JP2022545504A - ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、ウロリチンと治療剤との組み合わせ、具体的には、ウロリチンと免疫療法治療、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、例えば、PD-1アンタゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、該組み合わせを含む医薬組成物、該医薬組成物を調製するプロセス、および該組成物によって疾患を治療する方法に関する。一実施形態において、免疫チェックポイント遮断療法は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質から選択される。
Description
本発明は、ウロリチンと治療剤との組み合わせ、具体的には、ウロリチンと免疫療法治療、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、例えば、PD-1アンタゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、該組み合わせを含む医薬組成物、該医薬組成物を調製するプロセス、および該組成物によって疾患を治療する方法に関する。
ウロリチンは、肥満、代謝率の低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、および不安障害を含む、不十分なミトコンドリア活性に関連する様々な状態の治療として、体重管理のために、または筋肉パフォーマンスもしくは精神パフォーマンスを向上させるために提案されている。特許文献1を参照されたい。様々な腫瘍性疾患の治療のためのウロリチンの使用は、特許文献2に記載されている。
特許文献3は、細胞内のオートファジー(具体的には有糸分裂を含む)を増加させる方法を開示し、この方法は、細胞を有効量のウロリチンまたはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって細胞内のオートファジー(具体的には有糸分裂を含む)を増加させることを含む。投与は、代謝ストレス、心血管疾患、内皮細胞機能障害、サルコペニア、筋変性疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物誘発性肝または筋肉損傷、α1-抗トリプシン欠損症、虚血/再灌流障害、炎症、皮膚の老化、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、高脂血症、骨関節炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、加齢性黄斑変性症、ミトコンドリア病(例えば、成長不良、筋肉協調の喪失、筋力低下、視覚障害、聴覚障害、心臓病、肝臓病、腎臓病、胃腸障害、呼吸障害、神経障害、自律機能障害、時には学習障害、および認知症(ミトコンドリア病の結果として)を含む)、筋疾患;がん、認知障害、ストレス、および気分障害から選択される疾患または状態を有する対象に行われ得る。
免疫系は、共刺激性および共阻害性のリガンドおよび受容体のネットワークによって厳しく制御される。これらの分子は、T細胞活性化のための第2のシグナルを提供し、自己への免疫を制限しながら、感染に対する免疫応答を最大化するための正および負のシグナルのバランスの取れたネットワークを提供する(非特許文献1、非特許文献2を参照されたい)。共刺激性シグナルの例としては、抗原提示細胞(APC)のB7.1(CD80)およびB7.2(CD86)リガンドと、CD4+Tリンパ球のCD28およびCTLA-4受容体との間の結合が挙げられる(非特許文献3、非特許文献4)。B7.1またはB7.2のCD28への結合は、T細胞活性化を刺激するが、B7.1またはB7.2のCTLA-4への結合は、そのような活性化を阻害する(非特許文献5、非特許文献6)。CD28は、T細胞の表面上で構成的に発現される(非特許文献7)が、CTLA-4の発現は、T細胞活性化後に急速に上方制御される(非特許文献8)。
CD28受容体の他のリガンドには、「B7スーパーファミリー」としても既知である、関連するB7分子の群が含まれる(非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11、Korman et al.(2007)上記)。B7スーパーファミリーのいくつかのメンバーが既知であり、B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘発性共刺激因子リガンド(ICOS-L)、プログラム死-1リガンド(PD-L1、B7-H1)、プログラム死-2リガンド(PD-L2、B7-DC)、B7-H3、B7-H4、およびB7-H6が含まれる(非特許文献11)。
プログラム死1(PD-1)タンパク質は、T細胞制御因子の拡大されたCD28/CTLA-4ファミリーの阻害性メンバーである(非特許文献12、非特許文献13)。CD28ファミリーの他のメンバーには、CD28、CTLA-4、ICOS、およびBTLAが含まれる。PD-1は、他のCD28ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠くモノマーとして存在することが示唆されている。PD-1は、活性化B細胞、T細胞、および単球において発現する。
PD-1遺伝子は、55kDaのI型膜貫通タンパク質をコードする(非特許文献14)。CTLA-4と構造的に類似しているが、PD-1は、B7-1とB7-2との結合に重要であるMYPPYモチーフを欠いている。PD-1については、PD-L1(B7-H1)およびPD-L2(B7-DC)という2つのリガンドが特定されており、これらは、PD-1への結合時にT細胞活性化を下方制御することが示されている(非特許文献15、非特許文献16)。PD-L1およびPD-L2の両方は、PD-1に結合するが、他のCD28ファミリーメンバーには結合しない、B7相同体である。PD-L1は、様々なヒトのがんにおいて大量に存在する(非特許文献17)。
PD-1は、TCRシグナルを負に制御する免疫阻害性タンパク質として既知である(非特許文献18、非特許文献19)。PD-1とPD-L1との相互作用は、免疫チェックポイントとして機能し得、これは、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体媒介性増殖の減少、および/またはがん細胞による免疫回避をもたらし得る(非特許文献20、非特許文献21、非特許文献22)。免疫抑制は、PD-1とPD-L1またはPD-L2との局所的相互作用を阻害することによって逆転され得、その効果は、PD-1とPD-L2との相互作用が同様に遮断された場合、相加的である(非特許文献23、非特許文献24)。
PD-1およびPD-L1を含む免疫チェックポイントの抗体阻害剤は、IL-2およびIFN-aなどの広範な免疫活性化剤よりも毒性が低く、様々な固形腫瘍を有する患者において、有意な抗腫瘍活性を実証している。PD-1を標的とするペムブロリズマブおよびニボルマブという2つのモノクローナル抗体は、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、および他の固形腫瘍において、有意な単剤活性を実証している(非特許文献25、非特許文献26、非特許文献27、非特許文献28、非特許文献29、非特許文献30、非特許文献31、非特許文献32)。以前に治療された、切除不能な黒色腫の患者において、ペムブロリズマブおよびニボルマブに対する奏効率は、それぞれ34%および31%であり、無増悪生存期間は、それぞれ50週間および9.7か月であった(非特許文献33、非特許文献27)。進行性の、以前に治療されていない非小細胞肺がん患者において、ペムブロリズマブおよびニボルマブに対する奏効率は、26%および30%であった(非特許文献34、非特許文献35)。上に詳述した奏効率からわかるように、一部の患者において有意な活性があるにもかかわらず、単剤抗PD-1免疫療法によって治療された患者の大部分は、治療の恩恵を受けない。
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抗腫瘍免疫を増強する治療的アプローチは、他の薬剤と組み合わせて使用した場合、より効果的に機能し得ると考えられている。驚くべきことに、出願者らは、ウロリチンが、免疫療法治療、例えば、PD-1アンタゴニストの有効性を有意に増強することを見出した。
本発明の第1の態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための医薬品の製造に使用するための、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための医薬品の製造に使用するための、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせを使用する、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態を治療する方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせを使用する、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態を治療する方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療に使用するための、ウロリチンと、PD-1またはPD-L1などの免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための医薬品の製造に使用するための、ウロリチンと、PD-1またはPD-L1などの免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと、PD-1またはPD-L1などの免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせを使用する、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態を治療する方法が提供される。
本発明の化合物、または化合物および治療は、別個、連続、または同時投与によって投与され得る。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと、免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、療法に使用するための、ウロリチンと、免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと、免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと免疫チェックポイント遮断療法との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウロリチンと、免疫阻害性タンパク質を調節する薬剤との組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。
一実施形態において、免疫チェックポイント遮断療法は、PD-1アンタゴニスト、抗CTLA4療法、CD28アンタゴニスト、B7リガンドアンタゴニスト(例えば、B7-1(CD80)もしくはB7-2(CD86)のアンタゴニスト)、CD27アンタゴニスト、CD40アンタゴニスト、CD40リガンド、OX40アンタゴニスト、GITRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、および/または41-BB-1アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、免疫チェックポイント遮断療法は、PD-1アンタゴニスト、抗CTLA4療法、およびCD28アンタゴニスト、ならびに/またはB7リガンドアンタゴニスト(例えば、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)のアンタゴニスト)、CD27アンタゴニスト、CD40アンタゴニスト、CD40リガンド、OX40アンタゴニスト、GITRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、および/もしくは41-BB-Iアンタゴニストから選択される。
さらなる実施形態において、PD-1アンタゴニストは、抗PD-1抗体またはその機能的部分である。抗PD-1抗体の例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ(BMS-936558)、セミプリマブ、およびピジリズマブが挙げられる。
さらなる実施形態において、PD-1アンタゴニストは、抗PD-L1抗体またはその機能的部分である。抗PD-L1抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、およびデュルバルマブが挙げられる。
別の実施形態において、PD-1アンタゴニストは、AMP-224(PD-1リガンドプログラム細胞死リガンド2(PD-L2、B7-DC)の細胞外ドメイン、およびヒト免疫グロブリン(Ig)G1のFc領域からなる、組換えB7-DC Fc-融合タンパク質)などの融合タンパク質である。
さらなる実施形態において、免疫チェックポイント遮断療法は、抗CTLA4療法である。抗CTLA4療法の例としては、イピリムマブおよびトレメリムマブが挙げられる。
本発明の組み合わせは、T細胞活性化をもたらすプロセス中に遮断が存在する疾患の治療に有用である。そのような疾患の例としては、がんおよび感染性疾患が挙げられる。
好適ながんの例としては、HIV関連転移性固形腫瘍を含む、固形腫瘍が挙げられる。
好適ながんの例としては、膀胱がん、B細胞リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、クロムリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤血白血病、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、小児黒色腫を含む黒色腫、肺がん、例えば、扁平上皮肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、例えば、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、経口扁平上皮がん、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞がん、肝内および肝外胆管がん、デスモイド腫瘍、軟組織肉腫、腺様嚢胞がん、尿道がん、腎臓がん、肝細胞がん、皮膚がん、例えば、メルケル細胞がん、胃がん、および胃食道がんが挙げられる。
一実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。
一実施形態において、好適ながんは、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復機能欠損(dMMR)固形腫瘍である。
感染性疾患の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症が挙げられる。
ウイルス感染症の例としては、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、HIV、B型肝炎ウイルス(HBV)、またはC型肝炎ウイルス(HCV)が挙げられる。
