KR20220066310A - Tyk2 억제제를 위한 투여 형태 - Google Patents

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조나단 알. 브라운
캔디스 와이. 최
크리스토프 게센버그
비비안 그레이
존 윈 존스
우메쉬 케스투르
발빈데르 에스. 비그
샤오티안 에스. 인
크리스토퍼 에이. 조던
코리 블룸
이안 예이츠
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Abstract

고체 중합체 매트릭스 중 고체 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (화학식 (I); BMS-986165)의 분산물 (예를 들어, 분무-건조 분산물)을 포함하는 안정하고 생체이용가능한 제제 및 투여 형태가 자가면역 질환 및 자가염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 건선의 치료를 위해 제공된다.
Figure pct00020

Description

TYK2 억제제를 위한 투여 형태
본 발명은 Tyk2의 고도로 선택적인 억제제인 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 투여 형태 및 제제에 관한 것이다. 상기 제제 및 투여 형태는 허용되는 물리적 및 화학적 안정성을 나타내면서 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 생체이용률을 제공하고, 자가면역 및 자가-염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 건선의 치료에 사용될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo," J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo," PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity," Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 조절하는 데 중요한 것으로 밝혀졌다. Tyk2는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사를 유발하는 필수 신호인 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 저항성이고, 이는 자가면역 및 관련 장애에서의 Tyk2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo," J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis," J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 아마도 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility," Brain, 134:693-703 (2011)). 게놈-전반 연관성 연구는 Tyk2의 다른 변이체가 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 장애와 연관이 있음을 밝혀내었고, 이는 자가면역에 있어서의 Tyk2의 중요성을 추가로 입증하였다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci," Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families," Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis," Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
BMS-986165는 하기 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00001
.
이는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드이다. 자가면역 및 자가 -염증성 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함) 및 강직성 척추염의 치료를 위한 연구 중에 있는 BMS-986165는 Tyk2-매개 신호 전달의 고도로 선택적인 억제제이다. 이는 Tyk2 슈도키나제 (JH2) 도메인에 선택적으로 결합하고, 조절 JH2 도메인을 안정화시킴으로써 수용체-매개 Tyk2 활성화를 차단한다.
BMS-986165, 및 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 반응의 조정제로서 유용한 다른 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법은 미국 특허 번호 9,505,748 B2에 개시되어 있으며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. BMS-986165를 합성하는 다른 방법은 미국 특허 가출원 번호 62/478,789 및 PCT/US2018/025100 (WO 2018/183649로서 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
BMS-986165는 결정질 형태, 예컨대 미국 특허 가출원 번호 62/478,789 및 PCT/US2018/025114 (WO 2018/183656으로서 공개됨) (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 결정질 형태 A, 미국 특허 가출원 번호 62/678451 및 PCT/US2019/034534 (WO 2019/232138로서 공개됨) (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 결정질 형태 B, 및 미국 특허 가출원 번호 62/860439 및 PCT/US2020/036727 (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 결정질 형태 C 및 결정질 형태 D로 합성되었다.
BMS-986165에 적합한 제제 및 투여 형태를 설계하는 것은, 경구 투여 후 화합물의 생체이용률을 제공하고 또한 저장 시 충분히 안정한 제제를 설계하기 위한 노력이 성공적이지 않았기 때문에 여러 해결과제를 제시하고 있다.
따라서, 관련 기술분야에서 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 충분한 생체이용률을 제공하면서 또한 저장 시 BMS-986165의 충분한 안정성을 제공하는 BMS-986165의 제제 및 투여 형태가 필요하다. 특히, 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)가 위의 pH를 상승시키는 의약 (예를 들어, 제산제, H2 수용체 길항제, 및/또는 양성자 펌프 억제제와 같은 의약)과 공-투여되는 경우에 BMS-986165의 생체이용률을 제공하는 제제 및 투여 형태가 필요하다. 또한, 특히 경구 투여 후 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 연장-방출을 갖는 것이 바람직한 경우에, 약물의 용해도를 증진시키기 위해 물 이용가능성이 낮고/거나 담즙 염이 존재하지 않는 결장과 같은 위장관 (GI 관)의 영역에서 BMS-986165의 생체이용률을 제공하는 제제 및 투여 형태가 필요하다. 동시에, 이러한 제제 및 투여 형태는 저장 시 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 충분한 안정성을 제공해야 한다. 본 발명의 제제 및 투여 형태는 이들 및 다른 요건을 해결한다.
본 발명은 물리적으로 및 화학적으로 안정하고, BMS-986165의 생체이용률을 제공하는 경구 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 무정형 BMS-986165의 제제를 제공한다. 제제는 무정형 BMS-986165 유리 염기 및 1종 이상의 중합체를 포함한다. 제제는 위의 pH를 상승시키는 작용제를 복용한 환자에게 투여되는 경우를 포함하여 BMS-986165의 생체이용률을 제공한다. 이러한 위 pH-상승 조건 하에, 본원에 기재된 제제를 함유하는 투여 형태는 결정질 BMS-986165 HCl 염 캡슐에 의해 또는 경구 용액 중 BMS-986165 유리 염기에 의해 제공되는 생체이용률과 대등한 생체이용률을 나타낸다. 제제는 추가로 우수한 안정성을 입증하며; 예를 들어 BMS-986165 HCl 염 캡슐은 저장 시 염의 유리 염기 형태로의 전환을 방지하기 위해 냉장을 필요로 하는 반면, 고체 무정형 BMS-986165 제제 및 투여 형태는 실온 조건 하에 저장 시 물리적 안정성을 나타낸다. 본원에 기재된 제제는 또한 즉시 방출 및 변형 방출 투여 형태를 제조하는데 적합하다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 고체 분산물을 포함하는 제제 및 투여 형태를 제공한다. 제제 및 투여 형태는, 즉시 방출 제제 및 투여 형태로서 사용하기에 적합하도록 위장관의 생체내 조건을 시뮬레이션하는 매질 중에서 충분한 정도로 충분히 빠른 속도로 BMS-986165의 방출 및 용해를 제공한다. 이어서 이러한 즉시 방출 제제는 BMS-986165의 제어-방출 경구 투여 형태를 제공하도록 변형될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 환자에게 1일 1회 투여될 수 있으며, 1일 2회 투여되는 즉시 방출 정제에 의해 제공되는 BMS-986165에 대한 약동학적 프로파일과 대등하거나 또는 그보다 더 우수한 BMS-986165에 대한 약동학적 프로파일을 제공하는 연장 방출 제제를 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 연장 방출 제제는 약물의 용해도를 증진시키기 위해 물 이용가능성이 낮고/거나 담즙 염이 존재하지 않는 결장과 같은 GI 관의 영역에서 BMS-986165의 생체이용률을 제공한다. 이러한 제제는, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병의 치료에 특히 도움이 될 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 연장 방출 BMS-986165 정제 제제를 사용하는 경우에, 단지 1개의 정제가 환자에게 매일 투여되기 때문에, 환자 순응도가 개선될 수 있고, 환자 및/또는 간병인에 대한 편의성이 또한 개선된다.
도 1a 및 1b는 실시예 C에 기재된 바와 같은 10%, 15%, 및 20% BMS-986165 : HPMCAS-H SDD에 대한 PXRD 회절도를 나타낸다. 도 1a - 초기; 도 1b - 40℃/75%RH 개방에서 6개월 저장 후.
도 2a-c는 1500X 배율에서의 10% BMS-986165 : HPMCAS-H SDD에 대한 SEM 영상이다: 도 2a - 초기; 도 2b - 40℃/75%RH 폐쇄에서 6개월 저장 후; 도 2c - 40℃/75%RH 개방에서 6개월 저장 후.
도 3a-c는 1500X 배율에서의 15% BMS-986165 : HPMCAS-H SDD에 대한 SEM 영상이다. 도 3a - 초기; 도 3b - 40℃/75%RH 폐쇄에서 6개월 저장 후; 도 3c - 40℃/75%RH 개방에서 6개월 저장 후.
도 4a-c는 1500X 배율에서의 20% BMS-986165 : HPMCAS-H SDD에 대한 SEM 영상이다. 도 4a - 초기; 도 4b - 40℃/75%RH 폐쇄에서 6개월 저장 후; 도 4c - 40℃/75%RH 개방에서 6개월 저장 후.
도 5는 실시예 E에 기재된 바와 같이 시험된 투여 형태에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 6은 BMS-986165 결정질 유리 염기의 연장 방출 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7은 BMS-986165의 연장 방출 분무-건조 분산물 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 SDD 외부에 HPMCAS가 첨가된 BMS-986165의 연장 방출 분무-건조 분산물 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 9는 중합체 점도, 표면적 대 부피 비, 또는 둘 다가 다양한 BMS-986165의 연장 방출 분무-건조 분산물 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 10은 추가의 임상 연구를 위해 개발된 BMS-986165의 연장 방출 분무-건조 분산물 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 11a는 파모티딘으로 처리된 공복의 개에서 BMS-986165 SDD 정제를 BMS-986165 결정질 유리 염기 정제와 비교하는 교차 연구로부터의 평균 혈장-농도-대-시간 곡선을 나타낸다. 도 11b 및 11c는 각각의 처리군 (n=4)에 대한 개별 혈장-농도-대-시간 곡선을 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성의 이유로 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.
