KR20220063232A - 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체 및 이의 응용 - Google Patents

시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 제공하되, 해당 화합물은 환자의 자가면역질환 또는 증식성질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화에 사용되고, 및/또는 단백질 키나제 활성의 억제 또는 조절에 사용된다.

Description

시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체 및 이의 응용
본 발명은 약물 합성 분야에 속하고, 상세하게는, 본 발명은 JAK 효소 억제제 및 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제(Protein kinases)는 단백질의 인산화 반응을 촉진하는 효소의 1종으로, 세포의 성장, 생존, 분화, 기관형성, 형태발생, 신생혈관형성, 조직복구 및 재생 등을 포함하는 세포증식 및 세포분화 과정에서의 세포신호를 조절하는 핵심요소이다.
인터페론(IFN)계열, 당단백질130(gpl30)계열, γ-C계열(일반적으로, 감마 사슬, CD132계열―) 및 단일 사슬 계열과 같은 수많은 시토카인(cytokine)의 신호 전달에는 Janus 키나제 계열(JAK), 및 JAK 키나제 하류의 신호변환자-전사활성자(STAT)가 관여하고 있다. 현재 알려진 포유동물 JAK계열의 구성원으로는 JAK1(Janus 키나제-1라고도 함), JAK2(Janus 키나제-2라고도 함), JAK3(Janus 키나제-3) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제2라고도 함)가 있다.
JAK키나제 수준에서의 신호전달을 차단하는 것은 염증성 질환, 자가면역질환, 골수증식성 질환 및 암 치료 방법의 개발에 대한 전망을 보여주었다. JAK키나제의 억제는 또한 건선 및 피부감작과 같은 피부 면역 질환의 치료에 도움이 된다. 이미 시판 중인 약품으로, 토피시티닙(Toficitinib)과 바리시티닙(Baricitinib)은 류마티스 관절염의 치료에 사용되고, 룩소리티닙(ruxolitinib)은 골수섬유증 및 급성 이식편대숙주병 치료에 사용된다.
그러나 기존 JAK 효소억제제 중 일부는 어느 정도의 현저한 독성 부작용도 있다. JAK 억제제는, 폐렴, 바이러스 감염(예로는 대상 포진 감염), 세균 감염, 방선균 감염(마이코박테리아 감염), 진균 감염을 포함한 감염, 면역력 저하(예로는 NK 세포 감소) 및 빈혈 등과 같은 면역 관련 부작용을 일으킬 수 있다. 하지만, 또한 폐색전증(치명적일 수 있음)과 같은 일부 비면역 부작용도 있다. 연구에 따르면, 기존 JAK 억제제는 JAK 키나아제 계열 구성원에 대한 선택성이 없고, 그의 폐색전증 부작용은 JAK2의 억제와 관련이 있다.
요약하면, 이 분야에서 Janus 키나제 또는 키나제 관련 억제제, 특히 JAK1에 대해 높은 선택성을 갖는 억제제의 개발이 시급히 필요하다.
본 발명은 JAK1 키나제에 대해 활성이 높고, JAK2 키나제에 대해 선택성이 상대적으로 좋은 신규 억제제 및 이의 제조방법과 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 제공하되,
Figure pct00001
여기서, 고리 A는 헤테로 사이클로기, 축합 헤테로사이클로기, 스피로헤테로 사이클로기이고;
상기 R1은 동일하거나 또는 상이한 1개 또는 복수 개의 치환기이며;
상기 R1은 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 알콕시기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고;
상기 R10은 시아노기 또는 말단이 시아노기인 그룹으로부터 선택되며; 해당 말단이 시아노기인 그룹은 포화 또는 불포화된 임의의 형태일 수 있으며;
R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 치환된 아민기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고;
R20는 수소, 아미노기 보호기로부터 선택된다.
상기 고리 A는 제일 바람직하게는 4-9개의 원자로 구성되는 헤테로사이클로기, 또는 6-12개의 원자로 구성되는 축합 헤테로비스사이클로기, 또는 6-12개의 원자로 구성되는 스피로헤테로비스사이클로기이고;
여기서, 헤테로 원자는 1-3개로서, 질소, 산소 또는 유황으로부터 선택된다.
상기 고리 A는 하기 구조로 표시되는 구조 또는 이의 유사 구조일 수 있다:
Figure pct00002
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 알킬기의 의미로는,
상기 미치환된 알킬기는, 일반적으로 탄소 원자수가 6보다 작거나 같은 직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 가리키고;
상기 치환된 알킬기는, 알킬기의 탄소 사슬 상의 1개 또는 1개 이상의 수소 원자가 기타 그룹으로 치환된 것을 가리키고, 여기에 언급한 기타 그룹은, 사이클로알킬기(
Figure pct00003
등에 유사한 형태로 치환되고, 해당 사이클로알킬기의 고리 상의 임의의 수소 원자는 할로겐, 시아노기, 알킬기, 하이드록시기, 카르복실기 등 그룹에 의해 치환될 수도 있음), 헤테로사이클로알킬기(즉, 전술한 사이클로알킬기를 기반으로 알킬기 고리상의 적어도 1개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것), 할로겐(F, Cl, Br, I), 카르복실기, 시아노기(-CN), 설포닐기(-SO2Ra, Ra는 알킬기, 아닐기 등), 알키닐기(-C≡CH, -C≡CRb, Rb는 알킬기, 아닐기 등), 아미드기(-C(O)NRxRy, RxRy는 알킬기, 아닐기 등), 에스테르기(-C(O)O-Rz, Rz는 알킬기, 아닐기 등), 아닐기, 헤테로아닐기 등 그룹일 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기의 의미로는,
상기 미치환된 사이클로알킬기는, 일반적으로 탄소 원자수가 3-8인 사이클로알킬기를 가리키고;
상기 치환된 사이클로알킬기는, 고리기의 고리 상의 1개 또는 복수 개의 수소 원자가 기타 그룹에 의해 치환된 것을 가리키고, 여기에 언급한 기타 그룹은 알킬기, 치환된 알킬기(상기와 같음), 할로겐(F, Cl, Br, I), 카르복실기, 시아노기(-CN), 설포닐기(-SO2Ra, Ra는 수소, 알킬기, 아닐기 등), 알키닐기(-C≡CH, -C≡CRb, Rb는 알킬기, 아닐기 등), 아미드기(-C(O)NRxRy, RxRy는 알킬기, 아닐기 등), 에스테르기(-C(O)O-Rz, Rz는 알킬기, 아닐기 등), 아닐기, 헤테로아닐기 등 그룹일 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기는, 상기 치환 또는 미치환된 알킬기를 기반으로, 그의 탄소 사슬 상의 1개 또는 복수 개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것을 가리킨다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 헤테로사이클로알킬기는, 상기 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기를 기반으로, 그의 고리 상의 1개 또는 복수 개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것을 가리킨다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 알콕시기의 의미로는,
상기 미치환된 알콕시는, 일반적으로 탄소 원자수가 6보다 작거나 같은 직쇄 알콕시 또는 분지쇄 알콕시를 가리키고;
상기 치환된 알콕시는 알킬기의 탄소 사슬 상의 1개 또는 1개 이상의 수소 원자가 기타 그룹에 의해 치환된 것을 가리키고, 여기에 언급한 기타 그룹은 사이클로알킬기(
Figure pct00004
등에 유사한 형태로 치환되고, 해당 사이클로알킬기의 고리 상의 임의의 수소 원자는 할로겐, 시아노기, 알킬기, 하이드록시기, 카르복실기 등 그룹에 의해 치환될 수도 있음), 헤테로사이클로알킬기(즉, 전술한 사이클로알킬기를 기반으로, 그의 알킬기 고리 상의 적어도 1개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것), 할로겐(F, Cl, Br, I), 카르복실기, 시아노기(-CN), 설포닐기(-SO2Ra, Ra는 수소, 알킬기, 아닐기 등), 알키닐기(-C≡CH, -C≡CRb, Rb는 알킬기, 아닐기 등), 아미드기(-C(O)NRxRy, RxRy는 알킬기, 아닐기 등), 에스테르기(-C(O)O-Rz, Rz는 알킬기, 아닐기 등), 아닐기, 헤테로아닐기 등 그룹일 수도 있다.
본 발명에 있어서, 치환된 아민기는, 아민기(-NH2)상의 1개 또는 1개 이상의 수소 원자가 기타 그룹에 의해 치환된 것을 가리키고, 여기에 언급한 기타 그룹은, 알킬기, 사이클로알킬기, 아미드기, 에스테르기 등 그룹일 수 있다.
더 나아가서, 본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 제공하되,
Figure pct00005
여기서, n은 1-3의 자연수로부터 선택되고;
상기 X는 치환 또는 미치환된 알킬렌기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌기, -(CH2)mN(R3)-, -(CH2)mC(O)N(R3)-, -(CH2)mC(O)-로부터 선택되고;
X와 고리 A의 연결 결합은 단일결합 또는 이중결합이며;
R3은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기로부터 선택되고;
m는 1-3의 자연수이다.
본 발명에 있어서 치환 또는 미치환된 알킬렌기의 의미로는,
상기 미치환된 알킬렌기는, -(CH2)m-의 형태를 가리키고;
상기 치환된 알킬렌기는 -(CH2)m- 탄소 사슬 상의 1개 또는 1개 이상의 수소 원자가 기타 그룹에 의해 치환된 것을 가리키며, 해당 기타 그룹은 알킬기, 사이클로알킬기(
Figure pct00006
등에 유사한 형태로 치환되고, 해당 사이클로알킬기의 고리 상의 임의의 수소 원자는 할로겐, 시아노기, 알킬기, 하이드록시기, 카르복실기 등 그룹에 의해 치환 될 수 있음), 헤테로사이클로알킬기(즉, 전술한 사이클로알킬기를 기반으로, 그의 알킬기 고리 상의 적어도 1개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것), 할로겐(F, Cl, Br, I), 카르복실기, 시아노기(-CN), 설포닐기(-SO2Ra, Ra는 수소, 알킬기, 아닐기 등), 알키닐기(-C≡CH, -C≡CRb, Rb는 알킬기, 아닐기 등), 아미드기(-C(O)NRxRy, RxRy는 알킬기, 아닐기 등), 에스테르기(-C(O)O-Rz, Rz는 알킬기, 아닐기 등), 아닐기, 헤테로아닐기 등 그룹일 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌기는, 상기 미치환된 알킬렌기 사의 1개 또는 몇 개의 탄소 원자가 산소, 유황, 질소에 의해 치환된 것을 가리킨다.
더 나아가서, 본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 더 제공하되,
Figure pct00007
여기서, A, X, R1, 및 R2는 상술에서 정의한 바와 같고;
Y는 CR4, N로부터 선택되며;
R4는 수소, 하이드록시기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 알콕시기로부터 선택된다.
더 나아가서, 본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 더 제공하되,
Figure pct00008
여기서, 상기 a는 0, 1, 2, 3이고;
상기 R10'는 말단이 시아노기인 그룹로부터 선택된다.
더 나아가서, 본 발명은 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체를 제공하되,
Figure pct00009
여기서, Z는 치환 또는 미치환된 알킬렌기로부터 선택되고;
R5는 수소, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기의 구체적 반응 방정식과 구체적 공정 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체의 제조 방법을 더 제공하되, 구체적 반응 방정식:
Figure pct00010
구체적 공정 단계:
단계(S1)에서, II-1을 원료로, II-1 상의 NH그룹을 니트로실화시켜 니트로소 생성물 II-2를 형성하고;
단계(S2)에서, 환원 반응을 거쳐 니트로소 생성물 II-2를 화합물 II-3으로 전환시키고;
단계(S3)에서, 화합물 II-3과 화합물 II-4를 알칼리성 조건에서 반응시켜, 화합물II-5을 얻으며;
단계(S4)에서, 화합물 II-5 중의 니트로기를 수소화하여 아미노기로 환원시켜 화합물II-6을 얻고;
단계(S5)에서, 폐환 반응을 거쳐 화합물 II-6로부터 화합물 II-7을 얻고;
단계(S6)에서, 화합물 II-7을 탈보호시켜 목표 생성물을 얻는다.
상기 반응의 구체적 과정은 하기일 수 있다. 즉, 식 II-1로 표시되는 화합물은 직접 구매하거나 또는 기지된 일반적인 합성 방법을 통해 얻을 수 있다. 식 II-1을, HNO2(NaNO2에 산을 가하여 얻음), 또는 알킬 아질산에스테르 (예로는 아질산부틸, 아질산이소아밀)으로 니트로소화시켜 "N" 니트로소 생성물 II-2을 생성할 수 있다. 철분말, 또는 아연분말, 또는 촉매 수소화로 중간 생성물 II-2를 II-3로 전환시킬 수 있다. II-3과 II-4(Ar는, 페닐기 또는 벤질기로부터 선택되고, 합성은 Kulagowski, J J; et al.; Journal of Medicinal Chemistry(2012)55, 5901 참조)를 알칼리성 조건에서 반응시켜(건조한 Na2CO3, 무수 DMF, 가열), 화합물 II-5를 얻는다. 화합물 II-5 중의 니트로기를 수소화하여 (Pt-C, 1 대기압의 수소가스), 아미노기로 환원시켜 II-6을 얻는다. 폐환 반응은 기지된 여러 가지 조건으로 실현될 수 있으나, 흔히 사용되는 조건으로는, II-6과 오르토트리에스테르(R2(OMe)3, 예로는 트리에틸오르토아세테이트)를 산성 조건에서 반응시키거나; 또는 II-6과 아미드를 트리에틸옥시테트라플루오로붕산 또는 기타 오늄(onium)염으로 탈수시켜 얻는 것이다. 마지막으로 수산화나트륨 수용액으로 탈보호시켜 식 I로 표시되는 화합물을 생성한다.
또한, 본 발명은, 상기 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 또는 매개물 중의 적어도 1종을 포함하고;
상기 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체의 사용량이 약물 조성물의 총질량에 대해 0.01-99.9％인 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 더 제공한다.
더 나아가서, 본 발명은, 추가치료제를 더 포함하고;
상기 추가치료제는 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 뉴로트로핀(neurotrophin), 심혈관질환 치료용 활성제, 당뇨병 치료용 활성제 및 자가면역질환 치료용 활성제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 더 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 약물 조성물은, 환자의 자가면역질환 또는 증식성질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화에 사용되는 것, 및/또는 단백질 키나제 활성의 억제 또는 조절에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도가 있다.
여기서, 자가면역질환은, 류마티스관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기이식합병증, 이종이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가면역갑상선질환, 궤양성대장염, 크론병, 백혈병 및 림프종, 루푸스, 다발성경화증, 근위축성측삭경화증일 수 있다.
실시예 1
Figure pct00011
1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-카르보니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00012
단계 (A):
디클로로메탄 1L에 4-클로로-7-아자인돌 (50.0g, 327.8 mmol)을 용해시킨 후, 0 ℃에서, 트리에틸아민 (66.3g, 655.6 mmol), p-톨루엔설포닐클로라이드 (64.4g, 37.6 mmol)및 4-디메틸아미노피리딘 (0.4g, 3.3 mmol)을 각각 가하여, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 500 mL를 가하여 세척하고, 유기상을 분리해 내어, 건조하고, 여과시켜, 감압증발으로 용매를 제거하여, 화합물 4-클로로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (99.8g, 수율 99％)을 얻는다.
단계 (B):
디클로로메탄 600 mL에 화합물 4-클로로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50.0g, 163.0 mmol)을 용해시킨다. 0 ℃에서, 질산테트라부틸암모늄(Tetrabutyl-ammonium nitrate, 74.4g, 244.5 mmol)및 트리플루오로아세트산 무수물 (53.1g, 252.6 mmol)을 가한 후, 질소가스 보호 하에, 실온에서 20시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액 500 mL를 가하여 퀀칭(quenching)하고, 유기상을 분리해 내고, 또한 디클로로메탄 1.2L로 2번씩 나눠서 물상을 추출한다. 유기상을 합쳐서, 적당한 량의 물과 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 여과하여, 회전 증발시켜, 얻어진 슬러리를 에틸아세테이트 80 mL로 초음파 펄핑 (pulping)하고, 여과하고, 여과케이크를 건조하여, 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30.1g, 수율 52％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 8.26(d, J＝4.0Hz, 1H), 8.05(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.47(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.09(d, J＝4.0Hz, 1H), 2.37(s, 3H).
단계 (C):
이소프로필알코올 50 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.58g, 4.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.75g, 13.5 mmol)및 1-아미노-4-피페리디놀 (0.58g, 5.0 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시켜, 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다(3×50 mL). 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-올(0.91g, 수율 47％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 432.2(M+1).
단계 (D):
에탄올15 mL와 물 5 mL의 혼합용액에 화합물 1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-올(0.91g, 2.1 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(0.45g, 8.4 mmol)및 철분말(0.59g, 10.5 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시켜 4.5시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 적당한 량의 에틸아세테이트로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-올(0.75g, 수율 88％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 402.2(M+1).
단계 (E):
아세트산 10 mL에 화합물1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-올(750 mg, 1.87 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (2.77g, 18.7 mmol)를 가하여, 116 ℃까지 승온시켜 교반하면서 0.5시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-올(453 mg, 수율 59％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 412.2(M+1).
