KR20220008024A - 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 N-페닐-메틸설폰아마이도-아세트아마이드 화합물을 포함함으로써 파골세포 분화 및/또는 생성을 억제하고, 치주염 등을 포함하는 다양한 골질환에 대해 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
골조직은 파골세포(osteoclast)에 의한 골흡수와 조골세포(osteoblast)에 의한 골형성 과정이 지속적으로 유지되는 조직이다. 조골세포는 골 형태 발생 단백질 2 (Bone Morphogenetic Protein 2, BMP2) 등의 신호인자에 의해 분화가 촉진된다. 조골세포 분화단계에서 생성되는 RANKL(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-β Ligand) 신호전달물질에 의해 파골세포의 분화가 촉진되며, 분화가 완료되면 세포사멸(apoptosis)이 일어난다. 따라서, 정상적인 골 재생 과정에서 조골세포와 파골세포의 분화 및 활성이 조화롭게 이루어지는 것이 중요하다.
치주염증은 치근단 세균감염에 대한 면역세포의 방어작용에 의한 염증반응으로, 치주염증에 주로 관여하는 호중구는 염증매개물질인 프로스타글란딘을 분비한다. 프로스타글란딘, RANKL 등의 세포신호전달 물질은 골조직을 흡수하는 파골세포를 활성화시켜 염증부위 주변의 치조골의 재흡수를 일으킬 수 있다. 만성치주염 치료를 위해 골재생 촉진제 또는 골흡수 억제제 개발이 요구된다. 뿐만 아니라, 비정상적인 뼈의 흡수를 조절하고, 정상적인 골재생 과정을 회복하기 위해 파골세포 분화 억제제 개발이 요구된다.
본 발명은 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파골세포 과분화로 유발되는 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노임.
2. 위 1에 있어서, 상기 R1은 H 또는 메톡시이며; 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아세틸 또는 클로로인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알콕시이고, 상기 R3은 할로이거나; 상기 R1 및 R3은 H이고, 상기 R2는 C1 내지 C3의 아실인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; 2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; N-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)아세트아마이드); 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드; 및 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-페녹시페닐)아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 것인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 및 무혈성대퇴골괴사로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파골세포 과분화로 유발되는 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노임.
7. 위 6에 있어서, 상기 R1은 H 또는 메톡시이며; 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아세틸 또는 클로로인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
8. 위 6에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알콕시이고, 상기 R3은 할로이거나; 상기 R1 및 R3은 H이고, 상기 R2는 C1 내지 C3의 아실인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
9. 위 6에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; 2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; N-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)아세트아마이드); 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드; 및 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-페녹시페닐)아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 것인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
10. 위 6에 있어서, 상기 골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 및 무혈성대퇴골괴사로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
본 발명 약학 조성물은 파골세포 분화 및/또는 생성을 억제함으로써 치주염 등을 포함하는 다양한 골질환에 대해 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명 건강기능식품은 파골세포 분화 및/또는 생성을 억제함으로써 치주염 등을 포함하는 다양한 골질환에 대해 우수한 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 RANKL 처리에 의해 단핵세포(M-CSF)에서 거대 다핵세포로 분화된 3일 째에 세포를 고정해 TRAP 염색으로 파골세포를 확인한 결과를 나타낸다(Scale bar=1mm).
도 2는 TRAP 염색을 통해 분화된 파골세포를 확인한 결과를 나타낸다(*p<0.05, **p <0.01).
도 3은 분화된 파골세포의 면적을 계산하여 파골세포 분화 억제능을 확인한 결과이다(*p<0.05, **p <0.01).
도 4는 골 흡수능을 확인한 결과로, 도 4A는 파골세포 형성으로 분해된 칼슘포스페이트를 확인한 결과를 나타낸다. 도 4B는 골 흡수능 정도를 형광 흡광도를 이용해 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 분화 3일째의 파골세포를 핵과 세포질 단백질로 분리하여 웨스턴블랏팅으로 각 소기관 내 NFATc1과 NF-kB의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 분화 3일째의 파골세포에서 파골세포 특이적 유전자의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과를 나타낸다(** P<0.01).
도 7은 ALP 염색을 통해 PMSA 화합물에 의한 조골세포 분화능을 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 OVX 마우스에서 PMSA 화합물의 생체 내 효과를 검증한 결과를 나타낸다.
도 2는 TRAP 염색을 통해 분화된 파골세포를 확인한 결과를 나타낸다(*p<0.05, **p <0.01).
도 3은 분화된 파골세포의 면적을 계산하여 파골세포 분화 억제능을 확인한 결과이다(*p<0.05, **p <0.01).
도 4는 골 흡수능을 확인한 결과로, 도 4A는 파골세포 형성으로 분해된 칼슘포스페이트를 확인한 결과를 나타낸다. 도 4B는 골 흡수능 정도를 형광 흡광도를 이용해 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 분화 3일째의 파골세포를 핵과 세포질 단백질로 분리하여 웨스턴블랏팅으로 각 소기관 내 NFATc1과 NF-kB의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 분화 3일째의 파골세포에서 파골세포 특이적 유전자의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과를 나타낸다(** P<0.01).
