건강 인식, 정신 건강, 사회적 기능, 및 활력. 대상체의 응답은 길이가 다른 리케르트(Likert) 척도를 이용하여 요청되며, 항목당 3 내지 6 가지 응답 옵션을 갖는다. SF-36은 2 가지 전체 요약 점수를 이용하여 평점될 것이다: 신체적 성분 요약 및 정신적 성분 요약 점수.
유로콜-5 관점 (EQ-5D): 본원에서 사용된 바와 같이, "유로콜(EuroQoL)-5 관점 (EQ-5D) 5-수준 버전"은 유럽에서 개발된 널리 사용되는 삶의 질 장비이다. EQ-5D는 하기 각각 5 가지 삶의 질 관점에 대해 1개의 질문을 포함한다: 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 및 불안증/우울증. EQ-5D 설문지는 또한 시각적 아날로그 척도를 포함하며, 이를 이용하여 반응자는 0 (최악의 가능한 건강 상태) 내지 100 (최상의 가능한 건강 상태) 범위의 등급으로 그들의 인지된 건강 상태를 보고할 수 있다.
작업 생산성 및 활동 손상 설문지: 본원에서 사용된 바와 같이, "작업 생산성 및 활동 손상 설문지-크론 질환" (WPAI-CD)은 작업하고 규칙적인 활동을 수행하는 대상체의 능력에 대한 CD의 효과에 대해 물어보는 6 가지 질문으로 구성된다.
변화에 대한 환자의 전반적인 인상: 본원에서 사용된 바와 같이, "변화에 대한 환자의 전반적인 인상" (PGIC)은 CD 증상에서 전반적인 변화에 대한 환자의 인상, 및 CD 증상에서의 변화가 의미있는지 여부를 평가하도록 설계된 2-항목 척도이다. 이 설문지는 7 점 리케르트 척도를 포함하고, 환자의 현재 CD 증상을 기반으로 한다.
5-아미노살리실레이트: 본원에서 사용된 바와 같이, "5-아미노살리실레이트"는 예를 들어 카나사(CANASA)® (메살라민), 콜라잘(COLAZAL)® (발살라지드 이나트륨), 아사콜(ASACOL)® (메살라민), 델지콜(DELZICOL)® (메살라민), 및 디펜툼(DIPENTUM)® (올살라진)을 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
면역억제제: 본원에서 사용된 바와 같이, "면역억제제"는 예를 들어 아자산(AZASAN)® (아자티오프린), 이무란(IMURAN)® (아자티오프린), 젠그라프(GENGRAF)® (시클로스포린), 네오랄(NEORAL)® (시클로스포린), 및 샌드이뮨(SANDIMMUNE)® (시클로스포린)을 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
글루코코르티코스테로이드: 본원에서 사용된 바와 같이, "글루코코르티코스테로이드"는 예를 들어 우세리스(UCERIS)® (부데소니드); 델타손(DELTASONE)® (프레드니손), 메드롤(MEDROL)® (메틸프레드니솔론), 및 히드로코르티손을 포함하는 약물의 부류를 의미한다. 글루코코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드로도 지칭될 수 있다.
TNFα 길항제 또는 TNFα 억제제: 본원에서 사용된 바와 같이, "TNFα 길항제" 또는 "종양 괴사 인자-α 길항제" 또는 "TNFα 억제제"는 예를 들어 심포니(SIMPONI)® (골리무맙), 레미카데(REMICADE)® (인플릭시맙), 후미라(HUMIRA)® (아달리무맙), 및 심지아(CIMZIA)® (세르톨리주맙 페골)를 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
인테그린 수용체 길항제: 본원에서 사용된 바와 같이, "인테그린 수용체 길항제"는 예를 들어 엔티비오(ENTYVIO)® (베돌리주맙)를 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
제약 조성물: 본원에서 사용된 바와 같이, "제약 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대 화합물 1; 예컨대 비제한적으로 화합물 1의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 조성물을 의미하며, 따라서 조성물을 명시된 효과적인 결과에 대해 조사될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 기술자의 요구를 기반으로 하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
효능제: 본원에서 사용된 바와 같이, "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체, 예컨대 S1P1 수용체와 상호작용하여 그를 활성화시키는, 예컨대 그에 따라 해당 수용체의 특징적인 생리학적 또는 약리학적 반응을 개시할 수 있는 모이어티를 의미한다. 예를 들어, 효능제는 수용체와 결합시 세포내 반응을 활성화시키거나 또는 막에 대한 GTP 결합을 증강시킨다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 지속된 S1P1 수용체 내재화를 용이하게 할 수 있는 S1P1 수용체 효능제이다 (예를 들어, [Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004] 참고).
길항제: 본원에서 사용된 바와 같이, "길항제"는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 이로써 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 모이어티를 의미한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재하에 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
수화물: 본원에서 사용된 바와 같이, "수화물"은 비-공유적인 분자간 힘에 의해 결합된 화항량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
안전성 집단: 본원에서 사용된 바와 같이, "안전성 집단"은 연구 약물을 제공받은 모든 무작위 대상체를 의미한다.
용매화물: 본원에서 사용된 바와 같이, "용매화물"은 비-공유적인 분자간 힘에 의해 결합된 화항량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고, 무독성이고/거나, 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의적으로 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용가능한 산 부가 염을 비롯한 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 히드로브로민산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 나열된 이들 제약상 허용가능한 염이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로써 또는 달리 염 및 용매를 분리함으로써 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다.
문구 "제약상 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들" 또는 문구 "제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물"이 화합물 1을 언급할 때 사용되는 경우, 이는 화합물 1의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물, 화합물 1의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 화합물 1의 제약상 허용가능한 염의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 문구 "제약상 허용가능한 용매화물들 및 수화물들" 또는 문구 "제약상 허용가능한 용매화물 또는 수화물"이 염인 화합물 1을 언급할 때 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 활성 성분으로서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 더욱이, 화합물 1 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 것이다. 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 본원에 언급된 것 외에도 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며; 예를 들어 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]를 참고한다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광법, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리되고 특징분석될 수 있는 화합물 1 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염의 수화물 및 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 방법에 관한 것이다. 일상적인 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적인 기관이 있다. 이들 서비스를 제공하는 예시적인 회사에는 윌밍턴 파마텍(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍턴), 아반튬 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 압튜잇(Aptuit, 코네티컷주 그리니치)가 포함된다.
본원에 개시된 방법에서 정수가 사용되는 경우, 용어 "약"이 정수 앞에 삽입될 수 있다.
