KR20220023276A - Srebp2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Srebp2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 SREBP2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 SREBP2의 mRNA 또는 단백질의 발현 또는 활성을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 감염성 질환 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명이 제공하는 SREBP2의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물은 감염에 따른 염증성 사이토카인의 방출 및 혈관 장벽 붕괴를 억제하고, 생존율을 향상시키는 효과를 나타내어 감염성 질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명이 제공하는 SREBP2의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물은 감염에 따른 염증성 사이토카인의 방출 및 혈관 장벽 붕괴를 억제하고, 생존율을 향상시키는 효과를 나타내어 감염성 질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 SREBP2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 SREBP2의 mRNA 또는 단백질의 발현 또는 활성을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 감염성 질환 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)라고 하는 새로운 인간 코로나 바이러스의 유행성 전염병이 최근 전 세계에 빠르게 확산되어 세계 보건에 위협을 가하고 있다. 놀랍게도, SARS-CoV-2 감염증 환자에서 관찰되는 증상은 이전에 보고된 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 및 중동 호흡기 증후군 (MERS)과 같은 다른 바이러스 감염증과 유사하다. 이 환자들 중 다수는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 사이토카인 분비 증후군 (CRS), 다기관 부전 (MOF) 및 패혈증과 같은 폐렴 관련 증상이 관찰되었다. SARS-CoV-2 감염증 치료에 사용할 수 있는 승인된 요법이나 효과적인 치료제는 아직까지 확인되지 않고 있다. SARS-CoV-2 감염증의 전염병에 대응하여, 백신 연구 및 개발을 위한 세계적 노력은 속도와 규모면에서 전례가 없다. 하지만, 백신 개발에는 여전히 많은 시간이 필요하기 때문에 SARS-CoV-2 감염증 환자의 사망률을 낮추기 위한 효과적인 치료법의 개발이 시급한 실정이다.
한편, SREBP(Sterol regulatory element binding proteins)는 지질 콜레스테롤 생합성에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 기본-나선-루프 헬릭스-류신 지퍼 전사인자로 잘 알려져 있다. 이러한 SREBP 전사 인자는 MAPK 활성화 경로를 통해 지질 콜레스테롤 및 지방산 유전자 발현을 조절하는 것으로 보고되었다. SREBP 전사 인자는 진핵생물에서 지질 생합성 및 스테롤 항상성에 중요한 조절자이며, 포유류에서는 SREBP가 지방 상태에 관여하는 콜레스테로제닉 및 지방 형성 유전자의 발현을 촉진하기 위해 섭식 상태에서 매우 활성화되어 있다. 그런데, 최근 소포체(ER) 스트레스, 염증, 세포사멸(apoptosis) 및 자가포식(autophagy)과 같은 다양한 병원성 과정이 SREBP와 관련되어 있다는 것이 보고된 바 있고, 손상된 조직의 경화과정에도 SREBP 발현이 관련되어 있다.
최근에 공개된 연구에 따르면, 세포에서 Sestrin1(SESN1)의 전사가 SREBP2에 의해 조절되며, SESN1이 SREBP2의 표적 유전자이고 SESN1이 콜레스테롤 생합성을 억제한다는 것이 확인되었다. SREBP2에 의해서 SESN1과 PCSK9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9)의 발현 수준이 증가하여 지질 생합성을 억제한다. SESN1이 간 콜레스테롤 생합성에 영향을 미치는지 관찰하기 위해, 마우스를 로바스타틴으로 처리하여 HMGCR 활성을 억제하고 콜레스테롤 생합성을 차단하였다. 최근에 공개된 데이터에 따르면, 콜레스테롤 공급 후, SESN1-/- 마우스 간에서 인산화된 AMPK가 현저히 감소했고, mTORC1은 변화하지 않았는데, 이는 SESN1이 AMP 키나제 경로 활성화를 통해 콜레스테롤 생합성을 억제하는 기능을 한다는 것을 의미한다.
그러나, SREBP2 및 SESN1/PCSK9의 콜레스테롤 생합성이 감염 과정 동안에 세포 및 조직 손상, 그리고 궁극적으로는 염증의 유도와 어떻게 관련되어 있는지에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자는 감염성 질환과 SREBP2와의 연관성에 대해 연구를 진행하던 중, SREBP2의 발현 수준이 감염성 질환 환자의 혈액에서 현저하게 증가되어 있으며, 이를 억제하면 염증성 사이토카인의 생성과 혈관 장벽의 붕괴를 저해하여, 궁극적으로는 질환이 예방 또는 치료되고 사망률이 현저히 낮아질 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 시험물질을 SREBP2를 발현하는 세포에 접촉시키는 단계; (b) 상기 시험 물질을 접촉시킨 세포와 시험 물질을 접촉하지 않은 대조군 세포에서 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 측정된 발현 또는 활성 수준을 대조군으로부터 측정된 발현 수준 또는 활성 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는, 감염성 질환 예방 또는 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 시험물질을 SREBP2를 발현하는 세포에 접촉시키는 단계; (b) 상기 시험 물질을 접촉시킨 세포와 시험 물질을 접촉하지 않은 대조군 세포에서 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 측정된 발현 또는 활성 수준을 대조군으로부터 측정된 발현 수준 또는 활성 수준과 비교하는 단계;를 포함하는, 감염성 질환 예방 또는 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명자는 본 발명의 일 실시예를 통해 감염성 질환의 환자 혈액에서 SREBP2가 현저히 증가되어 있다는 것을 확인하였고, 이의 발현 또는 활성을 억제하면 감염에 따른 염증성 사이토카인의 분비와 혈관 장벽의 붕괴가 억제되고 사망률이 현저히 개선될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 '치료'는 질환의 발생 또는 재발 억제, 증상의 완화, 질병의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선, 호전, 완화 또는 개선된 예후를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 '예방'은 질환의 발병을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 '단백질'은 '폴리펩타이드(polypeptide)' 또는 '펩타이드(peptide)'와 호환성 있게 사용되며, 예컨대, 자연 상태의 단백질에서 일반적으로 발견되는 바와 같이 아미노산 잔기의 중합체를 말한다.
본 명세서에서 '폴리뉴클레오티드(polynucleotide)' 또는 '핵산'은 단일 또는 이중 가닥의 형태로 된 데옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid, DNA) 또는 리보핵산(ribonucleic acid, RNA)를 말한다. 다른 제한이 없는 한, 자연적으로 생성되는 뉴클레오티드와 비슷한 방법으로 핵산에 혼성화되는 자연적 뉴클레오티드의 공지된 아날로그도 포함된다. 일반적으로 DNA는 아데닌(adenine, A), 구아닌(guanine, G), 시토신(cytosine, C), 티민(thymine, T) 등 네 가지 염기로 구성되어 있으며, RNA는 티민 대신 우라실(Uracil, U)을 가지고 있다. 핵산 이중 가닥에서 A는 T 또는 U, C는 G 염기와 수소결합을 이루는데, 이러한 염기의 관계를 '상보적(complementary)'이라고 한다.
한편, 'mRNA(messenger RNA 또는 전령 RNA)'는 단백질 합성 과정에서 특정 유전자의 염기서열의 유전 정보를 리보솜(ribosome)으로 전달하여 폴리펩티드 합성(단백질 번역, translation)의 청사진 역할을 하는 RNA이다. 유전자를 주형(template)으로 하여 단일 가닥의 mRNA가 전사(transcription) 과정을 통하여 합성된다.
본 발명에서 치료의 대상이 되는 상기 '감염'은 하나 또는 두 종류 이상의 외인성 박테리아(세균, 그람 음성균 또는 그람 양성균을 모두 포함한다), 바이러스, 곰팡이(균)가 몸속에 침입하여 정착, 증식, 기생상태가 되는 것을 의미하며, 감염성 질환은 병원체의 감염의 결과로 생체에서 반응을 일으켜서 발생하는 모든 질환일 수 있다. 감염성 질환의 결과로 나타나는 반응은 염증, 통증, 발열, 피로감, 부종, 혈압 강하 등이 있을 수 있다.