細菌感染症の例としては、Helicobacter pylori、Mycobacterium tuberculosis(MTB)、敗血症(staphylococcusなどのグラム陽性細菌)、および院内感染症(C.difficileなどの院内感染症)が挙げられる。
寄生虫感染症の例としては、Schistosoma mansoni、Schistosoma japonicum、Schistosoma haematobium、Fasciola hepatica、およびHeligmosomoides polygyrusを含む、helminth parasites;Leishmania donovani、Leishmania chagasi、およびLeishmania MexicanaなどのLeishmania;Plasmodium bergheiおよびPlasmodium falciparumなどのPlasmodium;Toxoplasma gondiiなどのToxoplasmaが挙げられる。
真菌感染症の例としては、Candidiasis、Aspergillosis、およびCryptococciが挙げられる。
感染性疾患の例としては、HIV、肝炎(A、B、およびC)、インフルエンザ、ヘルペス、Giardia、マラリア、Leishmania、Staphylococcus aureus、およびPseudomonas Aeruginosaが挙げられるが、これらに限定されない。
追加/組み合わせ療法
本発明の組み合わせは、放射線療法および/または1つ以上の治療剤などのさらなる療法と組み合わされ得る。
本発明の組み合わせは、放射線療法および/または1つ以上の治療剤などのさらなる療法と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態において、組成物は、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および/またはアジュバントを含む、1つ以上の治療剤をさらに含む。
一実施形態において、さらなる療法は、放射線療法である。
1つの様式において、放射線療法は、分割放射線療法である。一実施形態において、分割放射線療法は、2~7分割を含む。別の実施形態において、分割放射線療法は、3~6分割を含む。別の実施形態において、分割放射線療法は、4~5分割を含む。1つの様式において、分割放射線療法は、2、3、4、5、6、または7分割を含む。一実施形態において、分割放射線療法は、5分割を含む。
1つの様式において、放射線療法分割は、連続した日数で投与される。1つの様式において、放射線療法は、1日に2回以上の用量および/または連続した日数の用量を含み得る。1つの様式において、放射線療法分割は、1日目、2日目、3日目、4日目、および5日目に投与される。別の様式において、放射線療法は、約10Gyを5分割で(すなわち、5日間の各日に2Gyずつ)含む。
他の分割スケジュールを用いてもよく、これには、加速分割(治療の週数を減少させるために、より多くの1日または1週間用量で投与される治療)、超分割(より少ない用量の放射線が1日に2回以上投与される)、または低分割(治療の回数を減少させるために、より多くの用量が1日1回またはそれより少ない頻度で投与される)が含まれる。
放射線療法は、X線、ガンマ線、または荷電粒子であり得る。放射線療法は、外照射療法または内照射療法(小線源療法とも称される)であり得る。放射性ヨウ素などの放射性物質を使用した全身放射線療法もまた用いられ得る。
外照射療法としては、3Dコンフォメーション放射線療法、強度変調放射線療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、定位放射線手術、プロトン療法、または他の荷電粒子ビームが含まれる。
別の実施形態において、1つ以上の治療剤としては、低分子、合成薬、ペプチド(環状ペプチドを含む)、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重らせん、RNAi、および生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されない、DNAおよびRNAヌクレオチド)、抗体、合成または天然無機分子、模倣剤、および合成または天然有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。
そのような治療剤の具体例としては、免疫調節剤(例えば、インターフェロン)、抗炎症剤(例えば、アドレノコルチコイド、副腎皮質ステロイド(例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン)、糖質コルチコイド、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびCOX-2阻害剤)、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗薬(例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、およびジレウトン)、ベータ2-アゴニスト(例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリー、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール、およびサルブタモールテルブタリン)、抗コリン剤(例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム)、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス剤(例えば、ヌクレオシド類似体(例えば、レムデシビル、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、およびリバビリン)、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、およびAZT)、ならびに抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、エリトロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))が挙げられるが、これらに限定されない。
有用であることが既知であるか、またはT細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のために使用されてきたか、もしくは現在使用されている任意の療法は、本発明の組み合わせとともに使用することができる。T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のために使用されてきたか、または現在使用されている療法(例えば、予防剤または治療剤)に関する情報については、例えば、Gilman et al,Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,13th ed.,McGraw-Hill,New York,2017、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,Robert S.Porter,M.D.et al.(eds.),20th Ed.,Merck Sharp&Dohme Research Laboratories,Rahway,NJ,2018、Cecil Textbook of Medicine,25th Ed.,Goldman and Schafer(eds.),Elsevier,2015、およびPhysicians’ Desk Reference(71st ed.2016)を参照されたい。
本発明の組み合わせに加えて使用され得る1つ以上の他の療法の非限定的な例としては、化学療法剤および非化学療法免疫調節剤などの免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤の非限定的な例としては、メトトレキサート、シクロスポリンA、レフルノミド、シスプラチン、イホスファミド、タキソールおよびパクリタキソールなどのタキサン、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、CPT-11、トポテカン、9-AC、およびGG-211)、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダール、シトカラシンB、グラミシジンD、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンホモグロ、およびシトキサンが挙げられる。
ウロリチン
ウロリチンは、エラジタンニンおよびエラグ酸に対するヒトを含む哺乳動物の腸内微生物叢の作用によって産生される代謝産物である。エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、ナッツ、およびベリーなどの食物に一般に見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では腸内に最小限に吸収される。ウロリチンは、以下に示される代表的な構造(I)を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造を、構造(I)を参照して以下の表1に記載する。
ウロリチンは、エラジタンニンおよびエラグ酸に対するヒトを含む哺乳動物の腸内微生物叢の作用によって産生される代謝産物である。エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、ナッツ、およびベリーなどの食物に一般に見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では腸内に最小限に吸収される。ウロリチンは、以下に示される代表的な構造(I)を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造を、構造(I)を参照して以下の表1に記載する。
実際には、商業規模の生産のために、ウロリチンを合成することは便利である。合成経路は、例えば、国際公開第2014/004902号、国際公開第2015/100213号、および国際公開第2019/168972号に記載されている。
構造(I)による任意の構造のウロリチンは、本発明の組み合わせに使用され得る。
本発明の組み合わせの一態様において、好適な化合物は、式(I)の化合物であって、式中、A、C、D、およびZが、独立して、HおよびOHから選択され、B、W、X、およびYが、すべてHであり、好ましくは、A、C、D、およびZのうちの少なくとも1つが、OHである、化合物である。
特に好適な化合物は、天然に存在するウロリチンである。したがって、Zは、好ましくはOHであり、W、X、およびYは、好ましくはすべてHである。W、X、およびYがすべてHであり、AおよびBが両方ともHであり、C、D、およびZがすべてOHである場合、化合物は、ウロリチンCである。W、X、およびYがすべてHであり、A、B、およびCがすべてHであり、DおよびZが両方ともOHである場合、化合物は、ウロリチンAである。好ましくは、本開示の方法に使用されるウロリチンは、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、またはウロリチンDである。最も好ましくは、使用されるウロリチンは、ウロリチンAである。
一実施形態によれば、式(I)の化合物がウロリチンAである本発明の組み合わせが提供される。
一実施形態によれば、式(I)の化合物がウロリチンBである本発明の組み合わせが提供される。
一実施形態によれば、式(I)の化合物がウロリチンCである本発明の組み合わせが提供される。
一実施形態によれば、式(I)の化合物がウロリチンDである本発明の組み合わせが提供される。
一実施形態において、ウロリチンは、アシル化ウロリチンまたは任意選択的に置換されたアシル化ウロリチン(例えば、アシル化ウロリチンA、アシル化ウロリチンB、アシル化ウロリチンC、アシル化ウロリチンD、アシル化ウロリチンE、またはアシル化ウロリチンM5;脂肪酸を含有する基で置換された少なくとも1つのヒドロキシルを有するオルロリチンC)を含まない。「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、式-C(0)-Rの化学置換基を表し、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。任意選択的に置換されたアシルは、各R基について本明細書に記載されるように任意選択的に置換されたアシルである。アシルの例としては、脂肪酸アシル(例えば、短鎖脂肪酸アシル(例えば、アセチル))およびベンゾイルが挙げられる。
本発明は、式(I)の化合物の好適な塩、例えば薬学的に許容される塩の使用も包含する。本発明による好適な塩には、有機塩基または無機塩基により形成されたものが含まれる。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基による塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-、もしくはトリ-低級アルキルアミン、例えば、エチル-、tert-ブチル-、ジエチル-、ジイソプロピル-、トリエチル-、トリブチル-、もしくはジメチル-プロピルアミン、またはモノ-、ジ-、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ-、ジ-、もしくはトリエタノールアミンが挙げられる。
免疫療法治療
本発明の組み合わせに使用するための免疫療法治療には、作用機序が部分的または主に個体の免疫応答の増強を介して作用する、任意の治療が含まれる。例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質、ネオアジュバント免疫療法、およびCAR-T免疫療法(キメラ抗原受容体T細胞療法)などの免疫チェックポイント遮断療法、
本発明の組み合わせに使用するための免疫療法治療には、作用機序が部分的または主に個体の免疫応答の増強を介して作用する、任意の治療が含まれる。例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質、ネオアジュバント免疫療法、およびCAR-T免疫療法(キメラ抗原受容体T細胞療法)などの免疫チェックポイント遮断療法、
抗PD-1抗体
PD-1は、活性化されたT細胞およびB細胞によって発現される主要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、およびBTLAを含む、CD28受容体ファミリーのメンバーである。PD-1については、プログラム死リガンド-1(PD-L1)およびプログラム死リガンド-2(PD-L2)という2つの細胞表面糖タンパク質リガンドが特定されており、これらは、抗原提示細胞ならびに多くのヒトのがんにおいて発現されており、PD-1への結合時にT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおける強力な抗腫瘍活性を媒介する。
PD-1は、活性化されたT細胞およびB細胞によって発現される主要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、およびBTLAを含む、CD28受容体ファミリーのメンバーである。PD-1については、プログラム死リガンド-1(PD-L1)およびプログラム死リガンド-2(PD-L2)という2つの細胞表面糖タンパク質リガンドが特定されており、これらは、抗原提示細胞ならびに多くのヒトのがんにおいて発現されており、PD-1への結合時にT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおける強力な抗腫瘍活性を媒介する。