명세서에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않다면, 단어 "포함하다" 또는 변형어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 명시된 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 그룹을 포함하고, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 요소 또는 정수의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서에 걸쳐, 달리 구체적으로 나타내지 않거나 또는 문맥상 달리 필요하지 않다면, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹, 또는 물질의 조성물의 그룹에 대한 언급은 1개 및 다수개의 (즉, 1개 이상) 이들 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹, 또는 물질의 조성물의 그룹을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 기재된 각각의 실시양태는 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 각각의 모든 다른 실시양태에 준용하여 적용되어야 한다.
관련 기술분야의 기술자는 본원에 기재된 본 발명(들)이 구체적으로 기재된 것들 이외의 변화 및 변형에 적용가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명(들)이 이러한 변화 및 변형을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명(들)은 또한 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 또는 나타낸 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 포함한다.
본 발명(들)은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 단지 예시의 목적으로 의도된다. 기능적으로 등가인 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 본 발명(들)의 범위 내에서 명백하다.
명확성을 위해, 별도의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명(들)의 특정한 특징이 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명(들)의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 방법은 2 가지 방법으로 분리될 수 있고; 한 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하고, 다른 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급한다. 또한, 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하는 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 본 발명의 별도의 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 및/또는 투여를 언급하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 투여 형태는 개체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.25 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.5 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.75 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여되고; 개체는 중증 관련 유해 사건을 경험하지 않는다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체가 글루코코르티코스테로이드를 투여받고 있는 경우, 상기 방법은 개체에게 투여되는 글루코코르티코스테로이드의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체가 10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물을 투여받고 있는 경우, 상기 방법은 프레드니손 또는 등가물의 1일 용량을 10 mg/일을 제공받을 때까지 5 mg/주로 감소시킨 다음, 1일 용량이 0 mg/일로 감소될 때까지 2.5 mg/주로 계속 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체가 10 mg/일 이하의 프레드니손 또는 등가물을 또한 투여받고 있는 경우, 상기 방법은 1일 용량이 0 mg/일로 감소될 때까지 프레드니손 또는 등가물의 1일 용량을 2.5 mg/주로 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체가 부데소니드를 또한 투여받고 있는 경우, 상기 방법은 1일 용량이 0 mg/일로 감소될 때까지 부데소니드의 1일 용량을 3 주마다 3 mg으로 감소시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 섭식 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 비-성별 특이적이다.
일부 실시양태에서, 개체는 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 작용제를 또한 투여받고 있다:
ㆍ 글루코코르티코스테로이드,
ㆍ 면역억제제, 예컨대 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 시클로스포린, 또는 메토트렉세이트,
ㆍ 생물제제, 예컨대 항-종양 괴사 인자-알파 요법, 예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 인플릭시맙, 또는 그의 바이오시밀러; 항-인테그린 요법, 예컨대 나탈리주맙 또는 베돌리주맙; 또는 항-인터류킨-12 또는 인터류킨-23 요법, 예컨대 우스테키누맙, 및/또는
ㆍ 크론 질환의 치료를 위한 다른 의약, 예컨대 아세트아미노펜, 항생제, 또는 로페라미드.
일부 실시양태에서, 개체는 이전에 TNFα 길항제, 인테그린 길항제, 및 면역억제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 투여받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 1종의 작용제에 대한 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 가졌다.
일부 실시양태에서, 개체는 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 및 생물제제로부터 선택된 크론 질환의 치료를 위한 적어도 1종의 작용제에 대한 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 3 개월 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 6 개월 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 9 개월 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 1 년 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 2 년 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 3 년 기간에 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 걸쳐 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 4 년 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 5 년 기간에 걸쳐 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 개체는 5-아미노살리실산 (5-ASA) 화합물, 저용량 경구 코르티코스테로이드, 및/또는 지사제로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 작용제를 또한 투여받고 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 동안에 유해 사건을 모니터링하고, 임의적으로 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여를 중단하거나 또는 종료하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 심박수를 모니터링하거나, 투여 동안에 폐 기능을 모니터링하거나, 또는 투여 동안에 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 심박수를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 폐 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 상태의 치료로 인한 유해 사건의 발생률 및 중증도를 감소시키다.
일부 실시양태에서, 유해 사건은 중증 유해 사건이다.
일부 실시양태에서, 중증 유해 사건은 백혈구 감소증, 변비, 설사, 오심, 복통, 호중구 감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 중증 유해 사건을 초래하지 않는다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체는 중등도로 활동성인 크론 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌다.
일부 실시양태에서, 통상적인 요법은 코르티코스테로이드, 면역억제제, 및 생물제제 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 통상적인 요법은 프레드니손, 부데소니드, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 또는 세르톨리주맙 페골 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 TNFα 억제제를 공동 투여받지 않는다.
일부 실시양태에서, 개체는 ≥ 3 개월 동안 CD를 가졌다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 회장과 관련된 CD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 결장과 관련된 CD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 회장 및 결장과 관련된 CD를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD 진단은 내시경 검사에 의해 확인되었다. 일부 실시양태에서, CD 진단은 조직병리학에 의해 확인되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 CDAI 점수 ≥ 200 및 ≤ 450을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 CDAI 점수 ≥ 220을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 CDAI 점수 ≥ 300을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 CDAI 점수 ≥ 200, 210, 220, 225, 230, 240, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390, 400, 410, 420, 425, 430, 440, 450, 460, 470, 475, 480, 490, 또는 500, 또는 상기 중 임의의 범위를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CDAI 점수는 ≥ 220 및 ≤ 300이다.
