KR20220029525A - 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법 - Google Patents
연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220029525A KR20220029525A KR1020210115691A KR20210115691A KR20220029525A KR 20220029525 A KR20220029525 A KR 20220029525A KR 1020210115691 A KR1020210115691 A KR 1020210115691A KR 20210115691 A KR20210115691 A KR 20210115691A KR 20220029525 A KR20220029525 A KR 20220029525A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- milrinone
- derivative
- group
- producing
- present application
- Prior art date
Links
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical class N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDDLHZXDSVMNRK-UHFFFAOYSA-N lithium;3-methanidylheptane Chemical compound [Li+].CCCCC([CH2-])CC WDDLHZXDSVMNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IQIWJEAPUNWDLC-UHFFFAOYSA-N lithium;octane Chemical compound [Li+].CCCCCCC[CH2-] IQIWJEAPUNWDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 abstract description 16
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 Heteroaromatic Halides Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C#N BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(B(O)O)=C1 DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JGZFZZXWCPJDRH-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane Chemical compound CC1CCCO1.CC1CCCO1 JGZFZZXWCPJDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- GRUMMVZGKVZVOG-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(OC(C(C#N)=C1)=NC(C)=C1Br)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(OC(C(C#N)=C1)=NC(C)=C1Br)(=O)=O GRUMMVZGKVZVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical group COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LMRGIWYBLKXQGS-UHFFFAOYSA-M dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane methanesulfonate palladium(2+) 2-phenylaniline Chemical compound [Pd+2].CS([O-])(=O)=O.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 LMRGIWYBLKXQGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
본원은 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본원은 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
밀리논(milrinone)은 포스포디에스테라제 (PDE; phosphodiesterase) 억제제로서 철분 펌핑 조력과 심장 박출량 개선 등 급성 비대상성 심부전의 치료에 단기적으로 심장 이식 수술을 기다리는 환자에게는 장기적으로 사용되고 있는 약물이다. 포스포디에스테라제 억제제는 수축력을 강화시켜 심박출량을 증가시키며, 혈관 평활근을 직접 이완시킴으로써 말초혈관 저항과 심장으로 돌아오는 혈액 양을 감소시킨다. 밀리논을 포함하는 근육수축제들을 이용하면, 입원 기간 및 재입원 비율을 감소시킬수 있어 병원 비용을 감소시킬 수 있다. 하지만, 현재 밀리논 조성물 및 투여 방법은 심각한 합병증, 심각한 부정맥, 또는 저혈압 사건을 유발할 수 있는 문제점이 있다.
밀리논은 정맥 주사로 투여되며 빠르게 분포하고 간 대사를 거쳐 콩팥으로 배설된다. 하기는 밀리논의 구조를 나타낸 것이다:
이전에 보고된 "Synthesis of Amido-N-imidazolium Salts and their Applications as Ligands in Suzuki-Miyaura Reactions: Coupling of Heteroaromatic Halides and the Synthesis of Milrinone and Irbesartan, Manian Rajesh Kumar,a Kyungho Park,a and Sunwoo Leea, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3255-3266" 및 "Process for preparation of highly purified Milrinone, Faming Zhuanli Shenqing, 103965101, 06 Aug 2014"에는 가혹한 조건을 통한 밀리논 합성법이 개시되어 있으며, 현재는 비교적 온화한 합성 조건을 통한 밀리논 유도체의 제조 방법이 요구되고 있다.
본원은 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, (a) 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물 및 유기리튬 시약을 제 1 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 1 중간 생성물을 수득하는 것; 및 (b) 상기 제 1 중간 생성물 및 TsCN을 제 2 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 2 중간 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 연속 흐름 공정; 및 상기 제 2 중간 생성물을 R2-B(OH)2와 위치선택적 스즈키-미아우라 커플링 반응시킴으로써 하기 화학식 2로서 표시되는 밀리논 유도체를 수득하는 것을 포함하는, 밀리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 상기 화학식 2에서,
R1은 수소; 또는 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기이고,
R2는 할로젠기, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C3-10 헤테로아릴기이며,
상기 C6-10 아릴기 또는 C3-10 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기, 선형 또는 분지형의 C1-6 알콕시기, 및 C3-10 시클로알킬기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것이고,
상기 C3-10 헤테로아릴기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 헤테로 원소로서 포함하는 것임.
