TW201922292A - 免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，本發明提供了PD-1抗體、吉西他濱和和順鉑在製備治療鼻咽癌的藥物中的用途。

Description

免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本發明提供了免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類絡合物聯合在製備治療鼻咽癌的藥物中的用途。
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國南方及東南亞地區常見的一種惡性腫瘤，其惡性程度較高，轉移較早，約30%至50%的鼻咽癌患者就診時已發生頸部淋巴結轉移和遠處轉移。隨著鼻咽癌診斷和治療方法的逐步提高，鼻咽癌患者的局部控制率得到顯著改善，但局部復發和遠處轉移仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因。放療或同期放化療仍是早期或局部晚鼻咽癌的主要治方法，5年生存率在85%左右，但是這些患者終將出現復發或轉移，並且15%的鼻咽癌患者初診時就發現遠處轉移，對於復發或原轉移性鼻咽癌患者的治療很有限，中位生存多在20個月左右。
腫瘤免疫治療是領域的熱點，藉由充分利用、調動腫瘤患者體內的殺傷性T細胞，對腫瘤進行殺傷作用。PD-1(programmed death-1，程序性死亡受體1)抗體可以特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。表觀遺傳改變與癌症發展和耐藥性密切相關。隨著研究的深入，發現向患者重複施用PD-1抗體後存在耐藥情況。目前有多家跨國製藥公司在研發針對PD-1的單克隆抗體，它藉由阻斷PD-L1/PD-1之間結合，最大限度的提高患者自身對腫瘤免疫系統反應，從而達到對腫瘤細胞進行殺傷的目。BMS公司、Merck公司、WO2015085847(公開日2015.06.18)公開的PD-1單克隆抗體，目前是前沿的PD-1抗體藥物，FDA已經批准PD-1抗體在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、腎癌、肝癌、淋巴瘤等多個腫瘤中的單藥使用，FDA尚未批准PD-1抗體單藥治療鼻咽癌，但諾華的PDR-001抗體正在開展單藥治療鼻咽癌的臨床研究。
吉西他濱(gemcitabine)是一種破壞細胞複製的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對脫氧核苷酸的生成是至關重要的。順鉑(Cisplatin)為目前常用的金屬鉑類絡合物，具有抗瘤譜廣、對乏氧細胞有效的特點。但對腎、神經系統及胰腺有毒性。能與DNA結合形成交叉鍵，從而破壞DNA的功 能不再複製；高濃度時也抑制RNA及蛋白質的合成。為一種週期非特異性藥物。本品作用的另一特點是對乏氧細胞也有作用。進入人體後可擴散藉由帶電的細胞膜。在Cl-離子濃度高的條件下較穩定，進入細胞後由於細胞內Cl-濃度較低，藥物水解為陽離子水化物，具有類似烷化劑的雙功能基團的作用，主要與DNA鏈上鹼基作用。
PD-1單株抗體聯合化療在非小細胞肺癌中獲得了較好的效果，已經獲得FDA的批准。此外膀胱癌、乳腺癌中的研究也正在進行，但是PD-1單株抗體聯合化療在鼻咽癌中少見報道，我們希望藉由PD-1聯合化療進一步有效治療鼻咽癌。
本發明要解決的技術問題是提供一種免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類絡合物聯合在製備治療鼻咽癌的藥物中的用途，該聯合治療方法顯示良好的安全性、療效高、毒性等不良反應低的優點。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類絡合物聯合在製備治療鼻咽癌的藥物中的用途，該免疫治療劑選自PD-1抗體。
PD-1抗體是已知的，較佳該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、 SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
較佳的，該PD-1抗體為人源化抗體。
較佳的人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈的可變區序列如下所示：重鏈可變區 SEQID NO：9
輕鏈可變區 SEQID NO：10
較佳的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。
該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體；該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
特別佳的該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：重鏈 SEQID NO：7
輕鏈 SEQID NO：8
本發明較佳的實施方案中，該核苷類抗代謝物選自吉西他濱、巰嘌呤、奈拉濱(nelarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿紮胞苷、安西他濱、曲沙他濱、卡培他濱、地西他濱，較佳吉西他濱。
在一些實施方案中，該鉑類絡合物選自順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑或洛鉑，較佳順鉑。
在本發明較佳的實施方案中，該腫瘤選自惡性腫瘤、良性腫瘤；該惡性腫瘤選自惡性上皮腫瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、腦部腫瘤、混合型腫瘤、兒童惡性腫瘤；該惡性上皮腫瘤選自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、胃癌、胃食管腺癌、食 管癌、小腸癌、賁門癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、外陰癌、睾丸癌、前列腺癌、陰莖癌、腎癌、膀胱癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、畸胎瘤、心臟腫瘤；該頭頸部腫瘤選自鼻咽癌、喉癌、甲狀腺癌、舌癌、口腔癌；該肉瘤選自Askin瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤；該骨髓瘤選自孤立型骨髓瘤、多髮型骨髓瘤、彌漫型骨髓瘤、白血病型骨髓瘤、髓外型骨髓瘤；該白血病選自急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛細胞性白血病、T細胞淋巴細胞白血病、大顆粒淋巴細胞性白血病、成人T細胞白血病；該淋巴瘤選自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；所述腦部腫瘤選自神經上皮組織腫瘤、顱神經和脊髓神經腫瘤、腦膜組織腫瘤；該兒童惡性腫瘤選自腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、兒童生殖細胞腫瘤。