단계 (F):
디클로로메탄 10 mL에 화합물1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-올(150 mg, 0.36 mmol)을 용해시키고, 메틸설포닐클로라이드(82 mg, 0.72 mmol)및 트리에틸아민 (109 mg, 1.08 mmol)을 가하여, 실온에서 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일메탄설포네이트 (144 mg, 수율 82％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 490.2(M+1).
단계 (G):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일메탄설포네이트 (95 mg, 0.19 mmol)를 용해시키고, 시안화나트륨 (82 mg, 1.67 mmol)을 가하여, 80 ℃까지 승온시키고, 질소가스 보호 하에 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 수산화나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×20 mL)한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 회전 건조시켜, 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-카르보니트릴(42 mg, 수율 50％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 421.2(M+1).
단계 (H):
메탄올 8 mL에 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-카르보니트릴(42 mg, 0.1 mmol)을 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(56 mg, 0.5 mmol)을 가하여, 실온에서 교반하면서 6시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하여, 감압농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-카르보니트릴(12 mg, 수율 45％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.46(t, 1H), 6.84(dd, J＝3.0, 1.8Hz, 1H), 3.45-3.36(m, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 3.24-3.12(m, 1H), 2.24-2.14(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 267.2(M+1).
실시예 2
Figure pct00013
2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00014
단계 (A):
디클로로메탄 20 mL에 1-Boc-4-시아노메틸피페리딘(5.0g, 22.3 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서, 트리플루오로아세트산 20 mL를 천천히 가한다. 그리고 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시켜 화합물 4-시아노메틸피페리딘트리플루오로아세트산염(5.53g,수율 100％)을 얻는다.
단계 (B):
물 30 mL에 화합물 4-시아노메틸피페리딘트리플루오로아세트산염(5.53g, 20.0 mmol), 아질산나트륨(2.76g, 40.0 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 아세트산 5.0 mL mL를 천천히 적하한다. 35 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 탄산나트륨으로 반응액을 pH 8으로 조절하고, 에틸아세테이트 250 mL로 5번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜 화합물 1-니트로소-4-시아노메틸피페리딘(5.3g, 수율 70％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 154.1(M+1).
단계 (C):
메탄올 15 mL에 화합물 1-니트로소-4-시아노메틸피페리딘(5.2g, 20.0 mmol)을 용해시키고, 아연분말(3.92g, 60.0 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 아세트산 15 mL를 천천히 적하한다. 적하가 완료되면, 30 ℃에서 교반하면서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고 여과액을 회전 증발시켜 화합물 1-아미노-4-시아노메틸피페리딘(5.3g, 수율 60％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 140.1(M+1).
단계 (D):
이소프로필알코올 200 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.51g, 10.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.75g, 60.0 mmol)및 1-아미노-4-시아노메틸피페리딘 (2.09g, 15.0 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시켜, 물 200 mL mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 300 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (2.02g, 수율 44％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 455.1(M+1).
단계 (E):
에탄올 60 mL와 물 20 mL의 혼합용액에 화합물2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (1.37g,3.0 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(0.64g, 12.0 mmol) 및 철분말(0.67g, 12.0 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시키고 2.5시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 에틸아세테이트 50 mL로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액에 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×70 mL)한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 150 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (1.02g, 수율 80％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 425.1(M+1).
단계 (F):
아세트산 10 mL에 화합물2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (424 mg, 1.0 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (1.48g, 10 mmol)를 가하고, 116 ℃까지 숭온시켜 교반하면서 0.5시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (256 mg, 수율 59％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 435.2(M+1).
단계 (G):
테트라히드로푸란 10 mL에 화합물 2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (95 mg, 0.2 mmol)을 용해시키고, 60％의 수소화 나트륨(40 mg, 1.0 mmol)을 가하여, 실온에서 교반하면서 6시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (24 mg, 수율 42％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.07(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.56-3.19(m, 4H), 2.48(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.13-2.08(m, 2H), 2.07-1.94(m, 1H), 1.91-1.75(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 281.2(M+1).
실시예 3
Figure pct00015
2-(1-(메틸이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00016
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(Triethyloxonium tetrafluoroborate, 190 mg, 1.0 mmol)및 아세트아미드 (59 mg, 1.0 mmol)를 용해시켜, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축하여 무색의 오일상 물질을 얻어서 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (212 mg, 0.5 mmol)를 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고(3×30 mL), 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-메틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (180 mg, 수율 80％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 448.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물 2-(1-(2-메틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (180 mg, 0.4 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 4 mL를 가하여, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-메틸이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (70 mg, 수율 60％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.48(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.70(dd, J＝3.2Hz, 1.6Hz, 1H), 3.57(t, J＝10.2Hz,2H), 3.13(d,J＝10.2Hz, 2H), 2.64(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.15-2.04(m, 1H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.68-1.56(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 295.2(M+1).
실시예 4
Figure pct00017
2-(1-(에틸이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00018
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(190 mg, 1.0 mmol)및 프로피온아미드 (73 mg, 1.0 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상물질을, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (212 mg, 0.5 mmol)을 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고(3×30 mL), 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (180 mg, 수율 78％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 462.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물2-(1-(2-에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (180 mg, 0.39 mmol)을 용해시키고,1N 수산화나트륨 수용액 4 mL를 가하여, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-에틸이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (75 mg, 수율 62％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.48(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.71(dd, J＝3.2Hz, 1.6Hz, 1H), 3.59(t, J＝10.2Hz, 2H), 3.12(d, J＝10.2Hz, 2H), 2.92(q, J＝7.5Hz, 2H), 2.65(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.16-2.05(m, 1H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.31(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 309.2(M+1).
실시예 5
Figure pct00019
2-(1-(2-(하이드록시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00020
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(135 mg, 0.71 mmol)및 하이드록시아세트아미드 (53 mg, 0.71 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상물질을, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (100 mg, 0.24 mmol)을 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고(3×30 mL), 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-(하이드록시메틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(80 mg, 수율 72％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 465.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물 2-(1-(2-(하이드록시메틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (80 mg, 0.17 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-(하이드록시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (20 mg, 수율 38％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.50(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.73(dd, J＝3.2, 1.8Hz, 1H), 5.31(t, J＝6.0Hz, 1H), 5.16(q, J＝6.6Hz, 1H), 4.70(d, J＝6.0Hz, 2H), 3.57(t, J＝10.2Hz, 2H), 3.15(dd, J＝10.2Hz, 2H), 2.64(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.72-1.60(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 311.2(M+1).
실시예 6
Figure pct00021
2-(1-(2-(2-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00022
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(135 mg, 0.71 mmol) 및 3-하이드록시프로피온아미드 (64 mg, 0.71 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상 물질을, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (100 mg, 0.24 mmol)를 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×30 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-(하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(60 mg, 수율 52％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 479.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물2-(1-(2-(하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(60 mg, 0.13 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-(하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (20 mg, 수율 48％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.87(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.48(d, J＝3.4Hz, 1H), 6.71(d, J＝3.4, 1.8Hz, 1H), 4.80(brs, 1H), 3.84(t, J＝7.0Hz, 2H), 3.59(t, J＝10.4Hz, 2H), 3.16-3.06(m, 4H), 2.65(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.72-1.60(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 325.1(M+1).
실시예 7
Figure pct00023
(R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00024
단계 (A):
테트라히드로푸란 8 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(251 mg, 1.32 mmol)및 R-락트아미드(118 mg, 1.32 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서, 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상 물질을, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (189 mg, 0.44 mmol)을 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×30 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (110 mg, 수율 52％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 479.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (110 mg, 0.23 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(30 mg, 수율 40％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.50(d, J＝3.4Hz, 1H), 6.73(d, J＝3.4Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 5.16(q, J＝6.6Hz, 1H), 3.65-3.53(m,2H),3.15(dd, J＝30.2, 10.0Hz, 2H), 2.64(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.72-1.60(m, 2H), 1.56(d, J＝6.6Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 325.0(M+1).
실시예 8
Figure pct00025
(S)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00026
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(298 mg, 1.56 mmol) 및 S-락트아미드(140 mg, 1.56 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서 무수 에탄올 5 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상물질을, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (222 mg, 0.52 mmol)을 용해한 무수 에탄올 5 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 30 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×30 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (S)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(160 mg, 수율 64％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 479.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물 (S)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(160 mg)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 (S)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(44.6 mg, 수율 41％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.50(d, J＝3.4Hz, 1H), 6.73(d, J＝3.4Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 5.16(q, J＝6.6Hz, 1H), 3.65-3.53(m, 2H), 3.15(dd, J＝30.2, 10.0Hz, 2H), 2.64(d, J＝6.4Hz, 2H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.72-1.60(m, 2H), 1.56(d, J＝6.6Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 325.0(M+1).
실시예 9
Figure pct00027
2-(1-(2-아미노이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00028
단계 (A):
물 30 mL에 4-하이드록시메틸 피페리딘(3.01g, 26.1 mmol), 아질산나트륨(2.76g, 40.0 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 아세트산 4.0 mL를 천천히 적하한다. 30 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 포화탄산수소나트륨 수용액으로 반응액을 pH 8으로 조절하고, 에틸아세테이트 250 mL로 5번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시켜 화합물 1-니트로소-4-하이드록시메틸 피페리딘(2.87g, 수율 76％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 145.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 15 mL에 화합물 1-니트로소-4-하이드록시메틸 피페리딘(2.87g, 20.0 mmol)을 용해시키고, 아연분말(5.23g, 80.0 mmol)을 가하고, 0 ℃ 조건에서 아세트산 15 mL를 천천히 적하한다. 적하가 완료되면, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 증발시켜 조생성물 화합물 1-아미노-4-하이드록시메틸 피페리딘(3.02g, 수율 65％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 131.1(M+1).
단계 (C):
이소프로필알코올 60 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.32g, 6.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.41g, 26.4 mmol)및 1-아미노-4-하이드록시메틸 피페리딘(1.03g, 7.9 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시켜, 물 100 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×100 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메탄올(2.11g, 수율 71％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 446.2(M+1).
단계 (D):
무수 디클로로메탄 30 mL에 화합물 (1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메탄올(1.5g, 3.37 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서, 트리에틸아민(1.02g, 10.1 mmol)을 가한 후, 메탄설포닐클로라이드(465 mg, 4.06 mmol)를 적하하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 18시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 0 ℃에서 물을 가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고(3×80 mL), 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(1.6g, 수율 91％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 524.1(M+1).
단계 (E):
에탄올 9 mL와 물 3 mL의 혼합용액에 화합물 (1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(300 mg, 0.57 mmol), 철분말(193 mg, 3.44 mmol) 및 염화암모늄(61 mg, 1.15 mmol)을 현탁시켜, 질소가스 보호 하에, 75 ℃에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 회전 건조시켜, 정제하여 생성물(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(85 mg, 수율 30％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 494.1(M+1).
단계 (F):
메탄올 10 mL에 화합물(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(80 mg, 0.16 mmol) 및 시아노겐브로마이드(0.08 mL)를 용해시키고, 봉관에 가하여, 30 ℃에서 20시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1-(2-아미노-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일))메틸메탄설포네이트(90 mg, 수율 100％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 519.1(M+1).
단계 (G):
N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 화합물 (1-(2-아미노-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일))메틸메탄설포네이트(80 mg, 0.15 mmol), 트리메틸시아노실란(31 mg, 0.31 mmol)및 탄산칼륨을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 20시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×20 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(1-(2-아미노-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (60 mg, 수율 87％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 450.1(M+1).
단계 (H):
디클로로메탄 (10 mL)과 메탄올(10 mL)의 혼합 용액에 화합물 2-(1-(2-아미노-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(60 mg, 0.13 mmol)을 용해시키고, 탄산칼륨 (301 mg, 2.18 mmol)을 가하여, 질소가스 보호 하에, 실온에서 18시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(5×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 정제하여 화합물 2-(1-(2-아미노이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(20 mg, 수율 51％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.50(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.37(t, J＝3.2Hz, 1H), 6.54(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 3.49(t, J＝10.2Hz, 2H), 3.04(d, J＝10.2Hz, 2H), 2.61(d, J＝6.8Hz, 1H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.72-1.68(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 296.1(M+1).
실시예 10
Figure pct00029
N-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00030
단계 (A):
질소가스 보호 하에, 무수 테트라히드로푸란 15 mL에 Boc-글리신아미드 (328 mg, 1.88 mmol) 및 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트(358 mg, 1.88 mmol)를 가하고, 30 ℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 에탄올 15 mL에 잔류물을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴(160 mg, 0.38 mmol)을 가하여, 75 ℃에서 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액(10 mL) 및 에틸아세테이트(15 mL)을 가하고, 5분간 교반한다. 유기상을 분리해 내고, 에틸아세테이트 45 mL로 물상을 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 물 10 mL로 세척하고, 또한 포화식염수 10 mL로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 tert-부틸-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카바메이트(200 mg, 수율 94％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 564.2(M+1).
단계 (B):
디클로로메탄 3 mL에 화합물 tert-부틸-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b] 피리딘-2-일)메틸)카바메이트(100 mg, 0.18 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서 트리플루오로아세트산(1 mL)를 적하한다. 질소가스 보호 하에 실온까지 4시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액 5 mL mL를 가하고, 5분간 교반한다. 디클로로메탄 15 mL로 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 5 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 2-(1-(2-(아미노메틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(82 mg, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 464.1(M+1).
단계 (C):
디클로로메탄 3 mL에 화합물 2-(1-(2-(아미노메틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(82 mg, 0.06 mmol)을 용해시키고, 빙욕과 질소가스 보호 하에, 트리에틸아민(54 mg, 0.53 mmol) 및 메틸설포닐클로라이드(30 mg, 0.27 mmol)를 가한다. 빙욕에서 2시간 교반한다. 포화탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 디클로로메탄 15 mL로 3번 추출하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 3 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 N-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(30 mg, 수율 71％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 542.1(M+1).
단계 (D):
메탄올 3 mL에 화합물 N-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(16 mg, 0.03 mmol)를 용해시키고, 1N 수산화나트륨용액(1 mL, 1.0 mmol)을 가한다. 35 ℃에서 6시간 교반한다. 물 9 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트 15 mL로 잔여물을 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과를 거쳐, 감압증발으로 용매를 제거한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 잔여물에서 화합물 N-((1-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(48 mg, 수율 51％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.96(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.52(t, J＝2.6Hz, 1H), 6.75(d, J＝2.6Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.57(t, J＝10.2Hz, 2H), 3.23-3.19(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.63(d, J＝6.5Hz, 2H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.98-1.91(m, 2H), 1.74-1.62(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 388.1(M+1).
실시예 11
Figure pct00031
2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00032
Figure pct00033
단계 (A):
물 200 mL 및 아세트산 90 mL에 4-피페리딘에탄올(21.1g, 100 mmol)을 용해시키고, 물 200 mL에 아질산나트륨(41.4g, 600 mmol)을 용해시킨다. 0 ℃에서, 반응 시스템에 아질산나트륨 수용액을 천천히 적하하고, 실온에서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 에틸아세테이트 150 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-니트로소-4-피페리딘에탄올(9.5g, 수율 60％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 159.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 40 mL에 화합물 1-니트로소-4-피페리딘에탄올(8.0g, 50.1 mmol)을 용해시키고, 아연분말(3.14g, 48.0 mmol)을 가하고, 실온에서 아세트산 8 mL를 적하한다. 적하가 완료되면, 30 ℃에서 교반하면서 15분간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 증발시켜, 조생성물인 화합물 1-아미노-4-피페리딘에탄올(4.37g, 수율 60％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 145.1(M+1).
단계 (C):
이소프로필알코올 200 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.46g, 7.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.5g, 35.0 mmol)및 1-아미노-4-피페리딘에탄올 (2.20g, 10.0 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 물 300 mL를 가하여, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에탄올(1.97g, 수율 61％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 460.2(M+1).
단계 (D):
디클로로메탄 50 mL에 화합물 2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에탄올(1.17g, 2.55 mmol)을 용해시키고, 메틸설포닐클로라이드(876 mg, 7.65 mmol) 및 트리에틸아민(1.28g, 12.75 mmol)을 가하고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트 (1.37g, 수율 100％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 518.2(M+1).
단계 (E):
에탄올 45 mL와 물 15 mL의 혼합용액에 화합물 2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트(1.37g, 3.0 mmol)를 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(0.64g, 12.0 mmol) 및 철분말(0.67g, 12.0 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시키고, 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 적당한 량의 에틸아세테이트로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액에 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트 (1.26g, 수율 97％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 430.2(M+1).
단계 (F):
아세트산 25 mL에 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트 (582 mg, 1.35 mmol)를 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (1.00g, 6.75 mmol)를 가하여, 116 ℃까지 승온시키고 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트 (253 mg, 수율 42％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 440.2(M+1).
단계 (G):
N,N-디메틸포름아미드 16 mL에 화합물 2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)에틸메탄설포네이트(253 mg, 0.45 mmol)를 용해시키고, 탄산칼륨 (187 mg, 1.35 mmol) 및 트리메틸시아노실란(134 mg, 1.35 mmol)을 각각 가하여, 100 ℃까지 승온시키고, 질소가스 보호 하에 교반하면서 20시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 수산화나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×100 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(97 mg, 수율 48％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 449.2(M+1).