일부 실시양태에서, 개체는 비가중 1일 평균 최악의 AP 점수 ≥ 2 또는 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 SF 점수 ≥ 4를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 SES-CD ≥ 6을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 고립성 회장 질환에 대해 SES-CD ≥ 4를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 염증의 증거를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염증의 증거가 있는 활동성인 크론 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 심박수에서 6 bpm 초과의 감소를 야기하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 심박수에 대한 1차 용량 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 AV 전도에 대한 1차 용량 효과 없이 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 내시경적 반응을 개선시키기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 내시경적 개선, 예를 들어 점막의 내시경적 외관의 개선을 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 임상적 관해 APSF를 달성하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 CDAI를 < 150으로 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 임상적 반응 CDAI를 개선시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 임상적 반응 APSF를 개선시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 임상적 반응 CDAI-70을 개선시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 임상적 반응 APSF-30을 개선시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선 CDAI 점수를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선 SES-CD를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 PRO2에 의한 임상적 반응을 갖는 대상체의 비율을 증가시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 PRO2에 의한 내시경적 반응 및 임상적 관해를 갖는 대상체의 비율을 증가시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선 절대 림프구 카운트를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선 대변 칼프로텍틴 (FCP) 농도를 감소시키기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 대변 칼프로텍틴의 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 C-반응성 단백질 (CRP) 농도에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 C-반응성 단백질 (CRP)의 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 내시경적 관해를 달성하는 대상체의 비율을 증가시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 염증성 장 질환 설문지 (IBDQ)에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 CD-PRO에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 SF-36에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 EQ-5D에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 WPAI-CD에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 복통에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 복통 NRS에서 기준선을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 PGIC에서 기준선을 개선시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선으로부터 PRO2의 AP 또는 SF 하위 점수를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 기준선으로부터 로바트(Robarts) 조직병리학 지수 점수를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 PRO2 및 FCP 농도에 의해 측정되는 관해까지의 시간을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 PRO2 및 FCP 농도에 의해 측정되는 반응까지의 시간을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 CD-관련 입원 및 수술의 비율을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 배액 누공의 개수 및/또는 백분율을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 배액 누공의 개수를 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 배액 누공의 백분율을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 배액 장피 누공의 개수 및/또는 백분율을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 배액 직장질 누공의 개수 및/또는 백분율을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 누공 폐쇄를 유지하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지; 점막의 내시경적 외관의 개선; 및/또는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유도 및/또는 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유 지수에서의 개선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유지를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유지를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및 유지를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드-무함유 관해를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 징후 및/또는 증상을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 징후를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 증상을 감소시키는 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 징후 및/또는 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 징후 및 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 징후의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 크론 질환의 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌던 개체에서 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 반응 상실 또는 불내성을 가졌던 개체에서 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌던 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 가진 개체에서 징후 및 증상의 감소 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 반응 상실 또는 불내성을 가졌던 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 가진 개체에서 징후 및 증상의 감소 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 점막 치유의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 점막 치유의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성 및/또는 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성 및 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 개선의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 달성된 내시경적 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 조직학적 치유의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 조직학적 치유의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 대변 빈도의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 대변 빈도에서 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막의 내시경적 외관의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막의 내시경적 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 동안에 점막의 내시경적 외관의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드 사용에 대한 필요를 제거한다. 일부 실시양태에서, 치료는 감소된 코르티코스테로이드 사용을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 치료는 보다 저용량의 코르티코스테로이드 사용을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드-무함유 관해의 달성이다. 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드-무함유 관해의 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드 테이퍼링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드를 그만두는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 하위 점수의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 하위 점수에서 개선의 유지이다.
일부 실시양태에서, 환자는 크론 질환의 치료를 위해 유도 단계 동안에 화합물 1 또는 그의 염의 치료 유효량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 유도 단계는 14 주 길이이다. 일부 실시양태에서, 유도 단계는 20 주 길이이다. 일부 실시양태에서, 유도 단계는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15,16, 17, 18, 19, 24, 25, 또는 30 주 길이이다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계 동안에 환자는 2.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 유도 용량을 제공받는다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계 동안에 환자는 3.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 유도 용량을 제공받는다.
유도 단계 동안에, 일부 실시양태에 따라, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 1회 투여된다. 유도 단계 동안에, 일부 실시양태에 따라, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 단계 동안에, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 3회 또는 4회 투여된다.
일부 실시양태에 따라, 유도 단계 동안에, 유도 단계의 첫째 주 동안 환자는 2.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 제1 유도 용량을 제공받는다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계 동안에, 유도 단계의 첫째 주 후에 (즉, 두번째 주부터 유도 단계의 종료시까지), 환자는 3.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 제2 유도 용량을 제공받는다.
일부 실시양태에서, 환자는 14 주 길이인 유도 단계의 제1 부분 동안 제1 용량을 제공받은 다음, 6 주 길이인 유도 단계의 제2 부분 동안 제2 용량을 제공받는다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계의 제1 부분 동안 제1 용량은 2.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가이다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계의 제2 부분 동안 제2 용량은 3.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가이다. 일부 실시양태에 따라, 유도 단계의 제2 부분 동안 제2 용량은 2.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가이다.
일부 실시양태에서, 유도 단계 동안에 화합물 1 또는 그의 염에 의한 치료의 결과로서, 중등도 내지 중증 크론 질환으로 진단된 치료를 필요로 하는 환자에서 내시경적 관해 또는 SES-CD에서 기준선으로부터 ≥ 50% 감소가 달성된다. 일부 실시양태에서, 유도 단계 이후에 화합물 1 또는 그의 염에 의한 치료의 결과로서, 중등도 내지 중증 크론 질환으로 진단된 치료를 필요로 하는 환자에서 150 미만의 CDAI가 달성된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 유도 단계 동안에 치료 후에, 환자는 SES-CD 점수에서 기준선으로부터 유의한 변화를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 유도 단계 동안에 치료 후에, 환자는 CDAI 점수에서 기준선으로부터 유의한 변화를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 크론 질환의 치료를 위해 유지 단계 동안에 화합물 1 또는 그의 염의 치료 유효량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 유지 단계는 38 주 길이이다. 일부 실시양태에서, 유지 단계는 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 34, 35 주 길이이다. 일부 실시양태에서, 유지 단계는 더 길고, 예를 들어 52 주 또는 적어도 52 주, 100 주 또는 적어도 100 주, 208 주 또는 적어도 208 주 동안, 또는 환자의 수명 동안이다.
일부 실시양태에 따라, 유지 단계 동안에 환자는 2.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 유지 용량을 제공받는다. 일부 실시양태에 따라, 유지 단계 동안에, 환자는 3.0 mg의 화합물 1 또는 그의 염과 등가인 유지 용량을 제공받는다.