在本發明另外一個較佳的實施方案中，該鼻咽癌選自之前沒有接受過任何化療、復發性、轉移性、不適合局部治療、放療後復發或轉移腫瘤，較佳之前沒有接受過任何化療、不適合局部治療鼻咽癌、放療後復發或轉移鼻咽癌。
在本發明較佳的實施方案中，該腫瘤對免疫治療劑或免疫療法或表現為抵抗或耐藥，較佳的，該免疫治療劑是以PD-1和/或PD-L1或CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4)為靶點；該免疫療法選自免疫檢查點阻斷(ICB)療法、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T療法)、自體細胞免 疫療法(CIK療法)。
在本發明較佳的實施方案中，較佳的，該免疫治療劑選自PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體，該PD-1抗體包括但不限於匹地利珠單抗(Pidilizumab)、MEDI-0680、AMP-224、PF-06801591、TSR-042、JS-001、GLS-010、PDR-001、吉諾利珠單抗(Genolimzumab)、卡瑞珠單抗(Camrelizumab)、BGB-A317、IBI-308、REGN-2810、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)；該PD-L1抗體包括但不限於MSB-0011359-C、CA-170、LY-3300054、BMS-936559、度伐魯單抗(Durvalumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、阿特利珠單抗(Atezolizumab)；該CTLA-4抗體包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、AK-104、JHL-1155、ATOR-1015、AGEN-1884、PRS-010、替西木單抗(tremelimumab)、IBI-310、MK-1308、BMS-986218、SN-CA21、FPT-155、KN-044、CG-0161、ONC-392、AGEN-2041、PBI-5D3H5。
在本發明較佳的實施方案中，提供PD-1抗體與核苷類抗代謝物、鉑類聯合在製備增強T-細胞活性藥物中的用途，該T細胞較佳外周T-細胞。
在本發明較佳的實施方案中，該免疫治療劑劑量選自1-10mg/kg，較佳1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg，更佳3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg。
在本發明較佳的實施方案中，該免疫治療劑劑量選自 50-600mg，較佳50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg，更佳100mg、200mg、400mg。
在本發明較佳的實施方案中，該核苷類抗代謝物劑量選自5-1000mg/m2，較佳自5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、150mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、550mg/m2、600mg/m2、650mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2；更佳7mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2。
在本發明較佳的實施方案中，該核苷類抗代謝物劑量選自5-2000mg，較佳自10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、100mg、1200mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、2000mg，更較佳10mg、20mg、100mg、200mg、300mg、500mg、1000mg或1500mg。
在本發明較佳的實施方案中，該鉑類絡合物劑量選自5-200mg/m2，較佳自5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、180mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2；更佳7mg/m2、10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、80mg/m2。
在本發明較佳的實施方案中，該鉑類絡合物劑量選自5-400mg，較佳自10mg、15mg、20mg、25mg、、40mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、130mg、135mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、180mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、400mg，更佳10mg、20mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg。
本發明較佳的實施方案中，該聯合還包含第四組分，該第四組分選自烷化劑、鉑類絡合物、核苷類抗癌劑、代謝拮抗劑、植物生物鹼、激素抗癌劑、蛋白酶體抑制劑、芳香化酶抑制劑、免疫調節劑、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑、VEGF抗體、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑的一種或多種。較佳的，該化療藥物選自烷化劑、鉑絡合劑、代謝拮抗劑、植物生物鹼(如長春鹼類、三尖杉 酯鹼類)、激素抗癌劑、蛋白酶體抑制劑、芳香化酶抑制劑、免疫調節劑的一種或多種；在另外較佳的實施方案中，該化療藥物包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、達卡巴嗪、替莫唑胺、鹽酸氮芥、二溴甘露醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、地西他濱、卡培他濱、氟維司群、培美曲塞、蒽環類抗生素、絲裂黴素、博萊黴素類、放線菌素、長春鹼類、喜樹鹼類、紫杉醇類、長春新鹼、長春鹼、長春地辛、依託泊苷、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體、伊立替康、長春瑞濱、米托蒽醌、長春氟寧、拓撲替康、亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、氟維司群、地塞米松、他莫昔芬、硼替佐米、來那度胺等、依西美坦、來曲唑、阿那曲唑。
