KR20220051206A - 유로리틴과 면역요법 치료제의 조합 - Google Patents

유로리틴과 면역요법 치료제의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유로리틴와 치료제의 조합, 특히 유로리틴과 PD-1 길항제와 같은 면역 체크포인트 차단 요법과 같은 면역요법 치료제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조합을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 약제학적 조성물을 제조하는 과정 및 상기 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 차단 요법은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질로부터 선택된다.

Description

유로리틴과 면역요법 치료제의 조합
본 발명은 유로리틴(urolithin)과 치료제의 조합, 특히 유로리틴과 PD-1 길항제와 같은 면역 체크포인트 차단 요법과 같은 면역요법 치료제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조합을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법 및 상기 조성물로 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
유로리틴은 비만, 대사율 감소, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 고지혈증, 신경퇴행성 질환, 인지 장애, 기분 장애, 스트레스, 및 불안 장애를 포함한 부적절한 미토콘드리아 활성과 관련된 다양한 병태; 체중 관리, 또는 근육 성능 또는 정신 수행 증가에 대한 치료제로서 제안되었다. WO2012/088519(Amazentis SA) 참조. WO2007/127263(The Regents of the University of California)에서, 다양한 신생물 질환의 치료를 위한 유로리틴의 용도가 기재되어 있다.
국제 특허 공개 WO2014/004902(출원 PCT/US2013/48310에서 유래)는 세포를 유효량의 유로리틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시켜, 세포에서 구체적으로 미토파지를 포함한 자가포식을 증가시키는 단계를 포함하는, 세포에서 구체적으로 미토파지를 포함한 자가포식을 증가시키는 방법을 개시한다. 투여는 대사 스트레스, 심혈관 질환, 내피 세포 기능장애, 근육감소증, 근육 퇴행성 질환, 듀시엔형 근이영양증, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환, 약물 유발성 간 또는 근육 손상, α1-항트립신 결핍증, 허혈/재관류 손상, 염증, 피부 노화, 염증성 장 질환, 크론병, 비만, 대사 증후군, II형 진성 당뇨병, 고지혈증, 골관절염, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 연령 관련 황반 변성, 미토콘드리아병(예를 들어 성장 부진, 근육 조정 상실, 근육 약화, 시각 장애, 청각 장애, 심장병, 간질환, 신장 질환, 위장관 장애, 호흡기 장애, 신경학적 문제, 자율신경 실조증 때때로 학습 장애, 및 치매(미토콘드리아병의 결과) 포함, 근육 질환; 암, 인지 장애, 스트레스, 및 기분 장애로부터 선택된 질환 또는 병태가 있는 대상체에게 할 수 있다.
면역계는 공동-자극 및 공동-억제 리간드 및 수용체의 네트워크에 의해 엄격하게 제어된다. 이들 분자는 T 세포 활성화를 위한 두번째 신호를 제공하고 자가 면역을 제한하는 동시에 감염에 대한 면역 반응을 최대화하는 양성 및 음성 신호의 균형잡힌 네트워크를 제공한다(Wang 등 (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies 등 (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders―Drug Targets 8:279-288). 공동자극 신호의 예는 항원-제시 세포(APC)의 B7.1(CD80) 및 B7.2(CD86) 리간드 및 CD4+ T-림프구의 CD28 및 CTLA-4 수용체 사이의 결합을 포함한다(Sharpe 등 (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley 등 (2009) Immunol. Rev. 229:307-321). CD28에 대한 B7.1 또는 B7.2의 결합은 T 세포 활성화를 자극하는 반면, CTLA-4에 대한 B7.1 또는 B7.2의 결합은 이러한 활성화를 억제한다(Dong 등 (2003) Immunolog. Res. 28(l):39-48; Greenwald 등 (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28은 T 세포 표면 상에서 구성적으로 발현되는 반면(Gross 등 (1992) J. Immunol. 149:380-388), CTLA-4 발현은 T-세포 활성화 후 빠르게 상향 조절된다(Linsley 등 (1996) Immunity 4:535-543).
CD28 수용체의 다른 리간드는 "B7 슈퍼패밀리"로도 알려진 관련된 B7 분자의 그룹을 포함한다(Coyle 등 (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe 등 (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins 등 (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; 상기 Korman 등 (2007)). B7.1(CD80), B7.2(CD86), 유도성 공동-자극제 리간드(ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드(PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드(PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 및 B7-H6을 포함한 B7 슈퍼패밀리의 여러 구성원이 알려져 있다(상기 Collins 등 (2005)).
프로그램화된 사멸 1(PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제 구성원이다(Okazaki 등 (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett 등 (2003) J. Immunol. 170:711-8). CD28 패밀리의 다른 구성원은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원의 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기 특성이 결여되어 있는 단량체로서 존재하는 것으로 제안된다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 단핵구 상에서 발현된다.
PD-1 유전자는 55 kDa I형 막관통 단백질을 암호화한다(Agata 등 (1996) Int Immunol. 8:765-72). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 결합 시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 제시된 PD-1에 대한 2 개의 리간드인 PD-L1(B7-H1) 및 PD-L2(B7-DC)가 식별되었다(Freeman 등 (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter 등 (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2는 둘 다 PD-1에 결합하지만, 다른 CD28 패밀리 구성원에 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에 풍부하다(Dong 등 (2002) Nat. Med. 8:787-9).
PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역억제 단백질로서 알려져 있다(Ishida, Y. 등 (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. 등 (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용은 면역 체크포인트로서 작용할 수 있으며, 예를 들어, 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 야기할 수 있다(Dong 등 (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank 등 (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi 등 (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD- L1 또는 PD-L2의 국소 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며; 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 잘 차단될 때 추가된다(Iwai 등 (2002) PNAS USA 99:12293-7; Brown 등 (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1 및 PD-L1을 포함한 면역학적 체크포인트의 항체 억제제는 IL-2 및 IFN-a와 같은 광범위한 면역 활성화제보다 독성이 적은 다양한 고형 종양이 있는 환자에서 유의한 항종양 활성을 입증하였다. PD-1을 표??화하는 2 개의 단클론 항체인 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 니볼루맙(nivolumab)은 흑색종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 다른 고형 종양에서 유의한 단일 제제 활성을 입증하였다(Topalian 등, (2012) N. Engl. J. Med. 366:2443-54; Hamid 등, (2013), N. Engl. J. Med. 369:134-44; Topalian 등, (2014) J. Clin. Oncol. 32:1020-31; Seiwert 등, (2014) J. Clin. Oncol (Meeting Abstracts) 32(15s):6011; Powles 등, (2014) Nature 515:558-62; Garon 등, (2015) N. Engl. J. Med 372:2018-28; Moreno & Ribas (2015) Br. J. Cancer 112:1421-7; Robert 등, (2015) N. Engl. J. Med. 372:320-30). 이전에 치료받은 절제불가능한 흑색종 환자에서 펨브롤리주맙 및 니볼루맙에 대한 반응률은 각각 34% 및 31%였고; 무진행 생존은 각각 50 주 및 9.7 개월이었다(Ribas 등, (2014) J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 32(15s):LBA9000; 상기 Topalian 등, (2014)). 이전에 치료받은 적이 없는 진행성 비소세포 폐 암 환자에서 펨브롤리주맙 및 니볼루맙에 대한 반응률은 26% 및 30%였다(Rizvi 등, (2014) J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 32(15s):8007; Gettinger 등, (2014) J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 32(15s):8024). 일부 환자에서 유의한 활성에도 불구하고, 상기 설명된 반응률에서 알 수 있듯이, 단일 제제 항-PD-1 면역요법으로 치료받은 대부분의 환자는 치료에서 이익을 얻지 못한다.
항-종양 면역을 향상시키는 치료적 접근법은 다른 제제와 조합하여 사용될 때 더 효과적으로 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 놀랍게도, 본 발명자들은 유로리틴이 면역요법 치료제, 예를 들어, PD-1 길항제의 효능을 유의하게 향상시키는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 제1 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합을 사용하여 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합을 사용하여 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료에 사용하기 위한, PD-1 또는 PD-L1과 같은 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 PD-1 또는 PD-L1과 같은 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 PD-1 또는 PD-L1과 같은 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합을 사용하여 T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물, 또는 화합물 및 치료제는 개별, 순차적, 또는 동시 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 요법에 사용하기 위한 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 유로리틴 및 면역 체크포인트 차단 요법의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 면역-억제 단백질을 조절하는 제제 및 유로리틴의 조합을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물이 제공된다.
도 1: 조혈 줄기 세포로부터 유래하는 혈액 세포 계통.
도 2: 결장직장암의 AOM 모델. 대조군 및 UA 200 mpk(식이 kg 당 UA 2.28g에 상응) 처리된 동물에서 수집된 결장 점막의 H&E 염색의 대표적인 이미지. 아래는 대조군, 유로리틴 A(UA) 50mpk(UA LD) 및 UA 200mpk(UA HD) 처리된 동물에서 병변의 수(왼쪽) 및 평균 크기(오른쪽)의 정량화를 나타내는 그래프이다.
도 3. 결장직장암의 AOM 모델. 대조군 및 UA 200 mpk(식이 kg 당 UA 2.28g에 상응) 처리된 동물에서 수집된 결장 점막의 항-CD3 면역염색법의 대표적인 이미지. 아래는 대조군 및 UA 200mpk(UA HD) 처리된 동물에서 CD3 양성 세포의 수(왼쪽) 및 CD3 양성 세포의 백분율(오른쪽)의 정량화를 나타내는 그래프이다.
도 4. APTK 오가노이드 모델. 대조군 또는 UA 200 mpk 식이 공급된 동물에서 피하로 주사된 APTK 오가노이드 이종이식 종양의 종양 부피.
도 5. APTK 오가노이드 모델. 대조군(상단) 및 UA 200mpk(유로리틴 A) 처리된 동물에서 CD3 양성 세포의 수(왼쪽) 및 CD3 양성 세포의 백분율(오른쪽)의 정량화.
도 6. APTK 오가노이드 모델. 대조군 및 UA 200 mpk 처리된 동물에서 수집된 APTK 오가노이드 유래 종양의 항-절단된 카스파제 3 면역염색법의 대표적인 이미지. 아래는 대조군 및 UA 200mpk(유로리틴 A) 처리된 동물에서 절단된 카스파제 3 양성 세포 백분율의 정량화를 나타내는 그래프이다.
