KR20220044520A - 생체 적합성 고분자를 사용한 조직의 섬유화 억제제 - Google Patents

생체 적합성 고분자를 사용한 조직의 섬유화 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20220044520A
KR20220044520A KR1020227005549A KR20227005549A KR20220044520A KR 20220044520 A KR20220044520 A KR 20220044520A KR 1020227005549 A KR1020227005549 A KR 1020227005549A KR 20227005549 A KR20227005549 A KR 20227005549A KR 20220044520 A KR20220044520 A KR 20220044520A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tissue
fibrosis
kit
decellularized
adhesion
Prior art date
Application number
KR1020227005549A
Other languages
English (en)
Inventor
히데키 사가
미나코 이누이
노리코 오구라
Original Assignee
케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 filed Critical 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤
Publication of KR20220044520A publication Critical patent/KR20220044520A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/22—Urine; Urinary tract, e.g. kidney or bladder; Intraglomerular mesangial cells; Renal mesenchymal cells; Adrenal gland
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/34—Muscles; Smooth muscle cells; Heart; Cardiac stem cells; Myoblasts; Myocytes; Cardiomyocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/36—Skin; Hair; Nails; Sebaceous glands; Cerumen; Epidermis; Epithelial cells; Keratinocytes; Langerhans cells; Ectodermal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/38—Stomach; Intestine; Goblet cells; Oral mucosa; Saliva
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/48—Reproductive organs
    • A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/363—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/424—Anti-adhesion agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/20—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the heart, e.g. heart valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking

Abstract

본 발명이 해결하려고 하는 과제는 장기나 조직 표면의 섬유화 억제, 특히 심외막 표면의 섬유화 억제이고, 이것들의 과제를 해결하는 섬유화 억제제를 제공하는 것이다. 또한, 섬유화 억제에 의해, 이것에 이어지는 유착 발생을 방지, 감소함으로써, 재수술 시에 장기나 조직의 손상을 회피하는 것이다. 섬유화를 억제하고 싶은 조직에 생체 적합성 고분자를 고정하는 것에　의해, 조직의 섬유화를 억제하는 섬유화 억제제를 제공한다.

Description

생체 적합성 고분자를 사용한 조직의 섬유화 억제제
본 발명은 외과수술 후의 조직의 섬유화 억제제에 관한 것이다. 또한 상세하게는, 본 발명은 생체 적합성 고분자를 사용하는 것을 특징으로 하는 섬유화 억제제에 관한 것으로서, 조직의 유착 방지에도 이용 가능한 섬유화 억제제에 관한 것이다.
섬유화와는 조직에 있어서 결합조직이 축적하는 현상을 말하는 것으로, 콜라겐을 중심으로 하는 세포외 매트릭스 등의 결합조직이 조직에 과잉으로 생산ㆍ축적되는 것에 의해서 발생하는 것이다. 섬유화는 심장, 폐, 간장, 췌장, 신장 등에서 관찰된다. 그 중에서도, 심장의 섬유화는 심근 세포사 후의 심장 심파열을 방지하는 반면, 심근의 경화를 초래하고, 심장기능을 방해한다. 이 심장기능 저하가 지속되면 심장기능 장애를 보충하도록 심장의 비대가 발생하기 때문에, 섬유화를 컨트롤하는 것은 매우 중요하다. 또, 심외막(심장표면)과 같은 장기나 조직 표면에 대해서, 자가조직이나 인공물 등의 물리적 스트레스나 화학적 반응에 의해, 조직 표면에 섬유가 증생하고, 비후한다. 재수술시, 특히 심장 재수술의 경우는 섬유화에 의해 심외막의 시인성이 현저하게 저하되고, 관상동맥의 주행이 불명료해져서, 심장이나 혈관 등의 장기나 조직의 손상으로 이어질 리스크가 있다. 외과 의사의 요구를 만족시키는 섬유화 억제제는 존재하고 있지 않고, 장기나 조직 표면, 특히 심외막 표면의 섬유화를 억제할 수 있는 섬유화 억제제의 제품화가 소망되고 있다.
섬유화 이외에, 장기나 조직의 손상으로 이어지는 리스크로서, 수술 후의 조직 유착을 들 수 있다. 수술 후의 조직 유착은 심장ㆍ순환기과에 한정되지 않고, 소화기 외과, 정형외과, 산과부인과, 안과 등의 넓은 영역에서 발생한다. 예를 들면, 개복 수술 후의 복강 내의 유착은 생리적인 생체의 수복 반응이고, 유착을 조금도 없게 하는 것이 곤란하기 때문에, 수술 후의 유착에 의해 유착성 장폐색이 일정 빈도로 발생된다. 그 빈도는 수술 시간이나 출혈량과도 어느 정도 비례하는 것으로 여겨지고 있다. 유착의 발생을 방지, 감소시키기 위해서는 외과의사의 신중한 수술 조작에 의한, 최소한의 박리ㆍ출혈, 최단의 수술 시간, 수술 중의 오염방지, 최소한의 이물 잔존, 흡수성의 봉합사 사용, 적절한 드레이니지, 감염 방지, 수술 후의 조기 이상 등이 요구되고 있다. 긴급의 오염 수술에서는 추가로, 충분한 복강내 세정, 수술 후의 체위, 수술 후의 항생제 사용 등도 요구된다. 그렇지만, 각각이 유착성 장폐색의 방지에 어느 정도 유효하지만, 이것 만으로 장폐색의 발생을 완전하게 방지할 수는 없다(비특허문헌 1).
최근의 연구에 따르면, 수술 침습 부위에서, 흉강, 심낭, 복강의 체강 표면을 덮는 막 유사 조직인 중피세포가 인타로이킨 6을 만들어 내는 것, 인타로이킨 6에 의해 호중구가 종양괴사인자 TNF-α 및 전환 성장 인자 TGF-β를 생산하는 것, 이 TGF-β에 의해 중피세포 자신이 섬유화를 비롯해서, 유착 형성의 본체가 되는 것이 시사되고 있다(비특허문헌 2).
심장혈관 외과영역에서는 수술 후의 심외막과 흉벽의 유착, 또, 심막과 심외막의 유착은 재수술 시에, 심장과 대혈관에 대한 손상의 위험성을 증가시킨다(비특허문헌 3).