유지 단계 동안에, 일부 실시양태에 따라, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 단계 동안에, 일부 실시양태에 따라, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 단계 동안에, 일부 실시양태에 따라, 화합물 1 또는 그의 염은 1일 3회 또는 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 유지 단계 후에 화합물 1 또는 그의 염에 의한 치료의 결과로서, 중등도 내지 중증 크론 질환으로 진단된 치료를 필요로 하는 환자에서 임상적 관해 또는 150 미만의 CDAI가 달성된다. 일부 실시양태에서, 유지 단계 후에 화합물 1 또는 그의 염에 의한 치료의 결과로서, 중등도 내지 중증 크론 질환으로 진단된 치료를 필요로 하는 환자에서 내시경적 관해 (SES-CD ≤ 4, 및 하위 점수 >1 없이 기준선으로부터 적어도 2 점 감소) 또는 SES-CD에서 기준선으로부터 ≥ 50% 감소가 달성된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 활동성 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 활동성 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 활동성 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 활동성 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 활동성 감염 동안에는 시작되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 감염에 대해 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 개체에서 감염이 발달하는 경우에 중지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 감염이 중증으로 되는 경우에 중지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 개체에서 감염이 발달하는 경우에 중단된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 감염을 가진 개체에게 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 활동성 감염 동안에는 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 활동성 감염 동안에는 시작되지 않고; 투여하는 동안 감염이 발달하는지에 대해 개체를 모니터링하고; 감염이 중증으로 되는 경우에 투여를 중지한다. 일부 실시양태에서, 감염은 경증이다. 일부 실시양태에서, 감염은 중등도이다. 일부 실시양태에서, 감염은 심각하다. 일부 실시양태에서, 감염은 중증이다. 일부 실시양태에서, 감염은 중증 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 감염은 호흡기 감염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 심박수와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 심박수 변화와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 상승된 심박수와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 서맥과 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AV 차단과 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AV 전도와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 서맥을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AV 차단을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 치료 첫날에 심박수에서 경미한 감소의 초과 (예를 들어, >10 bpm)를 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 심혈관 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 심박수에서 증상적 변화 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 심장 리듬에서 증상적 변화 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 간 기능 검사 (LFT)를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 상승된 LFT를 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 ALT를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AST를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 ALT >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 ALT >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 ALT >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 ALT >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AST >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AST >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AST >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 AST >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 빌리루빈을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 빌리루빈 >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 빌리루빈 >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 빌리루빈 >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 빌리루빈 >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT)를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GGT >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GGT >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GGT >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 GGT >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 폐 기능 검사에서 이상을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 황반 부종을 야기하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체는 크론 질환의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 불내성인 적이 있거나, 또는 의존성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 크론 질환의 치료를 위한 다른 작용제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 크론 질환의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 반응을 상실하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 크론 질환의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 불내성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 연속적인 스테로이드 요법을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제는 TNFα 길항제, 글루코코르티코스테로이드, 인테그린 길항제, 및 면역억제제, 및 아미노살리실레이트로부터 선택된 적어도 1종의 작용제이다.
일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 반응을 상실하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 통상적인 요법은 TNFα 길항제, 글루코코르티코스테로이드, 인테그린 길항제, 및 면역억제제, 및 아미노살리실레이트로부터 선택된 적어도 1종의 작용제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 통상적인 요법은 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 시클로스포린, 및 메토트렉세이트 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전에 글루코코르티코스테로이드 및/또는 아미노살리실레이트를 투여받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 TNFα 길항제, 인테그린 길항제, 및/또는 면역억제제를 투여받았다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 경구 글루코코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 아미노살리실레이트는 5-아미노살리실레이트이다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 인테그린 수용체 길항제로 지칭된다. 일부 실시양태에서, TNFα 길항제는 TNFα 차단제로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 면역조절제로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 이전의 통상적인 요법은 이전의 치료로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1; 화합물 1의 칼슘 염; 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 개체는 또한 경구 5-ASA 화합물의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 경구 5-ASA 화합물의 안정한 용량을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 개체는 또한 경구 글루코코르티코스테로이드 요법의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 경구 글루코코르티코스테로이드 요법의 안정한 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 프레드니손, 예를 들어 ≤ 10 mg/일 또는 ≤ 20 mg/일 용량의 프레드니손, 또는 등가의 스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 예를 들어 ≤ 9 mg/일 용량의 부데소니드, 또는 등가의 스테로이드이다.
일부 실시양태에서, 개체는 또한 면역억제제의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 티오퓨린의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 아자티오프린의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 6-머캅토퓨린의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 티오구아닌 (티오구아닌 또는 6-티오구아닌으로도 지칭됨)의 치료적 용량을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 개체는 또한 프로바이오틱의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 컬쳐렐레(Culturelle)의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 사카로마이세스 불라르디이(Saccharomyces boulardii)의 치료적 용량을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 개체는 또한 지사제의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 로페라미드의 치료적 용량을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 아트로핀과 함께 디페녹실레이트의 치료적 용량을 투여받는다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 표준 용량, 및 임의적으로, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에 대해 지나치게 해롭지 않다는 관점에서 "허용가능"해야 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 미가공 또는 순수한 화학물질로서, 예를 들어 캡슐 제형 중의 분말로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 제형화된다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것 외에도 적합한 제약상 허용가능한 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]를 참고한다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90 %의 활성 화합물일 수 있다. 그러나, 기술자는 이 범위를 벗어나는 양이 필요한 때를 알고 있다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"에는 담체의 유무와 관계없이 활성 성분이 담체로 둘러싸여서 그와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 구분된 양의 제제를 함유하며, 예컨대 패킷화된 정제 또는 캡슐이다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이는 포장된 형태로 이들 중 임의의 것의 적절한 개수일 수 있다.
추가의 실시양태에는 하기 실시예에 개시된 실시양태가 포함되며, 이는 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
건강한 대상체에서 1상 단일 상승 용량 임상 실험에서, 화합물 1은 1 mg 이하의 용량에서 말초 혈액 림프구의 약간의 감소만을 입증하였다. 대조적으로, 3 mg 및 5 mg 용량은 말초 혈액 림프구의 절대 수에서 명백한 용량-반응성 감소를 유도하였다. 건강한 대상체에서 1상 다중 상승 용량 임상 실험에서, 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1의 21 일 이하의 투여는 안전하고 내약성이 양호하였으며, 두 용량 모두 말초 림프구 카운트를 감소시켰다. 또 다른 1상 연구에서, 30명의 성인 대상체에게 2 mg의 화합물 1 qd (1 일 내지 7 일째)에 이어서, 3 mg의 화합물 1 qd (8 일 내지 12 일째), 최종적으로 4 mg의 화합물 1 qd (13 일 내지 14 일째)를 제공하였다. 주목할 만한 안전성 결과는 없었고, 대상체는 2, 3, 및 4 mg의 용량에 대해 내약성이 양호하였다. 화합물 1로 처리한 후, 8 일째 및 15 일째에 각각 46% 및 65%의 림프구 감소가 관찰되었다.
종합하면, 이들 1상 연구는 4 mg 이하의 화합물 1 용량이 유의한 안전성 결과 없이 내약성이 양호하였고, 2 mg 및 3 mg의 화합물 1에 의한 치료가 말초 림프구 카운트를 유의하게 감소시켰음을 입증하였다.