도 7. APTK 오가노이드 모델. 대조군 식이, 항-CD8 주사 또는 이의 이소형 q2d와 조합된 UA 200 mpk 식이 공급된 동물에서 피하로 주사된 APTK 오가노이드 이종이식 종양의 종양 부피.
도 8. APTK 오가노이드 모델. 대조군 식이, 항-PD1 주사 또는 이의 이소형 q3d와 조합된 UA 200 mpk 식이 공급된 동물에서 피하로 주사된 APTK 오가노이드 이종이식 종양의 종양 부피. *P<0.05; **P<0.01(실험 종료 시 종양 크기에 대한 Mann-Whithney 검정).
일 구현예에서, 면역 체크포인트 차단 요법은 PD-1 길항제, 항-CTLA4 요법, CD28 길항제, B7 리간드 길항제(예를 들어, B7-1(CD80) 또는 B7-2(CD86)의 길항제), CD27 길항제, CD40 길항제, CD40 리간드, OX40 길항제, GITR 길항제, CD137 길항제 및/또는 41-BB-1 길항제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 면역 체크포인트 차단 요법은 PD-1 길항제, 항-CTLA4 요법, 및 CD28 길항제, 및/또는 B7 리간드 길항제(예를 들어, B7-1(CD80), B7-2(CD86)의 길항체, CD27 길항제, CD40 길항제, CD40 리간드, OX40 길항제, GITR 길항제, CD137 길항제 및/또는 41-BB- I 길항제로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 이의 기능적 부분이다. 항-PD-1 항체의 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙(BMS-936558), 세미플리맙(cemiplimab) 및 피딜리주맙(pidilizumab)을 포함한다.
추가의 구현예에서, PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 기능적 부분이다. 항-PD-L1 항체의 예는 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab)(MPDL3280A) 및 더발루맙(durvalumab)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, PD-1 길항제는 융합 단백질 예컨대 AMP-224(PD-1 리간드 프로그램화된 세포 사멸 리간드 2(PD-L2, B7-DC)의 세포외 도메인 및 인간 면역글로불린(Ig) G1의 Fc 영역으로 구성된 재조합 B7-DC Fc-융합 단백질)이다.
추가의 구현예에서, 면역 체크포인트 차단 요법은 항-CTLA4 요법이다. 항-CTLA4 요법의 예는 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)을 포함한다.
본 발명의 조합은 과정을 차단하여 T-세포 활성화를 야기하는 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예는 암 및 감염병을 포함한다.
적합한 암의 예는 HIV-연관 전이성 고형 종양을 포함한 고형 종양을 포함한다.
적합한 암의 예는 다음을 포함한다: 방광암, B-세포 림프종 예컨대 호지킨 림프종, T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 크롬 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 적백혈병, 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 소아 흑색종을 포함한 흑색종, 폐암 예컨대 편평 세포 폐 암종 및 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암 이러한 두경부 편평 세포 암종, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포 암종, 간내 및 간외 담관암종, 섬유성 종양, 연조직 육종, 선낭암종, 요로상피암, 신장암, 간세포암, 피부암, 예컨대 메르켈 세포 암종, 위암 및 위식도암.
일 구현예에서, 암은 결장직장암이다.
일 구현예에서, 적합한 암은 높은 현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 고형 종양이다.
감염병의 예는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염을 포함한다.
바이러스 감염의 예는 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), HIV, B형 간염 바이러스(HBV), 또는 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함한다.
박테리아 감염의 예는 헬리코박터 파일로리균(Helicobacter pylori), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)(MTB), 패혈증(그람 양성 박테리아 예컨대 포도상구균) 및 원내감염(병원내 감염, 예컨대 씨. 디피실(C. difficile))을 포함한다.
기생충 감염의 예는 스키토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 스키토소마 자포니쿰(Schistosoma japonicum), 스키토소마 헤마토비움(Schistosoma haematobium), 파스시올라 헤파티카(Fasciola hepatica), 및 헬리그모소모이데스 폴리기루스(Heligmosomoides polygyrus), 레슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 레슈마니아 샤가시(Leishmania chagasi) 및 레이쉬마니아 멕시카나(Leishmania Mexicana)와 같은 레슈마니아(Leishmania), 플라스모듐 베르게이(Plasmodium berghei) 및 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)과 같은 플라스모듐(Plasmodium), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)와 같은 톡소플라스마(Toxoplasma)를 포함한 장내 기생충을 포함한다.
진균 감염의 예는 칸디다증, 아스페르길루스증 및 크립토콕시증을 포함한다.
감염병의 예는 HIV, 간염(A, B, 및 C), 인플루엔자, 헤르페스, 기아르디아(Giardia), 말라리아, 레슈마니아, 스타필로코쿠스 아우레우스(staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가/조합 요법
본 발명의 조합은 방사선 요법 및/또는 하나 이상의 치료제와 같은 추가의 요법과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 및 또는 애주번트(adjuvant)를 포함한 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서 추가의 요법은 방사선 요법이다.
일 모드에서, 방사선 요법은 분할 방사선 요법이다. 일 구현예에서, 분할 방사선 요법은 2 내지 7 개의 분획을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 분할 방사선 요법은 3 내지 6 개의 분획을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 분할 방사선 요법은 4 내지 5 개의 분획을 포함한다. 일 모드에서, 분할 방사선 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 개의 분획을 포함한다. 일 구현예에서, 분할 방사선 요법은 5 개의 분획을 포함한다.
일 모드에서, 방사선 요법 분획은 순차적 일에 투여된다. 일 모드에서, 방사선 요법은 하루에 1 회 초과의 용량 및/또는 순차적 일에 대한 용량을 포함한다. 일 모드에서, 방사선 요법 분획은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 및 5 일에 투여된다. 또 다른 모드에서, 방사선 요법은 5 개 분획으로 약 10 Gy(즉, 5 일 각각에 2 Gy)를 포함한다.
가속된 분할(치료 주의 수를 감소시키기 위해 치료가 매일 또는 매주 더 많은 용량으로 주어짐), 과분할(더 적은 용량의 방사선이 하루에 1 회 초과로 주어짐), 또는 소분할(치료 수를 감소시키기 위해 더 많은 용량이 하루에 1 회 또는 종종 적게 주어짐)을 포함한 다른 분할 일정이 이용될 수 있다.
방사선 요법은 x-선, 감마 선, 또는 하전된 입자일 수 있다. 방사선 요법은 외부-빔 방사선 요법 또는 내부 방사선 요법(근접요법이라고도 함)일 수 있다. 방사성 요오드와 같은 방사성 물질을 사용하는 전신 반사선 요법이 또한 이용될 수 있다.
외부-빔 방사선 요법은 3D 입체형태 방사선 요법, 강도-변조 방사선 요법, 영상-유도 방사선 요법, 단층방사선요법, 정위 방사선수술, 양자선 요법, 또는 다른 하전된 입자 빔을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 소분자, 합성 약물, 펩티드(환형 펩티드 포함), 폴리펩티드, 단백질, 핵산(예를 들어, 안티센스 뉴클레오티드 서열, 삼중 나선, RNAi, 및 생물학적으로 활성인 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하나 이에 제한되지 않는 DNA 및 RNA 뉴클레오티드), 항체, 합성 또는 천연 무기 분자, 모방제, 및 합성 또는 천연 유기 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이러한 치료제의 구체적 예는 면역조절제(예를 들어, 인터페론), 항염증제(예를 들어, 아드레노코르티코이드, 코르티코스테로이드(예를 들어, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손), 글루코코르티코이드, 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항- 염증 약물(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 및 COX-2 억제제), 진통제, 류코트리엔 길항제(예를 들어, 몬텔루카스트, 메틸 잔틴, 자피를루카스트, 및 질류톤), 베타2-작용제(예를 들어, 알부테롤, 비테롤, 페노테롤, 이소에타리, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 테르부탈린 포르모테롤, 살메테롤, 및 살부타몰 테르부탈린), 항콜린제(예를 들어, 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드), 술파살라진, 페니실라민, 댑손, 항-히스타민, 항-말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸), 항바이러스제(예를 들어, 뉴클리오시드 유사체(예를 들어, 렘데시비르, 지도부딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘, 및 리바비린), 포스카메트, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 및 AZT) 및 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC))를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료에 유용한 것으로 알려져 있거나, 사용되었거나 또는 현재 사용되고 있는 임의의 요법은 본 발명의 조합과 함께 사용될 수 있다. T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료에 사용되었거나 또는 현재 사용되고 있는 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)에 관한 정보에 대해 예를 들어, Gilman 등, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed., McGraw-Hill, New York, 2017; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Robert S. Porter, M.D. 등 (eds.), 20th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 2018; Cecil Textbook of Medicine, 25th Ed., Goldman and Schafer (eds.), Elsevier, 2015, 및 Physicians' Desk Reference (71st ed. 2016) 참조.
본 발명의 조합 이외에 사용될 수 있는 하나 이상의 다른 요법의 비제한적인 예는 화학치료제 및 비-화학치료적 면역조절제와 같으나 이에 제한되지 않는 면역조절제를 포함한다. 화학치료제의 비제한적인 예는 메토트렉세이트, 사이클로스포린 A, 레플루노미드, 시스플라틴, 이포스파미드, 탁산 예컨대 탁솔 및 파클리탁솔, 토포이소머라제 I 억제제(예를 들어, CPT-11, 토포테칸, 9-AC, 및 GG-211), 젬시타빈, 비노렐빈, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 비노렐빈, 테모달, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토잔트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 퓨로마이신 상동체, 및 사이톡산을 포함한다.
유로리틴
유로리틴은 엘라기탄닌 및 엘라그산에 대한 인간을 포함한 포유동물 장내 미생물총의 작용에 의해 생성된 대사산물이다. 엘라기탄닌 및 엘라그산은 석류, 견과류 및 베리류와 같은 식품에서 흔히 발견되는 화합물이다. 엘라기탄닌은 장 자체에 최소로 흡수된다. 유로리틴은 하기 나타낸 대표적인 구조 (I)을 갖는 화합물의 부류이다. 일부 특히 통상적인 유로리틴의 구조는 구조 (I)을 참조하여 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
실제로, 상업적 규모의 제품의 경우, 유로리틴을 합성하는 것이 편리하다. 합성 경로는 예를 들어, WO 2014/004902, WO 2015/100213 및 WO 2019/168972에 기재되어 있다.
구조 (I)에 따른 임의의 구조의 유로리틴은 본 발명의 조합에 사용될 수 있다.