도 7은 ALP 염색을 통해 PMSA 화합물에 의한 조골세포 분화능을 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 OVX 마우스에서 PMSA 화합물의 생체 내 효과를 검증한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실기 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노일 수 있다.
용어 “알콕시”는 알콜의 수산기가 수소원자 하나를 잃을 때 생성되는 작용기를 의미하며, CnH2n+1O-로 나타낼 수 있다(n 은 1 이상의 정수). 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시일 수 있으며, C1 내지 C3의 알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다. 알콕시키의 대표적인 예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시, 이소프로폭시기가 포함될 수 있다. 용어 "수산기"는 -OH로 나타내는 작용기를 의미한다.
용어 “아실"은 카보닐기에 결합된 "알킬"기를 함유하는 알킬카보닐기, 카보닐기에 결합된 "시클로알킬"기를 함유하는 시클로알킬카보닐기, 카보닐기에 결합된 "아릴"기를 함유하는 아릴카보닐기를 의미하며, 예컨대, 아세틸, n-프로파노일, i-프로파노일, n-부틸로일, t-부틸로일, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일, 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기일 수 있다. C1 내지 C3의 아실기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 주기율표에서 17족에 속하는 원소들의 1가 작용기를 의미하며, 예컨대 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 아이오도기일 수 있다.
화학식 1에서 R1은 H 및 C1 내지 C3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1에서 R1은 H 또는 메톡시일 수 있다.
화학식 1에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실 및 할로로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아세틸 및 클로로로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1에서 R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 및 페닐아미노로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1에서 R1은 C1 내지 C3의 알콕시이고, R2 및 R3은 각각 H 또는 할로이고, R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 및 페닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 화학식 1에서 R1은 메톡시이고, R2--는 H이고, R3은 클로로이고, R4는 페닐 싸이오일 수 있다.
화학식 1에서 R1 및 R3은 각각 H 또는 할로이고, R2는 C1 내지 C3의 아실이고, R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 및 페닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 화학식 1에서 R1은 H이고, R2--는 아세틸이고, R3은 H이고, R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 및 페닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; 2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; N-([1,1’-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)아세트아마이드; 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드; 및 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페녹시페닐)아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
일 구현예에 따르면, 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 포함하는 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 조성물이 투여되는 개체, 세포, 조직 등에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 부가염, 염기 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피을레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴- 1,4-디오에이트, 핵산-1，6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β_하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물의 산 부가염은 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 염을 수화성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 수득할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및/또는 건조시켜 수득할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 파골세포 분화 억제 효과를 나타낼 수 있다.
화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 파골세포 분화 억제 효과를 나타낼 수 있다.
용어 "예방"은 골질환을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
용어 "치료"는 골질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전 되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 발명 조성물에 포함되는 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물은 천연으로부터 유래될 수도 있고, 공지의 화학적 합성 방법을 이용하여 합성될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 골질환은 조골세포와 파골세포의 활성 불균형에 의해 유발되는 것 일 수 있다.
뼈는 살아 있는 조직이기 때문에 오래된 뼈는 일정하게 파괴되고 다시 새로운 뼈를 만들어내는 재형성 과정을 거친다. 이러한 과정 중에서 파골세포는 오래되어 불필요하게 된 뼈 조직을 파괴하여 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지할 수 있도록 도와주고, 조골세포는 파괴된 뼈를 다시 재생시키는 역할을 한다. 이 작용은 하루 24시간 계속 일어나며 1년에 성인의 뼈의 약 10 % 내지 30%가 이런 식으로 다시 만들어진다. 따라서 파골세포와 조골세포 간의 균형은 매우 중요하며, 이러한 균형은 여러 호르몬과 기타 몸의 화학 성분 등에 의해 조절된다.
구체적으로, 골질환은 파골세포 과분화 또는 조골세포 활성 감소에 의한 것일 수 있으며, 구체적으로는 골질환은 파골세포 과분화에 의한 것일 수 있다.
파골세포가 과분화되면 파골세포가 비정상적으로 증가하여 과도한 골 흡수가 나타나 골 밀도가 낮아질 수 있으며, 예를 들어, 골다공증, 골연화증, 골감소증, 골위축, 치주염 등 다양한 질환이 나타날 수 있다.
