EA045871B1 - Цианозамещенное циклическое производное гидразина и его применение - Google Patents
Цианозамещенное циклическое производное гидразина и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA045871B1 EA045871B1 EA202290744 EA045871B1 EA 045871 B1 EA045871 B1 EA 045871B1 EA 202290744 EA202290744 EA 202290744 EA 045871 B1 EA045871 B1 EA 045871B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- pyrrolo
- pyridin
- stage
- Prior art date
Links
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 319
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 214
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- -1 cyclic hydrazine derivative Chemical class 0.000 claims description 124
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N aminomethanesulfonimidic acid Chemical group NCS(N)(=O)=O XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 266
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 220
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 180
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 103
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 102
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 72
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 68
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 48
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 47
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 35
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 28
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 28
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 17
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IUEDKJPOBOGQPE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-nitropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C2C=C1 IUEDKJPOBOGQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N (R)-(+)-Lactamide Chemical compound C[C@@H](O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- DSYBJJPCWALMGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-1-n,1-n'-dimethylpentane-1,1-diamine Chemical compound N=C=NC(CC)CC(NC)NC DSYBJJPCWALMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSDDTTUNHQJKJB-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC(CC2)CC#N Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC(CC2)CC#N YSDDTTUNHQJKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 3
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N N-normethyltropine Natural products C1C(O)CC2CCC1N2 YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(N)CC1 QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJQFNTJAUYSDJK-UHFFFAOYSA-N (1-amino-4-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound CC1(CO)CCN(N)CC1 OJQFNTJAUYSDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBVKEILTXKBGTC-UHFFFAOYSA-N (1-aminopiperidin-4-yl)methanol Chemical compound NN1CCC(CO)CC1 LBVKEILTXKBGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTEPAUYZSFBORM-UHFFFAOYSA-N (1-nitrosopiperidin-4-yl)methanol Chemical compound N(=O)N1CCC(CC1)CO DTEPAUYZSFBORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSIDOUOBIBIIAT-NTSWFWBYSA-N (3R,5S)-5-ethylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC[C@H]1C[C@@H](O)CN1 WSIDOUOBIBIIAT-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- GVYVZISYQXLXIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminopiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound NN1CCC(CCO)CC1 GVYVZISYQXLXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBSRLXKYPPEVNS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-nitrosopiperidin-4-yl)acetonitrile Chemical compound N(=O)N1CCC(CC1)CC#N PBSRLXKYPPEVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXOUGGMZMDZDCE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(Cl)=C2C=C1 RXOUGGMZMDZDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBPBNJRXVZAZGD-UHFFFAOYSA-N 8-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2N GBPBNJRXVZAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRIHJCPTJUUWMQ-UHFFFAOYSA-N 8-nitroso-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound N(=O)N1C2CC(CC1CC2)O YRIHJCPTJUUWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHKPWZHVFQQQU-UHFFFAOYSA-N C(C)C1N(CN(C1)CCC#N)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 Chemical compound C(C)C1N(CN(C1)CCC#N)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 YPHKPWZHVFQQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVFSOVYMSXZPC-NWDGAFQWSA-N C(C)[C@@H]1C[C@@H](CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N Chemical compound C(C)[C@@H]1C[C@@H](CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N CTVFSOVYMSXZPC-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- CTVFSOVYMSXZPC-VXGBXAGGSA-N C(C)[C@@H]1C[C@H](CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N Chemical compound C(C)[C@@H]1C[C@H](CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N CTVFSOVYMSXZPC-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- OLIWXKSNUFCDGU-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC12CC2C#N)N3C=NC4=CN=C5C(=C43)C=CN5 Chemical compound C1CN(CCC12CC2C#N)N3C=NC4=CN=C5C(=C43)C=CN5 OLIWXKSNUFCDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIDXQQIFMMION-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1=CC#N)N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 Chemical compound C1CN(CCC1=CC#N)N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 OGIDXQQIFMMION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXPBHLFCSEYKU-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1CCO)N=O Chemical compound C1CN(CCC1CCO)N=O GMXPBHLFCSEYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWVEKIRZORIBK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCC(CC4)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCC(CC4)O FEWVEKIRZORIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVLFZSWEOOOWFF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)O NVLFZSWEOOOWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCEIFTSKDBDAAP-LLVKDONJSA-N CC[C@H](CO)N(CC1=CC=CC=C1)N Chemical compound CC[C@H](CO)N(CC1=CC=CC=C1)N PCEIFTSKDBDAAP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- HKJVHRMMDLQFEW-GFCCVEGCSA-N C[C@H](C1=NC2=CN=C3C(=C2N1N4CCC(CC4)(C)CC#N)C=CN3)O Chemical compound C[C@H](C1=NC2=CN=C3C(=C2N1N4CCC(CC4)(C)CC#N)C=CN3)O HKJVHRMMDLQFEW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHOBRNNXICYAC-UHFFFAOYSA-N N#CCC1CCCN(CC1)N Chemical compound N#CCC1CCCN(CC1)N QDHOBRNNXICYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUBDSGWHDMLMSN-UHFFFAOYSA-N N#CCCN1CCN(CC1)N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 Chemical compound N#CCCN1CCN(CC1)N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 NUBDSGWHDMLMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAWUYXPZFWHASX-UHFFFAOYSA-N N(=O)N1CCC(CC1)(O)CC#N Chemical compound N(=O)N1CCC(CC1)(O)CC#N WAWUYXPZFWHASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXJMEYMHXRXBL-NTSWFWBYSA-N N(=O)N1[C@H](C[C@H](C1)O)CC Chemical compound N(=O)N1[C@H](C[C@H](C1)O)CC FRXJMEYMHXRXBL-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- PTAOYBNLFFPBBY-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)CC#N PTAOYBNLFFPBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STJLYJRBULLMMQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound NC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N STJLYJRBULLMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMEVAARZBGTUPM-UHFFFAOYSA-N NC1CCN(C1)N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 Chemical compound NC1CCN(C1)N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 WMEVAARZBGTUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGGKMAJPXPOKG-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2C1CC(CC2CC1)=CC#N Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2C1CC(CC2CC1)=CC#N KFGGKMAJPXPOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUXNOSAXWVUNQM-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC1(CC1C#N)CC2 Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC1(CC1C#N)CC2 UUXNOSAXWVUNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLQYUMJAUPJQMU-UHFFFAOYSA-N NN1CCC(CC#N)CC1 Chemical compound NN1CCC(CC#N)CC1 MLQYUMJAUPJQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJHZIEYDGKEKST-UHFFFAOYSA-N NN1CCC(CC1)(O)CC#N Chemical compound NN1CCC(CC1)(O)CC#N IJHZIEYDGKEKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJKYOVCTXDDEU-UHFFFAOYSA-N NN1CCC(CC1)C(C#N)(C)C Chemical compound NN1CCC(CC1)C(C#N)(C)C UDJKYOVCTXDDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ICMFRWRTMCSQFV-UHFFFAOYSA-N azepan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNCC1 ICMFRWRTMCSQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRWXYFWBGITFAG-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCNCC1 IRWXYFWBGITFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WQWMUDUIUQIEII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(CC#N)CC1 WQWMUDUIUQIEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LARQASBBVGBMDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC#N)CC1 LARQASBBVGBMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSDOTLMZJULKCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-nitrosopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(N=O)CC1 JSDOTLMZJULKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYMCYJLIYNNOMK-MEKDEQNOSA-N (1r,5s)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)C[C@@H]2CC[C@H]1N2 YYMCYJLIYNNOMK-MEKDEQNOSA-N 0.000 description 1
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHRVXCBFSPWOH-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperidin-4-ol Chemical compound NN1CCC(O)CC1 KEHRVXCBFSPWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXMNBUXJIMOIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-hydroxy-1-(3,5,8,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,11-pentaen-3-yl)piperidin-4-yl]acetonitrile Chemical compound OC1(CCN(CC1)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N FCXMNBUXJIMOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGLHFBQMBVRCP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)CCO SMGLHFBQMBVRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGGYSFQEFATLH-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-3,5,8,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,11-pentaene Chemical compound N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCNCC1 VLGGYSFQEFATLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZWRHROKXGPPV-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[2.5]octane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CC11CCNCC1 AQZWRHROKXGPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVULWBNHEWZEME-UHFFFAOYSA-N 8-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-nitropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(N(C=CC1=C2NN(C(CC3)C4)C3CC4=O)C1=NC=C2[N+]([O-])=O)(=O)=O LVULWBNHEWZEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDLBKMNONQOHJ-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2 CVDLBKMNONQOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOGCFBNPUZJGZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC=2C(=C3C(=NC2)N(C=C3)S(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound C(C)C1=NC=2C(=C3C(=NC2)N(C=C3)S(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N GUOGCFBNPUZJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVFSOVYMSXZPC-PIJUOVFKSA-N C(C)[C@@H]1CC(CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N Chemical compound C(C)[C@@H]1CC(CN1N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)CC#N CTVFSOVYMSXZPC-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- HNNDOBPYWMVRHK-LLVKDONJSA-N C(C)[C@H]1N(CN(C1)C(CC#N)=O)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 Chemical compound C(C)[C@H]1N(CN(C1)C(CC#N)=O)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 HNNDOBPYWMVRHK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MCVIKKJGSJSSDA-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC12CC2C#N)N Chemical compound C1CN(CCC12CC2C#N)N MCVIKKJGSJSSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYGGUSGGRXDJL-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1=O)N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 Chemical compound C1CN(CCC1=O)N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 ZIYGGUSGGRXDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSLHWXPJSFNFJS-UHFFFAOYSA-N CC(C#N)(C)C1CCN(CC1)NC1=C2C(=NC=C1N)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 Chemical compound CC(C#N)(C)C1CCN(CC1)NC1=C2C(=NC=C1N)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 FSLHWXPJSFNFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNRHKGFCPRBGP-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(N(C=CC1=C23)C1=NC=C2N=CN3N(CC1)CCC1(CC#N)O)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(N(C=CC1=C23)C1=NC=C2N=CN3N(CC1)CCC1(CC#N)O)(=O)=O YCNRHKGFCPRBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELIZWOLPRUUBO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC=C1C2N(C=N1)N1CCC(CC1)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC=C1C2N(C=N1)N1CCC(CC1)=O CELIZWOLPRUUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFTUKISDKDCOT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC=C1C2N(C=N1)N1CCC2(CC2C#N)CC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C1=NC=C1C2N(C=N1)N1CCC2(CC2C#N)CC1 VRFTUKISDKDCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTRAFVQWOTAAN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCC(CC4)(CC#N)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCC(CC4)(CC#N)O XBTRAFVQWOTAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTJFULZYIZZMC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)N)NN4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C IHTJFULZYIZZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNFNSVWRCUXNJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)(C)CO Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)(C)CO IXNFNSVWRCUXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLESADJBZUIFKX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)CC#N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C(C(=CN=C32)[N+](=O)[O-])NN4CCC(CC4)CC#N JLESADJBZUIFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFNRZBQRVDJJO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)C(C)(C)C#N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)C(C)(C)C#N MAFNRZBQRVDJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNXUYBFCWQBMN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)CC#N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)CC#N OYNXUYBFCWQBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCUTZAEVXEPEC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)CCC#N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCC(CC5)CCC#N VXCUTZAEVXEPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOJCDUGOBUBCR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCN(CC5)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2C=CC3=C4C(=CN=C32)N=CN4N5CCN(CC5)C(=O)OC(C)(C)C QMOJCDUGOBUBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDZIIVLTFWZNY-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=2C(=C3C(=NC2)N(C=C3)S(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound CC1=NC=2C(=C3C(=NC2)N(C=C3)S(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N RTDZIIVLTFWZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHHGAMPPYPJLK-UHFFFAOYSA-N CC1CNCN1N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 Chemical compound CC1CNCN1N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4 DPHHGAMPPYPJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGKCKKIUSDHLM-UHFFFAOYSA-N CC1N(CN(C1)C(CC#N)=O)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 Chemical compound CC1N(CN(C1)C(CC#N)=O)N1C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1 HMGKCKKIUSDHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRNDTVRJHWVQB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC2=CN=C3C(=C2N1N4CCC(CC4)CC#N)C=CN3 Chemical compound CCC1=NC2=CN=C3C(=C2N1N4CCC(CC4)CC#N)C=CN3 LIRNDTVRJHWVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKQXHNOWNKGQQ-UHFFFAOYSA-N CCC1CNCN1N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4S(=O)(=O)C5=CC=C(C=C5)C Chemical compound CCC1CNCN1N2C=NC3=CN=C4C(=C32)C=CN4S(=O)(=O)C5=CC=C(C=C5)C OKKQXHNOWNKGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- MYSSQZJPFKOMSL-UHFFFAOYSA-N N#C/C=C/1\CC2CCC(C\1)N2N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 Chemical compound N#C/C=C/1\CC2CCC(C\1)N2N1C=NC2=C1C=1C=CNC=1N=C2 MYSSQZJPFKOMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDUTQFZYXALEY-UHFFFAOYSA-N N(=O)N1CCC(CC1)C(C#N)(C)C Chemical compound N(=O)N1CCC(CC1)C(C#N)(C)C IDDUTQFZYXALEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOMLVXBCAGTATL-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)C#N Chemical compound N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)C#N FOMLVXBCAGTATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHPDALPSIMQSC-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)C(C#N)C Chemical compound N1(C=NC=2C1=C1C(=NC2)NC=C1)N1CCC(CC1)C(C#N)C FQHPDALPSIMQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSFQDQJCNTIQX-NTSWFWBYSA-N NN1[C@H](C[C@H](C1)O)CC Chemical compound NN1[C@H](C[C@H](C1)O)CC MVSFQDQJCNTIQX-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- WLKCLMQWJGRAIA-UHFFFAOYSA-N OCC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound OCC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N WLKCLMQWJGRAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWBWTZPXPKGBU-UHFFFAOYSA-N OCCC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N Chemical compound OCCC1=NC=2C(=C3C(=NC2)NC=C3)N1N1CCC(CC1)CC#N YWWBWTZPXPKGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HLMVAWDKCROGLN-UHFFFAOYSA-N [1-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-nitropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amino]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC(CC2)CO HLMVAWDKCROGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGMKURMUKZAQL-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC(CC2)CCO Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(=NC1)N(C=C2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)NN2CCC(CC2)CCO NLGMKURMUKZAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007691 actinomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- PLZZPPHAMDJOSR-UHFFFAOYSA-N nonanenitrile Chemical compound CCCCCCCCC#N PLZZPPHAMDJOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004010 onium ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLWLSXFPGZCOBC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CLWLSXFPGZCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение принадлежит к области синтеза лекарственных средств, и, в частности, настоящее изобретение относится к ингибитору JAK, к способу его получения и к его применению.
Предшествующий уровень техники изобретения
Протеинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков и играют решающую роль в регулировании клеточных сигналов, которыми определяются, например, пролиферация клеток и дифференциация клеток, в том числе клеточный рост, выживание, дифференциация, органогенез, морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей и т.д.
Сигнальную трансдукцию многих цитокинов, таких как семейство интерферонов (IFN), семейство гликопротеинов (gp130), семейство γ-С (семейство CD132 с общей гамма-цепью) и одноцепочечное семейство, осуществляют представители семейства янус-киназ (JAK), а также преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT), действующие после JAK. В настоящее время известны четыре представителя семейства JAK для млекопитающих: JAK1 (также называется янус-киназа 1), JAK2 (также называется янус-киназа 2), JAK3 (также называется янус-киназа 3) и TYK2 (также называется протеинтирозинкиназа 2).
Блокирование трансдукции сигнала на уровне JAK представляет собой перспективу для разработки терапевтических способов лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний костного мозга и рака. Ингибирование JAK также способствует лечению кожных иммунных заболеваний, таких как псориаз и сенсибилизация. Тофацитиниб и барицитиниб, которые были выпущены на рынок, находят применение в лечении ревматоидного артрита; руксолитиниб находит применение в лечении фиброза костного мозга и острой реакции отторжения трансплантата.
Однако в настоящее время некоторые ингибиторы JAK также проявляют некоторые очевидные токсические и побочные эффекты. Ингибиторы JAK могут вызывать иммунозависимые побочные эффекты, такие как инфекция, в том числе пневмония, вирусная инфекция (такая как инфекционный опоясывающий герпес), бактериальная инфекция, актиномикозная инфекция (микобактериальная инфекция), грибковая инфекция, снижение иммунитета (такое как сокращение числа природных клеток-киллеров (NK)) и анемия. Но существуют также некоторые неиммунные побочные эффекты, такие как легочная эмболия (которая может оказаться смертельной). Исследования показали, что существующие ингибиторы JAK не проявляют селективности по отношению к представителям семейства янус-киназ, и соответствующий побочный эффект легочной эмболии связан с ингибированием JAK2.
Таким образом, в данной области существует неотложная потребность в разработке ингибиторов янус-киназы или родственных киназ, в частности, ингибиторов с высокой селективностью по отношению к JAK1.
Краткое раскрытие изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новый ингибитор, проявляющий высокую активность в отношении JAK1 и высокую селективность в отношении JAK2, а также способ его получения и применение.
Согласно настоящему изобретению предложено цианозамещенное циклическое производное гидразина, которое характеризуется как соединение, представленное следующей структурной формулой, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, рацемат, гидрат, сольват, метаболит и фармацевтически приемлемая соль или пролекарственный препарат:
R1
R20
При этом кольцо А представляет собой гетероциклическую группу, конденсированную гетероциклическую группу и спирогетероциклическую группу;
вышеуказанный R1 представляет собой один или несколько заместителей, которые являются одинаковыми или различными;
вышеуказанный R1 выбран из водорода, гидроксила, галогена, амино, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;
вышеуказанный R10 выбран из цианогруппы или фрагмента с концевой цианогруппой; причем фрагмент с концевой цианогруппой может быть насыщенным или ненасыщенным в любой форме;
R2 выбран из водорода, гидроксила, галогена, нитро, амино, замещенного амино, замещенного или
- 1 045871 незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;
R20 выбран из водорода и аминозащитной группы.
Вышеуказанное кольцо А наиболее предпочтительно представляет собой гетероциклическую группу, состоящую из 4-9 атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, состоящую из 6-12 атомов, или спирогетероциклическую группу, состоящую из 6-12 атомов;
при этом кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы.