본원의 구현예들에 따른 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 합성 방법은 종래의 밀리논 합성법에 비하여 온화한 조건을 통하여 밀리논을 합성할 수 있는 특징이 있다.
본원의 구현예들에 따른 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 합성 방법은 사용되는 유기리튬 시약의 당량을 최적화함으로써 위치선택적 리튬화 반응의 생성물의 수득률이 증가하고, 이에 최종 생성물인 밀리논 유도체의 수득률이 증가하는 특징이 있다.
도 1은, 본원의 일 실시예에 있어서, 밀리논 유도체의 합성 절차를 나타낸 것이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, 밀리논 유도체의 합성 절차를 나타낸 것이다.
도 3은, 본원의 일 실시예에 있어서, 밀리논 유도체 합성의 위치 선택적 리튬화 반응의 절차를 나타낸 것이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, 밀리논 유도체의 합성 절차를 나타낸 것이다.
도 3은, 본원의 일 실시예에 있어서, 밀리논 유도체 합성의 위치 선택적 리튬화 반응의 절차를 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~ 하는 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 및 이들의 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 상기 알킬 또는 알킬기는 메틸기(Me), 에틸기(Et), n-프로필기(nPr), iso-프로필기(iPr), n-부틸기(nBu), iso-부틸기(iBu), tert-부틸기(tert-Bu, tBu), sec-부틸기(sec-Bu, secBu), n-펜틸기(nPe), iso-펜틸기(isoPe), sec-펜틸기(secPe), tert-펜틸기(tPe), neo-펜틸기(neoPe), 3-펜틸기, n-헥실기, iso-헥실기, 헵틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 옥틸기, 2,2,4-트리메틸펜틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 및 이들의 이성질체들 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, (a) 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물 및 유기리튬 시약을 제 1 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 1 중간 생성물을 수득하는 것; 및 (b) 상기 제 1 중간 생성물 및 TsCN을 제 2 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 2 중간 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 연속 흐름 공정; 및 (c) 상기 제 2 중간 생성물을 R2-B(OH)2와 위치선택적 스즈키-미아우라 커플링 반응시킴으로써 하기 화학식 2로서 표시되는 밀리논 유도체를 수득하는 것을 포함하는, 밀리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 상기 화학식 2에서,
R1은 수소; 또는 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기이고,
R2는 할로젠기, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C3-10 헤테로아릴기이며,
상기 C6-10 아릴기 또는 C3-10 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기, 선형 또는 분지형의 C1-6 알콕시기, 및 C3-10 시클로알킬기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것이고,
상기 C3-10 헤테로아릴기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 헤테로 원소로서 포함하는 것임.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 할로젠기, 피리디닐기, 티오페닐기, 
, 
, 
, 및 
중에서 선택되는 것이며, 상기 Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 선형 또는 분지형의 C1-3 알킬기, 또는 할로젠기 중에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, iso-펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기, neo-펜틸기, 또는 3-펜틸기 중에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 할로젠기, 벤젠기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 3,5-다이메틸페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 또는 4-메톡시페닐기 중에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 피리디닐기, 톨루엔기, 자일렌기, 아니솔기, 및 티오페닐기 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 유기리튬 시약은 