골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 또는 무혈성대퇴골괴사, 골결손, 골절 골다공증성 골절, 당뇨병성 골절, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증성 골절, 골형성 장애, 퇴행성 골질환, 부정교합, 골 유합장애, 가관절증, 골 괴사, 골 관절염, 골종양, 골암 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 또는 무혈성대퇴골괴사 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
치주염은 치근단 세균감염에 대한 면역세포의 방어작용에 의한 염증반응이다. 치주염에 주로 관여하는 호중구는 염증매개물질인 프로스타글란딘을 분비한다. 프로스타글란딘 등의 세포신호전달 물질에 의해 골조직을 흡수하는 파골세포가 활성화되어 염증부위 주변의 치조골 소실이 관찰된다. 또한, 만성 치주염은 지속적인 치주근단 부분의 염증 및 치조골 부식을 나타내는 데, 치주염이 악화되어 치아를 살릴 수 없는 경우 발치를 하고 임플란트를 시행한다. 이를 예방하기 위해 치주염 초기단계에서 감염을 일으키는 세포수 감소를 위한 항생제 투여 및 염증매개물질에 의한 파골세포 활성화를 극복할 수 있는 파골세포 억제제를 투여하여 만성치주염의 완화 및 치료를 기대할 수 있다. 본 발명 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 골흡수 억제의 효과를 통해 치주염의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 공지된 골질환 치료 물질과 함께 혼합하여 제공될 수도 있다.
본 발명 약학 조성물은 공지된 골질환의 예방 또는 치료 물질과 병용 투여될 수 있다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 용어 "개체"란 골질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
필요에 따라, 본 발명 약학 조성물은 공지의 항골질환 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다.
이러한 항골질환 화합물로는 신코닌, 갈색거저리 추출물, 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산, 아르테아뉴인 B, 인돌-2-카르복실레이트 유도체, 유포비아 인자 L1, 스컬캅플라본 유도체, 프락시넬론 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 본 발명 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명 약학 조성물은 1일 0.0001 mg 내지 1000mg/kg 또는 0.001mg 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실기 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공할 수 있다.
화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물 및 골질환에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다.
건강기능식품은 예컨대, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강기능성 식품류일 수 있다.
건강기능식품에 포함될 수 있는 첨가제는 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜렛 등), 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
천연 탄수화물은 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 등을 더 포함할 수 있다.
담체, 부형제, 희석제 및 첨가제는 이에 한정되는 것은 아니나, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리 케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명 건강기능식품을 제제화할 경우에는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제조예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
아래 제조예 및 실시예의 PMSA-3-Ac(#25)는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이고, PMSA-2-OMe-5-Cl(#25-D12)(ChemBridge Corp. ID 7795298)는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이고, PMSA-Ph(#25-C)는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이고, PMSA-PhN(#25-N)는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이고, PMSA-PhO(#25-O)는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이다. 본 명세서에서 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물을 PMSA (N-페닐-메틸설폰아마이도-아세트아마이드) 화합물로 표현할 수 있다.
제조예
제조예 1. PMSA-3-Ac(#25) 제조
아래 기재된 단계를 거쳐 PMSA-3-Ac(#25)를 제조하였다.
1) 단계 1: 메틸(3-아세틸페닐)글리시네이트(4) 제조
[반응식 1]
1-(3-아미노페닐)에탄-1-온(1)(7.39 mmol, 1.0 equiv)이 첨가된 마개가 있는 50mL 원형 바닥 플라스크에 아세토나이트릴 10mL에 용해된 N,N-디아이소프로필에틸아민(3)(DIEPA)(11.08 mmol, 1.5 equiv)과 메틸-2-브로모아세테이트(2)를 천천히 첨가하였다. 용액을 콘덴서로 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 50℃에서 진공 증류하여 아세토나이트릴을 제거하였다. 아세토나이트릴을 완전히 제거한 후, EtOAc (30mL)와 물(20mL)를 충전하여 세척하였다. EtoAc를 수집하였다. 위 공정을 2번 반복한 후, 50°C에서 진공 증류하여 유기층을 수집하고 제거하였다. 진공 상태에서 유기층을 완전히 제거한 후 EtOAc: n-Hexane을 50:50 비율로 10mL 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 메틸(3-아세틸페닐)글리시네이트(4)(수율: 90%, 1.379g)를 수득하였고, 컬럼 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2) 단계 2: 메틸 N-(3-아세틸페닐)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(7) 제조
[반응식 2]
메틸(3-아세틸페닐)글리시네이트(4)(4.8 mmol, 1.0 equiv)이 첨가된 마개가 있는 50mL 원형 바닥 플라스크에 0°C 닫힌계에서 디클로로 메테인(DCM)(15mL), 트리에틸아민(6)(TEA)(5.76 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 15분 후, 메탄설포닐 클로라이드(5) (12 mmol, 2.5 equiv)를 천천히 첨가하고 상온에서 12시간 동안 계속 저었다. 결과 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하고 물(10mLX2)로 세척하였다. 유기층을 수집하고 로터 진공을 이용하여 40℃에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(eluent: n-hexane/EtOAc=1:1)혼합물을 정제하고, 메틸 N-(3-아세틸페닐)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(7)(수율: 65%, 1.0725g)를 수득하였다.