Вышеуказанное кольцо А может представлять собой структуру, которую иллюстрируют следующие структурные формулы, или соответствующую аналогичную структуру:
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный алкил имеет следующее значе ние:
вышеуказанный незамещенный алкил, как правило, представляет собой разветвленный алкил, содержащий 6 или менее атомов углерода или разветвленный алкил;
вышеуказанный замещенный алкил означает, что один или несколько из атомов водорода в алкильной углеродной цепи замещен другими группами, и упомянутые здесь другие группы могут представлять
I 0,1,2,3,4,5.8 собой циклоалкил (замещенный в форме, аналогичной
0.1.2.3.4,5,6, и любой из атомов водорода в циклоалкильном кольце также может быть замещен галогеном, цианогруппой, алкилом, гидроксилом, карбоксилом и т.д.), гетероциклоалкил (в котором, на основе вышеуказанного циклоалкила по меньшей мере один атом углерода в алкильном кольцо замещен атомом кислорода, серы и азота), галоген (F, Cl, Br, I), карбоксил, циано (-CN), сульфонил (-SO2Ra, причем Ra представляет собой алкил, арил и т.д.), алкинил (-С=СН, -C=CRb, причем R представляет собой алкил, арил и т.д.), ациламино (-C(O)NRxRy, Rx и Ry представляет собой алкил, арил и т.д.), сложный эфир (-C(O)O-Rz, причем Rz представляет собой алкил, арил и т.д.), арил, гетероарил и другие группы.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный циклоалкил имеет следующее значение:
вышеуказанный незамещенный циклоалкил, как правило, представляет собой циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода;
вышеуказанный замещенный циклоалкил означает, что один или несколько из атомов водорода в циклильном кольце замещен другими группами, и упомянутые здесь другие группы могут представлять собой алкил, замещенный алкил (см. выше), галоген (F, Cl, Br, I), карбоксил, циано (-CN), сульфонил (SO2Ra, причем Ra представляет собой алкил, арил и т.д.), алкинил (-С=СН, -C=CRb, причем Rb представляет собой алкил, арил и т.д.), ациламино (-C(O)NRxRy, Rx и Ry представляет собой алкил, арил и т.д.), сложный эфир (-C(O)O-Rz, причем Rz представляет собой алкил, арил и т.д.), арил, гетероарил и другие группы.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный гетероалкил означает, что, на основе замещенного или незамещенного алкила, один или несколько атомов углерода в углеродной цепи замещены атомами кислорода, серы и азота.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный гетероциклоалкил означает, что, на основе замещенного или незамещенного циклоалкила, один или несколько атомов углерода в кольце замещены атомами кислорода, серы и азота.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный алкокси имеет следующее значение:
вышеуказанный незамещенный алкокси, как правило, представляет собой разветвленный алкокси,
- 2 045871 содержащий 6 или менее атомов углерода, или разветвленный алкокси;
вышеуказанный замещенный алкокси означает, что один или несколько из атомов водорода в алкильной углеродной цепи замещен другими группами, и упомянутые здесь другие группы могут пред(✓sjo,1,2,3,4,5,6 'КЛ ^^,1,2,3,4,5.6 ставлять собой циклоалкил (замещенный в форме, аналогичной °· 1 дмд·, и любой из атомов водорода в циклоалкильном кольце также может быть замещен галогеном, цианогруппой, алкилом, гидроксилом, карбоксилом и т.д.), гетероциклоалкил (в котором, на основе вышеуказанного циклоалкила по меньшей мере один атом углерода в алкильном кольцо замещен атомом кислорода, серы и азота), галоген (F, Cl, Br, I), карбоксил, циано (-CN), сульфонил (-SO2Ra, причем Ra представляет собой алкил, арил и т.д.), алкинил (-С=СН, -C=CRb, причем Rb представляет собой алкил, арил и т.д.), ациламино (-C(O)NRxRy, Rx и Ry представляет собой алкил, арил и т.д.), сложный эфир (-C(O)O-Rz, причем Rz представляет собой алкил, арил и т.д.), арил, гетероарил и другие группы.
Согласно настоящему изобретению замещенная аминогруппа означает, что один или несколько из водородов атомов в аминогруппе (-NH2) замещены другими группами, и другие группы, указанные здесь, могут представлять собой алкил, циклоалкил, ациламино, сложный эфир и другие группы.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено цианозамещенное циклическое производное гидразина, имеющее следующую структуру:
При этом число n выбрано из натуральных чисел от 1 до 3;
вышеуказанный X выбран из замещенного или незамещенного алкилена, замещенного или незамещенного гетероалкилена, -(CH2)mN(R3)-, -(CH2)mC(O)N(R3)-, -(CH2)mC(O)-;
связь между X и кольцом А представляет собой простую связь или двойную связь;
R3 выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила;
число m выбрано из натуральных чисел от 1 до 3.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный алкилен имеет следующее зна чение:
вышеуказанный незамещенный алкилен означает форму -(CH2)m-;
вышеуказанный замещенный алкилен означает, что один или несколько атомов водорода в углеродной цепи -(CH2)m- замещены другими группами, и другие группы здесь могут представлять собой алкил, циклоалкил (замещенный в форме, аналогичной 0.1.2,3.4,5.6, и любой из атомов водорода в циклоалкильном кольце также может быть замещен галогеном, цианогруппой, алкилом, гидроксилом, карбоксилом и т.д.), гетероциклоалкил (в котором, на основе вышеуказанного циклоалкила по меньшей мере один атом углерода в алкильном кольцо замещен атомом кислорода, серы и азота), галоген (F, Cl, Br, I), карбоксил, циано (-CN), сульфонил (-SO2Ra, причем Ra представляет собой алкил, арил и т.д.), алкинил (-С=СН, -C=CRb, причем Rb представляет собой алкил, арил и т.д.), ациламино (-C(O)NRxRy, Rx и Ry представляет собой алкил, арил и т.д.), сложный эфир (-C(O)O-Rz, причем Rz представляет собой алкил, арил и т.д.), арил, гетероарил и другие группы.
Согласно настоящему изобретению замещенный или незамещенный гетероалкилен означает, что один или несколько атомов углерода незамещенного алкилена замещены атомами кислорода, серы и азо та.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено цианозамещенное циклическое производное гидразина, которое имеет следующую структуру:
при этом А, X, R1 и R2 принимают значения, которые определены выше;
- 3 045871
Y выбран из CR4 и N;
R4 выбран из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенный алкила, замещенного или незамещенного алкокси.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено цианозамещенное циклическое производное гидразина, которое имеет следующую структуру:
При этом вышеуказанное число а составляет 0, 1, 2, 3; вышеуказанный R10' выбран из фрагмента с концевой цианогруппой. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено цианозамещенное циклическое производное гидразина, которое имеет следующую структуру:
при этом Z выбран из замещенного или незамещенного алкилена;
R5 выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила.
Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложен способ получения цианозамещен ного циклического производного гидразина, в котором конкретное уравнение реакции записано следующим образом:
Его получают, осуществляя, в частности, следующие технологические стадии:
S1) применение II-1 в качестве исходного материала и нитрозилирование его NH-группы с образованием нитрозопродукта 11-2;
S2) превращение нитрозопродукта II-2 в соединение II-3 посредством реакции восстановления;
S3) введение соединения II-3 в реакцию с соединением II-4 в щелочной среде с получением соединения II-5;
S4) восстановление нитрогруппы в соединении II-5 до аминогруппы посредством гидрирования с получением соединения II-6;
S5) введение соединения II-6 в реакцию замыкания цикла с получением соединения II-7;
S6) удаление защиты из соединения II-7 с получением целевого продукта.
Конкретный процесс вышеуказанной реакции может заключаться в том, что соединение, представленное формулой II-1, может быть получено непосредственно или посредством известных обычных способов синтеза. Соединение формулы II-1 может быть нитрозировано с применением азотистой кислоты
- 4 045871
HNO2 (получаемой посредством добавления кислоты к NaNO2) или алкилнитрита (такого как бутилнитрит и изоамилнитрит) с получением N-нитрозопродукта II-2. Используя порошкообразное железо, или порошкообразный цинк, или каталитическое гидрирование можно превращать промежуточный продукт II-2 в II-3. II-3 и II-4 (Ar выбран из фенила или бензила, как в синтезе, описанном в статье J.J. Kulagowski и др.; Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55, 5901), который реагирует в щелочной среде (высушенный Na2CO2, безводный DMF) при нагревании с получением соединения II-5. Нитрогруппу в соединении II-5 восстанавливают до аминогруппы посредством гидрирования (Pt-C, водород при атмосферном давлении) с получением II-6. Реакция замыкания цикла может быть осуществлена в разнообразных известных условиях. Обычные условия заключаются в том, что II-6 реагирует в кислой среде со сложным триэфиром ортокислоты R2(OMe)3, таким как триэтилортоацетат; или II-6 и амид дегидратируют, используя тетрафтороборат триэтилоксония или другие ониевые соединения. Наконец, защитную группу удаляют, используя водный раствор гидроксида натрия, с получением соединения, представленного формулой I.
Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из вышеуказанных цианозамещенных циклических производных гидразина, а также фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, разбавители, активирующие вещества или наполнители;
при этом количество вышеуказанного цианозамещенного циклического производного гидразина составляет 0,01-99,9% полной массы фармацевтической композиции.
Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, причем фармацевтическая композиция содержит дополнительные терапевтические средства;
при этом дополнительные терапевтические средства выбраны из противовоспалительных средств, иммуномодуляторов или иммунодепрессивных средств, нейротропных факторов, активных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, активных веществ для лечения диабета и активных веществ для лечения аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, соединение или фармацевтическая композиция, предложенные согласно настоящему изобретению, находят применение, в котором их используют для профилактики, оказания помощи, лечения или смягчения аутоиммунных заболеваний или пролиферативных заболеваний пациентов, и/или для ингибирования или регулирования активности протеинкиназы.
При этом аутоиммунные заболевания могут представлять собой ревматоидный артрит, псориаз, диабет первого типа, осложнения, которые могут вызывать трансплантация органов, трансплантация инородных тел, диабет, рак, астма, атопический дерматит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, лейкемия и лимфома; волчанка, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз.
Конкретный вариант осуществления
Пример 1.
-(HMuga3o[4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин-1 (6Н)-ил)пиперидин-4-карбонитрил. Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли 4-хлор-7-азаиндол (50,0 г, 327,8 ммоль) в 1 л дихлорметана, а затем последовательно добавляли триэтиламин (66,3 г, 655,6 ммоль), п-толуолсульфонилхлорид (64,4 г, 37,6 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,4 г, 3,3 ммоль) при температуре 0°C. Перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После реакции добавляли 500 мл воды для промывания и отделяли органическую
- 5 045871 фазу, которую высушивали и фильтровали; удаляли растворитель дистилляцией при пониженном давлении и получали соединение 4-хлор-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (99,8 г, выход 99%).
Стадия В.
Растворяли соединение 4-хлор-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (50,0 г, 163,0 ммоль) в 600 мл дихлорметана. Добавляли нитрат тетрабутиламмония (74,4 г, 244,5 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (53,1 г, 252,6 ммоль) при температуре 0°C, а затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 20 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для гашения; отделяли органические фазы и экстрагировали водную фазу дважды, используя по 1,2 л дихлорметана. Органические фазы объединяли и промывали соответствующим количеством воды и насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и обрабатывали на роторном испарителе. Добавляли 80 мл этилацетата, перемешивали полученную суспензию с помощью ультразвука, фильтровали и высушивали отфильтрованный осадок и получали соединение 4-хлор-5-нитро-1-птолуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (30,1 г, выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,26 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H).
Стадия С.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (1,58 г, 4,5 ммоль), N.N-диизопропилэтиламин (1,75 г, 13,5 ммоль) и 1-амино-4-пиперидинол (0,58 г, 5,0 ммоль) в 50 мл изопропанола и получали суспензию. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 16 ч. После реакции охлаждали смесь до комнатной температуры, добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования, очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол (0,91 г, выход 47%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 432,2 (М+1).
Стадия D.
Добавляли соединение 1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол (0,91 г, 2,1 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 15 мл этанола и 5 мл воды, и получали суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (0,45 г, 8,4 ммоль) и порошкообразное железо (0,59 г, 10,5 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 4,5 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок соответствующим количеством этилацетата. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол (0,75 г, выход 88%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 402,2 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение 1 -((5-амино-1 -п-толуолсульфонил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол (750 мг, 1,87 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (2,77 г, 18,7 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали в течение 0,5 ч. После реакции концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Д]пирроло[2,3Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ол (453 мг, выход 59%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 412,2 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение 1 -(6-п-толуолсульфонилимидазо [4,5Д]пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 (6Н)ил)пиперидин-4-ол (150 мг, 0,36 ммоль) в 10 мл дихлорметана и добавляли метилсульфонилхлорид (82 мг, 0,72 ммоль) и триэтиламин (109 мг, 1,08 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После реакции концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Д]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-илметансульфонат (144 мг, выход 82%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 490,2 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 1 -(6-п-толуолсульфонилимидазоло [4,5Д]пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 (6Н)ил)пиперидин-4-илметансульфонат (95 мг, 0,19 ммоль) в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида и добавляли цианид натрия (82 мг, 1,67 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли соответствующее количество водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и высушивания посредством центрифугирования получали соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Д]пирроло[2,3-Ь]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-карбонитрил (42 мг, выход 50%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 421,2 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1 -(6-п-толуолсульфонилимидазо [4,5Д]пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 (6Н)
- 6 045871 ил)пиперидин-4-карбонитрил (42 мг, 0,1 ммоль) в 8 мл метанола и добавляли трет-бутоксид калия (56 мг, 0,5 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Посредством ВЭЖХ получали соединение 1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4карбонитрил (12 мг, выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,84 (dd, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 267,2 (М+1).
Пример 2.
2-(1-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли 1-трет-бутоксикарбонил-4-цианометилпиперидин (5,0 г, 22,3 ммоль) в 20 мл дихлорметана и медленно добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты при температуре 0°C. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После реакции посредством вакуумного концентрирования получали соединение трифторацетат 4-цианометилпиперидина (5,53 г, выход 100%).
Стадия В.
Растворяли соединение трифторацетат 4-цианометилпиперидина (5,53 г, 20,0 ммоль) и нитрит натрия (2,76 г, 40,0 ммоль) в 30 мл воды и медленно добавляли в капельном режиме 5,0 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. Перемешивали реакционную смесь при температуре 35°C в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН реакционного раствора на уровне 8, используя карбонат натрия, и экстрагировали этилацетатом (5x250 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали посредством центрифугирования и получали соединение 1-нитрозо4-цианометилпиперидин (5,3 г, выход 70%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 154,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-цианометилпиперидин (5,2 г, 20,0 ммоль) в 15 мл метанола, добавляли порошкообразный цинк (3,92 г, 60,0 ммоль) и медленно добавляли в капельном режиме 15 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. После добавления перемешивали реакционную смесь при температуре 30°C в течение 3 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и получали соединение 1-амино-4-цианометилпиперидин (5,3 г, выход 60%) посредством роторного испарения фильтрата. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 140,1 (М+1).
Стадия D.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (3,51 г, 10,0 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламин (7,75 г, 60,0 ммоль) и 1-амино-4-цианометилпиперидин (2,09 г, 15,0 ммоль) в 200 мл изопропанола и получали суспензию. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 16 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали и обрабатывали на роторном испарителе; очищали посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и получали соединение 2-(1-((5-нитро-1-птолуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (2,02 г, выход 44%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 455,1 (М+1).
Стадия Е.
Добавляли соединение 2-( 1 -((5-нитро-1 -п-толуолсульфонил-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (1,37 г,3,0 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 60 мл
- 7 045871 этанола и 20 мл воды, получая суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (0,64 г, 12,0 ммоль) и порошкообразное железо (0,67 г, 12,0 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 2,5 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя 50 мл этилацетата. Добавляли в фильтрат 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Органические фазы объединяли, промывали, используя 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение 2-(1-((5амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (1,02 г, выход 80%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 425,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение 2-( 1 -((5 -амино-1 -п-толуолсульфонил-1 H-пирроло [2,3-b] пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил-ацетонитрил (424 мг, 10 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (1,48 г, 10 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали в течение 0,5 ч. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (256 мг, выход 59%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 435,2 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 2-(1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (95 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли 60% гидрид натрия (40 мг, 1,0 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали смесь при пониженном давлении. Посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (24 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 10,07 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,56-3,19 (m, 4Н), 2,48 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 281,2 (М+1).
Пример 3.
2-(1-(Метилимидазо[4,5^] пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил. Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (190 мг, 1,0 ммоль) и ацетамид (59 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-птолуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (212 мг, 0,5 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1(2-метил-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (180 мг, выход 80%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 448,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(1-(2-метил-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (180 мг, 0,4 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 4 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После
- 8 045871 реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; получали соединение 2-(1-(2-метилимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (70 мг, выход 60%) посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,48 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=3,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 3,57 (t, J=10,2 Гц, 2H), 3,13 (d, J=10,2 Гц, 2H), 2,64 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 295,2 (М+1).
Пример 4.
2-(1-(Этилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (190 мг, 1,0 ммоль) и пропионамид (73 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-птолуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (212 мг, 0,5 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1(2-этил-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (180 мг, выход 78%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 462,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-( 1 -(2-этил-6-п-толу олсульфонилимидазо[4,5М] пирроло [2,3-b] пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (180 мг, 0,39 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 4 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(2-этилимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4ил)ацетонитрил (75 мг, выход 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=3,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 3,59 (t, J=10,2 Гц, 2H), 3,12 (d, J=10,2 Гц, 2H), 2,92 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,65 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 309,2 (М+1).
Пример 5.
2-(1-(2-(Гидроксиметил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонит рил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
- 9 045871
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (135 мг, 0,71 ммоль) и гидроксиацетамид (53 мг, 0,71 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (100 мг, 0,24 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1-(2-(гидроксиметил)-6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (80 мг, выход 72%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 465,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(1-(2-(гидроксиметил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (80 мг, 0,17 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 3 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение
ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(2-(гидроксиметил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (20 мг, выход 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,50 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 5,31 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,16 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,70 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,57 (t, J=10,2 Гц, 2Н), 3,15 (dd, J=10,2 Гц, 2H), 2,64 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,15-2,04 (m,
1H), 1,98 -1,89 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 311,2 (М+1). Пример 6.
2-(1-(2-(2-Гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (135 мг, 0,71 ммоль) и 3-гидроксипропанамид (64 мг, 0,71 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (100 мг, 0,24 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматогра
- 10 045871 фии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1-(2-(гидроксиэтил)-6-птолуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (60 мг, выход 52%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 479,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(1-(2-(гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (60 мг, 0,13 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 3 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(2-(гидроксиэтил)имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (20 мг, выход 48%). Hl ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 (d, J=3,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,80 (brs, 1H), 3,84 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=10,4 Гц, 2H), 3,16-3,06 (m, 4Н), 2,65 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 325,1 (М+1).
Пример 7.
(1\)-2-(1-(2-(1-Гидроксид1'ид)имидазо[4,5-с1]11ирродо[2,3-Ь]пиридин-1(611)-ил)11иперидин-4-ид)анетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (251 мг,
1,32 ммоль) и R-лактамид (118 мг,
1,32 ммоль) в 8 мл тетрагидрофурана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (189 мг, 0,44 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение (R)2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (110 мг, выход 52%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 479,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение ^)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (110 мг, 0,23 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 3 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; получали соединение ^)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)имидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (30 мг, выход 40%) посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ. Hl ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,50 (d, J=3,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,16 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,15 (dd, J=30,2, 10,0 Гц, 2H), 2,64 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2h), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 325,0 (М+1).
- 11 045871
Пример 8.
^)-2-(1-(2-(1-Гидроксиэтил)имидазо[4,5Л]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (298 мг, 1,56 ммоль) и S-лактамид (140 мг,
1,56 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 5 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (222 мг, 0,52 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение (S)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (160 мг, выход 64%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 479,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение ^)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Л]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (160 мг) в 9 мл метанола и добавляли 3 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение ^)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)имидазо[4,5Л]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (44,6 мг, выход 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,50 (d, J=3,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,16 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,15 (dd, J=30,2, 10,0 Гц, 2H), 2,64 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 325,0 (M+1).
Пример 9.
2-(1-(2-Аминоимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
- 12 045871
Стадия А.
Растворяли 4-гидроксиметилпиперидин (3,01 г, 26,1 ммоль) и нитрит натрия (2,76 г, 40,0 ммоль) в 30 мл воды, а затем медленно добавляли в капельном режиме 4,0 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. Перемешивали реакционную смесь при температуре 30°C в течение 16 ч. Устанавливали рН реакционного раствора до 8, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (5x250 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и посредством роторного испарения получали соединение 1-нитрозо-4гидроксиметилпиперидин (2,87 г, выход 76%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 145,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-гидроксиметилпиперидин (2,87 г, 20,0 ммоль) в 15 мл метанола, добавляли порошкообразный цинк (5,23 г, 80,0 ммоль) и медленно добавляли в капельном режиме 15 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. После добавления перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Фильтровали реакционный раствор и посредством роторного испарения фильтрата получали неочищенное соединение 1-амино-4-гидроксиметилпиперидин (3,02 г, выход 65%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 131,1 (М+1).
