KR20210156400A - Ｃｄｋ 저해제 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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임지웅
유동혁
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(주)애거슨바이오
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Abstract

본 발명은 암 세포의 성장을 억제하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료를 위한 의약 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.

Description

ＣＤＫ 저해제 화합물 및 이의 의약 용도{Compounds for inhibiting CDK and medical use thereof}
본 발명은 항암 효과를 나타내는 선택적 CDK (cyclin-dependent kinase) 저해제, 이의 제조 방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
CDK(cyclin-dependent kinase)는 세포주기 진행을 유도하는 중요한 조절 효소이며, 이의 복합체는 세포 증식 제어 및 전사를 비롯한 생물학의 여러 측면에서 중요한 역할을 한다. 우리 몸에서 CDK의 활동은 세포 분열을 성공적으로 수행할 수 있도록 엄격하게 통제된다. 이들 중 CDK1은 유사분열 진행의 주요 결정 인자로 밝혀졌으며, CDK2는 고등 진핵생물의 DNA 복제와 더 관련이 있다고 나타났다. 후생동물에서 세포주기 진입에 대한 조절은 다양한 성장 조절 신호에 반응하는 CDK4 및 CDK6의 활성도에 따라 결정된다. 게다가 CDK4, CDK6, CDK2, CDK1과 같은 세포주기 진행을 직접적으로 촉진하는 CDK 이외에 CDK7, CDK8, CDK9와 같은 전사를 조절하는 추가적인 CDK 군이 확인되었다. CDK5와 같이 체세포 분열 이후 조직 기능에 특화된 CDK도 동정되었다. 모든 암이 세포주기에 대한 정상적인 통제를 저해하는 특징을 나타남을 고려해볼 때, 세포 분열을 조절하는 CDK 저해제는 지난 20년 동안 수많은 임상에서 테스트되었다. 최초로 개발된 1세대 CDK 저해제는 상대적으로 비특이적이기 때문에 전CDK(pan-CDK) 저해제라고 부르며, 대표적으로 사노피 아벤티스(Sanofi-Aventis)사에서 개발된 flavopiridol (Alvocidib)이 있다.
Flavopiridol은 지금까지 가장 광범위하게 연구된 CDK 저해제이며, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK9를 억제하는 것으로 알려졌으며, 2014년까지 60건 이상의 임상시험이 진행되었다. Flavopiridol은 G1 및 G2 단계에서 세포주기 정지를 유도할 수 있지만, 특정 상황에서는 전사 억제를 유도하는 CDK7 및 CDK9 억제의 결과로 세포 독성 반응을 유발할 수도 있다. Flavopiridol은 생체 밖(in vitro) 실험에서 상당한 활성을 나타내었지만, CDK 저해제에 대한 초기 기대치를 충족시키지 못했고, 몇 가지 고형암(solid tumor)에 대한 2상 임상시험에서 낮은 수준의 효과를 나타냈다. 그러나 flavopiridol이 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 맨틀세포(mantle cell) 림프종과 같은 혈액학적 악성 종양에서는 어느 정도 효과를 나타내었다.
초기 개발된 1세대 비선택적 CDK 저해제의 낮은 임상 효과를 개선하기 위해, 이후 특정 CDK 선택적 저해제가 연구되어 왔다.
Palbociclib(PD-033299; brand name Ibrance)는 화이자 (Pfizer)에서 개발되어 estrogen positive, HER2-negative breast cancer의 증상에 적용되고 있는 CDK4와 CDK6 저해제이다. Abemaciclib (LY2835219)은 릴리(Lilly)에서 개발된 CDK4와 CDK6의 선택적 저해제이며, 다양한 형태의 암종을 대상으로 임상시험이 진행되고 있다. Ribociclib (Kisqali)는 CDK4와 CDK6의 선택적 저해제로써 aromatase inhibitor와 병용 투여하여, 몇몇 metastatic breast cancer를 포함한 암의 치료를 위해 임상시험이 진행되고 있다.
그러나 아직 다양한 암종에 대해 효능을 보이는 새로운 선택적 CDK 저해제에 대한 요구는 계속되고 있다.