심장 외과수술에서 자가 심막이 사용되지만, 이것 만으로 폐쇄할 수 없을 경우, 각종 대용 심막(pericardial substitutes)을 사용하게 된다. 대용 심막에는 소 심막(bovine pericardium)이나 실리콘 코팅 폴리에스테르 섬유(silicone coated polyester fabric), 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE) 시트 등이 있다(비특허문헌 4).
인간 개심수술 후의 심막 결손부에, 수술 후 급성기의 심장눌림증과 원격기 재수술 시의 흉골 절개시에서의 심장, 대혈관 손상을 피하는 것을 목적으로 0.1mm 두께의 PTFE 시트가 대용 심막으로서 많이 사용되어 왔다. 그 장기 원격기의 재수술 소견은 자가 심막으로 심장을 덮었을 경우와는 전혀 다른 양상을 보이고 있다. 생체조직이 들어가지 않는 구조로 되어 있는 비흡수성의 PTFE 시트는 재수술 시에 간단하게 제거할 수는 있지만, PTFE 시트의 심장측, 흉골측 모두 해부학적 구조를 확인할 수 없을 정도의 섬유 조직으로 덮어져 있다. 특히 잔존 병변에 의한 부하가 관찰되는 증례에서는 그 섬유 조직의 비후는 저명이고, 첫 수술시에 심표면을 광범위하게 시트로 보전하고 있는 경우, 수축성 심막염(CP)의 소견까지는 관찰되지 않더라도 어떠한 확장 장애가 인정되어도 이상하지는 않다(비특허문헌 5). 또, 그러한 실험 데이터도 공지이다(비특허문헌 6∼8).
대용 심막으로서 PTFE 시트를 이식하면, 이물반응에 의한 염증 소견이 접촉면에서 강하게 관찰되고, 그 염증반응은 이식 4주 후에 강하게 관찰되고, 12주 후에는 감쇠하지만, 결과적으로 PTFE 시트의 심외막측에 매우 두꺼운 섬유성의 결합 조직막이 형성된다. 이 PTFE 시트는 재수술이 필요하게 되었을 때의 흉골 절개 시에, 심장, 대혈관을 손상하지 않도록 덮고 있는 점에서 유용하지만, 재수술을 필요로 하지 않을 때의 PTFE 시트의 이물반응이 초래하는 영향, 특히 CP를 포함한 확장 장애가 과제이다. PTFE 시트를 제거하면, 시트로 경계되는 부분을 나눌 수 있으므로, PTFE 시트는 주위조직과의 염증을 일으키기 어렵다고 생각되는 경향이 있지만, 실제로, PTFE 시트는 염증반응을 일으키기 쉬운 것이다(비특허문헌 5). 또, PTFE 시트에 의한 심외막의 섬유화는 심장의 시인성을 저하시킨다는 보고도 있다(비특허문헌 9).
PTFE 시트에 한정되지 않고, 자가 심막을 절제한 심막 결손예나 자가 심막 폐쇄 예에서도 심외막의 섬유화는 발생한다. 토끼 모델에서의 실험에서는 연신 폴리테트라플루오르에틸렌 막(expanded polytetrafluoroethylene: ePTFE) 폐쇄예와 자가 심막을 절제한 심막 결손예의 섬유화가 보고되고 있다(비특허문헌 10). 또, 개 모델에서의 실험에서는 ePTFE 폐쇄예와 자가 심막 폐쇄예의 섬유화가 보고되고 있다(비특허문헌 11).
한편, 생체조직 접착제인 피브린 글루를 유착 방지의 목적으로 사용하는 예도 보고되고 있다(비특허문헌 12, 13). 그렇지만, 피브린 글루는 조직 유착을 완전하게 방지할 수 없기 때문에(특허문헌1∼3), 외과의사를 괴롭히는 큰 문제는 아직도 해결되지 않고 있다.
탈세포화 생체조직 및 탈세포화 장기(이하, 「탈세포화 조직」이라고 표기)는 인간 혹은 이종 동물의 생체조직ㆍ장기로부터 세포성분을 제거해서 수득되는 매트릭스이고, 이식용 및 재생 의료용의 세포 스캐폴드 재료 및 창상치유 촉진 재료로서 주목받고 있다. 생체조직의 세포 이외의 성분, 세포외 매트릭스(Extracellular Matrix: ECM)는 구조ㆍ조성 모두 생물종 사이에서 보존되고, 대부분의 생물 사이서 면역 거절을 야기하지 않음이 밝혀지고 있다. 또, ECM이 세포의 분화에 관계하고 있음이 널리 알려지고, 특정 조직의 ECM 상에서 배양한 세포가 그 조직의 세포로 분화되어 가는 보고도 있다. 이것들의 지견으로부터, ECM으로 구성되는 탈세포화 조직은 이식 후에 면역 거절을 받지 않고, 수용자의 세포에 의한 재생이 기대되고 있다(비특허문헌 14).
일본 공개특표공보 H11-502431호 일본 공개특허공보 2001-327592호 일본 공개특표공보 2003-500170호 일본 특허 제4092397호 일본 공개특표공보 2008-111530호 일본 공개특허공보 2009-50297호
Tsuneo Fukushima, et al., Surgical Therapy, 2006; 94(6):919-924 Uyama N. et al., Sci Rep. 2019;26;9(1):17558 Dobell AR., et al., Ann Thorac Surg.1984;37:273-8 Ozeren M. et al., Cardiovasc. Surg. 2002;10(5):489-493 Tetsuya Kitagawa, PEDIATRIC CARDIOLOGY and CARDIAC SURGERY. 2004; 20(6):632-633 Liermann A. et al., Helv Chir Acta. 1992; 58:515-519 Muralidharan S. et al., J Biomed Mater Res. 1991; 25:1201-1209 Bunton RW. et al., J Thorac Cardiovasc Surg. 1990; 100:99-107 Jukka T. et al., Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2011;12(2):270-272 Kaushal S. et al., Thorac Cardiovasc Surg. 2011; 141:789-795 Naito Y. et al., J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135:850-856 Takamichi Sato et al., Obstetrics and Gynecology, 1990; 57(12):2398-2404 Kiyoshi Okuda et al., The World of Obstetrics and Gynecology, 1993; 45(9):759-764 Akio Kishida, Organ Biology, 2018; 25(1):27-34 Singelyn J.M., et al., Biomaterials, 2009, 30, 5409-5416 Singelyn J.M,, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2012, 59, 751-763 Sonya B., et al., Sci. Transl. Med., 2013, 5, 173ra25 Sasaki S., et al., Mol. Vis., 2009, 15, 2022-2028 Yoshihide H., et al., Biomaterials, 2010, 31, 3941-3949 Seiichi F., et al., Biomaterials, 2010, 31, 3590-3595 Negishi J., et al., J. Artif. Organs, 2011, 14, 223-231 Hirashima M., et al., J. Biochem., 2016, 159, 261-270 Meta A., et al., J. Biosci. Bioeng, 2015, 120, 432-437
본 발명이 해결하려고 하는 과제는 (1) 장기나 조직 표면의 섬유화 억제, (2) 특히 심외막 표면의 섬유화 억제이고, 이것들의 과제를 해결하는 섬유화 억제제를 제공하는 것이다. 또한 섬유화 억제에 의해, 이것에 이어지는 유착 발생을 방지, 감소함으로써, 재수술 시에 장기나 조직의 손상을 회피하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 섬유화를 억제하고 싶은 조직에 생체 적합성 고분자를 고정하는 것에　의해, 조직의 섬유화를 억제하는 섬유화 억제제를 발명하고, 상기 과제가 해 할 수 있음을 알아냈다.