본 발명에서 상기 감염성 질환은 바람직하게는 감염성 염증 질환일 수 있으며, 더 바람직하게는 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염증, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 감염증, 중동 호흡기 증후군(MERS), 살모넬라증(salmonellosis), 식중독, 장티푸스, 파라티푸스, 전신성 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 폐렴, 폐결핵, 결핵, 감기, 인플루엔자, 기도 감염, 비염, 비인두염, 중이염, 기관지염, 임파선염, 이하선염, 림프절염, 구순염, 구내염, 관절염, 근육염, 피부염, 혈관염, 치은염, 치근막염, 각막염, 결막염, 창상 감염, 복막염, 간염, 골수염, 봉소염, 수막염, 뇌염, 뇌농양, 뇌척수염, 뇌막염, 골수염, 신장염, 심장염, 심내막염, 장염, 위염, 식도염, 십이지장염, 대장염, 요로염, 방광염, 질염, 자궁경부염, 난관염, 감염성 홍반, 세균성 이질, 농양 및 궤양, 균혈증, 설사, 이질, 위장염, 위장관염, 비뇨생식기 농양, 개방성 창상 또는 상처의 감염, 화농성 염증, 농양, 종기, 농피증, 농가진, 모낭염, 봉소염, 수술 후 상처 감염, 피부열상증후군, 피부화상증후군, 혈전성 혈소판 감소증, 용혈성 요독 증후군, 신부전증, 신우신염, 사구체신염, 신경계 농양, 중이염, 부비동염, 인두염, 편도선염, 유양돌기염, 연조직염, 치성 감염, 누낭염, 늑막염, 복부 농양, 간농양, 담낭염, 비장 농양, 심낭염, 심근염, 태반염, 양수염, 유방염, 유선염, 산욕열, 독소성 쇼크증후군(toxic shock syndrome), 라임(lyme)병, 가스 회저, 아테롬성 동맥경화증, 마이코박테리움 아비움 증후군(MAC), 장출혈성 대장균(EHEC) 감염증, 장병원성 대장균(EPEC) 감염증, 장침습성 대장균 감염증(EIEC), 메치실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 감염증, 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA) 감염증 및 리즈테리아증(listerosis)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 '패혈증'은 감염성 질환의 합병증으로 나타나는 전신성 염증 반응 증후군으로 원인을 조기에 신속하고 정확하게 진단하지 못할 경우에는 중증 패혈증(severe sepsis)이나 패혈성 쇼크(septic shock), 폐, 신장, 간, 순환기 등의 기능 장애까지 초래되는 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 파종성 혈관내 응고 증후군 (DIC), 급성 호흡 촉박 증후군 (ARDS) 또는 급성 신부전 (AKI)으로 진행되어 사망할 수 있는 치명적인 질환이다.
본 발명에서 상기 패혈증은, 패혈증의 최종 단계와 관련된 패혈증, 중증 패혈증, 패혈증성 쇼크 및 패혈증에 수반하는 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 파종성 혈관내 응고 증후군 (DIC), 급성 호흡 촉박 증후군 (ARDS) 또는 급성 신부전 (AKI)의 발병을 포함하나, 이에 제한되지 않으며 패혈증의 모든 단계를 포함한다.
본 발명에서 상기 중증급성호흡기증후군 바이러스 2는 코로나에 속하는 RNA 바이러스로서, SARS-CoV-2, COVID-19, 코비드-19, 코로나-19, 2019-nCoV, 2019 신종 코로나바이러스, coronavirus disease 2019 등으로 불리고 있다. 본 발명에서 상기 SARS-CoV-2는 감염 과정에서 다양한 돌연변이를 일으켜 변종이 발생할 수 있으며, 이들 변종 또한 본 발명의 상기 SARS-CoV-2에 모두 포함이 될 수 있다.
본 발명에서 상기 SREBP2는 지질의 항상성 및 대사를 조절하는 전사 인자로서, 내인성 콜레스테롤, 지방산, 트리아실 글리세롤 및 인지질 합성에 필요한 효소의 발현을 정밀하게 조절한다. SREBP2는 SREBF2(sterol regulatory element binding transcription factor 2)로도 알려져 있고, 인간에서 SREBP2 유전자에 의해 암호화된다. SREBP2 단백질의 아미노산 서열과 mRNA 염기 서열은 Genebank accession number NP_004590.2 (단백질), NM_004599.4 (mRNA) 등으로 공지되어 있으며, 바람직하게는 서열번호 1(단백질) 또는 서열번호 2(mRNA)로 표시될 수 있다.
[서열번호 1]; full-length SREBP2의 단백질
MDDSGELGGL ETMETLTELG DELTLGDIDE MLQFVSNQVG EFPDLFSEQL CSSFPGSGGS
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LACRHLPLSF LSSPGQRAVL LAEAARTLEK VGDRRSCNDC QQMIVKLGGG TAIAAS
[서열번호 2]; full-length SREBF-2 mRNA sequences
atggacgaca gcggcgagct gggtggtctg gagaccatgg agaccctcac ggagctgggc
gacgagctga ccctgggaga catcgacgag atgctgcaat ttgtcagtaa tcaagtggga
gagttccctg acttgttttc agaacagctg tgtagctcct ttcctggcag tggtggtagt
ggtagcagca gcggcagcag tggcagcagc agcagcagca gcaatggcag gggcagcagc
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본 발명에서 상기 SREBP2의 발현 또는 활성 억제제는 SREBP2 유전자의 발현 억제제, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 억제제를 포함한다.
본 발명에서 상기 'SREBP2 유전자의 발현 억제제'는 세포 내에서 SREBP2 유전자의 발현 또는 활성을 감소시키는 물질을 말하며, SREBP2 유전자에 특이적으로 결합하는 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 구체적으로는 SREBP2 유전자에 직접적으로 작용하거나 또는 SREBP2 유전자의 상위 조절자에 간접적으로 작용하여 SREBP2 유전자의 발현을 전사 수준에서 감소시키거나, 발현된 SREBP2 유전자의 분해를 증가시키거나, 그 활성을 방해함으로써, SREBP2 유전자의 발현 수준 또는 그 활성을 감소시키는 물질을 지칭한다.
이는 상기 유전자를 억제할 수 있는 당업계에 공지된 표준 기법을 통해 세포에 처리될 수 있는 핵산 또는 폴리펩티드 같은 생물학적 분자, 화합물, 세균이나 식물 또는 동물로부터 분리된 추출물 등을 제한 없이 포함하나, 그 예로 SREBP2 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(short interfering RNA: siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (short hairpin RNA: shRNA), 압타머, 리보자임(ribozyme), 저분자 화합물, 유전자 가위(CRISPR/Cas-9), DNAzyme, PNA(protein nucleic acid) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 발현 억제제는 SREBP2 유전자에 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 압타머, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명에서 상기 '안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide)'는 자연 발생적인 염기, 당 및 당간(intersugar) 연결로 이루어진 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 단량체의 올리고머 또는 중합체를 지칭한다. 또한, 이 용어는 유사하게 기능하는 비-자연 발생적인 단량체 또는 그의 부분을 포함하는 변형된 또는 치환된 올리고머를 포함한다. 치환된 올리고머의 혼입은 세포 흡수 증대 또는 뉴클레아제 내성 증가를 비롯한 인자에 기초하며, 당업계에 공지된 바와 같이 선택될 수 있다. 전체 올리고뉴클레오티드 또는 그의 일부분이 치환된 올리고머를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 이들의 표적에 대한 친화성을 증가시 키고 표적 서열의 미스매치(mismatch)에 대한 내성을 제공하도록 당업계에 공지된 방법으로 변형된 올리고머 모방체, 예를 들어 펩티드 핵산(PNA) 및 고정(locked) 핵산(LNA)을 포함할 수 있다. 또한, 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드는 천연형 올리고뉴클레오티드, 포스포로티오에이트형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 포스포로디티오에이트형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 메틸포스포네이트형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 포스포르아미데이트형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, H-포스포네이트형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 트리에스테르형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 알파-아노머형 올리고데옥시리보뉴클레오티드, 펩티드 핵산, 그외 인조 핵산 및 핵산-변형된 화합물을 포함한, 변형된 올리고뉴클레오티드 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. SREBP2 염기서열에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고 뉴클레오티드 분자는 표준 분자 생물학 기술, 예를 들어 화학적 합성 방법 또는 재조합 방법을 이용하여 분리 또는 제조하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 '작은 간섭 RNA(short interfering RNA: siRNA)'는 SREBP2 유전자에 특이적으로 작용하여 SREBP2 RNA를 절단(cleavage)하여 RNA 간섭(RNAi: RNA interference)현상을 유도할 수 있는 이중사슬 RNA를 말한다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운(knockdown) 방법으로서 또는 유전자치료 방법으로 제공될 수 있다. siRNA는 식물, 벌레, 초파리 및 기생충에서 처음으로 발견되었으나, 최근에 siRNA를 개발/이용하여 포유류 세포 연구에 응용되었다. SREBP2 유전자에 대한 siRNA는 SREBP2 유전자 핵산 서열의 일부 또는 전부와 상동인 서열을 포함하는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 포함하는 안티센스 RNA 가닥으로 구성되어 세포 내에서 SREBP2 RNA에 혼성화될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 상기 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치 즉 대응하는 염기가 상보적이지 않음, 벌지 즉 일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 전체 길이는 10 내지 100 염기, 바람직하게는 15 내지 80 염기일 수 있고, 구체적으로는 20 내지 70 염기, 보다 구체적으로는 20 내지 30 염기일 수 있다. 상기 siRNA 분자는 자기-상보성 센스 및 안티센스 가닥 사이에 짧은 뉴클레오티드 서열 예컨대, 약 5- 15 nt이 삽입된 형태를 가질 수 있으며, 이 경우 뉴클레오티드 서열의 발현에 의해 형성된 siRNA 분자는 분자내 혼성화에 의하여 헤어핀 구조를 형성하게 되며, 전체적으로는 스템-앤드-루프(stem and loop) 구조를 형성하게 될 수있다. 이 스템-앤드-루프 구조는 인 비트로 또는 인 비보에서 프로세싱되어 RNAi를 매개할 수 있는 활성의 siRNA 분자를 생성한다.