제제 및 투여 형태
본 발명은 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 분산물로부터 제조된 BMS-986165의 경구 투여 형태를 제공한다. 분산물은 일반적으로 무정형 BMS-986165 및 1종 이상의 중합체를 포함한다. 분산물은 BMS-986165의 즉시 방출을 제공하는 투여 형태 및 BMS-986165의 연장 방출을 제공하는 투여 형태를 비롯한 경구 투여를 위한 다양한 투여 형태를 제조하는데 사용된다.
본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않으며; 이는 장범위 주기성을 나타내지 않는 열역학적 비-평형 물질이다. 결정질 형태의 BMS-986165와 비교하여, 무정형 BMS-986165는 보다 높은 에너지의 상태로 존재하고; 무정형 BMS-986165는 결정질 BMS-986165보다 더 높은 엔트로피, 엔탈피 및 깁스 자유 에너지를 보유한다.
고체 무정형 분산물 또는 무정형 분산물은 약물 및 중합체를 포함하는 분산물을 지칭하며, 여기서 약물은 비-결정질이다. 약물의 무정형 분산물은 다양한 제조 방법, 예컨대 분무 건조, 공-침전 또는 고온 용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 분무-건조 분산물 (SDD)은 중합체 매트릭스 중 약물의 단일-상, 무정형 분자 분산물이며; 이는 약물이 고체 매트릭스 중에 분자적으로 "용해"된 무정형 고체이다. 분무-건조 분산물은 약물 및 중합체를 유기 용매 중에 용해시켜 용액을 생성한 후, 용액을 분무-건조시킴으로써 제조될 수 있다. 중합체 중 무정형 약물의 고체 분산물을 제조하는 기술은, 예를 들어 미국 특허 번호 9,095,585 및 미국 특허 번호 9,468,604에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 고체 분산물은 또한, 예를 들어 미국 특허 번호 8,263,128에 기재되어 있다.
무정형 분산물 중 결정질 약물의 부재는 변조 시차 주사 열량측정 (mDSC), 분말 X선 회절 (PXRD), 근적외선 분광분석법 (NIR), 또는 임의의 다른 표준 분석 기술에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들어, mDSC는 SDD의 열적 특성을 평가하고; 무정형 SDD의 경우, mDSC에 의한 분석은 단일 유리 전이 온도를 산출할 것이다. 결정질 상이 특유의 열 신호를 나타낼 것이기 때문에, mDSC는 또한 결정질 상 분리를 검출할 수 있다. PXRD는 X선을 사용하여 고체 분말 중의 결정 형태를 확인하며, 이는 SDD를 분석하기 위해, 예를 들어 SDD가 측정가능한 결정질 물질 없이 단일 무정형 상임을 확인하는데 사용될 수 있다.
BMS-986165 결정질 유리 염기는 pH-의존성 용해도를 나타내며 pH > 4에서 낮은 용해도를 나타낸다. 따라서, BMS-986165 결정질 유리 염기는 GI 관에서 pH-의존성 흡수를 나타낸다. 즉시 방출 제제의 경우에, 이러한 pH-의존성 특성은 산 감소제, 예컨대 예를 들어 파모티딘 또는 오메프라졸과 함께 투여되는 경우에 생체이용률의 감소를 유발할 수 있다. 즉시 방출 제제에 BMS-986165의 HCl 염 형태를 사용하는 것이 pH 효과를 완화시키지만, BMS-986165의 HCl 염 형태로 제조된 제제는 안정성 시험 동안 BMS-986165의 유리 염기 형태로 전환되는 것으로 관찰되었다. BMS-986165의 보다 고-에너지의 무정형 유리 염기 형태를 사용하는 것이 상기 과제를 해결하는데 도움이 되지만, 무정형 BMS-986165를 제제화하는 것은 저장 동안 무정형 형태의 물리적 안정성을 보장하고, GI 관에서 용해 동안 화합물의 과포화를 유지하는 것을 비롯하여 다른 해결과제를 제시한다.
본 발명은 허용되는 물리적 및 화학적 안정성을 가지며 BMS-986165의 결정질 유리 염기 형태에 비해 개선된 용해도 및 생체이용률을 갖는 무정형 BMS-986165 분산물 제제를 제공한다. 예를 들어, 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물은 결정질 형태의 BMS-986165와 비교하여 보다 높은 동역학적 용해도를 갖는다. 분무-건조 분산물 중 무정형 BMS-986165의 보다 높은 용해도는 산-감소제와 함께 투여되는 경우에 생체이용률을 유지하고, 또한 약물의 용해도를 증진시키기 위해 물 이용가능성이 낮고/거나 담즙 염이 존재하지 않는 결장과 같은 GI 관의 영역으로 전달하는데 유리하다. 또한, 분산물 중의 중합체는 약물이 용해될 때 BMS-986165의 침전을 제한하고, 이에 의해 무정형 형태의 BMS-986165가 용해될 때 과포화 용액을 유지하도록 돕는다. 분무-건조 분산물 중 무정형 BMS-986165는 또한 물리적 안정성을 나타낸다 - 예를 들어, 화합물은 무정형 형태로 남아있으며, 저장 시 결정화를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
중합체 중에 약물을 분산시키는 것은 생체내 약물 농도 또는 생체이용률을 증진시킬 수 있지만, 사용될 수 있는 중합체의 양은 경구 투여 형태의 총 질량 요건에 의해 제한된다. 다시 말해서, 약물-대-중합체 비를 (제제 중 약물의 wt%가 중합체의 wt%보다 낮도록) 감소시키는 것에 의한 생체이용률 이익이 경구 투여 형태에서 보다 많은 중합체를 사용하는 것과 연관된 단점에 의해 상쇄될 수 있다. 예를 들어, 단일 정제 또는 캡슐에서의 특정 용량의 전달을 목적하는 경우, 낮은 약물-대-중합체 비를 사용하는 것은 삼키기에 너무 큰 총 질량을 갖는 정제 또는 캡슐을 생성할 수 있다. 약물 로딩의 퍼센트는 목적하는 투여량 농도를 위해 허용되는 크기의 경구 투여 형태가 제조될 수 있도록 충분히 높아야 한다. 또한 동시에, 비교적 높은 퍼센트 약물 로딩을 갖는 투여 형태는 약물의 결정화에 보다 취약할 수 있다.
본 발명은 무정형 BMS-986165의 분산물을 포함하는 제제 및 투여 형태를 제공하며, 여기서 제제 및 투여 형태는 경구 투여 형태의 물리적 요건을 또한 충족시키면서 생체이용률 및 안정성의 바람직한 특성을 달성한다. 예를 들어, 분무-건조 분산물 중 무정형 BMS-986165의 보다 높은 용해도는 위의 pH를 상승시키는 의약과 함께 투여되는 경우를 포함하여 약물의 생체이용률을 증진시키고; 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물은 또한 저장 시 화학적으로 및 물리적으로 안정하며, 이들은 삼킬 수 있는 투여 형태로 목적하는 투여량으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 BMS-986165 (무정형) 대 중합체의 w/w %가 BMS-986165 약 3% 내지 약 80% 및 중합체 약 97% 내지 약 20%의 범위인 분산물을 제공한다. 추가 실시양태는 BMS-986165 대 중합체의 w/w %가 BMS-986165 약 4% 내지 약 50% 및 중합체 약 96% 내지 약 50%의 범위인 분산물을 제공한다. 추가 실시양태에서, BMS-986165의 w/w %는 BMS-986165 약 5% 내지 약 25% 및 중합체 약 95% 내지 약 75%의 범위이다. 따라서, 일부 실시양태는 BMS-986165 대 중합체의 w/w %가 BMS-986165 약 25% 및 중합체 약 75%인 분산물을 제공한다. 다른 실시양태에서, BMS-986165 대 중합체의 w/w %는 BMS-986165 약 15% 및 중합체 약 85%, 또는 BMS-986165 약 10% 및 중합체 약 90%이다.
본원에 기재된 바와 같은 분산물 (예를 들어, 분무-건조 분산물)의 중합체 매트릭스를 형성하는데 적합한 중합체 출발 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC; 히프로멜로스로 또한 지칭됨), 예컨대 HPMC E3; 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC); 메틸셀룰로스 (MC); 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMC-P); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS; 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로 또한 지칭됨), 예컨대 L, M 및 H 등급의 HPMCAS; 유드라짓(Eudragit)® L100-55; 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (코포비돈); 폴리비닐 피롤리돈 (PVP); 폴리메타크릴레이트-기재 공중합체; 및 폴리비닐카프로락탐-기재 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 중합체 매트릭스를 형성하도록 선택된 중합체는 HPMCAS이고, HPMCAS H-등급이 이러한 중합체의 바람직한 등급이다.