3) 단계 3: 3 N-(3-아세틸페닐)-N-(메틸설포닐)글리신(10) 제조
[반응식 3]
20mL 스크류캡 바이알에 포타슘 하이드록사이드(KOH)(9) (6.62 mmol, 2.0 equiv)과 에탄올(10mL)를 첨가한 후, 실온에서 맑은 용액을 얻을 때까지 저어주었다. 그 후, 메틸 N-(3 - 아세틸페닐) - N-(메틸설포닐)글리세이트(8) (3.1 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 용액을 35℃에서 가열하고 1시간 동안 저어주었다. 물(10mL)과 Et2O(10mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고 40°C에서 로터 진공을 이용하여 증발시켜, 3 N-(3-아세틸페닐)-N-(메틸설포닐)글리신(10)의 페일 오렌지 침전물을 수득(수율: 72%, 0.616g)하였다.
4) 단계 4: PMSA-3-Ac 제조
[반응식 4]
2-(페닐싸이오)아닐린(11)(0.43 mmol, 1.2 equiv)과 CH2Cl2(2mL) 내 N,N'-디사이클로헥실카보다이이미드(DCC) (12)(0.54mmol, 1.5 equiv)가 첨가된 5mL 스크류캡 바이알에 N-(3-아세틸페닐)-N-(메틸설포닐)글리신(10)(0.36 mmol, 1 equiv)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물의 유기용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(eluent: n-haxane/EtOAc = 4/6) 를 이용하여 정제하여, 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드(13)를 수득하였다(수율: 40%, 0.03g). 수득한 PMSA-3-Ac의 분자량은 454.56g/mol이고, 1H NMR 및 13C NMR 값은 아래와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, lH), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, lH), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, lH), 7.86 (dt, lH), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, lH), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, lH), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.75 (s), 166.00 (s), 140.16 (s), 139.09 (s), 138.55 (s), 136.73 (s), 135.57 (s), 132.73 (s), 130.91 (s), 130.03 (s), 129.37 (s), 128.21 (s), 127.46 (s), 126.57 (s), 126.40 (s), 125.17 (s), 120.83 (s), 120.74 (s), 55.10 (s), 38.06 (s), 26.69 (s).
제조예 2. PMSA-Ph(#25-C) 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 제조예 1의 단계 4에서 2-(페닐싸이오)아닐린(11)(0.43 mmol, 1.2 equiv) 대신 [1,1'-바이페닐]-2-아민(18)(0.43 mmol, 1.2 equiv)을 사용하여 반응을 수행하여 N-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸 설폰아마이드)아세트아마이드) (19)를 수득하였다(수율: 70%, 0.064g). 구체적인 반응식은 아래 반응식 5과 같다.
[반응식 5]
수득한 PMSA-Ph(#25-C)의 분자량은 422.499g/mol이고, 1H NMR 및 13C NMR 값은 아래와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.49 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 8H), 7.27 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.57 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.68 (s), 165.55 (s), 140.17 (s), 138.57 (s), 137.73 (s), 133.94 (s), 132.53 (s), 132.32 (s), 130.27 (s), 130.00 (s), 129.59 (s), 129.28 (s), 128.47 (s), 128.22 (d, J = 4.5 Hz), 125.98 (s), 124.75 (s), 120.70 (s), 54.99 (s), 37.55 (s), 26.71 (s).
제조예 3. PMSA-PhN(#25-N) 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 제조예 1의 단계 4에서 2-(페닐싸이오)아닐린(11)(0.43 mmol, 1.2 equiv) 대신 N'-페닐벤젠-1,2-다이아민(16)(0.43 mmol, 1.2 equiv)을 사용하여 반응을 수행하여 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드(17)를 수득하였다(수율: 55%, 0.051g). 구체적인 반응식은 아래 반응식 6과 같다.
[반응식 6]
수득한 PMSA-PhN(#25-N)의 분자량은 437.514g/mol이고, 1H NMR 및 13C NMR 값은 아래와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 4.47 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.94 (s), 166.40 (s), 144.81 (s), 140.38 (s), 138.56 (s), 133.71 (s), 132.56 (s), 131.35 (s), 130.14 (s), 129.47 (s), 128.24 (s), 126.52 (s), 125.99 (s), 124.91 (s), 123.91 (s), 122.45 (s), 120.45 (s), 116.25 (s), 55.16 (s), 38.11 (s), 26.65 (s).
제조예 4. PMSA-PhO (#25-O) 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 제조예 1의 단계 4에서 2-(페닐싸이오)아닐린(11)(0.43 mmol, 1.2 equiv) 대신 2-페녹시아닐린(14)(0.43 mmol, 1.2 equiv)을 사용하여 반응을 수행하여
2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-페녹시페닐)아세트아마이드(15)를 수득하였다(수율: 62%, 0.059g). 구체적인 반응식은 아래 반응식 7과 같다.