국제특허출원 공개공보 WO 2018/005533 A1
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다양한 암의 치료에 유용한 선택적 CDK 저해제 화합물 및/또는 이러한 화합물들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 CDK 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 암의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
상기 화학식 1, 2, 3, 또는 4에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CN, CF3 또는 탄소수 1-4의 알킬이고,
R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로 H, 탄소수 1-4의 알킬, 탄소수 3-7의 사이클로알킬, O, N 및 S 중 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-8개의 원자로 구성된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, -CO-C1-4 알킬, -COO-C1-4 알킬, 또는 D,L-type의 아미노산 (amino acid)이며,
n는 0, 1, 또는 2 이다.
본 발명자들은 앞서 언급한 목적을 달성하기 위하여, 특히 CDK 저해 활성은 높고, 또 이들에 대한 선택성 또한 높으며, 결과적으로 암 세포 억제 효과는 좋고 암 억제 효과 이외의 다른 부작용이 감소한 화합물들 및 이들의 용도를 확보하기 위하여 다양한 화합물들을 합성 후 다양한 평가실험을 수행하였으며, 최종적으로 본 발명의 화합물들이 본 발명의 목적에 적합함을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 화합물들은 또한 생체이용률, 및 물리화학적 측면에서도 좋은 물성을 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 5을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, 및 -n-펜틸을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 (C3-C7)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링(고리)이다. 본 발명의 일 태양에 있어, 상기 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
본 명세서에서 “C1-6” 또는 "C1 내지 C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 피롤일(pyrrolyl), 인돌일, 옥사졸일, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일, 이속사졸일, 파이라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 파이라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모포리닐(morpholinyl), 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸일이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클(헤테로고리)"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 포화되지 않은 5- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-멤버의 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있으며, 상기 헤테로고리 중 일부가 벤젠 고리에 융합한 바이사이클릭 링을 포함한다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 헤테로고리는 위에서 정의된 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로고리는 모포리닐(morpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐, 히단토이닐(hydantoinyl), 발레롤락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다. 본 발명의 일 태양에 있어, 상기 헤테로사이클은 테트라하이드로퓨라닐이다.
D,L-type의 아미노산 (amino acid)으로는 예를 들어, D 또는 L-type의 글리신, 페닐글리신, 류신, 메티오닌, 발린, 알라닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 시스테인, 아스파라긴, 트레오닌, t-류신, 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 아르기닌, 또는 3,4-디히드록시페닐알라닌이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, D,L-type의 아미노산 (amino acid)은 D- 또는 L-발린, D- 또는 L-글리신, D- 또는 L-류신, D- 또는 L-글루탐산, 또는 D- 또는 L-세린이다.
본 발명에서 상기 화학식 1, 2, 3, 또는 4로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 내지 4 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 4의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 표 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
1 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
2 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드
3 7-시클로펜틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)- N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
4 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
5 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
6 (S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
7 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
8 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
9 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
10 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
11 2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
12 (S)-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
13 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
14 7-시클로펜틸-N-에틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
15 N-(5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
16 (S)-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
17 (S)-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드
18 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
19 N-(5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
20 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
21 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴
22 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
23 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
24 5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-피리미딘-2-아민
25 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
26 N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
27 (S)-N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
28 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
29 N-(5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
30 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
31 2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴
32 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-아민
33 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
34 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
35 N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
36 (S)-N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민
37 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
38 6-아세틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
39 2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
40 (S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
41 2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
42 6-아세틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
43 2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
44 (S)-6-아세틸-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
45 4-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온
46 4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온
47 4-(2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온
48 4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸피페라진-2- 온
49 1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
50 1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1 내지 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 원발, 국소성 또는 전이성(metastatic) 암세포 또는 암조직을 파괴, 변형, 통제 또는 제거하거나; 암의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 암, 신생물 질환, 또는 종양의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 또한 암 또는 신생물 세포 사멸을 야기하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 CDK 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포에 다수 존재하는 CDK를 억제하여 암의 치료 또는 예방 활성을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 암이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 다른 양태에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 또는 대장암 이다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 특히 유방암이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "예방(prevention)"은 환자에 암의 재발의 방지, 확장 또는 발병의 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.0001 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000이 이용될 수 있다.
암의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 발명은 암 세포 억제 활성을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포, 특히 유방암에 존재하는 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 치료에 유용하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
먼저 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2, 3, 또는 4로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식 1, 2, 3, 4 또는 5로 나타낸 방법을 참고하여 용이하게 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
[반응식 2]
Figure pat00006
[반응식 3]
Figure pat00007
[반응식 4]
Figure pat00008
[반응식 5]
Figure pat00009
제조예 1: 벤질 7 (6-아미노피리딘-3-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트 (A1)의 합성
Figure pat00010
반응식 1에서 구조 A-P1 (2.4g, 10mmol)와 TEA(1.5ml, 11mmol)를 DMSO (20ml)에 녹인 후, tert-butyl (5-bromopyridin-2-yl)carbamate(2.7g, 10mmol)을 넣고 80
Figure pat00011
로 18h 가열 교반하였다. 반응이 종결되며 과량의 물을 가하여 생성되는 고체를 수득하고 건조하였다.
건조된 고체를 MC (15ml)에 녹인 뒤 TFA (2.2g, 20mmol)을 넣고 실온 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 NaHCO3 solution를 이용하여 추출, 유기층을 MgSO4를 활용하여 건조 시킨 뒤 감압증류하였다. 그 후 크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 A1 화합물 (2.8g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 0.40-0.60 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.58 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
제조예 2: 7 ((6-아미노피리딘-3-일)-메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트 (A2)의 합성
Figure pat00012
반응식 1에서 얻은 A-P1 (2.4g, 10mmol), K2CO3(2.76g, 20mmol)와 (6-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-3-yl)methyl methanesulfonate (2.87g, 10mmol)를 MeCN (20ml)에 넣고 상온에서 6h 교반하였다. 반응이 종결되면 물과 ethyl acetate를 이용하여 추출 한 뒤 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압증류하여 고체를 얻었다.
건조된 고체를 MC (15ml)에 녹인 뒤 TFA (2.2g, 20mmol)을 넣고 실온 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 NaHCO3 solution 를 이용하여 추출, 유기층을 MgSO4를 활용하여 건조 시킨 뒤 감압증류하였다. 그 후 크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 A2 화합물 (3g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 0.35-0.49 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 1.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00013
A1 (1g, 3mmol), B 유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide) (1g, 3.4mmol), Pd2(dba)3 (137mg, 0.15mmol), BINAP (186mg, 0.3mmol), 및 sodium-tert-butoxide (0.6g, 6mmol)를 dioxane (15ml)에 넣고 질소 충전한 뒤 18시간 100
Figure pat00014
에서 가열 교반하였다. 반응이 종결되면 과량의 MC와 NaHCO3 solution을 사용하여 추출한 뒤 유기층을 분리하여 건조 후 감압증류를 통해 유기용매를 제거하였다. 수득한 혼합물은 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
정제된 고체를 MeOH (10mL)에 녹인 후 10% Pd/C (1g) 을 추가로 넣어준 뒤 수소를 가압하며 상온에서 18h 교반하였다. 반응이 종결되면 celite를 이용하여 무기염을 제거하고 감압 하에 용매를 제거한 뒤 크로마토그래피를 이용하여 정제된 1번 화합물 (1.1g, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 2.
7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드의 제조
Figure pat00015
1번 화합물 (1g, 2.1mmol)과 K2CO3 (0.44g 3.15mmol)를 MeCN (15ml)에 녹인 뒤 brmomethane solution (200ug/ml in methanol) (1.1ml 2.31mmol)을 추가하고 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 유기용매를 감압증류하여 제거하고 물과 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 용매를 제거한 뒤 크로마토그래피를 이용하여 정제된 2번 화합물 (0.78g, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.57(s,3H), 2.66 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 3.
7-시클로펜틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)- N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00016
최종 화합물은 상기 실시예 2에서 A1과 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 4.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00017
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-diethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.22 (t, 6H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.08-3.26 (m, 6H), 3.34 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 5.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00018
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 B유도체(2-chloro-7-isopropyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.51 (d, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.00 (sept, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 6.
(S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조.
Figure pat00019
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 B유도체((S)-N,N,2-trimethyl-7-(tetrahydrofuran-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.15-0.45 (m, 4H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.63-3.94 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 5.41 (quint, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 7.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00020
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.37 (m, 4H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 8H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.70 (s, 2H, s), 5.32 (quint, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 8.
7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00021
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.37 (m, 4H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 10H), 2.85 (s, 2H), 3.71 (2H, s), 5.32 (quint, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 95.0%
실시예 9.
7-시클로펜틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00022
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.38 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 12H), 2.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 10.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00023
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 B유도체(2-chloro-7-cyclopentyl-N,N-diethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.37 (m, 4H), 1.22 (t, 6H), 1.64-1.89 (m, 4H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.24 (q, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.32 (quint, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 11.
2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00024
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 B유도체(2-chloro-7-isopropyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.37 (m, 4H), 1.51 (d, 6H), 2.62-2.73 (m, 8H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.00 (spet, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 12.
(S)-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
Figure pat00025
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 B유도체((S)-N,N,2-trimethyl-7-(tetrahydrofuran-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.17-0.43 (m , 4H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.69-2.86 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 3.63-3.83 (m, 4H), 3.94 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 5.41 (quint, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.70 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 13.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00026
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.65 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.16 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 14.
5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00027
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.37 (m, 4H), 1.65 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 15.
N-(5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00028
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 1.65 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 16.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00029
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.65 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.89 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 17.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure pat00030
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(2-chloro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carbonitrile)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.69 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.00 (sept, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 18.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00031
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.94 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 19.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00032
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.90 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 20.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00033
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.63 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.92 (sept, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 21.
N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00034
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.66-1.88 (m, 4H), 2.14-2.33 (m, 4H), 2.56 (s, 3H, s), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 5.23 (quint, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 22.
(S)-N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00035
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체((S)-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-2-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.15-0.45 (m, 4H), 2.16-2.39 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.95-4.17 (m, 2H), 5.27 (quint, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H, s), 8.53 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 23.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00036
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.63 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 24.
5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00037
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.37 (m, 4H), 1.63 (d, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 4H), 2.85 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 25.
N-(5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00038
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.38 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 1.63 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 6H), 2.85 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.88 (sept, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.15 (1H, s), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 26.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00039
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (2H, s), 5.00 (sept, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.14 (1H, s), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 27.
2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure pat00040
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(2-chloro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carbonitrile)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (2H, s), 5.00 (sept, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.25-8.31 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 28.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00041
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (2H, s), 5.00 (sept, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 29.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00042
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (2H, s), 4.90 (sept, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 30.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00043
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.62 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (2H, s), 4.92 (sept, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 31.
N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00044
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.36 (m, 4H), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.14-2.33 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 5.24 (quint, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 32.
(S)-N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00045
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체((S)-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-2-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-benzo[d]imidazole)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.17-0.43 (m, 4H), 2.16-2.38 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 2.69-2.86 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 3.63-3.83 (m, 4H), 3.99 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 5.28 (quint, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 33.
1-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸이미다콜리딘-2-온의 제조
Figure pat00046
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-isopropyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.38 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.53 (sept, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 34.
6-아세틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00047
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A1과 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-isopropyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.37 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 1.38 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.53 (sept, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 35.
2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00048
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.61-2.05 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.72 (quint, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 36.
S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00049
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1과 C유도체((S)-6-acetyl-2-chloro-5-methyl-8-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.16-0.45 (m, 4H), 1.80-2.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.71-3.87 (m, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.67 (quint, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 37.
2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00050
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-isopropyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 1.38 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.53 (sept, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 38.
6-아세틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00051
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-isopropyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.35 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 1.38 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 6H), 2.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.53 (sept, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 39.
2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00052
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체(6-acetyl-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 1.61-2.05 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.72 (quint, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 40.
(S)-6-아세틸-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure pat00053
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 C유도체((S)-6-acetyl-2-chloro-5-methyl-8-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.16-0.43 (m, 4H), 1.80-2.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.60 (t, 1H), 2.69-2.86 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 3.70-3.98 (m, 6H), 4.67 (quint, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 41.
4-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온의 제조
Figure pat00054
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.27-3.50 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 42.
4-(2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온의 제조
Figure pat00055
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A1와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.37 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.27-3.50 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (d, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 43.
4-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸피페라진-2-의 제조
Figure pat00056
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylpiperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.30-3.53 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 44.
1-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조
Figure pat00057
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1와 D유도체(1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 1.30-1.52 (m, 6H), 1.66-1.81 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 45.
1-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pat00058
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A1와 D유도체(1-(2-chloropyrimidin-4-yl)imidazolidin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.24-0.38 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.30-3.46 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (d, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 46.
4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온의 제조
Figure pat00059
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.27-3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실시예 47.
4-(2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온의 제조
Figure pat00060
최종화합물은 상기 실시예 2에서 A2와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.23-0.35 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 2.66-2.80 (m, 6H), 2.85 (s, 2H), 3.27-3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 48.
4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸피페라진-2-온의 제조
Figure pat00061
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 D유도체(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylpiperazin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.33-3.53 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC Purity: 98.0%
실시예 49.
1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조
Figure pat00062
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 D유도체(1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 1.31-1.52 (m, 6H), 1.66-1.82 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC Purity: 96.0%
실시예 50.
1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pat00063
최종화합물은 상기 실시예 1에서 A2와 D유도체(1-(2-chloropyrimidin-4-yl)imidazolidin-2-one)를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 0.22-0.36 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.09 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC Purity: 97.0%
실험예 1: 암세포 증식 억제 효과 측정
본 발명에 따른 화합물의 CDK 억제 효능을 아래와 같이 확인하였다. 암세포종 중 대표적인 유방암 세포인 MCF-7를 활용하여 세포 증식 검사(Cell proliferation assay)를 수행하였고, 이를 통해 성장 억제력을 확인하였다.
DMSO를 이용하여 대조물질과 시험물질을 농도별로 희석하여 준비하였다. 동시에 기 구축된 MCF-7세포 (1.5 X 103)를 처리하고 24시간 후 실시예의 화합물들을 dose dependent하게 각각 처리하였다. 8일 후에 CellTiter-Blue viability reagent 시약을 처리하고 약 3시간 후 microplate reader를 통해 결과를 분석하였다. 각 화합물이 유도한 세포 활성도를 50% 억제한 농도로 IC50 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 1에 A, B, C, 및 D로 나타냈다. 여기에서 A는 GI50≤100nM/L, B는 GI50 100-500nM/L, C는 GI50 500-1,000nM/L, D는 GI50>1,000nM/L를 의미한다. 대조약물로는 팔보시클립(Palbociclib)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 종합하여 나타내었다.
암세포 성장억제 효과 측정 값 (GI50) (nM/L)
실시예 CDK inhibition effect
(MFC-7 Cells)		 실시예 CDK inhibition effect
(MFC-7 Cells)
1 A / 76 27 B / 248
2 A / 74 28 B / 198
3 A / 70 29 B / 468
4 B / 132 30 C / 518
5 B / 120 31 C / 678
6 B / 140 32 B / 448
7 A / 65 33 C / 518
8 A / 67 34 B / 268
9 A / 78 35 B / 481
10 B / 128 36 C / 669
11 B / 264 37 A / 84
12 B / 310 38 B / 264
13 A / 61 39 B / 181
14 A / 70 40 A / 93
15 A / 88 41 B / 158
16 B / 281 42 B / 248
17 B / 248 43 B / 374
18 B / 184 44 C / 593
19 C / 512 45 B / 284
20 C / 580 46 B / 148
21 B / 369 45 B / 384
22 B / 284 46 B / 461
23 A / 81 47 C / 711
24 A / 98 48 B / 336
25 A / 89 49 B / 384
26 B / 264 50 B / 375
Palbociclib B / 160
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 유방암세포인 MFC7 세포에서 세포 증식이 억제되는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 1, 2, 3, 7, 8, 9, 13, 14, 15, 23, 24, 25, 37, 및 40 화합물들의 활성이 대조약물인 팔보시클립과 비교하였을 시 더욱 효과적이었다.
따라서, 본 발명은 CDK를 저해하여 암세포의 활성 및/또는 증식을 억제할 수 있는 신규 카복사미드 유도체를 제시한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00064

    [화학식 2]
    Figure pat00065

    [화학식 3]
    Figure pat00066

    [화학식 4]
    Figure pat00067

    상기 화학식 1, 2, 3, 또는 4에서,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CN, CF3 또는 탄소수 1-4의 알킬이고,
    R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로 H, 탄소수 1-4의 알킬, 탄소수 3-7의 사이클로알킬, O, N 및 S 중 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-8개의 원자로 구성된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, -CO-C1-4 알킬, -COO-C1-4 알킬, 또는 D,L-type의 아미노산 (amino acid)이며,
    n는 0, 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드,
    7-시클로펜틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)- N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-시클로펜틸-N,N-디에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-이소프로필-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    7-시클로펜틸-N-에틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N-(5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    (S)-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-(5-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-피리미딘-2-아민,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민,
    (S)-N-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-클로로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-5-카보니트릴,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-(1-시클로펜틸-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민,
    (S)-N-(5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-1-(테트라히드로퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    6-아세틸-2-((5-(4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    (S)-2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    6-아세틸-2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-8-이소프로필-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    (S)-6-아세틸-2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-8-(테트라히드로퓨란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    4-(2-((5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온,
    4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온,
    4-(2-((5-((4-에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페라진-2-온,
    4-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸피페라진-2- 온,
    1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 또는
    1-(2-((5-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  4. 유효 성분으로 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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