특정 실시양태에서, 분무 건조를 사용하여 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165를 제조하여 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 제제를 제조한다. 이어서 제제는 즉시 방출 제제 및 투여 형태에 사용될 수 있거나, 또는 변형 또는 제어 방출 제제 및 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 분산물은 1종 이상의 다른 부형제와 조합될 수 있다. 과립화 가공이 사용되는 경우에, 부형제는 과립화 전에 첨가될 수 있고/거나 (따라서 과립내에 존재할 수 있음) 과립화 후에 첨가될 수 있다 (따라서 과립외에 존재할 수 있음).
예를 들어, 본 발명의 분산물 제제는 결정화 억제제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 제제에 적합한 결정화 억제제는 셀룰로스 중합체, 예컨대 HPMC, HPMCAS 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 및 비닐 중합체, 예컨대 PVP를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 연장 방출 제제에 특히 적합한 결정화 억제제의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC; 히프로멜로스로 또한 지칭됨), 예컨대 HPMC E3; 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMC-P); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS; 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로 또한 지칭됨), 예컨대 L, M 및 H 등급의 HPMCAS; 유드라짓® L100-55; 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (코포비돈); 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 결정화 억제제는 HPMCAS이다. 결정화 억제제는 분산물 내에 포함될 수 있거나 또는 분산물 외부에 첨가될 수 있다.
본원에 기재된 분산물 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제는 방출-제어 물질을 포함한다. 예를 들어, 방출-제어 중합체는 BMS-986165의 무정형 분산물과 혼합되거나 또는 그 위에 코팅되어 연장 방출 제제를 생성할 수 있다. 연장 방출 투여 형태의 한 유형은 방출-제어 중합체 (및 다른 부형제)와 혼합된 분산물을 함유하는 경구 투여 형태 (예컨대 정제)이다.
따라서, 본 발명은 또한 중합체 매트릭스 중 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 분산물 (예를 들어, 분무-건조 분산물)을 포함하는 내부 상; 및 방출-제어 중합체를 포함하는 외부 상을 포함하는, BMS-986165의 연장 방출을 위한 제제를 제공한다. 제제는 환제, 캡슐, 정제, 필름, 시럽 및 분말을 비롯한, 환자에게 경구 투여하기에 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 제제는 정제의 형태이다.
상기 기재된 바와 같은 결정질 약물에 비해 무정형 약물의 이점에도 불구하고, 방출-제어 중합체 (및 다른 부형제)와 혼합된 무정형 BMS-986165 SDD를 함유하는 연장 방출 제제를 설계하는데 수반되는 적어도 2가지 실질적인 해결과제가 존재한다. 첫째로, 제제 중 방출-제어 중합체로 인해, 연장 방출 제제로부터 약물의 불완전 방출이 있을 수 있고; 이러한 불완전 방출은, 예를 들어 불충분한 양의 약물을 환자에게 전달하게 할 수 있다. 둘째로, 약물의 결정화가 분무-건조 분산물 자체 내부 (내부 상)에서; 연장 방출 제제 중이지만 SDD 자체 외부 (외부 상)에서; 및/또는 연장 방출 제제로부터 방출된 후에 발생할 수 있다. 본 발명은 적합한 중합체 물질이 방출-제어 중합체로서 선택되고 중합체 물질의 점도가 약물의 목적하는 방출 속도를 제공하도록 선택되는 것인 연장 방출 제제를 제공함으로써 첫번째 과제를 해결한다. 두번째 과제와 관련하여, 무정형 형태의 이점을 유지하기 위해, 본 발명은 약물의 결정화를 감소 또는 방지하기 위해 결정화 억제제가 연장 방출 제제 중이지만 분무-건조 분산물 자체 외부에 있는 것을 제공한다. 본 발명에 의해, 조정가능한 방출 속도를 갖고 무정형 형태의 이익을 유지하는 무정형 BMS-986165를 함유하는 제제가 클리닉에 제공될 수 있다.
본원에 기재된 연장 방출 제제에 사용될 수 있는 방출-제어 중합체는 천연 중합체, 합성 생분해성 중합체, 및 합성 비-생분해성 중합체를 포함하며, 이는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 방출-제어 중합체의 예는 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 트라가칸트, 크산탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다. HPMC가 본원에 기재된 연장 방출 제제를 위한 바람직한 방출-제어 중합체이다. 방출-제어 중합체로서 HPMC가 선택되는 경우, 이는 바람직하게는 80 cP 내지 120000 cP 범위의 점도를 갖는다. 중합체 점도는 관련 기술분야에 공지된 다수의 상이한 점도계로 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 연장 방출 분산 제제는 1종 이상의 결정화 억제제를 포함한다. 내부 상 및 외부 상을 갖는 연장 방출 제제의 경우, 결정화 억제제는 제제에서 내부 상 및/또는 외부 상에 제공될 수 있다. 적합한 결정화 억제제는 상기 논의되어 있다.
본원에 기재된 바와 같은 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 임의의 즉시 방출 및 연장 방출 제제는 환제, 캡슐, 정제, 필름, 시럽 및 분말 등을 제조하기 위해 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 통상적인 매트릭스 물질, 충전제, 희석제, 결합제, 윤활제 및/또는 보존제가 제제에 포함될 수 있다. 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 크실리톨, 미세결정질 셀룰로스, 이인산칼슘, 인산이칼슘 및 전분을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 전분, 검, 예컨대 구아 검 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 및 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 올레산나트륨 등을 포함한다. 보존제의 예는 술파이트 (항산화제), 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알콜 및 벤조산나트륨을 포함한다. 착색제가 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 분산물은 10-50%의 중량% 범위, 예컨대 예를 들어 10% w/w, 15% w/w, 20% w/w 또는 25% w/w의 분산물을 포함하는 정제로 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제의 적어도 15 중량%는 분산물이다. 특정 실시양태에서, 정제의 20 중량%는 분산물이다.
추가 실시양태에서, 정제는 1종 이상의 충전제, 예를 들어 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 제제의 50-80%의 총 중량% 범위로 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제의 총량은 제제의 적어도 60% w/w이고, 추가 실시양태에서 적어도 70% w/w이다. 특정한 실시양태에서, 분산물 제제는 함께 제제의 적어도 70% w/w를 차지하는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 추가 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스:락토스 충전제의 비는 50:50이고; 다른 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스:락토스 충전제의 비는 70:30이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 정제 투여 형태는 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 등)를 3-10%의 중량% 범위, 예컨대 예를 들어 5%로 포함한다. 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스이다. 과립화 공정이 사용되는 경우, 붕해제는 과립내, 과립외, 또는 둘 다에 위치할 수 있다. 예를 들어, 정제는 크로스카르멜로스 5% w/w (50:50 과립내:과립외)를 함유할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 정제 투여 형태는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 0.25-2.0%, 예컨대 예를 들어 0.25%, 0.5% 또는 0.75%의 중량% 범위로 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명에 따른 제제 및 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 BMS-986165, 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 BMS-986165, 예를 들어, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 15 mg, 또는 36 mg의 BMS-986165를 함유할 수 있다. 실시양태에서, 제제 및 투여 형태는 12 mg 내지 36 mg의 BMS-986165를 함유한다. 실시양태에서, 100 mg 정제는 약 3 mg BMS-986165를 함유하고, 200 mg 정제는 약 6 mg BMS-986165를 함유하고, 400 mg 정제는 약 12 mg BMS-986165를 함유한다. 실시양태에서, 300 mg 연장 방출 정제는 15 mg의 BMS-986165를 함유하고, 이러한 정제는 환자에게 1일 1회 투여될 수 있다.
합성 및 제조
BMS-986165, 및 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 반응의 조정제로서 유용한 다른 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법은 미국 특허 번호 9,505,748 B2에 개시되어 있으며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. BMS-986165를 합성하는 다른 방법은 미국 특허 가출원 번호 62/478,789 및 PCT/US2018/025100 (WO 2018/183649로서 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 무정형 분산물은 고온-용융 압출, 동결건조 또는 분무-건조에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분무 건조 절차가 사용된다.
일반적으로, 고체 중합체 매트릭스 중에 분자적으로 용해된 고체 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물 (SDD)은 BMS-986165 및 중합체 (예컨대 HPMCAS)를 유기 용매 중에 (또는 아세톤 및 물의 혼합물과 같은 용매의 혼합물 중에) 용해시켜 용액 또는 현탁액을 제조하고, 이어서 용액 또는 현탁액을 분무-건조시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 SDD 합성 단계의 추가의 설명은 본원의 실시예 섹션에 제시된다. 다른 제조 기술, 예컨대 미국 특허 번호 9,468,604에 개시된 기술을 사용하여 중합체 매트릭스 중 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 제조할 수 있고, 이는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 제조 방법은 (1) 적어도 약물 및 중합체를 첨가하여, 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계, (2) 용액 또는 현탁액을 분무 건조 장치로 보내고, 용액 또는 현탁액을 분무 건조 장치 내에서 액적으로 분무화하는 단계, (3) 액적을 건조 기체와 접촉시켜, 입자의 응고를 유발하는 단계, 및 (4) 입자를 수집하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 분산물은 관련 기술분야에서 이용가능한 장비 및 절차를 사용하여 정제화될 수 있다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 충전제, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 정제는 건식 과립화 방법에 의해 제조된다. 직접 압축 공정을 또한 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 정제를 형성할 수 있다.