[반응식 7]
수득한 PMSA-PhO(#25-O)의 분자량은 438.498g/mol이고, 1H NMR 및 13C NMR 값은 아래와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, lH), 8.39 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, lH), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, lH), 7.94 -7.78 (m, lH), 7.68 7.51 (m, lH), 7.43 7.31 (m, 3H), 7.22 7.14 (m, lH), 7.11 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, lH), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, lH), 4.54 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.78 (s), 165.78 (s), 156.15 (s), 145.92 (s), 140.16 (s), 140.16 (s), 138.61 (s), 132.71 (s), 130.07 (s), 128.79 (s), 128.22 (s), 126.59 (s), 124.71 (s), 124.13 (s), 123.93 (s), 120.77 (s), 118.77 (s), 117.68 (s), 55.14 (s), 38.31 (s), 26.61 (s).
파골세포 분화억제 효과 확인
생후 8주령의 C57BL/6J 마우스의 bone marrow에서 macrophage를 분리하고 이를 96well plate 에 well 당 l x l04 cell을 시딩한 후 파골세포 분화인자인 M-CSF와 RANKL을 각각 30ng/ml, 50ng/ml처리하고, 동시에 화합물을 처리하여 3∼4 일간 배양 후 TRAP 염색과 cell counting을 통해 분화 영향성을 평가하였다. 구체적인 실험 방법 및 결과는 아래와 같다.
1) 마우스 골수세포의 분리 및 파골세포의 분화
10주령 암컷 마우스의 골수(bone marrow)를 관골(hip bone), 넙다리뼈 (femur) 및 정강뼈(tibia)에서 분리하여 대식세포콜로니자극인자 (Macrophage Colony Stimulating Factor, M-CSF, PeproTech, 315-02, 30ng/ml)가 포함된 α-MEM 배지 (Gibco, 12561-056, 10% fetal bovine serum, 1% penicillin/streptomycin) 에서 3 일 동안 배양하여 단핵세포(monocyte) 만을 분리하였다. 분리한 단핵세포에 RANKL(Receptor Activator of Nuclear factor kappa B ligand, PeproTech, 315-11, 50ng/ml) 을 처리하여 파골세포 분화를 유도하였다. RANKL을 처리하고 3 일째부터 융합된 다핵세포 형태가 보이기 시작하면 4-6 일 동안 거대 다핵세포로 분화되며(도 1 참조), 6 일 이후에서 세포 사멸에 의해 죽는다. 도 1은 RANKL 처리에 의해 단핵세포(M-CSF)에서 거대 다핵세포로 분화된 3일 째에 세포를 고정해 TRAP 염색으로 파골세포를 확인한 결과를 나타낸다(Scale bar=1mm).
RANKL을 처리하는 동안 각 PMSA 화합물을 함께 처리하여 3일 또는 5일 동안 배양해 파골세포 분화 억제 효과를 확인하였다.
2) TRAP 염색 및 분석을 통한 파골세포 분화억제능 확인
마우스 골수에서 분리한 단핵세포 l x 104개를 96 well plate에 넣고 RANKL과 PMSA를 함께 처리하여 각 PMSA가 파골세포 분화능에 미치는 영향을 확인하였다. 각 PMSA는 농도별로 처리하였다. 파골세포 분화시 발현이 증가하는 Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP)의 활성을 TRAP activity assay kit (Cosmo Bio, PMC-AK04F-COS)를 사용하여 확인하였다(도 2 참조). 도 2는 TRAP 염색을 통해 분화된 파골세포를 확인한 결과를 나타낸다(0μM 과 비교시, *p<0.05, ** p <0.01).
또한, 염색 후 현미경으로 파골 세포 분화 시 형성되는 다핵 세포를 확인하였으며, 각 well을 사진으로 찍고 Image J software를 이용하여 전체 면적당 분화면적비율을 나타내었다. 그 결과, PMSA 화합물 각각이 효과적인 파골세포 분화 억제능을 나타내는 것을 확인하였다(도 3 참조). 특히 10 μM 농도에서 #25(PMSA-3-Ac)는 30%, #25-C(PMSA-Ph)는 74%, #25-N(PMSA-PhN)은 63%, #25-PhO(PMSA-O)는 41%, #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)는 1%만 파골세포로 분화하였다. 도 3은 분화된 파골세포의 면적을 계산하여 파골세포 분화 억제능을 확인한 결과이다(0μM 과 비교시, *p<0.05, ** p <0.01).
2) 골흡수 저해능 평가
Bone resorption assay kit (Cosmo Bio,CSR-BRA)를 사용하여 골 흡수능을 확인하였다. 마우스 골수 세포를 Calcium phosphate가 코팅된 48well plate에 well당 2.5x104개를 넣고 PMSA를 처리하면서 6 일 동안 분화 시켰다. 6일 후, 배양액으로 형광 흡광도를 측정해 골 흡수능을 확인하였다. 또한, Calcium phosphate의 분해정도를 현미경으로 찍어 골 흡수능을 확인하였다. 그 결과, PMSA 화합물을 처리하지 않은 분화된 파골세포(Ctrl)에 비해 #25(PMSA-3-Ac), #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl), #25-C (PMSA-Ph)를 처리한 세포에서 골 흡수능이 각각 16%, 12.5%, 13.4% 저하 되는 것을 확인 할 수 있었다, #25-N (PMSA- PhN) 이나 #25-O(PMSA-PhO)를 처리한 세포에서도 골 흡수능이 다소 감소하는 경향을 확인할 수 있었다(도 4 참조). 도 4A는 파골세포 형성으로 분해된 칼슘포스페이트를 확인한 결과를 나타낸다. 도 4B는 골 흡수능 정도를 형광 흡광도를 이용해 분석한 결과를 나타낸다(Ctrl과 비교시, *p<0.05, ** p <0.01). 도 4에서 BMMs는 파골세포로 분화되지 않은 단핵세포를 의미한다.
