KR20210130190A - 식품 보조제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 50mg/g의 하나 이상의 오메가-3 유형 지방산(들), 적어도 10mg/g의 하나 이상의 잔토필(들), 적어도 1mg/g의 하나 이상의 스테롤(들), 및 적어도 2μg/g의 하나 이상의 피코프로스탄(들)을 포함하는 조성물, 및 특히 인지 장애의 발병을 예방하는 식품 보조제로서의 응용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 인간 또는 동물에서 인지 장애의 발병을 예방하기 위한, 지방산 및 잔토필(xanthophylls)에 기초한 식품 보조제 및 조성물, 및 그 적용에 관한 것이다.
인지 과정은 외부 제약의 장점을 최대화하고 단점을 최소화하기 위해 환경으로부터 기원한 데이터를 수집, 처리, 암기 및 사용할 수 있도록 하는 일련의 뇌 기능으로 정의된다. 따라서, 인지 과정은 추론(계획, 조직, 판단이 파생됨), 지각, 인식, 언어, 감정, 기억 및 학습과 관련된 단계에서 작동한다.
경도 인지 장애(Light cognitive disorders) 또는 인지 쇠약(cognitive fragilities)은 치매없는 인지 기능의 변경으로 정의된다. 임상적 관점에서, 이러한 장애는 CDR 테스트(Cognitive Drug Research Computerized Assessment System; 인지 약물 연구 전산화 평가 시스템)를 사용한 평가의 맥락에서 0.5점과 관련이 있다.
이러한 인지장애 중, 연령에 따른 인지저하와 산전 스트레스에 의한 인지변화가 개인의 일생 동안 발생할 수 있는 두 가지 현상이다.
연령-관련 인지저하는 정보 처리 속도, 주의력, 특히 소위 작업(또는 단기) 기억과 같은 인지 기능의 비-병리학적 감소로 정의된다. 이러한 과정은 나이와 직접적인 관련이 있는 정상적인 생리학적 변화의 결과이다. 이러한 쇠퇴의 시작 연령은 여전히 논란의 여지가 있지만, 세계 인구의 고령화 가속화를 감안할 때, 세계 인구의 20% 이상이 60세 이상이고, 그 비율은 2050년에는 30%를 넘을 것이므로, 이는 앞으로 수십 년 동안 전 세계적으로, 특히 선진국에서 경제(노인들의 자립성 감소) 및 공공 정책에 큰 영향을 미칠 주요 과제 중 하나이다.
연령 피라미드와 달리, 인지 장애는 태아기 스트레스의 결과로 영유아에게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 현재 몇 년 동안, 임신 중 특정기간 동안의 스트레스가 태아의 인지 발달에 미치는 영향이 인간과 동물 모두에서 연구되었다. 따라서, 동물, 주로 쥐에서 어미의 태아기 스트레스가 장기 기억 변화를 가진 자손을 유발하는 것으로 나타났다.
강렬한 부정적인 자극, 스트레스는 비-병리적 변화 또는 어린 아동의 인지 기능 감소를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌고, 이는 과잉 행동, 주의력과 기억력 결핍, 언어 지연, 더 어려운 기질, 더 일반적으로는 불안한 행동과 같은 행동 변경으로 나타났으며, 이는 신경발달의 관점에서 볼 때 신경발달의 지연과 인지 능력의 감소로 반영되었다.
태아기 스트레스가 인지 장애로 발현되는 것으로 추정되는 메커니즘 중 하나는 태아가 코르티솔과 같은 코르티코스테로이드 계열에 속하는 다량의 스트레스 호르몬과 접촉하는 것에 기반한다. 그러나, 코르티솔은 태반 장벽을 가로질러 특정 농도에서 출발시 산모가 분비하는 코르티코스테로이드에 대한 태아 보호 기전이 포화되기에, 태아가 너무 많은 양의 코르티솔과 접촉하게 되고, 이는 인지발달에 부정적인 효과를 갖는 것으로 보인다. 태아의 스트레스와 아동의 인지 장애 사이의 연관성을 설명하는 다른 보완적 가설이 제시되었다.