Стадия С.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (2,32 г, 6,6 ммоль), У,У-диизопропилэтиламин (3,41 г, 26,4 ммоль) и 1-амино-4-гидроксиметилпиперидин (1,03 г, 7,9 ммоль) в 60 мл изопропанола с получением суспензии. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 16 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), а затем органические фазы объединяли; высушивали над безводным сульфатом натрия, осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение (1-((5-нитро-1п-толуолсульфонил-Ш-пирролоРД-Цпиридин^-ил^мино^иперидин^-ил^етанол (2,11 г, выход 71%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 446,2 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение (1-((5 -нитро-1 -п-толуолсульфонил-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метанол (1,02 г, 3,37 ммоль) в 30 мл безводного дихлорметана и добавляли триэтиламин (1,02 г, 10,1 ммоль) при температуре 0°C; добавляли метансульфонилхлорид (465 мг, 4,06 ммоль) в капельном режиме и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли воду для гашения при температуре 0°C и экстрагировали дихлорметаном (3x80 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение (1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-ШпирролоРД-Цпиридин^-ил^мино^иперидин^-ил^етилметансульфонат (1,6 г, выход 91%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 524,1 (М+1).
Стадия Е.
Суспендировали соединение (1-((5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (300 мг, 0,57 ммоль), порошкообразное железо (193 мг, 3,44 ммоль) и хлорид аммония (61 мг, 1,15 ммоль) в смесь 9 мл этанола и 3 мл воды и перемешивали при температуре 75°C в защитной атмосфере азота в течение 2 ч. После реакции осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку и получали соединение (1-((5-амино-1-птолуолсульфонил-Ш-пирролоРД-^пиридин^-ил^мино^иперидин^-ил^етилметансульфонат (85 мг, выход 30%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 494,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение (1 -((5 -амино-1 -п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (80 мг, 0,16 ммоль) и бромистый водород (0,08 мл) в 10 мл метанола. Помещали в запаянную трубку и перемешивали при температуре 30°C в течение 20 ч. После реакции осуществляли высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством ко
- 13 045871 лоночной хроматографии и получали соединение (1-(2-амино-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (90 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 519,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение (1 -(2-амино-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^] пирроло [2,3-b] пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил))метилметансульфонат (80 мг, 0,31 ммоль), триметилцианосилан (31 мг, 0,31 ммоль) и карбонат калия в 10 мл Х,Х-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в защитной атмосфере азота в течение 20 ч. После реакции добавляли 20 мл воды, и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 2-(1-(2-амино-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (60 мг, выход 87%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 450,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 2-(1 -(2-амино-6-п-толу олсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (60 мг, 0,13 ммоль) в смешанном растворителе, содержащем дихлорметан (10 мл) и метанол (10 мл), и добавляли карбонат калия (301 мг, 2,18 ммоль); перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После реакции фильтровали и добавляли 20 мл воды; экстрагировали этилацетатом (5x50 мл), а затем органические фазы объединяли; высушивали над безводным сульфатом натрия, осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 2-(1-(2аминоимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (20 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,37 (t, J=3,2 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,49 (t, J=10,2 Гц, 2H), 3,04 (d, J=10,2 Гц, 2H), 2,61 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 296,1 (М+1).
Пример 10.
N-((1-(4-(Цианометил)пиперидин-1-ил)-1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)метансульфонамид.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Добавляли трет-бутоксикарбонил-глицинамид (328 мг, 1,88 ммоль) и тетрафтороборат триэтилоксония (358 мг, 1,88 ммоль) в 15 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота и перемешивали при температуре 30°C в течение 2 ч. Концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. Растворяли остаток в 15 мл этанола и добавляли соединение 2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (160 мг, 0,38 ммоль) в атмосфере азота; перемешивали при температуре 75°C в течение 1 ч. Концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетат (15 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Отделяли органические фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x45 мл). Органические фазы объединяли, и промывали, используя 10 мл воды; промывали, используя 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия; концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля
- 14 045871 диоксида кремния получали соединение трет-бутил-((1-(4-(цианометил)пиперидин-1-ил)-6-птолуолсульфонил-1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)карбамат (200 мг, выход 90%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 564,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение трет-бутил-((1-(4-(цианометил)пиперидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1,6дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)карбамат (100 мг, 0,18 ммоль) в 3 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) в капельном режиме при охлаждении в ванне со льдом. Нагревали до температуры комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч в защитной атмосфере азота. Концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. Добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 мин. Экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали, используя 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение 2-(1-(2-(аминометил)-6-птолуолсульфонилимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (82 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 464,1 (М+1).
Стадия С.
Соединение 2-(1-(2-(аминометил)-6-п-толуолсульфонилимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (82 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли триэтиламин (54 мг, 0,53 ммоль) и метансульфонилхлорид (30 мг, 0,27 ммоль) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Перемешивали в течение 2 ч при охлаждении в ванне со льдом. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл) и органические фазы объединяли, промывали, используя 3 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия; концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение №((1-(4-(цианометил)пиперидин-1-ил)-6-птолуолсульфонил-1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)метансульфонамид (30 мг, выход 71%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 542,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение N-(( 1 -(4-(цианометил)пиперидин-1 -ил)-6-п-толуолсульфонил-1,6дигидроимидазол[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил)метансульфонамид (16 мг, 0,03 ммоль) в 3 мл метанола и добавляли однонормальный раствор гидроксида натрия (1 мл, 1,0 ммоль). Перемешивали при температуре 35°C в течение 6 ч. Разбавляли реакционный раствор, добавляя 9 мл воды, и удаляли метанол дистилляцией при пониженном давлении. Экстрагировали остаток этилацетатом (3x15 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли вакуумное фильтрование и испарение растворителя при пониженном давлении. В результате обработки остатка посредством ВЭЖХ получали соединение №((1-(4-(цианометил)пиперидин-1-ил)-1,6-дигидроимидазол[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)метансульфонамид (48 мг, выход 51%). Hl ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 11,96 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J=2,6 Гц, 1H), 6,75 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,57 (t, J=10,2 Гц, 2H), 3,23-3,19 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,63 (d, J=6,5 Гц, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 388,1 (М+1).
Пример 11.
2-(1-(Имидазо[4,5-с1]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(611)-ил)11и11еридин-4-ид)11ропионитрид.
Способ получения осуществляли следующим образом:
- 15 045871
Стадия А.
Растворяли 4-пиперидинэтанол (21,1 г, 100 ммоль) в 200 мл воды и 90 мл уксусной кислоты и растворяли нитрит натрия (41,4 г, 600 ммоль) в 200 мл воды. При температуре 0°C медленно добавляли в капельном режиме водный раствор нитрита натрия в реакционную систему и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 1-нитрозо-4-пиперидинэтанол (9,5 г, выход 60%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 159,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-пиперидинэтанол (8,0 г, 50,1 ммоль) в 40 мл метанола и добавляли порошкообразный цинк (3,14 г, 48,0 ммоль); добавляли 8 мл уксусной кислоты в капельном режиме при комнатной температуре. После добавления перемешивали смесь при температуре 30°C в течение 15 мин. После реакции фильтровали реакционный раствор и получали неочищенное соединение 1-амино-4-пиперидинэтанол (4,37 г, выход 60%) посредством роторного испарения фильтрата. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 145,1 (М+1).
Стадия С.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (2,46 г, 7,0 ммоль), Н^диизопропилэтиламин (4,5 г, 35,0 ммоль) и 1-амино-4-пиперидинэтанол (2,20 г, 10,0 ммоль) в 200 мл изопропанола с получением суспензии. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 16 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 300 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), а затем органические фазы объединяли; высушивали над безводным сульфатом натрия, осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение (1-((5-нитроЬп-толуолсульфонил-Ш-пирролоРЗ-ЭДпиридин^-ил^мино^иперидин^-ил^танол (1,97 г, выход 61%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 460,2 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение 2-(1-((5-нитро-1 -п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)этанол (1,17 г, 2,55 ммоль) в 50 мл дихлорметана, добавляли метансульфонилхлорид (876 mg, 7,65 ммоль) и триэтиламин (1,28 г, 12,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После реакции посредством концентрирования в вакууме получали неочищенное соединение 2-(1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4ил)этилметансульфонат (1,37 г, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 518,2 (М+1).
Стадия Е.
Добавляли соединение 2-(1-((5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)этилметансульфонат (1,37 г, 3,0 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 45 мл этанола и 15 мл воды и получали суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (0,64 г, 12,0 ммоль) и порошкообразное железо (0,67 г, 12,0 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 3 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя соответствующее количество этилацетата. Добавляли 50 мл воды в фильтрат и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифу
- 16 045871 гирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 2-(1-(5-амино-1-птолуолсульфонил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)этилметансульфонат (1,26 г, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 430,2 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение 2-( 1 -((5 -амино-1 -п-толуолсульфонил-1 H-пирроло [2,3-b] пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-илэтилметансульфонат (582 мг, 1,35 ммоль) в 25 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (1,00 г, 6,75 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1 -(6-п-толуолсульфонилимидазо [4,5-d] пирроло [2,3-Ь]пиридин- 1 (6Н)-ил)пиперидин-4-ил)этилметансульфонат (253 мг, выход 42%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 440,2 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 2-(1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)этилметансульфонат (253 мг, 1,35 ммоль) в 16 мл ^^-диметилформамида и добавляли карбонат калия (187 мг, 1,35 ммоль) и триметилцианосилан (134 мг, 1,35 ммоль), соответственно. Нагревали до температуры 100°C и перемешивали реакционную смесь в течение 20 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли соответствующее количество водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 3-(1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)пропионитрил (97 мг, выход 48%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 449,2 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 3-(1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)пропионитрил (97 мг, 0,22 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли 3 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия; перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)пропионитрил (30 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (t, J=2,8 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=3,1, 1,9 Гц, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H), 2,61 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,71-1,46 (m, 5H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 295,2 (М+1).
Пример 12.
6-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли диэтил(цианометил)фосфонат (3,72 г, 21,0 ммоль) в 30 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 60% гидрид натрия (0,84 г, 21 ммоль) при температуре 0°C; проводили реакцию при этой температуре в течение 30 мин, а затем добавляли в капельном режиме в тетрагидрофуран (10 мл), содер
- 17 045871 жащий трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,09 г, 10,5 ммоль); проводили реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли воду при температуре 0°C для гашения и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл); осуществляли высушивание, высушивание посредством центрифугирования и очистку и получали соединение трет-бутиловый эфир 4(цианометилен)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,2 г, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,19 (s, 1H), 3,54-3,48 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,0 Гц, 1H), 2,33 (t, J=6,0 Гц, 1H).
Стадия В.
Растворяли трет-бутоксид калия (1,11 г, 9,9 ммоль) в 20 мл диметилсульфоксида и медленно добавляли йодид триметилсульфоксида (2,18 г, 9,9 ммоль); проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1,5 ч и добавляли диметилсульфоксидный раствор, содержащий трет-бутиловый эфир 4(цианометилен)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,0 ммоль), в этот реакционный раствор; нагревали до температуры 45°C в защитной атмосфере азота и перемешивали в течение 16 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл); осуществляли высушивание, высушивание посредством центрифугирования и очистку и получали соединение трет-бутиловый эфир 1-циано-6-азаспиро[2,4]октан-6-карбоновой кислоты (1,8 г, выход 85%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 237,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение трет-бутиловый эфир 1-циано-6-азаспиро[2,4]октан-6-карбоновой кислоты (1,8 г, 7,6 ммоль) в 20 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) в капельном режиме при охлаждении в ванне со льдом; нагревали до температуры 75°C и перемешивали в течение 18 ч. После реакции осуществляли высушивание посредством центрифугирования и получали неочищенное соединение 6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрилтрифторацетат (1,0 г, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 137,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение 6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрилтрифторацетат (1,0 г, 7,4 ммоль) в 10 мл воды и 1 мл ледяной уксусной кислоты и добавляли водный раствор, содержащий нитрит натрия (1,0 г, 14,7 ммоль) в капельном режиме при охлаждении в ванне со льдом; перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл); осуществляли высушивание посредством центрифугирования и очистку и получали соединение 6-нитрозо-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (0,6 г, выход 50%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 166,1.
Стадия Е.
Суспендировали 6-нитрозо-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (0,3 г, 1,8 ммоль) и порошкообразный цинк (1,17 г, 18 ммоль) в метаноле (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После реакции осуществляли фильтрование и высушивание посредством центрифугирования и получали продукт 6-амино-6-азаспиро[2,5]октан-1карбонитрил (274 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 152,1 (М+1).
Стадия F.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (634 мг, 1,8 ммоль), N.N-диизопропилэтиламин (2,32 г, 18 ммоль) и 6-амино-6-азаспиро[2,5]октан-1метилонитрил (274 мг, 1,8 ммоль) в 10 мл изопропилового спирта и получали суспензию. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 18 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), а затем органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 6-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 467,1 (М+1).
Стадия G.
Добавляли соединение 6-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)-6азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (430 мг, 0,92 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 20 мл этанола и 4 мл воды и получали суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (99 мг, 1,84 ммоль) и порошкообразное железо (300 мг, 5,54 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 3 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя соответствующее количество этилацетата. Добавляли 20 мл воды в фильтрат и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 6-((5-амино-1-п-толуолсульфонил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (347 мг, выход 62%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 437,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 6-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)- 18 045871
6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (230 мг, 2,65 ммоль) в 5 мл уксусной кислоты, и добавляли триэтилортоформиат (392 мг, 2,65 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 6-(6п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (120 мг, выход 51%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 446,1 (М+1).
Стадия I.
Растворяли соединение 6-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (110 мг, 0,25 ммоль) в смешанном растворе 10 мл метанола и 10 мл дихлорметана и добавляли карбонат калия (681 мг, 4,9 ммоль); перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После реакции фильтровали и добавляли 20 мл воды; экстрагировали этилацетатом (5x50 мл), а затем органические фазы объединяли; высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали посредством центрифугирования и посредством ВЭЖХ получали соединение 6-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1карбонитрил (20 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,47 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 3,41-3,32 (m, 4H), 2,09-1,78 (m, 5H), 1,27-1,19 (m, 2Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 293,1 (М+1).
Пример 13.
6-(2-((R)-1-Гидроксиэтил)имидазо[4,5-b]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1 карбонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (1,31 г, 6,9 ммоль) и R-лактамид (612 мг, 6,9 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 10 мл абсолютного этанола; добавляли в 10 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 6-((5амино-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (504 мг, 1,11 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 30 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 6-(2(^)-1-гидроксиэтил) 6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (590 мг, выход 52%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 490,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 6-(2-(^)-1-гидроксиэтил) 6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбонитрил (290 мг, 0,59 ммоль) в 15 мл метанола и добавляли 5 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия; перемешивали реакционную смесь при температуре 30°C в течение 6 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 6-(2-(^)-1-гидроксиэтил)имидазо [4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин-1 (6Н)-ил)-6-азаспиро [2,5]октан-1 -карбонитрил (80 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,26 (q, J=6,4 Гц, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,33-3,16 (m, 2H), 2,43-2,22 (m, 2H), 1,60 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,49 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,40-1,21 (m, 4H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 337,1 (М+1).
- 19 045871
Пример 14.
2-(1-(Имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли 1-трет-бутоксикарбонил-4-цианометилпиперидин (4,5 г, 20,0 ммоль) в 130 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли в капельном режиме тетрагидрофурановый раствор бис(триметилсилил)аминонатрия (2 М, 30 мл, 60,0 ммоль) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. После завершения добавления перемешивали в течение 10 мин при охлаждении в ванне со льдом, растворяли метилйодид (6,53 г, 46,0 ммоль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли в капельном режиме в реакционный раствор. После завершения добавления перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч в защитной атмосфере азота при комнатной температуре. Гасили реакционный раствор соответствующим количеством насыщенного раствора хлорида аммония и добавляли 150 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x600 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение трет-бутиловый сложный эфир 4-(2-цианопропил-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (4,02 г, выход 79%).
Стадия В.
Растворяли соединение трет-бутиловый сложный эфир 4-(2-цианопропил-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (4,02 г, 15,0 ммоль) в 30 мл дихлорметана и медленно добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты при температуре 0°C. Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Концентрировали при пониженном давлении и получали соединение 2-метил-2-(пиперидин-4ил)пропионитрилтрифторацетат (3,79 г, выход 100%).
Стадия С.
Растворяли соединение 2-метил-2-(пиперидин-4-ил)пропионитрилтрифторацетат (3,79 г, неочищенное соединение, 15,0 ммоль) и нитрит натрия (1,55 г, 22,5 ммоль) в 50 мл воды и медленно добавляли в капельном режиме 2,6 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. Перемешивали реакционную смесь при температуре 35°C в течение 16 ч. Устанавливали рН реакционного раствора до 8, используя карбонат натрия, и экстрагировали этилацетатом (5x250 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и посредством роторного испарения получали соединение 2(1-нитрозопиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (2,01 г, выход 74%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 182,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение 2-(1-нитрозопиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (1,00 г, 5,0 ммоль) в 30 мл метанола и добавляли порошкообразный цинк (4,71 г, 88,0 ммоль) и 6 мл уксусной кислоты, соответственно; перемешивали при температуре 30°C в течение 25 мин. После реакции фильтровали реакционный раствор, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение 2-(1аминопиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (4,73 г, выход 80%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 168,2 (М+1).
Стадия Е.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (2,11 г, 6,0 ммоль), У,У-диизопропилэтиламин (3,88 г, 30,0 ммоль) и 2-(1-аминопиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (1,01 г, 6,0 ммоль) в 150 мл изопропанола с получением суспензии. Перемешивали реакционную смесь при температуре 95°C в течение 16 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безвод
- 20 045871 ным сульфатом натрия, фильтровали и обрабатывали на роторном испарителе; очищали посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и получали соединение 2-метил-2-(1((5-ни1ро-1-п-толуолсульфонил-Ш-:пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)пропиони1рил (1,47 г, выход 50%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 483,1 (М+1).
Стадия F.
Добавляли соединение 2-метил-2-(1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-Ь]nиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)пропионитрил (1,47 г, 3,0 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 75 мл этанола и 25 мл воды и получали суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (0,64 г, 12,0 ммоль) и порошкообразное железо (0,67 г, 12,0 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 2 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя 50 мл этилацетата. Добавляли 50 мл воды в фильтрат и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл); органические фазы объединяли, промывали, используя 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 2-метил-2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-nирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)nиперидин4-ил)пропионитрил (1,74 г). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 453,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 2-метил-2-( 1 -((5 -амино-1 -п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)пропионитрил (540 мг, 1,2 ммоль) в 30 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (890 мг, 6,00 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-метил-2-(1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]nирроло[2,3-Ь]nиридин-1(6Н)-ил)nиперидин-4-ил)проnиониΊрил (301 мг, выход 54%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 463,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 2-метил-2-(1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)пропионитрил (301 мг, 0,65 ммоль) в 12 мл метанола и 6 мл тетрагидрофурана, добавляли 4 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия и перемешивали реакционную смесь при температуре 35°C в течение 6 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение 2-(1-(имидазо[4,5d]nирроло[2,3-Ь]nиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (71 мг, выход 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,46 (t, J=2,9 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=3,3, 1,9 Гц, 1H), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,38 (s, 6Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 309,0 (М+1).
Пример 15.