즉, 본 발명에는 이하가 포함된다.
(1) 생체 적합성 고분자로 이루어지는, 조직의 섬유화 억제제.
(2) 상기 (1)에서, 생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제제.
(3) 생체 적합성 고분자에, 세포 스캐폴드 재료를 조합시킨 조직의 섬유화 억제 키트.
(4) 상기 (3)에서, 섬유화를 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부에 세포 스캐폴드 재료로 보철하는 섬유화 억제 키트.
(5) 상기 (3) 또는 (4)에서, 생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제 키트.
(6) 상기 (3) 내지 (5) 중 어느 하나에서, 세포 스캐폴드 재료가 탈세포화 조직인 섬유화 억제 키트.
(7) 상기 (6)에서, 탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 섬유화 억제 키트.
(8) 상기 (3) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 세포 스캐폴드 재료의 자가 조직화를 촉진하는 섬유화 억제 키트.
(9) 상기 (3) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 섬유화를 억제하고 싶은 조직이 심외막인 섬유화 억제 키트.
(10) 생체 적합성 고분자에, 대용 심막을 조합시킨 조직의 섬유화 억제 키트.
(11) 상기 (10)에서, 섬유화를 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부를 대용 심막으로 보철하는 섬유화 억제 키트.
(12) 상기 (10) 또는 (11)에서, 생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제 키트.
(13) 상기 (10) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 대용 심막이 탈세포화 조직인 섬유화 억제 키트.
(14) 상기 (13)에서, 탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 섬유화 억제 키트.
(15) 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 대용 심막의 자가 조직화를 촉진하는 섬유화 억제 키트.
(16) 상기 (10) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 섬유화를 억제하고 싶은 조직이 심외막인 섬유화 억제 키트.
(17) 유착을 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부에 세포 스캐폴드 재료 또는 대용 심막으로 보철하는 유착 방지 키트.
(18) 상기 (17)에서, 생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 유착 방지 키트.
(19) 상기 (17)에서, 세포 스캐폴드 재료 및 대용 심막이 탈세포화 조직인 유착 방지 키트.
(20) 상기 (19)에서, 탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 유착 방지 키트.
(21) 상기 (17) 내지 (20) 중 어느 하나에서, 세포 스캐폴드 재료 또는 대용 심막의 자가 조직화를 촉진하는 유착 방지 키트.
(22) 상기 (17) 내지 (21) 중 어느 하나에서, 유착을 억제하고 싶은 조직이 심외막인 유착 방지 키트.
본 발명의 섬유화 억제제는 장기나 조직 표면의 섬유화를 억제하는 효과를 가진다. 본 발명의 섬유화 억제제는 장기나 조직 표면, 특히 심외막 표면의 섬유화를 억제함으로써 심외막의 시인성이 올라가고, 재수술 시에 심장이나 혈관의 손상을 저감할 수 있게 된다. 게다가, 본 발명의 섬유화 억제제는 섬유화를 유도하는 염증반응을 억제할 수 있기 때문에, 염증반응을 동반하는 유착을 경감?斫객? 효과도 기대되고, 유착 방지제로서의 응용도 기대된다.
도 1은 토끼 심장 섬유화 모델(섬유화 억제제 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 평가 사진을 나타낸다.
도 2는 토끼 심장 섬유화 모델(섬유화 억제 키트 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 평가 사진을 나타낸다.
도 3은 토끼 심장 섬유화 모델(컨트롤 그룹/심막 결손)의 관찰기간 3개월 후의 평가 사진을 나타낸다.
도 4는 토끼 심장 섬유화 모델(컨트롤 그룹/자가 심막 폐쇄)의 관찰기간 3개월 후의 평가 사진을 나타낸다.
도 5는 토끼 심장 섬유화 모델(탈세포화 조직 단독 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 평가 사진을 나타낸다.
도 6은 섬유화 억제 키트 및 유착 방지 키트의 사용방법의 예를 나타낸다(1. 심장의 심외막에 피브린을 도포 고정한 후에, 2. 심외막과 흉골 사이에 위치하는 심막 결손부에 탈세포화 조직을 봉합 고정하는 경우).
도 7은 토끼 심장 모델(섬유화 억제 키트 또한 유착 방지 키트 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 병리사진을 나타낸다.
도 8은 토끼 심장 모델(탈세포화 조직 단독 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 병리사진을 나타낸다.
도 9는 토끼 심장 모델(피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹)의 관찰기간 3개월 후의 병리사진을 나타낸다.
본 발명에는 섬유화 억제제로서의 생체 적합성 고분자, 및 세포 스캐폴드 재료가 포함된다.
본 발명에서 생체 적합성 고분자란, 생체 내에서 면역반응이 적은 고분자를 가리킨다. 생체 적합성 고분자의 구체예로서는 예를 들면, 알긴산, 키틴, 키토산, 글리코사미노글리칸, 콜라겐, 콘드로이틴 설페이트, 셀룰로오스, 젤라틴, 덱스트란, 덱스트린, 당 단백, 히알루론산, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴, 헤파린, 헤파란 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 생체 적합성 고분자로서 피브린 또는 덱스트린 겔이 특히 바람직하다.
본 발명에서 「세포 스캐폴드 재료」란 세포의 접착ㆍ증식을 촉진하는 재료를 가리킨다.