단계 (H):
메탄올 9 mL에 화합물 3-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(97 mg, 0.22 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하여, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(30 mg, 수율 48％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.82(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.44(t, J＝2.8Hz, 1H), 6.73(dd, J＝3.1, 1.9Hz, 1H), 3.36-3.33(m, 1H), 3.31-3.26(m, 3H), 2.61(t, J＝7.0Hz, 2H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.71-1.46(m, 5H). LCMS ESI(+)m/z: 295.2(M+1).
실시예 12
Figure pct00034
6-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00035
단계 (A):
무수 테트라히드로푸란 30 mL에 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(3.72g, 21.0 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서, 60％의 수소화나트륨(0.84g, 21 mmol)을 가하고, 이 온도에서, 반시간 동안 반응시킨 후, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.09g, 10.5 mmol)를 함유하는 리튬 알루미늄 하이드라이드 수용액(10 mL)을 적하한 후, 질소가스 보호 하에, 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 0 ℃에서 물을 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(240 mL)로 3번씩 나눠서 추출하고, 건조시키고, 또한 회전 건조시켜, 정제하여 생성물 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(2.2g, 수율 94％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.19(s, 1H), 3.54-3.48(m, 4H), 2.56(t, J＝6.0Hz, 1H), 2.33(t, J＝6.0Hz, 1H).
단계 (B):
디메틸설폭사이드 20 mL에 칼륨 tert-부톡사이드(1.11g, 9.9 mmol)를 용해시키고, 트리메틸설폭소늄요오다이드(Trimethylsulfoxonium Iodide, 2.18g, 9.9 mmol)를 천천히 가하여, 실온에서 1.5시간 반응시키고, 이 반응액에 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g, 9.0 mmol)를 함유하는 디메틸설폭사이드 용액을 가하여, 질소가스 보호 하에, 45 ℃까지 승온시키고 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트(240 mL)로 3번씩 나눠서 추출하고, 건조시키고, 또한 회전 건조시키고, 정제하여 생성물 tert-부틸 1-시아노-6-아자스피로[2,4]옥탄-6-카르복실레이트(1.8g, 수율 85％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 237.1(M+1).
단계 (C):
디클로로메탄 20 mL에 화합물 tert-부틸 1-시아노-6-아자스피로[2,4]옥탄-6-카르복실레이트(1.8g, 7.6 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서 트리플루오로아세트산(2 mL)를 적하하고, 75 ℃까지 승온시키고 18시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시켜, 조생성물 6-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴트리플루오로아세트산염(1.0g, 수율 97％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 137.1(M+1).
단계 (D):
물 10 mL와 빙초산 1 mL에 화합물 6-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴트리플루오로아세트산염(1.0g, 7.4 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서 아질산나트륨(1.0g, 14.7 mmol)을 함유하는 수용액을 적하하고, 실온에서 20시간 교반한다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트(240 mL)로 3번씩 나눠서 추출하고, 회전 건조시켜, 정제하여 화합물 6-니트로소-6-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(0.6g, 수율 50％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 166.1.
단계 (E):
메탄올(5 mL)과 초산(0.5 mL)에 6-니트로소-6-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(0.3g, 1.8 mmol), 아연분말(1.17g, 18 mmol)을 현탁시켜, 질소가스 보호 하에, 실온에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 회전 건조시켜, 생성물 6-아미노-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(274 mg, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 152.1(M+1)
단계 (F):
이소프로필알코올 10 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(634 mg, 1.8 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.32g, 18 mmol) 및 6-아미노-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(274 mg, 1.8 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서, 교반하면서 18시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 물 100 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×100 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(430 mg, 수율 51％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 467.1(M+1).
단계 (G):
에탄올 20 mL와 물 4 mL의 혼합용액에 화합물6-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(430 mg, 0.92 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(99 mg, 1.84 mmol) 및 철분말(300 mg, 5.54 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시키고, 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 적당한 량의 에틸아세테이트로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액에 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×20 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(347 mg, 수율 62％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 437.1(M+1).
단계 (H):
아세트산 5 mL에 화합물6-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(230 mg, 0.53 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (392 mg, 2.65 mmol)를 가하여, 116 ℃까지 승온시키고 교반하면서 2시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 6-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(120 mg, 수율 51％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 446.1(M+1).
단계 (I):
메탄올 10 mL와 디클로로메탄 10 mL의 혼합용매에 화합물 6-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(110 mg, 0.25 mmol)을 용해시키고, 탄산칼륨 (681 mg, 4.9 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 18시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(5×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 6-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(20 mg, 수율 28％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.47(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.77(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 1H), 3.41-3.32(m, 4H), 2.09-1.78(m, 5H), 1.27-1.19(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 293.1(M+1).
실시예 13
Figure pct00036
6-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00037
단계 (A):
테트라히드로푸란 20 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(1.31g, 6.9 mmol) 및 R-락트아미드(612 mg, 6.9 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서, 무수 에탄올 10 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상 물질을, 화합물 6-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(504 mg, 1.11 mmol)을 용해한 무수 에탄올 10 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 100 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×100 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 200 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 6-(2-((R)-1-하이드록시에틸)6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(590 mg, 수율 52％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 490.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 15 mL에 화합물 6-(2-((R)-1-하이드록시에틸)6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(290 mg, 0.59 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 5 mL를 가하고, 30 ℃에서 교반하면서 6시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 6-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르보니트릴(80 mg, 수율 28％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.64(t, J＝2.8Hz, 1H), 7.47(d, J＝8.0Hz, 1H), 6.68(dd, J＝3.3, 1.8Hz, 1H), 5.26(q, J＝6.4Hz, 1H), 3.78-3.62(m, 2H), 3.33-3.16(m, 2H), 2.43-2.22(m, 2H), 1.60(d, J＝6.6Hz, 3H), 1.49(d, J＝13.8Hz, 1H), 1.40-1.21(m, 4H). LCMS ESI(+)m/z: 337.1(M+1).
실시예 14
Figure pct00038
2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00039
단계 (A):
무수 테트라히드로푸란 130 mL에 1-Boc-4-시아노메틸피페리딘(4.5g, 20.0 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 빙욕 조건에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로푸란 용액(2M, 30 mL, 60.0 mmol)을 적하한다. 적하가 완료되면, 빙욕 조건에서 10분간 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 20 mL로 요오드메탄(6.53g, 46.0 mmol)을 희석하여 반응액에 천천히 적하하고, 적하가 완료되면, 실온에서 질소가스 보호 하에 교반하면서 16시간 반응시킨다. 적당한 량의 염화암모늄 포화용액으로 반응액을 퀀칭하고 물150 mL를 가하고, 에틸아세테이트 600 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 tert-부틸 4-(2-시아노프로필-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(4.02g, 수율 79％)를 얻는다.
단계 (B):
디클로로메탄 30 mL에 화합물 tert-부틸 4-(2-시아노프로필-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(4.02g, 15.0 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서, 트리플루오로아세트산 15 mL를 천천히 가한다. 실온에서 4시간 교반한다. 감압농축시켜, 화합물 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로피오니트릴트리플루오로아세트산염(3.79g, 수율 100％)을 가한다.
단계 (C):
물 50 mL에 화합물 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로피오니트릴트리플루오로아세트산염(3.79g, 조생성물, 15.0 mmol), 아질산나트륨(1.55g, 22.5 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 아세트산 2.6 mL를 천천히 적하한다. 35 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 탄산나트륨으로 반응액을 pH 8으로 조절하고, 에틸아세테이트 250 mL로 5번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시켜 화합물 2-(1-니트로소피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(2.01g, 수율 74％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 182.1(M+1).
단계 (D):
메탄올 30 mL에 화합물 2-(1-니트로소피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(1.00g, 5.0 mmol)을 용해시키고, 아연분말(4.71g, 88.0 mmol)및 아세트산 6 mL를 각각 가하여, 30 ℃에서 25분간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압농축시켜 화합물 2-(1-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(4.73g, 수율 80％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 168.2(M+1).
단계 (E):
이소프로필알코올 150 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.11g, 6.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.88g, 30.0 mmol) 및 2-(1-아미노피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(1.01g, 6.0 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 물 250 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 300 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-메틸-2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(1.47g, 수율 50％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 483.1(M+1).
단계 (F):
에탄올 75 mL와 물 25 mL의 혼합용액에 화합물 2-메틸-2-(1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(1.47g, 3.0 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(0.64g, 12.0 mmol) 및 철분말(0.67g, 12.0 mmol)을 가한다. 80 ℃ 까지 승온시켜, 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 에틸아세테이트 50 mL로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액에 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×150 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 150 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 조생성물인 화합물 2-메틸-2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(1.74g)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 453.1(M+1).
단계 (G):
아세트산 30 mL에 화합물 2-메틸-2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(540 mg, 1.2 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (890 mg, 6.00 mmol)를 가하고 116 ℃까지 승온시켜 교반하면서 45분간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-메틸-2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(301 mg, 수율 54％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 463.1(M+1).
단계 (H):
메탄올 12 mL와 테트라히드로푸란 6 mL에 화합물 2-메틸-2-(1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(301 mg, 0.65 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 4 mL를 가하고, 35 ℃에서 교반하면서 6시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(71 mg, 수율 35％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.46(t, J＝2.9Hz, 1H), 6.74(dd, J＝3.3, 1.9Hz, 1H), 3.40-3.33(m, 4H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.76-1.60(m, 3H), 1.38(s, 6H). LCMS ESI(+)m/z: 309.0(M+1).
실시예 15
Figure pct00040
(R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00041
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(633 mg, 3.33 mmol) 및 R-락트아미드(297 mg, 3.33 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서, 무수 에탄올 5 mL에 용해키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상물질을, 화합물 2-메틸-2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)프로피오니트릴(504 mg, 1.11 mmol)을 용해한 무수 에탄올 10 mL에 용해시킨다. 75 ℃까지 승온시켜 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 100 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(289 mg, 수율 57％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 507.2(M+1).
단계 (B):
메탄올 15 mL에 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(289 mg, 0.57 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 5 mL를 가하고, 30 ℃에서 교반하면서 6시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 7-8으로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로피오니트릴(110 mg, 수율 54％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.50(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.74(dd, J＝3.3, 1.8Hz, 1H), 5.30(d, J＝6.3Hz, 1H), 5.21-5.13(m, 1H), 3.66-3.51(m, 2H), 3.20(dd, J＝30.4, 10.2Hz, 2H), 2.02(d, J＝10.7Hz, 2H), 1.88(t, J＝12.0Hz, 1H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.57(d, J＝6.6Hz, 3H), 1.40(s, 6H). LCMS ESI(+)m/z: 353.2(M+1).
실시예 16
Figure pct00042
2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일리덴)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00043
단계 (A):
디클로로메탄 50 mL에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(2.5g, 6 mmol)을 현탁시킨후, 화합물1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-올(1.2 g, 3 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-온(550 mg, 수율 45％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 410.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 12 mL에 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-온(110 mg, 0.27 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 수산화나트륨 수용액(2 N, 3 mL)을 가하여, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, 디클로로메탄으로 추출(5×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 정제하여 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-온(50 mg, 수율 73％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.47(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.92(dd, J＝3.6, 2.0Hz, 1H), 3.64-3.26(m, 4H), 2.72-1.88(m, 4H). LCMSESI(+)m/z: 256.1(M+1).
단계 (C):
무수 테트라히드로푸란 2 mL에 디에틸시아노메틸포스페이트(53 mg, 0.3 mmol)를 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 0 ℃에서 60％의 수소화 나트륨(24 mg, 0.6 mmol)을 가하고 30분간 교반한다. 무수 테트라히드로푸란 1 mL에 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-온(37 mg, 0.15 mmol)을 용해시켜 반응액에 가하고, 실온에서 질소가스 보호 하에 교반하면서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×10 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 정제하여 화합물 2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일리덴)아세토니트릴(15 mg, 수율 39％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.45(d, J＝3.2Hz, 1H), 6.79(d, J＝3.2Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 3.42-3.33(m, 4H), 2.86-2.83(m, 2H), 2.74-2.71(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 279.1(M+1).
실시예 17
Figure pct00044
2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00045
단계 (A):
물 10 mL에 화합물 에틸4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 염산염(2.0 g, 9.6 mmol)을 용해시킨다. 0 ℃에서, 아질산나트륨(1.66 g, 24.1 mmol)을 가한 후, 초산 (1.16 g, 19.2 mmol)을 적하한다. 그리고, 30 ℃에서 밤새 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨으로 용액을 pH 7-8으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출(2×20 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 회전 건조시켜, 황색의 오일상 화합물인 에틸 1-니트로소-4-메틸-4-피페리딘 카르복실레이트(1.91g, 수율 99％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 201.1(M+1).
단계 (B):
테트라히드로푸란 50 mL에 화합물 에틸 1-니트로소-4-메틸-4-피페리딘 카르복실레이트(1.91 g, 9.5 mmol)를 용해시킨다. 0 ℃에서, 2.5 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 수용액(11.4 mL, 28.6 mmol)을 천천히 가한다. 질소가스 환경하에 실온에서 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 물(1.1 mL)을 천천히 가한 후, 15％ 수산화나트륨(1.1 mL)과 물(3.3 mL)을 가하여, 실온에서 15분간 교반한 후 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-아미노-4-메틸-4-하이드록시메틸 피페리딘(1.15 g, 수율 80％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 145.1(M+1).
단계 (C):
이소프로필알코올 50 mL에 화합물 1-아미노-4-메틸-4-하이드록시메틸 피페리딘(806 mg, 5.6 mmol), 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(966 mg, 2.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.13 g, 16.5 mmol)을 용해시키고, 88 ℃에서 반응액을 밤새 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체 화합물 (4-메틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메탄올(787 mg, 수율 62％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 460.1(M+1).
단계 (D):
디클로로메탄 30 mL에 화합물 (4-메틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메탄올(2.69 g, 5.9 mmol)을 용해시킨 후, 트리에틸아민 (1.19 g, 11.7 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 (805 mg, 7.0 mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체 화합물 (4-메틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(3.06 g, 수율 97％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 538.0(M+1).
단계 (E):
에탄올 90 mL에 화합물 (4-메틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(2.96 g, 5.5 mmol)를 용해시킨후, 철분말(2.46 g, 44.1 mmol) 및 물(30 mL)에 염화암모늄(2.36 g, 44.1 mmol)을 가한 용액을 첨가하고, 80 ℃에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체의 화합물 (4-메틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(2.14 g, 수율 77％)를 얻는다. LC-MS: m/z508.1(M+1).
단계 (F):
초산 40 mL에 화합물 (4-메틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(1.3 g, 2.5 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트(1.85 g, 12.5 mmol)를 가하여, 116 ℃까지 승온시키고 45분간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체의 화합물 (4-메틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(1.24 g, 수율 94％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 518.0(M+1).
단계 (G):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 (4-메틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(100 mg, 0.19 mmol)를 용해시킨 후, 시안화나트륨 (47 mg, 0.97 mmol)를 가하여, 120 ℃에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세토니트릴(28 mg, 수율 49％)을 얻는다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.72(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.38(t, J＝2.8Hz, 1H), 6.82(dd, J＝3.1, 2.1Hz, 1H), 3.52-3.36(m, 2H), 3.36-3.24(m, 2H), 2.49(s, 2H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.37(s, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 295.1(M+1).
실시예 18
Figure pct00046
(R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00047
단계 (A):
테트라히드로푸란 10 mL에 R-락트아미드(263 mg, 2.96 mmol) 및 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트(561 mg, 2.96 mmol)를 용해시키고, 28 ℃에서 2시간 교반한다. 에탄올 (30 mL)에 회전 건조를 거친 오일상 물질 및 화합물 (4-메틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(500 mg, 0.99 mmol)를 용해시키고, 75 ℃에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (R)-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(337 mg, 수율 60％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 548.0(M+1).
단계 (B):
N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 화합물 (R)-(1-(2-(1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸메탄설포네이트(200 mg, 0.36 mmol), 트리메틸시아노실란(106 mg, 1.07 mmol)및 탄산칼륨 (148 mg, 1.07 mmol)을 용해시키고, 반응액을 120 ℃에서 72시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 30 mL를 가하고, 디클로로메탄으로 추출(3×30 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 식염수(100 mL)로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 회전 건조시키고, 화합물 (R)-2-(1-(2-(1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세토니트릴 (48 mg, 수율 40％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.55(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.64(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 1H), 5.28(d, J＝6.0Hz, 1H), 5.20-5.14(m, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.60-3.55(m, 2H), 2.68(s, 2H), 1.96-1.94(m, 2H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.35(s, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 339.1(M+1).
실시예 19
Figure pct00048
2-(4-하이드록시-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-피페리딘-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00049
단계 (A):
테트라히드로푸란 150 mL에 리튬 디이소프로필아미드(2 M, 50 mL, 100.0 mmol)를 가하고, -78 ℃에서 질소가스 보호 하에 아세토니트릴 (4.10 g, 100.0 mmol)을 가하고 -78 ℃ 조건을 유지하면서 1시간 교반한다. 그 다음에, 테트라히드로푸란 50 mL에 N-Boc-4-피페리돈(10.0 g, 50.0 mmol)을 용해시켜, 반응 시스템에 적하한다. 적하가 완료되면, 실온으로 천천히 승온시키면서 1시간 반응을 유지한다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 포화염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 물 150 mL를 가하고, 에틸아세테이트 600 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 300 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 N-Boc-4-시아노메틸-4-하이드록시피페리딘(6.2 g, 수율 52％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 241.2(M+1).