전술한 분석 결과에서 파골세포 분화 저해능이 우수한 #25(PMSA-3-Ac)와 #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl) 두 종의 화합물을 이용해 아래 실험을 추가로 수행하였다.
3) 파골세포 분화 관련 전사인자의 발현감소 확인
PMSA 화합물의 파골세포 분화 억제 효과를 더 확인하기 위해, 전사인자인 NFATc1 과 NF-kB의 핵내 이동 및 전사인자에 의해 조절되는 파골 세포 특이적 유전자의 발현 정도를 확인하였다.
먼저, 전사인자의 핵내 이동을 확인하기 위해 3일 동안 RANKL에 의해 분화시킨 파골세포를 NE-PER kit(ThermoFisher scientific 78833) 를 이용해 핵 단백질과 세포질 단백질로 분리하였고, Western blotting을 통해 각 소기관에서의 NFATc1과 NF-kB의 발현을 조사하였다. 그 결과, #25(PMSA-3-Ac), 또는 #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)을 처리한 그룹에서 핵 내 NFATc1가 적게 발현되는 것을 확인할 수 있었다(도 5 참조). 도 5는 분화 3일째의 파골세포를 핵과 세포질 단백질로 분리하여 웨스턴블랏팅으로 각 소기관 내 NFATc1과 NF-kB의 발현을 확인한 결과이다.
또한, 파골세포 특이적 유전자의 발현 정도를 확인하기 위해, PMSA 화합물 처리 세포에서 RT-PCR로 mRNA 발현량을 측정하였다. 파골세포로 분화한 세포를 RNeasy kit(Qiagen, 74106)를 이용해 RNA를 분리하고 spectrophotometer를 이용해 정량해 0.5ug의 RNA를 역전사 효소(Takara, RR037 A)를 사용해 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA를 Power SYBR Green PCR Master mix (Applied Biosystems) 이용해 QuantStudio 3 real- time PCR system(Applied Biosystems)으로 qRT-PCR을 수행하였다.
qRT-PCR에 사용된 프라이머는 하기 표 1과 같다:
| 프라이머 명칭 | 서열 | 서열번호 |
| NFATc1 Forward primer | CCCGTCACATTCTGGTCCAT | 서열번호 1 |
| NFATc1 Reverse primer | CAAGTAACCGTGTAGCTCCACAA | 서열번호 2 |
| CatK Forward primer | GGACGCAGCGATGCTAACTAA | 서열번호 3 |
| CatK Reverse primer | CAGAGAGAAGGGAAGTAGAGTTGTCACT | 서열번호 4 |
| c-Fos Forward primer | CGAAGGGAACGGAATAAGATG | 서열번호 5 |
| c- Fos Reverse primer | GCTGCCAAAATAAACTCCAG | 서열번호 6 |
| DC-STAMP Forward primer | GGGAGTCCTGCACCATATGG | 서열번호 7 |
| DC-STAMP Reverse primer | AGGCCAGTGCTGACTAGGATGA | 서열번호 8 |
| OC-STAMP Forward primer | CAGAGTGACCACCTGAACAAACA | 서열번호 9 |
| OC-STAMP Reverse primer | TGCCTGAGGTCCCTGTGACT | 서열번호 10 |
| TRAF6 Forward primer | AAAGCGAGAGATTCTTTCCCTG | 서열번호 11 |
| TRAF6 Reverse primer | ACTGGGGACAATTCACTAGAGC | 서열번호 12 |
모든 qPCR 실험을 이중으로 수행하였고, 18S를 대조군으로 사용 하였다. ddCT 방법은 데이터 분석에 사용되었다.
RT-PCR 결과, PMSA를 처리하지 않은 대조군(Ctrl)에 비해 #25 (PMSA-3-Ac) 또는 #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)을 처리한 그룹에서 파골세포 특이적 유전자인 cathepsin K(CtsK), osteoclast stimulatory transmembrane protein(OC-STAMP), dendritic cell-specific transmembrane protein(DC-STAMP)의 mRNA 발현이 감소하였다(도 6 참조). 도 6은 분화 3일째의 파골세포에서 파골세포 특이적 유전자의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다(Ctrl 대조군과 비교 ** P<0.01).