탈세포화 조직은 동물(도너)로부터 생체조직을 회수하고, 탈세포화 처리를 수행함으로써 입수하는 것이 가능하다. 생체조직은 탈세포화 처리가 이루어지는 것에　의해서, 도너 유래의 세포나 병원체(바이러스나 박테리아)가 제거된다. 그 때문에 생체조직은 도너와 다른 종류의 동물에 이식했을 경우라도, 이종 면역 반응이 억제된다. 따라서 생체조직을 회수하는 동물의 종류는 특별하게 한정되지 않는다. 한편, 생체조직은 용이하게 입수할 수 있는 것이 바람직하기 때문에, 인간 이외의 동물인 것이 바람직하고, 특히 포유류의 가축, 조류의 가축이 바람직하다. 포유류의 가축으로서는 소, 말, 낙타, 라마, 당나귀, 야크, 양, 돼지, 염소, 사슴, 알파카, 개, 너구리, 족제비, 여우, 고양이, 토끼, 햄스터, 모르모트, 랫트, 다람쥐, 미국너구리 등을 들 수 있다. 또, 조류의 가축으로서는 잉꼬, 앵무새, 닭, 집오리, 칠면조, 거위, 호로호로새, 꿩, 타조, 메추리 등을 들 수 있다. 이 안에서도 입수의 안정성으로부터 돼지가 바람직하다.
생체조직은 세포 외에 매트릭스 구조를 가지고, 탈세포화 처리가 가능한 조직이 예시된다. 그러한 조직으로서는 소장 점막하 조직, 방광, 양막, 경막, 복막, 횡격막, 근막, 진피, 피부, 간장, 신장, 요관, 요도, 혀, 편도, 식도, 위, 대망, 소장, 대장, 항문, 췌장, 심장, 심막, 혈관, 비장, 폐, 뇌, 뼈, 척수, 연골, 정소, 자궁, 난관, 난소, 태반, 각막, 골격근, 힘줄, 신경 등으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조직이 예시된다. 탈세포화 조직이 시트 상인 경우에는 생체로의 적용이 용이하기 때문에, 바람직한 조직으로서는 소장 점막하 조직, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조직이 예시된다. 시트상이 아닌 조직이더라도 시트상으로 가공하면 상관없기 때문에 그러한 조직이 부정되는 것은 아니다.
동물로부터 생체조직을 회수하는 방법은 도너의 동물종이나 생체조직에 적합한 방법을 채용할 수 있다. 동물로부터 회수된 생체조직은 탈세포화 처리가 이루어진다. 탈세포화 처리는 도너 유래의 세포나 병원체를 제거하는 방법이라면 특별하게 한정되지 않는다. 그러한 방법으로서는 계면활성제 처리(비특허문헌 15∼21, 특허문헌 4∼6)가 예시되고, 도너의 동물종이나 생체조직의 종류에 따라 적당하게 선택할 수 있다.
생체 적합성 고분자와 탈세포화 조직을 조합시키는 경우, 섬유화를 억제하고 싶은 조직으로의 생체 적합성 고분자의 고정은 자신의 겔화에 의해 실시할 수 있다. 생체 적합성 고분자의 하나인 피브린을 고정하는 방법으로서는 섬유화를 억제하고 싶은 조직에 피브린을 도포함으로써 고정하는 방법이나 피브린의 구성성분인 분말(피브리노겐 분말, 트롬빈 분말)을 살포해서 고정하는 방법 등이 있다. 예를 들면, 심장 수술 시에 심막을 결손시켰을 경우, 심외막의 섬유화 등이 문제가 된다. 심외막의 섬유화를 억제하는 것을 목적으로, 심외막에 피브린을 고정하고, 흉골과의 접촉을 저감시키기 위해서 남아 있는 자가 심막에 탈세포화 조직을 봉합 고정하는 것이 예시된다. 섬유화를 억제하고 싶은 조직, 구체적으로는 심외막에 피브린을 고정하고, 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부를 탈세포화 조직에서 보철함으로써 섬유화 억제 키트로서의 효과를 발휘한다. 피브린을 고정할 때는 피브리노겐 또는 트롬빈의 어느 한쪽을 먼저 도포한 후에 다른 한쪽을 도포할 수도 있고, 그것들을 동시에 도포해서 고정해도 상관없다. 스프레이 기구를 사용한 분무 도포도 선택할 수 있다. 피브린의 고정은 투명한 겔이 약간 백탁함으로써 완료된다. 섬유화를 억제하고 싶은 조직으로서는 상기한 바와 같이 심외막을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 심외막 이외에도 예를 들면, 폐 등의 조직에서도 섬유화를 억제하는 것이 기대된다.
피브린을 적용할 때의 피브리노겐 또는 트롬빈 농도는 피브린을 형성하는 농도라면 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들면, 피브리노겐 농도로서 4㎎/㎖∼160 ㎎/㎖, 바람직하게는 10㎎/㎖∼80㎎/㎖가 예시된다. 또, 트롬빈 농도로서 1U/㎖∼1200U/㎖, 바람직하게는 60U/㎖∼600U/㎖가 예시된다.
피브린이란 피브리노겐에 효소인 트롬빈이 작용해서 형성되는 접착제와 같은 응고물이고, 조직의 폐쇄, 장기손상부의 접착 및 지혈 등에 이용하는 제제이다. 피브린의 종류는 특별하게 한정되지 않고, 피브리노겐, 트롬빈 등의 구성성분이 혈액을 유래로 하는 것일 수도 있고, 재조합 기술로 제작된 것일 수도 있다. 바람직하게는 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)이 예시된다.
본 발명에는 피브린과 탈세포화 조직이 개별적으로 제제화된 섬유화 억제 키트가 포함된다. 당해 키트는 의사가 사용 시에 피브린 및 탈세포화 조직을 적용한다. 탈세포화 조직이 동결 건조되어 있는 경우에는, 탈세포화 조직에 용매를 함침하고, 복원시킨 후에 환부에 적용한다. 그 때문에 당해 키트에는 복원용의 용매가 포함되어 있을 수도 있다.
심장 섬유화 모델의 제작에 사용하는 동물은 특별하게 한정되지 않지만, 바람직하게는 토끼이고, 더욱 바람직하게는 5∼6개월령의 일본 백색종 토끼이다. 당해 모델의 제작에 즈음해서는 마취 하에서 당해 동물을 개흉하고, 심장 또는 심외막에 금속 줄을 접촉시키는 것에 의해 실시한다. 금속 줄의 접촉시간은 특별하게 한정되지 않지만, 10∼20분간이 예시된다. 금속 줄에 의한 처리 후, 드라이어(공기공급)에 의해, 심장을 건조시킬 수 있다.