較佳地，該靶向藥物選自EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑、VEGF抗體和VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑中的一種或多種治療劑。這些靶向藥物是本領域熟知的，例如EGFR抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、和阿法替尼、西妥昔單抗、曲妥珠單抗中的一種或幾種；ALK抑制劑選自克唑替尼、色瑞替尼、阿西替尼、布吉他尼布(Brigatinib)中的一種或多種；VEGF抗體選自貝伐珠單抗、布洛盧珠單抗(Brolucizumab)、凡努珠單抗(Vanucizumab)、納維西珠單抗(Navicixizumab)、蘭尼珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)的一種或多種；VEGFR抑制劑選自舒尼替尼、阿帕替尼、法米替尼中的一 種或幾種。
在一些實施方案中，該第四組分選自地西他濱、卡鉑、紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂質體、紫杉醇、多西他賽、環磷醯胺、多柔比星、四氫尿苷(Tetrahydrouridine)。
在本發明上述較佳的實施方案中，第四組分可根據患者的體表面積、體重，或KPS功能狀態評分標準或ECOG體力狀況評分標準(Zubrod-ECOG-WHO)和各種腫瘤診療指南中對不同類型腫瘤化療方案推薦的劑量和給藥方案進行選擇。如紫杉醇白蛋白給藥劑量為50-500mg/m2，較佳125mg/m2；地西他濱給藥劑量為5至500mg/m2，較佳5至100mg/m2。
在本發明中，該治療週期可為1天、3天、1週、2週、3週，較佳3週。
在本發明中，該治療週期包括但不限於化療週期或放療週期或其他相關靶向藥物治療週期或免疫治療週期。
在本發明中，免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物可在相同或不同的治療週期內聯合用於治療腫瘤，在治療腫瘤的過程中，免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物聯合給藥的同時或之前或之後還可聯合依據不同腫瘤較佳的化療方案或放療治療方案或靶向小分子藥物治療方案或免疫治療方案治療腫瘤，該免疫治療方案包括但不限於細胞免疫療法(如CAR-T療法，腫瘤疫苗、CIK療法等)；此外，表免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物的聯合給藥也可不聯合其他治療方案單獨進行。
在本發明中，免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物在聯用的同時可進行按照各種腫瘤診療規範或指導原則所規定的不同病理分型和進展階段腫瘤的治療方案，該腫瘤診療規範或指導原則包括但不限於NCCN(美國國立綜合癌症網絡發佈各種惡性腫瘤臨床實踐指南)或中國衛生部頒佈的惡性腫瘤診療規範。
在本發明中，在一個治療週期內，免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物同步給藥或在核苷類抗代謝物之前或在核苷類抗代謝物之後給藥，較佳地，吉西他濱可在PD-1抗體給藥結束後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天給藥，較佳第1天、第8天給藥，順鉑可在PD-1抗體給藥結束後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天給藥，較佳第1天給藥；每3週為一治療週期，聯合用藥最多使用6個週期，之後可單獨使用PD-1抗體維持治療、直到結束。
在本發明中，本發明進一步提供了的藥物中的用途，其中免疫治療劑的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次，核苷類抗代謝物的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次、兩月一次，鉑類絡合物的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，3週為一個週期，其中該PD-1抗體的用量是60至600mg，靜脈 輸注，每週期第1天給藥；核苷類抗代謝物的用量是200mg至2000mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天、第8天給藥；鉑類絡合物的用量是5至200mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天給藥；最多使用2至12個週期，之後單獨使用PD-1抗體維持治療，直到疾病進展、毒性不可耐受、受試者要求或研究者判斷受試者不適合繼續接受治療。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，3週為一個週期，其中該PD-1抗體的用量是80至300mg，靜脈輸注，每週期第1天給藥；核苷類抗代謝物的用量是500至1500mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天、第8天給藥；鉑類絡合物的用量是10至100mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天給藥；最多使用3至10個週期，之後單獨使用PD-1抗體維持治療，直到疾病進展、毒性不可耐受、受試者要求或研究者判斷受試者不適合繼續接受治療。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，3週為一個週期，其中該PD-1抗體的用量是200mg，靜脈輸注，每週期第1天給藥；核苷類抗代謝物的用量是1000mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天、第8天給藥；鉑類絡合物的用量是80mg/m2，靜脈輸注，每週期第1天給藥；最多使用6個週期，之後單獨使用PD-1抗體維持治療，直到疾病進展、毒性不可耐受、受試者要求或研究者判斷受試者不適合繼續接受治療。