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, n-헥실리튬, 2-에틸헥실리튬, 아이소프로필마그네슘·리튬클로라이드, 또는 n-옥틸리튬 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 유기리튬 시약은 약 0.5 당량 내지 약 5 당량인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 유기리튬 시약은 약 0.5 당량 내지 약 5 당량, 약 0.5 당량 내지 약 4 당량, 약 0.5 당량 내지 약 3 당량, 약 0.5 당량 내지 약 2 당량, 약 0.5 당량 내지 약 1.15 당량, 약 0.5 당량 내지 약 1.05 당량, 약 0.5 당량 내지 약 1.03 당량, 약 0.5 당량 내지 약 1.02 당량, 약 1 당량 내지 약 5 당량, 약 1 당량 내지 약 4 당량, 약 1 당량 내지 약 3 당량, 약 1 당량 내지 약 2 당량, 약 1 당량 내지 약 1.15 당량, 약 1 당량 내지 약 1.05 당량, 약 1 당량 내지 약 1.03 당량, 약 1 당량 내지 약 1.02 당량, 약 1.01 당량 내지 약 5 당량, 약 1.01 당량 내지 약 4 당량, 약 1.01 당량 내지 약 3 당량, 약 1.01 당량 내지 약 2 당량, 약 1.01 당량 내지 약 1.15 당량, 약 1.01 당량 내지 약 1.05 당량, 약 1.01 당량 내지 약 1.03 당량, 또는 약 1.01 당량 내지 약 1.02 당량인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)는 Pd-함유 촉매 존재 하에서 수행되는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 Pd-함유 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), (2-디사이틀로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 ((2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)[2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate, XPhos Pd G3), 및 2-디사이클로헬실포스피노 -2′,6′-디메톡시바이페닐 (2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl, SPhos) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)는 염기 화합물 존재 하에서 수행되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 염기 화합물은 Na2CO3, K2CO3, KOtBu, Cs2CO3, K3PO4, NaOH 및 NEt3(트리에틸아민) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)는 알코올, 톨루엔, 및 물 중에서 선택되는 하나 이상의 용매 존재 하에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)는 물:톨루엔 = 1: 약 10 내지 약 20의 혼합 용매, 또는 선형 또는 분지형의 C1-6 알코올 중에서 선택되는 용매 존재 하에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 물:톨루엔의 혼합 비율은 물:톨루엔 = 1: 약 10 내지 약 20, 1: 약 11 내지 약 20, 1: 약 12 내지 약 20, 1: 약 13 내지 약 20, 1: 약 14 내지 약 20, 1: 약 10 내지 약 18, 1: 약 11 내지 약 18, 1: 약 12 내지 약 18, 1: 약 13 내지 약 18, 1: 약 14 내지 약 18, 1: 약 10 내지 약 16, 1: 약 11 내지 약 16, 1: 약 12 내지 약 16, 1: 약 13 내지 약 16, 또는 1: 약 14 내지 약 16인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물의 주입 유속은 약 7 mL/분 내지 약 9 mL/분이고, 상기 유기리튬 시약의 주입 유속은 약 1 mL/분 내지 약 3 mL/분이고, 상기 TsCN의 주입 유속은 약 0.5 mL/분 내지 약 1.5 mL/분인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물의 주입 유속은 약 8 mL/분이고, 상기 유기리튬 시약의 주입 유속은 약 2 mL/분이고, 상기 TsCN의 주입 유속은 약 1 mL/분인 것이 가장 바람직하다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)의 반응 시간은 약 1 초 내지 약 3 초이고, 상기 (b)의 반응 시간은 약 7 초 내지 약 9 초인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)의 반응 시간은 약 2 초이고, 상기 (b)의 반응 시간은 약 8 초인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)의 반응 시간은 약 2.35 초이고, 상기 (b)의 반응 시간은 약 8.56 초인 것이 가장 바람직하다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a) 및 (b)의 반응 온도는, 각각 독립적으로, 약 -80℃ 내지 약 0℃인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a) 