高親和性でPD-1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体(HuMAb)は、米国特許第8,008,449号および同第8,779,105号に開示されている。他の抗PD-1 mAbは、例えば、米国特許第6,808,710号、同第7,488,802号、同第8,168,757号、および同第8,354,509号、ならびにPCT国際公開第2012/145493号に記載されている。米国特許第8,008,449号に開示される抗PD-1 HuMAbの各々は、以下の特徴:
(a)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴によって決定される場合、1×10-7M以下のKDでヒトPD-1に結合する、
(b)ヒトCD28、CTLA-4、またはICOSに実質的に結合しない、
(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる、
(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる、
(e)MLRアッセイにおいてIL-2分泌を増加させる、
(f)ヒトPD-1およびカニクイザルPD-1に結合する、
(g)PD-L1および/またはPD-L2のPD-1への結合を阻害する、
(h)抗原特異的記憶応答を刺激する、
(i)抗体応答を刺激する、ならびに
(j)インビボで腫瘍細胞成長を阻害する、のうちの1つ以上を示すことが実証されている。
(a)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴によって決定される場合、1×10-7M以下のKDでヒトPD-1に結合する、
(b)ヒトCD28、CTLA-4、またはICOSに実質的に結合しない、
(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる、
(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる、
(e)MLRアッセイにおいてIL-2分泌を増加させる、
(f)ヒトPD-1およびカニクイザルPD-1に結合する、
(g)PD-L1および/またはPD-L2のPD-1への結合を阻害する、
(h)抗原特異的記憶応答を刺激する、
(i)抗体応答を刺激する、ならびに
(j)インビボで腫瘍細胞成長を阻害する、のうちの1つ以上を示すことが実証されている。
本発明の組み合わせに有用な抗PD-1抗体には、ヒトPD-1に特異的に結合し、かつ前述の特徴のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つを示す、mAbが含まれる。一実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブである。ニボルマブ(「OPDIVO(登録商標)」としても既知であり、以前は5C4、BMS-936558、MDX-1106、またはONO-4538と呼称されていた)は、PD-1リガンド(PD-L1およびPD-L2)との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトIgG4(S228P)PD-1免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許第8,008,449号、Wang et al.,Cancer Immunol Res.2(9):846-56(2014))。別の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、ニボルマブと交差競合する。他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブと同じCDRを有する。
別の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、ペムブロリズマブと交差競合する。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブと同じCDRを有する。別の実施形態において、抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「KEYTRUDA(登録商標)」、ラムブロリズマブ、およびMK-3475としても既知)は、ヒト細胞表面受容体PD-1(プログラム死-1またはプログラム細胞死-1)に対して指向されるヒト化モノクローナルIgG4抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第8,354,509号および同第8,900,587号に記載されており、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス日:2019年7月29日)も参照されたい。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の治療のためにFDAによって承認されている。他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、MEDI0608と交差競合する。さらに他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、MEDI0608と同じエピトープに結合する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、MEDI0608と同じCDRを有する。他の実施形態において、抗PD-1抗体は、MEDI0608(以前はAMP-514)であり、これは、モノクローナル抗体である。MEDI0608は、例えば、米国特許第8,609,089(B2)号、またはhttps://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/anti-pd-1-monoclonal-antibody-medi0680(最終アクセス日2019年7月29日)に記載されている。
ある特定の実施形態において、第1の抗体は、抗PD-1アンタゴニストである。抗PD-1アンタゴニストの一例は、AMP-224であり、これは、B7-DC Fc融合タンパク質である。AMP-224は、米国出願公開第2013/0017199号、またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス日2019年7月29日)に考察されている。
他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、BGB-A317と交差競合する。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体またはその断片は、BGB-A317と同じエピトープに結合する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、BGB-A317と同じCDRを有する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、BGB-A317であり、これは、ヒト化モノクローナル抗体である。BGB-A317は、米国特許出願公開第2015/0079109号に記載されている。
いくつかの実施形態において、抗体は、ピジリズマブ(CT-011)であり、これは、以前にPD-1に結合することが報告されているが、異なる標的に結合すると考えられている抗体である。ピジリズマブは、米国特許第8,686,119(B2)号または国際公開第2013/014668(A1)号に記載されている。
本発明の組み合わせに有用な抗PD-1抗体には、ヒトPD-1に特異的に結合し、かつヒトPD-1への結合に関してニボルマブと交差競合する、単離された抗体も含まれる(例えば、米国特許第8,008,449号および同第8,779,105号、国際公開第2013/173223号を参照されたい)。抗原への結合に関して交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、かつその特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、PD-1の同じエピトープ領域に結合することにより、ニボルマブのものと非常に類似した機能的特性を有することが予想される。交差競合抗体は、Biacore分析、ELISAアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なPD-1結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて、容易に特定することができる(例えば、国際公開第2013/173223号を参照されたい)。
ある特定の実施形態において、ヒトPD-1への結合に関してニボルマブと交差競合するか、またはニボルマブと同じヒトPD-1のエピトープ領域に結合する抗体は、mAbである。ヒト対象への投与では、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体であり得る。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトmAbは、当該技術分野において周知の方法によって調製および単離され得る。開示される本発明の組成物に有用な抗PD-1抗体には、上記抗体の抗原結合部分も含まれる。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって実施され得ることは、十分に実証されている。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例としては、
(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片である、Fab断片、
(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片である、F(ab’)2断片、
(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、ならびに
(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片が挙げられる。
(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片である、Fab断片、
(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片である、F(ab’)2断片、
(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、ならびに
(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片が挙げられる。
開示される組成物に使用するに好適な抗PD-1抗体は、高い特異性および親和性でPD-1に結合し、PD-L1および/またはPD-L2の結合を遮断し、かつPD-1シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のうちのいずれかにおいて、抗PD-1抗体は、PD-1受容体に結合し、かつリガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において、抗体全体のものと同様の機能的特性を示す、抗原結合部分または断片を含む。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトPD-1への結合に関してニボルマブと交差競合する。他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ある特定の実施形態において、抗体は、ヒト化抗体である。他の実施形態において、抗体は、ヒト抗体である。IgGl、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの抗体を使用することができる。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある特定の他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分のIgG4重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域中のセリン残基を、IgG1アイソタイプ抗体中の対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、S228P変異を含有する。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型IgG4抗体に関連するFc受容体を活性化するための低親和性を保持しながら、内因性IgG4抗体とのFabアーム交換を防止する(Wang et al.Cancer Immunol Res.2(9):846-56(2014))。さらに他の実施形態において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分は、mAbまたはその抗原結合部分である。抗PD-1抗体の投与を含む、本明細書に記載の治療方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブである。他の実施形態において、抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブである。他の実施形態において、抗PD-1抗体は、米国特許第8,008,449号に記載のヒト抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3、および5F4から選択される。さらに他の実施形態において、抗PD-1抗体は、MEDI 0608(以前はAMP-514)、AMP-224、またはBGB-A317である。抗PD-1および抗PD-L1は、同じシグナル伝達経路を標的とし、かつ腎細胞がん(RCC)を含む様々ながんにおいて同様のレベルの有効性を示すことが臨床試験において示されているため(Brahmer et al.(2012)N Engl J Med 366:2455-65、Topalian et al.(2012a)NEngl J Med 366:2443-54、国際公開第2013/173223号を参照されたい)、抗PD-L1抗体は、本明細書に開示される治療方法のいずれかにおいて、抗PD-1 Abに代わり得る。ある特定の実施形態において、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(以前は12A4またはMDX-1105)(例えば、米国特許第7,943,743号、国際公開第2013/173223号を参照されたい)である。他の実施形態において、抗PD-L1抗体は、MPDL3280A(RG7446としても既知)(例えば、Herbst et al.(2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000.Abstract、米国特許第8,217,149号を参照されたい)、またはMEDI4736(Khieif(2013)、European Cancer Congress 2013(2013年9月27日~10月1日、Amsterdam,the Netherlands)の議事録内、Abstract 802)である。ある特定の実施形態において、ヒトPD-L1への結合に関して上記の参照PD-L1抗体と交差競合するか、または上記の参照PD-L1抗体と同じヒトPD-L1のエピトープ領域に結合する抗体は、mAbである。ヒト対象への投与では、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体であり得るか、またはヒト化もしくはヒト抗体であり得る。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトmAbは、当該技術分野において周知の方法によって調製および単離され得る。