섬유화 억제의 평가 방법으로서는 육안 관찰에 의한 스코어화를 들 수 있다. 예를 들면, 심외막의 섬유화 억제 평가의 경우, 섬유화 그레이드 0(섬유화 없음), 섬유화 그레이드 1(심외막을 육안 관찰 가능), 섬유화 그레이드 2(심외막을 육안 관찰 불가능)와 같이 스코어화해서 평가하는 것이 예시된다. 이 평가 방법에서는 심외막 상의 혈관을 육안 관찰할 수 있는 것인지의 여부로 판단할 수도 있고, 심외막이 백색화해서 혈관을 확인할 수 없는 경우에는 충분한 섬유화 억제가 되어있지 않다고 판단할 수도 있다. 또, 섬유화 그레이드 2의 범위를 대조그룹과 비교함으로써 섬유화 억제효과를 평가하는 방법도 호적하게 사용된다.
본 발명에 있어서 세포 스캐폴드 재료 또는 대용 심막의 자가 조직화란 생체 내에 인공재료 등을 이식한 후, 면역반응을 낮게 억제하고, 인공재료 등을 자가 유사 조직으로 재구축하는 것이다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이것들의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
섬유화 억제제 및 섬유화 억제 키트에 의한 섬유화 억제효과:
탈세포화 조직은 탈세포화된 돼지 소장 점막하 조직, 토끼 태아 피부, 및 토끼 심막을 사용했다.
생체 적합성 고분자는 피브린을 사용했다. 혈액 유래 피브린으로서, 피브리노겐 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 피브리노겐 동결 건조분말과 피브리노겐 용해액을 사용해서 조제했다. 트롬빈 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 트롬빈 동결 건조분말과 트롬빈 용해액을 사용해서 조제했다. 재조합 피브린은 ＫＭ Biologics Co., Ltd.가 유전자 재조합 기술로 제작한 재조합 피브리노겐(비특허문헌 22)과 재조합 트롬빈(비특허문헌 23)을 사용해서 조제했다. 덱스트린 겔은 유착 방지 흡수성 배리어인 애드 스프레이(등록상표, TERUMO CORPORATION.)를 사용했다. 또, 피브린의 고정은 약간 백탁한 투명한 겔, 덱스트린의 고정은 마이크로 버블을 포함한 백색 겔의 완성을 각각 확인했다.
심장 섬유화 모델은 5∼6개월령의 일본 백색종 수컷 토끼를 사용해서 제작했다. 자일라진과 케타민 염산염 마취 하에서 기관에 기관 튜브를 삽관해서 인공호흡기에 접속했다. 제2∼5 늑골 절개흔을 기준으로 흉골을 5cm 절개했다. 개흉부 바로 아래의 심막 2.0cm×1.5cm를 절제했다. 심외막에 금속 줄을 10분간 접촉시켰다. 개흉 상처의 흉골, 근육, 피부를 봉합해서 가슴을 닫았다. 평가 시기는 조직의 염증이 종식하고, 섬유화가 완료된 이후가 적절하다고 생각하고, 장기평가로서 3개월간의 통상 사육 후, 개흉해서 심외막의 섬유화 그레이드를 육안으로 평가했다.
이하의 기준에서 섬유화를 스코어화했다.
섬유화 그레이드 0: 섬유화 없음
섬유화 그레이드 1: 심외막을 육안 관찰 가능
섬유화 그레이드 2: 심외막을 육안 관찰 불가능
섬유화 억제효과는 섬유화 그레이드 2의 범위를 대조그룹과 비교했다. 섬유화 그레이드 2의 범위(%)는 섬유화 그레이드 2의 면적/심막 결손부의 면적×100으로 산출했다.
실시예 1에서는 이하의 시험그룹을 비교 평가했다.
(1) 섬유화 억제제 그룹(혈액 유래 피브린)
(2) 섬유화 억제 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(3) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(4) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부)
(5) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 심막)
(6) 섬유화 억제 키트 그룹(덱스트린 겔과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(7) 컨트롤 그룹(심막 결손)
(8) 컨트롤 그룹(자가 심막 폐쇄)
(9 )탈세포화 조직 단독 그룹(탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(10) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화)
(1)∼(6)은 발명품 그룹, (7)∼(10)은 대조그룹이다. (1)∼(5)의 피브린 적용 방법은 도포기구를 사용해서 심막 결손부의 심외막에 피브리노겐 용액과 트롬빈 용액을 혼합해서 도포하고, 최종농도를 40㎎/㎖ 피브리노겐 용액과 125U/㎖ 트롬빈 용액이 되더록 도포하고 고정했다. (6)의 덱스트린 겔 조제 방법과 도포방법은 애드 스프레이의 첨부문서에 따라서 실시하고 고정했다. (2)∼(6) 및 (9)의 탈세포화 조직 적용 방법으로서, 탈세포화 조직은 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. (2)∼(6)의 적용 순서는 피브린 또는 덱스트린 겔을 심외막에 고정한 후에, 탈세포화 조직을 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. (7)∼(10)은 섬유화 억제제 비적용 그룹이다. (10)은 피브린과 탈세포화 조직을 복합화시킨 그룹이다. 탈세포화 조직의 양면에 피브리노겐 용액과 트롬빈 용액을 혼합해서 도포해서 복합화시킨 것을 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. 평가 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure pct00001
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품인 섬유화 억제제나 섬유화 억제 키트를 사용함으로써 우수한 섬유화 억제효과를 확인했다. 본 발명의 섬유화 억제제는 Wilcoxon의 순위합 검정에 의해, (3) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (7) 컨트롤 그룹(심막 결손)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.01). 또, (1) 섬유화 억제제 그룹(혈액 유래 피브린), (2) 섬유화 억제 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직), (4) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부) 및 (5) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 심막)과 (7) 컨트롤 그룹(심막 결손)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05). (3) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (8) 컨트롤 그룹(자가 심막 폐쇄)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05). (2) 섬유화 억제 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직), (3) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직), (4) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부) 및 (5) 섬유화 억제 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 심막)과 (10) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화한 것)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.01). 또, (1) 섬유화 억제제 그룹(혈액 유래 피브린) 및 (6) 섬유화 억제 키트 그룹(덱스트린 겔과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (10) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화한 것)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05).