실시예 2
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 경질 젤라틴 캡슐로 구성된 제형은 표 1에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 1
Figure pct00002
* 대략적인 중량. 캡슐 사양을 기반으로 함
** 충전된 및 비어있는 캡슐 중량을 함께 합함으로써 계산된 이론적인 총 중량
실시예 3
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 정제로 구성된 제형은 표 2에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 2
Figure pct00003
실시예 4
2상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된, 병렬-그룹 연구는 중등도 내지 중증으로 활동성인 CD를 가진 대상체에서 2가지 용량의 화합물 1 대 위약의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가할 것이다. 상기 연구는 대상체 적격성을 결정하는 스크리닝 기간, 이중-맹검 유도 치료 기간 (유도 기간), 후속적인 연장 기간 (연장 기간), 및 추적 기간으로 구성될 것이다.
유도 기간
적격한 대상체는 3 mg의 화합물 1, 2 mg의 화합물 1, 또는 대응하는 위약을 제공받도록 이중-맹검 방식으로 무작위화될 것이다 (1:1:1 비).
연장 기간
유도 기간을 완료한 모든 대상체는 연장 기간에 들어갈 것이다. 대상체는 그들의 유도 기간 치료 및 유도 기간 종료시 임상적 반응에 따라 연장 기간에서 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받도록 배정될 것이다.
포함 기준
ㆍ 18 내지 80세의 남성 또는 여성
ㆍ 서면 고지 동의서 또는 승인서를 제공하고, 프로토콜 평가의 스케줄을 준수하는 능력
ㆍ CD ≥ 3 개월로 진단된다
ㆍ 스크리닝시 중등도 내지 중증으로 활동성인 CD를 갖는다
ㆍ CD의 치료를 위한 ≥ 1의 하기 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증한다:
o a. 경구 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 또는 그의 등가물, 부데소니드)
o b. 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린 [AZA], 6 머캅토퓨린 [6MP], 또는 메토트렉세이트 [MTX])
o c. 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 길항제 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 또는 바이오시밀러)
o d. 인테그린 수용체 길항제 (예를 들어, 베돌리주맙)
o e. 인터류킨 12/ 23 길항제 (예를 들어, 우스테키누맙)
ㆍ 가임 여성은 비임신이어야 한다
ㆍ 가임 여성 및 남성은 피임을 이용해야 한다
ㆍ 인터류킨 12/ 23 길항제 (예를 들어, 우스테키누맙)
배제 기준
ㆍ CD의 치료를 위해 판매되는 생물제제 중 ≥ 2 부류로부터의 작용제 (즉, TNFα 길항제, 인터류킨 12/ 23 길항제, 및 인테그린 수용체 길항제)에 대한 부적절한 반응 (즉, 일차 비-반응)의 이력
ㆍ 궤양성 대장염, 부정성 대장염, 현미경적 대장염, 허혈성 대장염, 방사선 대장염, 게실 질환 연관된 대장염, 독성 거대결장, 또는 활동성 감염성 대장염, 또는 스크리닝시 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 독소에 대해 검사 양성을 갖는다
ㆍ 수술을 필요로 하거나 효능 평가를 방해할 수 있는 기능적 또는 수술후 단장 증후군 또는 임의의 연관된 합병증을 갖는다
ㆍ 무작위화 ≤ 8 주 전에 복강내 농양에 대한 수술적 치료 또는 무작위화 ≤ 4 주 전에 항문주위 농양에 대한 수술적 치료를 가졌다
ㆍ 무작위화 ≤ 24 주 전에 장 절제술 또는 무작위화 ≤ 12 주 전에 다른 복강내 수술을 가졌다
ㆍ 회장루 또는 결장루를 갖는다
ㆍ 무작위화 ≤ 4 주 전에 IV 항생제/의약(들)을 필요로 하는 중증 감염을 갖는다.
ㆍ 일차 또는 이차 면역결핍 증후군, 기회 감염, 또는 HIV, HBV, HCV 또는 결핵을 갖는 감염 (활동성 또는 잠복성)을 갖는다
ㆍ 임상적으로 관련된 심혈관 상태를 갖거나, 또는 심혈관 기능에 영향을 미칠 수 있는 치료를 제공받고 있다
ㆍ 활성 망막병증 또는 황반 부종을 갖는다
ㆍ 스크리닝시 예측치의 <70%의 1 초 강제 호기량 또는 강제 폐활량을 갖는다
ㆍ 모유 수유 중인 수유 여성
ㆍ 인지 손상 및 알콜/약물 남용/의존을 비롯한 임의의 급성 질병 또는 의학적 상태, 또는 조사자의 의견으로 대상체가 안전성 사건(들)에 대한 증가된 위험에 놓일 수 있거나 또는 프로토콜-명시된 절차 또는 연구 치료의 준수를 방해할 수 있는 중증 질환으로 의심되는 징후/증상
종점
일차 종점은 14 주째에 내시경적 반응을 달성하는 대상체의 비율이다. 이차 종점에는 하기가 포함된다:
ㆍ 14 주째에 임상적 관해 APSF를 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 CDAI < 150을 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 임상적 반응 CDAI를 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 임상적 반응 APSF를 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 임상적 반응 CDAI-70을 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 임상적 반응 APSF-30을 달성하는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 CDAI 점수에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ 14 주째에 SES-CD에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ 14 주째에 PRO2에 의한 임상적 반응을 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째에 PRO2에 의한 내시경적 반응 및 임상적 관해를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째까지 방문에 의해 절대 림프구 카운트에서 기준선으로부터 변화 및 백분율 변화
ㆍ 2, 4, 6, 10 및 14 주째에 FCP 농도에서 기준선으로부터 변화 및 백분율 변화
ㆍ 2, 4, 6, 10 및 14 주째에 CRP 농도에서 기준선으로부터 변화 및 백분율 변화
ㆍ 14 주째에 내시경적 관해를 달성하는 대상체의 비율
실시예 5
5 가지 하위 연구를 포함하는 연결 2/3상, 다기관, 무작위, 이중-맹검 연구는 중등도 내지 중증으로 활동성인 CD를 가진 대상체에서 화합물 1의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가할 것이다.
대상체는 CD에 대한 적어도 하나의 현재의 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 생물제제)에 대해 불응성 또는 불내성일 것이다. 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제에 대해 불응성 또는 불내성인 대상체는 생물제제에 대해 이전에 노출되었을 수 있거나 또는 경험이 없을 수 있다. 무작위 대상체는 CD를 위한 백그라운드 요법으로서 안정한 용량의 5-ASA 화합물, 저용량 경구 코르티코스테로이드, 및/또는 지사제를 계속하는 것이 허용될 것이지만; 코르티코스테로이드 테이퍼링은 유도 기간 이후에 치료를 계속하는 대상체에서 필요할 수 있다.