抗PD-L1抗体
ある特定の実施形態において、本出願は、抗PD-1抗体に代わる抗PD-L1抗体の使用を包含する。一実施形態において、抗PD-L1抗体は、PD-L1受容体、すなわち、PD-1と、そのリガンドであるPD-L1との結合を阻害する。本発明に有用な抗PD-L1抗体には、本明細書に開示されるVHおよび/またはVL配列のうちの1つ以上を有する抗体から開始される操作された抗体が含まれ、操作された抗体は、開始抗体から変更された特性を有し得る。抗PD-L1抗体は、本発明の修飾された抗PD-1抗体の操作のために、上記のように様々な修飾によって操作され得る。
ある特定の実施形態において、本出願は、抗PD-1抗体に代わる抗PD-L1抗体の使用を包含する。一実施形態において、抗PD-L1抗体は、PD-L1受容体、すなわち、PD-1と、そのリガンドであるPD-L1との結合を阻害する。本発明に有用な抗PD-L1抗体には、本明細書に開示されるVHおよび/またはVL配列のうちの1つ以上を有する抗体から開始される操作された抗体が含まれ、操作された抗体は、開始抗体から変更された特性を有し得る。抗PD-L1抗体は、本発明の修飾された抗PD-1抗体の操作のために、上記のように様々な修飾によって操作され得る。
いくつかの実施形態において、本方法に有用な抗PD-L1抗体は、国際特許出願第2016/176503号に記載のmAb 28-8を含む。他の実施形態において、本発明の組み合わせに有用な抗PD-L1抗体は、mAb 28-1、28-12、29-8、および20-12(国際特許出願第2016/176503号に開示のとおり)またはそれらの抗原結合部分を含み、例えば、Fab、F(ab’)2Fd、Fv、およびscFv、di-scFvまたはbi-scFv、およびscFv-Fc断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、および単離されたCDRが含まれる。
抗CTLA-4抗体
本発明の抗CTLA-4抗体は、CTLA-4とヒトB7受容体との相互作用を破壊するように、ヒトCTLA-4に結合する。CTLA-4とB7との相互作用は、CTLA-4受容体を有するT細胞の不活性化をもたらすシグナルを形質導入するため、相互作用の破壊は、そのようなT細胞の活性化を効果的に誘発、増強、または延長し、それによって免疫応答を誘導、増強、または延長する。
本発明の抗CTLA-4抗体は、CTLA-4とヒトB7受容体との相互作用を破壊するように、ヒトCTLA-4に結合する。CTLA-4とB7との相互作用は、CTLA-4受容体を有するT細胞の不活性化をもたらすシグナルを形質導入するため、相互作用の破壊は、そのようなT細胞の活性化を効果的に誘発、増強、または延長し、それによって免疫応答を誘導、増強、または延長する。
高親和性でCTLA-4に特異的に結合するHuMAbは、米国特許第6,984,720号および同第7,605,238号に開示されている。他の抗PD-1 mAbは、例えば、米国特許第5,977,318号、同第6,051,227号、同第6,682,736号、および同第7,034,121号に記載されている。米国特許第6,984,720号、および同第7,605,238号に開示される抗PD-1 HuMAbは、以下の特徴:
(a)Biacore分析によって決定される場合、少なくとも約107M-1、または約109M-1、または約1010M-1~1011M-1以上の平衡会合定数(Ka)、
(b)少なくとも約103、約104、または約105m-1s-1の動態会合定数(ka)、
(c)少なくとも約103、約104、または約105m-1s-1の動態解離定数(kd)によって反映される結合親和性で、ヒトCTLA-4に特異的に結合する、ならびに
(d)CTLA-4のB7-1(CD80)およびB7-2(CD86)への結合を阻害する、のうちの1つ以上の特徴を示すことが実証されている。
(a)Biacore分析によって決定される場合、少なくとも約107M-1、または約109M-1、または約1010M-1~1011M-1以上の平衡会合定数(Ka)、
(b)少なくとも約103、約104、または約105m-1s-1の動態会合定数(ka)、
(c)少なくとも約103、約104、または約105m-1s-1の動態解離定数(kd)によって反映される結合親和性で、ヒトCTLA-4に特異的に結合する、ならびに
(d)CTLA-4のB7-1(CD80)およびB7-2(CD86)への結合を阻害する、のうちの1つ以上の特徴を示すことが実証されている。
本発明に有用な抗CTLA-4抗体は、ヒトCTLA-4に特異的に結合し、かつ前述の特徴のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、または少なくとも3つを示す、mAbを含む。
例示的な臨床抗CTLA-4抗体は、米国特許第6,984,720号に開示されているヒトmAb 10D1(現在はイピリムマブとして既知であり、YERVOY(登録商標)として市販されている)である。イピリムマブは、本明細書に開示される方法に使用するための抗CTLA-4抗体である。イピリムマブは、CTLA-4のそのB7リガンドへの結合を遮断し、それによって、進行性黒色腫の患者においてT細胞活性化を刺激し、全生存期間(OS)を改善する、完全ヒトIgG1モノクローナル抗体である。
本方法に有用な別の抗CTLA-4抗体は、トレメリムマブ(CP-675,206としても既知である)である。トレメリムマブは、ヒトIgG2モノクローナル抗CTLA-4抗体である。トレメリムマブは、国際公開第2012/122444号、米国特許第2012/263677号、または国際公開第2007/113648(A2)号に記載されている。
開示される組成物に有用な抗CTLA-4抗体には、ヒトCTLA-4に特異的に結合し、かつヒトCTLA-4への結合に関してイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するか、またはイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じヒトCTLA-4のエピトープ領域に結合する、単離された抗体も含まれる。ある特定の実施形態において、ヒトCTLA-4への結合に関してイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するか、またはイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じヒトCTLA-4のエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトIgG1アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与では、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。有用な抗CTLA-4抗体には、上記抗体の抗原結合部分、例えば、Fab、F(ab’)2、Fd、またはFv断片も含まれる。
ウロリチン投与/投薬量レジーム
本開示の組み合わせは、式(I)のウロリチンまたはその塩を、1日当たり1.7~6.0ミリモル、例えば、1日当たり1.7~2.7ミリモル、または1日当たり2.8~6.0ミリモルの範囲の1日量で、ワクチン接種前の2~16週間の期間にわたって、対象に経口投与することを伴う。以下に考察されるように、250mg~1000mgの範囲のウロリチンA(これは、約1.1~4.4ミリモルに相当する)の投与が好ましく、これは、はるかに高い2000mgの投薬量と比較して、驚くほど良好な薬物動態プロファイルをもたらす。一実施形態において、用量は250mg/日であり、代替の実施形態において、用量は500mg/日であり、別の実施形態において、用量は1000mg/日である。
本開示の組み合わせは、式(I)のウロリチンまたはその塩を、1日当たり1.7~6.0ミリモル、例えば、1日当たり1.7~2.7ミリモル、または1日当たり2.8~6.0ミリモルの範囲の1日量で、ワクチン接種前の2~16週間の期間にわたって、対象に経口投与することを伴う。以下に考察されるように、250mg~1000mgの範囲のウロリチンA(これは、約1.1~4.4ミリモルに相当する)の投与が好ましく、これは、はるかに高い2000mgの投薬量と比較して、驚くほど良好な薬物動態プロファイルをもたらす。一実施形態において、用量は250mg/日であり、代替の実施形態において、用量は500mg/日であり、別の実施形態において、用量は1000mg/日である。
さらなる実施形態において、投与用量は、以下から選択される。
- 250mgを1日1回もしくは2回、
- 500mgを1日1回もしくは2回、
- 750mgを1日1回もしくは2回、
- 1000mgを1日1回もしくは2回、
- 1250mgを1日1回もしくは2回、または
- 1500mgを1日1回もしくは2回
- 250mgを1日1回もしくは2回、
- 500mgを1日1回もしくは2回、
- 750mgを1日1回もしくは2回、
- 1000mgを1日1回もしくは2回、
- 1250mgを1日1回もしくは2回、または
- 1500mgを1日1回もしくは2回
本開示の方法は、式(I)の化合物もしくはその塩、または化合物もしくは塩を含有する組成物を、毎日投与することを伴う。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、1日当たり1回投与され、すなわち、化合物または組成物は、24時間の期間当たり少なくとも1回投与されることになる。他の実施形態において、化合物、または化合物を含む組成物は、1日当たり複数回、例えば、1日当たり2回、または1日当たり3回もしくは4回投与される。そのような場合、1日の投薬量は、それらの複数回用量に分割される。一実施形態において、投与は1日1回であり、第2の実施形態において、投与は1日2回であり、第3の実施形態において、投与は1日3回である。
本開示の方法は、通常、式(I)の化合物もしくはその塩、または化合物もしくは塩を含有する組成物を、数か月に及ぶ期間にわたって、毎日投与することを必要とする。いくつかの実施形態において、方法は、式(I)の化合物またはその塩を、例えば少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、4か月間、6か月間、または少なくとも1年間にわたって、毎日投与することを伴い得る。いくつかの実施形態において、方法は、化合物またはその塩を、最大3か月間、最大6か月間、最大1年間、最大2年間、または最大5年間の期間にわたって、毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、化合物または塩を、21日間~5年間、21日間~2年間、21日間~1年間、21日間~6か月間、21日間~12週間、28日間~5年間、28日間~2年間、28日間~1年間、28日間~6か月間、28日間~4か月間、28日間~12週間、6週間~2年間、6週間~1年間、8週間~1年間、または8週間~6か月間の範囲の期間にわたって、毎日投与することを含む。
本開示の方法は、ある量の式(I)の化合物またはその塩を、1日当たり0.7ミリモルから1日当たり最大2.7ミリモル、または1日当たり0.7ミリモルを2回から1日当たり最大2.7ミリモルを2回、毎日投与することを必要とする。いくつかの実施形態において、投与される量は、2.0~2.5ミリモルの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される量は、約1.1、1.2、1.3、1.4. 1.5、1.6 1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、または2.7ミリモルである。他の実施形態において、投与される量は、約2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、または6.0ミリモルである。いくつかの好ましい実施形態において、方法は、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)を、1日当たり約2.2ミリモル、または1日当たり2.2ミリモルを2回、投与することを伴う。投与される化合物の正確な重量は、使用される化合物の分子量に依存する。例えば、ウロリチンAは、228g/モルの分子量を有し(2.20ミリモルが501.6mgであるように)、ウロリチンBは、212g/モルの分子量を有する(2.20ミリモルが466.4mgであるように)。
さらなる実施形態において、本開示の方法は、ある量の式(I)の化合物またはその塩を、1日当たり2.8ミリモルから1日当たり最大6.0ミリモル、またはそれを1日当たり2回、毎日投与することを必要とする。いくつかの実施形態において、投与される量は、4.0~4.8ミリモルの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される量は、約2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、または6.0ミリモルである。いくつかの好ましい実施形態において、方法は、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)を、1日当たり約4.4ミリモル、またはそれを1日当たり2回、投与することを伴う。投与される化合物の正確な重量は、使用される化合物の分子量に依存する。例えば、ウロリチンAは、228g/モルの分子量を有し(4.40ミリモルが1003.2mgであるように)、ウロリチンBは、212g/モルの分子量を有する(4.40ミリモルが932.8mgであるように)。
いくつかの実施形態において、方法は、ウロリチンAを、400~600mg/日の範囲、または1日当たり400~600mgを2回の量で、投与することを伴う。好ましい実施形態において、方法は、ウロリチンAを、1日当たり、または1日当たり2回、450~550mgの範囲、より好ましくは、約500mgの量で投与することを伴う。
他の実施形態において、方法は、ウロリチンAを、700~1300mg/日の範囲で1日当たり2回、または1日当たり、もしくは1日当たり2回、750~1250mgの範囲、もしくは800~1200mgの範囲、もしくは850~1150mgの範囲、もしくは900~1100mgの範囲の量で、投与することを伴う。好ましい実施形態において、方法は、ウロリチンAを、950~1150mg/日の範囲、またはそれを1日当たり2回、より好ましくは、約1000mg/日、またはそれを1日当たり2回の量で、投与することを伴う。
いくつかの好ましい実施形態において、方法は、ウロリチンAを、4.5~11mg/kg/日、例えば、4.5~8.5mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。別の実施形態において、方法は、ウロリチンAを、5~9mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。別の実施形態において、方法は、ウロリチンAを、6.0~8mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。