본 발명에서 상기 '짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA: shRNA)'는 RNA 간섭을 통해 유전자 발현을 침묵시키는데 사용될 수 있는 단단한 헤어핀 턴을 만드는 RNA 서열을 갖는 RNA 분자를 말한다. shRNA 헤어핀 구조는 세포 기작에 의해 siRNA로 절단되고, 이는 이어서 RNA-유도 침묵 복합체 (RISC)에 결합될 수 있다. 이 복합체는 그에 결합되는 siRNA에 매치되는 mRNA에 결합하여 절단될 수 있다. siRNA의 서열은 전장 표적 유전자 또는 그의 하위서열에 상응할 수 있다. siRNA는 유전자에 "표적화"되며, 여기서 siRNA의 듀플렉스 부분의 뉴클레오티드 서열이 표적화된 유전자의 뉴클레오티드 서열에 실질적으로 상보적일 수 있다. siRNA 서열 듀플렉스는 상보적 염기-쌍형성 상호작용을 통해 함께 siRNA를 가져와 RNA를 표적화하기에 충분한 길이일 필요가 있으며, 다양한 길이일 수 있다. siRNA의 길이는 바람직하게는 10개 이상의 뉴클레오티드고, 표적 RNA와 안정하게 상호작용하기에 충분한 길이; 구체적으로 10-30개 뉴클레오티드; 보다 구체적으로 10 내지 30개 사이의 임의의 정수, 예컨대 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30개의 뉴클레오티드일 수 있다. 상기 "충분한 길이"는 예상된 조건하에 목적하는 기능을 제공하기에 충분히 큰 길이인 10개 이상의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드를 의미한다. shRNA는 재조합 DNA 기술을 이용하여 벡터에 클로닝될 수 있다.
본 발명에서 상기 '압타머(aptamer)'는 특정의 3차원 입체형태를 채택하는 능력에 의해 SREBP2 유전자와 결합하여 이에 대해 길항 효과를 갖는 핵산 리간드 분자를 말한다. 전형적으로 압타머는 규정된 이차 및 삼차 구 조, 예컨대 스템-루프구조로 접혀지는 15-50 염기 길이의 작은 핵산일 수 있다. 압타머는 10 6, 10-8, 10-10, 또는 10 -12 보다 적은 kd로 표적 분자와 결합하는 것이 바람직할 수 있다. 압타머는 매우 고도의 특이성을 가지는 표적 분자와 결합할 수 있다. 또한, 압타머는 다수의 리보뉴클레오티드 단위, 데옥시리보뉴클레오티드 단위, 또는 두 가지 유형의 뉴클레오티드 잔기의 혼합물로 구성될 수 있다. 압타머는 하나 이상의 변형된 염기, 당 또는 포스페이트 주쇄 단위를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 '리보자임(ribozyme)'은 촉매 활성을 갖는 RNA 분자를 말한다. 다양한 활성을 갖는 리보자임이 공지되어 있으며, SREBP2 유전자의 유전자의 리보자임은 공지된 또는 인공적으로 생성된 리보자임을 포함하며, 선택적으로 표적 특이적 RNA 절단 활성을 갖는 리보자임이 공지의 표준 기법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 '저분자 화합물'은 생체에 존재하는 생체 고분자 이외의 천연 유래의 화학물질 또는 비천연 유래의 화학물질을 말하며, 표적 조직 특이적인 화합물 또는 비천연 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 '유전자 가위(CRISPR/Cas-9)'은 가이드 RNA의 서열 및 CRISPR 효소의 단백질 또는 폴리펩타이드를 포함하여 이의 발현 또는 활성 유도에 관여하는 모든 요소를 포함하는 것으로서, 상기 CRISPR-Cas-9 시스템은 가이드 RNA 및 CRISPR 효소가 복합체(complex)를 형성하는 RNP(ribonucleoprotein) 시스템일 수 있다. 이때, 상기 RNP는 단백질-RNA 복합체로, RNA와 RNA-결합(binding) 단백질의 상호작용에 의해 형성되는 복합체의 형태를 의미할 수 있다.
본 발명에서 상기 'SREBP2 단백질의 발현 억제제'는 SREBP2 단백질의 발현을 조절하는 상기 SREBP2 유전자의 발현을 억제하는 물질, 또는 이미 발현된 단백질을 분해하는 물질을 의미한다.
본 발명에서 상기 'SREBP2 단백질의 활성 억제제'는 SREBP2 단백질의 활성 또는 작용을 감소시키는 물질을 말하며, SREBP2 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 유사체(mimetics), 앱타머, 항체, 천연추출물, 합성화합물 또는 이들의 조합일 수 있으며, 예를 들어, SREBP2 단백질에 결합하는 다클론 항체, 단클론 항체, 또는 재조합 항체 등을 포함하는 항체일 수 있다. 또한, 상기 펩티드모방체는 치료제로서 특정 폴리펩티드의 구조 및 바람직한 특징을 모방하는 화합물을 지칭한다.
상기 SREBP2 유전자와 단백질의 서열은 공지된 데이터 베이스인 GenBank 등에서 당업자가 손쉽게 얻을 수 있으므로 이를 이용하여 상기 유전자의 발현을 억제할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 압타머, 항체 등은 공지의 표준 기법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 '항체'는 SREBP2 단백질에 결합하여 SREBP2의 활성을 억제할 수 있는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 말한다. 상기 항체는 SREBP2 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 SREBP2 단백질이 규명되었으므로 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 SREBP2 단백질에 대한 항체를 용이하게 제조할 수 있다. 상기 다클론 항체는 상기한 SREBP2 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능할 수 있다. 상기 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method), 또는 파지 항체 라이브러리 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함할 수 있다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, 예를 들어 Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 Fatostatin A를 이용하여 SREBP2 단백질의 활성을 약리학적으로 억제하거나, shRNA를 이용하여 SREBP2 유전자의 발현을 억제한 결과 감염에 따른 염증성 사이토카인의 분비, 혈관 장벽의 붕괴가 저해되고, 패혈증 동물모델의 생존율이 현저히 향상되는 것으로 확인된 바 있다.