본 발명의 조합의 일 측면에서, 적합한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며 여기서 A, C, D 및 Z는 H 및 OH로부터 독립적으로 선택되고 B, W, X 및 Y는 모두 H이며, 바람직하게는 A, C, D 및 Z 중 적어도 하나는 OH이다.
특히 적합한 화합물은 자연 발생 유로리틴이다. 따라서, Z는 바람직하게는 OH이고 W, X 및 Y는 바람직하게는 모두 H이다. W, X 및 Y가 모두 H이고, A, 및 B가 둘 다 H이고, C, D 및 Z가 모두 OH이면, 화합물은 유로리틴 C이다. W, X 및 Y가 모두 H이고, A, B 및 C가 모두 H이고, D 및 Z가 둘 다 OH이면, 화합물은 유로리틴 A이다. 바람직하게는, 본 개시내용의 방법에 사용되는 유로리틴은 유로리틴 A, 유로리틴 B, 유로리틴 C 또는 유로리틴 D이다. 가장 바람직하게는, 사용된 유로리틴은 유로리틴 A이다.
Figure pct00003
일 구현예에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 유로리틴 A인 본 발명의 조합이 제공된다.
일 구현예에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 유로리틴 B인 본 발명의 조합이 제공된다.
일 구현예에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 유로리틴 C인 본 발명의 조합이 제공된다.
일 구현예에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 유로리틴 D인 본 발명의 조합이 제공된다.
일 구현예에서, 유로리틴은 아실화 유로리틴 또는 임의적으로 치환된 아실화 유로리틴, (예를 들어, 아실화 유로리틴 A, 아실화 유로리틴 B, 아실화 유로리틴 C, 아실화 유로리틴 D, 아실화 유로리틴 E, 또는 아실화 유로리틴 M5; 또는 지방산을 함유하는 기로 치환된 적어도 하나의 하이드록실을 갖는 유로리틴 C)을 포함하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은 화학식 -C(0)-R의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 알킬이다. 임의적으로 치환된 아실은 각각의 기 R에 대해 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된 아실이다. 아실의 예는 지방산 아실(예를 들어, 단쇄 지방산 아실(예를 들어, 아세틸)) 및 벤조일을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 적합한 염, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 염기로 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼륨 및 나트륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기 염기를 갖는 염, 예를 들어 디사이클로헥실아민, N-메틸-D- 글루코민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 아킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민을 포함한다.
면역요법 치료제
본 발명의 조합에 사용하기 위한 면역요법 치료제는 작용 기전이 부분적으로 또는 주로 개체의 면역 반응을 향상시키는 것을 통해 작용하는 임의의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역 체크포인트 차단 요법, 네오애주번트 면역요법 및 CAR-T 면역요법(키메라 항원 수용체 T-세포 요법),
항-PD-1 항체
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이며 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는, 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. PD-1에 대한 2 개의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1(PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2(PD-L2)가 식별되었으며, 이는 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되고 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향 조절하는 것으로 제시되었다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개한다.
높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 단클론 항체(HuMAb)는 미국 특허 번호 제8,008,449호 및 제8,779,105호에 개시되었다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어, 미국 특허 번호 제6,808,710호, 제7,488,802호, 제8,168,757호 및 제8,354,509호, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되었다. 미국 특허 번호 제8,008,449호에 개시된 항-PD-1 HuMAb 각각은 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다:
(a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이 1 x 10-7 M 이하의 KD를 갖는 인간 PD-1에 결합;
(b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음;
(c) 혼합 림프구 반응(MLR) 검정에서 T-세포 증식 증가;
(d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산 증가;
(e) MLR 검정에서 IL-2 분비 증가;
(f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합;
(g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합 억제;
(h) 항원-특이적 기억 반응 자극;
(i) 항체 반응 자극; 및
(j) 생체내에서 종양 세포 성장 억제.
본 발명의 조합에 유용한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 전술된 특징 중 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 또는 적어도 5 개를 나타내는 mAb를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙("OPDIVO®"로도 알려짐; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다(미국 특허 번호 제8,008,449호; Wang 등, Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)). 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 니볼루맙과 교차 경쟁한다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 펨브롤리주맙과 교차 경쟁한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙("KEYTRUDA®", 람브롤리주맙(lambrolizumab), 및 MK-3475로도 알려짐)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1(프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 단클론 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어, 미국 특허 번호 제8,354,509호 및 제8,900,587호에 기재되어 있으며; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(마지막 접속: 2019년 7월 29일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 난치성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편는 MEDI0608과 교차 경쟁한다. 또한 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608(이전에 AMP-514)이며, 단클론 항체이다. MEDI0608은 예를 들어, 미국 특허 번호 제호8,609,089B2호 또는 https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/anti-pd-1-monoclonal-antibody-medi0680(2019년 7월 29일 마지막 접속)에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 제1 항체는 항-PD-1 길항제이다. 항-PD-1 길항제의 일 예는 B7-DC Fc 융합 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 미국 공개 번호 제2013/0017199호 또는 http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(2019년 7월 29일 마지막 접속)에 개시되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 BGB-A317과 교차 경쟁한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 인간화 단클론 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 제2015/0079109호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 항체는 이전에 PD-1에 결합하는 것으로 보고된 항체지만 상이한 표적에 결합하는 것으로 여겨지는 피딜리주맙(CT-011)이다. 피딜리주맙은 미국 특허 번호 제8,686,119 B2호 또는 WO 2013/014668 A1에 기재되어 있다.
본 발명의 조합에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 니볼루맙과 인간 PD-1에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 번호 제8,008,449호 및 제8,779,105호; WO　2013/173223 참조). 항원의 결합에 대해 교차 경쟁하는 항체의 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 특정 에피토프 영역에 대한 다른 교차 경쟁하는 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 교차 경쟁하는 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 결합에 의해 니볼루맙의 것과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차 경쟁하는 항체는 Biacore 분석, ELISA 검정 또는 유세포 분석법과 같은 표준 PD-1 결합 검정에서 니볼루맙과 교차 경쟁하는 능력에 기반하여 용이하게 식별될 수 있다(예를 들어 WO 2013/173223 참조).
특정 구현예에서, 니볼루맙과 인간 PD-1에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하거나, 또는 인간 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁하는 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다. 개시된 발명의 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증되었다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 다음을 포함한다:
(i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편;
(ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편;
(iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및
(iv) 항체의 단일 아암의 VL, 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편.
개시된 조성물에 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 및 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 수용체에 결합하고 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는 데 있어서 전체 항체의 것과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에 대한 결합에 대해 니볼루맙과 교차 경쟁한다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 단클론 항체 또는 이의 일부이다. 특정 구현예에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 구현예에서, 항체는 인간 항체이다. IgGl, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 IgGl 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역의 세린 잔기를 IgG1 이소형 항체의 상응하는 위치에서 정상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체하는 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화하기 위해 낮은 친화도를 유지하면서 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지한다(Wang 등 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)). 또한 다른 구현예에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 mAb 또는 이의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 제8,008,449호에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또한 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608(이전에 AMP-514), AMP-224, 또는 BGB-A317이다. 항-PD-1 및 항-PD-L1은 동일한 신호전달 경로를 표적화하고 신장 세포 암종(RCC)을 포함한 다양한 암에서 유사한 효능 수준을 나타내는 것으로 임상 시험에서 제시되었기 때문에(Brahmer 등 (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian 등 (2012a) NEngl J Med 366:2443-54; WO 2013/173223 참조), 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것에서 항-PD-1 Ab를 대체할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(이전에 12A4 또는 MDX-1105)이다(예를 들어, 미국 특허 번호 제7,943,743호; WO 2013/173223 참조). 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐)(예를 들어, Herbst 등 (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract; 미국 특허 번호 제8,217,149호 참조) 또는 MEDI4736(Khieif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)이다. 특정 구현예에서, 상기 참조 PD-L1 항체와 동일한 인간 PD-L1의 에피토프 영역과 인간 PD-L1에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하거나, 또는 이에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이들 교차 경쟁하는 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
항-PD-L1 항체
특정 구현예에서, 본 출원은 항-PD-1 항체 대신에 항-PD-L1 항체의 사용을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 수용체, 즉, PD-1과 그의 리간드 PD-L1의 결합을 억제한다. 본 발명에 유용한 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 VH 및/또는 VL 서열 중 하나 이상을 갖는 항체로부터 출발하여 조작된 항체를 포함하며, 조작된 항체는 출발 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있다. 항-PD-L1 항체는 본 발명의 변형된 항-PD-1 항체를 조작하기 위해 상기 기재된 바와 같은 다양한 변형에 의해 조작될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법에 유용한 항-PD-L1 항체는 국제 특허 출원 번호 WO 2016/176503에 제시된 mAb 28-8을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조합에 유용한 항-PD-L1 항체는 mAb 28-1, 28-12, 29-8 및 20-12(국제 특허 출원 번호 WO 2016/176503에 개시된 바와 같음) 또는 예를 들어, Fab, F(ab')2Fd, Fv, 및 scFv, 디-scFv 또는 비-scFv, 및 scFv-Fc 단편, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 및 단리된 CDR을 포함한 이의 항원-결합 부분을 포함한다.
항-CTLA-4 항체
본 발명의 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해하기 위해 인간 CTLA-4에 결합한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 비활성화를 야기하는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도하거나, 향상시키거나 또는 연장하여, 면역 반응을 유도하거나, 향상시키거나, 연장한다.
높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 제6,984,720호 및 제7,605,238호에 개시되었다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,977,318호, 제6,051,227호, 제6,682,736호, 및 제7,034,121호에 기재되었다. 미국 특허 번호 제6,984,720호 및 제7,605,238호에 개시된 항-PD-1 HuMAb는 다음 특성 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다:
(a) Biacore 분석에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 이상의 평형 회합 상수(Ka)에 의해 반영된 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합;
(b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m- 1 s-1의 동역학 회합 상수(ka)
(c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m- 1 s-1의 동역학 해리 상수(kd); 및
(d) B7-1(CD80) 및 B7-2(CD86)에 대한 CTLA-4의 결합 억제.
본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 전술된 특성 중 적어도 1 개, 적어도 2 개, 또는 적어도 3 개를 나타내는 mAb를 포함한다.
예시적인 임상 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 제6,984,720호에 개시된 바와 같은 인간 mAb 10D1(이제 이필리무맙으로 알려져 있고 YERVOY®로 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 B7 리간드에 대한 CTLA-4의 결합을 차단하여, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종 환자에서 전체 생존(OS)을 개선하는 완전 인간 IgG1 단클론 항체이다.