他の好ましい実施形態において、方法は、ウロリチンAを、9~18mg/kg/日、例えば、9~17mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。別の実施形態において、方法は、ウロリチンAを、10~17mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。別の実施形態において、方法は、ウロリチンAを、11~16mg/kg/日の範囲の量で対象に投与することを伴う。
500mgの用量と1000mgの用量とを組み合わせる投薬量レジームは、有利であり得る。例えば、1000mgの第1の用量と、数時間後の500mgの第2の用量とを組み合わせる、1日2回の投薬量レジームである。該500mgの用量は、1000mgの用量の6~18時間後、例えば、1000mgの用量の8~12時間後であり得る。例えば、1000mgの用量の約12時間後である。したがって、本発明のさらなる態様によれば、1000mgの第1の用量、続いて500mgの第2の用量(2つの用量は、6~18時間の間隔がある)を含む、1日2回の投薬量レジームを含む、式(I)の化合物による疾患の治療が提供される。
式(I)の化合物もしくはその塩、または塩の化合物を含有する組成物は、任意の好適な時間に投与され得、例えば、睡眠後の朝または夕方に投与され得る。いくつかの実施形態において、方法は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば、所与の時点から15、30、60、または120分以内に実施されることが好ましい場合がある。
免疫療法投与/投薬量レジーム
免疫療法治療の適切な用量は、治療する医師により、臨床的適応に基づいて選択される。そのような治療は、低分子化合物または抗体などの高分子を含み得る。
免疫療法治療の適切な用量は、治療する医師により、臨床的適応に基づいて選択される。そのような治療は、低分子化合物または抗体などの高分子を含み得る。
例えば、抗体またはその機能的部分は、治療有効量で投与される。一般に、治療有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象の医学的状態の重症度によって変動し得る。抗体またはその機能的部分の治療有効量は、約0.001~約30mg/kg体重、約0.01~約25mg/kg体重、約0.1~約20mg/kg体重、または約1~約10mg/kgの範囲である。投薬量は、必要に応じて、観察された治療効果に適合するように調整され得る。
ある特定の実施形態において、抗体またはその機能的部分が投与され、抗体は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約5、少なくとも約10、または少なくとも約20mg/kg、例えば、少なくとも約1~少なくとも約10mg/kg、例えば、少なくとも約1~少なくとも約3mg/kg、例えば、少なくとも約3mg/kg、例えば、少なくとも約1mg/kgの投薬量で個別に投与される。抗体またはその機能的部分は、少なくとも約1週間に1回、少なくとも約2週間に1回、少なくとも約3週間に1回、もしくは少なくとも約4週間に1回、または少なくとも約1か月に1回の投薬頻度で、最大6回~最大72回の用量、あるいは臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで、投与され得る。いくつかの実施形態において、抗体またはその機能的部分は、約1または約3mg/kgの投薬量で投与される。ある特定の実施形態において、連続レジメンは、抗体またはその機能的部分を、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、もしくは約4週間に1回、または1か月に1回の投薬頻度で、6~72回の用量、あるいは臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで、対象に投与することを含む。他の実施形態において、抗体またはその機能的部分は、約1mg/kgの投薬量で、約3週間に1回の投薬頻度で、最大48回の用量を投与される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、毎日投与され、免疫療法治療、例えば、抗体は、1~4週間毎、例えば、2~4週間毎、例えば、2または3週間毎に投与される。一般に、治療期間は、最大寛解月数である。
抗体は、ボーラス用量として投与されて、用量後の時間の最大の長さにわたって、抗体の循環レベルを最大化し得る。持続注入もまた、ボーラス用量後に使用され得る。
組成物
本開示の方法は、好ましくは、式(I)の化合物またはその塩の経口投与を伴う。式(I)の化合物またはその塩を含有する任意の好適な経口組成物が使用され得る。したがって、式(I)の化合物を含有し、かつ経口投与に好適である、様々な組成物の使用が想定される。したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその塩は、式(I)の化合物またはその塩、および経口投与に好適な1つ以上の賦形剤を含有する、経口組成物の形態で投与される。経口組成物は、丸剤、錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トローチ、顆粒、懸濁液用粉末、経口溶液、経口懸濁液、経口エマルジョン、シロップなどの形態を有する組成物を含み得る。
本開示の方法は、好ましくは、式(I)の化合物またはその塩の経口投与を伴う。式(I)の化合物またはその塩を含有する任意の好適な経口組成物が使用され得る。したがって、式(I)の化合物を含有し、かつ経口投与に好適である、様々な組成物の使用が想定される。したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその塩は、式(I)の化合物またはその塩、および経口投与に好適な1つ以上の賦形剤を含有する、経口組成物の形態で投与される。経口組成物は、丸剤、錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トローチ、顆粒、懸濁液用粉末、経口溶液、経口懸濁液、経口エマルジョン、シロップなどの形態を有する組成物を含み得る。
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物は、筋肉内、舌下、皮膚、吸入、眼、および耳などの、医薬品を投与するための当業者に既知の任意の手段によって投与される。
式(I)の化合物を含有する組成物は、意図された用途に好適な任意の物理的形態をとり得、例えば、それらは、固体(例えば、錠剤またはカプセル)、半固体(例えば、ソフトゲル)、または液体(エマルジョンを含む)の形態であり得る。場合によっては、組成物は、粘性流体またはペーストの形態であり得る。半固体形態は、同様に、当該技術分野における従来の賦形剤を含有し得る。賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、および良好な貯蔵安定性を有するように、所望の硬度、貯蔵寿命、およびフレーバを提供することができる。半固体形態は、ペーストの形態であり得る。組成物がソフトゲルである場合、これは、例えば、シェルを有するカプセルで提供され得る。シェルは、従来のタイプのものであり得、例えば、軟質ゼラチンベースのシェルであり得る。例として、組成物はまた、硬質カプセルタイプのシェルの内部に提供され得る。液体組成物は、各々、経口摂取用の医薬品、栄養補助食品、または飲料の形態であり得る。液体製剤は、溶液、エマルジョン、スラリー、または他の半液体であり得る。液体組成物中の賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、および良好な貯蔵安定性を有するように、貯蔵寿命、外観、フレーバ、および食感を提供することができる。ある特定の希釈レベルでは、活性成分の均一な懸濁を維持するために、対象が飲料を飲む前にそれを振とうする必要がある場合がある。
いくつかの好ましい実施形態において、方法は、微粉化形態の式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)の投与を含む。微粉化により、式(I)の化合物は、より急速に分散または溶解することが可能になる。微粉化は、当該技術分野において構築されている方法によって達成され得、例えば、圧縮力粉砕、ハンマー粉砕、ユニバーサルもしくはピン粉砕、またはジェット粉砕(例えば、スパイラルジェット粉砕または流動床ジェット粉砕)が使用され得る。ジェット粉砕が、特に好適である。微粉化化合物が使用される場合、好ましくは、化合物は、100μm未満のD50サイズを有し、すなわち、化合物の50質量%は、100μm未満の粒径サイズを有する。より好ましくは、化合物は、75μm未満、例えば、50μm未満、例えば、25μm未満、例えば、20μm未満、例えば、10μm未満のD50サイズを有する。より好ましくは、化合物は、0.5~50μm、例えば、0.5~20μm、例えば、0.5~10μm、例えば、1.0~10μm、例えば、1.5~7.5μm、例えば、2.8~5.5μmの範囲のD50を有する。好ましくは、化合物は、100μm未満のD90サイズを有する。より好ましくは、化合物は、75μm未満、例えば、50μm未満、例えば、25μm未満、例えば、20μm未満、例えば、15μm未満のD90サイズを有する。化合物は、好ましくは、5~100μm、例えば、5~50μm、例えば、5~20μm、例えば、7.5~15μm、例えば、8.2~16.0μmの範囲のD90を有する。好ましくは、化合物は、0.5~1.0μmの範囲のD10を有する。好ましくは、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)は、8.2~16.0μmの範囲のD90、2.8~5.5μmの範囲のD50、および0.5~1.0μmの範囲のD10を有する。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物またはその塩は、以下のうちのいずれか1つから選択されるサイズ分布を有する:
(i)0.5~50μmの範囲のD50サイズ、および5~100μmの範囲のD90サイズ;
(ii)化合物は、8.2~16.0μmの範囲のD90サイズ、2.8~5.5μmの範囲のD50サイズ、および0.5~1.0μmの範囲のD10サイズを有する;
(iii)式(I)の化合物は、0.5~20μmの範囲のD50サイズ、および5~50μmの範囲のD90サイズを有する;
(iv)式(I)の化合物は、50μm未満のD50サイズ、および75μm未満のD90サイズを有する;
(v)式(I)の化合物は、25μm未満のD50サイズ、および50μm未満のD90サイズを有する;
(iv)式(I)の化合物は、10μm未満のD50サイズ、および20μm未満のD90サイズを有する;
(v)式(I)の化合物は、10μm未満のD50サイズ、および15μm未満のD90サイズを有する;または
(vi)式(I)の化合物は、10μmのD50サイズ、および20μmのD90サイズを有する。
(i)0.5~50μmの範囲のD50サイズ、および5~100μmの範囲のD90サイズ;
(ii)化合物は、8.2~16.0μmの範囲のD90サイズ、2.8~5.5μmの範囲のD50サイズ、および0.5~1.0μmの範囲のD10サイズを有する;
(iii)式(I)の化合物は、0.5~20μmの範囲のD50サイズ、および5~50μmの範囲のD90サイズを有する;
(iv)式(I)の化合物は、50μm未満のD50サイズ、および75μm未満のD90サイズを有する;
(v)式(I)の化合物は、25μm未満のD50サイズ、および50μm未満のD90サイズを有する;
(iv)式(I)の化合物は、10μm未満のD50サイズ、および20μm未満のD90サイズを有する;
(v)式(I)の化合物は、10μm未満のD50サイズ、および15μm未満のD90サイズを有する;または
(vi)式(I)の化合物は、10μmのD50サイズ、および20μmのD90サイズを有する。
ウロリチンまたはその塩および中鎖トリグリセリドを含む組成物
いくつかの好ましい実施形態において、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)は、a)中鎖トリグリセリド、およびb)式(I)の化合物またはその塩を含む、組成物の形態で投与される。それらの実施形態において、好ましくは、式(I)の化合物(例えば、ウロリチンA)は、微粉化形態である。
いくつかの好ましい実施形態において、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)は、a)中鎖トリグリセリド、およびb)式(I)の化合物またはその塩を含む、組成物の形態で投与される。それらの実施形態において、好ましくは、式(I)の化合物(例えば、ウロリチンA)は、微粉化形態である。
好適な中鎖トリグリセリドおよび賦形剤を選択することによって、組成物の物理的形態を、問題の製品の要件に合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態において、組成物は、医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、栄養組成物であり得る。
多くの場合、式(I)の化合物および中鎖トリグリセリドを含む組成物は、粘性の液体またはペーストの稠度を有し、対象の一般的な食事に対する1回分の補助食品として(例えば、バー、ゲル、もしくはソフトゲルカプセル、ハードカプセルで、または飲料に希釈されて)提供され得るか、あるいは、それは、食事の一部または全部として提供され得る。
本開示の方法が中鎖トリグリセリドを含む組成物の使用を伴う場合、中鎖トリグリセリドは、典型的には、組成物の少なくとも1w/w%、例えば、少なくとも5w/w%、例えば、少なくとも10w/w%、例えば、少なくとも15w/w%を構成する。中鎖トリグリセリドは、好ましくは、組成物の20w/w%以上、例えば、組成物の重量で25w/w%以上、例えば、重量で30w/w%以上を構成する。例えば、中鎖トリグリセリドは、組成物の1~40w/w%、組成物の2~40w/w%、組成物の5~40w/w%、組成物の10~40w/w%、組成物の1~99w/w%、組成物の5~99w/w%、組成物の10~99w/w%、組成物の20~99w/w%、組成物の5~90w/w%、組成物の10~90w/w%、例えば、組成物の20~90w/w%、組成物の20~80w/w%、例えば、組成物の30~80w/w%、例えば、組成物の30~70w/w%、例えば、組成物の30~60w/w%、例えば、組成物の30~50w/w%、例えば、組成物の30~40w/w%、例えば、組成物の30~35w/w%を構成し得る。例えば、中鎖トリグリセリドは、組成物の40~70w/w%、例えば、組成物の50~70w/w%、例えば、組成物の55~65w/w%を構成し得る。
そのような組成物において、式(I)の化合物は、典型的には、組成物の0.1~80w/w%、例えば、0.1~60w/w%、例えば0.25~50w/w%を構成する。例えば、式(I)の化合物は、組成物の0.5~50w/w%を構成し得る。組成物が食事の一部または全部として提供される場合、式(I)の化合物は、例えば、組成物の0.25~5w/w%、例えば、組成物の0.3~3w/w%を構成し得る。組成物が対象の一般的な食事に対する1回分の補助食品として提供される場合、ウロリチンは、典型的には、組成物の20~80w/w%、例えば、組成物の20~40w/w%、例えば、25~35w/w%を構成する。例えば、ウロリチンは、組成物の26~34w/w%、例えば、組成物の28~33w/w%、例えば、組成物の29~32w/w%、例えば、組成物の29~31w/w%を構成し得る。