실시예 2
유착 방지 키트에 의한 유착 억제효과:
탈세포화 조직은 탈세포화된 돼지 소장 점막하 조직, 토끼 태아 피부, 및 토끼 심막을 사용했다.
생체 적합성 고분자는 피브린을 사용했다. 혈액 유래 피브린으로서, 피브리노겐 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 피브리노겐 동결 건조분말과 피브리노겐 용해액을 사용해서 조제했다. 트롬빈 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 트롬빈 동결 건조분말과 트롬빈 용해액을 사용해서 조제했다. 재조합 피브린은 ＫＭ Biologics Co., Ltd.의 유전자 재조합 기술로 제작한 재조합 피브리노겐(비특허문헌 22)과 재조합 트롬빈(비특허문헌 23)을 사용해서 조제했다. 덱스트린 겔은 유착 방지 흡수성 배리어인 애드 스프레이(등록상표, TERUMO CORPORATION.)를 사용했다. 또, 피브린의 고정은 약간 백탁한 투명한 겔, 덱스트린의 고정은 마이크로버블을 포함한 백색 겔의 완성을 각각 확인했다.
심장조직 유착 모델은 5∼6개월령의 일본 백색종 수컷 토끼를 사용해서 제작했다. 자일라진과 케타민 염산염 마취 하에서 기관에 기관 튜브를 삽관해서 인공호흡기에 접속했다. 제2∼5 늑골 절개흔을 기준으로, 흉골을 5cm 절개했다. 개흉부 바로 아래의 심막 2.0cm×1.5cm를 절제했다. 심외막에 금속 줄을 10분간 접촉시켰다. 개흉 상처의 흉골, 늑골, 근육, 피부를 봉합해서 가슴을 닫았다. 평가 시기는 조직의 염증이 종식하고, 유착이 완료된 이후가 적절하다고 생각하고, 장기평가로서 3개월간의 통상 사육 후, 개흉해서 심외막 찰과부의 유착을 평가했다.
심외막 찰과부의 유착을 박리할 때의 정도에 따라, 이하의 기준으로 유착을 스코어화했다.
유착 그레이드 0: 유착 없음
유착 그레이드 1: 유착을 용이하게 박리 가능
유착 그레이드 2: 유착을 둔탁하게 박리 가능
유착 그레이드 3: 유착을 예리하게 박리할 필요가 있다
유착 억제효과는 심외막의 유착 그레이드 0의 범위, 및 심외막의 유착 그레이드 3의 범위를 대조그룹과 비교했다. 심외막의 유착 그레이드 0의 범위(%)는 심외막의 유착 그레이드 0의 면적/심막 결손부의 면적×100으로 산출했다. 또, 심외막의 유착 그레이드 3의 범위(%)는 심외막의 유착 그레이드 3의 면적/심막 결손부의 면적×100으로 산출했다.
실시예 2에서는 이하의 시험그룹을 비교 평가했다.
(1) 유착 방지 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(2) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(3) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부)
(4) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 심막)
(5) 유착 방지 키트 그룹(덱스트린 겔과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(6) 컨트롤 그룹(심막 결손)
(7) 컨트롤 그룹(자가 심막 폐쇄)
(8) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화)
(1)∼(5)는 발명품 그룹, (6)∼(8)은 대조그룹이다. (1)∼(4)의 피브린 적용 방법은 도포기구를 사용해서 심막 결손부의 심외막에 피브리노겐 용액과 트롬빈 용액을 혼합해서 도포하고, 최종농도를 40㎎/㎖ 피브리노겐 용액과 125U/㎖ 트롬빈 용액이 되도록 도포해 고정했다. (5)의 덱스트린 겔 조제 방법과 도포방법은 애드 스프레이의 첨부문서에 따라서 실시하고 고정했다. (1)∼(5)의 탈세포화 조직 적용 방법으로서, 탈세포화 조직은 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. (1)∼(5)의 적용 순서는 피브린 또는 덱스트린 겔을 심외막에 고정한 후에 탈세포화 조직을 자가 심막에 봉합 고정했다. (6)∼(8)은 유착 방지 키트 비적용 그룹이다. (8)은 피브린과 탈세포화 조직을 복합화시킨 그룹이다. 탈세포화 조직의 양면에 피브리노겐 용액과 트롬빈 용액을 혼합해서 도포해서 복합화시킨 것을 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. 평가 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00002
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품인 유착 방지 키트를 사용함으로써 장기적인 뛰어난 유착 억제효과를 확인했다. 심외막의 유착 그레이드 0의 범위(%)를 비교한 결과, 본 발명의 유착 방지 키트는, Wilcoxon의 순위합 검정에 의해, (3) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부)과 (6)컨트롤 그룹(심막 결손)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.01). 또, (1) 유착 방지 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직) 및 (2) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (6) 컨트롤 그룹(심막 결손)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05). (3) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부)과 (7)컨트롤 그룹(자가 심막 폐쇄)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05). (1) 유착 방지 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직) 및 (2) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (8) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05). 심외막의 유착 그레이드 3의 범위(%)를 비교한 결과, 본 발명의 유착 방지 키트는 Wilcoxon의 순위합 검정에 의해, (1) 유착 방지 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직), (2) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직), (3) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 태아 피부), (4) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 토끼 심막) 및 (5) 유착 방지 키트 그룹(덱스트린 겔과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (6) 컨트롤 그룹(심막 결손)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.01). 또, (2) 유착 방지 키트 그룹(재조합 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)과 (7) 컨트롤 그룹(자가 심막 폐쇄)을 비교해서 유의차를 인정했다(p<0.05).
실시예 3
섬유화 억제 키트 및 유착 방지 키트에 의한 탈세포화 조직의 자가 조직화 촉진:
탈세포화 조직은 탈세포화된 돼지 소장 점막하 조직을 사용했다.
생체 적합성 고분자는 피브린을 사용했다. 혈액 유래 피브린으로서, 피브리노겐 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 피브리노겐 동결 건조분말과 피브리노겐 용해액을 사용해서 조제했다. 트롬빈 용액은 BOLHEAL 조직 접착용(등록상표, ＫＭ Biologics Co., Ltd.)의 트롬빈 동결 건조분말과 트롬빈 용해액을 사용해서 조제했다. 재조합 피브린은 ＫＭ Biologics Co., Ltd.의 유전자 재조합 기술로 제작한 재조합 피브리노겐(비특허문헌 22)과 재조합 트롬빈(비특허문헌 23)을 사용해서 조제했다. 또, 피브린의 고정은 약간 백탁한 투명한 겔, 덱스트린의 고정은 마이크로버블을 포함한 백색 겔의 완성을 각각 확인했다.