(R)-2-(1-(2-(1-Гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]nирроло[2,3-Ь]nиридин-1(6Н)-ил)nиперидин-4-ил)-2 метилпропионитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (633 мг, 3,33 ммоль) и R-лактамид (297 мг, 3,33 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в 5 мл абсолютного этанола; добавляли 10 мл абсолютного этанола, чтобы растворить соединение 2-метил-2-(1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)амино)nиперидин4-ил)пропионитрил (504 мг, 1,11 ммоль). Нагревали до температуры 75°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и добавляли 50 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), а затем органические фазы объединяли,
- 21 045871 промывали, используя 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение ^)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропионитрил (289 мг, выход 57%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 507,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение (R)-2-( 1 -(2-( 1 -гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилnропионитрил (289 мг, 0,57 ммоль) в 15 мл метанола и добавляли 5 мл однонормального раствора гидроксида натрия. Перемешивали реакционную смесь при температуре 30°C в течение 6 ч. После реакции устанавливали рН на уровне от 7 до 8 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ получали соединение (R)-2-(1-(2-(1гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиnеридин-4-ил)-2-метилnропионитрил (110 мг, выход 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,50 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,30 (d, J=6,3 Гц, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,20 (dd, J=30,4, 10,2 Гц, 2H), 2,02 (d, J=10,7 Гц, 2H), 1,88 (t, J=12,0 Гц, 1H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,40 (s, 6Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 353,2 (М+1).
Пример 16.
2-(1-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-илиден)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
1.6 12.7 12.8 12
Стадия А.
Суспендировали периодинан Десса-Мартина (2,5 г, 6 ммоль) в 50 мл дихлорметана, и добавляли соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиnеридин-4-ол (1,2 г, 3 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После реакции осуществляли высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-он (550 мг, выход 45%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 410,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-он (110 мг, 0,27 ммоль) в 12 мл метанола и добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 N, 3 мл) при температуре 0°C; перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды, и экстрагировали дихлорметаном (5x50 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку и получали соединение 1(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-он (50 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),7,47 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 3,643,26 (m, 4H), 2,72-1,88 (m, 4H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 256,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли диэтилцианометилфосфонат (53 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 60% гидрид натрия (24 мг, 0,6 ммоль) при температуре 0°C в защитной атмосфере азота; перемешивали в течение 30 мин. Растворяли соединение 1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-он (37 мг, 0,15 ммоль) в 1 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли в реакционный раствор; перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли соответствующее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл); органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифуги
- 22 045871 рования и очистку и получали соединение 2-(1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-илиден)ацетонитрил (15 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,45 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,42-3,33 (m, 4H), 2,862,83 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 2H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 279,1 (М+1).
Пример 17.
2-(1-(Имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение 4-метил-4-пиперидинкарбоксилатгидрохлорид (2,0 г, 9,6 ммоль) в 10 мл воды. При температуре 0°C добавляли нитрит натрия (1,66 г, 24,1 ммоль), и добавляли в капельном режиме уксусную кислоту (1,16 г, 19,2 ммоль). Затем перемешивали при температуре 30°C в течение ночи. После реакции охлаждали реакционный раствор до 0°C, а затем устанавливали рН раствора на уровне от 7 до 8 с, используя бикарбонат натрия; экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали, используя насыщенный раствор хлорида натрия (40 мл), и высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, высушивали посредством центрифугирования и получали в виде желтого масла соединение 1-нитрозо-4-метил-4-пиперидинкарбоксилат (1,91 г, выход 99%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 201,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-метил-4-пиперидинкарбоксилат (1,91 г, 9,5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана. При температуре 0°C медленно добавляли раствор 2,5 М тетрагидридоалюмината лития (11,4 мл, 28,6 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота. После реакции охлаждали реакционный раствор до 0°C и медленно добавляли воду (1,1 мл); добавляли раствор 15% гидроксида натрия (1,1 мл) и воду (3,3 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин; осуществляли фильтрование, высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-амино-4-метил-4-гидроксиметилпиперидин (1,15 г, выход 80%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 145,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение 1-амино-4-метил-4-гидроксиметилпиперидин (806 мг, 5,6 ммоль), соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (966 мг, 2,8 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (2,13 г, 16,5 ммоль) в 50 мл изопропанола и перемешивали реакционный раствор при температуре 88°C в течение ночи. После реакции высушивали посредством центрифугирования реакционный раствор, осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии и получали желтое твердое соединение (4-метил-1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метанол (787 мг, выход 62%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 460,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение ^-метил^-^-нитро^-п-толуолсульфонил-Ш-пирролоР^-^пиридин^ил)амино)пиперидин-4-ил)метанол (2,69 г, 5,9 ммоль) в 30 мл дихлорметана, а затем добавляли триэтиламин (1,19 г, 11,7 ммоль) и метансульфонилхлорид (805 мг, 7,0 ммоль); перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После реакции высушивали посредством центрифугирования реакционный раствор, осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии и получали желтое твердое со
- 23 045871 единение (4-метил-1 -((5-нитро-1 -п-толуолсульфонил-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)амино)пиперидин4-ил)метилметансульфонат (3,06 г, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 538,0 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение (4-метил-1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (2,96 г, 5,5 ммоль) в 90 мл этанола, а затем добавляли порошкообразное железо (2,46 г, 44,1 ммоль) и хлорид аммония (2,36 г, 44,1 ммоль), растворенный в воде (30 мл), и перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор, осуществляли высушивание посредством центрифугирования и очистку посредством колоночной хроматографии и получали твердое соединение (4-метил-1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (2,14 г, выход 77%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 508,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение (4-метил-1 -((5-амино-1 -п-толуолсульфонил-1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (1,3 г, 2,5 ммоль) в 40 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (1,85 г, 12,5 ммоль); нагревали до температуры 116°C и перемешивали в течение 45 мин. После реакции высушивали посредством центрифугирования реакционный раствор, осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии и получали твердое соединение (4-метил-1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (1,24 г, выход 94%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 518,0 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение (4-метил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (100 мг, 0,97 ммоль) в 5 мл Х,Х-диметилформамида и добавляли цианид натрия (47 мг, 0,97 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч при температуре 120°C. После реакции высушивали посредством центрифугирования реакционный раствор, осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 2-(1-(имидазо[4,5Л]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетонитрил (28 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (400 МГц,
CDCh) δ 9,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,38 (t, J=2,8 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=3,1, 2,1 Гц, 1H), 3,52-3,36 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 2H),2,49 (s, 2H), 2,04-l,98 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,37 (s, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 295,1 (M+1).
Пример 18.
(R)-2-(1-(2-(1-Гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли R-лактамид (263 мг, 2,96 ммоль) и тетрафтороборат триэтилоксония мг,
2,96 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при температуре 28°C в течение 2 ч. Растворяли высушенное масло и соединение (4-метил-1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин4-ил)амино)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат (500 мг, 0,99 ммоль) в этаноле (30 мл) и перемешивали при температуре 75°C в течение 2 ч. После реакции высушивали посредством центрифугирования реакционный раствор, осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии и получали твердое соединение (R)-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метилметансульфонат (337 г, выход 60%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 548,0 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение ^)-(1-(2-(1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Л]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метилметансульфонат (200 мг, 0,36 ммоль), триметилцианосилан (106 мг, 1,07 ммоль) и карбонат калия (148 мг, 1,07 ммоль) в 10 мл Х,Х-диметилформамида и
- 24 045871 перемешивали реакционный раствор при температуре 120°C в течение 72 ч. После реакции добавляли 30 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл); объединяли органические фазы и промывали органические фазы раствором хлорида натрия (100 мл), а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли фильтрование и высушивание посредством центрифугирования и получали соединение (R)-2-(1-(2-(1-гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетонитрил (48 мг, выход 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,55 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 5,28 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 339,1 (M+1).
Пример 19.
2-(4-Гидрокси-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Добавляли диизопропиламид лития (2 М, 50 мл, 100,0 ммоль) в 150 мл тетрагидрофурана и добавляли ацетонитрил (4,10 г, 100,0 ммоль) в защитной атмосфере азота при температуре -78°C; перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°C. Затем растворяли №трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (10,0 г, 50,0 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана и добавляли в капельном режиме в реакционную систему. После завершения добавления медленно нагревали до комнатной температуры и выдерживали реакционную смесь в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили соответствующим количеством насыщенного водного раствора хлорида аммония и добавляли 150 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x600 мл). Органические фазы объединяли, промывали, используя 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение №трет-бутоксикарбонил-4-цианометил-4гидроксипиперидин (6,2 г, выход 52%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 241,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение №трет-бутоксикарбонил-4-цианометил-4-гидроксипиперидин (6,2 г, 25,8 ммоль) в 60 мл дихлорметана, и добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты при температуре 0°C. После завершения добавления перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. После реакции концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении и получали соединение 4-(цианометил)-4гидроксипиперидинтрифторацетат (5,12 г, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 141,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение 4-(цианометил)-4-гидроксипиперидинтрифторацетат (5,12 г, 25,0 ммоль) в 30 мл воды и 50 мл уксусной кислоты, и растворяли нитрит натрия (2,59 г, 37,5 ммоль) в 15 мл воды. При температуре 0°C медленно добавляли в капельном режиме водный раствор нитрита натрия в реакционную систему и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 1-нитрозо-4-(цианометил)4-гидроксипиперидин (2,60 г, выход 61%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 170,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин (2,30 г, 13,5 ммоль) в 100 мл метанола и добавляли порошкообразный цинк (17,8 г, 272,0 ммоль); добавляли 20 мл уксусной
- 25 045871 кислоты в капельном режиме при комнатной температуре. После добавления перемешивали смесь при температуре 30°C в течение 15 мин. После реакции фильтровали реакционный раствор и посредством роторного испарения фильтрата получали неочищенное соединение 1-амино-4-(цианометил)-4гидроксипиперидин (1,78 г, выход 85%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 156,1 (М+1).
Стадия Е.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (4,02 г, 11,4 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламин (5,89 г, 45,6 ммоль) и 1-амино-4-(цианометил)-4гидроксипиперидин (1,78 г, 11,4 ммоль) в 150 мл изопропанола с получением суспензии. При температуре 95°C (температура масляной ванны) перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. После реакции охлаждали смесь до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды; экстрагировали этилацетатом (3x600 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и посредством роторного испарения и очистки получали соединение 2-(4-гидрокси-1-(5-нитро-1-птолуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (3,25 г, выход 60%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 471,2 (М+1).
Стадия F.
Добавляли соединение 2-(4-гидрокси-1-((5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)амино)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (3,25 г, 3,9 ммоль) в смешанный раствор, содержащий 90 мл этанола и 30 мл воды и получали суспензию, а затем последовательно добавляли твердый хлорид аммония (0,88 г, 16,55 ммоль) и порошкообразное железо (0,92 г, 16,55 ммоль). Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 2,5 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя 50 мл этилацетата. Добавляли 50 мл воды в фильтрат и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл). Органические фазы объединяли, промывали, используя 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат при пониженном давлении; посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(1-((5-амино-1-птолуолсульфонил-Ш-пирроло^З-^пиридин^-ил^мино) 4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил (1,88 г, 62%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 441,2 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 2-( 1 -((5 -амино-1 -п-толуолсульфонил-1 H-пирроло [2,3-b] пиридин-4ил)амино)4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил (562 мг, 1,28 ммоль) в 25 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (948 мг, 6,40 ммоль). Нагревали до температуры 116°C и перемешивали в течение 1 ч. Охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение 2-(4гидрокси-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (360 мг, выход 62%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 426,2 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли 2-(4-гидрокси-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (360 мг, 0,80 ммоль) в 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Добавляли 5 мл двухнормального водного раствора гидроксида натрия и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. В реакционном растворе устанавливали рН на уровне от 8 до 9 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении; осуществляли очистку посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и получали соединение 2(4-гидрокси-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил (60 мг, вы ход 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,76-8,16 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,85-3,54 (m, 2H), 3,08 (d, J=9,9 Гц, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J=12,2 Гц, 2Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 297,1 (М+1).
Пример 20.
2-(8-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил.
- 26 045871
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли нортропин (3,01 г, 26,13 ммоль) в 80 мл воды. Кроме того, добавляли 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при температуре 0°C и добавляли нитрит натрия (43,5 г, 630,2 ммоль) порциями при температуре 30°C. Затем продолжали перемешивание при температуре 30°C и проводили реакцию в течение 16 ч. После реакции осуществляли экстракцию этилацетатом (3x600 мл). Объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и испаряли фильтрат на роторном испарителе. После этого в результате очистки посредством колоночной хроматографии с применением диоксид кремния получали соединение 8-нитрозо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (8,62 г, выход 70%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 157,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 8-нитрозо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (7,0 г, 44,8 ммоль) в 150 мл метанола, добавляли порошкообразный цинк (29,3 г, 448,0 ммоль) и в капельном режиме добавляли 30 мл уксусной кислоты при температуре 0°C. После капельного добавления перемешивали при температуре 30°C и проводили реакцию в течение 20 мин. Затем фильтровали жидкую реакционную смесь. Фильтрат испаряли на роторном испарителе и получали неочищенное соединение 8-амино-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (3,43 г, выход 54%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 143,1 (М+1).
Стадия С.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФоил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (3,52 г, 10,0 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламин (5,17 г, 40,0 ммоль) и 8-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (1,72 г, 12,0 ммоль) в 150 мл изопропилового спирта и получали суспензию. Перемешивали при температуре 95°C и проводили реакцию в течение 16 ч. После реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 300 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали на центрифуге. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 8-((5-нитро-1-п-толуол-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-основание)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (3,17 г, выход 70%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 458,2 (М+1).
Стадия D.
Добавляли соединение 8-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-основание)амино)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (3,17 г, 7,0 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 120 мл этанола и 40 мл воды и получали суспензию, а затем добавляли твердый хлорид аммония (1,50 г, 28,0 ммоль) и порошкообразное железо (1,56 г, 28,0 ммоль). Затем нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 2 ч. После реакции фильтровали жидкую реакционную смесь и добавляли соответствующее количество этилацетата для промывания отфильтрованного осадка. Кроме того, добавляли 200 мл воды в фильтрат и осуществляли экстракцию этилацетатом (3x250 мл). Затем объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали на центрифуге. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 8-((5-нитро-1-птолуол-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-основание)амино)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (выход 3,02 г, 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z:428,2 (M+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение 8-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол(2,95 г, 6,9 ммоль) в 80 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (5,11 г, 34,5 ммоль). При повышении температуры до 116°C перемешивали и проводили реакцию в течение 1 ч. После реакции осуществляли концентрирование при пониженном давлении. Затем посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния получали соединение 8-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (2,31 г, выход 77%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 438,2 (М+1).
- 27 045871
Стадия F.
Растворяли периодинан Десса-Мартина (3,01 г, 7,1 ммоль) в 80 мл дихлорметана. Растворяли соединение 8-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окган-3-ол (2,05 г, 4,7 ммоль) в 20 мл дихлорметана и добавляли в реакционный раствор. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После реакции промывали реакционный раствор, используя 60 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 60 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, соответственно. Затем осуществляли высушивание над безводным сульфатом натрия, фильтрование, концентрирование при пониженном давлении и колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 8-(6толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он (1,3 г, выход 64%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 436,2 (М+1).
Стадия G.
Растворяли диэтилцианометилфосфонат (798 мг, 4,5 ммоль) в 30 мл безводного тетрагидрофурана в защитной атмосфере азота. Затем добавляли 60% гидрид натрия (180 мг, 4,5 ммоль) при температуре 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Растворяли соединение 8-(6-толуолсульфонилимидазолио[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он (1,31 г, 3,0 ммоль) в 15 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли в реакционный раствор, а затем перемешивали в течение 2 ч в защитной атмосфере азота при комнатной температуре. После реакции добавляли соответствующее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединяли органические фазы. После этого осуществляли высушивание над безводным сульфатом натрия, фильтрование, высушивание на центрифуге и очистка посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (879 мг, выход 64%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 459,2 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли 2-(8-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил в 24 мл метанола и 8 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 8 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия. Перемешивали при температуре 35°C и проводили реакцию в течение 16 ч. После реакции устанавливали рН на уровне 8-9 с помощью уксусной кислоты, концентрировали при пониженном давлении, а также проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (302 мг, выход 55%), 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,43 (t, J=2,9 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=3,2, 1,9 Гц, 1H), 5,76 (s, J=2,0 Гц, 1H), 3,98 (d, J=20,5 Гц, 2H), 3,00 (d, J=14,7 Гц, 2H), 2,79 (d, J=15,0 Гц, 1H), 2,57 (d, J=15,2 Гц, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 2Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 305,2 (М+1).
Пример 21.
2-(8-(Имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение 2-(8-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (100 мг, 0,33 ммоль) в 10 мл метанола и добавляли палладий на углероде 106 мг, 0,10 ммоль). Затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и проводили реакцию в течение 16 ч. После этого фильтровали реакционный раствор, промывали отфильтрованный осадок соответствующим количеством метанола, затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении, проводили высокоэффективную жидкостную хроматографию, в результате чего получали соединение 2-(8-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)ацетонитрил (смесь диастереоизомеров, 35 мг, выход 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (s, 0,38H), 8,20 (s, 0,62Н), 7,45-7,42 (m, 1H), 6,89 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 0,38Н), 6,81 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 0,62Н), 3,82 (s, 2H), 2,75 (d, J=8,1 Гц, 1,24 Н), 2,63 (d, J=8,1 Гц, 0,76 н), 2,59-2,57 (m, 0,38Н),
- 28 045871
2,41-2,34 (m, 0,62H), 2,34-2,10 (m, 3H), 1,98-1,84 (m, 3H), 1,84-1,70 (m, 0,76H), 1,64-1,58 (m, 1,24Н).
ЖХМС ИЭР (+) m/z: 307,2 (М+1).
Пример 22.
2-(8-(2-((R)-1-f идроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-илиден)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли периодинан Десса-Мартина (7,30 г, 17,1 ммоль) в 70 мл дихлорметана и растворяли соединение
8-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)-8-азабицик ло[3.2.1]октан-3-ол (5,20 г, 11,4 ммоль) в 50 мл дихлорметана и в капельном режиме добавляли в реакционный раствор. Затем перемешивали и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. После реакции добавляли соответствующее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном (3x250 мл). Затем объединяли органические фазы и промывали, используя 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение 8-((5-нитро-1-птолуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он (5,6 г, выход 72%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 456,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли диэтилцианометилфосфонат (3,27 г, 18,5 ммоль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана в защитной атмосфере азота. Добавляли 60% гидрид натрия (738 мг, 60%, 18,5 ммоль) при температуре 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Растворяли соединение 8-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он (5,6 г, 12,3 ммоль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана и затем добавляли в реакционный раствор. Перемешивали и проводили реакцию в защитной атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. После реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), объединяли органические фазы. Высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали посредством роторного испарения, проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b])пиридин-4-ил)амино)-8азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (4,37 г, выход 74%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 479,2 (М+1).
Стадия С.
Добавляли соединение 2-(8-((5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (2,37 мг, 5,0 ммоль) в смешанный растворитель, содержащий 120 мл этанола и 40 мл воды и получали суспензию. После этого добавляли твердый хлорид аммония (1,32 г, 24,8 ммоль) и порошкообразное железо (1,38 г, 24,8 ммоль) последовательно. Нагревали до температуры 80°C и перемешивали в течение 2 ч. После реакции фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок, используя соответствующее количество этилацетата. Затем добавляли 200 мл воды в фильтрат, экстрагировали этилацетатом (3x250 мл) и объединяли органические фазы. Высушивали фильтрат над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и проводили колоночную хроматографию с применением геля диоксида кремния и получали соединение 2-(8-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил(1,58 г, выход 65%). ЖХМС ИЭР (+) m/z:
- 29 045871
449,2 (М+1).
Стадия D.