본 발명에서 상기 SREBP2 발현 또는 활성 억제제는 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 부여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말하여, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 SREBP2 발현 또는 활성 억제제를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 감염성 질환의 예방 및 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 건강식품으로는 SREBP2 발현 또는 활성 억제제를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, SREBP2 발현 또는 활성 억제제과 감염성 질환에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 기능성 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 SREBP2 발현 또는 활성 억제제를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, SREBP2 발현 또는 활성 억제제를 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 SREBP2 발현 또는 활성 억제제의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.1 내지 90 중량%이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 SREBP2 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 식품 조성물은 특히, 감염성 질환에 효과가 있는 것으로 알려진 활성 성분과 함께 혼합하여 건강기능식품 또는 식이보충제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 시험물질을 SREBP2를 발현하는 세포에 접촉시키는 단계; (b) 상기 시험 물질을 접촉시킨 세포와 시험 물질을 접촉하지 않은 대조군 세포에서 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 측정된 발현 또는 활성 수준을 대조군으로부터 측정된 발현 수준 또는 활성 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는, 감염성 질환 예방 또는 치료제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
(a) 시험물질을 SREBP2를 발현하는 세포에 접촉시키는 단계;
본 발명의 SREBP2 단백질을 발현하는 세포 또는 조직은 SREBP2 단백질이 내인적으로(endogenous) 발현 또는 일시적으로 SREBP2 고발현된 세포 또는 조직을 포함하며, 이에 특별히 제한되지 않는다. 본 발명 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 '시험물질'은 SREBP2의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다. 상기 시험물질은 siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA), 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids), 펩타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 앱타머, 천연추출물 또는 화학물질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 (a) 단계에서 사용되는 세포는 실험동물의 형태로 제공될 수 있으며, 이 경우 본 발명의 스크리닝 방법은 상기 실험동물에게 감염성 질병을 유발하는 단계를 추가로 포함하며, 시험물질과의 접촉은 비경구 또는 경구 투여, 정위주사를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니며, 당업자라면 시험물질을 동물에게 테스트하기 위해 적절한 방법을 선택할 수 있을 것이다.
시험물질과의 접촉은 시험물질을 세포 또는 조직 배양 배지에 추가한 후 세포를 일정 시간 배양하는 것을 의미한다. 상기 세포가 실험동물 형태로 제공될 때, 시험물질과의 접촉은 비경구 또는 경구 투여, 정위주사를 포함하는 이로 제한되는 것은 아니며, 당업자라면 시험물질을 동물에게 테스트하기 위해 적절한 방법을 선택할 수 있을 것이다.
(b) 상기 시험 물질을 접촉시킨 세포와 시험 물질을 접촉하지 않은 대조군 세포에서 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계;
상기 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준의 측정은 당업계에서 통상적인 발현 수준 확인 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 분석 방법의 예로 역전사중합체연쇄반응(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR), 경쟁적 RT-PCR(competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay, RPA), 노던 블랏팅(northern blotting), DNA 마이크로어레이 칩(microarray chip), RNA 염기서열분석(RNA sequencing) 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준 측정 방법은 당업계에서 공지되어 있는 방법은 제한 없이 사용할 수 있으며, 그 예로 웨스턴 블랏팅(western blotting), 닷 블랏팅(dot blotting), 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay), 방사능 면역분석법(RIA), 방사면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역 전기영동, 면역조직화학염색, 면역침전법(immunoprecipitation), 보체 고정 분석법, 유세포 분석법(FACS) 또는 단백질 칩 방법 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다
(c) 상기 측정된 발현 또는 활성 수준을 대조군으로부터 측정된 발현 수준 또는 활성 수준과 비교하는 단계;
상기 (b) 단계에서 측정된 발현 또는 활성 수준이 대조군으로부터 측정된 발현 또는 활성 수준보다 낮은 경우, 상기 시험 물질을 감염성 질환 예방 또는 치료제로 선택할 수 있다.
본 발명이 제공하는 SREBP2의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물은 감염에 따른 염증성 사이토카인의 방출 및 혈관 장벽 붕괴를 억제하고, 생존율을 향상시키는 효과를 나타내어 감염성 질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1A 내지 1H를 포함하는 도 1은 SARS-CoV-2 감염증(COVID-19)의 중증도를 진단하는 마커로서 SREBP2의 유용성을 환자의 혈액에서 분석한 결과이다.
도 2는 SREBF2 (A), SESN1 (B), PCSK9 (C), HMGCR (D), 및 LDLR (E)의 상대적인 mRNA 수준을 측정한 결과이다.
도 3A 내지 3F를 포함하는 도 3은 SREBP2 C-말단이 감염성 질환의 중증도를 반영하며, 진단 마커로서 활용이 될 수 있다는 것을 확인한 결과이다.
도 4A 내지 4I를 포함하는 도 4는 SREBP2 및 NF-κB를 저해하면 염증성 사이토카인과 SREBP2 관련 mRNA 수준이 저해됨을 확인한 결과이다.
도 5는 SARS-CoV-2 감염증(COVID-19) ICU 환자의 PBMC에 SN50 또는 Fatostatin A를 처리한 후 NF-κB의 활성을 평가한 결과이다.
도 6A 내지 6G를 포함하는 도 6은 SREBP2의 활성화가 콜레스테롤 방출 및 사이토카인 발현을 통해 혈관 염증성 반응에 필수적임을 확인한 결과이다.
도 7A 내지 7D를 포함하는 도 7은 SREBP2 및 NF-κB의 약리학적 억제는 폐 조직 손상을 방지하고, 감염성 질환 동물 모델의 생존율을 구제한다는 것을 확인한 결과이다.
도 2는 SREBF2 (A), SESN1 (B), PCSK9 (C), HMGCR (D), 및 LDLR (E)의 상대적인 mRNA 수준을 측정한 결과이다.
도 3A 내지 3F를 포함하는 도 3은 SREBP2 C-말단이 감염성 질환의 중증도를 반영하며, 진단 마커로서 활용이 될 수 있다는 것을 확인한 결과이다.
도 4A 내지 4I를 포함하는 도 4는 SREBP2 및 NF-κB를 저해하면 염증성 사이토카인과 SREBP2 관련 mRNA 수준이 저해됨을 확인한 결과이다.
도 5는 SARS-CoV-2 감염증(COVID-19) ICU 환자의 PBMC에 SN50 또는 Fatostatin A를 처리한 후 NF-κB의 활성을 평가한 결과이다.
도 6A 내지 6G를 포함하는 도 6은 SREBP2의 활성화가 콜레스테롤 방출 및 사이토카인 발현을 통해 혈관 염증성 반응에 필수적임을 확인한 결과이다.
도 7A 내지 7D를 포함하는 도 7은 SREBP2 및 NF-κB의 약리학적 억제는 폐 조직 손상을 방지하고, 감염성 질환 동물 모델의 생존율을 구제한다는 것을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험방법
1. 혈장 샘플
대구의 공중 보건소에서 SARS-CoV-2 감염증(COVID-19) 진단을 받은 영남대학교 병원 입원 환자로부터 전혈을 채취하였다. COVID-19 패혈증 환자는 패혈증 합의 회의위원회가 제공한 기준을 사용하여 정의되었다. 폐렴 및 패혈성 쇼크 환자 전혈은 영남대학교 병원에 입원한 환자들로부터 수집되었다. 건강한 지원자들이 대조군으로 사용되었다. 모든 환자에 대해 임상 데이터가 수집되었다. 전혈 수집 후 12 시간 내에 2000xg에서 5 분 동안 원심분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 인간 연구 프로토콜은 대구 영남대학교병원 임상시험 심사위원회의 승인을 받았다.
2. 환자 혈액 내 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤
환자 혈액 내 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 수치는 모듈식 DPE 시스템을 이용하여 분석하였다.
3. PBMC 분리 및 배양
건강한 지원자, SARS-CoV-2 폐렴 환자 또는 퇴원 환자의 샘플은 영남 대학교 의료 센터에서 입수했다. 헤파린 처리된 혈액 샘플을 4 시간 이내에 신선한 상태로 사용하였고, 제조업체의 권고에 따라 Ficoll-Hypaquek 또는 NycoPrepk를 사용하여 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 혈액에서 분리했다. 그 후, MACSprep?? PBMC 분리 키트를 이용해 정제된 PBMC를 수득하고, 1mM 피루브산나트륨, 2mM L-글루타민, 4.5mg/L글루코오스, 10mM HEPES 및 2mg/L 중탄산나트륨이 포함된 RPMI-1640에서 배양하였다.