탈세포화 조직의 자가 조직화를 토끼 심장 모델에서 평가했다. 5∼6개월령의 일본 백색종 수컷 토끼를 사용했다. 자일라진과 케타민 염산염 마취 하에서 기관에 기관 튜브를 삽관해서 인공호흡기에 접속했다. 제2∼5늑골 절개흔을 기준으로, 흉골을 5cm 절개했다. 개흉부 바로 아래의 심막 2.0cm×1.5cm를 절제했다. 심외막에 금속 줄을 10분간 접촉시켰다. 개흉 상처의 흉골, 늑골, 근육, 피부를 봉합해서 가슴을 닫았다. 장기간의 평가가 되는 3개월간의 통상 사육 후, 개흉해서 탈세포화 조직을 채취했다. 탈세포화 조직의 강도를 평가하기 위해서, 채취할 때의 탈세포화 조직의 파손을 평가했다. 파손 발생율(%)은 채취 시에 탈세포화 조직이 파손된 개체 수/각 시험그룹의 개체 수×100으로 산출했다. 또, 채취한 탈세포화 조직의 병리조직 표본을 제작하고, HE 염색을 실시하고, 자가 조직화의 정도를 평가했다. 결과의 병리사진을 도 7∼9에 나타낸다.
실시예 3에서는 이하의 시험그룹을 평가했다.
(1) 섬유화 억제 키트 또한 유착 방지 키트 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(2) 탈세포화 조직 단독 그룹(탈세포화 돼지 소장 점막하 조직)
(3) 피브린과 탈세포화 조직의 복합화 그룹(혈액 유래 피브린과 탈세포화 돼지 소장 점막하 조직을 복합화)
(1) 및 (2)의 탈세포화 조직의 적용 방법은 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 탈세포화 조직이 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. (3)은 피브린과 탈세포화 조직을 복합화시킨 그룹이다. 복합화시킨 것을 심외막과 흉골의 사이에 위치하는 심막 결손부에 고정되도록, 잔존하고 있는 자가 심막에 봉합 고정(보철)했다. 평가 결과를 표 3에 나타냈다.
Figure pct00003
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명품인 섬유화 억제 키트 또한 유착 방지 키트에서는 탈세포화 조직의 자가 조직화를 촉진하고, 적절한 강도를 가진 자가 심막 유사 조직을 재구축할 수 있음을 확인했다.
(산업상의 이용가능성)
본 발명은 장기나 조직 표면의 섬유화 억제제 및 조직의 유착 방지에 이용 가능하다.

Claims (22)

  1. 생체 적합성 고분자로 이루어지는 조직의 섬유화 억제제.
  2. 제1 항에 있어서,
    생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제제.
  3. 생체 적합성 고분자에, 세포 스캐폴드 재료를 조합시킨 조직의 섬유화 억제 키트.
  4. 제3 항에 있어서,
    섬유화를 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부에 세포 스캐폴드 재료로 보철하는 섬유화 억제 키트.
  5. 제3 항 또는 제4 항에 있어서,
    생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제 키트.
  6. 제3 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 스캐폴드 재료가 탈세포화 조직인 섬유화 억제 키트.
  7. 제6 항에 있어서,
    탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 섬유화 억제 키트.
  8. 제3 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 스캐폴드 재료의 자가 조직화를 촉진하는 섬유화 억제 키트.
  9. 제3 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    섬유화를 억제하고 싶은 조직이 심외막인 섬유화 억제 키트.
  10. 생체 적합성 고분자에, 대용 심막을 조합시킨 조직의 섬유화 억제 키트.
  11. 제10 항에 있어서,
    섬유화를 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부를 대용 심막으로 보철하는 섬유화 억제 키트.
  12. 제10 항 또는 제11 항에 있어서,
    생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 섬유화 억제 키트.
  13. 제10 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대용 심막이 탈세포화 조직인 섬유화 억제 키트.
  14. 제13 항에 있어서,
    탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 섬유화 억제 키트.
  15. 제10 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대용 심막의 자가 조직화를 촉진하는 섬유화 억제 키트.
  16. 제10 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    섬유화를 억제하고 싶은 조직이 심외막인 섬유화 억제 키트.
  17. 유착을 억제하고 싶은 조직의 한쪽에 생체 적합성 고분자를 고정하고, 다른 쪽의 조직 결손부에 세포 스캐폴드 재료 또는 대용 심막으로 보철하는 유착 방지 키트.
  18. 제17 항에 있어서,
    생체 적합성 고분자가 피브린 또는 덱스트린 겔인 유착 방지 키트.
  19. 제17 항에 있어서,
    세포 스캐폴드 재료 및 대용 심막이 탈세포화 조직인 유착 방지 키트.
  20. 제19 항에 있어서,
    탈세포화 조직이 소장 점막하 조직, 심막, 방광, 양막, 경막, 복막, 대망, 횡격막, 근막, 진피 및 피부로 이루어지는 그룹에서 선택되는 생체 유래 조직을 탈세포화한 조직인 유착 방지 키트.
  21. 제17 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 스캐폴드 재료 또는 대용 심막의 자가 조직화를 촉진하는 유착 방지 키트.
  22. 제17 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유착을 억제하고 싶은 조직이 심외막인 유착 방지 키트.