Растворяли тетрафтороборат триэтилоксония (661 мг, 3,48 ммоль) и R-лактамид (310 мг, 3,48 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивали и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем получали вещество в виде бесцветного масла, осуществляя концентрирование при пониженном давлении. После этого растворяли вещество в 15 мл абсолютного этанола, который использовали, чтобы растворить соединение 2-(8-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (520 мг, 1,16 ммоль). Нагревали до температуры 75°C, перемешивали и проводили реакцию в течение 1 ч. После этого реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия, добавляли 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого проводили вакуумное фильтрование, концентрировали фильтрат при пониженном давлении, проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(2-(^)-1-гидроксиэтил-6-п-толуолсульфонилимидазол[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (480 мг, выход 82%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 503,2 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение 2-(8-(2-(^)-1-гидроксиэтил-6-п-толуолсульфонилимидазол [4,5
d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-лиден)ацетонитрил (360 мг, 0,71 ммоль) в 9 мл метанола. Добавляли 3 мл однонормального раствора гидроксида натрия и перемешивали при температуре 35°C и проводили реакцию в течение 8 ч. После реакции устанавливали рН на уровне 8-9 с помощью уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Затем проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(2-((R)-lгидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (32 мг, выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (d, J=26,3 Гц, 1H), 8,49 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,46-7,30 (m, 1H), 6,95 (dd, J=115,2, 2,4 Гц, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,98-4,80 (m, 1H), 4,31-3,72 (m, 2H), 2,73 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,70-2,54 (m, 3H), 2,38-1,73 (m, 6H), 1,64 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,57-1,44 (m, 1H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 326,2 (M+1).
Пример 23.
2-(8-(2-((R)-1-F идроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение 2-(8-(2-(^)-1-гидроксиэтил-6-п-толуолсульфонилимидазол[4,5
d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден)ацетонитрил (480 мг, 0,96 ммоль) в 35 мл метанола. Добавляли палладий на углероде (202 мг, 0,19 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Фильтровали реакционный раствор, промывали отфильтрованный осадок соответствующим количеством метанола, концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 2-(8-(2-(^)-1-гидроксиэтил-6-п-толуолсульфонилимидазол[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)ацетонитрил (360 мг, выход 74%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 505,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(8-(2-(^)-1-гидроксиэтил-6-п-толуолсульфонилимидазол[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)ацетонитрил (360 мг, 0,71 ммоль) в 9 мл метанола. Добавляли 3 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия, перемешивали при температуре 35°C и проводили реакцию в течение 8 ч. После реакции устанавливали рН на уровне 89 с помощью уксусной кислоты, концентрировали при пониженном давлении, проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(8-(2-((R)-1
- 30 045871 гидроксиэтил)имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)ацетонитрил (смесь диастереоизомеров, 32 мг, выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,43 (t, J=2,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J=2,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 4,98-4,88 (m, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,25 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,84 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 2,73 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,66 (d, J=5,8 Гц, 2H), 2,64-2,52 (m, 4h), 2,38-1,73 (m, 12H), 1,65 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 326,2 (M+1).
Пример 24.
3-(4-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин-l-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (1,86 г, 10,0 ммоль) в 20 мл воды и 9 мл уксусной кислоты и растворяли нитрит натрия (4,14 г, 60,0 ммоль) в 20 мл воды. Медленно в капельном режиме добавляли водный раствор нитрита натрия в реакционную систему при температуре 0°C, затем перемешивали и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). После этого объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, наконец, проводили колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 1-трет-бутоксикарбонил4-нитрозопиперазин (1,46 г, выход 68%).ЖХМС ИЭР (+) m/z: 159,1 (М+1).
Стадия В. 1-трет-Бутоксикарбонил-4-аминопиперазин.
Растворяли 1-трет-бутоксикарбонил-4-нитрозопиперазин (1,46 г, 6,8 ммоль) в 10 мл метанола при комнатной температуре, добавляли порошкообразный цинк (2,20 г, 33,8 ммоль), охлаждали до 0°C, и медленно в капельном режиме добавляли уксусную кислоту (20 мл). После этого затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После реакции проводили фильтрование и устанавливали рН на уровне 9-10, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Затем добавляли 40 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (3x180 мл) и объединяли органические фазы. После этого их высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивание на центрифуге, очищали и получали соединение 1-трет-бутоксикарбонил-4-амиинопиперазин (1,18 г, выход 86%).
Стадия С.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (1,18 г, 5,87 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламин (7,10 мг, 55 ммоль) и 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперазин (1,18 г, 5,87 ммоль) в 60 мл изопропилового спирта и получали суспензию. Перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир, который осаждал большое количество желтого твердого вещества. Затем фильтровали раствор, собирали твердое вещество, его высушивали и получали соединение 1-третбутоксикарбонилМ-^-нитро-Гп-толуолсульфонил-Ш-пирролоРЭ-^пиридин^-ил^мино^иперазин (2,16 г, выход 76%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 517,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение 1-трет-бутоксикарбонил-4-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-Ш-пирроло[2,3^пиридин^-ил^мино^иперазин (1,8 г, 3,49 ммоль) в 45 мл этанола. Последовательно добавляли по
- 31 045871 рошкообразное железо (1,17 г, 20,9 ммоль), хлорид аммония (0,37 г, 6,98 ммоль) и 15 мл воды, а затем повышали температуру до 75°C и перемешивали в течение 2 ч. После реакции фильтровали, высушивали на центрифуге, проводили очистку посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1трет-бутоксикарбонил-4-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперазин (930 мг, выход 54%). ЖХМС ИЭР(+) М /z: 487,1 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли 1-трет-бутоксикарбонил-4-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин4-ил)амино)пиперазин в 30 мл метилбензола. Затем последовательно добавляли триэтилортоформиат (2 мл) и пиридингидрохлорид (23 мг, 0,2 ммоль). После этого повышали температуру до 115°C в защитной атмосфере азота и перемешивали в течение 3 ч. После реакции продукт высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(6п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин (760 мг, выход 80%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 497,1.
Стадия F.
Растворяли соединение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин (200 мг, 0,4 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксан. При охлаждении в ванне со льдом добавляли четырехнормальный раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции высушивали на центрифуге реакционный раствор и получали соединение 4-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазингидрохлорид (180 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 397,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 4-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиперазингидрохлорид (200 мг, 0,51 ммоль) в 10 мл метанола. Добавляли двухнормальный водный раствор гидроксида натрия (3 мл) при температуре 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (3x80 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-(пиперазин-1-ил)-1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (120 мг, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 243,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1-(пиперазин-1-ил)-1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (48 мг, 0,2 ммоль), бромацетонитрил (31 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (61 мг, 0,6 ммоль) в 5 мл N,Nдиметилформамид и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 40 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3x40 мл), органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали посредством центрифугирования, и, наконец, используя ВЭЖХ, получали соединение 3-(4-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрил (8 мг, выход 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,18(s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,57 (t, J=3,2 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=3,2 Гц, 2,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41-3,39 (m, 4H), 2,87-2,81 (m, 4H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 282,1 (М+1).
Пример 25.
,__/CN
Z~~N
N-Z /рм'
N V 03
3-(4-(Имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин-1-ил)пропионитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение 1-(пиперазин-1-ил)-1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (52 мг, 0,22 ммоль), триэтиламин (108 мг, 1,1 ммоль) в 3 мл 3-аллилонитрил. Перемешивали при темпе
- 32 045871 ратуре 100°C в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. После реакции фильтровали, добавляли 20 мл воды, экстрагировали этилацетатом (5x40 мл), органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, обрабатывали посредством ВЭЖХ и получали соединение 3-(4-(имидaзо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперaзин-1-ил)пропионитрил (32 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,61(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,74 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,34 (s, 4H), 2,78-2,71 (m, 8H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 296,1 (М+1).
Пример 26.
3-(4-(Имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин-1-ил)оксипропионитрил. Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение 1 -(пиперазин-1 -ил)-1,6-дигидроимидазол[4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин (70 мг, 0,29 ммоль), 1-1Н-1,2,3-триазолопиридиний-3-оксид-гексафторфосфат (HATU) (165 мг, 0,43 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (30 мг, 0,35 ммоль) и Н^диизопропилэтиламин (112 мг, 0,87 ммоль) в 5 мл N/N-диметилформамида. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3x60 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, очищали и получали соединение 3-(4-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пиперазин-1-ил)оксопропионитрил (30 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 11,85 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=2,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,85-3,70 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 4Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 310,1 (М+1).
Пример 27.
2-(1-(2-(^)-1-Гидроксиэтил)имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азепан-4-ил)ацетонитрил.
- 33 045871
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли гидроксиламингидрохлорид (6,12 г, 88,1 ммоль) в 25 мл воды, добавляли ацетат натрия (9,64 г, 118 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В капельном режиме в реакционную смесь добавляли соединение п-циклогексанонэтилкарбоксилат (10,0 г, 58,8 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 45°C в течение 16 ч. После этого экстрагировали раствор этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 4-этилформиатциклогексаноноксим (10,9 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (brs, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,602,51 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,21-2,00 (m, 4H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия В.
Растворяли соединение 4-этилформиатциклогексаноноксим (3,32 г, 12,9 ммоль) в пиридине (15 мл) и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (4,10 г, 21,5 ммоль) в защитной атмосфере азота при температуре -15°C. Затем перемешивали при температуре -15°C в защитной атмосфере азота в течение 2 ч. Выливали в 60 мл воды со льдом, перемешивали в течение 20 мин, проводили вакуумное фильтрование и промывали, используя 30 мл воды. После этого собирали отфильтрованный осадок, проводили высушивание при пониженном давлении и получали соединение 4-((п-толуолсульфонилокси)имино)циклогексан-1этилформиат (4,87 г, выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,45 (s, 4H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия С.
Растворяли соединение 4-((п-толуолсульфонилокси)имино)циклогексан-1-этилформиат (16,6 г, 45,9 ммоль) в 35 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Затем добавляли 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x150 мл). После этого объединяли органические фазы, промывали, используя 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили концентрирование при пониженном давлении, наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 7-оксазепан-4-этилкарбоксилат (5,33 г, выход 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,30 (s, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,15-2,00(m, 2H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,37-1,18 (m, 3H).
Стадия D.
Растворяли соединение 7-оксазепан-4-этилкарбоксилат (3,72 г, 20,1 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана и в капельном режиме добавляли раствор тетрагидридоалюмината лития (3,81 г, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем перемешивали в течение 4 ч при температуре 60°C. Затем нагревали до температуры 0°C и в капельном режиме последовательно добавляли воду (4 мл), раствор 15% гидроксида натрия (4 мл) и воду (8 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтровали через диатомит и промывали, используя 50 мл тетрагидрофурана. Затем концентрировали раствор при пониженном давлении и получали соединение 4-гидроксиметилазациклогептан (2,31 г, выход 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 3,56-3,45 (m, 2H), 3,08-2,72 (m, 4H), 1,94-1,73 (m, 4H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 2H).
- 34 045871
Растворяли соединение 4-гидроксиметилазациклогептан (2,31 г, 17,9 ммоль) в 100 мл дихлорметана и при комнатной температуре последовательно добавляли нитрит натрия (3,70 г, 53,6 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновую кислоту (10,2 г, 53,6 ммоль). Перемешивали при температуре 35°C в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор, и осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 1-нитрозо-4гидроксиметилазациклогептан (2,19 г, выход 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,83-4,63 (m, 1H), 4,123,96 (m, 1H), 3,92-3,70 (m, 1H), 3,68-3,43 (m, 3H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,09-1,79 (m, 3H), 1,78-1,40 (m, 3H), 1,27-1,00 (m, 1H).
Стадия F.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-гидроксиметилазациклогептан (1,10 г, 6,95 ммоль) в 20 мл дихлорметана, и в капельном режиме добавляли триэтиламин (1,19 г, 10,4 ммоль) и метилсульфонилхлорид (1,19 г, 10,4 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при охлаждении в ванне со льдом в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого добавляли этилацетат (100 мл), отделяли органические фазы, промывали водой (2x30 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Затем высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование, концентрировали при пониженном давлении и получали соединение (1-нитрозоазациклогептан-4-ил)метилметансульфонат (1,64 г, выход 100%).
Стадия G.
Растворяли соединение (1-нитрозоазациклогептан-4-ил)метилметансульфонат (1,64 г, 6,94 ммоль) в 10 мл безводного N.N-диметилформамида и добавляли цианид натрия в атмосфере азота (1,02 г, 20,8 ммоль). Перемешивали при температуре 80°C в течение 5 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении. После этого выливали реакционный раствор в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединяли органические фазы, которые промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Затем высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование и концентрировали при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 1-нитрозо-4цианометилазациклогептан (1,09 г, выход 94%).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1-нитрозо-4-цианометилазациклогептан (600 мг, 3,59 ммоль) в 20 мл метанола. Последовательно добавляли порошкообразный цинк (4,69 г, 71,8 ммоль) при комнатной температуре и добавляли уксусную кислоту в капельном режиме (5 мл). Перемешивали при температуре 35°C в течение 15 мин. Экстрагировали реакционный раствор, промывали, используя 20 мл метанола, и концентрировали фильтрат, в результате чего получали в виде масла соединение 1-амино-4цианометилазациклогептан, и его непосредственно использовали для следующей стадии реакции.
Стадия I.
Растворяли неочищенное соединение 1-амино-4-цианометилазациклогептан от предшествующей стадии в 25 мл изопропанола, а затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,20 мл, 17,1 ммоль) и 4хлор-5-нитро-1-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (1,00 г, 2,84 ммоль). Нагревали до температуры 85°C в защитной атмосфере азота, перемешивали и проводили реакцию в течение 16 ч. Затем концентрировали реакционный раствор, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(1-((5-нитро-1-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (450 мг, выход 34%).
Стадия J.
Добавляли соединение 2-(1 -((5-нитро-1 -толуолсульфонил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (527 мг, 1,12 ммоль) в 25 мл этанола, последовательно добавляли порошкообразное железо (1,26 г, 22,5 ммоль) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,5 мл) при комнатной температуре, перемешивали при температуре 75°C и проводили реакцию в течение 5 мин. Фильтровали через диатомит в горячем состоянии и промывали, используя 20 мл метанола, и концентрировали фильтрат. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и этилацетата и получали соединение 2-(1-((5-амино-1-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)амино)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (200 мг, выход 41%).
Стадия K.
Добавляли R-лактамид (107 мг, 1,23 ммоль) и тетрафтороборат триэтилоксония (234 мг, 1,24 ммоль) в 8 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота и перемешивали при температуре 30°C в течение 2 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Растворяли остаток в 3 мл сухого этанола и добавляли соединение 2-(1-((5-амино-1-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (180 мг, 0,41 ммоль). После этого перемешивали при температуре 75°C и проводили реакцию в течение 1 ч.
Концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетат (15 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Отделяли орга
- 35 045871 нические фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x15 мл). Затем объединяли органические фазы и промывали, используя 10 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(1-(2((R)-1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (980 мг, выход 49%).
Стадия L.
Растворяли соединение 2-(1-(2-(^)-1-гидроксиэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (98 мг, 0,2 ммоль) в 3 мл метанола и добавляли однонормальный водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 1,0 ммоль). Перемешивали при температуре 35°C в течение 7 ч. После этого разбавляли реакционный раствор, используя 40 мл дихлорметана, высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование и испарение при пониженном давлении для удаления растворителя. После этого остаток подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) и получали соединение 2-(1-(2-(^)-1-гидроксиэтил)имидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)-6-азациклогептан-4-ил)ацетонитрил (40 мг, выход 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,59-8,47 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 6,76-6,64 (m, 1H), 5,36-5,25 (m, 1H), 5,25-5,14 (m, 1H), 3,90-3,62 (m, 2H), 3,28-3,01 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,12-1,63 (m, 7Н), 1,58 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 339,1 (М+1).
Пример 28.
3-(4-Этил-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин(6Н)-ил)имидазолин-1-ил)-3-оксопропионитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Добавляли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (4,80 г, 13,7 ммоль), третбутилкарбазат (1,98 г, 15,0 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламин (3,81 мл, 27,3 ммоль) в 100 мл изопропилового спирта. Перемешивали при температуре 85°C в защитной атмосфере азота в течение 16 ч. После реакции испарение при пониженном давлении растворитель. Затем остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(5-нитро-1-птолуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]-4-ил)-трет-бутилкарбазат (4,56 г, выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц,
CDCh) δ 9,73 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (d, J=4,1 Гц, 1H), 6,68(s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 448,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]-4-ил)-трет-бутилкарбазат (4,56 г, 10,2 ммоль) в 250 мл метанола и добавляли 10% палладий на углероде (2,78 г) в атмосфере азота. Перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Затем фильтровали реакционный раствор и промывали метанолом (2x20 мл). Фильтрат испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя, и в результате этого получали соединение 2-(5-амино-1-птолуолсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]-4-ил)-трет-бутилкарбазат (4,25 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц,
- 36 045871
CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Гц, 3H), 6,69 (d, J=4,1 Гц, 1H), 6,56 (s, 2H), 2,36 (s, 4H), 1,43 (s, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 418,1 (М+1).
Стадия С.
Добавляли соединение 2-(5-амино-1 -п-толуолсульфонил-Ш-пирроло [2,3-b] -4-ил)-третбутилкарбазат (4,25 г, 10,2 ммоль), триэтилортоформиат (1,81 г, 12,2 ммоль) и пиридингидрохлорид (116 мг, 1,0 ммоль) в 150 мл метилбензола. Нагревали до температуры 115°C в атмосфере азота и перемешивали в течение 2 ч. После реакции испарение при пониженном давлении реакционный раствор для удаления растворителя. Затем остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение трет-бутилф-толуолсульфонилимидазо^Д^пирролоРЗ-ЭДпиридин1(6Н)-ил)карбамат (4,35 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,91 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 428,1 (М+1).
Стадия D.
Растворяли соединение трет-бутилф-п-толуолсульфонилимидазо^Д^пирролоРЗ-^пиридин1(6H)-ил)карбамат (3,69 г, 8,63 ммоль) в 400 мл ацетона, добавляли порошкообразный гидроксид натрия (726 мг, 13,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный раствор добавляли этил 2-бромбутират (5,05 г, 25,9 ммоль), а затем осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора и промывали отфильтрованный осадок дихлорметаном (50 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение этил-2-(трет-бутоксикарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)метилбутират (4,08 г, выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,69 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,36 (t, J=9,2, 5,1 Гц, 3H), 1,33-1,12 (m, 9H), 0,81 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 542,2 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение этил-2-(трет-бутоксикарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Л]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)метилбутират (4,08 г, 7,53 ммоль) в 33 мл смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол в объемном соотношении 10:1). Затем добавляли четырехнормальный раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в защитной атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 мин. После этого экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Наконец, проводили вакуумное фильтрование, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение этил-2-((6-толуолсульфонилимидазоло[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)метилбутират (3,10 г, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,91 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,74 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,85-3,76 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 442,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение этил-2-((6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пuрроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)амино)метилбутират (3,10 г, 7,02 ммоль) в 200 мл этанола. Кроме того, добавляли тетрагидридоборат натрия (797 мг, 21,1 ммоль) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. В капельном режиме добавляли однонормальный водный раствор хлористоводородной кислоты в реакционный раствор при температуре 0°C и устанавливали нейтральный уровень реакционного раствора. Добавляли 50 мл воды и перемешивали при комнатной температуре. Доводили однонормальный раствор хлористоводородной кислоты до нейтрального уровня и испаряли растворитель при пониженном давлении. Затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы и промывали, используя 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, испаряли при пониженном давлении растворитель. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-((6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино) бутил-1-ол (1,97 г, выход 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,92 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,16 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,95(d, J=2,7 Гц, 1H), 4,89 (t, J=5,0 Гц, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,37-3-,34 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 3Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 400,1 (М+1).
Стадия G.
При охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота добавляли соединение 2-((6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-(ил)амино)бутил-1-ол (1,72 г, 4,31 ммоль), DBU (3,28 г, 21,5 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (3,55 г, 12,9 ммоль) в 120 мл метилбензола.