여러 제조 파라미터가 정제 투여 형태의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 파라미터는 압착 압력, 고체 분율 및 표적 인장 강도를 포함한다. 압착 압력은 적용된 압착력을 힘이 적용된 영역으로 나눈 것을 지칭한다. 정제의 고체 분율은 얼마나 많은 정제가 고체이며 다공성이 아닌지를 나타낸다. 고체 분율 (고체 분율 = 1 - 다공도로 표현될 수 있음)은 정제의 겉보기 또는 외피 밀도를 물질 참 밀도로 나눔으로써 계산될 수 있다. 일반적으로, 보다 큰 압착 압력을 적용하면 보다 높은 고체 분율이 생성되고, 보다 높은 고체 분율은 일반적으로 보다 높은 정제 강도에 상응한다. 정제 파단 강도는 정제를 파괴 또는 파단시키는데 필요한 힘을 지칭한다. 정제의 인장 강도는 정제의 파단 강도 및 정제의 치수로부터 계산된다. 본 발명에 따른 정제 투여 형태는 바람직한 용해 특성을 여전히 제공하면서 적합한 이쇄성 및 인장 강도를 나타낸다.
중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 함유하는 연장 방출 정제 제제를 비롯한 정제 제제의 제조에 대한 설명은 본원의 실시예 섹션에 제시된다. 미국 특허 번호 9,713,594에 개시된 바와 같은 다른 합성 기술을 사용하여 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 함유하는 연장 방출 정제 제제를 제조할 수 있고, 이는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
일부 실시양태에서, 주어진 퍼센트 w/w의 약물을 함유하는 분산물을 사용하여 다양한 투여량 농도의 정제를 제조한다. 예를 들어, 중합체 매트릭스 중 15% w/w의 무정형 BMS-986165인 분산물을 사용하여 1 mg, 3 mg, 6 mg 및/또는 12 mg의 BMS-986165를 함유하는 정제를 제조할 수 있다. 1 mg, 3 mg, 6 mg 및 12 mg BMS-986165의 이들 투여량 농도 각각에 상응하는 예시적인 정제 중량은 각각 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg이다.
용해
분산물 제제 및 그로부터 제조된 투여 형태는 위장관에서 BMS-986165의 즉시 방출 및/또는 변형 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 방출은 시험관내 용해 검정을 사용하여 검사될 수 있다. 이러한 검정은 위-장 완충제 전달 마이크로원심분리 시험을 포함하며, 이는 약물의 결정질 형태의 포화 용해도와 비교하여 무정형 BMS-986165를 함유하는 분산물에 의해 제공되는 약물 농도 증진을 측정하는데 사용될 수 있다. 마이크로원심분리 시험에서, 약물을 공복 위의 pH를 반영하는 pH를 갖는 매질을 함유하는 마이크로원심분리 튜브에 투입한다. 위 매질에 30분 노출 후, 샘플을 장의 pH를 반영하는 보다 높은 pH 매질로 옮긴다. 이어서 약물 농도를 목적하는 시점 또는 시점들 (예를 들어, 위 매질에 약물을 처음 투여한지 90분 후)에 측정한다. 측정되는 약물은 유리 약물, 미셀 중 약물, 및/또는 약물/중합체 콜로이드로서 용액 중에 현탁된 약물로 구성될 수 있다. 초원심분리 시험이 또한 존재하는 용해된 약물의 종을 결정하기 위해 마이크로원심분리 시험 동안 여러 시점에서 수행될 수 있고; 초원심분리 시험은 존재할 수 있는 임의의 콜로이드성 종을 제거하여 유리 약물 및 미셀 중 약물만을 남기기 위해 300,000 x g에서의 원심분리 단계를 수반한다. 또 다른 용해 시험은 위-장 완충제 전달 피온(Pion) 용해 시험이다. 다른 용해 시험, 예컨대 USP 방법 시험 및 문헌에 기재된 생체관련 용해 시험이 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 즉시 방출은 공복 위를 시뮬레이션하는 조건에서 약 60분 이내에 라벨 클레임 용량의 적어도 약 80%가 방출되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공복 위를 시뮬레이션하는 조건에서 약 30분까지 라벨 클레임 용량의 적어도 약 80%가 방출되고; 추가 실시양태에서, 공복 위를 시뮬레이션하는 조건에서 약 15분까지 (예를 들어, 약 5분까지, 약 10분까지) 라벨 클레임 용량의 적어도 약 80%가 방출된다. 추가 실시양태에서, 이러한 방출은 위-pH 상승 조건을 시뮬레이션하는 조건에서 달성된다.
일부 실시양태에서, BMS-986165의 변형 방출을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 경구 투여 후 BMS-986165의 제어 방출을 나타내는 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 투여 형태는 경구 투여 후 약 2-8시간까지 연장된 기간 동안 약물을 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 후 최대 약 24시간 동안 약물을 방출할 수 있다. 이러한 투여 형태에 의해 제공되는 방출 속도는 시간 경과에 따라 비교적 균일하거나 일정할 수 있거나, 또는 시간 경과에 따라 달라질 수 있다. 추가의 실시양태에서, 투여 형태는 약물의 지연 방출 (예를 들어, 장 방출)을 제공한다. 이러한 변형 방출 투여 형태로부터 약물이 방출되는 조건 및 약물이 방출되는 속도는 용해 시험, 예컨대 상기 및 실시예에 기재된 시험에서 평가될 수 있다.
안정성
본 발명의 제제 및 투여 형태는 가공 동안 및 저장시에 무정형 BMS-986165의 물리적 및 화학적 안정성을 제공한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 분산 제제 및 투여 형태는 제제 및 투여 형태가 40℃ / 75% RH (상대 습도)에서 개방 (또는 대안적으로 폐쇄) 용기에서 적어도 약 1개월 동안 (예를 들어, 3개월 동안, 또는 6개월 동안) 저장 후 총 BMS-986165의 약 10% 이하의 결정화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 분산물 제제 및 투여 형태는 40℃ / 75% RH (상대 습도)에서 개방 (또는 대안적으로 폐쇄) 용기에서 적어도 약 1개월 동안 저장시 BMS-986165의 약 10% 미만의 결정화, 예컨대 예를 들어 약 5% 미만의 결정화, 약 2% 미만의 결정화, 또는 약 1% 미만의 결정화를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 분산물 제제 및 투여 형태는 40℃ / 75% RH에서 개방 (또는 대안적으로 폐쇄) 용기에서 적어도 약 3개월 동안, 또는 일부 실시양태에서 적어도 약 6개월 동안 저장시 BMS-986165의 약 10% 미만의 결정화, 예컨대 예를 들어 약 5% 미만의 결정화, 약 2% 미만의 결정화, 또는 약 1% 미만의 결정화를 나타낸다. 본 발명은 또한 무정형 BMS-986165를 포함하는 제제 및 투여 형태를 제공하며, 여기서 무정형 형태는 제제 및 투여 형태가 50℃ / 75% RH에서 개방 (또는 대안적으로 폐쇄) 용기에서 적어도 약 1개월 동안, 적어도 약 3개월 동안, 또는 적어도 약 6개월 동안 저장시 약 10% 미만의 결정화, 예컨대 예를 들어, 약 5% 미만의 결정화, 약 2% 미만의 결정화, 또는 약 1% 미만의 결정화를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 분산물 제제 및 투여 형태는 25℃ / 60% RH (상대 습도)에서 개방 (또는 대안적으로 폐쇄) 용기에서 적어도 약 1개월 동안, 적어도 약 3개월 동안, 또는 적어도 약 6개월 동안 저장시 BMS-986165의 약 10% 미만의 결정화, 예컨대 예를 들어 약 5% 미만의 결정화, 약 2% 미만의 결정화, 또는 약 1% 미만의 결정화를 나타낸다. 퍼센트 결정화는 관련 기술분야에 공지되고 본원에 기재된 기술 (예를 들어, 특히 PXRD)에 의해 평가될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태는 15% 무정형 BMS-986165 : 85% HPMCAS-H를 포함하는 분산물을 제공하며, 여기서 무정형 BMS-986165는 PXRD 및/또는 SEM에 의해 측정 시 40℃ 및 75% 상대 습도에서 (개방 용기 또는 폐쇄 용기에서) 6개월의 저장에 걸쳐 비-결정질로 유지된다.
또한, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 분산물 중 BMS-986165는, 분산물 또는 분산물을 함유하는 투여 형태가 상기 기재된 임의의 조건 하에 적어도 약 1개월 내지 적어도 약 6개월의 기간 동안 저장시, 약 5% 미만의 분해, 약 3% 미만의 분해, 약 2% 미만의 분해 또는 약 1% 미만의 분해를 나타낸다.