5 가지 하위 연구는 다음과 같다:
하위 연구 1: 3상에 대한 유도 및 유지 용량(들)의 선택을 뒷받침하는 중등도 내지 중증 CD를 가진 대상체에서 경구 화합물 1의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위한 2상, 무작위, 이중-맹검 하위 연구. 이 하위 연구의 총 기간은 74 주까지이고, 28 일 스크리닝 기간, 14 주 유도 기간, 52 주 연장 기간, 및 4 주 추적 기간을 포함한다. 이 하위 연구에 적격한 대상체는 유도 기간 동안에 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받도록 이중-맹검 방식 (1:1 비)으로 무작위화될 것이다.
유도 기간을 완료한 모든 대상체는 연장 기간에 들어갈 수 있다. 대상체는 그들의 유도 기간 치료 및 표 1에 나타낸 임상적 반응에 따라 연장 기간에서 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받을 것이다.
표 1 하위 연구 1 - 2상 연장 기간 치료 배정
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대상체는 반응자로 간주되기 위해 하기 기준 중 적어도 하나를 충족해야 한다 ("반응 기준"):
ㆍ 임상적 반응 크론 질환 활동성 지수 (CDAI): 임상적 관해 CDAI, 또는 CDAI에서 기준선으로부터 ≥ 100 점 감소
o 임상적 관해 CDAI: CDAI < 150
ㆍ 내시경적 반응: 내시경적 관해, 또는 크론 질환에서 단순 내시경 점수 (SES-CD)에서 기준선으로부터 ≥ 50% 감소
o 내시경적 관해: SES-CD ≤ 4, 및 하위 점수 > 1 없이 기준선으로부터 적어도 2 점 감소
하위 연구 2: 유도 요법으로서 화합물 1을 평가하고 3상에서 계속된 평가를 위해 유도 및 유지 용량(들)을 선택하기 위한 2b상, 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된, 용량-범위 유도 하위 연구. 이 하위 연구의 총 기간은 28 주까지이고, 28 일 스크리닝 기간, 14 주 유도 기간, 6 주 연장된 유도 (EI) 기간, 및 4 주 추적 기간을 포함한다. 적격한 대상체는 3 mg의 화합물 1, 2 mg의 화합물 1, 또는 대응하는 위약을 제공받도록 이중-맹검 방식으로 무작위화될 것이다 (1:1:1 비). 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받는 대상체의 비율이 지연된 반응자일 수 있는지, 그리고 연장된 유도 치료로부터 이익을 얻을 수 있는지를 결정하기 위해, 14 주째에 반응 기준을 충족시키지 않는 모든 대상체는 총 20 주까지의 유도 치료 동안에 6-주 EI 기간에 들어갈 것이다. EI 기간에서, 대상체는 그들의 유도 기간 치료에 따라 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받을 것이다.
하위 연구 3: 유도 요법으로서 화합물 1을 평가하기 위한 3상, 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된 하위 연구. 이 하위 연구의 총 기간은 28 주까지이고, 28 일 스크리닝 기간, 14 주 유도 기간, 6 주 EI 기간, 및 4 주 추적 기간을 포함한다. 적격한 대상체는 선택된 용량의 화합물 1 (2 mg 또는 3 mg) 또는 위약 치료로 이중-맹검 방식으로 무작위화될 것이다 (2:1 비). 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받는 대상체의 비율이 지연된 반응자일 수 있는지, 그리고 연장된 유도 치료로부터 이익을 얻을 수 있는지를 결정하기 위해, 14 주째에 반응 기준을 충족시키지 않는 모든 대상체는 총 20 주까지의 유도 치료 동안에 6-주 EI 기간에 들어갈 것이다. EI 기간에서, 대상체는 그들의 유도 기간 치료에 따라 2 mg 또는 3 mg의 화합물 1을 제공받을 것이다.
하위 연구 4: 유지 요법으로서 화합물 1을 평가하기 위한 3상, 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된 하위 연구. 이 하위 연구의 전체 기간은 42 주까지이고, 38 주 치료 기간 및 4 주 추적 기간을 포함한다. 하위 연구 2 또는 하위 연구 3에서 치료를 완료하고 임상적 개선을 나타내는 대상체는 하위 연구 4에 적격할 수 있다. 대상체는 38 주까지 위약 또는 화합물 1로 이중-맹검 방식으로 무작위화될 것이고 (1:1 비); 화합물 1로 무작위화된 대상체는 모 연구 또는 하위 연구의 마지막 방문시에 제공받았던 것과 동일한 화합물 1 용량 (2 mg 또는 3 mg)을 제공받을 것이다.
하위 연구 5: 적어도 52 주 치료를 완료한 대상체에 대한 장기 연장 (LTE) 하위 연구. 이 연구의 전체 기간은 212 주까지이고, 208 주 치료 기간 및 4 주 추적 기간을 포함한다. 각각 적어도 52 및 66 주 치료를 완료한 하위 연구 4 및 하위 연구 1로부터의 대상체는 208 주까지의 치료 기간 및 4 주 추적 기간으로 이 LTE 연구에 들어가기에 적격할 것이다.