본 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(CP-675,206으로도 알려짐)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 단클론 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO2012/122444, 미국 공개 번호 제2012/263677호, 또는 WO　2007/113648 A2에 기재되어 있다.
개시된 조성물에 유용한 항-CTLA-4 항체는 또한 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4와 이필리무맙 또는 트레멜리무맙에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는 단리된 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 CTLA-4와 이필리무맙 또는 트레멜리무맙에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하거나, 또는 이와 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이들 교차 경쟁하는 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 유용한 항-CTLA-4 항체는 또한 Fab, F(ab')2, Fd 또는 Fv 단편과 같은 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다.
유로리틴 투여/투여량 레지멘
본 개시내용의 조합은 화학식 (I)의 유로리틴 또는 이의 염을 백신접종 전 2 내지 12 주 사이의 기간 동안 하루에 1.7 내지 6.0 mmol의 범위, 예를 들어, 하루에 1.7 내지 2.7 mmol, 또는 하루에 2.8 내지 6.0 mmol의 일일 양으로 대상체에게 경구 투여하는 것을 수반한다. 하기에 논의되는 바와 같이, 250mg 내지 1000mg 유로리틴 A(이는 약 1.1 내지 4.4 mmol에 상응함) 범위에서의 투여가 바람직하며, 2000mg의 훨씬 더 많은 투여량과 비교하여 놀랍게도 우수한 약동학적 프로파일을 초래한다. 일 구현예에서 용량은 250mg/일이고, 대안적인 구현예에서 용량은 500mg/일이고 또 다른 구현예에서 용량은 1000mg/일이다.
추가의 구현예에서, 투여 용량은 하기로부터 선택된다:
- 250mg 하루에 1 또는 2 회;
- 500mg 하루에 1 또는 2 회;
- 750mg 하루에 1 또는 2 회;
- 1000mg 하루에 1 또는 2 회;
- 1250mg 하루에 1 또는 2 회; 또는
- 1500mg 하루에 1 또는 2 회
본 개시내용의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 화합물 또는 염을 함유하는 조성물의 일일 투여를 수반한다. 일부 구현예에서 화합물 또는 조성물은 하루에 1 회 투여되며, 즉 화합물 또는 조성물은 24 시간 기간 당 적어도 1 회 투여된다. 다른 구현예에서 화합물, 또는 화합물을 포함하는 조성물은 하루에 수 회, 예를 들어, 하루에 2 회, 또는 하루에 3 또는 4 회 투여된다. 이러한 경우, 일일 투여량은 다중 용량 중에서 나눠진다. 일 구현예에서 투여는 하루에 1 회이고, 제2 구현예에서 투여는 하루에 2 회이고, 제3 구현예에서 투여는 하루에 3 회이다.
본 개시내용의 방법은 일반적으로 수개월에 걸친 기간 동안 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 화합물 또는 염을 함유하는 조성물의 일일 투여를 필요로 할 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 예를 들어 적어도 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 4 개월, 6 개월 동안, 또는 적어도 1 년 동안 매일에 걸쳐 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염의 투여를 수반할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 또는 이의 염을 최대 3 개월, 최대 6 개월, 최대 1 년, 최대 2 년 또는 최대 5 년의 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 또는 염을 21 일 내지 5 년, 21 일 내지 2 년, 21 일 내지 1 년, 21 일 내지 6 개월, 21 일 내지 12 주, 28 일 내지 5 년, 28 일 내지 2 년, 28 일 내지 1 년, 28 일 내지 6 개월, 28 일 내지 4 개월, 28 일 내지 12 주, 6 주 내지 2 년, 6 주 내지 1 년, 8 주 내지 1 년, 또는 8 주 내지 6 개월 범위의 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법은 하루에 0.7 mmol 내지 이의 하루에 최대 2.7 mmol 또는 하루에 0.7 mmol 2 회 내지 하루에 최대 2.7 mmol 2 회의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 양의 일일 투여를 필요로 한다. 일부 구현예에서, 투여되는 양은 2.0 내지 2.5 mmol 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 투여되는 양은 대략, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4. 1.5, 1.6 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 또는 2.7 mmol이다. 다른 구현예에서, 투여되는 양은 대략, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 또는 6.0 mmol이다. 일부 바람직한 구현예에서 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A)을 하루에 대략 2.2 mmol 또는 하루에 2.2 mmol 2 회 투여하는 것을 수반한다. 투여되는 화합물의 정확한 중량은 사용되는 화합물의 분자량에 따라 달라진다. 예를 들어, 유로리틴 A의 분자량은 228g/mol(2.20mmol은 501.6mg임)이고 유로리틴 B의 분자량은 212g/mol(2.20mmol은 466.4mg임)이다.
추가의 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 하루에 2.8 mmol 내지 하루에 최대 6.0 mmol 또는 이의 하루에 2 회의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 양의 일일 투여를 필요로 한다. 일부 구현예에서, 투여되는 양은 4.0 내지 4.8 mmol 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 투여되는 양은 대략, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 또는 6.0 mmol이다. 일부 바람직한 구현예에서 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A)을 하루에 대략 4.4 mmol 또는 하루에 2 회 투여하는 것를 수반한다. 투여되는 화합물의 정확한 중량은 사용되는 화합물의 분자량에 따라 달라진다. 예를 들어, 유로리틴 A의 분자량은 228g/mol(4.40mmol은 1003.2mg임)이고 유로리틴 B의 분자량은 212g/mol(4.40mmol은 932.8mg임)이다.
일부 구현예에서 방법은 400 내지 600 mg/일 또는 하루에 400 내지 600 mg 2 회 범위의 양으로 유로리틴 A의 투여를 수반한다. 바람직한 구현예에서 방법은 450 내지 550 mg, 더 바람직하게는 하루에 대략 500 mg 또는 하루에 2 회 범위의 양으로 유로리틴 A의 투여를 수반한다.
다른 구현예에서 방법은 하루에 700 내지 1300 mg/일 2 회 범위, 또는 750 내지 1250 mg 범위, 또는 800 내지 1200 mg 범위, 또는 850 내지 1150 mg 범위, 또는 하루에 900 내지 1100 mg 또는 하루에 2 회 범위의 양으로 유로리틴 A의 투여를 수반한다. 바람직한 구현예에서 방법은 950 내지 1150 mg/일 또는 하루에 2 회, 더 바람직하게는 대략 1000 mg/일 또는 하루에 2 회 범위의 양으로 유로리틴 A의 투여를 수반한다.
일부 바람직한 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 4.5 내지 11 mg/kg/일, 예컨대 4.5 내지 8.5 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 5 내지 9 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 6.0 내지 8 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
다른 바람직한 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 9 내지 18 mg/kg/일 예컨대 9 내지 17 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 10 내지 17 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 구현예에서, 방법은 유로리틴 A를 11 내지 16 mg/kg/일 범위의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
500mg 용량 및 1000mg 용량을 조합하는 투여량 레지멘이 유리할 수 있다. 예를 들어, 2 회 일일 투여량 레지멘은 1000mg의 첫번째 용량 및 수 시간 후에 500mg의 두번째 용량을 조합한다. 상기 500mg 용량은 1000mg 용량 후 6-18 시간, 예를 들어 1000mg 용량 후 8-12 시간일 수 있다. 예를 들어, 1000mg 용량 후 약 12 시간. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 1000mg의 첫번째 용량, 이어서 500mg의 두번째 용량을 포함하는 2 회 일일 투여량 레지멘을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 사용한 질환의 치료가 제공되며 여기서 2 가지 용량은 6-18 시간으로 구분된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 염의 화합물을 함유하는 조성물은 임의의 적합한 시간에 투여될 수 있으며, 예를 들어 수면 후 아침 또는 저녁에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 방법은 매일 대략 동일한 시간(들)에, 예를 들어 주어진 시점의 15, 30, 60 또는 120 분 이내에 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
면역요법 투여/투여량 레지멘
면역요법 치료제의 적절한 용량은 담당 의사에 의해 임상 징후에 기반하여 선택된다. 이러한 치료는 소분자 화합물 또는 항체와 같은 거대분자를 포함할 수 있다.
예를 들어, 항체 또는 이의 기능적 부분은 치료 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 치료 유효량은 대상체의 연령, 상태, 및 성별, 뿐만 아니라 대상체의 의학적 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 항체 또는 이의 기능적 부분의 치료 유효량은 약 0.001 내지 약 30 mg/kg 체중, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 20 mg/kg 체중, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 투여량은 관찰된 치료 효과에 맞도록 필요에 따라 조정될 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 기능적 부분이 투여되며 항체는 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.3, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 3, 적어도 약 5, 적어도 약 10 또는 적어도 약 20 mg/kg, 예를 들어, 적어도 약 1 내지 적어도 약 10 mg/kg, 예를 들어, 적어도 약 1 내지 적어도 약 3 mg/kg, 예를 들어, 적어도 약 3 mg/kg, 예를 들어, 적어도 약 1 mg/kg의 투여량으로 개별적으로 투여된다. 항체 또는 이의 기능적 부분은 최대 6 내지 최대 72 회 용량에 대해, 또는 임상 이점이 관찰되는 한, 또는 관리할 수 없는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지, 매주 적어도 약 1 회, 2 주마다 적어도 약 1 회, 3 주마다 적어도 약 1 회, 또는 4 주마다 적어도 약 1 회, 또는 1 개월에 적어도 약 1 회의 투약 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 기능적 부분은 약 1 또는 약 3 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 순차적 레지멘은 항체 또는 이의 기능적 부분 항체를 6 내지 72 회 용량에 대해, 또는 임상 이점이 관찰되는 한, 또는 관리할 수 없는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지, 약 매주 1 회, 약 2 주마다 1 회, 약 3 주마다 1 회, 또는 약 4 주마다 1 회, 또는 1 개월에 1 회의 투약 빈도로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 기능적 부분은 최대 48 회 용량에 대해 약 3 주마다 1 회의 투약 빈도로 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 매일 투여되고 면역요법 치료제, 예를 들어 항체는 1 내지 4 주마다, 예컨대 2 내지 4 주마다, 예를 들어, 2 또는 3 주마다 투여된다. 일반적으로, 치료 지속기간은 최대 개월 관해이다.