생체이용률
경구 투여되는 약물 제품의 경우, 약물 흡수는 일반적으로 약물 제품으로부터의 약물 물질의 방출 속도 및 정도, 위장관의 생리학적 조건 하에서의 약물 물질의 용해 또는 가용화, 및 위장 막을 가로지르는 약물의 투과에 따라 달라진다. 불량한 용해도를 나타내는 약물을 함유하는 통상적인 제제 또는 표준 제제는 아마도 약물의 치료 수준이 혈류 및 표적 조직에서 달성되도록 충분한 약물이 혈류 내로 흡수되는데 충분한 약물의 가용화를 달성하지 못할 것이다. BMS-986165는 불량한 용해도를 나타내지만, 본 발명의 제제 및 투여 형태는 바람직한 수준의 가용화 및 이에 따른 약물의 흡수를 달성하면서, 또한 다른 바람직한 속성 (예를 들어, 저장시 안정성, 투여 형태의 삼킴성 등)을 제공한다.
일부 실시양태에서, BMS-986165의 고체 무정형 분산물을 포함하는 투여 형태를 투여하는 것은 약물의 결정질 제제를 함유하는 투여 형태로 동일한 용량의 BMS-986165를 투여하는 것에 비해 BMS-986165의 개선된 생체이용률을 유발한다. 약물의 상대 생체이용률은 이러한 측정을 위한 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간에서 생체내 시험될 수 있다.
예를 들어, 생체내 시험, 예컨대 교차 연구를 이용하여 투여 형태가 대조군과 비교하여 증진된 상대 생체이용률을 제공하는지 여부를 측정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서, "시험 조성물"을 시험 대상체 (동물 또는 인간) 군의 절반에 투여하고, 적절한 휴약 기간 (예를 들어, 1주) 후 동일한 대상체에게 "시험 조성물"에 함유된 바와 같은 동등한 양의 약물을 포함하는 "대조군 조성물"을 투여한다. 군의 나머지 절반에는 먼저 대조군 조성물을 투여하고, 이어서 시험 조성물을 투여한다. 상대 생체이용률은 시험 조성물에 대해 측정된 혈액 (혈청 또는 혈장)에서의 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC)을 대조군 조성물에 의해 제공된 혈액에서의 AUC로 나눔으로써 측정된다. 바람직하게는, 이러한 시험군/대조군 비를 각각의 대상체에 대하여 측정하고, 이어서 비를 연구에서의 모든 대상체에 대하여 평균낸다. AUC의 측정은 세로좌표 (y-축)에 따른 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 가로좌표 (x-축)에 따른 시간에 대해 플롯팅함으로써 수행할 수 있다. AUC의 측정은 널리 공지된 절차이며, 예를 들어 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 시험 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 BMS-986165의 무정형 분산물을 포함하는 투여 형태)의 상대 생체이용률은 상기 기재된 바와 같은 대조군 조성물에 비해 적어도 1.25이다 (시험 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조군 조성물에 의해 제공된 AUC의 적어도 1.25배임). 추가 실시양태에서, 시험 조성물의 상대 생체이용률은 약물의 결정질 형태를 함유하는 대조군 조성물에 비해 적어도 2.0이다.
2종의 제제 또는 투여 형태의 생체이용률이 또한 생체내 생체이용률에 대한 대용물로서의 시험관내 용해 시험을 사용하여 비교될 수 있다. 예를 들어, 위-대-장 매질 전달 용해 시험을 GI 관에서의 생체내 조건을 시뮬레이션하는데 사용할 수 있고, 주어진 제제 또는 투여 형태에 의해 제공되는 유리 약물의 양을 추정하는데 사용할 수 있다. 다른 용해 시험, 예컨대 실시예 E에 기재된 시험을 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태에 의해 제공되는 BMS-986165의 생체이용률은 위 pH를 상승시키는 의약, 예컨대 제산제, H2 수용체 길항제 및 양성자 펌프 억제제에 의해 유의하게 영향을 받지 않는다. 예를 들어, 양성자 펌프 억제제 (또는 다른 위 pH-상승제)의 투여가 위 pH에 영향을 미칠 수 있지만, 본원에 기재된 분산물 중 무정형 BMS-986165의 용해도는 유리 염기 결정질 BMS-986165의 용해도에 비해 pH-효과에 덜 취약하다. 따라서, 무정형 BMS-986165의 분산물을 포함하는 투여 형태의 투여는 양성자 펌프 억제제 (또는 다른 pH-상승제)를 또한 투여받고 있는 환자에 대해 BMS-986165의 생체이용률을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 중합체 매트릭스에 분산된 무정형 BMS-986165를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 위 pH-상승제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제)가 투여 형태와 공동으로 투여되는 경우에 경구 투여 형태로부터의 BMS-986165의 생체이용률이 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 또는 10% 이하만큼 변화한다. 이와 관련하여 공동 투여는 위 pH-상승제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제) 및 분산된 무정형 BMS-986165의 투여 형태 둘 다를 받는 대상체를 지칭한다. 작용제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제) 및 BMS-986165 투여 형태는 동일한 날에, 또는 예를 들어 서로 3일 이내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 작용제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제)는 BMS-986165 투여 형태의 투여의 3일, 2일, 또는 1일 내에, 또는 그와 동일한 날에 투여될 수 있다. 공동 투여는 위 pH-상승제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제) 및 BMS-986165 고체 분산물 투여 형태의 투여를 위한 모든 이러한 시기를 포함한다.
생체이용률에 대한 위 pH-상승제 또는 산-감소제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제)의 효과는, BMS-986165 투여 형태를 pH-상승제를 또한 투여받고 있지 않는 시험 대상체의 제1 군 (동물 또는 인간)에게 투여하고, 동일한 BMS-986165 투여 형태를 시험 대상체의 제2 군에게 투여하고 (여기서 제2 군의 대상체는 pH-상승제를 공동으로 투여받음); 적절한 휴약 기간 후에 제1 군에게 이어서 pH-상승제와 함께 BMS-986165 투여 형태를 투여하고, 제2 군에게 pH-상승제의 공동 투여 없이 BMS-986165 투여 형태를 투여하는 연구에 의해 평가될 수 있다. 따라서, 각각의 대상체는 2개의 AUC 값 (pH-상승제 또는 산-감소제를 복용할 때 수득된 한 AUC, 작용제를 복용하지 않을 때 수득된 다른 AUC)을 가질 것이고, 이들 AUC 값을 각각의 대상체에 대해 비교할 수 있다. 예를 들어, 각각의 대상체에 대한 AUC의 비를 수득할 수 있고, 이어서 연구에서 모든 대상체에 대한 비를 평균화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법에 의해 수득된 평균 비는 0.75-1.25의 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 단일 투여에 의해, 연장 방출 제제 또는 투여 형태에서와 동일한 총량의 약물을 전달하기 위해 하루 동안 다회 투여되는 즉시 방출 제제 또는 투여 형태에 의해 제공되는 생체이용률과 유사한 생체이용률을 제공할 수 있는 연장 방출 제제 및 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 특정 용량의 BMS-986165를 함유하는 연장 방출 정제는 환자에게 1일 1회 투여되어, 1일 2회 투여되는 즉시 방출 정제에 의해 제공되는 약물에 대한 약동학적 프로파일과 대등한 약물에 대한 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다.
치료 방법
본원에 기재된 투여 형태 또는 제제를 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 또는 자가 -염증성 질환은 건선 (예를 들어, 판상 건선), 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병), 및 강직성 척추염을 포함한다.
투여 형태는 경구로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 정제이다. 정제는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 약물 (BMS-986165), 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 약물, 예를 들어, 6 mg, 12 mg, 15 mg, 또는 36 mg을 함유할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 300 mg 정제는 15 mg의 약물을 함유하는 연장 방출 투여 형태이고, 건선의 치료를 위해 1일 1회 투여된다.
본 발명은 추가로 자가면역 또는 자가염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병) 및 건선을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 환자에서 자가면역 또는 자가 -염증성 질환 (예를 들어, 염증성 장 질환 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병) 및 건선)을 치료하는 방법은 환자에게 (i) 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 포함하는 내부 상, 및 (ii) 방출-제어 중합체를 포함하는 외부 상을 포함하는 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 연장 방출을 위한 제제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게 (i) 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 포함하는 내부 상, 및 (ii) 방출-제어 중합체를 포함하는 외부 상을 포함하는 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 연장 방출을 위한 제제를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 장 질환 또는 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 염증성 장 질환은 궤양성 결장염 또는 크론병일 수 있다. 건선은 판상 건선일 수 있다. 제제는 바람직하게는 정제의 형태이다.
본 발명은 환자에게 (i) 중합체 매트릭스 중 무정형 BMS-986165의 분무-건조 분산물을 포함하는 내부 상, 및 (ii) 방출-제어 중합체를 포함하는 외부 상을 포함하는 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 연장 방출을 위한 제제를 1일 1회 경구로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 장 질환 또는 건선을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 염증성 장 질환은 궤양성 결장염 또는 크론병일 수 있다. 건선은 판상 건선일 수 있다. 제제는 바람직하게는 정제의 형태이다.