4. SREBP2 전사 활성 분석
SREBP2의 전사 활성은 제조사의 프로토콜에 따라 Abcam(ab133111, Abcam)의 키트를 사용하여 ELISA 방법에 의해 결정되었다. 간략하게, 30 μg의 단백질 함량에 상응하는 핵 추출물을 컨센서스 SREBP-결합 서열(sterol regulatory element, SRE)을 갖는 이중 가닥 DNA 서열이 웰에 코팅 된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 핵 추출물을 4℃에서 밤새 플레이트에서 컨센서스 SRE를 갖는 코팅된 이중 가닥 DNA 서열과 혼성화시켰다. 활성화된 SREBP 전사 인자 복합체는 SREBP2에 특이적인 1차 항체 및 HRP에 접합된 2차 항체 첨가 후 450nm에서 검출했다.
5. NF-kB 전사 활동 분석
종래 공지된 바와 같이, 핵 추출물 제조 및 TransAM 분석을 수행하였다. 개별 NF-κB 서브 유닛의 활성은 ELISA-기반 NF-κB 패밀리 전사 인자 분석 키트를 사용하여 결정되었다. 간략하게, 핵 추출물(2 ㎍)을 NF-κB 컨센서스 올리고 뉴클레오티드로 코팅된 96-웰 플레이트에서 첨가하고 배양하였다. 포획된 복합체는 특정 NF-κB 1차 Ab와 함께 인큐베이션 되었고, 이어서 키트에 포함된 HRP-접합된 2차 항체를 사용하여 검출되었다. 마지막으로, 450 nm에서 OD값을 측정했다.
6. SREBP2 C-말단 ELISA
SREBP2 C-말단을 인식하는 항체를 사용하여 경쟁적 ELISA를 수행했다. SREBP2 C-말단(639-1031aa) 단백질을 2 μg/100 μl로 희석하여 Nunc-Immuno?? MicroWell?? 96 well plate에 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션 했다. 사용하기 전에, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고 30분 동안, 37℃에서 3% BSA로 차단하였다. 1차 항체 (1:2000 희석) 및 혈장 샘플(20μg)을 37℃에서 1시간 동안 예비 배양한 다음 예비 배양된 샘플을 펩티드 코팅된 플레이트로 옮기고 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 5회 세척하였다. 2차 항체(1:5000 희석)를 37℃에서 30분 동안 배양한 다음, 플레이트를 PBST로 5회 세척하였다. 세척된 플레이트를 10분 37℃에서 100㎕/웰의 TMB ELISA 기질로 처리한 다음, 정지 용액 100㎕/웰을 첨가하였다. 검출은 마이크로플레이트 리더로 450nm에서 수행되었다.
실험결과
1. SARS-CoV-2 감염증 환자의 PBMC에서 SREBP2가 높게 활성화되어 있었으며, 이어서 PBMC에 세포독성의 영향을 줌
SARS-CoV-2 감염증(COVID-19) 환자의 혈액에서, 총 콜레스테롤(Ch), 고밀도 지단백질(HDL-Ch) 및 저밀도 지단백질(LDL-Ch)의 수준은 정상인에 비해 낮았으며, 비-ICU(intensive care unit) 환자보다 ICU 환자에서 더 낮았다(결과 미도시). 각 그룹에서 현저한 동반 질환은 없었다. 분석에 따르면, SARS-CoV-2 감염증의 중증도가 비-ICU에서 ICU로 증가함에 따라 SREBP2 활성이 증가했으며(도 1A), 이는 콜레스테롤 수준의 경향과 반비례한다. SREBP2의 활성화 수준은 생존 환자보다 사망한 환자에서 높았으며(도 1B), 따라서, SREBP2는 SARS-CoV-2 감염증의 중증도에 대한 지표로 제안될 수 있다.
또한, SREBP2의 crosstalk 분자로 알려진 NF-κB는 SARS-CoV-2 감염증의 중증도가 증가함에 따라 유사한 증가 추세를 나타냈다(도 1C 및 1D). SARS-CoV-2 감염증의 중증도가 증가함에 따라 SREBP2 또는 NF-κB에 의한 IL-1β 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성도 증가했다(도 1E 및 1F).
SARS-CoV-2 감염증 환자의 PBMC를 시험관 내에서 배양한 경우 SARS-CoV-2 감염증 ICU 환자의 혈액과 급성 호흡기 증후군(ARDS) 환자의 혈액에서 분리된 PBMC의 생존력은 정상인의 그것과 비교하여 시간이 지남에 따라 더 빠르게 감소했다(도 1G). 또한, SREBP2의 활성화 수준은 시간이 지남에 따라 배양된 PBMC에서 증가하였고, 이는 SREBP2의 활성화가 일시적임을 암시한다(도 1H).
qRT-PCR 결과에 따르면, SREBF2 mRNA는 SARS-CoV-2 감염증 환자에서 중증도-의존적 방식으로 증가했으며, 지질을 조절하는 것으로 알려진 SESN1(sestrin 1) 및 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 수준도 SARS-CoV-2 감염증의 중증도가 증가함에 따라 유사한 증가 추세를 보였다(도 2). 반면, 콜레스테롤 합성의 상류에서 작용하는 효소인 HMGCR(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)의 mRNA 수준과 저밀도 지단백질 수용체(LDLR)는 SARS-CoV-2 감염증의 중증도와 상관없이 변화하지 않았다(도 2). 이러한 결과는 SARS-CoV-2 감염이 SREBP2의 염증 전사 인자로서의 활성을 증가시키는 반면에, SREBP2에 의한 콜레스테롤의 직접적인 합성 경로는 억제함을 시사한다.
2. SREBP2 C-말단의 발현 수준은 SARS-CoV-2 감염증의 중증도를 반영함
SREBP2 N-말단의 역할이 많은 연구에서 확인된 바 있다. S1P 및 S2P에 의해 SREBP2 N-말단 및 C-말단이 절단되면, N-말단은 핵으로 이동하여 궁극적으로 콜레스테롤의 합성을 조절한다. 그러나 SREBP2 C-말단의 역할은 아직 보고되지 않았다.
본 발명자는 SREBP2 C-말단은 SREBP2가 활성화되는 정도에 대응하여 SARS-CoV-2 감염증 환자의 혈액에서 분비되어야 한다는 가설을 세웠다. 특히, ICU 환자와 사망한 환자를 포함한 중증의 SARS-CoV-2 감염증 환자의 경우 SREBP2 C-말단의 수준이 급격히 증가했다(도 3A 및 3B). SREBP2 C-말단은 또한 중증 패혈증(패혈성 쇼크)에서 분비되었으며(도 3C), 이는 감염성 질환에 대한 일반적인 마커로서 SREBP2 C-말단의 이용 가능성을 암시한다.
이런 가능성은 SARS-CoV-2 감염증 환자의 혈액에서 증가된 수준의 LDH(lactate dehydrogenase) 및 CRP(C-reactive protein)에 의해 뒷받침된다(도 3D 및 3E). 이 높은 수준의 SREBP2 C-말단은 SARS-CoV-2 감염증 환자의 폐 조직에서 과염증과 밀접한 관련이 있다. 혈장에서 높은 SREBP2 C-말단 수준을 나타내는 ICU 환자의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 이미지(도 3F의 오른쪽 패널)는 낮은 SREBP2 C-말단 수준을 나타내는 비-ICU 환자보다 심각한 폐 염증을 갖고 있었다(도 3F의 왼쪽 패널).
3. NF-κB 및 SREBP2의 저해는 SREBP2 활성화와 염증성 사이토카인의 생성을 억제함
본 발명자는 Fatostatin A (SREBP2 처리 억제제)로 SREBP2를 직접 약리학적으로 억제하고, SN50 (NF-κB 신호 전달 억제제)으로 상류 NF-κB 신호를 조절함으로써 SREBP2 수준의 회복 및 후속적인 사이토카인 스톰의 가능성을 확인하고자 했다.