항체는 투약 후 가장 긴 시간 동안 항체의 순환 수준을 최대화하기 위해 볼루스 용량으로 주어질 수 있다. 연속 주입은 또한 볼루스 용량 후에 사용될 수 있다.
조성물
본 개시내용의 방법은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 경구 투여를 수반한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 임의의 적합한 경구 조성물이 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 함유하고, 경구 투여에 적합한 조성물 범위의 사용이 구상된다. 따라서 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 경구 투여에 적합한 하나 이상의 부형제를 함유하는 경구 조성물의 형태로 투여된다. 경구 조성물은 알약, 정제, 캡슐, 당의정, 로젠지, 패스틸, 과립, 현탁액용 분말, 경구 용액, 경구 현탁액, 경구 에멀젼, 시럽 등의 형태를 갖는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 근육내, 설하, 피부, 흡입, 눈 및 귀와 같은 약제의 투여를 위해 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 투여된다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물은 의도된 적용에 적합한 임의의 물리적 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어, 이들은 고체(예를 들어, 정제 또는 캡슐), 반고체(예를 들어, 소프트겔), 또는 액체(에멀젼 포함) 형태일 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 점성 유체 또는 페이스트 형태일 수 있다. 반고체 형태는 마찬가지로 당업계에서 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 예를 들어 조성물이 허용되는 맛, 매력적인 외관 및 우수한 저장 안정성을 갖도록 원하는 경도, 저장 수명 및 풍미를 제공할 수 있다. 반고체 형태는 페이스트 형태일 수 있다. 조성물이 소프트겔인 경우, 예를 들어 셸을 갖는 캡슐에 제공될 수 있다. 셸은 통상적인 유형의 것일 수 있으며, 예를 들어 소프트 젤라틴계 셸일 수 있다. 예로서, 조성물은 또한 경질 캡슐 유형의 셸 내부에 제공될 수 있다. 액체 조성물은 의약품, 식이 보충제, 또는 음료 형태일 수 있으며, 각각 경구 소비를 위한 것이다. 액체 제형은 용액, 에멀젼, 슬러리 또는 다른 반-액체일 수 있다. 액체 조성물 중 부형제는 예를 들어 조성물이 허용되는 맛, 매력적인 외관 및 우수한 저장 안정성을 갖도록 저장 수명, 시각적 외관, 풍미 및 식감을 제공할 수 있다. 특정 희석 수준에서, 활성 성분의 균일한 현탁액을 유지하기 위해 대상체는 음료를 마시기 전에 흔들어야 할 필요가 있을 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 방법은 미분화 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(유로리틴 A)의 투여를 포함한다. 미분화는 화학식 (I)의 화합물이 더 빠르게 분산되거나 또는 용해되게 할 수 있다. 미분화는 당업계에서 확립된 방법에 의해 달성될 수 있으며, 예를 들어 압축력 밀링, 해머밀링, 범용 또는 핀 밀링, 또는 제트 밀링(예를 들어 나선형 제트 밀링 또는 유동층 제트 밀링)이 사용될 수 있다. 제트 밀링이 특히 적합하다. 미분화 화합물이 사용되면, 바람직하게는 화합물은 100 μm 미만의 D50 크기를 가지며, 즉 질량 기준으로 화합물의 50%가 100 μm 미만의 입자 직경 크기를 갖는다고 말한다. 더 바람직하게는, 화합물은 75 μm 미만, 예를 들어 50 μm 미만, 예를 들어 25 μm 미만, 예를 들어 20 μm 미만, 예를 들어 10 μm 미만의 D50 크기를 갖는다. 더 바람직하게는, 화합물은 0.5-50 μm, 예를 들어 0.5 내지 20 μm, 예를 들어 0.5 내지 10 μm, 예를 들어 1.0 내지 10 μm, 예를 들어 1.5 내지 7.5 μm, 예를 들어 2.8 내지 5.5 μm 범위의 D50을 갖는다. 바람직하게는, 화합물은 100　μm 미만의 D90 크기를 갖는다. 더 바람직하게는, 화합물은 75 μm 미만, 예를 들어 50 μm 미만, 예를 들어 25 μm 미만, 예를 들어 20 μm 미만, 예를 들어 15 μm 미만의 D90 크기를 갖는다. 화합물은 바람직하게는 5 내지 100 μm, 예를 들어 5 내지 50 μm, 예를 들어 5 내지 20 μm, 예를 들어 7.5 내지 15 μm, 예를 들어 8.2 내지 16.0 μm 범위의 D90을 갖는다. 바람직하게는, 화합물은 0.5 - 1.0 μm 범위의 D10을 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A)은 8.2 내지 16.0 μm 범위의 D90, 2.8 내지 5.5 μm 범위의 D50 및 0.5 내지 1.0 μm 범위의 D10을 갖는다.
추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 하기 중 하나로부터 선택된 크기 분포를 갖는다:
(i) 0.5 내지 50 μm 범위의 D50 크기 및 5 내지 100 μm 범위의 D90 크기,
(ii) 화합물은 8.2 내지 16.0 μm 범위의 D90 크기, 2.8 내지 5.5 μm 범위의 D50 크기 및 0.5 내지 1.0 μm 범위의 D10 크기를 가짐;
(iii) 화학식 (I)의 화합물은 0.5 내지 20 μm 범위의 D50 크기 및 5 내지 50 μm 범위의 D90 크기를 가짐;
(iv) 화학식 (I)의 화합물은 50 μm 미만의 D50 크기 및 75μm 미만의 D90 크기를 가짐;
(v) 화학식 (I)의 화합물은 25 μm 미만의 D50 크기 및 50μm 미만의 D90 크기를 가짐;
(iv) 화학식 (I)의 화합물은 10 μm 미만의 D50 크기 및 20μm 미만의 D90 크기를 가짐;
(v) 화학식 (I)의 화합물은 10 μm 미만의 D50 크기 및 15μm 미만의 D90 크기를 가짐; 또는
(vi) 화학식 (I)의 화합물은 10 μm의 D50 크기 및 20μm의 D90 크기를 가짐.
유로리틴 또는 이의 염, 및 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 조성물
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A)은 a) 중쇄 트리글리세리드; 및 b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물 형태로 투여된다. 이러한 구현예 내에서, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물(예를 들어 유로리틴 A)은 미분화 형태이다.
적합한 중쇄 트리글리세리드 및 부형제를 선택함으로써, 조성물의 물리적 형태는 해당 제품의 요건에 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서 조성물은 영양 조성물일 수 있다.
많은 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 조성물은 점성 액체 또는 페이스트의 점도를 가지며, 대상체의 일반적인 식이(예를 들어 바, 겔, 또는 소프트겔 캡??, 경질 캡슐, 또는 음료에 희석)에 대한 단일 제공 보충제로서 제공될 수 있으며; 대안적으로 식사의 일부 또는 전체로서 제공될 수 있다.
개시내용의 방법이 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 조성물의 사용을 수반하는 경우, 중쇄 트리글리세리드는 전형적으로 조성물의 적어도 1% w/w, 예를 들어 적어도 5% w/w, 예를 들어 적어도 10% w/w, 예를 들어 적어도 15% w/w를 구성한다. 중쇄 트리글리세리드는 바람직하게는 조성물의 20% w/w 이상, 예를 들어 조성물의 25 중량% w/w 이상, 예를 들어 30 중량% w/w 이상을 구성한다. 예를 들어 중쇄 트리글리세리드는 조성물의 1-40% w/w, 조성물의 2-40% w/w, 조성물의 5-40% w/w; 조성물의 10-40% w/w; 조성물의 1-99% w/w, 조성물의 5-99% w/w, 조성물의 10-99% w/w, 조성물의 20-99% w/w, 조성물의 5-90% w/w, 조성물의 10-90% w/w, 예를 들어 조성물의 20-90% w/w, 조성물의 20-80% w/w 예를 들어, 조성물의 30-80% w/w, 예를 들어 조성물의 30-70% w/w, 예를 들어 조성물의 30-60% w/w, 예를 들어 조성물의 30-50% w/w, 예를 들어 조성물의 30-40% w/w, 예를 들어 조성물의 30-35% w/w를 구성할 수 있다. 예를 들어 중쇄 트리글리세리드는 조성물의 40-70% w/w, 예를 들어 조성물의 50-70% w/w, 예를 들어, 조성물의 55-65% w/w를 구성할 수 있다.
이러한 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.1 내지 80% w/w, 예를 들어 0.1 내지 60% w/w, 예를 들어 0.25 내지 50% w/w를 구성한다. 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 조성물의 0.5-50% w/w를 구성할 수 있다. 조성물이 식사의 일부 또는 전체로서 제공되는 경우 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 조성물의 0.25-5% w/w, 예를 들어, 조성물의 0.3-3% w/w를 구성할 수 있다. 조성물이 대상체의 일반적인 식이에 대한 단일 제공 보충제로서 제공되는 경우, 유로리틴은 전형적으로 조성물의 20 내지 80% w/w, 예를 들어 20 내지 40% w/w, 예를 들어 조성물의 25 내지 35% w/w를 구성한다. 예를 들어 유로리틴은 조성물의 26-34% w/w, 예를 들어, 조성물의 28-33% w/w; 예를 들어, 조성물의 29-32% w/w, 예를 들어 조성물의 29-31% w/w를 구성할 수 있다.
이러한 조성물에서, 중쇄 트리글리세리드 구성성분 대 화학식 (I)의 화합물의 중량비는 일반적으로 0.01:1 내지 100:1, 예를 들어 0.5:1 내지 100:1, 예를 들어 0.5:1 내지 50:1, 예를 들어 0.5:1 내지 5:1; 또는, 예를 들어, 1:1 내지 75:1, 예를 들어 1:1 내지 50:1, 예를 들어 1:1 내지 20:1, 예를 들어 1:1 내지 10:1, 예를 들어 1:1 내지 2.5:1, 예를 들어 1:1 내지 2:1, 예를 들어 1:1 내지 1.5:1 범위이다. 중량비는 0.01:1 내지 10:1, 예를 들어 0.1:1 내지 10:1 또는 0.01:1 내지 5:1, 예를 들어 0.01:1 내지 0.1:1의 비일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 충전물을 포함하는 소프트겔 캡슐의 투여를 수반하며, 충전물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A) 및 하나 이상의 중쇄 트리글리세리드를 포함한다. 이러한 구현예 내에서, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A)은 미분화된다. 소프트겔 캡슐이 사용되는 구현예에서, 셸 구성성분은 통상적인 성분을 사용하여 생성될 수 있다.