단계 (B):
디클로로메탄 60 mL에 화합물 N-Boc-4-시아노메틸-4-하이드록시피페리딘(6.2 g, 25.8 mmol)용해시키고, 0 ℃ 조건에서 트리플루오로아세트산 15 mL를 가한다. 적하가 완료되면, 실온에서 교반하면서 5시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 감압농축시켜 화합물 4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘트리플루오로아세트산염(5.12 g, 수율 97％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 141.1(M+1).
단계 (C):
물 30 mL와 아세트산 50 mL에 화합물 4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘트리플루오로아세트산염(5.12 g, 25.0 mmol)을 용해시키고, 물 15 mL에 아질산나트륨(2.59 g, 37.5 mmol)을 용해시킨다. 0 ℃에서 반응 시스템에 아질산나트륨 수용액을 천천히 적하하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-니트로소-4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘(2.60 g, 수율 61％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 170.1(M+1).
단계 (D):
메탄올 100 mL에 화합물1-니트로소-4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘(2.30 g, 13.5 mmol)을 용해시키고, 아연분말(17.8 g, 272.0 mmol)을 가하여, 실온에서 아세트산 20 mL를 적하한다. 적하가 완료되면, 30 ℃에서 교반하면서 15분간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 증발시켜, 조생성물인 화합물 1-아미노-4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘(1.78 g, 수율 85％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 156.1(M+1).
단계 (E):
이소프로필알코올 150 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.02 g, 11.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.89 g, 45.6 mmol) 및 1-아미노-4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘(1.78 g, 11.4 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃(유욕온도)에서, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 물 200 mL를 가하고, 에틸아세테이트 600 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시키고 정제하여 화합물 2-(4-하이드록시-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (3.25 g, 수율 61％)얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 471.2(M+1).
단계 (F):
에탄올 90 mL와 물 30 mL의 혼합용액에 화합물 2-(4-하이드록시-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-4-일)아세토니트릴(3.25 g, 3.9 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(0.88 g, 16.55 mmol) 및 철분말(0.92 g, 16.55 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시키고 2.5시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 에틸아세테이트 50 mL로 여과 잔류물을 세척한다. 여과액에 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트 240 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 100 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)4-하이드록시피페리딘-4-일)아세토니트릴 (1.88 g, 62％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 441.2(M+1).
단계 (G):
아세트산 25 mL에 화합물 2-(1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)4-하이드록시피페리딘-4-일)아세토니트릴 (562 mg, 1.28 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트 (948 mg, 6.40 mmol)를 가하고, 116 ℃까지 승온시켜 1시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(4-하이드록시-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-피페리딘-4-일)아세토니트릴 (360 mg, 수율 62％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 426.2(M+1).
단계 (H):
메탄올15 mL와 테트라히드로푸란 5 mL에 2-(4-하이드록시-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-피페리딘-4-일)아세토니트릴 (360 mg, 0.80 mmol)을 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 5 mL를 가하고 실온 조건에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 아세트산으로 반응액의 pH 값을 8-9로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(4-하이드록시-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-피페리딘-4-일)아세토니트릴(60 mg, 수율 26％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.76-8.16(m, 2H), 7.48(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.45(s, 1H), 3.85-3.54(m, 2H), 3.08(d, J＝9.9Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.86(d, J＝12.2Hz, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 297.1(M+1).
실시예 20
Figure pct00050
2-(8-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00051
단계 (A):
물 80 mL에 노르트로핀(Nortropine)(3.01 g, 26.13 mmol)을 용해시켜, 0 ℃에서 진한 염산 80 mL를 가하고, 30 ℃에서 아질산나트륨(43.5 g, 630.2 mmol)을 몇번 나눠서 가하고, 30 ℃ 조건에서 계속 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 에틸아세테이트 600 mL로 4번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 회전 증발시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-니트로소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(8.62 g, 수율 70％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 157.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 150 mL에 화합물 8-니트로소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(7.0g, 44.8 mmol)을 용해시키고, 아연분말(29.3 g, 448.0 mmol)을 가하고, 0 ℃ 조건에서 아세트산 30 mL를 적하한다. 적하가 완료되면, 30 ℃에서 교반하면서 20분간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 증발시켜 조생성물인 화합물 8-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(3.43 g, 수율 54％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 143.1(M+1).
단계 (C):
이소프로필알코올 150 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.52 g, 10.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.17 g, 40.0 mmol) 및 8-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(1.72 g, 12.0 mmol)을 가한다(현탁액). 95 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 물 300 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(3.17 g, 수율 70％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 458.2(M+1).
단계 (D):
에탄올 120 mL와 물40 mL의 혼합용액에 화합물 8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(3.17 g, 7.0 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(1.50 g, 28.0 mmol) 및 철분말(1.56 g, 28.0 mmol)을 가한다. 80 ℃ 까지 승온시키고 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 또한 적당한 량의 에틸아세테이트로 여과 잔류물을 세척하고, 여과액에 물 200 mL를 가하여, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 또한 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(3.02 g, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 428.2(M+1).
단계 (E):
아세트산 80 mL에 화합물 8-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(2.95 g, 6.9 mmol)을 용해시키고, 트리에틸오르토포르메이트(5.11 g, 34.5 mmol)를 가하고, 116 ℃까지 승온시키고 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(2.31 g, 수율 77％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 438.2(M+1).
단계 (F):
디클로로메탄 80 mL에 데스-마틴 산화제(3.01 g, 7.1 mmol)를 용해시키고, 디클로로메탄 20 mL에 화합물 8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(2.05 g, 4.7 mmol)을 용해시켜 반응액에 적하하여, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 60 mL와 포화염화나트륨 수용액 60 mL로 각각 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(1.3 g, 수율 64％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 436.2(M+1).
단계 (G):
무수 테트라히드로푸란 30 mL에 디에틸시아노메틸포스페이트 (798 mg, 4.5 mmol)를 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 0 ℃에서 60％의 수소화 나트륨(180 mg, 4.5 mmol)을 놓고 30분간 교반한다. 무수 테트라히드로푸란 15 mL에 화합물 8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(1.31 g, 3.0 mmol)을 용해시켜 반응액에 적하하여, 실온에서 질소가스 보호 하에 교반하면서 2시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (879 mg, 수율 64％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 459.2(M+1).
단계 (H):
메탄올 24 mL와 테트라히드로푸란 8 mL에 화합물 2-(8-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴(820 mg,1.8 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 8 mL를 가하고, 35 ℃에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 8-9로 조절하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-(8-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (302 mg, 수율 55％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.81(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.43(t, J＝2.9Hz, 1H), 6.90(dd, J＝3.2, 1.9Hz, 1H), 5.76(s, J＝2.0Hz, 1H), 3.98(d, J＝20.5Hz, 2H), 3.00(d,J＝14.7Hz, 2H), 2.79(d, J＝15.0Hz, 1H), 2.57(d,J＝15.2Hz, 1H), 2.36-2.22(m, 2H), 1.83-1.64(m, 2H). LCMS ESI(+)m/z: 305.2(M+1).
실시예 21
Figure pct00052
2-(8-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00053
단계 (A):
메탄올 10 mL에 화합물 2-(8-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (100 mg,0.33 mmol)을 용해시키고, 팔라듐-카본(106 mg, 0.10 mmol)를 가하여, 수소가스 조건에서 상온하에 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 적당한 량의 메탄올으로 여과 잔류물을 세척하고, 여과액을 감압농축시켜, 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물 2-(8-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴 (부분입체 이성질체 혼합물, 35 mg, 수율 40％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.80(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.24(s, 0.38H), 8.20(s, 0.62H), 7.45-7.42(m,1H), 6.89(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 0.38H), 6.81(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 0.62H), 3.82(s, 2H), 2.75(d, J＝8.1Hz, 1.24H), 2.63(d, J＝8.1Hz, 0.76H), 2.59-2.57(m, 0.38H), 2.41-2.34(m, 0.62H), 2.34-2.10(m, 3H), 1.98-1.84(m, 3H), 1.84-1.70(m, 0.76H), 1.64-1.58(m, 1.24H).LCMS ESI(+)m/z: 307.2(M+1).
실시예 22
Figure pct00054
2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00055
단계 (A):
디클로로메탄 70 mL에 데스-마틴 산화제(7.30g, 17.1 mmol)를 용해시키고, 디클로로메탄 50 mL에 화합물 8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(5.20g, 11.4 mmol)을 용해시켜 반응액에 적하하여, 실온에서 교반하면서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화염화나트륨 수용액 500 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(5.6g, 수율 72％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 456.2(M+1).
단계 (B):
무수 테트라히드로푸란 100 mL에 디에틸시아노메틸포스페이트 (3.27g, 18.5 mmol)를 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 0 ℃에서 60％의 수소화 나트륨(738 mg, 60％, 18.5 mmol)을 가하고 30분간 교반한다. 무수 테트라히드로푸란 100 mL에 화합물 8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(5.6g, 12.3 mmol)을 용해시켜 반응액에 적하하고, 실온에서, 질소가스 보호 하에 교반하면서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 적당한 량의 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발으로 농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (4.37g, 수율 74％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 479.2(M+1).
단계 (C):
에탄올 120 mL 및 물 40 mL의 혼합용액에 화합물 2-(8-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (2.37g, 5.0 mmol)을 가한 후(현탁액), 순서대로 염화암모늄 고체(1.32g, 24.8 mmol) 및 철분말(1.38g, 24.8 mmol)을 가한다. 80 ℃까지 승온시키고 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 적당한 량의 에틸아세테이트로 여과 잔류물을 세척하고, 여과액에 물 200 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×250 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(8-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (1.58g, 수율 65％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 449.2(M+1).
단계 (D):
테트라히드로푸란 20 mL에 트리에틸옥소늄테트라플루오로화붕소(661 mg, 3.48 mmol) 및 R-락트아미드(310 mg, 3.48 mmol)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 2시간 반응시킨다. 감압농축시켜 무색의 오일상 물질을 얻어서, 무수 에탄올15 mL에 용해시키고, 무수 에탄올에 용해된 오일상 물질을, 화합물 2-(8-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (520 mg, 1.16 mmol)을 용해한 무수 에탄올 15 mL에 가한다. 75 ℃까지 승온시키고 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 물 50 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 100 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (480 mg, 수율 82％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 503.2(M+1).
단계 (E):
메탄올 9 mL에 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸 -6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (360 mg, 0.71 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 35 ℃에서 교반하면서 8시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 8-9로 조절하고, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (32 mg, 수율 12％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.77(d, J＝26.3Hz, 1H), 8.49(d, J＝5.7Hz, 1H), 7.46-7.30(m, 1H), 6.95(dd, J＝115.2, 2.4Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 4.98-4.80(m, 1H), 4.31-3.72(m, 2H), 2.73(d, J＝7.0Hz, 1H), 2.70-2.54(m, 3H), 2.38-1.73(m, 6H), 1.64(d, J＝6.2Hz, 3H), 1.57-1.44(m, 1H).LCMS ESI(+)m/z: 326.2(M+1).
실시예 23
Figure pct00056
2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00057
단계 (A):
메탄올 35 mL에 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일리덴)아세토니트릴 (480 mg, 0.96 mmol)을 용해시키고, 팔라듐-카본(202 mg, 0.19 mmol)을 가하고, 수소가스풍선을 설치하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 적당한 량의 메탄올로 여과 잔류물을 세척하고, 여과액을 감압농축시켜 조생성물인 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴 (360 mg, 수율 74％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 505.2(M+1).
단계 (B):
메탄올 9 mL에 화합물2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴 (360 mg, 0.71 mmol)을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 3 mL를 가하고, 35 ℃에서 교반하면서 8시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 아세트산으로 pH 8-9로 조절하고, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(8-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세토니트릴 (부분입체 이성질체, 32 mg, 수율 12％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.80(s, 1H), 11.73(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.43(t, J＝2.4Hz, 1H), 7.35(t, J＝2.5Hz, 1H), 7.09(d, J＝2.1Hz, 1H), 6.80(d, J＝2.7Hz, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 4.98-4.88(m, 1H), 4.88-4.78(m, 1H), 4.25(t, J＝6.4Hz, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 3.84(t, J＝6.4Hz, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 2.73(d, J＝7.0Hz, 2H), 2.66(d, J＝5.8Hz, 2H), 2.64-2.52(m, 4H), 2.38-1.73(m, 12H), 1.65(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.56-1.50(m, 1H), 1.50-1.44(m, 1H).LCMS ESI(+)m/z: 326.2(M+1).
실시예 24
Figure pct00058
3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00059
단계 (A):
물 20 mL와 아세트산 9 mL에 1-Boc-피페라진(1.86g, 10.0 mmol)을 용해시키고, 물 20 mL에 아질산나트륨(4.14g, 60.0 mmol)을 용해시킨다. 0 ℃에서, 반응 시스템에 아질산나트륨 수용액을 천천히 적하하고, 실온에서 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응이 완료되면, 에틸아세테이트 150 mL로 3번씩 나눠서 추출한다. 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-Boc-4-니트로소피페라진(1.46g, 수율 68％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 159.1(M+1).
단계 (B): 1-Boc-4-아미노피페라진
실온에서, 메탄올 10 mL에 1-Boc-4-니트로소피페라진(1.46g, 6.8 mmol)을 용해시키고, 아연분말(2.20g, 33.8 mmol)을 가하고, 0 ℃까지 냉각시켜, 초산(20 mL)을 천천히 적하한 후, 질소가스 보호 하에, 실온까지 승온시켜 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9-10으로 조절하고, 물 40 mL를 가하고, 디클로로메탄 180 mL로 3번씩 나눠서 추출하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 정제하여 화합물 1-Boc-4-아미노피페라진(1.18 g, 수율 86％)을 얻는다.
단계 (C):
이소프로필알코올 60 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.18 g, 5.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(7.10 g, 55 mmol) 및 1-Boc-4-아미노피페라진(1.18 g, 5.87 mmol)을 가하고(현탁액), 질소가스 보호 하에 100 ℃까지 승온시켜 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 에틸에테르를 가하여, 다량의 황색 고체가 석출되면, 여과하고, 고체를 수집하여 건조시켜 생성물 1-Boc-4-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페라진(2.16 g, 수율 76％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 517.1(M+1).
단계 (D):
에탄올 45 mL에 화합물 1-Boc-4-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페라진(1.8 g, 3.49 mmol)을 용해시키고, 순서대로 철분말(1.17 g, 20.9 mmol), 염화암모늄(0.37 g, 6.98 mmol) 및 물 15 mL를 가하고, 75 ℃까지 승온시켜 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1-Boc-4-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페라진(930 mg, 수율 54％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 487.1(M+1).
단계 (E):
톨루엔 30 mL에 화합물 1-Boc-4-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페라진(930 mg, 1.91 mmol)을 용해시켜, 순서대로 트리에틸오르토포르메이트 (2 mL), 피리딘 염산염(23 mg, 0.2 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 115 ℃까지 승온시켜 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1-Boc-4-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진(760 mg, 수율 80％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 497.1.
단계 (F):
1,4-디옥산 5 mL에 화합물1-Boc-4-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진(200 mg, 0.4 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4 N, 2 mL)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온까지 승온시켜 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 회전 건조시켜 화합물 4-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진염산염(180 mg, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 397.1(M+1).
단계 (G):
메탄올 10 mL에 화합물 4-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진 염산염(200 mg, 0.51 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 수산화나트륨 수용액(2 N, 3 mL)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물20 mL를 가하고, 디클로로메탄으로 추출(3×80 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-(피페라진1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(120 mg, 수율 97％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 243.1(M+1).
단계 (H):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 1-(피페라진1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(48 mg, 0.2 mmol), 브로모아세토니트릴(31 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(61 mg, 0.6 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 40 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×40 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물 3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)아세토니트릴(8 mg, 수율 16％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.57(t, J＝3.2Hz, 1H), 6.81(dd, J＝3.2Hz, 2.0Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 3.41-3.39(m, 4H), 2.87-2.81(m, 4H). LCMS ESI(+)m/z: 282.1(M+1).
실시예 25
Figure pct00060
3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00061
단계 (A):
3-알릴니트릴 3 mL에 화합물 1-(피페라진1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(52 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (108 mg, 1.1 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 100 ℃에서 1시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(5×40 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켜, 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물 3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)프로피오니트릴(32 mg, 수율 48％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.74(d, J＝2.4Hz, 1H), 3.34(s, 4H), 2.78-2.71(m, 8H). LCMS ESI(+)m/z: 296.1(M+1).
실시예 26
Figure pct00062
3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)옥소프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00063
단계 (A):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 1-(피페라진1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(70 mg, 0.29 mmol), HATU (165 mg, 0.43 mmol), 2-시아노아세트산(30 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (112 mg, 0.87 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×60 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 정제하여, 화합물 3-(4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피페라진1-일)옥소프로피오니트릴 (30 mg, 수율 33％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.45(t, J＝2.8Hz, 1H), 6.78(dd, J＝3.2, 2.0Hz, 1H), 4.19(s, 2H), 3.85-3.70(m, 4H), 3.33-3.30(m, 4H). LCMS ESI(+)m/z: 310.1(M+1).