SN50 및 Fatostatin A의 처리는 SARS-CoV-2 감염증 ICU 환자의 PBMC에서 SREBP2의 활성화 수준을 억제했다(도 4A). 또한, 약리학적 억제는 IL-1β 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인 생성을 억제하였다(도 4B 및 4C).
qRT-PCR 분석을 통해 SREBF2, IL-1β 및 TNF-α를 포함한 관련 mRNA의 억제를 확인했다(도 4D 내지 4F). SCAP(SREBP cleavage-activating protein) 및 INSIG1(insulin-induced gene 1, SREBP2의 음성 조절자)의 mRNA 수준은 SREBP2 및 NF-κB의 약리학적 억제에 의해 구제되었다(도 4G 및 4H). 핵 SREBP2 안정성의 조절제로서 SIRT1의 mRNA 발현은 또한 약리학적 억제의 결과로서 구제되었다. NF-κB 활성화는 SN50 처리에 의해 직접적으로 구제될 수 있지만, Fatostatin A에 의해 완전히 구제될 수 없었으며, 이는 NF-κB가 SREBP2의 상류 조절자임을 의미한다(도 5).
4. SREBP2 C-말단은 비조절된 혈관 구조의 지표이며, SREBP2의 약리학적 억제 또는 낙다운(knockdown)에 의해 보호될 수 있음
SREBP2의 N-말단 및 C-말단의 상이한 전위 표적을 입증하기 위해, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. LPS에 노출되면, SREBP2 N-말단의 발현은 HUVEC의 전체 세포 용해물(WCL)에서 시간에 따라 일시적으로 증가했다(도 6A). 한편, SREBP2 C-말단은 LPS 자극의 말기(24 시간)에 상등액에서 고도로 발현되었다(도 6A). 유사하게, HEK293 및 HUVEC와 같은 다른 세포 유형에서, SREBP2 N-말단은 세포 용해물에서 검출되었지만 배양 배지에서는 관찰되지 않았다(결과 미도시). 후기 중개자로서 SREBP2와 달리 LPS에 의한 NF-κB 활성화는 조기에 상승했다. 이는 NF-κB와 SREBP2 사이의 crosstalk 의해 심각한 폐 손상을 매개하는 것으로 해석된다(도 4B). SREBP2 C-말단은 WCL과 배양 상등액에서 모두 검출할 수 있었지만, 상등액에서 수준이 더 높았다(도 6A).
SREBP2의 N-말단과 C-말단의 주목할 만한 차이는 시뮬레이션 시간에 대해 증가하는 비율이었다. 이것은 LPS 처리시 시간 의존적인 NF-κB 활성화와 일치하였다(도 6B). SREBP2 N-말단의 단조로운 증가와 대조적으로, SREBP2 C-말단은 LPS 자극 후 24시간에 극적으로 증가하였다(도 6C).
LPS 자극의 지속 시간은 콜레스테롤 대사에서 다른 결과를 유도했다. 세포 내 콜레스테롤을 시각화하는 필리핀(Filipin) 염색을 통해 12시간의 LPS 자극 후 콜레스테롤이 HUVEC에 축적되었음을 확인할 수 있었다(도 6D). 그러나 콜레스테롤 수치는 LPS 자극 24시간 후에 감소했다(도 6D). CERP(cholesterol efflux regulatory protein)로도 알려진 ABCA1(ATP-binding cassette transporter)의 웨스턴 블롯 분석결과, 12시간 후 보다 24시간 후에 더 감소된 발현이 확인되었다(도 6E).
HUVEC에서, LPS 자극은 염증성 사이토카인의 상향 조절된 분비를 유도한다(도 6F의 상부 패널). 그러나, SREBP2의 유전자 제거는 LPS 자극 후에도 사이토카인 폭풍을 억제할 수 있었다(도 6F의 하부 패널). NF-κB, SREBP2 및 S1P (PF-429242)의 약리학적 억제와 SREBP2의 shRNA는 LPS 자극 하에서도 혈관 장벽 파괴를 억제했다(도 6G). SREBP2-과발현 (SREBP2 O/E) HUVEC는 LPS에 의해 더 심하게 손상되었다(도 6G).
5. SREBP2 저해제는 감염성 질병 마우스 모델의 사망률을 개선함
NF-
B 신호 전달 및 SREBP2의 약리학적 억제는 SARS-CoV-2 감염증 ICU 환자의 PBMC에서도 유효하였다. 패혈성 쇼크를 가진 전염병에 대한 치료 목표로서 SREBP2 억제의 효과를 검증하기 위해, 본 발명자는 CLP(cecal ligation and puncture) 동물 모델을 이용했다.
Fatostatin A 및 SN50의 외인성 도입은 Srebp2, Sens1 및 Pcsk9의 mRNA 수준을 더 낮은 범위로 회복시켰다. SARS-CoV-2 감염에 대한 반응으로 HMGCR 및 LDLR의 mRNA 수준이 변화하지 않았기 때문에, 약리학적 억제는 CLP-유도 패혈증 마우스에서 어떠한 변화도 유발하지 않았다(결과 미도시).
SREBP2 shRNA 유도 녹다운(KD)을 위해, SREBP2 shRNA를 매일 정맥 주사를 통해 전달하여 CLP를 수행했다. 본 발명자는 shSREBP2가 마우스 혈장에서 SREBP2의 mRNA 수준을 감소시켰음을 확인했다(결과 미도시).
SN50를 이용한 NF-κB 신호 전달 억제(40%) 및 Fatostatin A(40%) 및 SREBP2 KD(30%)에 의한 SREBP2 억제는 각각 마우스 모델의 생존율을 구제하였다(도 7A). 마우스 폐 조직의 조직학적 분석 결과, NF-κB 신호 전달 및 SREBP2의 억제가 폐 부전을 저해하는 것으로 확인되었다(도 7B).
약리학적 억제의 결과로 다양한 조직 손상 마커(ALT, AST, BUN, CRP, LDH)가 또한 마우스 혈장에서 감소되었다(도 7C). 1L-1β, IL-6 및 TNF-α, MCP1(monocyte chemoattractant protein 1) 및 SREBP2 C-말단을 포함한 염증성 사이토카인도 마우스 혈장에서 낮은 수준으로 유지되었다(도 7D). 마우스 폐 조직에서 nitrite/nitrate oxide, NLRP3, IL-1beta, VCAM-1, ICAM-1 및 SREBP2 또한 NF-κB 신호 전달 및 SREBP2의 억제에 반응하여 낮은 수준으로 유지되었다(결과 미도시).
SARS-CoV-2 감염증 환자의 PBMC 및 마우스 모델에서의 실험 결과는 NF-κB 신호 전달 및 SREBP2의 억제가 감염성 질환의 치료제로서 중추적인 역할을 할 수 있다는 것을 제시한다.