실험 결과를 통해, #25(PMSA-3-Ac), 또는 #25- D12(PMSA-2-OMe-5-Cl) 는 파골세포 분화의 필수 조절인자인 NFATc1의 핵 내 이동 및 정상적인 파골 세포 분화 조절 기전을 억제함으로써 파골세포 특이적 유전자의 발현을 억제 하고, 결과적으로 파골세포의 분화를 억제한다는 것을 확인 할 수 있었다.
조골세포 분화 여부 효과 확인
생후 3 일령의 C57BL/6J mouse calvaria에서 채취하여 96 well plate 에 well 당 4x103 cell을 시딩한 후 분화 유도인자인 hBMP2를 100ng/ml처리하고, 동시에 화합물을 처리하여 7일간 배양 후 ALP 염색을 통해 분화 영향성을 평가하였다. 구체적인 실험 방법 및 결과는 아래와 같다.
1) 마우스 두개골 세포의 분리 및 조골세포의 분화
마우스의 두개골에서 분리한 전구세포 (precursor cells)를 hBMP2 (Bone morphogenic protein 2, Sino biological, 10426- HNAE, 100ng/ml)를 처리하여 조골세포로의 분화를 유도하였다. 조골세포 특이적 단백질인 alkaline phosphatase(ALP) 염색을 통해 분화된 조골세포를 구분할 수 있다. 전구세포에 hBMP2를 처리할 때 PMSA 화합물 각각을 함께 처리하며, 2 - 3 일마다 배지를 갈아주면서 7 일간 배양하였다.
2) 조골세포의 분화능 분석을 위한 ALP(alkaine phosphatase) 염색
조골세포 전구세포 4x103개를 96 well plate에 넣고 hBMP2를 처리하여 조골세포 분화를 유도하였다. 이 때 #25(PMSA-3-Ac), #25-D12 (PMSA-2-OMe-5-Cl)을 각각 처리하여 7 일 동안 배양하였다.
조골세포 분화능 분석을 위해 조골세포 초기 분화단계에서 발현이 증가하는 ALP의 활성을 확인하기 위해 분화 유도 7 일 후 배지를 버리고, HBSS (Hanks’ Balanced Salt Solution, welgene)로 한 번 세척한 후 차가운 70% 에탄올을 넣고 1 시간 동안 세포를 고정하였다. 에탄올을 버리고 HBSS로 세척한 후 NBT solution(Sigma, B1911)을 well 당 l00ul 넣고 15분 동안 염색하였다. 물로 2번 세척하여 남아있는 염색약을 제거하였다. ALP 염색 후 그 발색 정도를 Image J software를 이용하여 측정한 뒤 그래프로 나타내어 비교하였다. 그 결과 #25(PMSA-3-Ac), #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)은 조골세포의 분화를 억제 또는 활성 시키지 않음을 확인할 수 있었다(도 7 참조). 즉, PMSA 화합물 처리에 의해 조골세포의 분화는 영향을 받지 않는 다는 것을 확인할 수 있다.
도 7은 ALP 염색을 통해 PMSA 화합물에 의한 조골세포 분화능을 확인한 결과를 나타내며, 도 7A는 분화된 조골세포를 ALP 염색을 통해 확인한 결과(Scale bar= 100um), 도 7B는 염색된 조골세포의 면적을 계산하여 분화능을 확인한 결과를 나타낸다.
PSMA 화합물의 생체 내 효과 효과 확인
PMSA 화합물의 생체 내 효능을 확인하기 위해 8주령 암컷 마우스에서 난소적제술을 수행하여 에스트로겐 부족으로 인한 골다공증 동물 모델(OVX, ovariectomized mouse)을 제작하였다. 골다공증 마우스 모델에 #25(PMSA-3-Ac, 25mg/kg), 또는 #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl, 20mg/kg)을 2일에 한 번씩 복강 내 주사 하였다. 4주 후에 마우스의 정강뼈(tibia)를 마이크로 컴퓨터 단층촬영으로 골 밀도를 분석하였다.
그 결과, #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)을 주사한 OVX 모델에서 대조군(OVX) 보다 높은 골 밀도와 뼈 볼륨이 관측되었다. 구체적으로, #25-D12 (PMSA-OMe-5-Cl) 처리군은 대조군보다 TV(total bone volume)은 5.4%, BV(bone volume)은 6.9%, Th.V(trabecular volume)은 2.7배, Ct.V(cortical volume)은 5.4%, Th BMD(trabecular bone mineral density)는 42.3% 정도 증가하였다(도 8 참조). 특히, #25-D12 처리는 trabecular bone 부분의 골 손실을 막는 효과가 있음을 확인하였다.
도 8은 OVX 마우스에서 PMSA 화합물의 생체 내 효과를 검증한 결과이다. 도 8A는 마우스 모델의 정강뼈를 마이크로 컴퓨터 단층 촬영한 결과를 나타내며(Sham: 난소가 제거되지 않은 대조군), 도 8B는 마이크로 컴퓨터 단층촬영 결과를 분석한 그래프를 나타낸다(TV: total bone volume, BV: bone volume, Th.V: trabecular volume, Th.BMD: trabecular bone mineral density, Ct.V: cortical volume, Ct.BMD: cortical bone mineral density).