- 37 045871
Нагревали до температуры 75°C и перемешивали в течение 16 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение Х-(1-азидин-2-ил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (1,10 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,41(s, 1H), 3,68 (dd, J=12,0, 2,8 Гц, 1H), 3,47-3,34 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 425,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение №(1-азидобут-2-ил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5М]пирроло[2,3b]пиридин-1(6H)-ил)амин (1,10 г, 2,59 ммоль) в 200 мл метанола. Добавляли 10% палладий на углероде (220 мг) в защитной атмосфере азота. Вытесняли азот водородом и перемешивали при комнатной температуре в водородной атмосфере в течение 6 ч. Затем проводили вакуумное фильтрование и промывали отфильтрованный осадок, используя 20 мл метанола. После этого концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение N2-(6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридинЦб^-ил^утая-^-диамин (1,03 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 1H),5,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,09 (dd, J=13,1, 3,3 Гц, 1H), 2,64 (dd, J=13,1, 8,8 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,44 - 1,27 (m, 3H), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 399,1 (М+1).
Стадия I.
Растворяли соединение N2-(6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)бутан-1,2-диамин (1,03 г, 2,58 ммоль) в 50 мл метанола и добавляли параформальдегид (101 мг, 3,36 ммоль). Нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, проводили вакуумное фильтрование и промывали, используя 10 мл метанола. Затем испаряли фильтрат при пониженном давлении для удаления растворителя и получали соединение 1-(5этилимидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (1,06 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94-8,77 (m, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,53-3,97 (m, 2H), 3,80-3,37 (m, 3H), 2,42-2,30 (m, 3h),1,83-1,59 (m, 2H), 0,96-0,74 (m, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 411,1 (М+1).
Стадия J.
Растворяли соединение 1-(5-этилимидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин (60 мг, 0,15 ммоль) в 3 мл метанола и добавляли 2 N раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляли реакционный раствор, используя 10 мл воды, и удаляли метанол посредством испарения при пониженном давлении. Затем экстрагировали этилацетатом, объединяли органические фазы, промывали, используя 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование и испарение при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, получали неочищенное соединение 1-(5-этилимидазолин-1-ил)-1Н,6Н-имидазо[4,5М]пирроло[2,3Ь]пиридин (50 мг, выход неочищенного продукта 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 257,1 (М+1).
Стадия K.
Растворяли соединение 1-(5-этилимидазолин-1-ил)-1Н,6Н-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг, 0,2 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Затем в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом последовательно добавляли цианоуксусную кислоту (20 мг, 0,24 ммоль), гидроксибензотриазол (НОВТ) (37 мг, 0,27 ммоль), 4-диметиламинопиридин (38 мг, 0,31 ммоль), 4-диметиламинопиридин (38 мг, 0,31 ммоль) и 1-этил-3,3-диметиламинопропилкарбодиимид (EDCI) (60 мг, 0,31 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого концентрировали при пониженном давлении смесь. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и ВЭЖХ и получали соединение 3-(4-этил-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)имидазолин1-ил)-3-оксипропионитрил (20 мг, выход 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,75-8,17 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,03-4,68 (m, 2H), 4,24-3,85 (m, 4H), 3,54-3,42 (m, 1H), 1,51-1,28 (m, 2H), 0,82-0,69 (m, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 324,1 (М+1).
Пример 29.
3-(4-Этил-3-(имидазо [4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)имидазолидин-1-ил)пропионитрил.
- 38 045871
Стадия А.
Растворяли соединение 1-(5-этилимидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин (70 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (86 мг, 0,85 ммоль) в 3 мл акрилонитрила. Перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч. Затем осуществляли испарение при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 3-(4-этил-3-(6-толуолсульфонилимидазоло[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)имидазолидин-1-ил)пропионитрил (50 мг, выход 63%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 464,1 (М+).
Стадия В.
Растворяли соединение 3 -(4-этил-3 -(6-толуолсульфонилимидазо[4,5Л] пирроло [2,3-b] пиридин1(6Н)-ил)пропионитрил (50 мг, 0,11 ммоль) в 5 мл безводного тетрагидрофурана. При охлаждении в ванне со льдом добавляли 60% гидрид натрия (22 мг, 0,11 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Выливали реакционный раствор в 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. После этого нейтрализовали реакционный раствор и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 3-(4-этил-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)имидазолидин-1-ил)пропионитрил (150 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,75-7,64 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (dd, J=6,1, 2,5 Гц, 1H), 6,16-6,10 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,01 (s, 1H), 0,86 - 0,76 (m, 4H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 310,1 (М+1).
Пример 30.
О
3-(4-Метил-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)имидазолин-1-ил)-3-оксопропионит рил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение трет-бутил (6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин
1(6Н)-ил)карбамат (3,60 г, 8,42 ммоль) в 400 мл ацетона, а затем добавляли порошкообразный гидроксид натрия (709 мг, 12,6 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого добавляли этил 2-бромпропионат (4,57 г, 25,3 ммоль) в реакционный раствор и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора и промывали отфильтрованный осадок дихлорметаном (50 мл). После этого концентрировали фильт
- 39 045871 рат при пониженном давлении. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(трет-бутилкарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил-амино)метилпропионат (2,85 г, выход 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,71 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 4,29 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,40-1,14 (m, 15H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 528,2 (M+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-(трет-бутоксикарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)метилпропионат (2,85 г, 5,4 ммоль) в 30 мл смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол в объемном соотношении 10:1. В капельном режиме добавляли диоксановый раствор 4 N хлористого водорода (10 мл) при охлаждении в ванне со льдом. После этого перемешивали смесь при комнатной температуре в защитной атмосфере азота в течение 16 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. После этого добавляли 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 мин. Экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляя вакуумное фильтрование и концентрирование раствора при пониженном давлении и получали соединение этил-2-((6толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)метилпропионат (2,12 г, выход 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,80 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,00-3,91 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 428,0 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение этил-2-((6-п-толуолсульфонилимцдазо[4,5-d]пuрроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)амино)метилпропионат (2,12 г, 4,96 ммоль) в 50 мл этанола и добавляли тетрагидридоборат натрия (563 мг, 14,9 ммоль) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли однонормальный раствор хлористоводородной кислоты в реакционный раствор при температуре 0°C, устанавливали нейтральное значение рН реакционного раствора и удаляли растворитель посредством концентрирования при пониженном давлении. Экстрагировали раствор этилацетатом, объединяли органические фазы, промывали, используя 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого высушивали над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель посредством концентрирования при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение 2-((6толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)пропил-1-ол (1,48 г, выход 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,92 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,15 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,03(s, 1H), 4,94 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,46-3,33 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 0,90 (d, J=5,7 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 386,1 (М+1).
Стадия D.
Добавляли соединение 2-((6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)амино)пропил-1-ол (1,68 г, 4,36 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (3,32 г, 21,8 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (3,60 г, 13,1 ммоль) в 100 метилбензола при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Нагревали до температуры 100°C и перемешивали в течение 4 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение №(1-азидопроп-2ил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (1,26 г, выход 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,28 (d, 2H), 6,98 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,84-1,53 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 411,1 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение N-(1 -азидопроп-2-ил)-6-п-толуолсульфонилимидазо [4.5Д|пирроло [2,3b]пиридин-1(6H)-ил)амин (1,20 г, 2,59 ммоль) в 100 мл метанола и добавляли 10% палладий на углероде (240 мг) в защитной атмосфере азота. Вытесняли азот водородом и перемешивали при комнатной температуре в водородной атмосфере в течение 16 ч. Фильтровали и промывали отфильтрованный осадок, используя 20 мл метанола. Затем концентрировали раствор при пониженном давлении и получали соединение ^-(6-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пропан-1,2-диамин (1,16 г, выход 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 5Н), 7,10 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,02 (dd, J=13,2, 3,6 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=13,2, 9,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 0,92 (d, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 385,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение ^-(6-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)ил)пропан-1,2-диамин (1,16 г, 3,02 ммоль) в 50 мл метанола и добавляли параформальдегид (109 мг, 3,62 ммоль). Нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной тем
- 40 045871 пературы и проводили вакуумное фильтрование. После этого промывали, используя 10 мл метанола. Затем удаляли растворитель посредством концентрирования фильтрата при пониженном давлении и получали соединение 1-(5-метилимидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1,6-дигидроимидазолидазол[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин (1,28 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,88 (dd, J=21,5, 3,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,24 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,40-4,24 (m, 1H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 1H), 3,71-3,49 (m, 1H), 3,22 (dd, J=15,9, 8,6 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,551,44 (m, 1H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 397,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 1-(5-метилимидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1,6-дигидроимидазол[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин (400 мг, 1,01 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли двухнормальный раствор гидроксида натрия (3,0 мл, 6,0 ммоль). Перемешивали смесь при температуре 35°C в течение 40 ч. Затем разбавляли реакционный раствор, используя 15 мл воды, и удаляли метанол посредством концен трирования при пониженном давлении. Экстрагировали этилацетатом (3x6 мл), объединяли органические фазы, промывали органические фазы, используя 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого проводили вакуумное фильтрование для удаления растворителя. Наконец, получали неочищенное соединение 1-(5-метилимидазолидин-1-ил)1,6-дигидроимидαзо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (223 мг, выход 91%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 243,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1 -(5-метилимидазолидин-1 -ил)-1,6-дигидроимидазол-[4,5^]пирроло[2,3Ь]пиридин (100 мг, 0,41 ммоль) в 6 мл дихлорметана, а затем последовательно добавляли цианоуксусную кислоту (42 мг, 0,50 ммоль), НОВТ (78 мг, 0,58 ммоль), 4-диметиламинопиридин (81 мг, 0,66 ммоль) и EDCI (127 мг, 0,66 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали раствор при пониженном давлении. Наконец получали соединение 3 -(4-метил-3-(имидазо [4,5-d] пирроло [2,3-Ь]пиридин- 1 (6Н)-ил)имидазолин-1 ил)-3-оксипропионитрил (40 мг, выход 31%) посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и высокоэффективной жидкостной хроматографии. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,72 (d, J=16,2 Гц, 1H), 5,03-4,80 (m, 2H), 4,21-3,92 (m, 4H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 1,09-0,88 (m, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 310,1 (М+1).
Пример 31.
О O'^-'CN W ϊη N й
-(3 -(Имидазо[4,5^]пирроло[2,3 -Ь]пиридин- 1 (6Н)-ил)имидазолин-1 -ил)-3 -оксопропионитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение трет-бутил(6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)карбамат (4,00 г, 9,36 ммоль) в 400 мл ацетона, добавляли порошкообразный гидроксид натрия (787 мг, 14,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли этил-2-бромацетат (4,69 г, 28,1 ммоль) в реакционный раствор и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Фильтровали реакционный раствор и промывали отфильтрованный осадок дихлорметаном (400 мл). После этого концентрировали фильтрат при пониженном давлении, подвергали оста
- 41 045871 ток колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение 2-(третбутоксикарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-0]пирроло[2,3-Ь]пирвдин-1(6Н)-ил-амино)метилацетат (4,34 г, выход 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,72 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,17-4,78 (m, 1H), 4,33-4,17 (m, 2H), 4,153,96 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,62-1,36 (m, 3H), 1,35-1,15 (m, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 514,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение 2-((трет-бутоксикарбонил)(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3b]пиридин-1(6H)-ил)амино)метилацетат (4,34 г, 8,45 ммоль) в 45 мл смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол в объемном соотношении 10:1. Затем добавляли диоксановый раствор 4 N хлористого водорода (15 мл) при охлаждении в ванне со льдом. Нагревали смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После этого концентрировали при пониженном давлении реакционный раствор. Добавляли 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 мин. Экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Проводили вакуумное фильтрование фильтрата и получали соединение этилметил-2-((6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)ацетат (3,49 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,73 (s, 1H),4,26 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,95 (d, J=4,9 Гц, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 414,0 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение этил-2-((6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)амино)ацетат (3,49 г, 4,96 ммоль) в 100 мл этанола. Добавляли тетрагидридоборат натрия (958 мг, 25,3 ммоль) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в капельном режиме добавляли однонормальный раствор хлористоводородной кислоты в реакционный раствор при температуре 0°C, устанавливали рН реакционного раствора на нейтральном уровне и проводили испарение при пониженном давлении для удаления растворителя. После этого экстрагировали раствор этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. Осуществляя удаление растворителя посредством концентрирования при пониженном давлении и колоночную хроматографию с применением диоксида кремния, получали соединение 2-((6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)этанол (2,98 г, выход 95%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 372,0 (М+1).
Стадия D.
Добавляли соединение 2-((6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)амино)этанол (2,98 г, 8,02 ммоль), DBU (6,11 г, 40,1 ммоль) и DPPA (6,62 г, 24,1 ммоль) в 100 мл метилбензола. Повышали температуру до 110°C и перемешивали в течение 1 ч. После этого концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении, подвергали остаток колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение №(2-азидоэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (1,16 г, выход 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,94 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,40 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,61 -3,54 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 397,1 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли соединение №(2-азидоэтил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5^]пирроло[2,3^пиридинИ^Щ-ил^мин (1,06 г, 2,59 ммоль) в 60 мл метанола и добавляли 10% палладий на углероде (212 мг) в защитной атмосфере азота. Вытесняли азот водородом и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. Затем проводили вакуумное фильтрование и промывали отфильтрованный осадок, используя 20 мл метанола. Наконец, посредством концентрирования при пониженном давлении получали неочищенное соединение ^-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)этан-1,2-диамин (1,16 г, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 371,1 (М+1).
Стадия F.
Растворяли соединение N2-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)этан-1,2-диамин (1,16 г, 3,13 ммоль) в 50 мл метанола, а затем добавляли параформальдегид (113 мг, 3,76 ммоль). Нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, проводили вакуумное фильтрование и промывали, используя 10 мл метанола. Наконец, испаряли фильтрат при пониженном давлении для удаления растворителя и в результате этого получали соединение 1-(имидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (1,16 г, выход 97%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 383,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 1-(имидазолидин-1-ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазо[4,5
- 42 045871
d]пирроло[2,3-b]пиридин (400 мг, 1,05 ммоль) в 9 мл метанола и добавляли двухнормальный раствор гидроксида натрия (3,0 мл, 6,0 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем разбавляли реакционный раствор, используя 10 мл воды, и испаряли метанол при пониженном давлении. После этого экстрагировали остаток этилацетатом (3x15 мл). Объединяли органические фазы, промывали, используя 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем проводили вакуумное фильтрование и удаляли растворитель посредством испарения при пониженном давлении; в результате указанных операций получали неочищенное соединение 1(5-имидазолидин-1-ил)-1Н,6Н-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (277 мг, выход неочищенного продукта 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 229,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1-(5-имидазолидин-1-ил)-1Н,6Н-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (100 мг, 0,44 ммоль) в 6 мл дихлорметана. Затем последовательно добавляли цианоуксусную кислоту (45 мг, 0,53 ммоль), НОВТ (83 мг, 0,61 ммоль), 4-диметиламинопиридин (86 мг, 0,70 ммоль) и EDCI (134 мг, 0,70 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого концентрировали при пониженном давлении, осуществляли колоночную хроматографию с применением геля диоксида кремния и ВЭЖХ и получали соединение 3(3 -(имидазо [4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин-1 (6Н)-ил)имидазолин-1 -ил)-3 -оксопропионитрил (40 мг, выход 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39-8,32 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 6,776,70 (m, 1H), 4,95-4,79 (m, 2H), 4,19-3,99 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 4Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 296,1 (М+1).
Пример 32.
(R)-3-(4-Этил-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)имидазолин-1-ил)-3-оксопропио нитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение, представляющее собой D-2-аминомасляную кислоту (25,0 г, 242 ммоль), в 200 мл метанола и добавляли тионилхлорид (35,2 мл, 485 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали смесь при охлаждении в ванне со льдом в течение 1 ч, а затем нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Наконец, концентрировали при пониженном давлении и получали соединение метил-О-2-аминобутиратгидрохлорид (37,2 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 117,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение метилЮ-2-аминобутиратгидрохлорид (10,0 г, 65,1 ммоль) в 200 мл тетрагидрофурана и последовательно добавляли триэтиламин (9,05 мл, 65,1 ммоль) и бензальдегид (7,60 г, 71,6 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при температуре 30°C в течение 48 ч. Затем фильтровали и промывали отфильтрованный осадок, используя 75 мл тетрагидрофурана. После этого концентрировали фильтрат при пониженном давлении и растворяли в 200 метанола. При охлаждении в ванне со льдом, последовательно добавляли тетрагидридоборат натрия (2,71 г, 71,6 ммоль) порциями в процессе перемешивания в течение 3 ч. Затем гасили реакцию однонормальным раствором хлористово
- 43 045871 дородной кислоты и устанавливали рН на нейтральном уровне. После указанных операций экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 50 мл насыщенный водный раствор хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Наконец, посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния получали соединение метил-Э-2-бензиламинобутират (11,4 г, выход 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,20 (m, 5H), 3,81 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,23 (t, J=6,5 Гц, 1H), 1,74-1,62 (m, 2H),0,94 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 208,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение метил-О-2-бензиламинобутират (11,4 г, 55,0 ммоль) в 150 мл дихлорметана, а затем добавляли нитрит натрия (5,69 г, 82,5 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (15,7 г, 82,5 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при температуре 30°C в течение 2 ч, фильтровали и промывали отфильтрованный осадок, используя 50 мл дихлорметана. После этого концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Затем разделяли остаток на фазы, используя 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Отделяли органическую фазу путем экстракции этилацетатом (3x10 мл), затем объединяли органические фазы, которые промывали, используя 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Концентрировали раствор при пониженном давлении и получали соединение D-2-((N-бензил-N-нитрозо)амино)метилбутират (12,3 г, выход 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,25 (m, 3,8H), 7,11 (m, 1,2H), 5,42-5,25 (m, 0,9H), 5,00 (d, J=14,8 Гц, 0,6Н), 4,95 (dd, J=9,4, 6,0 Гц, 0,6Н), 4,73 (t, J=7,5 Гц, 0,4Н), 4,59 (d, J=14,8 Гц, 0,6Н), 3,61 (s, 1,8H), 3,46 (s, 1,2H), 2,29-1,90 (m, 1,6H), 1,75-1,57 (m, 0,5H), 0,87 (t, J=7,4 Гц, 1,9Н), 0,81 (dt, J=28,3, 7,4 Гц, 3H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 1,2Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 237,1 (M+1).
Стадия D.
Суспендировали тетрагидридоалюминат лития (3,21 г, 84,7 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира и в капельном режиме добавляли соединение D-2-((N-бензил-N-нитрозо)амино)метилбутират (5,00 г, 21,2 ммоль) в виде раствора в диэтиловом эфире (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, и при этом в процессе реакции поддерживали скорость капания при дефлегмации. Затем перемешивали при температуре 40°C в течение 0,5 ч. Затем при охлаждении в ванне со льдом гасили реакцию, используя
3,2 мл воды, 3,2 мл раствора 15% гидроксида натрия и 9,6 мл воды. Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Отделяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали фильтрат. Затем полученное в виде масла соединение (R)-2-(1бензилгидразино)бутан-1-ол непосредственно использовали для следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 3,88-3,66 (m, 4H), 2,72-2,62 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), CDC13 δ7,39-7,26 (m, 5H), 3,88-3,66 (m, 4H), 2,72-2,62 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,59 1,47 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 195,1 (М+1).
Стадия Е.