스트레스의 개념은 생물학적 접근과 같은 다양한 각도에서 정의될 수 있다. 스트레스는 하나 이상의 외인성 요인(들)에 따라 신체 조직 내에서 생리학적 또는 심리적 변화(두려움, 불안)를 유발하는 일련의 대사 반응이다. 그러나, 스트레스의 개념과 그 영향은 대체로 자기 의존적이며 스트레스에 대한 개인의 반응도 심리적인 관점에서 정의된다. 따라서, 사건이 개인마다 특정한 반응으로 인해 사후적으로만 스트레스를 받는다는 점이나 객관적으로 스트레스를 받을 수 있다는 점을 감안할 때, 태아기 스트레스의 원인에 대해 조치를 취하기는 어렵다. 이에 추가된 사실은 임신이 호르몬 및 심리적 변화를 유발하여 태아의 안녕에 영향을 미칠 수 있는 모든 사건에 대한 예비모의 민감도를 증가시킨다는 것이다.
약물 처방 형태로 실행되는 스트레스나 불안에 대해 엄격한 치료적 접근법은 임산부의 경우 위험하다: 심리적 장애 또는 불안 치료를 위한 많은 향정신성 약물은 태아에 직접적인 유해한 결과를 가져오는 기형발생 효과(teratogenic effects)가 있다. 이는 사례별 평가가 필요하며 이러한 접근 방식은 임산부의 임상적 심리적 장애의 경우에만 사용되며 소위 주관적 스트레스의 경우에는 사용되지 않는다.
따라서, 어린이나 젊은 성인의 인지 장애에 대한 태아기 스트레스의 결과에 대한 해결책의 발견과 관련된 강력한 문제는 여전히 존재한다.
다양한 연구에서 인지 기능 저하를 예방하거나 최소한 제한하기 위해 소위 필수 지방산, 카로틴, 특히 잔토필, 또는 심지어 상기 지방산과 카로틴의 조합에 의한 영양 보충의 이점이 밝혀졌다. 식품 보조제 또는 약물이 개발되어 고무적인 결과를 얻었다.
따라서, 문서 WO2013/032333A1에 따르면, 오메가-3 유형의 지방산, 특히 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA), 아스타잔틴 및 글리세로포스포리피드를 기반으로 하는 조성물이 공지되어 있으며, 이는 다양한 장애 및 특히 인지 장애의 치료 또는 예방을 위해 권장된다. 상기 성분들은 미세조류 추출물의 형태로 이 조성물에 존재하며; 제조의 바람직한 변형에서, 이들은 2개의 상이한 조류에서 유래하는 2개의 추출물을 제형화함으로써 얻어진다. 조성물 성분이 천연 기원인 경우 엄청난 이점이 있다. 그럼에도 불구하고, 특히 상기 언급된 문제의 관점에서, 보다 효과적인 조성물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 더 나아가, 간단하고 복제가능하게 이러한 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것도 중요하다.
본 발명은 하나 이상의 오메가-3 유형의 지방산(들) 및 하나 이상의 잔토필(들), 뿐만 아니라 스테롤 과의 하나 이상의 화합물(들) 및 하나 이상의 피코프로스탄(들)을 포함하는 조성물을 갖는 용액을 제공한다. 적어도 하나의 스테롤 및 적어도 하나의 피코프로스탄과 적어도 하나의 오메가-3 유형 지방산 및 적어도 하나의 잔토필의 조합은 연령-관련 인지 장애뿐만 아니라 산전 스트레스와 관련된 장애의 출현을 예방하는 조성물의 효과를 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물은
적어도 50mg/g의 하나 이상의 오메가-3 유형의 지방산(들),
적어도 10mg/g의 하나 이상의 잔토필(들),
적어도 1mg/g의 하나 이상의 스테롤(들), 및
적어도 2㎍/g의 하나 이상의 피코프로스탄(들)
을 포함한다.
주요 지시에서, 본 발명의 조성물은 식품 보조제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 적어도 50mg/g의 하나 이상의 오메가-3 유형의 지방산, 적어도 10mg/g의 하나 이상의 잔토필, 적어도 1mg/g의 하나 이상의 스테롤 및 적어도 2㎍/g의 하나 이상의 피코프로스탄을 포함하는 식품 보조제에 관한 것이다.
본 발명은 상기 구성물들 또는 성분들 모두가 천연 공급원으로부터 얻어질 수 있고, 특히 하나 이상의 미세조류, 바람직하게는 단일 미세조류로부터 추출될 수 있다는 사실에서 본질적인 이점을 갖는다. 물론, 본 발명의 조성물 또는 식품 보조제의 구성물(들) 또는 성분(들)은 비천연 기원을 가질 수 있고 화학적으로 합성된 제품의 형태로 제공될 수도 있다.
본 발명을 보다 상세히 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용되는 특정 용어를 정의한다.
"~ 포함하는 조성물" 또는 "~ 포함하는 식품 보조제"라는 표현에서 "포함하는"이라는 용어는 조성물 또는 보조제가 임의의 형태 및 기원에 관계없이 명시적으로 언급되지 않은 임의의 추가 성분 또는 그 이상을 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 나열된 구성 요소만 포함하고 결과적으로 해당 조성물 또는 보조제가 해당 구성 성분들로 구성되는 조성물 또는 보조제를 포함한다.
식품 보조제는 인간이나 동물의 정상적인 식단을 보충하는 것을 목적으로 하는 하나 이상의 식품으로 정의되며, 영양 또는 생리학적 효과가 있는 영양소 또는 기타 물질의 농축 소스를 단독으로 또는 조합하여 구성된다. 이는 일반적으로 투여 형태, 즉 겔 캡슐, 향정(pastilles), 로젠지, 정제, 알약 및 다른 유사 형태 등과 같은 제시 형태뿐만 아니라 분말 팩, 액체 앰플, 점적기가 구비된 바이알 및 소량 측정 단위로 취해질 것을 의도하는 기타 유사한 형태의 액체 또는 분말 제제로 사용된다.
오메가-3 유형의 지방산(들)은 탄화수소 사슬이 대략 4 내지 36개의 탄소 원자, 일반적으로 대략 14 내지 36개의 탄소 원자를 갖고, 그 이중 결합 또는 그 첫번째 이중 결합이 사슬의 말단 메틸기에서부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 있는 불포화 지방산 과이다. 이 불포화(들)은 서로 독립적으로 시스 또는 트랜스일 수 있다. 가장 대표적인 산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA)이지만 "오메가-3 유형 지방산"은 이에 제한되지 않는다. 나아가, 특히 지방산(들)이 천연 유래인 경우 이들은 조류로부터 추출될 수 있고 자유 분자의 형태일 수 있지만 또한 에스테르화된 형태와 같은 유도체 형태, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에스테르화 형태, 또는 이들 형태의 혼합물일 수 있다.
- 잔토필은 아스타잔틴, 칸탁잔틴, 바우세리아잔틴, 루테인, 제아잔틴, 디아디녹산틴, 네오잔틴, 로록산틴, 사이포녹산틴, 디아토잔틴, 비올라잔틴, 디녹산틴, 플라보잔틴, α-크립토잔틴, β-크립토잔틴 및 푸코잔틴과 같은 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 카로티노이드에 속하는 분자로 정의된다. 특히 잔토필(들)이 천연 기원인 경우, 이들은 조류로부터 추출될 수 있고 자유 분자의 형태일 수 있지만 모노- 또는 다중-에스테르의 에스테르화된 형태와 같은 유도체 형태 또는 이러한 형태의 혼합물일 수 있다.
스테롤은 3번 위치의 탄소가 히드록실기를 갖는 스테란 코어를 보유하는 잘 알려진 지질 계열로서, 이는 예를 들어 아세틸기에 의해 변형될 수 있다. 여기에는 천연 스테롤 또는 파이토스테롤이 포함되며, 본원에서는 파이토스테롤이라는 용어로 함께 그룹화된다. 비제한적으로, 파이토스테롤로서 24-메틸렌-콜레스테롤, β-시토스테롤, 푸코스테롤, 이소푸코스테롤, 사린고스테롤, 옥소콜레스테롤 아세테이트, 크리노스테롤, 및 보다 특히 브라시카스테롤, 스티그마스테롤 및 캄페스테롤이 언급될 수 있다.
피코프로스탄은 미세조류 바이오매스 내에 자연적으로 존재하는 지방산의 간접적인 효소 산화에 의해 생성되는, 천연 기원의 구조적으로 프로스타글란딘 유형 지질 계열을 의미한다. 특히, 이들 화합물은 산화(들)를 거친 지방산에 따라, 파이토프로스탄, 이소프로스탄 및 뉴로프로스탄으로부터 선택된다. 따라서, 이러한 화합물은 α-리놀렌산(ALA), 아라키돈산(ARA), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 도코사헥사엔산(DHA)과 같은 지방산에서 유래할 수 있다. 파이토프로스탄은 주로 ALA에서 유도되며 9-epi-9F1t-PhytoP, ent-16-epi-16-F1t-PhytoP, 9-F1t-PhytoP, ent-16B1t-PhytoP, ent-9L1t-PhytoP, 16(RS)-16-A1t-PhytoP에서 선택할 수 있다. 이소프로스탄은 주로 ARA 및 EPA에서 유도되며, 15-E2t-IsoP, 15-F2t-IsoP, 15-epi-15-F2t-IsoP, 5-F2t-IsoP, 8(RS)-8-F3t-IsoP 중에서 선택할 수 있다. 뉴로프로스탄은 주로 DHA에서 유도되며 4-F3t-NeuroP, 10-F4t-NeuroP, 10-epi-10-F4t-NeuroP, 4(RS)-4-F4t-NeuroP, 14(RS)-14-F4t-NeuroP, 20(R)-20-F4t-NeuroP 중에서 선택할 수 있다.
중쇄 트리글리세리드(MCT)는 글리세롤과 포화 지방산의 에스테르로 이해되며, 이 중 탄화수소 사슬은 탄소 원자수가 6 ~ 12개이다. 이들은 코코넛 오일과 같은 코코넛 팜(palm) 오일, 팜 커널 오일 및 팜 오일에 자연적으로 존재하지만 다른 지방이나 오일에서도 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고 그 변형에 대해서 개시하고자 한다.
유리하게는, 본 발명의 조성물 또는 식품 보조제는 단독으로 또는 임의의 하나 이상의 조합으로 고려되는 하기 특성들을 충족시킨다:
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50~250mg/g, 하나 이상의 잔토필 10~50mg/g, 하나 이상의 스테롤 1~20mg/g 및 하나 이상의 피코프로스탄 2-100㎍/g을 포함한다.
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50~200mg/g, 하나 이상의 잔토필 10~30mg/g, 하나 이상의 스테롤 1~8mg/g 및 하나 이상의 피코프로스탄 2-50㎍/g을 포함한다.
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50~170mg/g, 하나 이상의 잔토필 10~25mg/g, 하나 이상의 스테롤 1~6mg/g 및 하나 이상의 피코프로스탄 2-40㎍/g의 을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 조성물 또는 식품 보조제는 또한, 활성 성분의 발현을 촉진하기 위한 비히클 또는 지지체로서 적어도 하나의 오일을 함유한다. 놀랍게도, 이 오일이 중쇄 트리글리세리드(MCT)에서 선택될 때 조성물 또는 식품 보조제의 생산이 촉진되는 것으로 관찰되었다. 특히, 활성 성분을 동일한 미세조류 추출물로부터 얻을 경우, 이러한 오일에서 최적의 균질화가 관찰된다. 한 변형예에 따르면, 중쇄 트리글리세리드(MCT)는 천연 기원이며 코코넛 팜 오일, 팜 커널 오일 및 팜 오일에서 선택되는 오일에 의해 제공되며; 이들은 또한 그러한 오일로부터 수득되거나 유도될 수 있다.
이하, 본 발명의 조성물 또는 식품 보조제의 바람직한 제형이 제시되며, 이들 구현예들은 물론 조합되어 사용될 수 있다:
오메가-3 유형의 지방산들 또는 이들 중 적어도 하나는 스테아리돈산(SDA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 이들의 혼합물로부터 선택되고;
잔토필들 또는 이들 중 적어도 하나는 푸코잔틴으로부터 선택되며;
스테롤들 또는 이들 중 적어도 하나는 파이토스테롤로부터 선택되고;
피코프로스탄들 또는 이들 중 적어도 하나는 피토프로스탄, 이소프로스탄 및 뉴로프로스탄으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 또는 식품 보조제는 특히 그의 보존, 외관, 맛 또는 제형을 개선하는 것을 가능하게 하는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다. 따라서, 보존제, 착색제, 향미제, 붕해제, 윤활제, 코팅제 또는 캡슐화제로부터 선택된 것과 같은 하나 이상의 첨가제가 그 안에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물의 주요 용도는 기능식품이고, 따라서, 상기 정의된 바와 같은 이러한 조성물 또는 식품 보조제는 유리하게는 겔 캡슐, 캡슐, 정제, 향정, 로젠지 또는 루스 분말의 형태이다. 이는 바람직하게는 1mg 내지 1g의 단위 중량을 갖는 용량으로 포장된다. 일반적으로, 본 조성물 또는 보조제의 생약(galenic)은 개인 별로 고려되어, 특히 어린이용인지 성인용인지에 따라 조정된다.
본 발명의 조성물 또는 식품 보조제는 어린이 또는 산전 스트레스를 겪은 젊은 성인에서 연령과 관련된 비-병리적 인지 장애 또는 비-병리적 인지 장애의 출현을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 연령과 관련된 인지 장애의 예방시, 1일 섭취량은 체중 kg당 2 내지 5mg/kg일 수 있다. 어린이 또는 산전 스트레스를 받은 젊은 성인의 인지 장애 예방시, 1일 섭취량은 체중 kg당 0.05~0.1mg/kg일 수 있다. 치료 기간이 비례하여 길어지기 때문에, 매우 적은 일일 섭취량에서도 효과가 관찰되는 것으로 나타났다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 식품 보조제를 제조하기 위한 미세조류의 용도에 관한 것이다. 하나 이상의 바람직한 미세조류는 다음 분류군 중에서 하나 이상으로부터 선택된다: Pinguiophyceae, Chrysophyceae, Bacillariophyceae, Mamiellophyceae, Prymnesiophyceae, Haptophyceae, Coccolithophyceae, Isochrysidaceae 및 Phaeodactylaceae. 유리하게는, 미세조류는 Tisochrysis lutea 또는 Phaeodactylum tricornutum이다. 적절한 추출에 의해 그 조성이 본 발명의 조성물의 정의를 충족하는 추출물로 이어질 수 있기에, 그러한 미세조류를 선택할 것이다. 예를 들어, 이러한 추출물은 다음과 같은 지방산 분획을 포함할 수 있다: 지방산은 총 추출물의 중량 백분율로 표현되며 4 내지 55%의 유리 지방산 형태, 0.5 내지 10%의 모노아실 글리세롤 형태, 0.4 내지 15%의 디아실글리세롤 형태, 및 2 내지 55%의 트리아실 글리세롤 형태이다. 이러한 지방산은 오메가-3 계열의 지방산의 5 ~ 20%(m/m) 범위이고 오메가-6 계열의 지방산의 0.5 ~ 5%이다. 보다 정확하게는, 지방산은 특히 ALA(α-리놀렌산) 0.5 ~ 10%, SDA(스테아리돈산) 0.5 ~ 10%, EPA(에이코사펜타엔산) 0.05 ~ 20%, DHA(도코사헥사엔산) 0.1 ~ 10%이다.
위에서 지적한 바와 같이, 조성물 또는 식품 보조제의 장점 중 하나는 이의 제조 방법 및 특히, 그 모든 성분들의 천연 기원으로서 하나의 단일 미세조류로부터 얻을 수 있다는 점이다. 사용된 미세조류에 따라, 조성물의 제형은 추출물과 함께 직접 얻어질 수 있다. 그렇지 않은 경우, 추출물은 본 발명에 따라 요구되는 농도를 얻기 위해 희석될 수 있다. 그럼에도, 본 발명은 이러한 구현예로 제한되지 않기에 구성 성분의 일부만 천연 기원 유래이고 나머지는 화학적 합성에 의해 얻어지고/지거나 천연 기원의 구성 성분은 동일한 출처에서 유래하지 않는, 예를 들어, 이들이 동일한 조류에 의해 생산되지 않을 수도 있다.