PSMA 화합물의 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism 및 Excretion) 테스트
PMSA 화합물의 약물 대사를 분석하기 위하여 대구경북첨단의료산업진흥재단(DGMIF)에 ADME 평가를 의뢰하였다. 간 마이크로좀을 이용한 약물의 대사 안정성(microsomal stability), CYP450 효소 5종에 의한 약물 대사 저해능, 혈장에서 대사 정도(plasma stability), 혈장 단백질 결합(plasma protein binding), 약물의 장 내 투과성(PAMPA, parallel artificial membrane permeability assay)을 분석하였다. 그 결과, 본 발명 PMSA 화합물(#25, #25-12, #25-C, #25-N, #25-O)은 독성이 낮으며 혈장 단백질과 결합이 좋아서 혈액 내 이동이 용이하고, 장 내 투과성 역시 우수하다는 결과를 확인할 수 있었다(표 2 참조). 한편, PMSA 유도체 중 하나인 2-(N-(3,5-dimethylphenyl)methylsulfinamido)-N-(2-(phenylthio)phenyl)propanamide (#25-D5)는 약물의 장 내 투과성 (PAMPA)이 측정되지 않았고, CYP3A4의 활성에 영향을 주는 등 약물로서 활용도는 타 유도체들에 비해 높지 않은 것으로 확인되었다(하기 표 2 참조).
전술한 실험 결과들을 통해, PMSA 화합물은 10uM 처리시 우수한 파골세포의 분화 억제 효과를 나타냈으며, 조골세포 분화에는 영향을 주지 않는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 분자생물학적 실험을 통하여 PMSA 화합물이 NFATc1의 핵 내 이동을 막아 파골세포 관련 유전자의 발현을 저해하는 것을 확인하였으며, 특히 #25-D12(PMSA-2-OMe-5-Cl)은 OVX 마우스 모델에서도 효과적으로 생체 내 골 손실을 감소시켰다. 뿐만 아니라, 약물 대사를 분석을 통해 PMSA 화합물들은 독성이 낮아 약물로 개발 가능함을 확인 하였다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 효과적인 골 대사 억제제로서 기능할 수 있을 것으로 판단된다.
<110> INDUSTRY FOUNDATION OF CHONNAM NATIONAL UNIVERSITY
<120> Pharmaceutical compositions for preventing or treating bone
diseases
<130> 20P05030
<160> 12
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NFATc1 Forward primer
<400> 1
cccgtcacat tctggtccat 20
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NFATc1 Reverse primer
<400> 2
caagtaaccg tgtagctcca caa 23
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CatK Forward primer
<400> 3
ggacgcagcg atgctaacta a 21
<210> 4
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CatK Reverse primer
<400> 4
cagagagaag ggaagtagag ttgtcact 28
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Fos Forward primer
<400> 5
cgaagggaac ggaataagat g 21
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c- Fos Reverse primer
<400> 6
gctgccaaaa taaactccag 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DC-STAMP Forward primer
<400> 7
gggagtcctg caccatatgg 20
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DC-STAMP Reverse primer
<400> 8
aggccagtgc tgactaggat ga 22
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OC-STAMP Forward primer
<400> 9
cagagtgacc acctgaacaa aca 23
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OC-STAMP Reverse primer
<400> 10
tgcctgaggt ccctgtgact 20
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TRAF6 Forward primer
<400> 11
aaagcgagag attctttccc tg 22
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TRAF6 Reverse primer
<400> 12
actggggaca attcactaga gc 22
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파골세포 과분화로 유발되는 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노임.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 H 또는 메톡시이며; 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아세틸 또는 클로로인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알콕시이고, 상기 R3은 할로이거나; 상기 R1 및 R3은 H이고, 상기 R2는 C1 내지 C3의 아실인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; 2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; N-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)아세트아마이드); 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드; 및 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-페녹시페닐)아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 것인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 및 무혈성대퇴골괴사로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파골세포 과분화로 유발되는 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3의 아실 또는 할로이고;
R4는 페닐, 페닐싸이오, 페녹시 또는 페닐아미노임.
- 청구항 6에 있어서, 상기 R1은 H 또는 메톡시이며; 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아세틸 또는 클로로인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알콕시이고, 상기 R3은 할로이거나; 상기 R1 및 R3은 H이고, 상기 R2는 C1 내지 C3의 아실인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; 2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)아세트아마이드; N-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)아세트아마이드); 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-(페닐아미노)페닐)아세트아마이드; 및 2-(N-(3-아세틸페닐)메틸설폰아마이도)-N-(2-페녹시페닐)아세트아마이드로 이루어진 군에서 선택된 것인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 골질환은 골절, 골다공증, 류마티스성 관절염, 치주염, 파제트병, 골연화증, 골감소증, 골위축, 골관절염 및 무혈성대퇴골괴사로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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2020
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