在本發明較佳的實施方案中，該免疫治療劑以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將免疫治療劑 配製成可注射的形式。特別佳的免疫治療劑的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含免疫治療劑、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳為二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳為聚山梨酯20。最佳的免疫治療劑的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本發明所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本發明提供上述免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物聯合作為治療製備治療腫瘤和/或增強T-細胞活性的藥物。
在本發明中，提供了一種治療腫瘤和/或增強T-細胞活性的辦法，包括向患者施用上述免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物。
本發明還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，其中含有前述的免疫治療劑、核苷類抗代謝物與鉑類絡合物。
(發明詳述)
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
術語“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本發明所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恒定區，並具有全部 抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本發明的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本發明的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本發明抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
術語“免疫療法”指免疫療法是利用免疫系統來治療疾病，在本發明中主要指藉由提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
實施例1：PD-1抗體聯合吉西他濱和順鉑治療復發或轉移性鼻咽癌
1、受試抗體和化合物
PD-1抗體其重、輕鏈的序列如本發明中SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8。200mg/支，配成40mg/ml備用。
市售吉西他濱凍乾粉針劑，規格為1.0g/瓶，配製方法可參考上市說明書。
市售順鉑注射液，規格為20ml：20mg，配製方法可參考上市說明書。
2、入組受試者
(1)病理學確診的鼻咽癌患者(原發轉移性鼻咽癌或不適合局部治療的復發性鼻咽癌)，既往沒有接受過復發或轉移性鼻咽癌的系統化療患者，首次用藥6個月之前接受的新輔助化療、同步化療或輔助化療除外；具有可測量的病灶；ECOG評分0-1分；(2)年齡18至70歲；
3、給藥方法
PD-1抗體(200mg/次，每週期第1天，至少在給予化療藥前30min給予，靜脈滴注>30min)、吉西他濱(1000mg/m2，每週期第1、8天，靜脈滴注30min)和順鉑(80mg/m2，每週期第1天，靜脈滴注4h)。每3週為一個治療期，每個治療週期給藥日期超過3天，將被認為是延遲給藥，後續給藥時間以前次給藥實際日期計算。聯合用藥最多使用6個週期，之後單獨使用PD-1抗體維持治療，直到疾病進展、毒性不可耐受、受試者要求或研究者判斷受試者不適合繼續接受治療。截止到2017.10.27日入組病例23人，用於評價的為22人。
實驗結論：由表1可知，PD-1抗體、吉西他濱、順鉑的三組分聯合治療復發或轉移性鼻咽癌的緩解率達到90.9%、控制率為100%，顯示良好的安全性和有效性。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> 免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類聯合在製備治療腫瘤的藥物中 的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(443)
<223> 重鏈序列
<400> 7
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(214)
<223> 輕鏈序列
<400> 8
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(116)
<223> 重鏈可變區
<400> 9
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<223> 輕鏈可變區
<400> 10

Claims (43)

  1. 一種免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類絡合物的用途，其聯合在製備治療鼻咽癌的藥物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該免疫治療劑選自PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該PD-1抗體選自匹地利珠單抗(Pidilizumab)、MEDI-0680、AMP-224、PF-06801591、TSR-042、JS-001、GLS-010、PDR-001、吉諾利珠單抗(Genolimzumab)、卡瑞珠單抗(Camrelizumab)、BGB-A317、IBI-308、REGN-2810、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該PD-L1抗體選自MSB-0011359-C、CA-170、LY-3300054、BMS-936559、度伐魯單抗(Durvalumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、阿特利珠單抗(Atezolizumab)。