및 (b)의 반응 온도는, 각각 독립적으로, 약 -80℃ 내지 약 0℃, 약 -70℃ 내지 약 0℃, 약 -60℃ 내지 약 0℃, 약 -50℃ 내지 약 0℃, 약 -45℃ 내지 약 0℃, 약 -80℃ 내지 약 -10℃, 약 -70℃ 내지 약 -10℃, 약 -60℃ 내지 약 -10℃, 약 -50℃ 내지 약 -10℃, 약 -45℃ 내지 약 -10℃, 약 -80℃ 내지 약 -20℃, 약 -70℃ 내지 약 -20℃, 약 -60℃ 내지 약 -20℃, 약 -50℃ 내지 약 -20℃, 약 -45℃ 내지 약 -20℃, 약 -80℃ 내지 약 -30℃, 약 -70℃ 내지 약 -30℃, 약 -60℃ 내지 약 -30℃, 약 -50℃ 내지 약 -30℃, 약 -45℃ 내지 약 -30℃, 약 -80℃ 내지 약 -35℃, 약 -70℃ 내지 약 -35℃, 약 -60℃ 내지 약 -35℃, 약 -50℃ 내지 약 -35℃, 또는 약 -45℃ 내지 약 -35℃인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a) 및 (b)의 반응 온도는, 각각 독립적으로, 약 -40℃인 것이 가장 바람직하다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)의 반응 온도는 약 30℃ 내지 약 120℃인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)의 반응 온도는 약 30℃ 내지 약 120℃, 약 30℃ 내지 약 110℃, 약 30℃ 내지 약 100℃, 약 30℃ 내지 약 90℃, 약 40℃ 내지 약 120℃, 약 40℃ 내지 약 110℃, 약 40℃ 내지 약 100℃, 약 40℃ 내지 약 90℃, 약 50℃ 내지 약 120℃, 약 50℃ 내지 약 110℃, 약 50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 50℃ 내지 약 90℃인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)의 반응 시간은 약 10 분 내지 약 8 시간인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)의 반응 시간은 30 분 내지 6 시간인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)의 반응 시간은 약 10 분 내지 약 8 시간, 약 30 분 내지 약 8 시간, 약 10 분 내지 약 7 시간, 약 30 분 내지 약 7 시간, 약 10 분 내지 약 6 시간, 또는 약 30 분 내지 약 6 시간인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (c)는 염기 처리하는 것을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 염기 처리는 NaOH, KOH, Ca(OH)2, 및 Ba(OH)2 중에서 선택되는 화합물에 의해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 플로우 튜브 반응기 및 상기 제 2 플로우 튜브 반응기의 내경은, 각각 독립적으로, 약 900 ㎛ 내지 약 1,100 ㎛인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 플로우 튜브 반응기 및 상기 제 2 플로우 튜브 반응기의 내경은, 각각 독립적으로, 약 900 ㎛ 내지 약 1,100 ㎛, 약 900 ㎛ 내지 약 1,050 ㎛, 약 950 ㎛ 내지 약 1,100 ㎛, 또는 약 950 ㎛ 내지 약 1,050 ㎛인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 플로우 튜브 반응기 및 상기 제 2 플로우 튜브 반응기의 내경은, 각각 독립적으로, 약 1,000 ㎛인 것이 가장 바람직하다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 연속 흐름 공정을 통하여 수득한 중간 생성물의 수득률은 약 90% 이상인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 밀리논 유도체의 수득률은 약 65% 이상인 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 밀리논 유도체의 수득률은 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상인 것일 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 밀리논 유도체 합성법(Milrinone synthesis method) 1 (도 1)
합성은 3 단계로 진행하였다. 토실레이트(tosylate, OTs) 보호기가 산소 위치에 도입된 시작 물질을 연속흐름공정을 통하여 3-탄소에 효과적으로 리튬화 (lithiation)한 후, 연이어 시안화 (cyanation)하였다. 이 후, 일괄화학을 통한 스즈키-미아우라 커플링 반응 및 탈보호기 반응을 진행하여 밀리논을 합성하였다.
① 연속흐름 공정 단계
도 1에 나타난 바와 같이, T 자형 마이크로 믹서 (M 1 및 M 2), 플로우 튜브 반응기 (R 1 및 R 2), 및 튜브 (P 1, P 2, 및 P 3)를 조립하여 플로우 반응 시스템을 완성하였다 (M 1 및 M 2: 내경(Ψ) = 250 μm; R 1: Ψ = 1000 μm, 길이(L) = 100 cm; R 2: Ψ = 1000 μm, L = 50 cm; P 1, P 2, 및 P 3: Ψ = 1000 μm, L=50 cm).