하기 실시예는 본 발명 및 그의 실시를 단지 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 A
6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 약물 물질 및 HPMCAS를 적합한 탱크에서 아세톤 및 물의 혼합물에 첨가하고, 혼합하여 용액을 생성하였다. 용액을 질소 분위기 하에 분무-건조시켰다 (질소는 제조 동안 불활성 분위기를 제공함). 생성된 분무-건조 혼합물을 추가로 건조시켜, 충전 및 포장될 수 있는 분무-건조 분산물 (SDD)을 제공한다.
연장 방출 프로파일을 갖는 분산물 제제 및 투여 형태를 제조하기 위해, SDD, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 HPMCAS를 함께 블렌딩하고, 블렌딩된 조합물을 스크리닝한다. 스크리닝된 조합물 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 생성물을 건식 과립화 (슬러깅/롤러 압착 공정)에 이어서 밀링에 적용하였다. 이러한 추가의 생성물을 추가의 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고, 이어서 정제화하여 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 연장 방출을 위한 정제를 제조하였다.
실시예 B
고체 HPMCAS-H 매트릭스 중에 분자 분산된 고체 무정형 BMS-986165 (85% w/w : 15% w/w)의 분무-건조 분산물의 제조를 위한 분무-건조 용액의 조성을 하기 표 B-1에 제시하였다.
표 B-1. 분무 용액 및 SDD의 조성
Figure pct00002
하기 표 B-2는 150-kg/hr 건조 기체 용량을 갖는 실험실-규모 분무 건조기를 사용한 무정형 BMS-986165 : HPMCAS-H (15% w/w : 85% w/w)의 분무 건조 분산물의 제조에 대한 공정 개관을 나타낸다.
표 B-2. BMS-986165 : HPMCAS-H SDD의 제조
Figure pct00003
표 B-2는 용액 제조 용기에 활성제 (BMS-986165)를 첨가하기 전에 중합체를 첨가하는 것을 제공하지만, 용액 제조 용기에 중합체를 첨가하기 전에 활성제 (BMS-986165)를 첨가할 수 있다.
하기 표 B-3은 15% BMS-986165 : 85% HPMCAS-H SDD에 대한 용액-제조 조건을 기재한다. 150-kg/hr 건조-기체 유량 용량을 갖는 실험실-규모 분무 건조기 상에서 BMS-986165 : HPMCAS-H SDD를 제조하는데 사용된 분무-건조 조건을 4개의 세트로 나누었다: (A) 예열, (B) 가온, (C) 공급-용액 가공, 및 (D) 종료. 하기 표 B-4는 4개 세트의 조건에 대한 각각의 표적 및 표적 범위의 요약을 제공한다.
표 B-3. 분무 용액 제조
Figure pct00004
표 B-4. 분무-건조 조건
Figure pct00005
SDD 중 잔류 아세톤에 대한 표적 수준은 0.5 중량% 미만이었다. LOQ (정량 한계) 미만 수준의 아세톤은 15% BMS-986165 : 85% HPMCAS-H SDD의 개발 배치에서 40℃ / 15% RH에서 20.5시간 동안 건조시킨 후 달성되었다. 또한, 잔류 아세톤에 대한 건조 연구를 2개의 별개의 개발 배치에서 수행하였다. 하기 표 B-5는 2차 건조 조건을 나타낸다.
표 B-5. 2차 건조 조건
Figure pct00006
분무 용액 및 SDD에 대한 바람직한 저장 조건은 하기 표 B-6에 제시되어 있다.
표 B-6. 저장 조건
Figure pct00007
실시예 C
BMS-986165 SDD 제제의 안정성
HPMCAS-H를 갖는 25% w/w BMS-986165 SDD의 로트를 물리적 및 화학적 안정성에 대해 평가하였다. HPMCAS SDD는 모든 조건에서 화학적으로 안정하였으나, 분말 X선 회절 (PXRD) 및 변조 시차 주사 열량측정법 (mDSC) 데이터는 개방 50℃/75%RH에서 1개월 동안 저장 후 및 개방 40℃/75%RH에서 3개월 동안 저장 후 결정화를 나타내었다. 마이크로원심분리 시험에서 용해 성능은 변하지 않았다. 분산물 제제를 40℃/75%RH 폐쇄 또는 25℃/60%RH 개방에서 최대 6개월 동안 저장한 경우 물리적 불안정성의 증거는 없었다.
바람직한 용해 프로파일을 여전히 제공하면서 화학적 및 물리적 안정성을 제공할 HPMCAS-H 중 API 로딩 수준을 결정하기 위해 추가의 시험을 수행하였다. 피온 UV 프로브 (pH 2 또는 pH 6 내지 pH 6.5)를 사용한 pH-전달 용해 시험은 API 로딩이 감소됨에 따라 위 상에서의 방출/지속 및 장 상에서의 지속이 일반적으로 개선되었음을 나타내었다.
HPMCAS-H 중 10%, 15% 또는 20% w/w BMS-986165를 함유하는 SDD의 6-개월 안정성 연구는 모든 SDD가 화학적으로 안정함을 나타내었다 (표 C). 각각의 SDD에 대한 불순물 수준은 유입되는 API 불순물 수준과 일치하였으며, 이는 분무 건조 공정이 분해를 유도하지 않고; 또한 불순물 수준이 저장 시 증가하지 않았음을 나타낸다. 임의의 SDD에서 40℃/75%RH 개방에서 최대 6개월 동안 저장 후 PXRD에서 결정화의 증거는 없었다 (도 1a 및 도 1b). DSC 데이터는 50℃/75%RH 또는 40℃/75%RH에 노출 후 25% w/w BMS-986165 SDD에서 관찰된 것과 유사한 약간의 변화를 나타내었지만, API 로딩에 따른 경향은 없었으며, 결과는 결정 형성보다는 "노화" 또는 "어닐링" 효과를 반영하는 것으로 여겨진다. 주사 전자 현미경 (SEM) 영상으로 단일상 균질 분산물의 존재를 확인하였다 (도 2a-c, 도 3a-c, 도 4a-c).
10%, 15%, 20%, 및 25%의 BMS-986165 로딩을 갖는 SDD를 사용한 TAM (열 활성 모니터링) 실험 (TAM-후 샘플 상의 PXRD 포함)으로 20% w/w 이하의 BMS-986165를 함유하는 HPMCAS-H SDD에 대해 물리적 안정성 위험이 낮음을 확인하였다. 마이크로원심분리 시험에서 용해 성능은 저장시 변하지 않았다.
SDD에서의 보다 낮은 API 로딩은 안정성을 개선시키면서 분무-건조 공정의 처리량을 감소시키지만; 이는 분무 용액의 고체 농도를 아세톤/물 중 8% w/w HPMCAS의 한계까지 증가시킴으로써 상쇄될 수 있다 (이 한계는 공정 강건성을 보장하는데 도움이 됨). 고체 농도는 또한 아세톤/물 중 BMS-986165의 용해도에 의해 제한된다. 1% API의 표적 분무 용액 농도에서 허용되는 처리량을 수득하기 위해, 또한 정제 중 SDD의 로딩이 삼키기에 적합한 크기의 정제를 여전히 가능하게 하도록 SDD 중 충분한 API 로딩을 보장하기 위해, 15% w/w의 API 로딩을 선택하였다.
표 C. 6개월 저장 후 BMS-986165 : HPMCAS-H SDD의 관련 물질
Figure pct00008
실시예 D
BMS-986165 SDD 정제
하기 제제를 사용하여 BMS-986165 SDD를 포함하는 정제를 제조하였다.
표 D. 3 mg 및 12 mg 정제의 조성
Figure pct00009
(a) SDD가 100% 라벨 클레임인 것으로 가정함
(b) SDD 양을 보상하도록 조정된 양
알렉산더워크(Alexanderwerk) WP120 롤러 압착을 사용하여 정제를 제조하였다. 정제화는 코르쉬(Korsch) XL 프레스를 사용하여 수행하였고, 필름-코팅은 토마스 컴퓨랩(Thomas Compulab) 코팅기를 사용하여 수행하였다.
정제는 목적하는 용해/붕해 프로파일, 적절한 경도 및 강도, 저장시 안정성, 및 삼킬 수 있는 허용되는 크기를 나타내었다.
6 mg 용량을 위한 정제를 또한 200 mg 프레스 중량을 사용하여 제조하였다. 6 mg 용량의 경우, 14 SCU의 정제 경도 표적은 적절한 이쇄성 (500 드롭 시험) 및 < 4분의 허용되는 붕해 시간을 제공하였다.