そのような組成物において、中鎖トリグリセリド構成成分対式(I)の化合物の重量比は、一般に、0.01:1~100:1、例えば、0.5:1~100:1、例えば、0.5:1~50:1、例えば、0.5:1~5:1、または、例えば、1:1~75:1、例えば、1:1~50:1、例えば、1:1~20:1、例えば、1:1~10:1、例えば、1:1~2.5:1、例えば、1:1~2:1、例えば、1:1~1.5:1の範囲である。重量比は、0.01:1~10:1、例えば、0.1:1~10:1、または0.01:1~5:1、例えば、0.01:1~0.1:1の比であり得る。
いくつかの好ましい実施形態において、本開示の方法は、フィリングを含むソフトゲルカプセルの投与を伴い、このフィリングは、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)および1つ以上の中鎖トリグリセリドを含む。それらの実施形態において、好ましくは、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)は、微粉化される。ソフトゲルカプセルが使用される実施形態において、シェル構成成分は、従来の成分を使用して製造され得る。
中鎖トリグリセリドは、式CH2(OR1)-CH(OR2)-CH2(OR3)(式中、R1、R2、およびR3は、中鎖脂肪酸基である)の化合物、一般に、式-C(=O)(CH2)nCH3(式中、nは、4~10、例えば、6~8の範囲である)の化合物である。中鎖脂肪酸は、6~12個の炭素原子の脂肪族尾部を有する脂肪酸である。脂肪族尾部は、主に飽和している。特定の中鎖脂肪酸としては、カプロン酸(ヘキサン酸、C6:0)、カプリル酸(オクタン酸、C8:0)、カプリン酸(デカン酸、C10:0)、およびラウリン酸(ドデカン酸、C12:0)が挙げられる。ミリスチン酸(テトラデカン酸、C14:0)もまた、少量存在し得る。最も一般的に使用される中鎖トリグリセリドは、一般に、カプリル酸とカプリン酸との、トリグリセリドの混合物を有し、95%以上の飽和脂肪酸を含有する。本開示の方法に使用される好ましい組成物中に存在する中鎖トリグリセリド構成成分は、均質な単一の中鎖トリグリセリド化合物タイプからなり得、より一般的には、中鎖トリグリセリド構成成分は、2つ以上の異なる中鎖トリグリセリド化合物の混合物である。
欧州薬局方は、Cocos nucifera L.(ココナツ)の胚乳の硬質乾燥部分から、またはElaeis guineenis Jacq.(アフリカのアブラヤシ)の乾燥胚乳から抽出された、固定油としての中鎖トリグリセリドを記載している。欧州薬局方およびUSPNFの両方は、特定の脂肪酸の存在が以下:カプロン酸(C6)≦2.0%、カプリル酸(C8)50.0~80.0%、カプリン酸(C10)20.0~50.0%、ラウリン酸(C12)≦3.0%、およびミリスチン酸(C14)≦1%のとおりであることを必要とする、中鎖トリグリセリドの明細を有する。
好ましい組成物に使用するための中鎖トリグリセリドは、トリグリセリドと、以下の比率:C6≦5%、C8 50~70%、C10 30~50%、およびC12≦12%、例えば、C6≦0.5%、C8 55~65%、C10 35~45%、およびC12≦1.5%で存在する脂肪酸鎖との混合物を含む。
好ましい組成物に使用される中鎖トリグリセリドは、任意の既知の、あるいは好適な供給源に由来し得る。
本開示の方法に使用される組成物は、有利には、1つ以上のリン脂質を含み得る。特に好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンによってもたらされる利点は、少なくとも部分的には、それらの両親媒性の性質によるもの、例えば、乳化剤としての特性によるものであり得る。
特に有用なリン脂質源、特にホスファチジルコリンは、レシチンであり、本開示の方法に使用される組成物は、有利には、レシチンを含む。レシチンは、組成物中に存在する場合、典型的には、組成物の少なくとも0.5w/w%、好ましくは、組成物の少なくとも1w/w%を構成する。レシチンは、好ましくは、組成物の10w/w%以上、例えば、組成物の重量で20w/w%以上、例えば、重量で30w/w%以上を構成する。例えば、レシチンは、組成物の0.5~80w/w%、例えば、組成物の1~80w/w%、例えば、20~80w/w%、例えば、40~80w/w%、あるいは、例えば、0.5~75w/w%、例えば、組成物の1~40w/w%、例えば、組成物の30~40w/w%、例えば、組成物の30~35w/w%、例えば、組成物の30~75w/w%を構成し得る。あるいは、レシチンは、組成物の0.5~5w/w%、例えば、組成物の1~5w/w%、例えば、組成物の1~3w/w%、例えば、組成物の0.5~2w/w%、例えば、組成物の1~2w/w%を構成し得る。レシチン(存在する場合)とウロリチンとの間の重量比は、一般に、0.02:1~3:1、例えば、0.03:1~1.2:1、例えば、1:1~1.2:1、例えば、1.1:1~1.2:1の範囲である。
本明細書に記載の組成物に使用され得る、商業的に生産されるレシチンは、典型的には、以下の主要構成成分:33~35%の大豆油、20~21%のイノシトールホスファチド、19~21%のホスファチジルコリン、8~20%のホスファチジルエタノールアミン、5~11%の他のリン脂質、5%の遊離炭水化物、2~5%のステロール、および1%の水分を含有する。
本明細書に記載の組成物に使用され得る、商業的に生産されるレシチンは、例えば、ホスファチジルコリンで富化されて、レシチン中に最低5w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低10w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低15w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低20w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低25w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低30w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低32w/w%のホスファチジルコリンを有し得、例えば、レシチン中に最低40w/w%のホスファチジルコリンを有し得る。
レシチンはまた、それらの特性を調整するために、以下のプロセス:修正された比の異なるリン脂質を有するレシチンを製造するための特定のリン脂質のアルコール抽出;油を除去し、粉末状または顆粒状のリン脂質ブレンドを得るためのアセトン抽出;担体としてのタンパク質上への噴霧乾燥;フレーク状または粉末状の製品を製造するための高融点モノ-およびジ-グリセリドなどの合成乳化剤による噴霧冷却;酵素作用(ホスホリパーゼ、一般的には特にホスホリパーゼA2)による修飾、具体的には、顕著な乳化挙動を伴うレシチンを製造するための部分加水分解;酸およびアルカリによる脂肪酸基の加水分解;アセチル化;ならびに脂肪酸鎖およびアミノ基のヒドロキシル化のうちの1つ以上によって修飾され得る。
いくつかの実施形態において、方法は、式(I)の化合物またはその塩、中鎖トリグリセリド、および乳化剤(例えば、レシチン)を含む、組成物の投与を含む。
式(I)の化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、例えば、追加の薬学的に活性な化合物を含み得る。
組成物中の追加の構成成分は、対象に健康上の利益は提供しないが、代わりに組成物を何らかの他の方法で、例えば、上述されているようにその味、食感、または貯蔵寿命を改善する化合物であり得る。したがって、組成物は、乳化剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、増粘剤、甘味料、および香料から選択される1つ以上の化合物をさらに含有し得る。
好適な乳化剤、安定剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、および増粘剤は、エマルジョンおよび他の半液体製造の技術分野において周知である。乳化剤は、ホスファチジルコリン、レシチン、ポリソルベート60またはポリソルベート80などのポリソルベート(Tween-60およびTween-80)、ならびにモノステアリン酸グリセロール(GMS)のうちの1つ以上を含み得る。モノステアリン酸グリセロールは、モノステアリン酸グリセリルとしても既知である。
安定剤は、本明細書に記載の組成物に使用され得る。多くの組成物は、追加の安定剤を必要としない、安定した懸濁液である。安定した懸濁液は、経時的に相分離を受けないものである。ある特定の組成物では、安定性は、追加の安定剤を含むことによって改善され得る。本発明の組成物に使用するための好適な安定剤としては、モノステアリン酸グリセロール(GMS)、二酸化ケイ素、および植物性ショートニングが挙げられる。例示的な安定剤は、GMSであり、本発明の好ましい組成物は、GMSを含有する。また、その特性により、GMSは、例えばレシチンに見られるようなリン脂質の優れた溶媒にもなる。GMSは、2つの多形体で存在し、α型は、分散性かつ泡状であり、乳化剤または防腐剤として有用である。β型は、ワックスマトリクスに好適である。α型は、50℃で加熱されると、β型に変換される。
GMSは、2つの別個のグレードである、40~55パーセントのモノグリセリドおよび90パーセントのモノグリセリドに分類される。欧州薬局方によって定義されている40~55パーセントのモノグリセリドは、GMSを、モノアシルグリセロール、主にモノステアロイルグリセロールと、ある量のジ-およびトリ-グリセロールとの混合物として記載している。具体的には、40~55グレードは、40~55%のモノアシルグリセロール、30~45%のジアシルグリセロール、および5~15%のトリアシルグリセロールを含有する。99パーセントグレードは、90%以上のモノグリセリドを含有する。市販のGMS製品中のモノグリセリドは、可変比率のモノステアリン酸グリセリルとモノパルミチン酸グリセリルとの混合物である。欧州薬局方は、混合物中のステアリン酸エステルの比率によって、モノステアリン酸グリセリル40~55を3つのタイプにさらに分割する。タイプ1は、40.0~60.0%のステアリン酸を含有し、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、90%以下である。タイプ2は、60.0~80.0%のステアリン酸を含有し、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、90%以下である。タイプ3は、90.0~99.0%のステアリン酸を含有し、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、96%以下である。GMSの任意の形態が組成物に使用され得る。
いくつかの実施形態において、方法は、中鎖トリグリセリド、式(I)の化合物またはその塩(例えば、ウロリチンA)、および安定剤、例えば、モノステアリン酸グリセロールを含む、組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、方法は、乳化剤および安定剤を含む、組成物の投与を伴う。
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)のナトリウムカルシウム塩などの金属キレート剤または金属イオン封鎖剤も使用され得る。本発明の製剤に含まれ得る他の構成成分としては、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、植物性ショートニング、および蜜蝋が挙げられ得る。
香料は、本明細書に記載の方法に使用される組成物において有益であり得る。液体または半液体組成物において、果実フレーバは、例えば、果実ソースまたはピューレを含むことによって提供され得る。典型的な香料としては、イチゴ、キイチゴ、ブルーベリー、アンズ、ザクロ、モモ、パイナップル、レモン、オレンジ、およびリンゴが挙げられる。一般に、果実香料には、甘味料、デンプン、安定剤、天然および/もしくは人工フレーバ、着色剤、防腐剤、水、ならびにクエン酸、またはpHを制御するための他の好適な酸の組み合わせのうちのいずれかとともに、果実抽出物、果実ジャム、または果実ピューレが含まれる。
本明細書に記載の方法に使用される単位用量組成物は、好ましくは、250mgまたは500mgの式(I)の化合物、例えば、250mgまたは500mgのウロリチンAを含有する。単位用量は、例えば、錠剤またはカプセルの形態、単回用量(例えば、50~500ml、100~300ml、例えば250mlまたは500ml)を保持するのに十分なボトルまたはパウチなどの容器内で提供される飲料の形態であり得る。好ましい、さらなる代替例において、単位用量は、例えば、250mgのウロリチンAを含有する、ソフトゲルカプセルの形態である。
免疫療法治療組成物
本明細書に提供されるのは、免疫療法治療、例えば、本発明の組み合わせに使用するための抗体または融合タンパク質を含む、組成物である。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質を含む組成物も、本明細書に提供される。組成物には、医薬組成物(例えば、不純物または非滅菌組成物)の製造に有用なバルク薬物組成物、および単位剤形の調製に使用され得る医薬組成物(すなわち、対象または患者への投与に好適な組成物)が含まれる。組成物(例えば、医薬組成物)には、有効量の抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療、および薬学的に許容される担体が含まれる。特定の実施形態において、組成物(例えば、医薬組成物)には、有効量の1つ以上の抗体またはタンパク質、例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質が含まれる。
本明細書に提供されるのは、免疫療法治療、例えば、本発明の組み合わせに使用するための抗体または融合タンパク質を含む、組成物である。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質を含む組成物も、本明細書に提供される。組成物には、医薬組成物(例えば、不純物または非滅菌組成物)の製造に有用なバルク薬物組成物、および単位剤形の調製に使用され得る医薬組成物(すなわち、対象または患者への投与に好適な組成物)が含まれる。組成物(例えば、医薬組成物)には、有効量の抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療、および薬学的に許容される担体が含まれる。特定の実施形態において、組成物(例えば、医薬組成物)には、有効量の1つ以上の抗体またはタンパク質、例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質が含まれる。
医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、アジュバント、または賦形剤を使用して、任意の従来の様式で製剤化され得る。