3,5-다이브로모-6-메틸피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-Methyltetrahydrofuran, 2-MeTHF) 용매에 0.1 M의 농도로 용해시킨 후 P 1을 통하여 8 mL/분의 유속으로 주입하고, n-부틸리튬(n-butyllithium)을 헥세인 용매에 0.404 M (1.01 당량)의 농도로 용해시킨 후 P 2를 통하여 2 mL/분의 유속으로 주입하였다. 톨루엔설포닐 시아나이드(toluenesulfonyl cyanide, TsCN)는 다이클로로메테인 (dichloromethane, DCM) 용매에 0.96 M의 농도로 용해시킨 후 P 3를 통하여 1 mL/분의 유속으로 주입하였다. 상기 R 1 및 R 2의 플로우 반응은 -40℃에서 수행하였다. 그 후, 상기 R 2를 통과한, 플로우 반응이 진행된 용액을 NH4Cl (aq) 용액이 담긴 바이알에 30 초간 모아 반응을 ??칭(quenching) 한 후, 에틸아세테이트로 추출(extraction)을 진행하였다. 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고 필터하여 낮은 압력으로 용매를 농축시켰다. 그 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 여과하여 중간 생성물인 5-브로모-3-시아노-6-메틸피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트 (5-bromo-3-cyano-6-methylpyridin-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)를 90%의 수득률로 수득하였다.
② 배치(batch) 공정 단계
상기 중간 생성물인 5-브로모-3-시아노-6-메틸피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트에 4-피리디닐보론산(4- pyridinylboronic acid) 1.2 당량, Pd(OAc)2 4 몰%, 디사이클로헥실(2′,6′-디메톡시[1,1′-바이페닐]-2-일)포스판 (dicyclohexyl(2′,6′-dimethoxy[1,1′-biphenyl]-2-yl)phosphane, SPhos) 5 몰%, 및 K3PO4 1.4 당량을 첨가하고, n-부탄올 용매에 0.13 M의 농도로 용해시킨 후, 85℃에서 3 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후 온도를 낮추고, 메탄올로 셀라이트 필터한 후, 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올 = 20:1)로 여과하여, 밀리논을 65%의 수득률로 수득하였다.
실시예 2. 밀리논 유도체 합성법(Milrinone synthesis method) 2 (도 2)
상기 밀리논 합성법 1과 동일한 플로우 반응 시스템을 사용하였다. 3,5-다이브로모피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(3,5-dibromopyridin-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)를 2-MeTHF 용매에 0.1 M의 농도로 용해시킨 후 P 1을 통하여 8 mL/분의 유속으로 주입하고, n-부틸리튬(n-butyllithium)을 헥세인 용매에 0.404 M (1.01 당량)의 농도로 용해시킨 후 P 2를 통하여 2 mL/분의 유속으로 주입하였다. TsCN를 DCM 용매에 0.96 M의 농도로 용해시킨 후 P 3를 통하여 1 mL/분의 유속으로 주입하였다.
상기 R 1 및 R 2의 플로우 반응은 -40℃에서 수행하였다. 그 후, 상기 R 2를 통과한, 플로우 반응이 진행된 용액을 NH4Cl (aq) 용액이 담긴 바이알에 30 초간 모아 반응을 ??칭(quenching) 한 후, 에틸아세테이트로 추출(extraction)을 진행하였다. 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고 필터하여 낮은 압력으로 용매를 농축시켰다. 그 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 여과하여 중간 생성물인 5-브로모-3-시아노피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)를 90%의 수득률로 수득하였다.