실시예 E
BMS-986165 SDD 정제 및 BMS-986165 HCl 염 캡슐 (12 mg 농도)의 생체관련 용해
15:85 BMS-986165: HPMCAS-H SDD를 포함하고 직접 압축 공정에 의해 제조된 정제의 용해를 BMS-986165 HCl 염 형태를 포함하는 캡슐의 용해와 비교하였다 (두 투여 형태에 대해 12 mg 농도). 용해를 생체관련 공복 상태 시뮬레이션 장액 (FaSSIF)에서 검사하였다. [Galia et al., Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting in vivo Performance of Class I and II Drugs, Pharm Res. 15:698-705 (1998)]. 이러한 매질에 대한 레시피는 pH 6.5; 오스몰랄농도 270 ± 10 m 오스몰; 소듐 타우로콜레이트 3 mM; 레시틴 0.75 mM; KH2PO4 3.9 그램; KCl 7.7 그램; NaOH qs pH 6.5; 탈이온수 qs 1 리터이다. 37℃의 온도 및 75 rpm의 회전 속도에서 패들을 사용하여 250 mL의 매질에서 용해 시험을 수행하였다. 각각의 투여 형태에 대해 6개의 단위를 시험하였다. 도 5에 결과를 제공한다 (평균 값 (n=6)).
도 5에 나타낸 바와 같이, 투여 형태를 상기 기재된 바와 같이 시험하였을 때 SDD 정제에 대한 용해 속도는 HCl 염 캡슐에 대한 용해 속도보다 더 빨랐다. 고체 분산물 중 무정형 BMS-986165를 함유하는 SDD 정제의 경우, 95% 용해가 5분까지 관찰되었고, 97% 용해가 10분까지 관찰되었다. BMS-986165 HCl 염 형태를 함유하는 캡슐의 경우, 5% 용해가 5분까지 관찰되었고; 25% 용해가 10분까지 관찰되었고; 39% 용해가 15분까지 관찰되었고; 45% 용해가 20분까지 관찰되었다.
15:85 BMS-986165: HPMCAS-H SDD를 포함하고 과립화 공정에 의해 제조된 정제의 용해를, 상기 기재된 매질 및 조건을 사용하여 BMS-986165 HCl 염 형태를 포함하는 캡슐의 용해와 비교하였다 (두 투여 형태에 대해 12 mg 농도) (n=6). 하기 표 E에 제공된 결과는 고체 분산물 중 무정형 BMS-986165를 포함하는 과립화된 정제의 용해 속도가 BMS-986165 HCl 염 형태를 함유하는 캡슐의 용해 속도보다 빠르다는 것을 보여준다.
표 E.
Figure pct00010
실시예 F
결정질 유리 염기 연장 방출 시험 (15 mg 농도)
하기 표 F에 제시된 연장 방출 제제를 갖는 실시예 1, 실시예 2, 및 실시예 3 정제를 시험하였다. 용해 시험 파라미터는 하기와 같았다: 인산칼륨 완충제 (pH 6.8) 중 BMS-986165 결정질 유리 염기 제제 (실시예 1, 2, 또는 3), 20 메쉬 바스켓, 100 rpm에서 1000 mL.
표 F.
Figure pct00011
도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 3 제제는 HPMC 중합체의 비교적 높은 점도의 결과로서 24시간 후 67%의 가장 높은 방출, 뿐만 아니라 느린 방출을 가졌다.
실시예 G
BMS-986165의 연장 방출 SDD 제제
결정질 유리 염기 연장 방출 시험에 따라, 하기 표 G에 제시된 연장 방출 제제를 개발하였다.
표 G.
Figure pct00012
본 실시예 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 "BMS-986165-01"은 구체적으로 유리 염기 형태의 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 지칭한다. 본 실시예 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 "BMS-986165-01 SDD"는 고체 HPMCAS 매트릭스 중에 분자 분산된 고체 무정형 BMS-986165-01을 지칭하고; BMS-986165-01은 SDD의 15 중량%의 양으로 SDD 중에 존재하고, HPMCAS는 SDD의 85 중량%의 양으로 SDD 중에 존재한다.
실시예 H
연장 방출 SDD 제제 (15 mg 농도)에 대한 제제 및 용해 프로파일
하기 표 H에 기재된 제제를 갖는 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6 정제를 시험하였다. 용해 시험 파라미터는 하기와 같았다: 인산칼륨 완충제 (pH 6.8) 중 BMS-986165 SDD 제제 (실시예 4, 5, 또는 6), 20 메쉬 바스켓, 100 rpm에서 1000 mL.
표 H.
Figure pct00013
무정형 BMS-986165 API를 함유하는 SDD 제제를 사용함으로써, 결정질 API (실시예 1의 경우 67%)와 비교하여 24시간에서의 전체 약물 방출이 개선되었다 (도 7에 나타낸 바와 같이 실시예 4의 경우 72%). 그러나, 24시간 후에 불완전한 약물 방출이 있었다. 이 시험은, SDD 제제 내의 또는 그로부터의 약물의 부분적 또는 완전한 결정화가 예를 들어 생체이용률 이점을 감소시킴으로써 SDD 제제를 사용하는 것의 이점을 무효화시킬 수 있음을 입증하였다.
실시예 I
SDD 외부에 HPMCAS가 첨가된 BMS-986165의 연장 방출 SDD 제제
상기 기재된 SDD 제제 시험에 따라, 하기 표 I에 제시된 연장 방출 제제를 개발하였다.
표 I.
Figure pct00014
실시예 J
SDD 외부에 HPMCAS가 첨가된 연장 방출 SDD 정제 제제에 대한 제제 및 용해 프로파일
하기 표 J에 기재된 제제를 갖는 실시예 7 정제를 시험하였다. 용해 시험 파라미터는 하기와 같았다: 인산칼륨 완충제 (pH 6.8) 중 BMS-986165 SDD 제제 (실시예 7), 20 메쉬 바스켓, 100 rpm에서 1000 mL.
표 J.
Figure pct00015
제제 내이지만 제제의 SDD 부분 외부 (외부 상)로의 HPMCAS의 첨가는, 추가의 HPMCAS가 제제의 일부가 아닌 경우 (실시예 4)와 비교하여 24시간에서의 전체 약물 방출을 79%로 추가로 증가시켰다 (도 8에 제시된 바와 같은 실시예 7). 이 시험은 추가의 HPMCAS가 생성물/시스템에서 결정화를 감소시켜, BMS-986165의 증가된 방출을 유발한다는 것을 입증하였다.
실시예 K
하기 표 K에 제시된 연장 방출 제제를 갖는 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 및 실시예 12 정제를 BMS-986165의 조정가능한 연장 방출 제제의 설계와 관련된 인자를 연구하기 위해 개발하였다. 방출-제어 중합체 (이 경우에 HPMC)의 점도와 관련하여: 단일 중합체를 사용하거나 상이한 점도의 중합체를 혼합함으로써 다양한 점도를 연구하였다. 정제 중량 (용량)을 변화시키고 이에 의해 또한 표면적 대 부피 비를 변화시킴으로써 표면적/부피 비 및 용량을 연구하였다. 동일한 표면적 대 부피 비를 달성하기 위해 상이한 변화가 이루어질 수 있다.
표 K.
Figure pct00016
도 9는 점도, 표면적 대 부피 비, 또는 둘 다를 변화시키는 것으로부터의 용해 프로파일을 나타낸다. 용해 시험 파라미터는 하기와 같았다: 케이지 싱커를 사용한 1% 브리즈(brij) USP II를 갖는 pH 6.8 포스페이트 완충제 중으로의 제제의 용해, 75 rpm에서 1000 mL. 도 9에 나타낸 바와 같이, 일정 범위의 방출 프로파일을 통해, 특정 제제에 대해 완전한 약물 방출을 달성하였으며, 조정가능한 방출 (점도 및 표면적/부피)이 입증되었다.
실시예 L
하기 표 L-1 및 L-2에 제시된 연장 방출 제제를 갖는 실시예 8-1, 실시예 9-1, 실시예 10-1, 및 실시예 11-1 정제를 추가의 임상 연구를 위해 개발하였다. 도 10은 이들 제제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다. 용해 시험 파라미터는 하기와 같았다: 인산칼륨 완충제 (pH 6.8) 중 BMS-986165 SDD 제제 (실시예 8-1, 9-1, 10-1, 11-1), 1% 브리즈, 케이지 싱커, 75 rpm에서 1000 mL. 이들 4종의 제제 내에 제시된 바와 같은 점도 및 용량의 임의의 조합이 추가의 임상 연구에 사용될 수 있다. 적합한 약물 용량 범위는 12 mg (200 mg 정제 중량) 내지 36 mg (600 mg 정제 중량)의 범위를 포함한다.
표 L-1.
Figure pct00017
표 L-2.
Figure pct00018
실시예 M
BMS-986165의 연장 방출을 위한 하기 제제를 갖는 실시예 13 및 실시예 14 정제를 제조하였다.