アジュバントとしては、フロイントアジュバント(完全型および不完全型)またはMF59C.1アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な薬学的担体としては、水および油(石油、動物、植物、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む)などの滅菌液体が挙げられる。一実施形態において、水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の担体である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射剤用の液体担体として用いられ得る。
好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望する場合、組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有し得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとり得る。
特定の実施形態において、本発明の組み合わせに使用するための免疫療法治療は、本明細書に記載の方法に従って対象に投与され、かつ医薬組成物として投与される。
一般に、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療を含む医薬組成物の成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中の乾燥凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形で別個にまたは一緒に混合されてのいずれかで供給される。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療が注入によって投与される場合、これは、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水(例えば、PBS)を含有する注入ボトルによって分配され得る。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療は、非経口(例えば、皮下、静脈内、腫瘍内、または筋肉内)投与を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の任意の方法による投与のために製剤化され得る。一実施形態において、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療は、局所または全身非経口投与、例えば、腫瘍内投与のために製剤化される。特定の実施形態において、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療は、それぞれ、皮下または静脈内投与のために製剤化される。一実施形態において、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療は、薬学的に適合性のある溶液中に製剤化される。
抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、または融合タンパク質などの免疫療法治療は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、添加された防腐剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数用量容器中に提示され得る。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質除去水とともに構成するための粉末形態であり得る。
疑義を避けるために、本発明の組み合わせは、同一の組成物に製剤化され得るか、または同時、別個もしくは連続投与のために別個の組成物に製剤化され得る。
治療用途のための本発明の組み合わせを含む、医薬キットを含むキットも、本発明の範囲内である。キットは、典型的には、キットの内容物の意図された使用を示すラベル、および使用説明書を含む。「ラベル」という用語は、キット上に供給されるか、もしくはキットとともに供給されるか、またはそうでなければキットに付随している、任意の文書または記録された材料を含む。医薬キットのある特定の実施形態は、ウロリチン、例えば、ウロリチンA、および免疫チェックポイント遮断療法などの免疫療法治療を単位剤形で含む。
一実施形態において、T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のためのキットであって、
(a)ウロリチン、
(b)免疫療法治療、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、
(c)該薬剤を含有するための容器、および
(d)任意選択的に、同時、別個、または連続投与のための説明書を含む、キットが提供される。
(a)ウロリチン、
(b)免疫療法治療、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、
(c)該薬剤を含有するための容器、および
(d)任意選択的に、同時、別個、または連続投与のための説明書を含む、キットが提供される。
「抗体またはその機能的部分」という用語は、最も広範な意味で使用される。これは、従来のハイブリドーマ技術、組換え技術、および/またはその機能的断片によって製造されるモノクローナル抗体(mAb)などの人工のものであり得る。これには、インタクト免疫グロブリン分子、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、単一特異性抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、動物抗体(例えば、ラクダ科抗体)、キメラ抗体、ならびにそれらの部分、断片、領域、ペプチド、および誘導体(酵素切断、ペプチド合成、または組換え技術などの、ただしこれらに限定されない、任意の既知の技術によって提供される)の両方、例えば、軽鎖を欠く免疫グロブリン、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、抗体断片、ダイアボディ、Fd、CDR領域、または抗原もしくはエピトープに結合することができる抗体の任意の部分もしくはペプチド配列などが含まれ得る。一実施形態において、機能的部分は、単鎖抗体、単鎖可変断片(scFv)、Fab断片、またはF(ab’)2断片である。
抗体または機能的部分は、分子と特異的に反応し、それによって分子を抗体に結合させることができる場合、分子に「結合することができる」と言われる。抗体断片または部分は、インタクト抗体のFc断片を欠く場合があり、循環からより急速に除去し、インタクト抗体よりも非特異的な組織結合が少ない場合がある。抗体の例は、当該技術分野において周知の方法を使用して、例えば、パパイン(Fab断片を生成する)またはペプシン(F(ab’)2断片を生成する)などの酵素を用いたタンパク質分解切断によって、インタクト抗体から製造され得る。抗体の部分は、上記の方法のいずれかによって作製され得るか、または組換え分子の部分を発現させることによって作製され得る。例えば、組換え抗体のCDR領域は、単離され、かつ適切な発現ベクターにサブクローニングされ得る。
一実施形態において、抗体または機能的部分は、ヒト抗体である。ヒト療法のためのヒト抗体の使用は、非ヒト配列に対するヒト個体における免疫反応による副作用の可能性を減少させ得る。別の実施形態において、抗体または機能的部分は、ヒト化される。別の実施形態において、抗体または機能的部分は、キメラ抗体である。このように、例えば、目的の結合部位などの目的の配列は、抗体または機能的部分に含まれ得る。
一実施形態において、抗体は、IgG、IgA、IgM、またはIgEアイソタイプを有し得る。一実施形態において、抗体は、IgGである。
「がん」という用語は、異常な細胞の急速かつ制御不能な成長を特徴とする疾患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を通って身体の他の部分に広がり得る。様々ながんの例が本明細書に記載され、それらの例としては、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。「腫瘍」および「がん」という用語は、本明細書で互換的に使用され、例えば、両方の用語が、固形および液体の、例えば、びまん性または循環性の腫瘍を包含する。本明細書で使用される場合、「がん」または「腫瘍」という用語は、前悪性の、ならびに悪性のがんおよび腫瘍を含む。
「担体」という用語は、治療剤が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「賦形剤」という用語は、薬物の活性成分とともに製剤化される物質を指し、例えば、長期安定化の目的のために、強力な活性成分を少量含有する固体製剤を嵩上げすること(ひいては、多くの場合、「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と称される)、または最終剤形の活性成分に対して治療的増強を付与すること、例えば、薬物吸収を促進すること、粘度を低下させること、または溶解性を増強させることが含まれる。
「HumAb」という略語は、ヒト化モノクローナル抗体を指す。
「レシチン」という用語は、リン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド、およびリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノシトール)を含む、動物および植物組織中に発生する脂肪性物質の任意の群を示す。大豆およびヒマワリから得られる市販のレシチンは、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジン酸を含む。レシチンは、ヘキサン、エタノール、アセトン、石油エーテル、もしくはベンゼンなどの非極性溶媒中のその供給源からの化学的抽出によって、または機械的抽出によって得られ得る。具体的には、レシチンは、大豆、卵、牛乳、菜種、綿実、およびヒマワリを含む供給源からの抽出によって得られ得る。食用製剤に使用するための市販のレシチンは、容易に購入され得る。
「免疫チェックポイント遮断療法(複数可)」という用語は、反応性T細胞が制御機構を克服し、かつ有効な免疫応答を開始すること、例えば、腫瘍反応性T細胞が有効な抗腫瘍応答を開始することを可能にする、T細胞活性化の阻害性シグナルを除去する治療的アプローチに関する。チェックポイント遮断療法の概要については、Wei et al(2018)Cancer Discovery 8(8),1-18を参照されたい。免疫チェックポイントの例としては、PD-1、CTLA-4、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)、T細胞免疫グロブリンおよびITIMドメイン(TIGIT)、ならびにT細胞免疫グロブリン-3(TIM-3)が挙げられる。
「免疫療法治療」という用語は、作用機序が部分的にまたは主に個体の免疫応答の増強を介して作用する、任意の治療を指す。
「mAb」という略語は、モノクローナル抗体を指す。
「PD-1アンタゴニスト」という用語は、免疫系に対するPD-1の阻害効果を遮断する、任意の薬剤を指す。例えば、PD-1アンタゴニストには、PD-1のその受容体への結合を直接遮断する薬剤、およびPD-1の活性に対するアロステリック効果を有する薬剤が含まれる。
「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されたか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に載っていることを意味する。
「プログラム死-1(PD-1)」という用語は、CD28ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。PD-1は、インビボで以前に活性化されたT細胞において主に発現され、2つのリガンドであるPD-L1およびPD-L2に結合する。「PD-1」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトPD-1(hPD-1)、変異体、アイソフォーム、およびhPD-1の種相同体、ならびにhPD-1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なhPD-1配列は、GenBank受託番号U64863に見出すことができる。
「プログラム死リガンド-1(PD-L1)」という用語は、PD-1への結合時にT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、PD-1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの1つである(もう1つはPD-L2である)。「PD-L1」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトPD-L1(hPD-L1)、変異体、アイソフォーム、およびhPD-L1の種相同体、ならびにhPD-L1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なhPD-L1配列は、GenBank受託番号Q9NZQ7に見出すことができる。
「プログラム死リガンド-2(PD-L2)」という用語は、PD-1への結合時にT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、PD-1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの1つである(もう1つはPD-L2である)。「PD-L2」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトPD-L2(hPD-L2)、変異体、アイソフォーム、およびhPD-L2の種相同体、ならびにhPD-L2と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なhPD-L1配列は、GenBank受託番号Q9BQ51に見出すことができる。
「別個」投与という用語は、2つ以上の化合物の各々を、同時に、実質的に同時に、または任意の順序で連続的に、非固定用量剤形から患者に投与することを意味する。各化合物の投与について、指定された時間間隔が存在し得るか、または存在しない場合がある。
「連続」投与という用語は、2つ以上の化合物の各々を、別個の行為で、非固定(別個)剤形から患者に投与することを意味する。投与行為は、指定された時間間隔によって関連付けられ得るか、または関連付けられない場合がある。例えば、14~21日間に1回などの特定の時間にわたって化合物を投与することである。
「同時」投与という用語は、2つ以上の化合物の各々を、単一の行為で、患者に投与することを意味し、例えば、この単一の行為において、各化合物は、実質的に同時に、または化合物が「協力的な治療効果」を示すことを可能にする時間間隔内で別個に、独立して投与される。
ここで、以下の非限定的な実施例に関して、本発明を説明する。
ここで、以下の非限定的な実施例に関して、本発明を説明する。
実施例1:ウロリチンA(UA)は、結腸直腸がんのマウスモデル(AOMモデル)において、病変の発生率およびサイズを低下させ、かつ腫瘍内部のT細胞傷害性細胞の浸潤を増加させる。
散発性腫瘍形成のモデルは、デキストラン硫酸ナトリウムなしで、雌の野生型FVBマウスにアゾキシメタン(AOM)を反復的に適用することによって得ることができる。具体的には、野生型動物において、AOM(10mg/kg)の週1回6週間の腹腔内注射によって、腫瘍を誘発する。マウスを、18~24週間後に分析する。ウロリチンAを、AOMの6回の注射を開始する1週間前、AOMを注射する6週間の間、およびこれらの注射の約20週間後、合計で約27~30週間、1日につきマウスの体重1kg当たり50または200mg(mpk)の用量で食餌または対照実験室食餌に適用する。処置期間の終わりに、マウスを、腸組織の収集のために頸部脱臼によって安楽死させる。病変の数を計数および測定するために、結腸組織を、ヘマトキシリンおよびエオシンについて染色する。