실시예 27
Figure pct00064
2-(1-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자시클로헵탄-4-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00065
단계 (A):
물 25 mL에 염산 하이드록실아민(6.12 g, 88.1 mmol)을 용해시키고, 아세트산나트륨(9.64 g, 118 mmol)을 가하여, 실온에서 10분간 교반한다. 반응 시스템에 화합물 에틸 p-사이클로헥사논포르메이트(10.0 g, 58.8 mmol)를 적하한다. 45 ℃에서 16시간 교반한다. 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하고, 유기상을 합쳐서, 물 20 mL로 세척하고, 또한 포화식염수 20 mL로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 4-에틸포르메이트사이클로헥사논옥심 (4-Ethyl formate cyclohexanone oxime, 10.9 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.02(brs, 1H), 4.19-4.09(m, 2H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.60-2.51(m, 1H), 2.49-2.40(m, 1H), 2.21-2.00(m, 4H), 1.82-1.66(m, 2H), 1.26(t, J＝7.1Hz, 3H).
단계 (B):
피리딘(15 mL)에 화합물 4-에틸포르메이트사이클로헥사논옥심 (3.32 g, 12.9 mmol)을 용해시키고, -15 ℃에서, 질소가스 보호 하에 p-톨루엔설포닐클로라이드 (4.10 g, 21.5 mmol)를 가한다. -15 ℃의 질소가스 보호 하에 2시간 교반한다. 빙수 60 mL를 부어 넣고, 20분간 교반하고, 흡인 여과하고, 물 30 mL로 세척한다. 여과 케이크를 수집하여, 감압 건조시키고, 화합물 에틸 4-((p-톨루엔설포닐옥시)이미노)사이클로헥산-1-카르복실레이트 (4.87 g, 수율 80％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J＝8.3Hz, 2H), 7.34(d, J＝8.0Hz, 2H), 4.13(q, J＝7.1Hz, 2H), 3.07-2.97(m, 1H), 2.58-2.46(m, 2H), 2.45(s, 4H), 2.28-2.12(m, 2H), 2.11-1.96(m, 2H), 1.85-1.64(m, 2H), 1.25(t, J＝7.1Hz, 3H).
단계 (C):
아세트산 35 mL에 화합물 에틸 4-((p-톨루엔설포닐옥시)이미노)사이클로헥산-1-카르복실레이트 (16.6 g, 45.9 mmol)를 용해시키고, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 수용액 40 mL를 가하고, 15분간 교반하고, 에틸아세테이트 150 mL로 물상을 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 에틸 7-옥소아자사이클로헵탄-4-카르복실레이트(5.33 g, 수율 63％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.30(s, 1H), 4.15(q, J＝7.1Hz, 2H), 3.41-3.29(m, 1H), 3.29-3.17(m, 1H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.52-2.39(m, 1H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.92-1.76(m, 2H), 1.37-1.18(m, 3H).
단계 (D):
테트라히드로푸란 50 mL에 에틸 7-옥소아자사이클로헵탄-4-카르복실레이트(3.72 g, 20.1 mmol)를 용해시켜서, 빙욕에서 질소가스 보호 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.81 g, 100 mmol)의 테트라히드로푸란 (300 mL)용액에 적하한다. 실온에서 2시간 교반하고, 60 ℃에서 4시간 교반한다. 0 ℃까지 냉각시키고, 순서대로 물(4 mL), 15％ 수산화나트륨용액(4 mL), 물(8 mL)을 적하한다. 실온에서 3시간 교반한다. 규조토로 흡인 여과하고, 테트라히드로푸란 50 mL로 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 화합물 4-하이드록시메틸 아자사이클로헵탄 (2.31 g, 수율 89％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.56-3.45(m, 2H), 3.08-2.72(m, 4H), 1.94-1.73(m, 4H), 1.66-1.52(m, 1H), 1.50-1.35(m, 2H).
단계 (E):
디클로로메탄 100 mL에 화합물 4-하이드록시메틸 아자사이클로헵탄(2.31 g, 17.9 mmol)을 용해시키고, 실온에서 순서대로 아질산나트륨(3.70 g, 53.6 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(10.2 g, 53.6 mmol)을 가한다. 35 ℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-니트로소-4-하이드록시메틸 아자사이클로헵탄 (2.19 g, 수율 77％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.83-4.63(m, 1H), 4.12-3.96(m, 1H), 3.92-3.70(m, 1H), 3.68-3.43(m, 3H), 2.30-2.14(m, 1H), 2.09-1.79(m, 3H), 1.78-1.40(m, 3H), 1.27-1.00(m, 1H).
단계 (F):
디클로로메탄 20 mL에 화합물 1-니트로소-4-하이드록시메틸 아자사이클로헵탄(1.10 g, 6.95 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서 질소가스 보호 하에 트리에틸아민(1.19 g, 10.4 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(1.19 g, 10.4 mmol)를 적하한다. 빙욕에서 2시간 교반한다. 물(10 mL)을 가하고, 실온에서 15분간 교반한다. 에틸아세테이트 (100 mL)를 가하여, 유기상을 분리해 내어, 물(30 mL)로 2번 세척하고, 또한 포화식염수(30 mL)로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 (1-니트로소아자사이클로헵탄-4-일)메틸메탄설포네이트(1.64 g, 수율 100％)를 얻는다.
단계 (G):
무수 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 화합물 (1-니트로소아자사이클로헵탄-4-일)메틸메탄설포네이트(1.64 g, 6.94 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 시안화나트륨 용액(1.02 g, 20.8 mmol)을 적하한다. 80 ℃에서 5시간 교반한다. 감압농축시킨다. 반응액을 물 20 mL에 부어 넣고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 물(20 mL)로 세척하고, 또한 포화식염수(20 mL)로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 1-니트로소-4-시아노메틸아자사이클로헵탄(1.09 g, 수율 94％)을 얻는다.
단계 (H):
메탄올 20 mL에 화합물 1-니트로소-4-시아노메틸아자사이클로헵탄(600 mg, 3.59 mmol)을 용해시키고, 실온에서 순서대로 아연분말(4.69 g, 71.8 mmol)을 가하고, 아세트산(5 mL)을 한 방울씩 천천히 적하한다. 35 ℃에서 15분간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 메탄올 20 mL로 세척하고, 여과액을 농축시켜, 얻어진 오일상물질의 1-아미노-4-시아노메틸아자사이클로헵탄을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다.
단계 (I):
이소프로필알코올 25 mL에 전 단계의 조생성물인 화합물 1-아미노-4-시아노메틸아자사이클로헵탄을 용해시키고, 순서대로 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.20 mL, 17.1 mmol) 및 4-클로로-5-니트로-1-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.00 g, 2.84 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 85 ℃까지 가열하고, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-((5-니트로-1-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴 (450 mg, 수율 34％)을 얻는다.
단계 (J):
에탄올 25 mL에 화합물 2-(1-((5-니트로-1-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴 (527 mg, 1.12 mmol)을 가하고, 실온에서 순서대로 철분말(1.26 g, 22.5 mmol) 및 포화염화암모늄수용액(1.5 mL)을 가하고, 75 ℃에서 교반하면서 5분간 반응시킨다. 뜨거울 때 규조토로 흡인 여과하고, 메탄올 20 mL로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해, 화합물 2-(1-((5-아미노-1-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴 (200 mg, 수율 41％)을 얻는다.
단계 (K):
질소가스 보호 하에, 건조된 테트라히드로푸란 8 mL에 R-락트아미드(107 mg, 1.23 mmol) 및 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트(234 mg, 1.24 mmol)를 가하고, 30 ℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 건조된 에탄올 3 mL에 잔류물을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 화합물 2-(1-((5-아미노-1-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴 (180 mg, 0.41 mmol)을 가하고, 75 ℃에서 교반하면서 1시간 반응시킨다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액(10 mL) 및 에틸아세테이트(15 mL)를 가하고, 5분간 교반한다. 유기상을 분리해 내어, 에틸아세테이트 15 mL로 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 물 10 mL로 세척하고, 또한 포화식염수 10 mL로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(1-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴 (980 mg, 수율 49％)을 얻는다.
단계 (L):
메탄올 3 mL에 화합물 2-(1-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아자사이클로헵탄-4-일)아세토니트릴(98 mg, 0.2 mmol)을 용해시키고, 1 N 수산화나트륨용액(1 mL,1.0 mmol)을 가한다. 35 ℃에서 7시간 교반한다. 디클로로메탄 40 mL로 반응액을 희석하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거한다. 잔여물은 TLC를 통해정제하여 화합물 2-(1-(2-((R)-1-하이드록시에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-6-아자시클로헵탄-4-일)아세토니트릴(40 mg, 수율 59％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.87(s, 1H), 8.59-8.47(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 6.76-6.64(m, 1H), 5.36-5.25(m, 1H), 5.25-5.14(m, 1H), 3.90-3.62(m, 2H), 3.28-3.01(m, 2H), 2.69-2.59(m, 2H), 2.12-1.63(m, 7H), 1.58(d, J＝6.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 339.1(M+1).
실시예 28
Figure pct00066
3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00067
단계 (A):
이소프로필알코올 100 mL에 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.80 g, 13.7 mmol), tert-부톡시카르보닐하이드라진(1.98 g, 15.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.81 mL,27.3 mmol)을 가한다. 85 ℃에서 질소가스 보호 하에 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 감압증발로 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-(5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]-4-일)하이드라지노 tert-부틸 에스테르(4.56 g, 수율 75％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.73(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.06(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.61(d, J＝4.1Hz, 1H), 7.31(d, J＝8.1Hz, 2H), 6.96(d, J＝4.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.46(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 448.1(M+1).
단계 (B):
메탄올 250 mL에 화합물 2-(5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]-4-일)하이드라지노 tert-부틸 에스테르(4.56 g, 10.2 mmol)를 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(2.78 g)을 가한다. 수소가스 분위기 하에, 실온에서 혼합물을 16시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 메탄올(20 mL)로 2번 세척한다. 감압증발으로 여과액의 용매를 제거하여, 화합물 2-(5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]-4-일)하이드라지노 tert-부틸 에스테르(4.25 g, 수율 100％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99(d, J＝8.3Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.49(d, J＝4.1Hz, 1H), 7.23(d, J＝8.2Hz, 3H), 6.69(d, J＝4.1Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 2.36(s, 4H), 1.43(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 418.1(M+1).
단계 (C):
톨루엔 150 mL에 화합물 2-(5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]-4-일)하이드라지노 tert-부틸 에스테르(4.25 g, 10.2 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (1.81 g, 12.2 mmol) 및 피리딘 염산염(116 mg, 1.0 mmol)을 가한다. 질소가스 보호 하에 115 ℃까지 승온시키고 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 감압증발로 반응액의 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 tert-부틸(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)카바메이트(4.35 g, 수율 100％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.05(d, J＝8.3Hz, 2H), 7.91(brs, 1H), 7.91(s, 1H), 7.58(d, J＝2.8Hz, 1H), 7.25(d, J＝8.4Hz, 1H), 6.58(d, J＝2.8Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.49(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 428.1(M+1).
단계 (D):
아세톤 400 mL에 화합물 tert-부틸(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)카바메이트(3.69 g, 8.63 mmol)를 용해시키고, 수산화나트륨(726 mg, 13.0 mmol)분말을 가하여, 실온에서 10분간 교반한다. 반응액에 에틸 2-브로모부티레이트(5.05 g, 25.9 mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 여과 케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 메틸 에틸-2-((tert-부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부티레이트(4.08 g, 수율 87％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.14(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.78(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.29(d, J＝8.3Hz, 2H), 6.69(d, J＝3.9Hz, 1H), 4.98-4.79(m, 1H), 4.33(q, J＝7.1Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.59-1.48(m, 2H), 1.36(t, J＝9.2, 5.1Hz, 3H), 1.33-1.12(m, 9H), 0.81(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 542.2(M+1).
단계 (E):
디클로로메탄 33 mL와 메탄올의 혼합용매(부피비는 10:1)에 화합물 메틸 에틸-2-((tert-부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부티레이트(4.08 g, 7.53 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서 4 N의 염화수소의 다이옥산 용액(15 mL)을 적하한다. 질소가스 보호 하에 실온까지 승온시키고 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액 80 mL를 가하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부티레이트(3.10 g, 수율 93％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.10(d, J＝8.4Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.77(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.91(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.74(d, J＝7.8Hz, 1H), 4.33-4.16(m, 2H), 3.85-3.76(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.26(t, J＝7.2Hz, 3H), 1.14(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 442.1(M+1).
단계 (F):
에탄올 200 mL에 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부티레이트(3.10 g, 7.02 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서, 질소가스 보호 하에 수소화붕소나트륨(797 mg, 21.1 mmol)을 가하여, 실온에서 48시간 교반한다. 0 ℃에서, 반응에 1 N 묽은 염산 용액을 적하하여, 반응액을 중성으로 조절한다. 물 50 mL를 가하고, 실온에서 교반한다. 1 N 묽은 염산으로 중성으로 조절하고, 감압증발로 용매를 제거한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압증발으로 용매를 제거하여, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부탄-1-올(1.97 g, 수율 69％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.02(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.92(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.40(d, J＝8.1Hz, 2H), 7.16(d, J＝4.0Hz, 1H), 6.95(d, J＝2.7Hz, 1H), 4.89(t, J＝5.0Hz, 1H), 3.54-3.44(m, 1H), 3.37-3-.34(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.42-1.32(m, 2H), 0.83(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 400.1(M+1).
단계 (G):
빙욕 냉각 및 질소가스 보호 하에, 톨루엔 120 mL에 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부탄-1-올(1.72 g, 4.31 mmol), DBU(3.28 g, 21.5 mmol) 및 DPPA(3.55 g, 12.9 mmol)를 가한다. 75 ℃까지 승온시키고, 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 N-(1-아지도부틸-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.10 g, 수율 60％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.12(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.96(s, 1H), 7.81(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.27(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.01(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.41(s, 1H), 3.68(dd, J＝12.0, 2.8Hz, 1H), 3.47-3.34(m, 2H), 1.52-1.41(m, 2H), 0.91(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 425.1(M+1).
단계 (H):
메탄올 200 mL에 화합물 N-(1-아지도부틸-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.10 g, 2.59 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(220 mg)을 가한다. 수소가스로 대체하고, 수소가스 분위기 하에, 실온에서 6시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 20 mL로 여과 케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시켜 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)부탄-1,2-디아민(1.03 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.12(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.76(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.27(d, J＝8.0Hz, 2H), 7.12(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.99(d, J＝2.0Hz, 1H), 3.15(s, 1H), 3.09(dd, J＝13.1, 3.3Hz, 1H), 2.64(dd, J＝13.1, 8.8Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.44-1.27(m, 3H), 0.83(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 399.1(M+1).
단계 (I):
메탄올 50 mL에 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)부탄-1,2-디아민(1.03 g, 2.58 mmol)을 용해시키고, 파라포름알데하이드(101 mg, 3.36 mmol)를 가한다. 70 ℃까지 가열하고, 16시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하여, 메탄올 10 mL로 세척한다. 감압증발으로 여과액의 용매를 제거하여, 화합물 1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(1.06 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.94-8.77(m, 1H), 8.13-8.07(m, 2H), 7.79-7.67(m, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.08(m, 1H), 4.53-3.97(m, 2H), 3.80-3.37(m, 3H), 2.42-2.30(m, 3H), 1.83-1.59(m, 2H), 0.96-0.74(m, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 411.1(M+1).
단계 (J):
메탄올 3 mL에 화합물 1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(60 mg, 0.15 mmol)을 용해시키고, 2 N 수산화나트륨용액(1.0 mL,2.0 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 물 10 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트로 추출(3×5 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 5 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하여, 감압증발으로 용매를 제거한다. 조생성물인 화합물 1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(50 mg, 조생성물 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 257.1(M+1).
단계 (K):
디클로로메탄 4 mL에 화합물 1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(50 mg, 0.2 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 및 빙욕에서 순서대로 시아노아세트산(20 mg, 0.24 mmol), HOBT(37 mg, 0.27 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (38 mg, 0.31 mmol) 및 EDCI(60 mg, 0.31 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴(20 mg, 수율 32％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.90(s, 1H), 8.75-8.17(m, 2H), 7.47(s, 1H), 6.70(s, 1H), 5.03-4.68(m, 2H), 4.24-3.85(m, 4H), 3.54-3.42(m, 1H), 1.51-1.28(m, 2H), 0.82-0.69(m, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 324.1(M+1).
실시예 29
Figure pct00068
3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸리딘-1-일)프로피오니트릴
Figure pct00069
단계 (A):
아크릴로니트릴 3 mL에 화합물 1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(70 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (86 mg, 0.85 mmol)을 용해시킨다. 120 ℃에서 마이크로파 하에 16시간 교반한다. 감압증발으로 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 3-(4-에틸-3-(6-톨루엔설포닐 이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸리딘-1-일)프로피오니트릴(50 mg, 수율 63％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 464.1(M+).
단계 (B):
무수 테트라히드로푸란 5 mL에 화합물 3-(4-에틸-3-(6-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸리딘-1-일)프로피오니트릴(50 mg, 0.11 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서 60％의 수소화나트륨(22 mg, 0.54 mmol)을 가한다. 실온까지 승온시켜 4시간 교반한다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액 15 mL에 부어 가한다. 반응액을 중화시키고, 감압증발으로 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸리딘-1-일)프로피오니트릴(150 mg, 수율 48％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.03(s, 1H), 8.06-7.99(m, 2H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.75-7.64(m, 2H), 7.49(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.29(dd, J＝6.1, 2.5Hz, 1H), 6.16-6.10(m, 2H), 5.18(s, 2H), 2.01(s, 1H), 0.86-0.76(m, 4H). LCMS ESI(+)m/z: 310.1(M+1).