실시예 13
40.00% (w/w)의 양으로 존재하는 무정형 BMS-986165-01 : HPMCAS-H (15% w/w: 85% w/w)의 분무-건조 분산물;
10.00% (w/w)의 양으로 존재하는 HPMCAS;
0.50% (w/w)의 양으로 존재하는 히프로멜로스 K100 LV 프리미엄(Premium) CR;
24.50% (w/w)의 양으로 존재하는 히프로멜로스 K15M 프리미엄 CR;
12.00% (w/w)의 양으로 존재하는 무수 락토스;
12.00% (w/w)의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
1.00% (w/w)의 양으로 존재하는 스테아르산마그네슘
실시예 14
40.00% (w/w)의 양으로 존재하는 무정형 BMS-986165-01 : HPMCAS-H (15% w/w: 85% w/w)의 분무-건조 분산물;
10.00% (w/w)의 양으로 존재하는 HPMCAS;
24.50% (w/w)의 양으로 존재하는 히프로멜로스 K100 LV 프리미엄 CR;
0.50% (w/w)의 양으로 존재하는 히프로멜로스 K15M 프리미엄 CR;
12.00% (w/w)의 양으로 존재하는 무수 락토스;
12.00% (w/w)의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
1.00% (w/w)의 양으로 존재하는 스테아르산마그네슘
히프로멜로스 K100 LV 및 히프로멜로스 K15M에 대한 양의 다른 조합이 사용될 수 있고, CR 등급이 아닌 이들 히프로멜로스 성분의 다른 프리미엄 버전이 사용될 수 있다.
실시예 N
파모티딘-처리된 개에서의 BMS-986165 SDD를 포함하는 정제 및 BMS-986165 유리 염기 (결정질)를 포함하는 정제의 생체이용률
본 연구에서 파모티딘으로 처리된 개에서 BMS-986165-01 SDD (15% BMS 986165-01 : 85% HPMCAS)를 포함하는 정제의 약동학적 프로파일을 BMS 986165 결정질 유리 염기를 포함하는 정제의 약동학적 프로파일과 비교하였다. 연구는 2개의 처리군 (각각의 군에 4마리의 수컷 개)을 사용한 교차 연구였다. 두 군에 대해, 개를 금식시키고, 위 pH를 상승시키는 파모티딘으로 전처리하였다. 두 정제 투여 형태를 4 mg 농도 (12 mg 인간 등가 용량 (HED))로 시험하였다. 표 N-1 및 도 11a-c에 결과를 제공한다.
표 N-1. 약역학적 파라미터
Figure pct00019
표 N-1에 제시된 바와 같이, 상승된 위-pH 조건 하에, 결정질 유리 염기 형태의 BMS-986165를 포함하는 정제는 고체 분산물 중 무정형 유리 염기 BMS-986165를 포함하는 정제와 비교하여 보다 낮은 Cmax 및 동일한 중앙값 Tmax를 나타내었다. 0 내지 24시간에 계산된 곡선하 면적 (AUC)은 또한 SDD 정제와 비교하여 결정질 유리 염기 정제에 대해 더 낮았고; AUC에서의 이러한 차이는 통계적으로 유의하였다 (p<0.05). 두 투여 형태에 대한 가변성은 전형적으로 개 약동학 연구에 대해 관찰된 가변성 내에 있었다.
이들 결과는 결정질 유리 염기 BMS-986165 정제가 상승된 위-pH 조건에서 4 mg 용량 (12 mg HED)에서 BMS-986165-01 SDD에 비해 약 50% 생체이용률을 나타낸다는 것을 입증한다.

Claims (36)

  1. 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 분산물을 포함하는, BMS-986165의 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 것인 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165의 분산물이 분무-건조 분산물인 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 결정화 억제제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 결정화 억제제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)인 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165의 분산물이 분산물의 적어도 약 10% w/w 양의 무정형 BMS-986165를 포함하는 것인 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165의 분산물이 분산물의 약 15% w/w 양의 무정형 BMS-986165를 포함하는 것인 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165의 분산물이 분산물의 약 25% w/w 이하의 양의 무정형 BMS-986165를 포함하는 것인 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분산물 중 무정형 BMS-986165 대 중합체의 비율이 약 15% w/w 무정형 BMS-986165 대 약 85% w/w 중합체인 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ / 75% 상대 습도에서 적어도 3개월 동안 저장 후 결정질 BMS-986165가 없는 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ / 75% 상대 습도에서 적어도 6개월 동안 저장 후 결정질 BMS-986165가 없는 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ / 75% 상대 습도에서 적어도 6개월 동안 저장시 투여 형태 내의 무정형 BMS-986165가 5% 미만의 분해를 나타내는 것인 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 2의 pH를 갖는 매질 중에 둔 후 약 30분까지 투여 형태 내의 무정형 BMS-986165의 적어도 약 80%가 방출되는 것인 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6 내지 약 7의 pH를 갖는 매질 중에 둔 후 약 30분까지 투여 형태 내의 무정형 BMS-986165의 적어도 약 80%가 방출되는 것인 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12 mg의 무정형 BMS-986165를 함유하는 정제인 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 정제가 약 400 mg 이하의 정제 중량을 갖는 것인 투여 형태.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 약 12 mg의 결정질 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 대안적 투여 형태와 비교하여 개선된 생체이용률을 나타내는 투여 형태.
  18. 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165), 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 크로스카르멜로스, 스테아르산마그네슘 및 이산화규소를 포함하는 투여 형태.
  19. 제18항에 있어서, 20% w/w의 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165; 51.25% w/w의 미세결정질 셀룰로스; 22% w/w의 무수 락토스; 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; 0.75%의 스테아르산마그네슘; 및 1% w/w의 이산화규소를 포함하며, 여기서 상기 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 BMS-986165는 15% w/w 무정형 BMS-986165 : 85% 중합체인 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 과립화를 포함하는 방법에 의해 제조되고, 5% w/w 크로스카르멜로스 소듐이 1:1 과립내:과립외에 존재하고, 0.75% 스테아르산마그네슘이 1:2 과립내:과립외에 존재하는 것인 투여 형태.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 직접 압축을 포함하는 방법에 의해 제조되는 투여 형태.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 12 mg의 무정형 BMS-986165를 포함하는 투여 형태.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 정제인 투여 형태.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태 및 결정질 BMS-986165를 포함하는 대안적 투여 형태가 동일한 양의 BMS-986165를 포함하는 경우에, 대안적 투여 형태와 비교하여 개선된 생체이용률을 나타내는 투여 형태.
  25. 제24항에 있어서, 교차 동물 연구에 의해 개선된 생체이용률이 결정되는 것인 투여 형태.
  26. 제24항에 있어서, 생체관련 공복 상태 시뮬레이션 장액 (FaSSIF) (pH 6.5)에서 37℃의 온도에서 패들 및 75 rpm의 회전 속도를 사용하는 시험관내 용해 시험에서, 투여 형태로부터의 % 용해 BMS-986165를 대안적 투여 형태로부터의 % 용해 BMS-986165와 비교함으로써 개선된 생체이용률이 결정되는 것인 투여 형태.
  27. 중합체 매트릭스 중에 분산된 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)를 포함하는 경구 투여 형태이며, 여기서 경구 투여 형태가 양성자 펌프 억제제와 공동으로 대상체에게 투여되는 경우의 경구 투여 형태로부터의 BMS-986165의 생체이용률은 경구 투여 형태가 양성자 펌프 억제제와 공동으로 대상체에게 투여되지 않는 경우의 경구 투여 형태로부터의 BMS-986165의 생체이용률과 25% 이하만큼 상이하고, 여기서 경구 투여 형태로부터의 BMS-986165의 생체이용률은 혈장-농도-대-시간 곡선의 곡선하 면적에 의해 측정되는 것인 경구 투여 형태.
  28. 대상체에게 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 자가염증성 질환을 치료하는 방법.
  29. 대상체에게 제27항에 따른 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 자가염증성 질환을 치료하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 경구 투여 형태.
  33. 자가면역 또는 자가염증성 질환 치료용 의약의 제조에서의, 중합체 매트릭스 중 무정형 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (BMS-986165)의 분무-건조 분산물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 염증성 장 질환용 의약이 제조되는 것인 용도.
  35. 제34항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 결장염인 용도.
  36. 제34항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230069976A (ko) * 2020-09-18 2023-05-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 팽윤성 코어를 포함하는 tyk2 억제제를 위한 투여 형태
TW202246232A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
AU2022350509A1 (en) 2021-09-23 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors
CA3236262A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Isaac Marx Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023076515A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Topical formulations of deucravacitinib
WO2023181075A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous solid dispersions of deucravacitinib and processes for the preparation thereof
WO2023183900A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitor formulations and methods of making the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
ES2333645T3 (es) 2001-06-22 2010-02-25 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros.
EP2734190A1 (en) 2011-07-21 2014-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable compositions of amorphous piperidinyl compounds
EP2895463A1 (en) * 2012-09-11 2015-07-22 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
EP2895150A1 (en) 2012-09-11 2015-07-22 Bend Research, Inc. Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions
MX2015003771A (es) * 2012-09-28 2016-03-04 Oncoethix Gmbh Formulacion farmaceutica que contiene compuestos de tienotriazolodiazepina.
UY35126A (es) * 2012-11-08 2014-05-30 Bristol Myers Squibb Co Ojo es alfa
AU2018244916B2 (en) 2017-03-30 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
KR20210015924A (ko) 2018-05-31 2021-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태

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