중쇄 트리글리세리드는 화학식 CH2(OR1)-CH(OR2)-CH2(OR3)의 화합물이며 여기서 R1, R2 및 R3은 일반적으로 화학식 -C(=O)(CH2)nCH3의 중쇄 지방산 기이며 여기서 n은 4 내지 10, 예를 들어 6 내지 8의 범위 내에 있다. 중쇄 지방산은 6 - 12 개 탄소 원자의 지방족 꼬리를 갖는 지방산이다. 지방족 꼬리는 주로 포화된다. 특정 중쇄 지방산은 카프로산(헥산산, C6:0), 카프릴산(옥탄산, C8:0), 카프르산(데칸산, C10:0) 및 라우르산(도데칸산, C12:0)을 포함한다. 미리스트산(테트라데칸산, C14:0)은 또한 소량으로 존재할 수 있다. 일반적으로 가장 통상적으로 사용되는 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드의 혼합물을 가지며, 포화 지방산의 95% 초과를 함유한다. 본 개시내용의 방법에 사용되는 바람직한 조성물에 존재하는 중쇄 트리글리세리드 구성성분은 균일한, 단일 중쇄 트리글리세리드 화합물 유형으로 이루어질 수 있으며; 더 통상적으로, 중쇄 트리글리세리드 구성성분은 2 개 이상의 상이한 중쇄 트리글리세리드 화합물의 혼합물이다.
유럽 약전은 코코스 누시페라 엘.(Cocos nucifera L.)(코코넛)의 단단한 건조 배유 분획 또는 엘라이스 기니스 자크.(Elaeis guineenis Jacq.)(아프리카 기름 야자나무)의 건조 배유로부터 추출된 고정유로서 중쇄 트리글리세리드를 기재한다. 유럽 약전 및 USPNF는 둘 다 특정 지방산의 존재를 필요로 하는 중쇄 트리글리세리드에 대한 사양을 갖지며 다음과 같다: 카프로산(C6) ≤2.0%; 카프릴산(C8) 50.0-80.0%; 카프르산(C10) 20.0-50.0%; 라우르산(C12) ≤3.0%; 및 미리스트산(C14) ≤1%.
바람직한 조성물에 사용하기 위한 중쇄 트리글리세리드는 다음 비율로 존재하는 지방산 쇄를 갖는 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다: C6 ≤5%; C8 50-70%; C10 30-50%; 및 C12 ≤12%, 예를 들어 C6 ≤0.5%; C8 55-65%; C10 35-45%; 및 C12 ≤1.5%.
바람직한 조성물에 사용되는 중쇄 트리글리세리드는 임의의 알려져 있거나 또는 달리 적합한 공급원으로부터 유래될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용되는 조성물은 유리하게는 하나 이상의 인지질을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 인지질은 포스파티딜콜린이다. 포스파티딜콜린이 가져오는 이점은 적어도 부분적으로 이들의 양친매성 특성, 예를 들어 유화제서의 특성 때문일 수 있다.
인지질, 특히 포스파티딜콜린의 특히 유용한 공급원은 레시틴이며, 본 개시내용의 방법에 사용되는 조성물은 유리하게는 레시틴을 포함한다. 레시틴은 조성물에 존재하는 경우 전형적으로 조성물의 적어도 0.5%　w/w, 바람직하게는 조성물의 적어도 1% w/w를 구성한다. 레시틴은 바람직하게는 조성물의 10% w/w 이상, 예를 들어 20 중량% w/w 이상, 예를 들어 조성물의 30 중량% w/w 이상을 구성한다. 예를 들어 레시틴은 조성물의 0.5-80% w/w, 예를 들어 1-80% w/w, 예를 들어 20-80% w/w, 예를 들어 40-80% w/w, 대안적으로 예를 들어 조성물의 0.5-75% w/w, 예를 들어, 조성물의 1-40% w/w, 예를 들어, 조성물의 30-40% w/w, 예를 들어 조성물의 30-35% w/w, 예를 들어, 조성물의 30-75% w/w를 구성할 수 있다. 대안적으로, 레시틴은 조성물의 0.5-5% w/w, 예를 들어 조성물의 1-5% w/w, 예를 들어 조성물의 1-3% w/w, 예를 들어, 조성물의 0.5-2% w/w, 예를 들어, 조성물의 1-2% w/w를 구성할 수 있다. 존재하는 경우 레시틴 및 유로리틴 사이의 중량비는 일반적으로 0.02:1 내지 3:1, 예를 들어, 0.03:1 내지 1.2:1, 예를 들어 1:1 내지 1.2:1, 예를 들어 1.1:1 내지 1.2:1 범위 내에 있다.
본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 상업적으로 생산된 레시틴은 전형적으로 다음 주요 구성성분을 함유한다: 33-35% 대두유, 20-21% 이노시톨 포스파티드, 19-21% 포스파티딜콜린, 8-20% 포스파티딜에탄올아민, 5-11% 다른 포스파티드, 5% 유리 탄수화물, 2-5% 스테롤 및 1% 수분.
본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 상업적으로 생산된 레시틴은 예를 들어 포스파티딜콜린으로 풍부화될 수 있으며, 레시틴에 최소 5% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 10% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 15% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 20% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 25% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 30% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 32% w/w 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴에 최소 40% w/w 포스파티딜콜린을 갖는다.
레시틴은 또한 특성에 맞추기 위해 하기 과정 중 하나 이상에 의해 변형될 수 있다: 특정 인지질의 알코올을 추출하여 상이한 인지질의 변형된 비를 갖는 레시틴 생성; 아세톤을 추출하여 오일을 제거하여 분말 또는 과립 인지질 블렌드 생성; 담체로서 단백질 위에 분무 건조; 고융점 모노- 및 디-글리세리드와 같은 합성 유화제로 분무 냉각시켜 플레이크 또는 분말 생성물 생성; 효소 작용(포스포리파제, 통상적으로 특히 포스포리파제 A2), 특히 부분 가순분해에 의해 변형시켜 유화 거동이 뚜렷한 레시틴 생성; 산 및 알칼리에 의해 지방산 기의 가수분해; 아세틸화; 및 지방산 쇄 및 아미노 기의 수산화.
일부 구현예에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 중쇄 트리글리세리드, 및 유화제(예를 들어 레시틴)를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어 추가적인 약제학적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있다.
조성물의 추가적인 구성성분은 대상체에게 건강 이익을 제공하지 않지만, 대신에 조성물을 일부 다른 방식으로, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 맛, 질감 또는 저장 수명을 개선하는 화합물일 수 있다. 따라서 조성물은 유화제, 착색제, 보존제, 검, 유착제, 증점제, 감미료 및 향미료로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
적합한 유화제, 안정화제, 착색제, 보존제, 검, 유착제 및 증점제는 에멀젼 및 다른 반액체의 제조 분야에 잘 알려져 있다. 유화제는 포스파티딜콜린, 레시틴, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80(Tween-60 및 Tween-80), 및 글리세롤 모노스테아레이트(GMS) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트는 또한 글리세릴 모노스테아레이트로 알려져 있다.
안정화제는 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있다. 많은 조성물은 첨가된 안정화제에 대한 필요성 없이 안정한 현탁액이다. 안정한 현탁액은 시간 경과에 따라 상 분리를 겪지 않는 것이다. 특정 조성물의 경우, 안정성은 첨가된 안정화제를 포함함으로써 개선될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 안정화제는 글리세롤 모노스테아레이트(GMS), 이산화규소 및 식물성 쇼트닝을 포함한다. 예시적인 안정화제는 GMS이고 본 발명의 바람직한 조성물은 GMS를 함유한다. 이의 특성은 또한 GMS를 예를 들어 레시틴에서 발견되는 것과 같은 인지질에 대한 우수한 용매로 만든다. GMS는 2 가지 다형체로 존재한다: α-형태는 분산가능하고 포말성이며 유화제 또는 보존제로서 유용하다. β-형태는 왁스 매트릭스에 적합하다. α-형태는 50℃에서 가열될 때 β-형태로 전환된다.
GMS는 2 가지 별개의 등급에 속한다: 40-55 퍼센트 모노글리세리드, 및 90 퍼센트 모노글리세리드. 유럽 약전에 의해 정의된 바와 같은 40-55 퍼센트 모노글리세리드는 GMS를 일정량의 디- 및 트리-글리세롤과 함께 모노아실글리세롤, 주로 모노스테아로일글리세롤의 혼합물로서 기재한다. 특히, 40-55 등급은 40-55% 모노아실글리세롤, 30-45% 디아실글리세롤, 및 5-15%의 트리아실글리세롤을 함유한다. 99 퍼센트 등급은 90% 이상의 모노글리세리드를 함유한다. 상업적인 GMS 제품의 모노글리세리드는 가변 비율의 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트의 혼합물이다. 유럽 약전은 글리세릴 모노스테아레이트 40-55를 혼합물 중 스테아르산 에스테르의 비율에 따라 3 가지 유형으로 추가로 나눈다. 유형 1은 40.0-60.0% 스테아르산을 함유하고, 팔미트산 및 스테아르산의 합은 ≤90%이다. 유형 2는 60.0-80.0% 스테아르산을 함유하고, 팔미트산 및 스테아르산의 합은 ≤90%이다. 유형 3은 90.0-99.0% 스테아르산을 함유하고, 팔미트산 및 스테아르산의 합은 ≤96%이다. 임의의 형태의 GMS가 조성물에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 중쇄 트리글리세리드, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 유로리틴 A), 및 안정화제, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 방법은 유화제 및 안정화제를 포함하는 조성물의 투여를 수반한다.
에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)의 나트륨 칼슘 염과 같은 금속 킬레이트제 또는 격리제가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 다른 구성성분은 폴리에틸렌 글리콜, 이산화규소, 식물성 쇼트닝 및 밀랍을 포함한다.