실시예 30
Figure pct00070
3-(4-메틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00071
단계 (A):
아세톤 400 mL에 화합물 tert-부틸(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)카바메이트(3.60 g, 8.42 mmol)을 용해시키고, 수산화나트륨(709 mg, 12.6 mmol)분말을 가하고, 실온에서 10분간 교반한다. 반응액에 에틸 2-브로모프로피오네이트(4.57 g, 25.3 mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 여과 케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 메틸 2-((부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로피오네이트(2.85 g, 수율 64％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.15(d, J＝8.2Hz, 2H), 7.80(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.30(d, J＝8.3Hz, 2H), 6.71(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.24-5.04(m, 1H), 4.29(q, J＝7.0Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.40-1.14(m, 15H). LCMS ESI(+)m/z: 528.2(M+1).
단계 (B):
디클로로메탄 30 mL와 메탄올의 혼합 용매(부피비 10:1)에 화합물 메틸 2-((부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로피오네이트(2.85 g, 5.4 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서 4 N의 염화수소의 다이옥산용액(10 mL)을 적하한다. 질소가스 보호 하에 실온까지 승온시키고 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액 30 mL를 가하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로피오네이트(2.12 g, 수율 92％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.11(d, J＝8.4Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.78(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.26(d, J＝8.0Hz, 2H), 6.90(d, J＝3.9Hz, 1H), 5.80(d, J＝6.1Hz, 1H), 4.32-4.18(m, 2H), 4.00-3.91(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.43(d, J＝7.1Hz, 3H), 1.27(t, J＝7.1Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 428.0(M+1).
단계 (C):
에탄올 50 mL에 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로피오네이트(2.12 g, 4.96 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서, 질소가스 보호 하에 수소화붕소나트륨(563 mg, 14.9 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반한다. 0 ℃에서, 반응에 1 N의 묽은 염산 용액을 적하하고, 반응액을 중성으로 조절하여, 감압증발으로 용매를 제거한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압증발으로 용매를 제거하여, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로필-1-올(1.48 g, 수율 77％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.92(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.40(d, J＝8.2Hz, 2H), 7.15(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.94(d, J＝5.2Hz, 1H), 3.46-3.33(m, 4H), 2.32(s, 3H), 0.90(d, J＝5.7Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 386.1(M+1).
단계 (D):
빙욕 냉각 및 질소가스 보호 하에, 톨루엔 100 mL에 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)프로판-1-올(1.68 g, 4.36 mmol), DBU(3.32 g, 21.8 mmol) 및 DPPA(3.60 g, 13.1 mmol)를 가한다. 100 ℃까지 승온시켜, 4시간 교반한다. 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 N-(1-아지도프로필-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.26 g, 수율 67％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.12(d, J＝8.2Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 7.80(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.28(d, 2H), 6.98(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 3.68-3.52(m, 2H), 3.49-3.37(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.84-1.53(m, 2H), 1.04(d, J＝6.1Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 411.1(M+1).
단계 (E):
메탄올 100 mL에 화합물 N-(1-아지도프로필-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.20 g, 2.59 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(240 mg)을 가한다. 수소가스로 대체하고, 수소가스 분위기 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 20 mL로 여과 케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)프로판-1,2-디아민(1.16 g, 수율 98％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.11(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.96(s, 1H), 7.76(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.26(d, J＝8.4Hz, 5H), 7.10(d, J＝4.0Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 3.39-3.29(m, 1H), 3.02(dd, J＝13.2, 3.6Hz, 1H), 2.65(dd, J＝13.2, 9.2Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 0.92(d, J＝6.2Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 385.1(M+1).
단계 (F):
메탄올 50 mL에 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)프로판-1,2-디아민(1.16 g, 3.02 mmol)을 용해시키고, 파라포름알데하이드(109 mg, 3.62 mmol)를 가한다. 70 ℃까지 가열하고, 16시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 세척한다. 감압증발으로 여과액의 용매를 제거하여, 화합물 1-(5-메틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(1.28 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.01(d, J＝7.7Hz, 2H), 7.88(dd, J＝21.5, 3.9Hz, 1H), 7.39(d, J＝7.7Hz, 2H), 7.24(d, J＝8.7Hz, 1H), 4.40-4.24(m, 1H), 4.15-4.01(m, 1H), 3.87-3.72(m, 1H), 3.71-3.49(m, 1H), 3.22(dd, J＝15.9, 8.6Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.55-1.44(m, 1H). LCMS ESI(+)m/z: 397.1(M+1).
단계 (G):
메탄올 9 mL에 화합물 1-(5-메틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(400 mg, 1.01 mmol)을 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액(3.0 mL, 6.0 mmol)을 용해시킨다. 35 ℃에서 40시간 교반한다. 물 15 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트로 추출(3×6 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 5 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거한다. 조생성물인 화합물 1-(5-메틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(223 mg, 수율 91％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 243.1(M+1).
단계 (H):
디클로로메탄 6 mL에 화합물1-(5-메틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(100 mg, 0.41 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 및 빙욕에서 순서대로 시아노아세트산(42 mg, 0.50 mmol), HOBT(78 mg, 0.58 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (81 mg, 0.66 mmol) 및 EDCI(127 mg, 0.66 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 3-(4-메틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 (40 mg, 수율 31％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.72(d, J＝16.2Hz, 1H), 5.03-4.80(m, 2H), 4.21-3.92(m, 4H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.31-3.23(m, 1H), 1.09-0.88(m, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 310.1(M+1).
실시예 31
Figure pct00072
3-(3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00073
단계 (A):
아세톤 400 mL에 화합물 tert-부틸(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)카바메이트(4.00 g, 9.36 mmol)를 용해시키고, 수산화나트륨(787 mg, 14.0 mmol)분말을 가하고, 실온에서 10분간 교반한다. 반응액에 에틸 2-브로모아세테이트(4.69 g, 28.1 mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 디클로로메탄(400 mL)으로 여과케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 메틸 2-((부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)아세테이트(4.34 g, 수율 90％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(d, J＝8.2Hz, 2H), 7.81(d, J＝3.9Hz, 1H), 7.29(d, J＝8.4Hz, 2H), 6.72(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.17-4.78(m, 1H), 4.33-4.17(m, 2H), 4.15-3.96(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.62-1.36(m, 3H), 1.35-1.15(m, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 514.1(M+1).
단계 (B):
디클로로메탄 45 mL와 메탄올의 혼합 용매(부피비는 10:1)에 화합물 메틸 2-((부톡시카르보닐)(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)아세테이트(4.34 g, 8.45 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서, 4 N의 염화수소의 다이옥산용액(15 mL)을 적하한다. 질소가스 보호 하에 실온까지 승온시켜 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시킨다. 포화탄산수소나트륨 용액 30 mL를 가하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트 추출(3×30 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 10 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)아세테이트(3.49 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.10(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.78(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.24(d, J＝8.4Hz, 2H), 6.92(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.73(s, 1H), 4.26(q, J＝7.2Hz, 2H), 3.95(d, J＝4.9Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.27(t, J＝7.2Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 414.0(M+1).
단계 (C):
에탄올 100 mL에 화합물 메틸 에틸-2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)아세테이트(3.49 g, 4.96 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서, 질소가스 보호 하에 수소화붕소나트륨(958 mg, 25.3 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 0 ℃에서 반응에 1 N의 묽은 염산 용액을 적하하여 반응액을 중성으로 조절하고 감압증발으로 용매를 제거한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압증발으로 용매를 제거하며, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)에틸-1-올(2.98 g, 수율 95％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 372.0(M+1).
단계 (D):
빙욕 냉각 및 질소가스 보호 하에, 톨루엔 100 mL에 화합물 2-((6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)에틸-1-올(2.98 g, 8.02 mmol), DBU(6.11 g, 40.1 mmol) 및 DPPA(6.62 g, 24.1 mmol)를 가한다. 110 ℃까지 승온시키고, 1시간 교반한다. 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 N-(1-아지도에틸-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.16 g, 수율 36％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.11(d, J＝8.4Hz, 2H), 8.00(s, 1H), 7.80(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.26(d, J＝8.4Hz, 2H), 6.94(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.40(t, J＝5.2Hz, 1H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 2.35(s, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 397.1(M+1).
단계 (E):
메탄올 60 mL에 화합물 N-(1-아지도에틸-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)-아민(1.06 g, 2.59 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(212 mg)을 가한다. 수소가스로 대체하고, 수소가스 분위기 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 20 mL로 여과케이크를 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)에탄-1,2-디아민(1.16 g, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 371.1(M+1).
단계 (F):
메탄올 50 mL에 화합물 N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)에탄-1,2-디아민(1.16 g, 3.13 mmol)을 용해시키고, 파라포름알데하이드(113 mg, 3.76 mmol)를 가한다. 70 ℃까지 가열하고, 16시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 세척한다. 감압증발으로 여과액의 용매를 제거하여, 화합물 1-(이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(1.16 g, 수율 97％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 383.1(M+1).
단계 (G):
메탄올 9 mL에 화합물 1-(이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(400 mg, 1.05 mmol)을 용해시키고, 2N 수산화나트륨용액(3.0 mL, 6.0 mmol)을 가한다. 실온에서 7시간 교반한다. 물 10 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트 15 mL로 잔여물을 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 5 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거하여 조생성물인 화합물 1-(5-이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(277 mg, 조생성물 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 229.1(M+1).
단계 (H):
디클로로메탄 6 mL에 화합물 1-(5-이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(100 mg, 0.44 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 빙욕에서 순서대로 시아노아세트산(45 mg, 0.53 mmol), HOBT(83 mg, 0.61 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (86 mg, 0.70 mmol) 및 EDCI(134 mg, 0.70 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 3-(3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 (40 mg, 수율 30％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.88(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.39-8.32(m, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 6.77-6.70(m, 1H), 4.95-4.79(m, 2H), 4.19-3.99(m, 2H), 3.86-3.74(m, 4H). LCMS ESI(+)m/z: 296.1(M+1).
실시예 32
Figure pct00074
(R)-3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00075
단계 (A):
메탄올 200 mL에 화합물 D-2-아미노부티르산(25.0 g, 242 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서, 질소가스 보호 하에 염화티오닐(35.2 mL, 485 mmol)을 적하한다. 빙욕에서 1시간 교반한 후, 70 ℃까지 승온시키고 3시간 교반한다. 반응이 완료되면, 실온까지 식히고, 감압농축시켜, 화합물 메틸 D-2-아미노부티레이트 염산염(37.2 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.68(s, 3H), 3.96(s, 1H), 3.75(s, 3H), 1.90-1.80(m, 2H), 0.92(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 117.1(M+1).
단계 (B):
테트라히드로푸란 200 mL에 화합물 메틸 D-2-아미노부티레이트 염산염(10.0 g, 65.1 mmol)을 용해시키고, 실온에서 순서대로 트리에틸아민 (9.05 mL, 65.1 mmol) 및 벤즈알데하이드(7.60 g, 71.6 mmol)를 가한다. 30 ℃에서 48시간 교반하고, 여과하여, 여과케이크를 테트라히드로푸란 75 mL로 세척하고, 여과액은 감압농축시켜, 메탄올 200 mL에 용해시키고, 빙욕에서 수소화붕소나트륨(2.71 g, 71.6 mmol)을 몇번 나눠서 가한다. 빙욕에서 3시간 교반한다. 1N의 묽은 염산으로 반응을 퀀칭하고, 또한 pH를 중성으로 조절한다. 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 50 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 메틸 D-2-벤질아미노부티레이트(11.4 g, 수율 84％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.20(m, 5H), 3.81(d, J＝13.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.64(d, J＝13.0Hz, 1H), 3.23(t, J＝6.5Hz, 1H), 1.74-1.62(m, 2H), 0.94(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 208.1(M+1).
단계 (C):
디클로로메탄 150 mL에 화합물 메틸 D-2-벤질아미노부티레이트(11.4 g, 55.0 mmol)를 용해시키고, 실온에서 순서대로 아질산나트륨(5.69 g, 82.5 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(15.7 g, 82.5 mmol)을 가한다. 30 ℃에서 2시간 교반하고, 여과하여, 여과케이크를 클로로메탄 50 mL로 세척하고, 여과액을 감압농축시킨다. 잔여물은 에틸아세테이트 100 mL와 물 50 mL으로 층분리시킨다. 유기상을 분리해 내어 에틸아세테이트로 추출(3×10 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 화합물 메틸 D-2-((N-벤질-N-니트로소)아미노)부티레이트(12.3 g, 수율 95％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25(m, 3.8H), 7.11(m, 1.2H), 5.42-5.25(m, 0.9H), 5.00(d, J＝14.8Hz, 0.6H), 4.95(dd, J＝9.4, 6.0Hz, 0.6H), 4.73(t, J＝7.5Hz, 0.4H), 4.59(d, J＝14.8Hz, 0.6H), 3.61(s, 1.8H), 3.46(s, 1.2H), 2.29-1.90(m, 1.6H), 1.75-1.57(m, 0.5H), 0.87(t, J＝7.4Hz, 1.9H), 0.81(dt, J＝28.3, 7.4Hz, 3H), 0.74(t, J＝7.5Hz, 1.2H). LCMS ESI(+)m/z: 237.1(M+1).
단계 (D):
에틸에테르 100 mL에 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.21 g, 84.7 mmol)을 현탁시키고, 실온에서 질소가스 보호 하에 화합물 메틸 D-2-((N-벤질-N-니트로소)아미노)부티레이트(5.00 g, 21.2 mmol)의 에틸에테르(10 mL)용액을 적하하고, 적하속도는 환류 반응 때까지 유지한다. 40 ℃에서 교반하면서 0.5시간 반응시킨다. 빙욕에서 순서대로 물 3.2 mL, 15％ 수산화나트륨용액 3.2 mL및 물 9.6 mL로 반응을 퀀칭한다. 실온에서 5분간 교반한다. 유기상을 분리해 내어, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜, 얻어진 오일상 물질 (R)-2-(1-벤질하이드라지노)부탄-1-올을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26(m, 5H), 3.88-3.66(m, 4H), 2.72-2.62(m, 1H), 1.74-1.62(m, 1H), 1.59-1.47(m, 1H), 0.98(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 195.1(M+1).
단계 (E):
이소프로필알코올 100 mL에 전 단계의 조생성물인 화합물 (R)-2-(1-벤질하이드라지노)부탄-1-올을 용해시키고, 순서대로 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.2 mL, 56.9 mmol) 및 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.00g, 14.2 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 85 ℃까지 가열하고, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-벤질-2-(5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)하이드라지노)부탄-1-올(5.91 g, 두 단계의 수율 82％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.01(d, J＝112.2Hz, 1H), 9.00(d, J＝5.2Hz, 1H), 8.02(dd, J＝8.4, 4.3Hz, 2H), 7.55-7.41(m, 2H), 7.33-7.06(m, 7H), 4.29-3.68(m, 4H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.87-1.42(m, 2H), 0.96(dt, J＝36.8, 7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 510.0(M+1).
단계 (F):
에탄올 120 mL에 화합물 (R)-2-(1-벤질-2-(5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)하이드라지노)부탄-1-올(5.90 g, 11.6 mmol)을 가하고, 실온에서 순서대로 철분말(12.9 g, 232 mmol)및 포화염화암모늄(40 mL)을 가하여, 80 ℃에서 교반하면서 15분간 반응시킨다. 뜨거울 때 규조토로 흡인 여과하고, 메탄올 30 mL로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 물 60 mL와 에틸아세테이트 60 mL에 층분리시킨다. 유기상을 분리해 내고, 에틸아세테이트 60 mL로 물상을 4번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 물 30 mL로 세척하고, 포화식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-2-(1-벤질-2-(5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)하이드라지노)부탄-1-올(2.45 g, 수율 44％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99(d, J＝8.4Hz, 3H), 7.71(s, 1H), 7.45(d, J＝4.1Hz, 1H), 7.26-7.16(m, 7H), 6.75(d, J＝3.9Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 4.03-3.90(m, 2H), 3.89-3.64(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.86-1.69(m, 2H), 1.50-1.39(m, 1H), 1.26(t, J＝7.1Hz, 1H), 0.95(t, J＝7.6Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 480.1(M+1).
단계 (G):
아세트산 6 mL에 화합물 (R)-2-(1-벤질-2-(5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)하이드라지노)부탄-1-올(480 mg, 1.0 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 트리에틸오르토포르메이트(222 mg, 1.5 mmol)를 가한다. 질소가스 보호 하에, 100 ℃에서 15분간 교반한다. 감압증발으로 반응액의 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)에 의해, 화합물(R)-2-(벤질(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부탄-1-올(316 mg, 수율 65％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 490.1(M+1).
단계 (H):
빙욕 냉각 및 질소가스 보호 하에, 톨루엔 8 mL에 화합물 (R)-2-(벤질 (6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아미노)부탄-1-올(316 mg, 0.65 mmol), DBU(491 mg, 3.23 mmol) 및 DPPA(533 mg, 1.94 mmol)를 가한다. 100 ℃까지 승온시키고, 16시간 교반한다. 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-N-(1-아지도부틸-2-일)-N-벤질-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아민(216 mg, 수율 65％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 515.2(M+1).