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該CTLA-4抗體優選自伊匹單抗(ipilimumab)、AK-104、JHL-1155、ATOR-1015、AGEN-1884、PRS-010、替西木單抗(tremelimumab)、IBI-310、MK-1308、BMS-986218、SN-CA21、FPT-155、KN-044、CG-0161、ONC-392、AGEN-2041、PBI-5D3H5。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3； 該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該PD-1抗體為人源化抗體。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體；重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列的變體在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列的變體為A43S的胺基酸變化。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體為G44R的胺基酸變化。
  13. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該人源化 抗體的輕鏈可變區序列的變體在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列的變體為A43S的胺基酸變化。
  16. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體為G44R的胺基酸變化。
  18. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的用途，其中，該核苷類抗代謝物選自吉西他濱、巰嘌呤、奈拉濱(nelarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿紮胞苷、安西他濱、曲沙他濱、卡培他濱、地西他濱。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該核苷類抗代謝物為吉西他濱。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的用途，其中，該鉑類絡合物選自順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑或洛鉑。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該鉑類絡 合物為順鉑。
  23. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該鼻咽癌選自之前沒有接受過任何化療、復發性、轉移性、不適合局部治療、放療後復發或轉移的腫瘤。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中，該鼻咽癌選自之前沒有接受過任何化療、不適合局部治療鼻咽癌、放療後復發或轉移鼻咽癌。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自1至10mg/kg。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg。
  28. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自50至600mg。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自50mg、60mg、70mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自60mg、200mg、400mg。
  31. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中，該核苷類抗代謝物劑量選自5至2000mg/m2。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中，該免疫治 療劑劑量選自5mg/m2、10mg/m2、20mg/m2、40mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、300mg/m2、500mg/m2、800mg/m2、1000mg/m2、2000mg/m2。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自100mg/m2、500mg/m2、800mg/m2或1000mg/m2。
  34. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中，該核苷類抗代謝物劑量選自5至2000mg。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的用途，其中，該核苷類抗代謝物劑量選自10mg、100mg、200mg、500mg、800mg、1000mg、1500mg、2000mg。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的用途，其中，該免疫治療劑劑量選自100mg、500mg、1000mg或1500mg。
  37. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自5至200mg/m2。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自5mg/m210mg/m2、20mg/m2、50mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自10mg/m2、50mg/m2、80mg/m2。
  40. 如申請專利範圍第37項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自5至400mg。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自10mg、20mg、40mg、100mg、160mg、 200mg、300mg、400mg。
  42. 如申請專利範圍第41項所述的用途，其中，該鉑類絡合物劑量選自20mg、100mg、160mg。
  43. 一種藥物包裝盒，其特徵在於，包含有申請專利範圍第1至42項中任一項所述免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類絡合物。
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