포함 기준:
1. 동의 당시 18 내지 80 세의 대상체
2. 서면 고지 동의서를 제공하고, 프로토콜 평가의 스케줄을 준수하는 능력
3. 무작위화 ≥ 3 개월 전에 최소한 회장 및/또는 결장과 관련된 CD를 갖고; 진단은 내시경 검사 및/또는 조직병리학에 의해 과거 임의의 시점에서 확인될 수 있다. 스크리닝 내시경 검사 및 조직병리학 보고는 그들의 의료 차트에 진단적 내시경 검사 보고가 없는 대상체에 대한 원문서로서 작용할 수 있다
4. 스크리닝시 하기로 정의되는 중등도 내지 중증으로 활동성인 CD를 갖는다:
- 크론 질환 활동성 지수 (CDAI) 점수 ≥ 220 및 ≤ 450, 및
- 비가중 1일 평균 최악의 복통 (AP) 점수 ≥ 2 (4 점 척도를 이용함; 즉, 0 [없음] 내지 3 [중증]) 또는 비가중 1일 평균 묽은/물 같은 대변 빈도 (SF) (브리스톨 대변 형태 척도 [BSFS] 유형 6 또는 7) 점수 ≥ 4, 및
- 고립성 회장 질환을 갖는 대상체의 경우 크론 질환에서 단순 내시경 점수 (SES-CD) ≥ 6 또는 SES-CD ≥ 4
5. CD의 치료를 위한 ≥ 1의 하기 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다:
- 경구 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 [또는 그의 등가물] 또는 부데소니드)
- 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 또는 메토트렉세이트)
배제 기준:
1. CD의 치료를 위해 판매되는 생물제제 중 ≥ 2 부류로부터의 작용제 (즉, TNFα 길항제, 인터류킨-12/-23 길항제, 및 인테그린 수용체 길항제)에 대한 부적절한 반응 (즉, 일차 비-반응)의 이력
2. 궤양성 대장염, 부정성 대장염, 현미경적 대장염, 허혈성 대장염, 방사선 대장염, 게실 질환-연관된 대장염, 독성 거대결장, 또는 활동성 감염성 대장염 또는 스크리닝시 클로스트리디움 디피실레 독소에 대해 검사 양성을 갖는다
3. 수술을 필요로 하거나 효능 평가를 방해할 수 있는 기능적 또는 수술후 단장 증후군 (즉, > 3 소장 절제술을 받았음) 또는 임의의 연관된 합병증을 갖는다
4. 무작위화 ≤ 8 주 전에 복강내 농양에 대한 수술적 치료 또는 무작위화 ≤ 4 주 전에 항문주위 농양에 대한 수술적 치료를 가졌다
5. 무작위화 ≤ 24 주 전에 장 절제술 또는 무작위화 ≤ 12 주 전에 다른 복강내 수술을 가졌다. 이전에 결장 절제술 또는 회장결장 절제술을 받은 적이 있는 대상체는 > 25 cm의 결장이 남아 있어야 한다
6. 회장루 또는 결장루를 갖는다
7. 무작위화 ≤ 4 주 전에 정맥내 항생제(들)/의약(들)을 필요로 하는 중증 감염을 갖는다
8. 일차 또는 이차 면역결핍 증후군, 장기 이식의 이력, 기회 감염의 이력, 파종성 단순 포진 또는 대상 포진의 이력을 갖거나, 또는 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 활동성 C형 간염 바이러스에 대해 검사 양성을 갖는다
9. 모유 수유 중인 수유 여성
투약 및 투여
하위 연구 1, 하위 연구 2, 및 하위 연구 3의 경우, 3 mg의 화합물 1 치료 그룹에서, 1 주째 동안에, 등록한 환자는 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1개의 대응하는 위약 정제를 경구 1일 1회 (qd)로 복용할 것이다. 2 주째부터, 등록한 환자는 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 경구 qd로 복용할 것이다 (3 mg의 화합물 1의 총 1일 용량을 위해). 이전 치료 기간에 2 mg 용량의 화합물 1을 제공받은 다음, 3 mg 용량의 화합물 1에 배정된 대상체는 치료 시작부터 3 mg의 화합물 1을 제공받을 것이다. 2 mg의 화합물 1 치료 그룹에서, 등록한 환자는 a) 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1개의 대응하는 위약 정제, 또는 b) 3 mg 아암이 중단된 경우 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 제공받을 것이다. 위약 그룹에서는, 경구 qd로 복용되는 2개의 대응하는 위약 정제, 또는 경구 qd로 복용되는 1개의 대응하는 위약 정제 (3 mg 용량의 화합물 1이 중단된 경우).
하위 연구 4의 경우, 3 mg의 화합물 1 치료 그룹에서, 등록한 환자는 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 경구 qd로 복용할 것이다 (3 mg의 화합물 1의 총 1일 용량을 위해). 2 mg의 화합물 1 치료 그룹에서, 등록한 환자는 a) 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1개의 대응하는 위약 정제, 또는 b) 3 mg 아암이 중단된 경우 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 제공받을 것이다. 위약 그룹에서는, 경구 qd로 복용되는 2개의 대응하는 위약 정제, 또는 경구 qd로 복용되는 1개의 대응하는 위약 정제 (3 mg 용량의 화합물 1이 중단된 경우).
하위 연구 5의 경우, 3 mg의 화합물 1 치료 그룹에서 등록한 환자는 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 경구 qd로 복용할 것이다 (3 mg의 화합물 1의 총 1일 용량을 위해). 2 mg의 화합물 1 치료 그룹에서, 등록한 환자는 a) 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제 및 1개의 대응하는 위약 정제, 또는 b) 3 mg 아암이 중단된 경우 2 mg의 화합물 1을 함유하는 1개의 정제를 제공받을 것이다.
일차 및 이차 종점은 하위 연구를 기반으로 하여 달라질 것이고, 하기 정의를 따를 것이다:
종점 정의:
ㆍ 내시경적 반응: 내시경적 관해, 또는 SES-CD에서 기준선으로부터 ≥ 50% 감소
ㆍ 내시경적 관해: SES-CD ≤ 4, 및 하위 점수 > 1 없이 기준선으로부터 적어도 2 점 감소
ㆍ 임상적 반응 CDAI: 임상적 관해 CDAI, 또는 CDAI에서 기준선으로부터 ≥ 100 점 감소
ㆍ 임상적 관해 CDAI: CDAI < 150
ㆍ 임상적 반응 PRO2: 임상적 관해 PRO2, 또는 PRO2에서 기준선으로부터 ≥ 8 점 감소
ㆍ 임상적 반응 CDAI-70: 임상적 관해 CDAI, 또는 CDAI에서 기준선으로부터 ≥ 70 점 감소
ㆍ 임상적 관해 PRO2: PRO2 < 8
ㆍ 코르티코스테로이드-무함유 관해: 52 주째 이전 ≥ 4 주 동안 코르티코스테로이드를 제공받지 않고 CDAI < 150 (기준선에서 코르티코스테로이드를 제공받는 대상체의 경우)
상기 정의를 기반으로 하여, 하위 연구 2 또는 하위 연구 3에서 14 주째에 반응 기준을 충족하는 대상체 (즉, 14 주째 반응자, 내시경적 반응, 내시경적 관해, 임상적 반응 CDAI ≥ 100 개선, 또는 임상적 관해 CDAI < 150 중 적어도 1개의 기준을 충족시키는 대상체로서 정의됨)는 14 주째 방문 완료시 하위 연구 4에 들어가기에 적격할 것이다. 하위 연구 2 또는 하위 연구 3에서 14 주째에 반응 기준을 충족시키는 대상체는 하위 연구 2 또는 하위 연구 3에서 6-주 EI 기간 동안 적격할 것이다.