단계 (I):
디클로로메탄 8 mL에 화합물 (R)-N-(1-아지도부틸-2-일)-N-벤질-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아민(167 mg, 0.33 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 무수 염화알루미늄 (346 mg, 2.6 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 10 mL를 가하고, 5분간 교반한다. 디클로로메탄 15 mL로 3번 추출하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 10 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-N-(1-아지도부틸-2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아민(89 mg, 수율 62％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.90(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.12(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.83(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.28(d, 2H), 7.03(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 3.68(dd, J＝12.0, 2.8Hz, 1H), 3.50-3.33(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.54-1.44(m, 2H), 0.93(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 425.0(M+1).
단계 (J):
메탄올 6 mL에 화합물 (R)-N-(1-아지도부틸 -2-일)-6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)아민(86 mg, 2.59 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 10％ 팔라듐-카본(43 mg)을 가한다. 수소가스로 대체하고, 수소가스 분위기 하에 35 ℃에서 2시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 화합물 (R)-N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)부탄-1,2-디아민(79 mg, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 399.1(M+1).
단계 (K):
메탄올 6 mL에 화합물 (R)-N2-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)부탄-1,2-디아민(79 mg, 0.20 mmol)을 용해시키고, 파라포름알데하이드(7 mg, 0.2 mmol)를 가한다. 70 ℃까지 가열하고, 16시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하고, 메탄올 5 mL로 세척한다. 감압증발으로 여과액의 용매를 제거하여, 화합물 (R)-1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(81 mg, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.94-8.77(m, 1H), 8.13-8.07(m, 2H), 7.79-7.67(m, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.08(m, 1H), 4.53-3.97(m, 2H), 3.80-3.37(m, 3H), 2.42-2.30(m, 3H), 1.83-1.59(m, 2H), 0.96-0.74(m, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 411.1(M+1).
단계 (L):
메탄올 6 mL에 화합물 (R)-1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-6-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(50 mg, 0.12 mmol)을 용해시키고, 2 N 수산화나트륨용액(1.5 mL, 3.0 mmol)을 가한다. 30 ℃에서 16시간 교반한다. 물 10 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트15 mL로 잔여물을 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 5 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거하여, 조생성물인 화합물 (R)-1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(31 mg, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 257.1(M+1).
단계 (M):
디클로로메탄 6 mL에 화합물 (R)-1-(5-에틸이미다졸리딘-1-일)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(31 mg, 0.14 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 빙욕에서 순서대로 시아노아세트산(15 mg, 0.17 mmol), HOBT(27 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (28 mg, 0.23 mmol) 및 EDCI(44 mg, 0.23 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 교반한다. 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 (R)-3-(4-에틸-3-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)이미다졸린-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 (12 mg, 수율 26％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.89(s, 1H), 8.87-8.03(m, 2H), 7.47(s, 1H), 6.70(s, 1H), 5.05-4.69(m, 2H), 4.30-3.68(m, 4H), 3.56-3.41(m, 1H), 1.54-1.27(m, 2H), 0.85-0.68(m, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 324.1(M+1).
실시예 33
Figure pct00076
2-시아노-N-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00077
단계 (A):
초산 30 mL와 물 10 mL에 tert-부틸피롤리딘-3-일카바메이트(4.33 g, 23.3 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서, 아질산나트륨(3.21 g, 46.6 mmol)을 함유하는 수용액(20 mL)을 천천히 적하한 후, 질소가스 보호 하에, 실온까지 승온시키고 18시간 교반한다. 반응이 완료되면, 0 ℃에서 물로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 (240 mL)로 3번씩 나눠서 추출하고, 여과하고, 회전 건조시키고, 정제하여, 생성물 tert-부틸 (1-니트로소피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(4.58 g, 수율 93％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 216.1(M+1).
단계 (B):
초산(5 mL)와 메탄올(50 mL)에 화합물 tert-부틸 (1-니트로소피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(4.58 g, 21.3 mmol), 아연분말(13.8 g, 213 mmol)을 현탁시키고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 회전 건조시키고, 조생성물 tert-부틸 (1-아미노피롤리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(4.28 g, 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 202.1(M+1).
단계 (C):
이소프로필알코올 100 mL에 화합물 tert-부틸 (1-아미노피롤리딘-3-일)카바메이트(7.75 g, 22 mmol)를 용해시킨 후, tert-부틸 (1-아미노피롤리딘-3-일)카바메이트(4.28 g, 21.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 g, 85.3 mmol)을 가하고, 100 ℃까지 승온시키고 20시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 tert-부틸 (1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)카바메이트(6.6 g, 수율 60％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 517.1(M+1).
단계 (D):
에탄올 12 mL와 물 4 mL에 화합물 1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(1.5 g, 2.9 mmol), 철분말(977 mg, 17.4 mmol) 및 염화암모늄(311 mg, 5.8 mmol)을 현탁시키고, 질소가스 보호 하에, 75 ℃까지 승온시켜 1시간 교반한다. 반응이 완료되면, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(770 mg, 수율 55％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 487.1.
단계 (E):
톨루엔 20 mL에 화합물 1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(770 mg, 1.58 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (1 mL) 및 피리딘 염산염(18 mg, 0.16 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 115 ℃까지 승온시키고 2시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(700 mg, 수율 89％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 497.1.
단계 (F):
디클로로메탄 10 mL에 화합물 (1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(700 mg, 1.41 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서, 트리플루오로아세트산(2 mL)를 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 5시간 교반한다. 반응이 완료되면, 회전 건조시켜, 생성물인 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-아미노트리플루오로메탄설포네이트(560 mg, 조생성물 수율 100％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 397.1(M+1).
단계 (G):
메탄올 10 mL에 화합물 1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-아미노트리플루오로메탄설포네이트(360 mg, 0.91 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서, 수산화나트륨 수용액(2 N, 3 mL)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 30 ℃에서 18시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, pH 8-9로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출(6×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-아민(140 mg,수율 64％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 243.1(M+1).
단계 (H):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-아민(70 mg, 0.29 mmol), 2-시아노아세트산(29 mg, 0.35 mmol) 및 HATU(165 mg, 0.43 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(112 mg, 0.87 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-시아노-N-(1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (30 mg, 수율 34％)를 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.88(s, 1H), 8.76(d, J＝6.8Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.47(t, J＝3.0Hz, 1H), 6.75(dd, J＝3.6, 2.0Hz, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 3.70(d, J＝1.4Hz, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 1.99-1.90(m, 1H). LCMS ESI(+)m/z: 310.1(M+1).
실시예 34
Figure pct00078
2-((1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아미노)아세토니트릴
Figure pct00079
단계 (A):
N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 화합물 1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피리딘-3-아미노(70 mg, 0.29 mmol), 브로모아세토니트릴(42 mg, 0.35 mmol)을 용해시키고, 0 ℃에서 트리에틸아민(88 mg, 0.87 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에, 실온에서 16시간 교반한다. 반응이 완료되면, 물 20 mL를 가하고, 디클로로메탄으로 추출(5×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-((1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아미노)아세토니트릴(12 mg, 수율 15％)을 제조해 낸다. 1H NMR(400MHz, CD3OD-d4) δ 9.03(s, 1H), 9.85(s, 1H), 7.66(d, J＝3.4Hz, 1H), 7.20(d, J＝3.4Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.07-4.00(m, 1H), 3.89-3.84(m, 1H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.65-3.58(m, 2H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.24-2.16(m, 1H). LCMS ESI(+)m/z: 282.1(M+1).
실시예 35
Figure pct00080
(3S,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-카르보니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00081
단계 (A):
N,N-디메틸포름아미드 70 mL에 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-에틸카르복실레이트-4-하이드록시피롤리딘(20.0 g, 71.6 mmol)을 용해시키고, 실온에서 이미다조(10.7 g, 158 mmol) 및 TBDPSCl(23.6 g, 85.9 mmol)를 가하고, 16시간 교반한다. 반응액을 물(700 mL)에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출(3×60 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수(30 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-에틸카르복실레이트-4-O-TBDPS피롤리딘 (34.3 g, 수율 92％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.56(m, 4H), 7.46-7.30(m, 11H), 5.23-5.04(m, 2H), 4.60-4.47(m, 1H), 4.41(m, 1H), 3.70-3.47(s, 3H), 3.65-3.49(m, 2H), 2.29-2.21(m, 1H), 1.93-1.83(m, 1H), 1.03(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 518.2(M+1).
단계 (B):
에탄올 80 mL에 화합물(2S,4R)-N-Cbz-2-에틸카르복실레이트-4-O-TBDPS피롤리딘 (10.0 g, 19.3 mmol)를 용해시키고(부피비는 10 : 1), 빙욕에서 고수소화붕소나트륨(2.19 g, 58.0 mmol)을 몇번 나눠서 가한다. 실온까지 승온시키고 16시간 교반한다. 1 N 염산 용액으로 반응을 퀀칭하고, 또한 중성으로 조절한다. 반응액을 감압농축시킨다. 메탄올/에틸아세테이트 혼합 용매(부피비10 : 1, 200 mL)로 3번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 100 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 흡인 여과를 거치고 여과액을 감압농축시켜 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-하이드록시메틸-4-O-TBDPS피롤리딘(8.92 g, 수율 94％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.67-7.56(m, 4H), 7.46-7.29(m, 11H), 5.21-5.09(m, 2H), 4.38-4.25(m, 2H), 3.74-3.50(m, 3H), 3.31-3.20(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.03(s, 9H).
단계 (C):
디클로로메탄 700 mL에 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-하이드록시메틸 -4-O-TBDPS피롤리딘(23.0 g, 4.96 mmol)을 용해시키고, 실온에서 데스 마틴 산화제(29.9 g, 70.5 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 교반한다. 규조토로 흡인 여과하고, 디클로로메탄 50 mL로 세척한다. 여과액에 포화탄산수소나트륨(200 mL)을 가하고, 30분간 교반한다. 흡인 여과하고, 유기상을 분리해 내어, 디클로로메탄 (100 mL)으로 물상을 2번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 식염수 30 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압증발으로 용매를 제거하여, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-카르브알데히드-4-O-TBDPS피롤리딘 (14.0g, 수율 61％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.45(dd, J＝57.2, 2.9Hz, 1H), 7.68-7.55(m, 4H), 7.49-7.29(m, 11H), 5.25-5.09(m, 2H), 4.57-4.34(m, 2H), 3.74-3.34(m, 2H), 2.10(t, J＝10.3Hz, 1H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.05(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 488.2(M+1).
단계 (D):
빙욕질소가스 보호 하에 메틸트리페닐포스핀브로마이드(20.5 g, 57.4 mmol)의 테트라히드로푸란(150 mL)용액에 칼륨 tert-부톡사이드(6.44 g, 57.4 mmol)를 가한다. 30 ℃까지 가열하고 30분간 교반한다. 반응을 0 ℃까지 냉각시키고, 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-카르브알데히드-4-O-TBDPS피롤리딘 (14.0 g, 28.7 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL)용액을 적하한다. 온도를 유지하면서 1시간 교반한다. 반응에 물(150 mL)과 EA(150 mL)를 가하고, 유기상을 분리해 내어, 에틸아세테이트 (150 mL)로 물상을 2번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 물(100 mL), 포화식염수(50 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-O-TBDPS피롤리딘(13.0 g, 수율 93％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.57(m, 4H), 7.49-7.27(m, 11H), 5.77-5.58(m, 1H), 5.22-4.90(m, 4H), 4.61-4.42(m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 3.64-3.45(m, 1H), 3.46-3.28(m, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.78-1.62(m, 1H), 1.04(s, 9H). LCMS ESI(+)m/z: 487.2(M+1).
단계 (E):
1.0 M의 n-부틸암모늄플루오라이드 삼수화물의 테트라히드로푸란 (53.5 mL, 53.5 mmol)용액에 전 단계 반응의 조생성물인 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-O-TBDPS피롤리딘의 테트라히드로푸란 (20 mL)용액을 적하하고, 실온에서 16시간 교반한다. 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-하이드록시피롤리딘(6.15 g, 수율 93％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.27(m, 5H), 5.86-5.67(m, 1H), 5.25-5.00(m, 4H), 4.57-4.40(m, 2H), 3.70-3.47(m, 2H), 2.21-2.06(m, 1H), 1.97-1.86(m, 1H). LCMS ESI(+)m/z: 248.1(M+1).
단계 (F):
디클로로메탄 50 mL에 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-하이드록시피롤리딘 (2.00 g, 8.09 mmol)을 용해시키고, 빙욕에서 질소가스 보호 하에 트리에틸아민 (2.25 mL,16.2 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 (1.39 g, 12.1 mmol)를 적하한다. 빙욕에서 3시간 교반한다. 물(50 mL)을 가하고, 15분간 교반한다. 에틸아세테이트 (150 mL)를 가하고, 유기상을 분리해 내어, 물(30 mL)로 2번 세척하고, 또한 포화식염수(30 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-메탄설포네이트피롤리딘(2.63 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45-7.28(m, 5H), 5.88-5.66(m, 1H), 5.28-5.04(m, 5H), 4.60-4.46(m, 1H), 4.06-3.84(m, 1H), 3.74-3.61(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.57-2.41(m, 1H), 2.13-2.01(m, 1H).
단계 (G):
무수 N,N-디메틸포름아미드 50 mL에 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-메탄설포네이트피롤리딘(2.63 g, 8.08 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 시안화나트륨 용액(1.19 g, 24.3 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 7시간 교반한 후, 100 ℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 물 300 mL에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출(3×50 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 물(50 mL)로 세척하고, 또한 포화식염수(50 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압농축시킨다. 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4S)-N-Cbz-2-비닐-4-시아노피롤리딘(1.17 g, 수율 56％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29(m, 6H), 5.95-5.81(m, 1H), 5.34-5.06(m, 4H), 4.50-4.39(m, 1H), 4.08-3.89(m, 1H), 3.71-3.62(m, 1H), 3.14-3.03(m, 1H), 2.58-2.47(m, 1H), 2.17-2.03(m, 1H). LCMS ESI(+)m/z: 257.1(M+1).
단계 (H):
메탄올 30 mL에 화합물 (2S,4S)-N-Cbz-2-비닐-4-시아노피롤리딘(1.17 g, 4.56 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(234 mg)을 가한다. 수소가스로 대체한다. 실온에서 16시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 2번 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 화합물 (3S,5R)-5-에틸-피롤리딘 -3-메틸시아나이드(567 mg, 수율 100％)를 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 125.1(M+1).
단계 (I):
디클로로메탄 25 mL에 화합물(3S,5R)-5-에틸-피롤리딘 -3-메틸시아나이드(456 mg, 4.57 mmol)를 용해시키고, 실온에서 순서대로 아질산나트륨(347 mg, 5.03 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(847 mg, 5.03 mmol)을 가한다. 3시간 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄 20 mL로 여과케이크를 세척하고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3S,5R)-1-니트로소-5-에틸-피롤리딘 -3-메틸시아나이드(210 mg, 수율 24％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.52-4.40(m, 1H), 4.31-4.19(m, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.75-2.63(m, 1H), 2.40-2.28(m, 1H), 2.26-2.12(m, 1H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.09(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 128.1(M+1).
단계 (J):
메탄올 6 mL에 화합물 (3S,5R)-1-니트로소-5-에틸-피롤리딘-3-메틸시아나이드(210 mg, 1.37 mmol)를 용해시키고, 실온에서 순서대로 아연분말(896 mg, 13.7 mmol)을 가하고, 아세트산(2 mL)을 한 방울씩 천천히 적하한다. 30 ℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 메탄올 5 mL로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 디클로로메탄 15 mL로 잔류물을 추출하고, 흡인 여과하고, 여과액을 농축시켜, 얻어진 오일상 물질 (3S,5R)-1-아미노-5-에틸-피롤리딘-3-메틸시아나이드를 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS ESI(+)m/z: 140.1(M+1).
단계 (K):
이소프로필알코올 12 mL에 전 단계의 조생성물인 화합물 (3S,5R)-1-아미노-5-에틸-피롤리딘-3-메틸시아나이드를 용해시키고, 순서대로 N,N-디이소프로필에틸아민(1.86 g, 14.4 mmol)및 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (758 mg, 2.16 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 85 ℃까지 가열하여, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(282 mg, 두 단계의 수율 43％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.08(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.60(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.47(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.31(d, J＝8.1Hz, 2H), 3.61(d, J＝9.6Hz, 1H), 3.21-3.13(m, 1H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.31-1.22(m, 2H), 0.87(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 455.1(M+1).
단계 (L):
에탄올 12 mL에 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(250 mg, 0.55 mmol)를 가하고, 실온에서 순서대로 철분말(922 mg, 16.5 mmol)및 포화염화암모늄(2 mL)을 가하고, 80 ℃에서 교반하면서 0.5시간 반응시킨다. 뜨거울 때 규조토로 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 물 6 mL와 에틸아세테이트 20 mL에 층분리시킨다. 유기상을 분리해 내어, 에틸아세테이트 20 mL로 물상을 2번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 10 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압농축시키고, 얻어진 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드의 조생성물을 다음 단계에 직접 사용한다. LCMS ESI(+)m/z: 425.1(M+1).