KR1020227005549A 2019-08-01 2020-07-31 생체 적합성 고분자를 사용한 조직의 섬유화 억제제 KR20220044520A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019142482 2019-08-01
JPJP-P-2019-142482 2019-08-01
PCT/JP2020/029532 WO2021020576A1 (ja) 2019-08-01 2020-07-31 生体適合性高分子を用いた組織の線維化抑制剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220044520A true KR20220044520A (ko) 2022-04-08

Family

ID=74228963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227005549A KR20220044520A (ko) 2019-08-01 2020-07-31 생체 적합성 고분자를 사용한 조직의 섬유화 억제제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220265896A1 (ko)
EP (1) EP4008368A4 (ko)
JP (1) JP7472142B2 (ko)
KR (1) KR20220044520A (ko)
CN (1) CN114144206B (ko)
BR (1) BR112022001136A2 (ko)
CA (1) CA3144487C (ko)
TW (1) TW202214312A (ko)
WO (1) WO2021020576A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11502431A (ja) 1995-01-16 1999-03-02 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド 手術後の癒着を防止するための架橋化フィブリンの自己支持シート様材料
JP2001327592A (ja) 2000-05-22 2001-11-27 Aventis Behring Gmbh 抗癒着特性が改善された組織接着剤
JP2003500170A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー フィブリンモノマー・シーラントを用いる術後癒着の予防
JP2008111530A (ja) 2006-10-31 2008-05-15 Sankei Giken:Kk 管継手
JP4092397B2 (ja) 2002-09-10 2008-05-28 国立循環器病センター総長 超高静水圧印加による移植用生体組織の処理方法
JP2009050297A (ja) 2007-08-23 2009-03-12 Tokyo Medical & Dental Univ 脱細胞処理液、脱細胞化組織の調製方法、移植片、及び培養部材

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605938A (en) * 1991-05-31 1997-02-25 Gliatech, Inc. Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate
EP1085920B1 (en) * 1998-05-13 2001-12-19 ML Laboratories PLC Dextrin-containing composition for preventing surgical adhesions
WO2003084410A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Composite material for wound repair
CN103405811B (zh) * 2013-08-16 2015-10-28 陕西佰傲再生医学有限公司 一种防粘连生物膜及其制备方法
WO2016143746A1 (ja) * 2015-03-12 2016-09-15 一般財団法人化学及血清療法研究所 脱細胞化組織を用いた癒着防止材及び代用生体膜
CN106310373B (zh) * 2015-07-09 2019-06-18 陕西佰傲再生医学有限公司 一种生物修复膜及其制备方法
CN106983918B (zh) * 2017-03-03 2020-05-05 北京博辉瑞进生物科技有限公司 一种生物防粘连材料、制备方法及其应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11502431A (ja) 1995-01-16 1999-03-02 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド 手術後の癒着を防止するための架橋化フィブリンの自己支持シート様材料
JP2003500170A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー フィブリンモノマー・シーラントを用いる術後癒着の予防
JP2001327592A (ja) 2000-05-22 2001-11-27 Aventis Behring Gmbh 抗癒着特性が改善された組織接着剤
JP4092397B2 (ja) 2002-09-10 2008-05-28 国立循環器病センター総長 超高静水圧印加による移植用生体組織の処理方法
JP2008111530A (ja) 2006-10-31 2008-05-15 Sankei Giken:Kk 管継手
JP2009050297A (ja) 2007-08-23 2009-03-12 Tokyo Medical & Dental Univ 脱細胞処理液、脱細胞化組織の調製方法、移植片、及び培養部材

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akio Kishida, Organ Biology, 2018; 25(1):27-34
Bunton RW. et al., J Thorac Cardiovasc Surg. 1990; 100:99-107
Dobell AR., et al., Ann Thorac Surg.1984;37:273-8
Hirashima M., et al., J. Biochem., 2016, 159, 261-270
Jukka T. et al., Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2011;12(2):270-272
Kaushal S. et al., Thorac Cardiovasc Surg. 2011; 141:789-795
Kiyoshi Okuda et al., The World of Obstetrics and Gynecology, 1993; 45(9):759-764
Liermann A. et al., Helv Chir Acta. 1992; 58:515-519
Meta A., et al., J. Biosci. Bioeng, 2015, 120, 432-437
Muralidharan S. et al., J Biomed Mater Res. 1991; 25:1201-1209
Naito Y. et al., J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135:850-856
Negishi J., et al., J. Artif. Organs, 2011, 14, 223-231
Ozeren M. et al., Cardiovasc. Surg. 2002;10(5):489-493
Sasaki S., et al., Mol. Vis., 2009, 15, 2022-2028
Seiichi F., et al., Biomaterials, 2010, 31, 3590-3595
Singelyn J.M,, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2012, 59, 751-763
Singelyn J.M., et al., Biomaterials, 2009, 30, 5409-5416
Sonya B., et al., Sci. Transl. Med., 2013, 5, 173ra25
Takamichi Sato et al., Obstetrics and Gynecology, 1990; 57(12):2398-2404
Tetsuya Kitagawa, PEDIATRIC CARDIOLOGY and CARDIAC SURGERY. 2004; 20(6):632-633
Tsuneo Fukushima, et al., Surgical Therapy, 2006; 94(6):919-924
Uyama N. et al., Sci Rep. 2019;26;9(1):17558
Yoshihide H., et al., Biomaterials, 2010, 31, 3941-3949

Also Published As

Publication number Publication date
CA3144487A1 (en) 2021-02-04
CA3144487C (en) 2024-01-02
BR112022001136A2 (pt) 2022-05-24
JPWO2021020576A1 (ko) 2021-02-04
JP7472142B2 (ja) 2024-04-22
WO2021020576A1 (ja) 2021-02-04
EP4008368A4 (en) 2023-06-07
TW202214312A (zh) 2022-04-16
CN114144206A (zh) 2022-03-04
CN114144206B (zh) 2023-03-24
EP4008368A1 (en) 2022-06-08
US20220265896A1 (en) 2022-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11660376B2 (en) Decellularized biomaterial from non-mammalian tissue
JP5208513B2 (ja) 移植可能なバイオマテリアルおよび同生成する方法
EP0160025B1 (en) Biomaterial
JP6793113B2 (ja) 脱細胞化組織を用いた癒着防止材及び代用生体膜
KR20180095913A (ko) 탈세포화된 태반막 및 이의 제조 방법 및 용도
CA2806464A1 (en) Regenerative tissue scaffolds
WO2011087743A2 (en) Decellularized adipose cell growth scaffold
US20180200405A1 (en) Methods of preparing ecm scaffolds and hydrogels from colon
KR20160005712A (ko) 입자상 탈세포화 조직의 제조방법
CN110740762A (zh) 移植用脱细胞化材料制造方法及由包含该材料的生物相容性材料组成的移植片组成物
JP7472142B2 (ja) 生体適合性高分子を用いた組織の線維化抑制剤
US20170080127A1 (en) Biologically active graft for skin replacement therapy
van Wachem et al. Collagen-based prostheses for hernia repair
Wainwright Cardiac reconstruction with organ specific extracellular matrix
JP2000342677A (ja) 医用生体材料
JPH10263069A (ja) 医用生体材料

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application