본 발명이 제공하는 SREBP2의 발현 또는 활성 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물은 감염에 따른 염증성 사이토카인의 방출 및 혈관 장벽 붕괴를 억제하고, 생존율을 향상시키는 효과를 나타내어 감염성 질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
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Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation
Research Cooperation Foundation of Yeungnam University
<120> Composition for preventing or treating infectious disease
comprising SREBP2 inhibitors
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<211> 1016
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SREBP2 protein
<400> 1
Met Asp Asp Ser Gly Glu Leu Gly Gly Leu Glu Thr Met Glu Thr Leu
1 5 10 15
Thr Glu Leu Gly Asp Glu Leu Thr Leu Gly Asp Ile Asp Glu Met Leu
20 25 30
Gln Phe Val Ser Asn Gln Val Gly Glu Phe Pro Asp Leu Phe Ser Glu
35 40 45
Gln Leu Cys Ser Ser Phe Pro Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Gly Arg Gly Ser Ser
65 70 75 80
Ser Gly Ala Val Asp Pro Ser Val Gln Arg Ser Phe Thr Gln Val Thr
85 90 95
Leu Pro Ser Phe Ser Pro Ser Ala Ala Ser Pro Gln Ala Pro Thr Leu
100 105 110
Gln Val Lys Val Ser Pro Thr Ser Val Pro Thr Thr Pro Arg Ala Thr
115 120 125
Pro Ile Leu Gln Pro Arg Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Thr Gln
130 135 140
Leu Gln Gln Gln Thr Val Met Ile Thr Pro Thr Phe Ser Thr Thr Pro
145 150 155 160
Gln Thr Arg Ile Ile Gln Gln Pro Leu Ile Tyr Gln Asn Ala Ala Thr
165 170 175
Ser Phe Gln Val Leu Gln Pro Gln Val Gln Ser Leu Val Thr Ser Ser
180 185 190
Gln Val Gln Pro Val Thr Ile Gln Gln Gln Val Gln Thr Val Gln Ala
195 200 205
Gln Arg Val Leu Thr Gln Thr Ala Asn Gly Thr Leu Gln Thr Leu Ala
210 215 220
Pro Ala Thr Val Gln Thr Val Ala Ala Pro Gln Val Gln Gln Val Pro
225 230 235 240
Val Leu Val Gln Pro Gln Ile Ile Lys Thr Asp Ser Leu Val Leu Thr
245 250 255
Thr Leu Lys Thr Asp Gly Ser Pro Val Met Ala Ala Val Gln Asn Pro
260 265 270
Ala Leu Thr Ala Leu Thr Thr Pro Ile Gln Thr Ala Ala Leu Gln Val
275 280 285
Pro Thr Leu Val Gly Ser Ser Gly Thr Ile Leu Thr Thr Met Pro Val
290 295 300
Met Met Gly Gln Glu Lys Val Pro Ile Lys Gln Val Pro Gly Gly Val
305 310 315 320
Lys Gln Leu Glu Pro Pro Lys Glu Gly Glu Arg Arg Thr Thr His Asn
325 330 335
Ile Ile Glu Lys Arg Tyr Arg Ser Ser Ile Asn Asp Lys Ile Ile Glu
340 345 350
Leu Lys Asp Leu Val Met Gly Thr Asp Ala Lys Met His Lys Ser Gly
355 360 365
Val Leu Arg Lys Ala Ile Asp Tyr Ile Lys Tyr Leu Gln Gln Val Asn
370 375 380
His Lys Leu Arg Gln Glu Asn Met Val Leu Lys Leu Ala Asn Gln Lys
385 390 395 400
Asn Lys Leu Leu Lys Gly Ile Asp Leu Gly Ser Leu Val Asp Asn Glu
405 410 415
Val Asp Leu Lys Ile Glu Asp Phe Asn Gln Asn Val Leu Leu Met Ser
420 425 430
Pro Pro Ala Ser Asp Ser Gly Ser Gln Ala Gly Phe Ser Pro Tyr Ser
435 440 445
Ile Asp Ser Glu Pro Gly Ser Pro Leu Leu Asp Asp Ala Lys Gly Asp
450 455 460
Phe Ala Ala Ala Ala Gly Asn Leu Gln Thr Cys Leu Ala Val Leu Gly
465 470 475 480
Arg Ala Leu Pro Thr Ser Arg Leu Asp Leu Ala Cys Ser Leu Ser Trp
485 490 495
Asn Val Ile Arg Tyr Ser Leu Gln Lys Leu Arg Leu Val Arg Trp Leu
500 505 510
Leu Lys Lys Val Phe Gln Cys Arg Arg Ala Thr Pro Ala Thr Glu Ala
515 520 525
Gly Phe Glu Asp Glu Ala Lys Thr Ser Ala Arg Asp Ala Ala Leu Ala
530 535 540
Tyr His Arg Leu His Gln Leu His Ile Thr Gly Lys Leu Pro Ala Gly
545 550 555 560
Ser Ala Cys Ser Asp Val His Met Ala Leu Cys Ala Val Asn Leu Ala
565 570 575
Glu Cys Ala Glu Glu Lys Ile Pro Pro Ser Thr Leu Val Glu Ile His
580 585 590
Leu Thr Ala Ala Met Gly Leu Lys Thr Arg Cys Gly Gly Lys Leu Gly
595 600 605
Phe Leu Ala Ser Tyr Phe Leu Ser Arg Ala Gln Ser Leu Cys Gly Pro
610 615 620
Glu His Ser Ala Val Pro Asp Ser Leu Arg Trp Leu Cys His Pro Leu
625 630 635 640
Gly Gln Lys Phe Phe Met Glu Arg Ser Trp Ser Val Lys Ser Ala Ala
645 650 655
Lys Glu Ser Leu Tyr Cys Ala Gln Arg Asn Pro Ala Asp Pro Ile Ala
660 665 670
Gln Val His Gln Ala Phe Cys Lys Asn Leu Leu Glu Arg Ala Ile Glu
675 680 685
Ser Leu Val Lys Pro Gln Ala Lys Lys Lys Ala Gly Asp Gln Glu Glu
690 695 700
Glu Ser Cys Glu Phe Ser Ser Ala Leu Glu Tyr Leu Lys Leu Leu His
705 710 715 720
Ser Phe Val Asp Ser Val Gly Val Met Ser Pro Pro Leu Ser Arg Ser
725 730 735
Ser Val Leu Lys Ser Ala Leu Gly Pro Asp Ile Ile Cys Arg Trp Trp
740 745 750
Thr Ser Ala Ile Thr Val Ala Ile Ser Trp Leu Gln Gly Asp Asp Ala
755 760 765
Ala Val Arg Ser His Phe Thr Lys Val Glu Arg Ile Pro Lys Ala Leu
770 775 780
Glu Val Thr Glu Ser Pro Leu Val Lys Ala Ile Phe His Ala Cys Arg
785 790 795 800
Ala Met His Ala Ser Leu Pro Gly Lys Ala Asp Gly Gln Gln Ser Ser
805 810 815
Phe Cys His Cys Glu Arg Ala Ser Gly His Leu Trp Ser Ser Leu Asn
820 825 830
Val Ser Gly Ala Thr Ser Asp Pro Ala Leu Asn His Val Val Gln Leu
835 840 845
Leu Thr Cys Asp Leu Leu Leu Ser Leu Arg Thr Ala Leu Trp Gln Lys
850 855 860
Gln Ala Ser Ala Ser Gln Ala Val Gly Glu Thr Tyr His Ala Ser Gly
865 870 875 880
Ala Glu Leu Ala Gly Phe Gln Arg Asp Leu Gly Ser Leu Arg Arg Leu
885 890 895
Ala His Ser Phe Arg Pro Ala Tyr Arg Lys Val Phe Leu His Glu Ala
900 905 910
Thr Val Arg Leu Met Ala Gly Ala Ser Pro Thr Arg Thr His Gln Leu
915 920 925
Leu Glu His Ser Leu Arg Arg Arg Thr Thr Gln Ser Thr Lys His Gly
930 935 940
Glu Val Asp Ala Trp Pro Gly Gln Arg Glu Arg Ala Thr Ala Ile Leu
945 950 955 960
Leu Ala Cys Arg His Leu Pro Leu Ser Phe Leu Ser Ser Pro Gly Gln
965 970 975
Arg Ala Val Leu Leu Ala Glu Ala Ala Arg Thr Leu Glu Lys Val Gly
980 985 990
Asp Arg Arg Ser Cys Asn Asp Cys Gln Gln Met Ile Val Lys Leu Gly
995 1000 1005
Gly Gly Thr Ala Ile Ala Ala Ser
1010 1015
<210> 2
<211> 3051
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SREBP2 mRNA
<400> 2
atggacgaca gcggcgagct gggtggtctg gagaccatgg agaccctcac ggagctgggc 60
gacgagctga ccctgggaga catcgacgag atgctgcaat ttgtcagtaa tcaagtggga 120
gagttccctg acttgttttc agaacagctg tgtagctcct ttcctggcag tggtggtagt 180
ggtagcagca gcggcagcag tggcagcagc agcagcagca gcaatggcag gggcagcagc 240
agcggagctg tggacccttc agtgcaacgg tcattcaccc aggtcacatt accttccttc 300
tctccctcgg cggcctcccc acaggctcca actctgcaag tcaaggtttc tcccacctca 360
gttcccacca cacccagggc aactcctatt cttcagcccc gcccccagcc ccagcctcaa 420
cctcaaactc agctgcaaca acagacggta atgatcacgc caacattcag caccactccg 480
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cttcagcctc aagtccaaag cctggtgaca tcctcccagg tacagccggt caccattcag 600
cagcaggtgc agacagtaca ggcccagcgg gtgctgacac aaacggccaa tggcacgctg 660
cagacccttg ccccggctac ggtgcagaca gttgctgcgc cacaggtgca gcaggtcccg 720
gtcctggtcc agcctcagat catcaagaca gattcccttg ttttgaccac actgaagaca 780