향미료는 본원에 기재된 방법에 사용되는 조성물에 유익할 수 있다. 액체 또는 반액체 조성물에서, 과일 향미료는 예를 들어 과일 소스 또는 퓨레를 포함함으로써 제공될 수 있다. 전형적인 향미료는 딸기, 라즈베리, 블루베리, 살구, 석류, 복숭아, 파인애플, 레몬, 오렌지 및 사과를 포함한다. 일반적으로, 과일 향미료는 감미료, 전분, 안정화제, 천연 및/또는 인공 향미료, 착색제, 보존제, ?V, 시트르신 또는 pH를 조절하는 다른 적합한 산과 임의로 조합된 과일 추출물, 과일 통조림 또는 과일 퓨레를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 사용되는 단위 용량 조성물은 바람직하게는 250mg 또는 500mg의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 250mg 또는 500mg의 유로리틴 A를 함유한다. 단위 용량은 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태, 단일 용량(예를 들어 50 내지 500ml, 100 내지 300 ml, 예를 들어, 250ml 또는 500ml)을 보유하기에 충분한 병 또는 파우치와 같은 용기에 제공되는 음료 형태일 수 있다. 바람직한 추가의 대안적인 예에서, 단위 용량은 예를 들어 250mg의 유로리틴 A를 함유하는 소프트겔 캡슐 형태이다.
대표적인 유로리틴 조성물은 하기 표에 제시되어 있다:
대표적인 조성물 A:
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면역요법 치료제 조성물
본원에는 본 발명의 조합에 사용하기 위한 면역요법 치료제, 예를 들어, 항체 또는 융합 단백질을 포함하는 조성물이 제공된다. 또한 본원에는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질을 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 약제학적 조성물(예를 들어, 불순하거나 또는 멸균되지 않은 조성물)의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물 및 단위 투여량 형태의 제조에 사용될 수 있는 약제학적 조성물(즉, 대상체 또는 환자에게 투여하기에 적합한 조성물)을 포함한다. 조성물(예를 들어 약제학적 조성물)은 유효량의 면역요법 치료제, 예컨대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 구체적 구현예에서, 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 유효량의 하나 이상의 항체 또는 단백질, 예컨대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질을 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 애주번트, 또는 부형제를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
애주번트는 프로인트 애주번트(완전 및 불완전) 또는 MF59C.1 애주번트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적합한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 물은 담체이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사용 용액의 액체 담체로서 이용될 수 있다.
적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 원하는 경우 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속-방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다.
구체적 구현예에서, 본 발명의 조합에 사용하기 위한 면역요법 치료제는 본원에 기재된 방법에 따라 대상체에게 투여되고 약제학적 조성물로서 투여된다.
일반적으로, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 구성성분은 별도로 공급되거나 또는 예를 들어 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 샤셰와 같은 완전 밀폐된 용기에서 건조 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 단위 투여량 형태로 함께 혼합된다. 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제가 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 멸균 약제학적 등급수 또는 염수(예를 들어, PBS)를 함유하는 주입 병으로 조제될 수 있다. 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제가 주사에 의해 투여는 경우, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제는 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 종양내 또는 근육내) 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제는 국소 또는 전신 비경구 투여, 예를 들어 종양내 투여를 위해 제형화된다. 구체적 구현예에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제는 각각 피하 또는 정맥내 투여를 위해 제형화된다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제는 약제학적으로 호환되는 용액으로 제형화된다.
항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 융합 단백질과 같은 면역요법 치료제는 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중 용량 용기에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 이러한 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 무발열원수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 조합은 동일한 조성물에 제형화되거나 또는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위해 개별 조성물에 제형화될 수 있다.
또한 치료 용도를 위한 본 발명의 조합을 포함하는 약제학적 키트를 포함하는 키트가 본 발명의 범위 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도 및 사용 지침을 나타내는 라벨이 포함된다. 용어 "라벨"은 키트에 또는 함께 공급되는 임의의 서면, 또는 기록 자료를 포함하거나, 또는 달리 키트를 동반한다. 약제학적 키트의 특정 구현예는 유로리틴, 예를 들어, 유로리틴 A, 및 면역요법 치료제, 예컨대 면역 체크포인트 차단 요법을 단위 투여량 형태로 포함한다.
일 구현예에서 다음을 포함하는, T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 키트가 제공된다:
(a) 유로리틴;
(b) 면역요법 치료제, 예를 들어, 면역 체크포인트 차단 요법;
(c) 상기 제제를 함유하기 위한 용기, 또는 용기들; 및
(d) 임의적으로 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침.
용어 '항체 또는 이의 기능적 부분'은 가장 넓은 의미로 사용된다. 통상적인 하이브리도마 기술, 재조합 기술에 의해 생성된 단클론 항체(mAb) 및/또는 이의 기능적 단편과 같이 인위적일 수 있다. 온전한 면역글로불린 분자 예를 들어 다클론 항체, 단클론 항체(mAb), 단일특이적 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 동물 항체(예를 들어 낙타과 항체), 키메라 항체, 뿐만 아니라 예를 들어, 경쇄가 없는 면역글로불린, Fab, Fab', F (ab')2, Fv, scFv, 항체 단편, 디아바디, Fd, CDR 영역, 또는 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 임의의 부분 또는 펩티드 서열과 같은 이의 부분, 단편, 영역, 펩티드 및 유도체(효소적 절단, 펩티드 합성, 또는 재조합 기술과 같으나 이에 제한되지 않는 임의의 알려진 기술에 의해 제공됨)를 모두 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 기능적 부분은 단일 쇄 항체, 단일 쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편, 또는 F(ab')2 단편이다.
항체 또는 기능적 부분은 분자와 특이적으로 반응하여 분자를 항체에 결합할 수 있는 경우 분자를 "결합할 수 있는" 것이라고 한다. 항체 단편 또는 부분은 온전한 항체의 Fc 단편이 결여되어 있고, 순환에서 더 빠르게 제거될 수 있으며, 온전한 항체보다 덜 비-특이적 조직 결합을 가질 수 있다. 항체의 예는 예를 들어 파파인(Fab 단편을 생성하기 위함) 또는 펩신(F(ab')2 단편을 생성하기 위함)과 같은 효소로의 단백질분해 절단에 의해 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 온전한 항체로부터 생성될 수 있다. 항체의 부분은 상기 방법 중 임의의 것으로 제조될 수 있거나, 또는 재조합 분자의 일부를 발현하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 재조합 항체의 CDR 영역(들)은 단리되고 적절한 발현 벡터로 서브클로닝될 수 있다.
일 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 인간 항체이다. 인간 요법을 위한 인간 항체의 사용은 비인간 서열에 대한 인간 개체의 면역학적 반응으로 인해 부작용 가능성을 감소시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 인간화된다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 기능적 부분은 키메라 항체이다. 이 방식으로 예를 들어 관심 결합 부위와 같은 관심 서열이 항체 또는 기능적 부분에 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 항체는 IgG, IgA, IgM, 또는 IgE 이소형을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 IgG이다.
용어 "암"은 비정상적인 세포의 빠르고 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 혈류 및 림프계를 통해 또는 국소적으로 신체의 다른 부분으로 전이될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있으며 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 두 용어는 고체 및 액체, 예를 들어 미만성 또는 순환 종양을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 전악성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.
용어 '부형제'는 예를 들어, 장기간 안정화를 목적으로 강력한 활성 성분을 소량으로 함유하는 고체 제형을 증진시키거나(따라서 종종 "증량제", "충전제", 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 약물 흡수 촉진, 점도 감소 또는 용해도 향상과 같이, 최종 투여량 형태의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함된 약제의 활성 성분과 함께 제형화된 물질을 지칭한다.
약어 'HumAb'는 인간화 단클론 항체를 지칭한다.
용어 '레시틴'은 인산, 콜린, 지방산, 글리세롤, 당지질, 트리글리세리드, 및 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨)을 포함한 동물 및 식물 조직에서 발생하는 지방 물질의 임의의 그룹을 지정한다. 콩 및 해바라기로부터 수득되는 상업적인 레시틴은 인지질 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티드산을 포함한다. 레시틴은 헥산, 에탄올, 아세톤, 석유 에테르 또는 벤젠과 같은 비극성 용매에서 공급원으로부터의 화학적 추출에 의해, 또는 기계적 추출에 의해 수득될 수 있다. 특히, 레시틴은 대두, 달걀, 우유, 유채, 면실 및 해바라기를 포함한 공급원으로부터의 추출에 의해 수득될 수 있다. 식용가능한 제형에서 사용하기 위한 상업적인 레시틴은 용이하게 구입할 수 있다.
용어 '면역 체크포인트 차단 요법' 또는 '면역 체크포인트 차단 요법들'은 반응성 T-세포가 조절 메커니즘을 극복하고 효과적인 면역 반응을 시작할 수 있는, 예를 들어, 종양-반응성 T 세포가 효과적인 항-종양 반응을 시작할 수 있는 T-세포 활성화의 억제 신호를 제거하는 치료적 접근법에 관한 것이다. 체크포인트 차단 요법의 검토를 위해 Wei 등 (2018) Cancer Discovery 8(8), 1-18을 참조한다. 면역 체크포인트의 예는 PD-1, CTLA-4, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), T-세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT), 및 T-세포 면역글로불린-3(TIM-3)을 포함한다.
용어 '면역요법 치료제'는 작용 메커니즘이 부분적으로 또는 주로 개체의 면역 반응을 향상시키는 것을 통해 작용하는 임의의 치료제를 지칭한다.
약어 'mAb'는 단클론 항체를 지칭한다.
용어 'PD-1 길항제는 면역계에 대한 PD-1의 억제 효과를 차단하는 임의의 제제를 지칭한다. 예를 들어, PD-1 길항제는 수용체에 대한 PD-1의 결합을 직접 차단하는 제제, 및 PD-1의 활성에 대한 알로스테릭 효과를 갖는 제제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다.
용어 "프로그램화된 사멸-1(PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 우세하게 발현되고, 2 개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 GenBank 수탁 번호 U64863 하에 찾을 수 있다.
용어 "프로그램화된 사멸 리간드-1(PD-L1)"은 PD-1에 결합 시 T 세호 활성화 및 사이토카인 분비를 하향 조절하는 PD-1에 대한 2 개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다(다른 하나는 PD-L2임). 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾을 수 있다.
용어 "프로그램화된 사멸 리간드-2(PD-L2)"는 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향 조절하는 PD-1에 대한 2 개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다(다른 하나는 PD-L2임). 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PD-L2"는 인간 PD-L2(hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank 수탁 번호 Q9BQ51 하에 찾을 수 있다.
용어 "개별" 투여는 임의의 순서로 비고정된 용량의 투여량 형태로부터 환자에게 2 개 이상의 화합물 각각을 동시에, 실질적으로 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 화합물 각각의 투여를 위한 명시된 시간 간격이 있을 수 있거나, 또는 있지 않을 수 있다.