② 배치(batch) 공정 단계
상기 중간 생성물 5-브로모-3-시아노피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트에 각각의 보론산 화합물(4-메틸페닐 보론산, 3,5-다이메틸페닐 보론산, 또는 3-메톡시페닐 보론산) 1.2 당량, Pd(OAc)2 4 몰%, Ad2BnP 5 몰%, 및 K2PO3 2.2 당량을 첨가하고, 톨루엔:물 용매에 0.15 M의 농도로 용해시킨 후, 50℃에서 30 분 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후 낮은 압력으로 용매를 제거한 후 실리카겔로 여과하였다. 이후, THF/메탄올 용매에서 0.03 M의 농도로 용해시킨 후, 1 N NaOH 10 당량을 첨가하여 50℃에서 1 시간 동안 반응을 진행시킨 후, 온도를 낮추었다. 그 후, 산-염기 작업(acid-base work up)을 진행하여 조생성물을 수득한 후, 헥세인 용매로 세척하여 밀리논 유도체인 하기 화합물 1내지 3을, 각각, 85%의 수득률로 수득하였다:
[화합물 1]
[화합물 2]
[화합물 3]
실시예 3. 유기리튬 시약 당량 별 리튬화 생성물
상기 실시예 1 및 실시예 2의 밀리논 유도체의 합성 단계에서, 위치 선택적 리튬화 반응 생성물의 수득률을 최대화하는 유기리튬 시약의 당량 범위를 조사하였다. 도 3 및 하기 표 1을 참조하여 설명하면, n-BuLi 시약의 당량이 1.01 당량 내지 1.15 당량일 때, 높은 수득률의 생성물이 수득되는 것을 확인하였다.
| 엔트리a | n-BuLi (당량) | 유속 X/Y (mL/분) | 잔류 시간 (초) | 수율 (%) |
| 1 | 1.15 | 8/2 | 2.35 | 47% (8%b) |
| 2 | 1.15 | 6/1.5 | 3.14 | 35% (7%b) |
| 3 | 1.15 | 4/1 | 4.71 | 29% (5%b) |
| 4 | 1.05 | 8/2 | 2.35 | 73% (7%b) |
| 5 | 1.03 | 8/2 | 2.35 | 82% (3%b) |
| 6c | 1.02 | 8/2 | 2.35 | 87% (6%b) |
| 7c | 1.01 | 8/2 | 2.35 | 96%d |
(상기 표 1에서, a는 내부 표준, 디클로로메탄에 근거한 1H NMR에 의해 결정되는 것이고, b는 이양성자화된 부산물이고, c는 MeOH를 사용하여 인라인 양성자화된 것이고, d는 분리된 생성물임.)
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- (a) 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물 및 유기리튬 시약을 제 1 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 1 중간 생성물을 수득하는 것; 및
(b) 상기 제 1 중간 생성물 및 TsCN을 제 2 플로우 튜브 반응기에 주입하여 반응시킴으로써 제 2 중간 생성물을 수득하는 것
을 포함하는, 연속 흐름 공정; 및
(c) 상기 제 2 중간 생성물을 R2-B(OH)2와 위치선택적 스즈키-미아우라 커플링 반응시킴으로써 하기 화학식 2로서 표시되는 밀리논 유도체를 수득하는 것
을 포함하는, 밀리논 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
;
[화학식 2]
;
상기 화학식 1 및 상기 화학식 2에서,
R1은 수소; 또는 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기이고,
R2는 할로젠기, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C3-10 헤테로아릴기이며,
상기 C6-10 아릴기 또는 C3-10 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬기, 선형 또는 분지형의 C1-6 알콕시기, 및 C3-10 시클로알킬기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것이고,
상기 C3-10 헤테로아릴기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 헤테로 원소로서 포함하는 것임.