단계 (M):
톨루엔 15 mL에 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드의 조생성물, 트리에틸오르토포르메이트 (122 mg, 0.82 mmol) 및 피리딘염산염(6 mg, 0.05 mmol)을 가하고. 질소가스 보호 하에, 115 ℃까지 승온시키고, 2시간 교반한다. 감압증발으로 반응액의 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-메틸시아나이드(82 mg, 수율 34％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.90(s, 1H), 8.23-8.08(m, 3H), 7.81(s, 1H), 7.29(d, J＝8.0Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 3.86-3.72(m, 1H), 3.60-3.27(m, 3H), 2.74-2.63(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.52-1.40(m, 2H), 0.80(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 435.1(M+1).
단계 (N):
메탄올 6 mL에 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-메틸시아나이드(79 mg, 0.18 mmol)를 용해시키고, 1 N 수산화나트륨용액(2.0 mL, 2.0 mmol)을 가한다. 30 ℃에서 7시간 교반한다. 물 10 mL로 반응액을 희석하고, 감압증발으로 메탄올을 제거한다. 에틸아세테이트 10 mL로 잔여물을 4번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 10 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거한다. 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (3S,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 수율 40％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 1H), 9.10-8.01(m, 2H), 7.46(s, 1H), 6.76(s, 1H), 3.92-3.52(m, 4H), 2.67(s, 1H), 1.98-1.87(m, 1H), 1.40-1.26(m, 2H), 0.72(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMSESI(+)m/z: 281.2(M+1).
실시예 36
Figure pct00082
2-((5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴
구체적인 실시 양태는 아래와 같다.
Figure pct00083
단계 (A):
메탄올 200 mL에 화합물 (2S,4R)-N-Cbz-2-비닐-4-하이드록시피롤리딘(3.50 g, 14.2 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％ 팔라듐-카본(700 mg)을 가한다. 수소가스로 대체한다. 실온에서 16시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올20 mL로 2번 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 화합물 (2S,4R)-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘 (1.63 g, 수율 100％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.42(t, J＝5.0Hz, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.19(dd, J＝11.9, 4.7Hz, 1H), 2.92(d, J＝11.9Hz, 1H), 1.95(dd, J＝13.5, 6.4Hz, 1H), 1.62-1.37(m, 3H), 0.95(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 116.1(M+1).
단계 (B):
디클로로메탄 70 mL에 화합물 (2S,4R)-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘(1.63 g, 14.2 mmol)을 용해시키고, 실온에서 순서대로 아질산나트륨(1.46 g, 21.2 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(4.04 g, 21.2 mmol)을 가한다. 3시간 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄 20 mL로 여과케이크를 세척하고, 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (2S,4R)-1-니트로소-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘 (1.78 g, 수율 87％)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.63-4.52(m, 2H), 3.86(d, J＝15.8Hz, 1H), 3.61(ddd, J＝15.5, 4.8, 1.7Hz, 1H), 2.37-2.26(m, 2H), 1.96-1.74(m, 3H), 1.04(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 145.1(M+1).
단계 (C):
메탄올 45 mL에 화합물 (2S,4R)-1-니트로소-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘 (950 mg, 6.59 mmol)을 용해시키고, 실온에서 순서대로 아연분말(8.62 g, 132 mmol)을 가하고, 아세트산(9 mL)를 한 방울씩 천천히 적하한다. 30 ℃에서 20분간 교반한다. 반응액을 흡인 여과하고, 메탄올 5 mL로 세척하고, 여과액을 농축시켜, 얻어진 오일상물질 (2S,4R)-1-아미노-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS ESI(+)m/z: 131.1(M+1).
단계 (D):
이소프로필알코올 50 mL에 전 단계의 조생성물인 화합물 (2S,4R)-1-아미노-2-에틸-4-하이드록시피롤리딘을 용해시키고, 순서대로 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.70 mL, 26.3 mmol) 및 화합물 4-클로로-5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.01 g, 8.56 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 85 ℃까지 가열하고, 교반하면서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(1.61 g, 수율 55％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.46(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.07(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.51(t, J＝4.9Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 4.53(d, J＝5.5Hz, 1H), 3.67(dd, J＝11.0, 5.5Hz, 1H), 3.19-3.09(m, 1H), 2.76(dd, J＝11.1, 3.4Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.40-1.27(m, 1H), 0.84(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 446.1(M+1).
단계 (E):
에탄올 80 mL에 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-((5-니트로-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(1.61 g, 3.61 mmol)를 가하고, 실온에서 순서대로 철 분말(6.05 g, 108 mmol) 및 포화 염화암모늄(20 mL)을 가하여, 80 ℃에서 교반하면서 20분간 반응시킨다. 뜨거울 때 규조토로 흡인 여과하고, 메탄올 10 mL로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 물 50 mL와 에틸아세테이트 50 mL에 잔류물을 층분리시킨다. 유기상을 분리해 내고, 에틸아세테이트 50 mL로 물상을 2번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 10 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압농축시키고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(714 mg, 수율 48％)를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.40(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.23(d, J＝8.0Hz, 2H), 6.89(d, J＝4.0Hz, 1H), 5.61(s, 1H), 4.45(d, J＝5.9Hz, 1H), 3.60(dd, J＝11.0, 5.6Hz, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.58(dd, J＝10.9, 3.7Hz, 1H), 2.42-2.36(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.01(dd, J＝14.1, 6.6Hz, 1H), 1.81-1.66(m, 3H), 1.37-1.26(m, 2H), 0.85(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 416.1(M+1).
단계 (F):
아세트산 1 mL에 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-((5-아미노-1-p-톨루엔설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피롤리딘-3-메틸시아나이드(75 mg, 0.18 mmol)를 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 트리에틸오르토포르메이트 (40 mg, 0.27 mmol)를 가한다. 질소가스 보호 하에, 100 ℃에서 5분간 교반한다. 감압증발으로 반응액의 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)에 의해, 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-올(55 mg, 수율 72％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 426.1(M+1).
단계 (G):
디클로로메탄 10 mL에 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-올(55 mg, 0.13 mmol)을 용해시키고, 실온에서 데스-마틴 산화제(112 mg, 0.26 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 교반한다. 규조토로 흡인 여과하고, 디클로로메탄 10 mL로 세척한다. 여과액에 포화탄산수소나트륨(10 mL)을 가하고, 30분간 교반한다. 흡인 여과하고, 유기상을 분리해 내고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 물상을 2번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 식염수 5 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압증발으로 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-온(25 mg, 수율 45％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 424.1(M+1).
단계 (H):
테트라히드로푸란 8 mL에 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(67 mg, 0.38 mmol)를 용해시키고, 빙욕에서 질소가스 보호 하에 60％의 수소화 나트륨(15 mg, 0.38 mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반한다. 빙욕에서, 질소가스 보호 하에, 화합물 (3R,5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-온(80 mg, 0.19 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1 mL)을 가한다. 빙욕에서 2시간 교반한다. 포화염화암모늄 용액 5 mL를 가하고, 실온까지 숭온시키고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트로 추출(3×5 mL)하고, 유기상을 합쳐서, 포화식염수 3 mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축시켜, 조생성물인 화합물 (R)-2-(5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일리덴)아세토니트릴을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS ESI(+)m/z: 447.1(M+1).
단계 (I):
메탄올 10 mL에 조생성물인 화합물 (R)-2-(5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일리덴)아세토니트릴을 용해시키고, 질소가스 보호 하에 10％팔라듐-카본(84 mg)을 가한다. 수소가스로 대체한다. 실온에서 16시간 교반한다. 흡인 여과하고, 메탄올 5 mL로 2번 세척한다. 여과액을 감압농축시켜, 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 2-((5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴 (67 mg, 수율 79％)을 얻는다. LCMS ESI(+)m/z: 449.2(M+1).
단계 (J):
메탄올 3 mL에 화합물 2-((5R)-5-에틸-1-(6-p-톨루엔설포닐이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴 (30 mg, 0.06 mmol)을 용해시키고, 1 N 수산화나트륨용액(1.0 mL, 1.0 mmol)을 가한다. 30 ℃에서 6시간 교반한다. 에틸아세테이트 5 mL로 잔여물을 4번 추출한다. 유기상을 합쳐서, 포화식염수 1 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압증발으로 용매를 제거한다. 잔여물은 실리카겔 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 2-((3S,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴 (36-1, 10 mg, 수율 58％) 및 2-((3R,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴(36-2, 8 mg, 수율 20％)을 얻는다.
화합물 36-1: 2-((3S,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.79(s, 1H), 9.10-7.84(m, 2H), 7.42(s, 1H), 6.84(s, 1H), 3.94-3.44(m, 2H), 3.37-3.25(m, 2H), 3.05-2.71(m, 3H), 1.52-1.40(m, 1H), 1.35-1.19(m, 2H), 0.69(t, J＝7.5Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 295.1(M+1).
화합물 36-2: 2-((3R,5R)-5-에틸-1-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)피롤리딘-3-일)아세토니트릴: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.44(s, 1H), 6.74(s, 1H), 3.73-3.53(m, 2H), 3.30-3.22(m, 1H), 2.83(d, J＝6.6Hz, 2H), 2.74-2.66(m, 1H), 2.11-1.90(m, 2H), 1.38-1.22(m, 2H), 0.71(t, J＝7.4Hz, 3H). LCMS ESI(+)m/z: 295.1(M+1).
실시예 37
JAK 키나제 소분자 억제제의 활성검정
실험 프로그램
1.시약 준비
(1)키나제 반응 완충액
아래와 같은 조성으로 배합하여 키나제 반응 완충액을 만든다: 50mM HEPES, pH 7.5, 1mM EGTA, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 0.01％Tween 20
(2)1× 테스트 완충액
테스트 완충액을 배합하고, 10× 테스트 완충액에 대해 탈이온수 9 : 1로 희석하여 1×로 만든다.
(3)4×키나제 용액
키나제 반응 완충액으로 JAK 키나제를 희석하여 최종농도가 4×로 되도록 만든다 (JAK1: 40nM, JAK2: 0.5nM).
(4)4× 기질 용액
키나제 반응 완충액으로 ULightTM-JAK-1(Tyr1023)기질을 희석하여 200nM로 만든다(최종농도: 50nM).
(5)4× ATP 용액
키나제 반응 완충액으로 ATP를 희석하여 최종농도가 4×로 되도록 만든다(JAK1: 160μM, JAK2: 40μM)
(6)4× 테스트화합물 용액
DMSO로 테스트용 화합물을 용해시켜 10mM의 원액으로 만들고, 3배의 구배로 희석하여 원하는 농도를 배합해 만들어, 매개의 화합물에 10개의 농도 포인터를 설치함으로써, 테스트 화합물의 최종농도의 범위를 10μM-0.5nM로 만든다.
(7)4× 효소반응 정지 용액:
1× 테스트 완충액으로 EDTA를 용해시켜 40mM(EDTA 최종농도: 10mM)로 만든다.
(8)4× 테스트 항체 용액
1× 테스트 완충액으로 Eu 표지된 테스트항체(anti-phosphotyrosine(PT66))를 희석하여 8nM(항체의 최종농도: 2nM)로 만든다.
2.실험과정
(1) 384 마이크로웰 플레이트(microwell plate)에 순서대로 4× 키나제 용액을 2.5μL, 및 희석한 4× 테스트화합물 용액을 농도별로 2.5μL씩 가하고, 각 농도에 대해 반복 웰(duplicate wells)을 2개씩 설치하고, 더불어 효소 용액의 컨트롤대조군 및 음성대조군(DMSO군)을 설치한다.
(2) 384웰 플레이트를 흔들어, 효소와 화합물을 균일하게 혼합시키고, 1000회전수로 1분간 원심분리시킨 후, 실온에서 60분간 배양한다.
(3) 384웰 플레이트에 4× 기질 용액 2.5μL를 가하여, 1000회전수로 1분간 원심분리시킨다.
(4) 384웰 플레이트에 4× ATP 용액 2.5μL를 가하여, 1000회전수로 1분간 원심분리시켜, 효소반응을 시작한다.
(5) JAK1은 실온에서 2시간 반응하고, JAK2는 실온에서 1시간 반응한다.
(6) JAK1의 반응의 각 조성의 최종농도는 각각, JAK1: 10nM, 기질: 50nM, ATP: 40uM이고, 테스트화합물의 최종농도의 범위는, 10μM-0.5nM이다.
JAK2의 반응의 각 조성의 최종농도는 각각, JAK2: 0.125nM, 기질: 50nM, ATP: 10μM이고, 테스트화합물의 최종농도의 범위는, 10μM-0.5nM이다.
(7) 효소반응이 완료되면, 384 웰 플레이트의 각 웰에 4× 효소반응 정지 용액 5μL를 가하여, 1000회전수로 1분간 원심분리시켜, 실온에서 5분간 배양한다.
(8) 384웰 플레이트의 각 웰에 4× 테스트 항체 용액 5μL를 가하여(테스트항체의 최종농도는 2nM), 1000회전수로 1분간 원심분리시켜, 실온 조건에서 1시간 배양한다.
(9) 항체의 배양이 완료되면, Envision 마이크로플레이트 판독기에서 각 웰의 신호 값을 측정한다.
3.데이터 분석
(1) 효소 용액의 컨트롤 대조군의 100％억제율 및 음성대조군(DMSO군)의 0％ 억제율을 기준으로, 테스트화합물의 각 농도에 대응하는 백분율로 표시되는 억제율을 산출한다.
(2) GrapH PadPrism 소프트웨어에서 테스트화합물의 농도의 대수값과 상응하는 백분율로 표시되는 억제율에 대한 비선형 회귀 분석을 수행하여, 테스트화합물의 최대 억제 농도의 절반(IC50)을 구하고, 얻어진 실험 결과를 표1에 열거한다.
[표 1]
Figure pct00084

Claims (11)

  1. 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00085

    여기서, 고리 A는 헤테로 사이클로기, 축합 헤테로사이클로기, 스피로헤테로 사이클로기이고;
    상기 R1은 동일하거나 또는 상이한 1개 또는 복수 개의 치환기이고;
    상기 R1은 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 알콕시기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고;
    상기 R10은 시아노기 또는 말단이 시아노기인 그룹로부터 선택되며;
    R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 치환된 아민기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 미치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R20은 수소, 아미노기 보호기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 4-9개의 원자로 구성되는 헤테로 사이클로기, 또는 6-12개의 원자로 구성되는 축합 헤테로비스사이클로기, 또는 6-12개의 원자로 구성되는 스피로헤테로비스사이클로기이고;
    상기 헤테로원자는 1-3개로서, 질소, 산소 또는 유황로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00086

    여기서, n은 1-3의 자연수로부터 선택되고;
    상기 X는 치환 또는 미치환된 알킬렌기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌기, -(CH2)mN(R3)-, -(CH2)mC(O)N(R3)-, -(CH2)mC(O)-로부터 선택되며;
    X와 고리 A의 연결 결합은 단일결합 또는 이중결합이고;
    R3은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기로부터 선택되며;
    m는 1-3의 자연수로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00087

    여기서, A, X, R1, 및 R2는 상술에서 정의한 바와 같고;
    Y는 CR4, N로부터 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록시기, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 알콕시기로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00088

    여기서, 상기 a는 0, 1, 2, 3이고;
    상기 R10'은 말단이 시아노기인 그룹으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00089

    여기서, Z는 치환 또는 미치환된 알킬렌기로부터 선택되고;
    R5는 수소, 치환 또는 미치환된 알킬기, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬기로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 동위원소 이성질체 , 염인 것을 특징으로 하는 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체:
    Figure pct00090

    여기서, R5는 수소, 메틸기로부터 선택된다.
  8. 하기의 공정 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체의 제조 방법:
    단계(S1)에서, II-1을 원료로, II-1 상의 NH그룹을 니트로소화시켜 니트로소 생성물 II-2를 형성하고;
    단계(S2)에서, 환원 반응을 거쳐 니트로소 생성물 II-2를 화합물 II-3으로 전환시키고;
    단계(S3)에서, 화합물 II-3과 화합물 II-4를 알칼리성 조건에서 반응시켜, 화합물 II-5을 얻으며;
    단계(S4)에서, 화합물 II-5 중의 니트로기를 수소화하여 아미노기로 환원시켜 화합물 II-6을 얻고;
    단계(S5)에서, 폐환 반응을 거쳐 화합물 II-6로부터 화합물 II-7을 얻고;
    단계(S6)에서, 화합물 II-7을 탈보호시켜 목표 생성물을 얻으며;
    여기서, II-1 내지 II-7의 구조는 하기와 같다:
    Figure pct00091
    .
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 또는 매개물 중의 적어도 1종을 포함하고;
    상기 시아노기로 치환된 환형 하이드라진 유도체의 사용량은 약물 조성물의 총질량에 대해 0.01-99.9％인 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    추가치료제를 더 포함하고;
    상기 추가치료제는 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 뉴로트로핀(neurotrophin), 심혈관질환 치료용 활성제, 당뇨병 치료용 활성제 및 자가면역질환 치료용 활성제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물 조성물.
  11. 환자의 자가면역질환 또는 증식성질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화에 사용되는 것, 및/또는
    단백질 키나제 활성의 억제 또는 조절에 사용되는 것을 특징으로 하는 약물 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제8항 또는 제9항에 따른 약물 조성물의 용도.
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