Растворяли полученное на предшествующей стадии неочищенное соединение (R)-2-(1бензилгидразино)бутан-1-ол в 100 мл изопропанола и последовательно добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (10,2 мл, 56,9 ммоль) и соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (5,00 г, 14,2 ммоль). Нагревали до температуры 85°C в защитной атмосфере азота. Затем перемешивали и проводили реакцию в течение 16 ч. После этого концентрировали реакционный раствор, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (R)-2-( 1 -бензил-2-(5-нитро-1-п-толуолсульфонил-Ш-пирроло рД-ЭДпиридин^-илУидразин)бутан-1-ол (5,91 г, после двух стадий выход 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,01 (d, J=112,2 Гц, 1H), 9,00 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=8,4, 4,3 Гц, 2H), 7,55- 7,41 (m, 2H), 7,33-7,06 (m, 7H), 4,29-3,68 (m, 4H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,87-1,42 (m, 2H), 0,96 (dt, J=36,8, 7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 510,0 (М+1).
Стадия F.
Добавляли соединение ^^-Ц-бензил^-^-нитроИ-п-толуолсульфонил-Ш-пирролРД-ЭДпиридин4-ил)гидразин)-бутан-1-ол (5,90 г, 11,6 ммоль) в 120 мл этанола, а затем добавляли порошкообразное железо (12,9 г, 232 ммоль) и насыщенный раствор хлорида аммония (40 мл) при комнатной температуре. Перемешивали при температуре 80°C в течение 15 мин. Проводили вакуумное фильтрование горячей смеси через диатомит, промывали, используя 30 мл метанола, и концентрировали фильтрат. Затем остаток разделяли на фазы, используя 60 мл воды и 60 мл этилацетата. После этого отделяли органические фазы, экстрагируя водную фазу этилацетатом (4x60 мл). После этого органические фазы объединяли и промывали, используя 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствор хлорида натрия. Затем высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (R)-2-(1бензил^-^-амино-Сп-толуолсульфонил-Ш-пирролРД-ЭДпиридин^-ил) диазанил)-бутан-1-ол (2,45 г, выход 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,4 Гц, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,267,16 (m, 7Н), 6,75 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,89-3,64 (m,2H), 2,36 (s, 3H), 1,86-1,69
- 44 045871 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 1H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 1H), 0,95 (t, J=7,6 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 480,1 (М+1). Стадия G.
Растворяли соединение ^Л-Ц-бензилЛ-^-аминоЛ-п-толуолсульфонил-Ш-пирролРД-ЭДпиридин-4-ил)диазанил)-бутан-1-ол (480 мг, 1,0 ммоль) в 6 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (222 мг, 1,5 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивали при температуре 100°C в течение 15 мин и испаряли при пониженном давлении реакционный раствор для удаления растворителя. Затем остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния, в результате чего получали соединение (R)-2-(бензил(6-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амино)бутан-1-ол (316 мг, выход 65%). ЖХМС ИЭР(+) М /z: 490,1 (М+1).
Стадия Н.
Добавляли соединение ^^-(бензил^-п-толуолсульфонилимидазо^^^пирролоРД-ЭДпиридин1(6И)-ил)амино)бутан-1-ол (316 мг, 0,65 ммоль), DBU (491 мг, 3,23 ммоль) и DPPA (533 мг, 1,94 ммоль) в 8 мл метилбензола при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Нагревали до температуры 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. После этого остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение ^)-Ы-(1-азидобут-2-ил)-Н-бензил-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (216 мг, выход 65%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 515,2 (М+1).
Стадия I.
Растворяли соединение ^)-Ы-(1-азидобут-2-ил)-Н-бензил-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (167 мг, 0,33 ммоль) в 8 мл дихлорметана и добавляли безводный хлорид алюминия (346 мг, 2,6 ммоль) в защитной атмосфере азота. Затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в реакционный раствор и перемешивали в течение 5 мин. Экстрагировали соединение дихлорметаном (3x15 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния и получали соединение (К)-К-(1-азидобут-2-ил)-6-толуолсульфонилимидазо[4,5-0]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)амин (89 мг, выход 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,03 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H),3,68 (dd, J=12,0, 2,8 Гц, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,54-1,44 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 425,0 (М+1).
Стадия J.
Растворяли соединение ^)-Ы-(1-азидобут-2-ил)-6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Л]пирроло[2,3^пиридинЛ^^-ил^мин (86 мг, 2,59 ммоль) в 6 мл метанола и добавляли 10% палладий на углероде (43 мг) в защитной атмосфере азота. Азот вытесняли водородом и перемешивали смесь в атмосфере водорода при температуре 35°C в течение 2 ч. Проводили вакуумное фильтрование и промывали, используя 10 мл метанола. Затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение (R)-N2-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)бутан-1,2-диамин (79 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 399,1 (М+1).
Стадия K.
Растворяли соединение (R)-N2-(6-р-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)бутан-1,2-диамин (79 мг, 0,20 ммоль) в 6 мл метанола и добавляли параформальдегид (7 мг, 0,2 ммоль). Нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, проводили вакуумное фильтрование и промывали, используя 5 мл метанола. Испаряли фильтрат при пониженном давлении для удаления растворителя и в результате этого получали соединение (R)-1-(5-этилимидазолидин-1-ил)-6-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин (81 мг, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94-8,77 (m, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,53-3,97 (m, 2Н), 3,80-3,37 (m, 3H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,83-1,59 (m, 2H), 0,96-0,74 (m, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 411,1 (M+1).
Стадия L.
Растворяли соединение (R)-1 -(5-этилимидазолин-1 -ил)-6-п-толуолсульфонил-1Н,6Н-имидазо [4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин (50 мг, 0,12 ммоль) в 6 мл метанола и добавляли 2 N раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль). Перемешивали при температуре 30°C в течение 16 ч. Разбавляли реакционный раствор, используя 10 мл воды, и удаляли метанол посредством испарения при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Затем объединяли органические фазы, промывали, используя 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Проводили вакуумное фильтрование для удаления растворителя. Наконец, получали неочищенное соединение ^Л^-этилимидазолинЛ-илуШ^Н-имидазо^Д^пирролоРД-ЭДпиридин (31 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 257,1 (М+1).
Стадия М.
Растворяли соединение ^)-1-(5-этилимидазолидин-1-ил)-1Н,6Н-имидазо-[4,5Л]пирроло[2,3- 45 045871
Ь]пиридин (31 мг, 0,14 ммоль) в 6 мл дихлорметана, а затем последовательно добавляли цианоуксусную кислоту (15 мг, 0,17 ммоль), НОВТ (27 мг, 0,20 ммоль), 4-диметиламинопиридин (28 мг, 0,23 ммоль) и EDCI (44 мг, 0,23 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем концентрировали раствор при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и ВЭЖХ и полу чали соединение (R)-3 -(4-этил-3 -(имидазо [4,5-d] пирроло[2,3 -b] пиридин-1 (6Н)-ил)имидазолин-1 -ил)-3 оксипропионитрил (12 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,87-8,03 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,05-4,69 (m, 2H), 4,30-3,68 (m, 4H), 3,56-3,41 (m, 1H),1,54-1,27 (m, 2H), 0,85-0,68 (m, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 324,1 (М+1).
Пример 33.
2-Циано-Х-( 1 -(имидазо [4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин-1 (6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли трет-бутилпирролидин-3-илкарбамат (4,33 г, 23,3 ммоль) в 30 мл уксусной кислоты и 10 мл воды. Медленно добавляли в капельном режиме водный раствор (20 мл) содержащий нитрит натрия (3,21 г, 46,6 ммоль) при температуре 0°C. Затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После этого реакционную смесь гасили посредством добавления воды при температуре 0°C, экстрагировали этилацетатом (3x240 мл), фильтровал, высушивали на центрифуге, очищали и получали соединение (1-нитрозопирролидин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (4,58 г, выход 93%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 216,1 (М+1).
Стадия В.
Суспендировали соединение(1-нитрозопирролидин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (4,58 г, 21,3 ммоль), порошкообразный цинк (13,8 г, 213 ммоль) в смеси уксусной кислоты (5 мл) и метанола (50 мл). Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После реакции фильтровали, высушивали на центрифуге и получали неочищенное соединение (1-аминопирролидин-3ил)-трет-бутилкарбамат (4,28 г, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 202,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (7,75 г, 22 ммоль) в 100 мл изопропанола, а затем добавляли трет-бутил (1-аминопирролидин-3-ил)-третбутилкарбамат (4,28 г, 21,3 ммоль) и Х,Х-диизопропилэтиламин (11 г, 85,3 ммоль). Нагревали смесь до температуры 100°C и перемешивали в течение 20 ч. После этого продукт реакции высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение (1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1-1 Н-пиррол [2,3 -b] пиридин-4-ил)амино)пиролидин-3 -ил)-трет-бутоксикилкарбониламид (6,6 г, выход 60%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 517,1 (М+1).
Стадия D.
Суспендировали соединение 1-((5-нитро-1-п-толуолсульФонил-1-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиролидин-3-ил)-трет-бутоксикарбониламид (1,5 г, 2,9 ммоль), порошкообразное железо (977 мг, 17,4 ммоль) и хлорид аммония (311 мг, 5,8 ммоль) в 12 мл этанола и 4 мл воды. В защитной атмосфере азота, нагревали до температуры 75°C и перемешивали в течение 1 ч. После реакции фильтр, высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиридин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (770 мг, выход 55%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 487,1.
Стадия Е.
Растворяли соединение И^-амино-Ип-толуолсульфонил-ИШ-пирролоРЭ-^пиридин^
- 46 045871 ил)амино)пиролидин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (770 мг, 1,58 ммоль), триэтилортоформиат (1 мл) и пиридингидрохлорид (18 мг, 0,16 ммоль) в 20 мл метилбензол. Нагревали до температуры 115°C и перемешивали в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После этого продукт реакции высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение (1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d] пирроло [2,3-b] пиридин-1 (6Н)-ил)пиролидин-3 -ил)-трет-бутилкарбамат (700 мг, выход 89%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 497,1.
Стадия F.
Растворяли соединение (1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил) пиролидин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (700 мг, 1,41 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при температуре 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в защитной атмосфере азота. После этого продукт реакции высушивали на центрифуге и получали неочищенное соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил)пиролидин-3-аминотрифторметансульфонат (560 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 397,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение 1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил) пиролидин-3-аминотрифторметансульфонат (360 мг, 0,91 ммоль) в 10 мл метанола. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 N, 3 мл) при температуре 0°C. Перемешивали смесь при температуре 30°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды, устанавливали рН на уровне 8-9, экстрагировали дихлорметаном (6x50 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, очищали посредством колоночной хроматографии и получали соединение 1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)ил) пиролидин-3-амин (140 мг, выход 64%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 243,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение 1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил) пиролидин-3-амин (70 мг, 0,29 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (29 мг, 0,35 ммоль) и HATU (165 мг, 0,43 ммоль) в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (112 мг, 0,87 ммоль) при температуре 0°C. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, очищали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали соединение 2-циано-И-(1(имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид (30 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H),8,76 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,47 (t, J=3,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 3,70 (d, J=1,4 Гц, 2H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 310,1 (М+1).
Пример 34.
HN^CN ό N-/ γ-ν' N X 'N н
2-(( 1 -(Имидазо [4,5^]пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 (6Н)-ил)пирролидин-3 -ил)амино)ацетонитрил. Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли 1-(имидазо[4,5^]пирроло[2,3-Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пиридин-3-амино (70 мг, 0,29 ммоль) и бромацетонитрил (42 мг, 0,35 ммоль) в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида, а затем добавляли триэтиламин (88 мг, 0,87 ммоль) при температуре 0°C. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После реакции добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (5x50 мл), объединяли органические фазы, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, высушивали на центрифуге, очищали посредством ВЭЖХ и получали соединение 2-((1-(имидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)амино)ацетонитрил (12 мг, выход 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDsOD-d4) δ 9,03 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,66 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,09 (s, 2H),
- 47 045871
4,07-4,00 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,65- 3,58 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 282,1 (M+1).
Пример 35.
(3S,5R)-5-Этил-1-(имидазо[4,5-d]пиррол[2,3-b]пиридин(6Н)-ил)пирролидин-3-карбонитрил. Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение этил-(2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-карбоксилат-4-пирролидинол (20,0 г, 71,6 ммоль) в 70 мл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляли имидазол (10,7 ммоль, 158 ммоль) и третбутил(хлор)дифенилсилан (TBDPSC1) (23,6 г, 85,9 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Выливали реакционный раствор в воду (700 мл), экстрагировали этилацетатом (3x60 мл), объединяли органические фазы, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и проводили вакуумное фильтрование. После этого концентрировали при пониженном давлении. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение этил-(2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2карбоксилат-4-О-TBDPS-пирролидин (34,3 г, выход 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,56 (m, 4H), 7,46-7,30 (m, 11H), 5,23-5,04 (m, 2H), 4,60-4,47 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,70-3,47 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,03 (s, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 518,2 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение этил-(2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-карбоксилат-4-О-TBDPSпирролидин (10,0 г, 19,3 ммоль) в 80 мл этанола в объемном соотношении 10:1. Затем добавляли тетрагидридоборат натрия (2,19 г, 58,0 ммоль) порциями при охлаждении в ванне со льдом. Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Гасили реакционную смесь однонормальным раствором хлористоводородной кислоты и доводили рН до нейтрального уровня. После этого концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. Экстрагировали смешанным растворителем (3x200 мл), содержащим метанол и этилацетат в объемном соотношении 10:1. Объединяли органические фазы, промывали, используя 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем проводили вакуумное фильтрование, концентрировали фильтрат и получали соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-гидроксиметил-4-О-TBDPS-пирролидин (8,92 г, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,56 (m, 4H), 7,46-7,29 (m, 11H), 5,21-5,09 (m, 2H), 4,384,25 (m, 2H), 3,74-3,50 (m, 3H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,03 (s, 9H).
Стадия С.
Растворяли соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-гидроксиметил-4-О-TBDPS-пирролидин (23,0 г, 4,96 ммоль) в 700 мл дихлорметана. Добавляли периодинан Десса-Мартина (29,9 г, 70,5 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтровали через диатомит и промывали, используя 50 мл дихлорметана. После этого в фильтрат добавляли насыщенный бикарбонат натрия (200 мл), а затем перемешивали в течение 30 мин. После этого проводили вакуумное фильтрование, отделяли органические фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x100 мл). Объединяли органические фазы, промывали, используя 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. После указанных операций осуществ
- 48 045871 ляли испарение при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (2S,4R)-Nбензиолксикарбонил-2-карбальдегид-4-О-TBDPS-пирролидин (14,0 г, выход 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,45 (dd, J=57,2, 2,9 Гц, 1H), 7,68-7,55 (m, 4H), 7,49-7,29 (m, 11Н), 5,25-5,09 (m, 2H), 4,57-4,34 (m, 2H), 3,74-3,34 (m, 2H), 2,10 (t, J=10,3 Гц, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,05 (s, 9H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 488,2 (М+1).
Стадия D.
Добавляли трет-бутоксид калия (6,44 г, 57,4 ммоль) в раствор бромида метилтрифенилфосфония (20,5 г, 57,4 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота. Нагревали до температуры 30°C и перемешивали в течение 30 мин. Охлаждали реакционный раствор до 0°C. Затем в капельном режиме добавляли соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2карбальдегид-4-О-TBDPS-пирролидин (14,0 г, 28,7 ммоль) в тетрагидрофурановом растворе (30 мл). Поддерживали температуру и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (150 мл) и этилацетат (ЕА) (150 мл) в реакционный раствор. Отделяли органические фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x150 мл). Затем объединяли органические фазы, промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование. После указанных операций испаряли растворитель при пониженном давлении. Наконец, посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния получали соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-О-TBDPS-пирролидин (13,0 г, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73-7,57 (m, 4H), 7,49-7,27 (m, 11Н), 5,77-5,58 (m, 1H), 5,22-4,90 (m, 4H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,394,31 (m, 1H), 3,64-3,45 (m, 1H), 3,46-3,28 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,04 (s, 9Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 487,2 (М+1).
Стадия Е.
В капельном режиме добавляли неочищенное соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил4-О-TBDPS-пирролидин (20 мл), который был получен в предшествующей реакции, в раствор 1,0 М тригидрата фторида п-бутиламмония (53,5 мл, 53,5 ммоль)в тетрагидрофуране и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем концентрировали раствор при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-пирролидинол (6,15 г, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,27 (m, 5H), 5,86-5,67 (m, 1H), 5,25-5,00 (m, 4H), 4,57-4,40 (m, 2H), 3,70-3,47 (m, 2H), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 248,1 (M+1).
Стадия F.
Растворяли соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-пирролидинол (2,00 г, 8,09 ммоль) в 50 мл дихлорметана, а затем в капельном режиме добавляли триэтиламин (2,25 мл, 16,2 ммоль) и метилсульфонилхлорид (1,39 г, 12,1 ммоль) в защитной атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при охлаждении в ванне со льдом в течение 3 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли этилацетат (150 мл), отделяли органические фазы, промывали водой (2x30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и проводили вакуумное фильтрование. В результате указанных операций получали неочищенное соединение (28,4К)-К-бензиолксижарбонил-2-винил-4-метансульфонатпирролидин (2,63 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,45-7,28 (m, 5H), 5,88-5,66 (m, 1H), 5,28-5,04 (m, 5H), 4,60-4,46 (m, 1H), 4,06-3,84 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,57-2,41 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H).
Стадия G.
Растворяли соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-метансульфонатпuрролuдин (2,63 г, 8,08 ммоль) в 50 мл безводного N.N-диметилформамида (50 мл), а затем добавляли раствор цианида натрия (1,19 г, 24,3 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивали при температуре 80°C в течение 7 ч и после этого перемешивали при температуре 100°C в течение 2 ч. Выливали реакционный раствор 300 мл воды, затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединяли органические фазы. После этого промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и проводили фильтрование при пониженном давлении. Наконец, посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния получали соединение (2S,4S)-Nбензиолксикарбонил-2-винил-4-цианопирролидин (1,17 г, выход 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,437,29 (m, 6H), 5,95-5,81 (m, 1H), 5,34-5,06 (m, 4H), 4,50-4,39 (m, 1H), 4,08-3,89 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 1Н). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 257,1 (M+1).
Стадия Н.
Растворяли соединение (2S,4S)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-цианопирролидин (1,17 г, 4,56 ммоль) в 30 мл метанола, а затем добавляли 10% палладий на углероде (234 мг) в защитной атмосфере азота. Азот вытесняли водородом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Проводили фильтрование при пониженном давлении и промывали метанолом (2x10 мл). Затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение (3S,5R)-5-этил-пирролидин-3-цианид
- 49 045871 (567 мг, выход 100%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 125,1 (М+1).
Стадия I.
Растворяли соединение (3S,5R)-5-этил-пирролидин-3-цианид (456 мг, 4,57 ммоль) в 25 мл дихлорметана и последовательно добавляли нитрит натрия (347 мг, 5,03 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (847 мг, 5,03 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали в течение 3 ч, фильтровали, промывали отфильтрованный осадок, используя 20 мл дихлорметана, концентрировали фильтрат при пониженном давлении, наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (3S,5R)-1-ниmрозо-5-этил-пирролидин-3-метилцианид (210 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,52-4,40 (m, 1H), 4,31-4,19 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,40 -2,28 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,09 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 128,1 (М+1).
Стадия J.
Растворяли соединение (3S,5R)-1-ниmрозо-5-этил-пирролuдин-3-цианид (210 мг, 1,37 ммоль) в 6 мл метанола и добавляли порошкообразный цинк (896 мг, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли уксусную кислоту (2 мл) в капельном режиме. Перемешивали при температуре 30°C в течение 2 ч. После этого проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора. Затем промывали раствор, используя 5 мл метанола, и концентрировали фильтрат. После этого экстрагировали остаток, используя 15 мл дихлорметана, а затем осуществляли вакуумное фильтрование и концентрировали фильтрат. Наконец, получали в виде масла соединение (3S,5R)-l-амино-5-этил-пирролuдин-3-цианид, которое непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 140,1 (М+1).
Стадия K.