- 제 1 항에 있어서,
상기 R2는 할로젠기, 피리디닐기, 티오페닐기,,
,
, 및
중에서 선택되는 것이며,
상기 Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 선형 또는 분지형의 C1-3 알킬기, 또는 할로젠기 중에서 선택되는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 유기리튬 시약은 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, n-헥실리튬, 2-에틸헥실리튬, 아이소프로필마그네슘·리튬클로라이드, 또는 n-옥틸리튬 중에서 선택되는 하나 이상인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 유기리튬 시약은 0.5 당량 내지 5 당량인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)는 Pd-함유 촉매 존재 하에서 수행되는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)는 염기 화합물 존재 하에서 수행되는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서,
상기 염기 화합물은 Na2CO3, K2CO3, KOtBu, Cs2CO3, K3PO4, NaOH 및 NEt3 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)는 알코올, 톨루엔, 및 물 중에서 선택되는 하나 이상의 용매 존재 하에서 수행되는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로서 표시되는 화합물의 주입 유속은 7 mL/분 내지 9 mL/분이고, 상기 유기리튬 시약의 주입 유속은 1 mL/분 내지 3 mL/분이고, 상기 TsCN의 주입 유속은 0.5 mL/분 내지 1.5 mL/분인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (a)의 반응 시간은 1 초 내지 3 초이고, 상기 (b)의 반응 시간은 7 초 내지 9 초인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (a) 및 (b)의 반응 온도는, 각각 독립적으로, -80℃ 내지 0℃인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)의 반응 온도는 30℃ 내지 120℃인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)의 반응 시간은 10 분 내지 8 시간인 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 플로우 튜브 반응기 및 상기 제 2 플로우 튜브 반응기의 내경은, 각각 독립적으로, 900 ㎛ 내지 1100 ㎛인 것인,
밀리논 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (c)는 염기 처리하는 것을 추가 포함하는 것인, 밀리논 유도체의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200110209 | 2020-08-31 | ||
| KR20200110209 | 2020-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220029525A true KR20220029525A (ko) | 2022-03-08 |
| KR102670311B1 KR102670311B1 (ko) | 2024-05-30 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024014637A1 (ko) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | 이화여자대학교 산학협력단 | 연속 흐름 공정을 포함하는 페람파넬 유도체의 제조 방법 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024014637A1 (ko) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | 이화여자대학교 산학협력단 | 연속 흐름 공정을 포함하는 페람파넬 유도체의 제조 방법 |
| KR20240008565A (ko) | 2022-07-12 | 2024-01-19 | 이화여자대학교 산학협력단 | 연속 흐름 공정을 포함하는 페람파넬 유도체의 제조 방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109970795B (zh) | 吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用 | |
| Chelucci et al. | Enantiomerically pure pyridine and 2, 2′-bipyridine thioethers: new N–S chiral ligands for asymmetric catalysis. Palladium-catalyzed allylic alkylation | |
| Blough et al. | Reduction of isoquinoline and pyridine-containing heterocycles with lithium triethylborohydride (Super-Hydride®) | |
| CN111499586A (zh) | 5,5`-三氮烯桥连双(2-甲基-4-硝基-1,2,3-三唑)化合物的合成方法 | |
| CN108358868B (zh) | 2-取代苯并噻唑类化合物的制备方法 | |
| Cheng et al. | Cu-Pybox catalyzed synthesis of 2, 3-disubstituted imidazo [1, 2-a] pyridines from 2-aminopyridines and propargyl alcohol derivatives | |
| KR102670311B1 (ko) | 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법 | |
| KR20220029525A (ko) | 연속 흐름 공정을 포함하는 밀리논 유도체의 제조방법 | |
| KR102207333B1 (ko) | 4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법 | |
| EP2123639A1 (en) | Process for production of 2,3'-bipyridyl-6'-one | |
| CN107915653B (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
| CN103748065B (zh) | 2－烯基胺化合物的制造方法 | |
| KR20140042805A (ko) | 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법 | |
| CN113845509B (zh) | 吲哚基取代螺[环丁烷-1，1′-茚]类化合物的合成方法 | |
| CN108929349A (zh) | 溴化葡萄糖衍生苯并咪唑盐及其氮杂环卡宾钯(ii)配合物制备方法和用途 | |
| CN112774734B (zh) | 一种用于合成喹啉类化合物的铜催化剂及其制备方法 | |
| CN112778272B (zh) | 一种2,2′-联氮杂芳环类双齿配体及其制备方法和应用 | |
| CN114853658A (zh) | 一种以咔唑和对溴苯酚原料的9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法 | |
| KR102133202B1 (ko) | 질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법 | |
| CN110845363B (zh) | 一种邻烯基芳香腈化合物及其制备方法 | |
| CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
| KR102346187B1 (ko) | 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법 | |
| CN110283040B (zh) | 3-甲基-d3-苄溴的合成方法 | |
| CN109912640A (zh) | 一种2-吡咯烷酮类化合物的制备方法 | |
| CN111303029B (zh) | 一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |