JP7330546B2 - 癌細胞の成長を抑制するピリミジン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、癌細胞の成長抑制に効果的なピリミジン誘導体化合物およびこれらの抗癌用途に関する。
上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）のキナーゼ領域に現れる多様な変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）は、非小細胞性肺がん患者で発癌遺伝子として発見され、これを治療するための低分子上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）などが使用されている。
その中で、上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異（ＥＧＦＲ ＥＸＯＮ ２０ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）で引き起こされる肺がんは、全体ｍｕｔａｔｉｏｎの５％を占めており、多様な上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）などがその治療のために評価されているが、未だに上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異の肺がん治療の標準療法で承認された薬物はなく、したがって、それを治療できる薬物の開発が切実に必要である。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、本発明の目的は、肺がん、特に、上皮成長因子受容体変異特性を示す肺がんの治療に有用な化合物およびこのような化合物の医薬用途を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0007330546000001
 前記化学式１中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ、Ｄ＝Ｃ、Ｅ＝Ｃ、およびＧ＝Ｎの組み合わせであるか、またはＡ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ、Ｄ＝Ｎ、Ｅ＝Ｃ、およびＧ＝Ｃの組み合わせであり、
Ｗは、酸素またはＮＨであり、
ＸおよびＹは互いに独立して、ＣＨ、酸素または窒素であり、
Ｚ１およびＺ２は互いに独立して、ＸまたはＹが酸素の場合存在せず、Ｚ １ およびＺ ２ は互いに独立して、ＸまたはＹが酸素ではない場合Ｃ１～Ｃ４のアルキルであるか、または、Ｚ １ およびＺ ２ は互いに独立して、ＸまたはＹが酸素ではない場合炭素からなり互いに連結されてＸおよびＹと一緒になって５員、６員または７員環を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、または互いに連結されて５員または６員の（フェニルに縮合した）ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１－５シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、または互いに連結されて５員または６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１０は置換基がないか、または水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ピペラジン、Ｃ１～Ｃ３のアルキルで置換されたピペラジン、モルホリン、またはＣ１～Ｃ３のアルキルで置換されたモルホリンである。
本発明者らは、本発明に係る新規化合物が肺がん、特に上皮成長因子受容体変異が現れた肺がんの治療に効果があることを確認した。特に、本発明の化合物は、肺がんの中でも上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異発現（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ ＥＸＯＮ２０ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）特性が現れる癌細胞を有する肺がんの治療に有用である。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、（炭素数が特に限定されない場合）炭素数１～１０の飽和の直鎖状または分枝状の非環式（ｃｙｃｌｉｃ）炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニル、および－ｎ－デシルを含み、また、飽和分枝状アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、および３，３－ジエチルヘキシルを含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、炭素および水素原子を有し、炭素－炭素多重結合を有さない単環式または多環式飽和環（ｒｉｎｇ）を意味する。シクロアルキル基の例としては、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の一態様において、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルである。本発明の他の態様において、シクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。
本明細書において、「Ｃ１－６」または「Ｃ１～Ｃ６」のように記載される場合、これは炭素数が１～６個であることを意味する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、炭素数１～６のアルキルを意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオリン、クロリン、ブロミンまたはヨウ素を意味する。
本明細書で使用される用語「アリール」は、５～１０の環原子を含有する炭素環芳香族基を意味する。代表的な例としては、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これらに限定されるものではない。炭素環芳香族基は選択的に置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し、単環式および二環式環系を含む少なくとも一つの炭素原子を含む５～１０員の芳香族ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）である。代表的なヘテロアリールとしては、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。
本発明において前記化学式１で表される化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で使用することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などからなる群から選択される１種以上の酸によって誘導される塩形態で使用することができる。
本明細書で使用される用語「本発明の化合物」は、化学式１それぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）、水和物、溶媒和物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」は、その薬学的に許容可能な塩の言及がない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施形態において、本発明の化合物は、立体異性的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））として存在することがある。つまり、本発明に係る化学式１の化合物またはその塩が互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）および配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ））の場合、それらの分離された異性体および混合物のそれぞれもまた本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造中に不斉炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ）を有している場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物もまた本発明の化合物の範囲に含まれる。
本明細書で使用される用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的および／またはスペクトル特性を示す。物理的特性の違いは、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化および生産物の製造に重要である）、および溶解率（生物学的利用率に影響を与える）を含むが、これらに限定されない。安定性においての違いは、化学反応性の変化（例えば、また他の多形から構成される場合より一つの多形から構成される場合にさらに速く変色する差別的酸化）、または機械的特徴（例えば、動力学的選好の多形体として貯蔵された精製破片が熱力学的にさらに安定した多形に変換）または両方とも（一つの多形の精製は高い湿度でさらに分解に敏感）引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与えられる。例えば、ある結晶多形は、また他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子のサイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が高いか、またはろ過または洗浄がより困難であり得る。
本明細書で使用される用語「溶媒化合物」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、人間に極少量投与され得る。
本明細書で使用される用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
本明細書で使用される用語「クラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めた空間（例えば、チャンネル（ｃｈａｎｎｅｌ））を含む結晶格子形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
本明細書で使用される用語「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は、分離時の分離体が９０％以上の純粋なものを意味し、一実施形態においては９５％以上の純粋なもの、他の実施形態においては９９％以上の純粋なもの、さらに他の実施形態においては９９．９％以上の純粋なものを意味する。
本明細書で使用される用語「治療」は、原発性、局所性、または転移性癌組織の根絶、除去、改変、または制御を含み；癌の広がりの最小化または遅延を意味する。
非限定的な、本発明に係る化合物の例としては、下記の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
－ Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－ｙｌ）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（２－（（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（２－（（２－（（５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
－ Ｎ－（４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（メチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
－ Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
－ イソプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート、
－ シクロプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート、または
－ Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
他の実施形態において、本発明は、本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物を提供する。
本明細書で使用される「有効量」は、原発性、局所性または転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）癌細胞または癌組織を破壊、改変、制御、または除去するか；癌の広がりを遅延または最小化するか；または癌、新生物の疾患、または腫瘍の治療または管理において治療上の利点を提供するのに十分な本発明の化合物の量をいう。また、「有効量」は、癌または新生物の細胞死を引き起こすのに十分な本発明の化合物の量をいう。「有効量」はまた、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）、いずれにしても肺がん細胞の活性を抑制または減らすのに十分な量をいう。
さらに他の実施形態において、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む病気（ｄｉｓｅａｓｅ）または体調（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療する方法が提供され、前記病気または体調（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）は肺がんである。さらに他の実施形態において、前記個体はヒトである。さらに他の実施形態において、前記肺がんは、上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）変異特性を示す肺がんである。さらに他の実施形態において、前記肺がんは、上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異（ＥＧＦＲ ＥＸＯＮ ２０ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）特性を示す癌細胞を有する肺がんである。
つまり、本発明は、本発明に係る化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として利用することを特徴とする医薬用途を提供する。一実施形態において、本発明の医薬用途は、本明細書で説明された病気または体調の治療または予防の用途である。
したがって、さらに他の実施形態において、本発明は有効成分として、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする肺がん、特に、上皮成長因子受容体変異発現肺がんの治療または予防用薬学組成物を提供する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、通常、治療に有効な量が投与される。本発明の化合物は任意の適切な経路によって、このような経路に適当な薬学組成物の形態、および意図した治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単回または分割投与して通常、約０．０００１～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、性別、および治療される病気または体調（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に応じて、この範囲の下限未満の投与量水準が適切であり得る。他の場合には、依然としてより高い投与量を有害な副作用なく使用することができる。より高い投与量は、１日を通じての投与のために数個の小さな投与量に分割される。適切な投与量を決定するための方法は、本発明が属する分野においてよく知られており、例えば、文献Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００が用いられる。
肺がんの治療のために、本明細書で説明された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の多様な方法により投与される。
経口投与（Ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は経口投与され、経口は嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ）を含む概念である。経口投与によって本発明の化合物が胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）に入るか、例えば、口腔（ｂｕｃｃａｌ）または舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）投与のように、口から血流に直接吸収される。
経口投与に適した組成物は、固状、液状、ゲル（ｇｅｌ）、またはパウダー状であり、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、顆粒剤、散剤などの剤形であり得る。
経口投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）であり得、腸溶コーティングにより遅延された（ｄｅｌａｙｅｄ）または持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出を示すことができる。つまり、本発明に係る経口投与のための組成物は、直ちにまたは変形された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）放出パターンを有する剤形であり得る。
液体剤形は、溶液、シロップおよび懸濁液を含み、このような液状組成物は、軟質または硬質のカプセル中に組み入れた形態であり得る。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、またはオイル（ｏｉｌ）を含み得る。前記剤形はまた、一つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含み得る。
錠剤（ｔａｂｌｅｔ）の剤形において、活性成分である薬物量は、錠剤総重量に対して約０．０５重量％～約９５重量％、さらに一般に剤形の約２重量％～約５０重量％であり得る。また、錠剤は、約０．５重量％～約３５重量％、さらに一般に剤形の約２重量％～約２５重量％を含む崩壊剤を含有することができる。崩壊剤の例としては、乳糖、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、マルトデキストリンまたはこれらの混合物を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
錠剤の製造に適した滑沢剤は、約０．１重量％～約５重量％の量で含まれ、タルク（ｔａｌｃ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸、カルシウム、亜鉛、またはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを滑沢剤として使用することができるが、本発明はこのような添加剤の種類に限定されるものではない。
錠剤の製造のための結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、砂糖（ｓｕｇａｒ）、ガム（ｇｕｍ）、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用することができ、錠剤の製造に適した希釈剤としては、マンニトル、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、微結晶セルロースなどを使用することができるが、本発明はこのような添加剤の種類に限定されるものではない。
選択的に錠剤に含まれる可溶化剤は、錠剤総重量に対して約０．１重量％～約３重量％の量を使用することができ、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ひまし油、ＨＣＯＲＴＭ（Ｎｉｋｋｏｌ）、オレイルエステル、ゲルシア（ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ）、カプリル／カプリル酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルトールＨＳＴＭなどを本発明に係る薬学組成物に使用することができるが、本発明はこのような可溶化剤の具体的な種類に限定されるものではない。
非経口投与（Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は血流、筋肉、または内臓に直接的に投与されてもよい。非経口投与に適した方法は、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ）、皮下動脈内（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射などを含む。非経口投与に適した装置は、（針および無針注射器を含む）注射器（ｉｎｊｅｃｔｏｒ）および注入方法（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を含む。
非経口投与のための組成物は、直ちにまたは変形された放出パターンを有する剤形であり、変形された放出パターンは、遅延された（ｄｅｌａｙｅｄ）または持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出パターンであり得る。
非経口剤形はほとんど液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明に係る薬効成分、塩、緩衝剤、等張化剤などを含む水溶液である。
非経口剤形はまた、乾燥された形態（例えば、凍結乾燥）または滅菌非水溶液として製造されてもよい。これらの剤形は、滅菌水（ｓｔｅｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ）などの適したビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と共に使用することができる。溶解度増強剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ－ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）もまた、非経口溶液の製造に用いられる。
局所投与（Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与されてもよい。この局所投与のための剤形には、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム（ｆｏａｍ）、インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）、パッチなどを含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含み得る。局所投与はまた、電気穿孔法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、イオン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、音波泳動（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）などによって行うことができる。
局所投与のための組成物は、直ちにまたは変形された放出パターンを有する剤形であり、変形された放出パターンは、遅延された（ｄｅｌａｙｅｄ）または持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出パターンであり得る。
本発明は、癌細胞抑制活性を有する新たなピリミジン誘導体化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明に係るピリミジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、上皮成長因子受容体変異発現癌細胞、特に、肺がんに存在する癌細胞の成長を効果的に抑制することができる。したがって、本発明に係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩は肺がんの治療に有用である。
以下、本発明の理解を助けるために実施形態を挙げて詳しく説明する。しかし、本発明に係る実施形態は様々な他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記の実施形態に限定されて解釈してはいけない。本発明の実施形態は当業界における平均的な知識を有した者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、例えば、下記反応式１、反応式２、反応式３、および反応式４で表される方法を参照して容易に製造することができる。
Figure 0007330546000002
Figure 0007330546000003
Figure 0007330546000004
Figure 0007330546000005
 合成例：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－４－ｙｌ）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、およびＮ－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
段階－１：
Figure 0007330546000006
前記反応式１で構造Ａ１－Ｐ３（３ｇ、２１．２６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした。室温でＣＳ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．８９２ｍｍｏｌ）とＮ－ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅを添加した後、８０℃で１２時間攪拌した。反応後、残った固体をろ過し、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、Ａ１－Ｐ２を得た。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－２：
Figure 0007330546000007
 前記段階－１で得られた、構造Ａ１－Ｐ２（４．５ｇ、１９．５４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４１６ｇ、３．９０９ｍｍｏｌ）を添加した。水素環境下で２時間攪拌後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いてろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去してｃｒｕｄｅ状態のＡ１－Ｐ１を得た。この固体をｅｔｈｅｒとｎ－ｐｅｎｔａｎｅで洗浄して別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－３：
Figure 0007330546000008
 上記反応で得られた、構造Ａ１－Ｐ１（８．３ｇ、４１．４４６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２００ｍＬ）に溶かした後、室温で２，５，６－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（１２．１６３ｇ、６６．３１４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２１．４２８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間攪拌した。反応が終了したら減圧蒸留して溶媒を除去し、その後、水を添加し、ＤＣＭで抽出した。混合溶液を再び２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機層を分離し減圧蒸留してＣｒｕｄｅ状態のＡ１を得た。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－４：
Figure 0007330546000009
 前記反応式２で構造Ｂ１－Ｐ５（４ｇ、２１．４８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした後、常温でＢｏｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（４．６９０ｇ、２１．４８９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．２６２ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）を添加して１２時間攪拌した。反応が終了したら反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しろ過した後、減圧蒸留してｃｒｕｄｅ状態のＢ１－Ｐ４を得た。カラムクロマトグラフィーを用いて精製された純粋なＢ１－Ｐ４目標化合物（５．８ｇ、９７．５％）を得た。
段階－５：
Figure 0007330546000010
 前記反応式２で構造Ｂ１－Ｐ４（２．２ｇ、７．６８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした後、常温でＫ２ＣＯ３（２．１２４ｇ、１５．３７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅを添加した後、８０℃で１２時間攪拌した。反応が終了したら反応物をろ過し、減圧蒸留してｃｒｕｄｅ状態のＢ１－Ｐ３を得た。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－６：
Figure 0007330546000011
 前記反応式２で構造Ｂ１－Ｐ３（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）添加して水素環境下で４時間攪拌した。反応が終了したらセライトを用いてろ過し、減圧蒸留で溶媒を除去してｃｒｕｄｅ状態のＢ１－Ｐ２を得た。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－７：
Figure 0007330546000012
 前記反応式２でＢ１－Ｐ３（５８０．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）にアセトン２０ｍｌを加え、亜鉛粉末（Ｚｉｎｃ ｐｏｗｄｅｒ、６５３．９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、６時間ｒｅｆｌｕｘ下で反応を終了した。常温に冷却した後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて亜鉛粉末を除去し、減圧下で溶媒を除去した後、得られた水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層を減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
段階－８：
Figure 0007330546000013
 前記反応式２でＢ１－Ｐ１（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。その後、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．６４３ｍｍｏｌ）を入れて、常温に昇温して３時間攪拌した。反応が終了したら減圧蒸留して溶媒を除去し、ＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、有機層を分離して乾燥後、減圧蒸留した。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－９：
Figure 0007330546000014
 前記反応式３でＡｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ（７５ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１０３ｍｍｏｌ）を入れた後、Ｂ１－Ｐ２（３５０ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を常温で１２時間攪拌した。反応が終了したらＨ２ＯとＤＣＭで抽出した。有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製された純粋なＢ１－Ｐ１目標化合物（２２０ｍｇ、５５％）を得た。
段階－１０：
Figure 0007330546000015
 前記反応式３でＣ１－Ｐ１（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．６４３ｍｍｏｌ）を入れて、常温に昇温して３時間攪拌した。反応が終了したら減圧蒸留して溶媒を除去し、ＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、有機層を分離して乾燥後、減圧蒸留した。別途の分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－１１：
Figure 0007330546000016
 前記反応式４で構造Ｂ１（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ（３ｍＬ）に溶かした後、Ａ１（７１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（４８．８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を常温で添加し、９０℃で１２時間攪拌した。反応が終了したら減圧蒸留して溶媒を除去し、水と１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して乾燥し、減圧蒸留してＣｒｕｄｅ状態の化合物１を得た。カラムクロマトグラフィーを用いて精製された純粋な化合物１（６０ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．２６－８．４９（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．０９－８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．５５－７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．９７－６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２（１Ｈ、ｄｄ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（８Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．１１（６Ｈ、ｄ）。［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５９１．１７ ｆｏｕｎｄ ５９２．２ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．９％
段階－１２：
Figure 0007330546000017
 前記反応式４で構造Ｃ１（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ（３ｍＬ）に溶かした後、Ａ１（７１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（４９．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を常温で添加し、９０℃で１２時間攪拌した。反応が終了したら減圧蒸留して溶媒を除去し、水と１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して乾燥し、減圧蒸留してＣｒｕｄｅ状態の化合物１２を得た。カラムクロマトグラフィーを用いて精製された純粋な化合物１２（６５ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３５－８．３１（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）８．２１－８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５３－７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１８－６．１４（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２－５．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、２．１９（８Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｄ）。［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５９１．１７ ｆｏｕｎｄ ５９２．２ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．１％
実施例１．Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－ｙｌ）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000018
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．２６－８．４９（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．０９－８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．５５－７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．９７－６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２（１Ｈ、ｄｄ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（８Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．１１（６Ｈ、ｄ）。［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５９１．１７ ｆｏｕｎｄ ５９２．２ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．９％
実施例２．Ｎ－（２－（（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000019
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４４－３．３４（ｂｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５７－２．５０（ｍ、８Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９９．０％
実施例３．Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000020
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、８Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．５％
実施例４．Ｎ－（２－（（２－（（５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000021
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｑ、Ｊ＝１１．４、１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．９％
実施例５．Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000022
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３５－８．３１（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．２１－８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５３－７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１８－６．１４（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２－５．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．００（２Ｈ、ｄ）、２．６９－２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．５５－２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．２５（５Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、１．８１（２Ｈ、ｄ）、１．６７（２Ｈ、ｑ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．２％
実施例６．Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（イソプロピルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0007330546000023
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３７－８．３３（２Ｈ、ｍ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．２０－８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５３－７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１８－６．１４（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２－５．６８（１Ｈ、ｄｄ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（２Ｈ、ｄｄ）、２．１９（８Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｄ）、１．６５（２Ｈ、ｑ）、１．１２（６Ｈ、ｄ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．６％
実施例７．Ｎ－（４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000024
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｑ、Ｊ＝１１．４、１０．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ７０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．５％
実施例８．Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000025
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｂｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．０７（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．９％
実施例９．Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000026
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、７Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．１％。
実施例１０．Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000027
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３５－８．３１（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）８．２１－８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５３－７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．１２－７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．１８－６．１４（１Ｈ、ｄｄ）、５．７２－５．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、２．１９（８Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５８８．２０、ｆｏｕｎｄ ５８９．１ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．２％
実施例１１．Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000028
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．７％
実施例１２．Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（メチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000029
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９７．３％
実施例１３．Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000030
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３－６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｂｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．９％
実施例１４．Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007330546000031
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｂｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．７％
実施例１５．イソプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレートの製造
Figure 0007330546000032
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５９－９．４８（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．９％
実施例１６．シクロプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレートの製造
Figure 0007330546000033
 最終化合物は、前記反応式４により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．５８－９．４７（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８８－０．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ Ｐｕｒｉｔｙ：９８．６％
実施例１７の合成例
Figure 0007330546000034
段階－１：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000035
 １－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム（２．０当量）とＮ－メチルメタンスルホンアミド（１．４当量）を室温で添加した。その後、８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、室温に温度を下げ、ろ過した。濾液を減圧蒸発して化合物を得た。分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－２：Ｎ－（２－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000036
 Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０当量）をメタノール、酢酸エチル（１：１）に溶解し、１０％パラジウム／チャコール（０．２当量）を添加した。水素下で２時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過した後、濾液を減圧蒸発させた。エチルエーテルとペンタンを使用して固体化させ、ろ過して目標化合物を得た。分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－３：Ｎ－（２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000037
 Ｎ－（２－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解し、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．１当量）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を室温で添加した。８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧蒸発し、水とジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を２Ｎ塩酸を用いて洗浄した。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを用いて目標化合物を得た（５０％ヘキサン／酢酸エチル）。
段階－４：Ｎ－（２－（（６－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000038
 ピリミジン誘導体（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体（１．０当量）とメタンスルホン酸（１．３当量）を室温で添加した。８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と１０％メタノール／ジクロロメタンの混合液を用いて抽出した。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを用いて目標化合物を得た（５０％ヘキサン／酢酸エチル）。
段階－５：Ｎ－（２－（（６－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000039
 Ｎ－（２－（（６－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（３．０当量）とアミン鎖（１．２当量）を室温で添加した。還流して一晩攪拌した。反応終了後、室温に温度を下げ、ろ過した。濾液を減圧蒸発して目標化合物を得た。分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－６：Ｎ－（２－（（６－（（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 0007330546000040
 Ｎ－（２－（（６－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）を１，４－ジオキサンに溶かし、亜鉛（１０．０当量）とアンモニウムクロリド（１０．０当量）を室温で添加した後、一晩攪拌した。反応終了後、室温に温度を下げ、セライトろ過後、濾液を減圧蒸発して化合物を得た。分離過程なしに次の反応に使用した。
段階－７：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
Figure 0007330546000041
 Ｎ－（２－（（６－（（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をテトラヒドロフランと水に溶解し、３－クロロプロピオニルクロリド（１．２当量）を０±５℃で添加した。同じ温度で１５分間攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム（４．０当量）を同じ温度で添加した。反応器の温度を上げて６５℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と１０％メタノール／ジクロロメタンの混合液を用いて抽出した。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを用いて目標化合物を得た（１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）。
実施例１７．Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
Figure 0007330546000042
 Ｙｉｅｌｄ：２３．０％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６９．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１：癌細胞の成長抑制効果測定
ＥＧＦＲ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎを有している商用化された肺がん細胞株がないため、ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ＥＧＦＲ発現ｖｅｃｔｏｒにｓｉｔｅ ｄｉｒｅｃｔ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓを利用してそれぞれのサイトにａｍｉｎｏ ａｃｉｄ３～４個をｉｎｓｅｒｔｉｏｎする方法を試み、本発明においては、まず最も頻度が多いＤ７７０_Ｎ７７１サイトにＮＰＧ３個のａｍｉｎｏ ａｃｉｄを追加したｖｅｃｔｏｒを使用し、これらの遺伝子の発現はＢａ／Ｆ３細胞株を利用した。Ｂａ／Ｆ３細胞株は、Ｍｕｒｉｎｅ ｐｒｏ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅでＩＬ－３添加時にのみ細胞の成長を示す細胞であって、ｏｎｃｏｇｅｎｉｃなｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲが発現したとき、ＩＬ－３なしにｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲに細胞成長および死滅に対する依存性が生じる。したがって、ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲの効果的な抑制を示す物質は、細胞の成長を抑制し、死滅を誘導するので、細胞の抗癌効果をＭＴＴ ａｓｓａｙにより分析した。
既構築されたｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌｓを９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１×１０４ｃｅｌｌを入れて、ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした後、実施例の化合物をｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔに処理した。７２ｈｒ後にＭＴＴ試薬を入れて、３時間後にｓｔｏｐ ｂｕｆｆｅｒ（１０％ＳＤＳ）を入れた。２４時間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした後、５９５ｎｍでｒｅａｄｉｎｇして結果を分析し、各化合物が細胞成長を５０％抑制した濃度でＩＣ５０値を算出した。その結果を下記表１にＡ、Ｂ、ＣおよびＤで表す。ここで、ＡはＩＣ５０≦１００ｎＭ、ＢはＩＣ５０ １００－３００ｎＭ、ＣはＩＣ５０ ３００－１、０００ｎＭ、ＤはＩＣ５０＞１、０００ｎＭを意味する。対照薬物としては、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）を使用した。
癌細胞の成長抑制効果の測定値（ＩＣ ５０）
Figure 0007330546000043
表１に示すように、本発明に係る化合物は、上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異発現肺がん細胞株に優れた活性を示した。特に、実施例１０－１７の化合物の活性がさらに優れている。一方、対照薬物であるオシメルチニブの活性は、相対的に微弱であった。
したがって、本発明は、上皮成長因子受容体エクソン２０挿入変異発現肺がんを治療できる新規なピリミジン誘導体を提供する。

Claims (6)

  1. 下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007330546000044
     前記化学式１中、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ、Ｄ＝Ｃ、Ｅ＝Ｃ、およびＧ＝Ｎの組み合わせであるか、またはＡ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ、Ｄ＝Ｎ、Ｅ＝Ｃ、およびＧ＝Ｃの組み合わせであり、
    Ｗは、酸素であり、
    ＸおよびＹは互いに独立して、ＣＨ、酸素または窒素であり、
    Ｚ１およびＺ２は互いに独立して、Ｃ１～Ｃ４のアルキルであるか、または、Ｚ１およびＺ２は互いに独立して、炭素からなり互いに連結されてＸおよびＹと一緒になって５員、６員または７員環を形成し、
    Ｚ１およびＺ２は互いに独立して、ＸまたはＹが酸素の場合存在せず、ＸまたはＹが酸素ではない場合Ｃ１～Ｃ４のアルキルであるか、または、Ｚ１およびＺ２は互いに独立して、ＸまたはＹが酸素ではない場合炭素からなり互いに連結されてＸおよびＹと一緒になって５員、６員または７員環を形成し、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４のアルキルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、または互いに連結されて５員または６員のヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ５は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣ１～Ｃ４のアルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、ＣＯＯ－Ｃ－５３ シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、または互いに連結されて５員または６員のヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ８は、ＯＭｅであり、
    Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ ２ であり、
    Ｒ１０は置換基がないか、または水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４のアルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ピペラジン、Ｃ１～Ｃ３のアルキルで置換されたピペラジン、モルホリン、またはＣ１～Ｃ３のアルキルで置換されたモルホリンである。
  2. 前記化合物は、
    Ｎ－（４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－（メチルスルホンアミド）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    イソプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート、
    シクロプロピル２－（（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート、または
    Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（６－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
  4. 有効成分として、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肺がんの治療または予防用薬学組成物。
  5. 前記肺がんは、上皮成長因子受容体変異発現肺がんである、請求項４に記載の肺がんの治療または予防用薬学組成物。
  6. 前記変異はエクソン２０挿入変異である、請求項５に記載の肺がんの治療または予防用薬学組成物。
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