散発性腫瘍形成のモデルは、デキストラン硫酸ナトリウムなしで、雌の野生型FVBマウスにアゾキシメタン(AOM)を反復的に適用することによって得ることができる。具体的には、野生型動物において、AOM(10mg/kg)の週1回6週間の腹腔内注射によって、腫瘍を誘発する。マウスを、18~24週間後に分析する。ウロリチンAを、AOMの6回の注射を開始する1週間前、AOMを注射する6週間の間、およびこれらの注射の約20週間後、合計で約27~30週間、1日につきマウスの体重1kg当たり50または200mg(mpk)の用量で食餌または対照実験室食餌に適用する。処置期間の終わりに、マウスを、腸組織の収集のために頸部脱臼によって安楽死させる。病変の数を計数および測定するために、結腸組織を、ヘマトキシリンおよびエオシンについて染色する。
図2に見られるように、200mpkのUAによる動物の処置は、結腸直腸がんのAOMモデルにおける病変の数を有意に減少させる。UAで処置された動物における病変もまた、より小さなサイズであるように見える。
この効果が少なくとも部分的に免疫原性効果によって説明できるかどうかを決定するために、結腸粘膜もまた、T細胞系統のマーカーであるCD3陽性細胞について試験する。図3は、抗CD3免疫染色の結果を示す。200mpkのUAで処置された動物の結腸粘膜は、より多くのCD3陽性細胞を有する傾向があり、がん細胞の排除のためのT細胞の活発な動員の証拠を提供する。
実施例2:ウロリチンA(UA)は、APTK皮下異種移植腫瘍の成長を阻害し、かつ腫瘍内部のT細胞傷害性細胞の浸潤を増加させる。
結腸直腸がんオルガノイド(ここからは、APTKオルガノイドとも称される)を、遺伝子APC(A)、p53(P)、Tgf-beta1(T)、およびK-ras(K)における腫瘍原性変異の選択的導入によって生成する。APTKオルガノイドはC57/BL6遺伝子背景上で開発されているため、それらを移植して、発達中の腫瘍に対する免疫応答を研究することを可能にするインタクト免疫系を有する野生型BL6マウスにおいて腫瘍を生成することができる。皮下移植の1週間前に、マウスに、ウロリチンA含有食餌または対照食餌のいずれかを給餌する。腫瘍成長を、キャリパ測定によって評価する。得られた腫瘍を、組織学的に分析する。
結腸直腸がんオルガノイド(ここからは、APTKオルガノイドとも称される)を、遺伝子APC(A)、p53(P)、Tgf-beta1(T)、およびK-ras(K)における腫瘍原性変異の選択的導入によって生成する。APTKオルガノイドはC57/BL6遺伝子背景上で開発されているため、それらを移植して、発達中の腫瘍に対する免疫応答を研究することを可能にするインタクト免疫系を有する野生型BL6マウスにおいて腫瘍を生成することができる。皮下移植の1週間前に、マウスに、ウロリチンA含有食餌または対照食餌のいずれかを給餌する。腫瘍成長を、キャリパ測定によって評価する。得られた腫瘍を、組織学的に分析する。
図4に表されるように、UA 200mpkで処置された動物は、対照食餌を受けた動物と比較して有意に低い腫瘍体積を提示し、これは、UAが、腫瘍成長を防止することを意味する。
この効果が少なくとも部分的に免疫原性効果によって説明できるかどうかを決定するために、APTK由来皮下腫瘍もまた、T細胞系統のマーカーであるCD3陽性細胞について試験する。図5は、抗CD3免疫染色の結果を示す。200mpkのUAで処置された動物の腫瘍は、侵襲性辺縁部ではより少ないCD3陽性細胞を有するが、腫瘍のコア内部にはより多くのCD3陽性細胞を有する傾向があり、がん細胞の排除のためのT細胞の活発な動員の証拠を提供する。
図6は、アポトーシスのマーカーである切断カスパーゼ3についての腫瘍の染色を示す。200mpkのUAでの処置は、切断Casp3染色の有意な増加をもたらし、これは、APTKオルガノイド由来腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘発することを意味する。
実施例3:ウロリチンA(UA)は、その抗腫瘍効果を促進するためにCD8+リンパ球の存在を必要とする。
ウロリチンAの予想される腫瘍抑制性炎症効果が、細胞傷害性T細胞応答によるものであることを証明するために、ウロリチンAでの処置を、CD8+細胞傷害性T細胞の除去と組み合わせる。このモデルでは、C57/BL6を、ウロリチンA 200mpkまたは対照食餌で維持した。食餌介入を開始してから1週間後、マウスに、上記のようにAPTKオルガノイドを皮下移植した。3日目から、これらのマウスに、抗CD8またはアイソタイプ対照抗体(BioXCell)の5回の腹腔内注射(2日毎に150μg)を受けさせて、CD8+細胞傷害性T細胞を枯渇させた。以前の実験と同様に、腫瘍成長を、キャリパ測定によって測定する。
ウロリチンAの予想される腫瘍抑制性炎症効果が、細胞傷害性T細胞応答によるものであることを証明するために、ウロリチンAでの処置を、CD8+細胞傷害性T細胞の除去と組み合わせる。このモデルでは、C57/BL6を、ウロリチンA 200mpkまたは対照食餌で維持した。食餌介入を開始してから1週間後、マウスに、上記のようにAPTKオルガノイドを皮下移植した。3日目から、これらのマウスに、抗CD8またはアイソタイプ対照抗体(BioXCell)の5回の腹腔内注射(2日毎に150μg)を受けさせて、CD8+細胞傷害性T細胞を枯渇させた。以前の実験と同様に、腫瘍成長を、キャリパ測定によって測定する。
図7は、抗CD8処置を使用してCD8+細胞傷害性T細胞を除去する場合、UAの抗腫瘍効果が失われることを示し、これは、腫瘍の処置におけるUAの効果の少なくとも一部が、免疫原性効果によって駆動されることを意味する。
実施例4:ウロリチンA(UA)は、抗PD1免疫療法と相乗的に作用する。
C57BL/6マウスに、実施例2に記載したようにAPTKオルガノイドを皮下移植し、ウロリチンA 200mpkまたは対照食餌のいずれかを給餌(皮下注射の1週間前に開始)し、遮断抗PD1またはアイソタイプ対照抗体(BioXCell)の4回の腹腔内注射(3日毎に200μg、5日目から開始)を受けさせた。以前の実験と同様に、腫瘍成長を、キャリパ測定によって測定する。
C57BL/6マウスに、実施例2に記載したようにAPTKオルガノイドを皮下移植し、ウロリチンA 200mpkまたは対照食餌のいずれかを給餌(皮下注射の1週間前に開始)し、遮断抗PD1またはアイソタイプ対照抗体(BioXCell)の4回の腹腔内注射(3日毎に200μg、5日目から開始)を受けさせた。以前の実験と同様に、腫瘍成長を、キャリパ測定によって測定する。
図8は、腫瘍成長に関して、抗PD1抗体処置に対してウロリチンA(200mpk)単独(すなわち、アイソタイプ対照抗体を伴う)処置の効果に差異が観察されなかったことを示す。しかしながら、抗PD-1およびウロリチンを同時投与する場合、出願者らは腫瘍成長の遅延に対する劇的な相乗効果を観察し、ウロリチンAが抗PD1療法単独よりも抗PD1療法に対するはるかに強力な生物学的抗腫瘍応答を強化するという明確な証拠を提供する。
等価物
本発明は、本明細書に広範的かつ包括的に記載されている。当業者であれば、機能を実施するための、ならびに/または結果および/もしくは本明細書に記載される1つ以上の利点を得るための、様々な他の手段および/または構造を容易に想定することができ、かつ、そのような変形および/または修正の各々は、本発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書に記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成は例示的であることが意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途(複数可)に依存するであろうことを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、例としてのみ提示され、かつ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、具体的に記載および特許請求される以外の方法で実践され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法の各々を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法が相互に矛盾しない場合、2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法の任意の組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。さらに、包括的な開示の範囲に収まる、より狭い種および下位属の群の各々もまた、本発明の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、任意の主題を属から除去する但し書きまたは否定的な限定を有する、本発明の包括的な説明を含む。
本発明は、本明細書に広範的かつ包括的に記載されている。当業者であれば、機能を実施するための、ならびに/または結果および/もしくは本明細書に記載される1つ以上の利点を得るための、様々な他の手段および/または構造を容易に想定することができ、かつ、そのような変形および/または修正の各々は、本発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書に記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成は例示的であることが意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途(複数可)に依存するであろうことを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、例としてのみ提示され、かつ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、具体的に記載および特許請求される以外の方法で実践され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法の各々を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法が相互に矛盾しない場合、2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法の任意の組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。さらに、包括的な開示の範囲に収まる、より狭い種および下位属の群の各々もまた、本発明の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、任意の主題を属から除去する但し書きまたは否定的な限定を有する、本発明の包括的な説明を含む。
参照による組み込み
本明細書に言及または引用される物品、特許、および特許出願、ならびにすべての他の文書および電子的に入手可能な情報の内容は、個々の出版物の各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。出願者らは、そのような物品、特許、特許出願、または他の物理的および電子的文書からのあらゆるすべての材料および情報を、本出願に物理的に組み込む権利を留保する。
本明細書に言及または引用される物品、特許、および特許出願、ならびにすべての他の文書および電子的に入手可能な情報の内容は、個々の出版物の各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。出願者らは、そのような物品、特許、特許出願、または他の物理的および電子的文書からのあらゆるすべての材料および情報を、本出願に物理的に組み込む権利を留保する。
Claims (15)
- T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のための、ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせ。
- 前記免疫療法治療が、免疫チェックポイント遮断療法である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記T細胞活性化に関連する疾患状態が、がんおよび感染性疾患から選択される、請求項1または請求項2に記載の組み合わせ。
- 前記T細胞活性化に関連する疾患状態が、がんである、請求項3に記載の組み合わせ。
- 前記がんが、膀胱がん、小児黒色腫を含む黒色腫、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、頭頸部がん、例えば、頭頸部扁平上皮がん、B細胞リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、尿路上皮がん、腎臓がん、肝細胞がん、皮膚がん、例えば、メルケル細胞がん、胃がん、および胃食道がんから選択される、請求項4に記載の組み合わせ。
- 前記がんが、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復機能欠損(dMMR)固形腫瘍から選択される、請求項4に記載の組み合わせ。
- 前記がんが、結腸直腸がんである、請求項4に記載の組み合わせ。
- 前記疾患状態が、感染性疾患である、請求項1または請求項2に記載の組み合わせ。
- 前記感染性疾患が、ウイルス感染症、細菌感染症、および寄生虫感染症から選択される、請求項8に記載の組み合わせ。
- 前記免疫チェックポイント遮断療法が、PD-1アンタゴニスト、抗CTLA4療法、C28アンタゴニスト、B7-1(CD80)および/もしくはB7-2(CD86)リガンドアンタゴニスト、CD27アンタゴニスト、CD40アンタゴニスト、CD40リガンド、OX40アンタゴニスト、GITRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、ならびに/または41-BB-Iアンタゴニストから選択される、請求項2~9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記PD-1アンタゴニストが、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または融合タンパク質から選択される、請求項10に記載の組み合わせ。
- 1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- ウロリチンと免疫療法治療との組み合わせを含む、医薬組成物。
- 前記免疫療法治療が、免疫チェックポイント遮断療法、ネオアジュバント免疫療法、およびCAR-T免疫療法から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- T細胞活性化の阻害に関連する疾患状態の治療のためのキットであって、
(a)ウロリチン、
(b)免疫療法治療、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、
(c)前記薬剤を含有するための容器(複数可)、および
(d)任意選択的に、同時、別個、または連続投与のための説明書を含む、キット。
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