Неочищенное соединение (3S,5R)-1-амино-5-этил-пирролuдин-3-цианид от предшествующей стадии растворяли в 12 мл изопропанола, последовательно добавляли N.N-диизопропилэтиламин (1,86 г, 14,4 ммоль) и соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (758 мг, 2,16 ммоль) и нагревали до температуры 85°C в защитной атмосфере азота. Перемешивали и проводили реакцию в течение 16 ч. После этого концентрировали реакционный раствор, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (3S,5R)-5-этил-1-((5-нитро-1п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-метилицанид (282 мг, выход 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,1 Гц, 2H), 3,61 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 455,1 (М+1).
Стадия L.
Добавляли соединение (3S,5R)-5-этил-1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-метилцианид (250 мг, 0,55 ммоль) в 12 мл этанола, а затем последовательно добавляли порошкообразное железо (922 мг, 16,5 ммоль) и насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл) при комнатной температуре. Перемешивали при температуре 80°C и проводили реакцию в течение 0,5 ч. Фильтровали в горячем состоянии через диатомит, промывали, используя 10 мл метанола, и концентрировали фильтрат. Затем остаток разделяли на фазы, добавляя 6 мл воды и 20 мл этилацетата. Отделяли органические фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x20 мл). Объединяли органические фазы, промывали, используя 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Наконец, концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение (3S,5R)-5-этил-1((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-метилцианид, и его непосредственно использовали для следующей стадии. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 425,1 (М+1).
Стадия М.
Добавляли неочищенное соединение (3S,5R)-5-этил-1-((5-амино-1-п-толуолсульфонил-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-метилцианид, триэтилортоформиат (122 мг, 0,82 ммоль) и пиридингидрохлорид (6 мг, 0,05 ммоль) в 15 мл метилбензола. Нагревали до температуры 115°C в атмосфере азота и перемешивали в течение 2 ч. Испаряли реакционный раствор при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и получали соединение (3S,5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-цианид (82 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,23-8,08 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,00 (s, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,603,27 (m, 3H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 435,1 (M+1).
Стадия N.
Растворяли соединение (3S,5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилuмидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пиррол-3-метилцианид (79 мг, 0,18 ммоль) в 6 мл метанола и добавляли однонормальный раствор гидроксида натрия (2,0 мл, 2,0 ммоль). Перемешивали при температуре 30°C в течение 7 ч. Разбавляли реакционный раствор, используя 10 мл воды. Затем испаряли раствор при пониженном давлении
- 50 045871 и удаляли метанол. Экстрагировали остаток этилацетатом (4x10 мл). Объединяли органические фазы, промывали, используя 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и проводили вакуумное фильтрование. Испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. После этого обрабатывали остаток посредством ВЭЖХ и получали соединение (3S,5R)-5-этил-l-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-метилнитрил (20 мг, выход 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 9,10-8,01 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,923,52 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0,72 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 281,2 (М+1).
Пример 36.
2-((5R)-5-Этил-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил.
Способ получения осуществляли следующим образом:
Стадия А.
Растворяли соединение (2S,4R)-N-бензиолксикарбонил-2-винил-4-гидроксипирролидин (3,50 г, 14,2 ммоль) в 200 мл метанола и добавляли 10% палладий на углероде (700 мг) в защитной атмосфере азота. Азот вытесняли водородом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Проводили вакуумное фильтрование и промывали метанолом (2x20 мл). Наконец, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение (2S,4R)-2-этил-4-гидроксипирролидин (1,63 г, выход 100%). 1H ЯМР (400 МГц, CDO3) δ 4,42 (t, J=5,0 Гц, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,19 (dd, J=11,9, 4,7 Гц, 1H), 2,92 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,95 (dd, J=13,5, 6,4 Гц, 1H), 1,62-1,37 (m, 3H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 116,1 (М+1).
Стадия В.
Растворяли соединение (2S,4R)-2-этил-4-гидроксипирролидин (1,63 г, 14,2 ммоль) в 70 мл дихлорметана, а затем добавляли нитрит натрия (1,46 г, 21,2 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,04 г, 21,2 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали смесь в течение 3 ч и промывали отфильтрованный осадок, используя 20 мл дихлорметана. Затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении и получали соединение (2S,4R)-1-нитрозо-2-этил-4-гидроксипирролидин (1,78 г, выход 87%) посредством колоночной хроматографии с применением геля диоксида кремния. 1Н ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ 4,63-4,52 (m, 2H), 3,86 (d, J=15,8 Гц, 1H), 3,61 (ddd, J=15,5, 4,8, 1,7 Гц, 1H), 2,37-2,26 (m, 2H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 145,1 (М+1).
Стадия С.
Растворяли соединение (2S,4R)-1-нитрозо-2-этил-4-гидроксипирролидин (950 мг, 6,59 ммоль) в 45 мл метанола и последовательно добавляли порошкообразный цинк (8,62 г, 132 ммоль) и уксусную кислоту (9 мл) в капельном режиме при комнатной температуре. Перемешивали смесь при температуре 30°C в течение 20 мин. Проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора, промывали, используя 5 мл метанола, и концентрировали фильтрат. Затем получали в виде масла соединение вещество (2S,4R)-1-амино-2-этил-4-гидроксипирролидин, которое непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 131,1 (М+1).
Стадия D.
- 51 045871
Растворяли полученное на предшествующей стадии неочищенное соединение (2S,4R)-1-aMUHO-2этил-4-гидроксипирролидин в 50 мл изопропилового спирта и последовательно добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (4,70 мл, 26,3 ммоль) и соединение 4-хлор-5-нитро-1-п-толуолсульфонил-ШпиРРОло[2,3-Ь]пиридин (3,01 г, 8,56 ммоль). Нагревали до температуры 85°C в защитной атмосфере азота. Перемешивали и проводили реакцию в течение 16 ч. Затем концентрировали реакционный раствор, осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (3S,5R)-5-этил-1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3метилцианид (1,61 г, выход 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 4,53 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,76 (dd, J=11,1, 3,4 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 1H), 0,84 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 446,1 (М+1).
Стадия Е.
Добавляли соединение (3S,5R)-5-этил-1-((5-нитро-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-метилцианид (1,61 г, 3,61 ммоль) в 80 мл этанола, а затем последовательно добавляли порошкообразное железо (6,05 г, 108 ммоль) и насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) при комнатной температуре. Перемешивали при температуре 80°C в течение 20 мин. Фильтровали в горячем состоянии через диатомит, промывали, используя 10 мл метанола, и концентрировали фильтрат. Затем остаток разделяли на фазы, добавляя 50 мл воды и 50 мл этилацетата. Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x50 мл). Объединяли органические фазы, промывали, используя 10 мл насыщенный водный раствор хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия с получением соединения (3R,5R-5-этил-1-(5-амино-1-п-толуол сульфоил-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пирролидин-3-цианида.
Стадия F.
Растворяли соединение (3R,5R-5-этил-1-(5-амино-1-п-толуол сульФоил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)амино)пирролидин-3-цианид (75 мг, 0,18 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты и добавляли триэтилортоформиат (40 мг, 0,27 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивали 100°C в течение 5 мин в атмосфере азота. Испаряли реакционный раствор при пониженном давлении для удаления растворителя. Наконец, остаток подвергали колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и чистого этилацетата и получали соединение (3S,5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пирролидин-3-ол (55 мг, выход 72%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 426,1 (М+1).
Стадия G.
Растворяли соединение (3R,5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3Ь]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ол (55 мг, 0,13 ммоль) в 10 мл дихлорметана и добавляли периодинан Десса-Мартина (112 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре. Проводили вакуумное фильтрование через диатомит и промывали, используя 10 мл дихлорметана. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) в фильтрат и перемешивали в течение 30 мин. Затем проводили вакуумное фильтрование, отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x10 мл). Затем объединяли органические фазы и промывали, используя 5 мл раствора хлорида натрия. Высушивали над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель посредством испарения при пониженном давлении. После этого осуществляли колоночную хроматографию с применением диоксида кремния и получали соединение (3R,5R)-5-этил-l-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-он (25 мг, выход 45%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 424,1 (М+1).
Стадия Н.
Растворяли диэтил(цианометил)фосфонат (67 мг, 0,38 ммоль) в 8 мл тетрагидрофурана и добавляли 60% гидрид натрия (15 мг, 0,38 ммоль) в атмосфере азота при охлаждении в ванне со льдом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. При охлаждении в ванне со льдом в защитной атмосфере азота добавляли соединение в растворе тетрагидрофурана (1 мл) соединение (3R,5R)-5-этил-1-(6-птолуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-он (80 мг, 0,19 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч при охлаждении в ванне со льдом. Добавляли 5 мл насыщенного раствора хлорида аммония, повышали температуру до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин. Затем экстрагировали этилацетатом (3x5 мл), объединяли органические фазы, промывали, используя 3 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение ^)-2-(5-этил-1-(6-птолуолсульфонилимидазо [4,5^]пирроло [2,3-Ь]пиридин- 1 (6Н)-ил)пирролидин-3 -илиден)ацетонитрил, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС ИЭР (+) m/z: 447,1 (М+1).
Стадия I.
Растворяли неочищенное соединение (К)-2-(5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5Д]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-илиден)ацетонитрил в 10 метанола и добавляли 10% палладий на углероде (84 мг) в защитной атмосфере азота. Азот вытесняли водородом. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Проводили вакуумное фильтрование и промывали метанолом (2x5 мл). Затем концентрировали
- 52 045871 фильтрат при пониженном давлении. Наконец, осуществляли колоночную хроматографию с применением геля диоксида кремния и получали соединение 2-((5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]nирроло[2,3b]nиридин-1(6Н)-ил)nирролидин-3-ил)ацетΌнитрил (67 мг, выход 79%). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 449,2 (М+1).
Стадия J.
Растворяли соединение 2-((5R)-5-этил-1-(6-п-толуолсульфонилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил (30 мг, 0,06 ммоль) в 3 мл метанола и добавляли однонормальный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 1,0 ммоль). Перемешивали при температуре 30°C в течение 6 ч. Экстрагировали остаток этилацетатом (4x5 мл). Затем объединяли органические фазы, которые промывали, используя 1 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Высушивали над безводным сульфатом натрия, проводили вакуумное фильтрование и удаляли растворитель посредством испарения при пониженном давлении. После указанных операций обрабатывали остаток посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния и высокоэффективной жидкостной хроматографии и получали соединение 2-((3S,5R)-5-этил-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин3-ил)ацетонитрил (36-1, 10 мг, выход 58%) и 2-((3R,5R)-5-этил-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил (36-2, 8 мг, выход 20%).
Соединение 36-1. 2-((3S,5R)-5-Этил-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин3-ил)ацетонитрил:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 9,10-7,84 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94-3,44 (m, 2H), 3,37-3,25 (m, 2H), 3,05-2,71 (m, 3H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,35-1,19 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС ИЭР (+) m/z: 295,1 (М+1).
Соединение 36-2. 2-((3R,5R)-5-Этил-1-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6Н)-ил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 9,10-7,84 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94-3,44 (m, 2H), 3,37-3,25 (m, 2H), 3,05-2,71 (m, 3H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,35-1,19 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,5 Гц, ЗН).ЖХМС ИЭР (+) m/z: 295,1 (М+1).
Пример 37. Определение активности низкомолекулярных ингибиторов JAK-киназы.
Экспериментальная схема.
1. Получение реагентов.
(1) Буферный раствор для реакции киназы.
Получали буферный раствор для реакции киназы, содержащий следующие компоненты: 50 мМ HEPES, рН 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,01% Tween 20.
(2) Детекторный буферный раствор 1X.
Для получения детекторного буферного раствора 1X разбавляли детекторный буферный раствор 10Х деионизированной водой в соотношении 9:1.
(3) Раствор киназы 4Х.
Разбавляли JAK до конечной концентрации 4Х, используя буферный раствор для реакции JAK (JAK1: 40 нМ, JAK2: 0,5 нМ).
(4) Раствор субстрата 4Х.
Разбавляли субстрат ULight™-JAK-1 (Tyr1023) до 200 нМ, используя буферный раствор для реакции киназы (конечная концентрация: 50 нМ).
(5) Раствор ATP 4X.
Разбавляли АТР до конечной концентрации 4Х, используя буферный раствор для реакции киназы (JAK1: 160 мкМ, JAK2: 40 мкМ).
(6) Раствор исследуемого соединения 4Х.
Растворяли в DMSO исследуемое соединение и получали концентрированный раствор 10 мМ, который затем доводили до желательной концентрации, осуществляя последовательное трехкратное разбавление, и получали по 10 значений концентрации для каждого соединения. При этом диапазон конечной концентрации исследуемого соединения составлял от 10 мкМ до 0,5 нМ.
(7) Раствор 4Х для прекращения ферментативной реакции.
В детекторном буферном растворе 1X растворяли EDTA в концентрации 40 мМ (конечная концентрация EDTA: 10 мМ).
(8) Раствор детекторного антитела 4Х.
В буферном растворе 1X для исследования растворяли меченое Eu антитело (антифосфотирозин (РТ66)) в концентрации 8 нМ (конечная концентрация антитела: 2 нМ).
2. Экспериментальный процесс.
(1) Последовательно помещали по 2,5 мкл раствора JAK 4X и 2,5 мкл разбавленного раствора 4Х исследуемого соединения в различных концентрациях в каждую лунку 384-луночного микропористого планшета и создавали по два многолуночных набора для каждой концентрации. При этом были созданы контрольная группа холостого раствора фермента и отрицательная контрольная группа (группа DMSO).
(2) Встряхивали 384-луночный планшет, перемешивая ферменты и соединения, центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин.
- 53 045871 (3) Добавляли по 2,5 мкл раствора субстрата 4Х в каждую лунку 384-луночного планшета и центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин.
(4) Добавляли по 2,5 мкл раствора ATP 4X в каждую лунку 384-луночного планшета и центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин для инициирования ферментативной реакции.
(5) Проводили реакцию JAK1 при комнатной температуре в течение 2 ч и проводили реакцию JAK2 при комнатной температуре в течение 1 ч.
(6) Конечные концентрации в каждой группе реакции JAK1 составляли: JAK1 10 нМ, субстрат 50 нМ, АТР: 40 мкМ, и конечная концентрация исследуемого соединения находилась в диапазоне от 10 мкМ до 0,5 нМ.
Конечные концентрации в каждой группе реакции JAK2 составляли: JAK2: 0,125 нМ, субстрат: 50 нМ, АТР: 10 мкМ, и конечная концентрация исследуемого соединения находилась в диапазоне от 10 мкМ до 0,5 нМ.
(7) После ферментативной реакции добавляли по 5 мкл раствора 4Х для прекращения ферментативной реакции в каждую лунку 384-луночного планшета, центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин.
(8) Добавляли по 5 мкл раствора детекторного антитела 4Х в каждую лунку 384-луночного планшета (конечная концентрация детекторного составляла 2 нМ), центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 мин и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч.
(10) После инкубации антитела измеряли величину сигнала для каждой лунки, используя планшетный анализатор Envision.
3. Анализ данных.
(1) Принимая степень ингибирования 100% для контрольной группы холостого раствора фермента и степень ингибирования 0% для отрицательной контрольной группы (группы DMSO) вычисляли в процентах степень ингибирования, соответствующую каждой концентрации исследуемых соединений.
(2) Осуществляли нелинейный регрессионный анализ для логарифма концентрации исследуемого соединения и соответствующей процентной степени ингибирования, используя программное обеспечение GraphPad Prism, и для исследуемого соединения получали концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50). Полученные экспериментальные результаты представлены в таблице.
Claims (8)
1. Цианозамещенное циклическое производное гидразина, причем циклическое производное гидразина представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой, или его стереоизомер, геометрический изомер, рацемат и фармацевтически приемлемую соль:
при этом кольцо А представляет собой
R1 представляет собой водород;
R10 представляет собой ацетонитрильную группу;
R2 выбран из водорода, незамещенного О^лкила, амино, метансульфонамидной группы,
О^кила; и где Z представляет собой метилен и R4 5 выбран из водорода и незамещенного
R20 представляет собой водород.
2. Цианозамещенное циклическое производное гидразина по п.1, причем R5 выбран из водорода и метила.
3. Цианозамещенное циклическое производное гидразина по п.1, где циклическое производное гидразина представляет собой соединение со следующей структурой:
4. Способ получения цианозамещенного циклического производного гидразина по любому из пп.1-3, причем в способе предусмотрены следующие технологические стадии:
S1 - применение соединения II-1 в качестве исходного материала и нитрозилирование его NHгруппы с образованием нитрозопродукта II-2;
S2 - превращение нитрозопродукта II-2 в соединение II-3 посредством реакции восстановления;
S3 - введение соединения II-3 в реакцию с соединением II-4 в щелочной среде с получением соединения II-5;
S4 - восстановление нитрогруппы в соединении II-5 до аминогруппы посредством гидрирования с получением соединения II-6;
S5 - введение соединения II-6 в реакцию замыкания цикла с получением соединения II-7;
S6 - удаление защиты из соединения II-7 с получением цианозамещенного циклического производного гидразина;
- 55 045871 при этом структуры от соединения II-1 до соединения II-7 определены следующим образом:
Rr
R1 \ A )
%.^NH
Rr
R1
II-2 Ri
N, NO ,R1 ιι-з
N, NH2
Cl
NO2
II-4 R20
5. Фармацевтическая композиция, содержащая цианозамещенное циклическое производное гидразина по любому из пп.1-3 и по меньшей мере одно вещество из фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, активирующих веществ и наполнителей;
при этом количество цианозамещенного циклического производного гидразина составляет от 0,01 до 99,9% полной массы фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, причем фармацевтическая композиция содержит дополнительные терапевтические средства, и при этом дополнительные терапевтические средства выбраны из противовоспалительных средств, иммуномодуляторов или иммунодепрессивных средств, нейротропных факторов, активных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, активных веществ для лечения диабета и активных веществ для лечения аутоиммунных заболеваний.
7. Применение соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.5 или 6 в получении медикамента для лечения или профилактики заболевания, опосредованного активностью JAK1 и JAK2 и/или для ингибирования активности протеинкиназы.
8. Применение по п.7, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание или пролиферативное заболевание пациента.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910872780.1 | 2019-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045871B1 true EA045871B1 (ru) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7280928B2 (ja) | 脱ユビキチン化酵素（ｄｕｂ）阻害剤としてのスピロ縮合ピロリジン誘導体 | |
| US11780853B2 (en) | Substituted N-pyrimidin-4-yl-3-aminopyrrolo[3,4-C]pyrazoles as protein kinase C inhibitors | |
| TWI749644B (zh) | 一種氰基取代的環肼衍生物及其應用 | |
| EP3478680B1 (en) | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection | |
| AU2011216404B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| AU2015359624B2 (en) | Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV) | |
| CA3133004A1 (en) | Btk inhibitor ring derivative, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof | |
| JP6581111B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホン誘導体 | |
| AU2018381574B2 (en) | Pyrrolo(pyrazolo)pyrimidine derivative as LRRK2 inhibitor | |
| KR20180021860A (ko) | Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체 | |
| JP2024525044A (ja) | Ｉｌ－１７モジュレータとしてのイミダゾトリアジン誘導体 | |
| AU2022263747A1 (en) | Phosphonyl derivative, and composition and pharmaceutical application thereof | |
| JP2024502301A (ja) | 芳香族複素環式化合物、薬学的組成物、及びその使用 | |
| AU2017287919A1 (en) | Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use | |
| AU2017364807B2 (en) | Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| AU2022215725A1 (en) | Cdk inhibitor | |
| TW202409030A (zh) | 五元並六元含氮化物、其中間體、製備方法和應用 | |
| EA045871B1 (ru) | Цианозамещенное циклическое производное гидразина и его применение | |
| TW202225163A (zh) | 芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用 | |
| KR20240016977A (ko) | 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물 | |
| TW202412784A (zh) | 氮-喹唑啉化合物及使用方法 |