gatggcagcc ctgttatggc tgcggtccag aacccggccc tcaccgccct caccacccct 840
atccagacgg ctgcccttca agtaccaacc ctggtgggca gcagtgggac cattctgacc 900
acaatgcctg taatgatggg gcaagagaaa gtgcccatta agcaggtacc tgggggagtc 960
aagcagcttg agccccccaa agaaggagaa aggcggacaa cccataatat cattgagaaa 1020
cgatatcgct cctccatcaa tgacaaaatc atcgaattga aagacctggt catggggaca 1080
gacgccaaga tgcacaagtc tggcgttctg aggaaggcca ttgattacat caaatacttg 1140
cagcaggtca atcataaact gcgccaggag aacatggtgc tgaagctggc aaatcaaaag 1200
aacaagcttc taaagggcat cgacctaggc agtctggtgg acaatgaggt ggacctgaag 1260
atcgaggact ttaatcagaa tgtccttctg atgtcccccc cagcctctga ctcagggtcc 1320
caggctggct tctctcccta ctccattgac tctgagccag gaagccctct attggatgat 1380
gcaaagggag attttgcagc tgctgccggc aacctacaaa cctgcctggc agttttgggc 1440
cgggcactgc ccacctcccg cctggacctg gcctgcagcc tctcctggaa cgtgatccgc 1500
tacagcctgc agaagctacg cctggtgcgc tggctgctca agaaagtctt ccagtgccgg 1560
cgggccacgc cagccactga ggcaggcttt gaagacgaag ctaagaccag cgcccgggat 1620
gcggctctgg cctatcaccg gctgcaccag ctgcacatca cagggaagct tcctgcagga 1680
tccgcctgtt ccgatgtaca catggcgttg tgtgccgtga acctggctga atgtgcagag 1740
gagaagatcc caccgagcac actggttgag atccatctga ctgctgccat ggggctcaag 1800
acccggtgtg gaggcaagct gggcttcctg gccagctact tcctcagccg agcccagagc 1860
ctgtgtggcc ccgagcacag tgctgttcct gactccctgc gctggctctg ccaccccctg 1920
ggccagaagt ttttcatgga gcggagctgg tctgtgaagt cagctgccaa ggagagtcta 1980
tactgtgccc agaggaaccc agctgacccc attgcgcagg tccaccaggc cttctgcaag 2040
aacctgctgg agcgagctat agagtccttg gtgaaacctc aggccaagaa gaaggctgga 2100
gaccaggaag aagagagctg tgaattctcc agtgctctgg agtacttgaa attacttcat 2160
tcttttgtgg actctgtggg ggttatgagc cccccactct ccaggagctc cgtgctcaag 2220
tccgccctgg gtccagacat catctgtcgg tggtggacgt ctgcaatcac tgtggccatc 2280
agctggctcc agggagacga tgcagctgtg cgctctcatt ttaccaaagt ggaacgcatc 2340
cccaaggccc tggaagtgac agagagcccc ctggtgaagg ccatcttcca tgcctgcaga 2400
gccatgcatg cctcactccc tgggaaagca gatgggcagc agagttcctt ctgccattgc 2460
gagagggcca gtggccacct atggagcagc ctcaacgtca gtggggccac ctctgaccct 2520
gccctcaacc acgtggtcca gctgctcacc tgtgacctgc tactgtcgct acggacagcg 2580
ctctggcaaa aacaggccag tgccagccag gctgtggggg agacctacca cgcgtcaggc 2640
gctgaactgg cgggcttcca acgggacctg ggcagcctgc gcaggctggc acacagcttc 2700
cgcccagcat accgcaaggt gttcctgcat gaagccaccg tgcgcctgat ggcaggagcc 2760
agccccaccc gcacccacca gctgctggaa cacagcctgc ggcggcgcac cacgcagagc 2820
accaagcacg gagaggtgga tgcctggccc ggccagcgag agcgggccac cgccatcctg 2880
ctggcctgcc gccacctgcc cctctccttc ctctcctccc cgggccagcg ggcagtgctg 2940
ctggccgaag ctgcccgcac cctggagaag gtgggcgacc ggcgctcctg caacgactgc 3000
cagcagatga ttgttaagct gggtggtggc actgccattg ccgcctcctg a 3051
Claims (8)
- SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 발현 억제제는 SREBP2 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(short interfering RNA: siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (short hairpin RNA: shRNA), 압타머, 리보자임(ribozyme), 저분자 화합물, 유전자 가위(CRISPR/Cas-9), DNAzyme, PNA(protein nucleic acid) 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 억제제는 SREBP2 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 유사체(mimetics), 앱타머, 항체, 천연추출물, 합성화합물 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 감염성 질환은 바이러스, 박테리아 및 곰팡이(fungi)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 감염에 의한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 감염성 질환은 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염증 , 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 감염증, 중동 호흡기 증후군(MERS), 살모넬라증(salmonellosis), 식중독, 장티푸스, 파라티푸스, 전신성 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 폐렴, 폐결핵, 결핵, 감기, 인플루엔자, 기도 감염, 비염, 비인두염, 중이염, 기관지염, 임파선염, 이하선염, 림프절염, 구순염, 구내염, 관절염, 근육염, 피부염, 혈관염, 치은염, 치근막염, 각막염, 결막염, 창상 감염, 복막염, 간염, 골수염, 봉소염, 수막염, 뇌염, 뇌농양, 뇌척수염, 뇌막염, 골수염, 신장염, 심장염, 심내막염, 장염, 위염, 식도염, 십이지장염, 대장염, 요로염, 방광염, 질염, 자궁경부염, 난관염, 감염성 홍반, 세균성 이질, 농양 및 궤양, 균혈증, 설사, 이질, 위장염, 위장관염, 비뇨생식기 농양, 개방성 창상 또는 상처의 감염, 화농성 염증, 농양, 종기, 농피증, 농가진, 모낭염, 봉소염, 수술 후 상처 감염, 피부열상증후군, 피부화상증후군, 혈전성 혈소판 감소증, 용혈성 요독 증후군, 신부전증, 신우신염, 사구체신염, 신경계 농양, 중이염, 부비동염, 인두염, 편도선염, 유양돌기염, 연조직염, 치성 감염, 누낭염, 늑막염, 복부 농양, 간농양, 담낭염, 비장 농양, 심낭염, 심근염, 태반염, 양수염, 유방염, 유선염, 산욕열, 독소성 쇼크증후군(toxic shock syndrome), 라임(lyme)병, 가스 회저, 아테롬성 동맥경화증, 마이코박테리움 아비움 증후군(MAC), 장출혈성 대장균(EHEC) 감염증, 장병원성 대장균(EPEC) 감염증, 장침습성 대장균 감염증(EIEC), 메치실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 감염증, 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA) 감염증 및 리즈테리아증(listerosis)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- SREBP2(Sterol regulatory element binding proteins 2)의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 감염성 질환 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- (a) 시험물질을 SREBP2를 발현하는 세포에 접촉시키는 단계;
(b) 상기 시험 물질을 접촉시킨 세포와 시험 물질을 접촉하지 않은 대조군 세포에서 SREBP2 유전자의 mRNA 발현 수준, 또는 SREBP2 단백질의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 측정된 발현 또는 활성 수준을 대조군으로부터 측정된 발현 수준 또는 활성 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는, 감염성 질환 예방 또는 치료제를 스크리닝하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 측정된 발현 또는 활성 수준이 대조군으로부터 측정된 발현 또는 활성 수준보다 낮은 경우, 상기 시험 물질을 감염성 질환 예방 또는 치료제로서 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200104963A KR20220023276A (ko) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | Srebp2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020200104963A KR20220023276A (ko) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | Srebp2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220023276A true KR20220023276A (ko) | 2022-03-02 |
Family
ID=80815399
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| KR1020200104963A KR20220023276A (ko) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | Srebp2 억제제를 포함하는 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220023276A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116047066A (zh) * | 2022-07-19 | 2023-05-02 | 广州国家实验室 | Sgk1作为靶点在制备诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病的产品中的应用 |
-
2020
- 2020-08-20 KR KR1020200104963A patent/KR20220023276A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116047066A (zh) * | 2022-07-19 | 2023-05-02 | 广州国家实验室 | Sgk1作为靶点在制备诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病的产品中的应用 |
| CN116047066B (zh) * | 2022-07-19 | 2024-02-20 | 广州国家实验室 | Sgk1作为靶点在制备诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病的产品中的应用 |
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