하위 연구 1
일차 효능 종점:
ㆍ 14 및 52 주째에 SES-CD 점수에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ 14 및 52 주째에 CDAI 점수에서 기준선으로부터의 변화
이차 효능 종점:
ㆍ 14 및 52 주째에 내시경적 반응을 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 및 52 주째에 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
하위 연구 2
일차 효능 종점:
ㆍ 14 주째에 내시경적 반응을 갖는 대상체의 비율
이차 효능 종점:
ㆍ 14 주째에 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
하위 연구 3
일차 효능 종점:
ㆍ 14 주째에 내시경적 반응을 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째에 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
이차 효능 종점:
ㆍ 14 주째에 임상적 관해 PRO2를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째에 임상적 반응 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째에 내시경적 반응 및 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 14 주째에 내시경적 관해를 갖는 대상체의 비율
하위 연구 4
일차 효능 종점:
ㆍ 52 주째에 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 52 주째에 내시경적 반응을 갖는 대상체의 비율
이차 효능 종점:
ㆍ 하위 연구 4 기준선 (14 주째 또는 EI-6 주째 방문으로 정의됨)에서 임상적 관해 CDAI의 대상체 중에서 52 주째에 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 하위 연구 4 기준선에서 내시경적 반응의 대상체 중에서 52 주째에 내시경적 반응을 갖는 대상체의 비율
ㆍ 하위 연구 4 기준선에서 코르티코스테로이드를 제공받는 대상체 중에서 52 주째에 코르티코스테로이드-무함유 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 52 주째에 내시경적 관해를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 52 주째에 임상적 관해 PRO2를 갖는 대상체의 비율
하위 연구 5
이차 효능 종점:
ㆍ 치료 종료시까지 방문에 의해 임상적 관해 CDAI를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 치료 종료시까지 방문에 의해 임상적 관해 PRO2를 갖는 대상체의 비율
안전성은 활력 징후, 광간섭 단층촬영에 의한 안과 검사를 비롯한 신체 검사, 유해 사건 (AE), 실험실 평가 (예를 들어, 혈액학, 화학, 응고 패널, 가임 여성의 경우에만 임심 검사), 12-리드 심전도 (ECG), 연속 홀터(Holter) 모니터링, 및 폐 기능 검사, 및 국소적으로 이용가능한 경우 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력에 의해 평가될 것이다.
안전성 종점:
ㆍ 치료-응급 AE (TEAE) 및 중증 AE (SAE)의 발생률
ㆍ 실험실 이상의 발생률 및 중증도
ㆍ 임상적으로 유의한 활력 징후, ECG, 및 홀터 이상의 발생률
ㆍ 실험실 값 (혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변 검사), ECG, 및 활력 징후에서 기준선으로부터의 변화
개시된 방법의 다른 용도는 특히 본 특허 문서의 검토를 기반으로 하여 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (58)

  1. 크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 크론 질환을 가진 개체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개체가 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 및 생물제제로부터 선택된 크론 질환의 치료를 위한 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 반응 상실 또는 불내성을 입증한 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 형태가 공복 상태에서 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 형태가 섭식 상태에서 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 치료 유효량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 치료 유효량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 적정하지 않고 투여되는 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 개체가 제1 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여되고, 후속적으로 제2 기간 동안 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제형화되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 하기로부터 선택되는 것인 방법:
    화합물 1;
    화합물 1의 칼슘 염; 및
    화합물 1의 L-아르기닌 염.
  13. 제12항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수의 비-용매화된 결정질 형태인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 무수의 비-용매화된 결정질 형태인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량이 개체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비-성별 특이적인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 TNFα 길항제, 인테그린 길항제, 및 면역억제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제가 이전에 투여되었던 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 개체가 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응을 가졌거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성이었던 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 임상적 반응의 유도 및/또는 유지; 점막의 내시경적 외관의 개선; 및/또는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지를 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 중증 유해 사건을 초래하지 않는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 동안에 유해 사건을 모니터링하고, 임의적으로 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하거나 또는 종결하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 개체가 중등도로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 개체가 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌던 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 통상적인 요법이 코르티코스테로이드, 면역억제제, 및 생물제제 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 통상적인 요법이 프레드니손, 부데소니드, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 또는 세르톨리주맙 페골 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에게 TNFα 억제제가 공동 투여되지 않는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 상기 크론 질환의 치료를 위해 개체에게 투여되는 단독 활성 성분인 방법.
  32. 유도 단계 동안에 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유도 용량을 크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하고, 여기서 유도 단계는 적어도 14 주를 포함하고;
    유지 단계 동안에 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유지 용량을 크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는,
    크론 질환을 가진 개체를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 유도 용량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 유지 용량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계가 적어도 38 주를 포함하는 것인 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 유도 용량 및 유지 용량 둘 다 동안에 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 방법.
  38. 개체에서 크론 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  39. 유도 단계 동안에 개체에게 화합물의 유도 용량을 투여하고, 여기서 유도 단계는 적어도 14 주를 포함하고;
    유지 단계 동안에 개체에게 화합물의 유지 용량을 투여하는 것을 포함하는
    개체에서 크론 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 유도 용량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 화합물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 유지 용량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 화합물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계가 적어도 38 주를 포함하는 것인 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 유도 용량 및 유지 용량 둘 다 동안에 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 화합물.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 화합물.
  45. 개체에서 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물의 용도.
  46. 유도 단계 동안에 개체에게 화합물의 유도 용량을 투여하고, 여기서 유도 단계는 적어도 14 주를 포함하고;
    유지 단계 동안에 개체에게 화합물의 유지 용량을 투여하는 것을 포함하는
    개체에서 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물의 용도.
  47. 제46항에 있어서, 유도 용량이 3.0 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 용도.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 유지 용량이 2.0 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 용도.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계가 적어도 38 주를 포함하는 것인 용도.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 유도 용량 및 유지 용량 둘 다 동안에 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 용도.
  51. 유도 단계 동안에 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유도 용량을 크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하고, 여기서 유도 단계는 적어도 14 주를 포함하고;
    개체를 임상적 반응에 대해 시험하고;
    개체가 임상적 반응을 입증하는 경우, 유지 단계 동안에 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유지 용량을 크론 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는,
    크론 질환을 가진 개체를 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 유도 용량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 유지 용량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양을 포함하는 것인 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계가 적어도 38 주를 포함하는 것인 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 유도 용량 및 유지 용량 둘 다 동안에 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 중등도 내지 중증으로 활동성인 크론 질환을 갖는 것인 방법.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 크론 질환에서 단순 내시경 점수 (SES-CD) 4 이하, 및 하위 점수 > 1 없이 기준선으로부터 적어도 2 점 감소인 방법.
  58. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 SES-CD에서 기준선으로부터 50% 이상 감소인 방법.
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