용어 "순차적" 투여는 개별 작용으로 비고정된(개별) 투여량 형태로부터 환자에게 2 개 이상의 화합물 각각을 투여하는 것을 의미한다. 투여 작용은 명시된 시간 간격에 의해 연결될 수 있거나, 또는 연결되지 않을 수 있다. 예를 들어, 화합물을 14 내지 21 일마다 1 회와 같이 명시된 시간에 걸쳐 투여한다.
용어 "동시" 투여는 각각의 화합물이 독립적으로 실질적으로 동일한 시간에 또는 화합물이 협력적 치료 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 이내에 별도로 투여되는 경우와 같이 단일 작용으로 환자에게 2 개 이상의 화합물 각각을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예와 관련하여 예시될 것이다
실시예
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예와 관련하여 예시될 것이다
실시예 1: 유로리틴 A( UA )는 결장직장암의 마우스 모델( AOM 모델)에서 병변 발병률 및 크기를 감소시키고, 종양 내부의 T 세포독성 세포의 침윤을 증가시킨다
산발성 종양형성 모델은 암컷 야생형 FVB 마우스에 덱스트란 나트륨 술페이트 없이 반복적으로 아족시메탄(AOM)을 적용하여 수득할 수 있다. 특히, 종양은 야생형 동물에서 AOM(10mg/kg)의 6 주간 복강내 주사에 의해 유도된다. 마우스를 18-24 주 후에 분석한다. 유로리틴 A는 총 약 27-30 주 동안, AOM의 6 회 주사를 시작하기 전 1 주, AOM 주사 6 주 동안, 및 이들 주사 후 대략 20 주 동안 하루에 50 또는 200mg/kg 마우스(mpk) 용량의 식이, 또는 대조군 실험실 식이로 적용된다. 처리 기간의 종료 시, 마우스를 장 조직의 수집을 위해 경추 탈구에 의해 안락사시킨다. 병변의 수를 계수하고 측정하기 위해 결장 조직을 헤마톡실린 및 에오신에 대해 염색한다.
도 2에서 볼 수 있듯이, 200 mpk에서 UA로 동물을 처리하면 결장직장암의 AOM 모델에서 병변 수를 유의하게 감소시킨다. UA 처리된 동물의 병변은 또한 더 작은 크기인 것으로 보인다.
이 효과가 면역원성 효과에 의해 적어도 부분적으로 설명될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 결장 점막을 또한 T 세포 계통의 마커인 CD3 양성 세포에 대해 테스트한다. 도 3은 항-CD3 면역염색법의 결과를 나타낸다. 200 mpk에서 UA로 처리된 동물의 결장 점막은 더 많은 CD3 양성 세포를 갖는 경향이 있으며, 암 세포의 제거를 위한 T 세포의 적극적인 모집의 증거를 제공한다.
실시예 2: 유로리틴 A( UA )는 APTK 피하 이종이식 종양의 성장을 억제하고 종양 내부의 T 세포독성 세포의 침윤을 증가시킨다
결장직장암 오가노이드(여기서부터 APTK 오가노이드로도 지칭됨)는 유전자 APC(A), p53(P), Tgf-베타1(T) 및 K-ras(K)에서 종양형성 돌연변이의 선택적 도입에 의해 생성된다. APTK 오가노이드는 C57/BL6 유전적 배경에서 개발되었기 때문에, 이들은 개발중인 종양에 대한 면역 반응을 연구하기 위해 온전한 면역계를 가진 야생형 BL6 마우스에서 종양을 생성하도록 이식될 수 있다. 피하 이식 1 주 전에, 마우스에게 유로리틴 A-함유 또는 대조군 식이를 공급한다. 종양 성장을 캘리퍼 측정에 의해 평가한다. 생성된 종양을 조직학적으로 분석한다.
도 4에 나타낸 바와 같이, UA 200 mpk로 처리된 동물은 대조군 식이를 받은 동물과 비교하여 유의하게 더 낮은 종양 부피를 나타내며, 이는 UA가 종양 성장을 억제함을 의미한다.
이 효과가 면역원성 효과에 의해 적어도 부분적으로 설명될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, APTK-유래 피하 종양을 또한 T 세포 계통의 마커인 CD3 양성 세포에 대해 테스트한다. 도 5는 항-CD3 면역염색법의 결과를 나타낸다. 200 mpk에서 UA로 처리된 동물의 종양은 침습 가장자리에서 CD3 양성 세포를 적게 갖지만, 종양의 코어 내부에 더 많은 CD3 양성 세포를 갖는 경향이 있으며, 이는 암 세포의 제거를 위한 T 세포의 적극적인 모집의 증거를 제공한다.
도 6은 세포자멸사의 마커인 절단된 카스파제 3에 대한 종양의 염색을 나타낸다. 200 mpk에서 UA 처리는 절단된 Casp3 염색의 유의한 증가를 야기하며, 이는 APTK 오가노이드 유래 종양 세포에서 세포자멸사를 유도함을 의미한다.
실시예 3: 유로리틴 A( UA )는 항- 종양형성 효과를 촉진하기 위해 CD8+ 림프구의 존재를 필요로 한다
유로리틴 A의 예상된 종양-억제 염증 효과가 세포독성 T 세포 반응 때문임을 증명하기 위해, 유로리틴 A 처리를 CD8+ 세포독성 T 세포의 제거와 조합한다. 이 모델의 경우, C57/BL6을 유로리틴 A 200mpk 또는 대조군 식이에서 유지하였다. 식이 개입을 시작한 지 1 주 후에, 마우스에 상기 기재된 바와 같은 APTK 오가노이드를 피하로 이식하였다. 3 일째에 시작하여, 이러한 마우스에게 항-CD8 또는 이소형 대조군 항체(BioXCell)를 5 회 복강내 주사하여(2 일마다 150μg) CD8+ 세포독성 T 세포를 고갈시켰다. 이전 실험에서와 같이, 종양 성장을 캘리퍼 측정에 의해 측정한다.
도 7은 CD8+ 세포독성 T 세포가 항-CD8 처리를 사용하여 제거될 때 UA의 항-종양 효과가 상실됨을 나타내며, 이는 종양을 치료하기 위한 UA 효과의 적어도 일부가 면역원성 효과에 의해 유도됨을 의미한다.
실시예 4: 유로리틴 A( UA )는 항-PD1 면역요법과 상승효과로 작용한다
C57BL/6 마우스에 실시예 2에 기재된 바와 같이 APTK 오가노이드를 피하로 이식하고, 유로리틴 A 200 mpk 또는 대조군 식이(피하 주사 1 주 전에 시작됨)를 공급하고 차단 항-PD1 또는 이소형 대조군 항체(BioXCell)를 4 회 복강내 주사한다(3 일마다 200μg, 5 일째에 시작). 이전 실험에서와 같이, 종양 성장을 캘리퍼 측정에 의해 측정한다.
도 8은 종양 성장과 관련하여 유로리틴 A(200 mpk) 단독(즉 이소형 대조군 항체 사용) 대 항-PD1 항체 처리의 효과에서 차이가 관찰되지 않았음을 나타낸다. 그러나, 항-PD-1 및 유로리틴 A를 공동 투여할 때 본 발명자들은 종양 성장의 둔화에 대한 극적인 상승효과를 관찰하였으며, 이는 유로리틴 A가 항-PD1 요법 단독보다 항-PD1 요법에 대한 훨씬 더 강한 생물학적 항-종양 반응을 가능하게 한다는 분명한 증거를 제공한다
등가물
본 발명은 본원에 광범위하고 일반적으로 기재되었다. 당업자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/하거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이고, 이러한 변경 및/또는 변형 각각은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 더 일반적으로, 당업자는 본원에 기재된 모든 매개변수, 치수, 재료, 및 구성이 예시임을 의미하고 실제 매개변수, 치수, 재료, 및/또는 구성이 본 발명의 교시를 사용하기 위한 특정 적용 또는 적용들에 따라 달라짐을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술된 구현예는 단지 예로서 제시되고, 첨부된 청구범위 및 이에 대한 등가물의 범위 내에서, 본 발명이 구체적으로 기재되고 첨부된 것보다 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법에 관한 것이다. 게다가, 2 개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법이 서로 모순되는 경우, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 일반적인 개시내용 내에 속하는 보다 좁은 종 및 하위속 그룹 각각이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 절제된 재료가 본원에 구체적으로 인용되는지 여부에 관계없이, 속으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한이 있는 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
참조문헌에 의해 포함
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Claims (15)

  1. T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합.
  2. 제1항에 있어서, 상기 면역요법 치료제가 면역 체크포인트 차단 요법인, 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 T-세포 활성화와 연관된 질환 상태가 암 및 감염병으로부터 선택되는 것인, 조합.
  4. 제3항에 있어서, 상기 T- 세포 활성화와 연관된 질환 상태가 암인, 조합.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암이 방광암 소아 흑색종을 포함한 흑색종, 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 폐 암종, 두경부암, 이러한 두경부 편평 세포 암종, B-세포 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, T-세포 림프종, 요로상피암, 신장암, 간세포암, 피부암, 예컨대 메르켈 세포 암종, 위암 및 위식도암으로부터 선택되는 것인, 조합.
  6. 제4항에 있어서, 상기 암이 높은 현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) 고형 종양으로부터 선택되는 것인, 조합.
  7. 제4항에 있어서, 상기 암이 결장직장암인, 조합.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 상태가 감염병인, 조합.
  9. 제8항에 있어서, 상기 감염병이 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염으로부터 선택되는 것인, 조합.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단 요법이 PD-1 길항제, 항-CTLA4 요법, C28 길항제, B7-1(CD80) 및/또는 B7-2(CD86) 리간드 길항제, CD27 길항제, CD40 길항제, CD40 리간드, OX40 길항제, GITR 길항제, CD137 길항제 및/또는 41-BB-I 길항제로부터 선택되는 것인, 조합.
  11. 제10항에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 융합 단백질로부터 선택되는 것인, 조합.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적 치료제를 추가로 포함하는, 조합.
  13. 유로리틴 및 면역요법 치료제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 면역요법 치료제가 면역 체크포인트 차단 요법, 네오애주번트 면역요법 및 CAR-T 면역요법으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  15. 하기를 포함하는, T-세포 활성화의 억제와 연관된 질환 상태의 치료를 위한 키트:
    (a) 유로리틴;
    (b) 면역요법 치료제, 예를 들어, 면역 체크포인트 차단 요법;
    (c) 상기 제제를 함유하기 위한 용기, 또는 용기들; 및
    (d) 임의적으로 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침.
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