추출물 및 조성물 또는 수득된 식품 보조제의 활성 성분 농도의 측정 및 조정은 당업자의 일반적인 지식에 속하는 분석 기술을 사용하여 수행된다.
미세조류 배양물로부터 조성물 또는 식품 보조제를 생산하는 방법은 이하에서 보다 구체적으로 설명된다.
본 발명의 변형예에 따르면, 상기 유기체는 미세조류, 예를 들어 하기 분류군에 속하는 것들이다: Pinguiophyceae, Chrysophyceae, Bacillariophyceae, Mamiellophyceae, Prymnesiophyceae, Haptophyceae, Coccolithophyceae, Isochrysidaceae, Phaeodactylaceae. 광합성이 가능한 이러한 미생물은 엄격한 독립영양, 혼합영양 또는 일시적 종속영양일 수 있다. 이러한 유기체는 자연에서 수확되거나 바람직하게는 배양된 환경에서 수확될 수 있다.
용어 "추출물"은 직접 또는 간접적으로 본 발명의 조성물을 얻을 수 있는 공정에 의해 수득된 광합성이 가능한 유기체로부터 생성된 바이오매스의 분획을 나타낸다. 이러한 추출물은 총 추출물의 중량 백분율로 표시되며, 단백질 5 ~ 30%, 지질 20 ~ 80%, 스테롤 0.1 ~ 2%, 엽록소 0.1 ~ 20%의 조성을 갖는다.
보다 정확하게, 추출물을 조성하는 친유성 부분은 전체 추출물의 중량 백분율로 표시되며, 포화지방산 15 ~ 45%, 고도불포화지방산 5 ~ 20%, 잔토필 1 ~ 20%, 피코프로스탄 0.0002 ~ 0.007%의 조성으로 구성된다.
본 발명에 따른 추출물을 생산하는 목적을 위해, 세포는 유리하게는 Isochrysidaceae 과의 Tisochrysis lutea 종의 미세조류 세포, 또는 탄소 독립영양으로 생산되는 Phaeodactylaceae 과의 Phaedactylum tricornutum 종의 미세조류 세포로 이루어진다.
미세조류 생산방법
미세조류는 경주로(race-ways), 개방 연못 또는 바람직하게는 광생물반응기와 같은 폐쇄 시스템 등의 적합한 시스템 내에서 제어된 방식으로 이상적으로 배양된다. 사용되는 광생물반응기는 소위 "녹색 벽 패널" 시스템과 같은 수평 또는 수직 관형 광생물반응기, 평면 또는 기둥 광생물반응기와 같은 임의의 기존 유형일 수 있다. 바람직하게는, 바이오매스의 생산은 경작지에 영향을 미치지 않고 독립영양에 의해(zero-impact autotrophy on arable lands) 폐쇄된 경작 시스템 내에서 실행될 것이다.
바이오매스 생산은 배치(batch), 페드-배치(fed-batch), 연속, 반연속, 탁도 조절기 또는 케모스탯 배양 관리 방법을 사용하여 수행된다.
미세조류의 추출물 얻기
이들 미생물로부터의 추출물은 바람직하게는 동결건조, 진공건조, 드럼 건조, 분무 또는 바이오매스의 수분 함량을 낮출 수 있는 기타 공정에 의한 건조의 단계에서, 원심분리, 여과, 응집, 침강과 같은 화학적 또는 물리적 공정을 단독 또는 결합하여 사용하여 물의 전부 또는 일부를 제거하여 바이오매스를 농축한 후 수득된다. 이러한 단계에 더하여, 압력의 적용, 전기 흐름, 전단력, 효소의 사용, 또는 조직, 기관, 세포 또는 소기관의 탈구조화를 허용하는 기타 프로세스 등의 세포 용해 프로세스가 실행될 수도 있다.
바이오매스에서 관심 화합물은 고체-액체 추출 유형 공정에 따라 추출되며, 이는 고임계 유체(hypercritical fluid) 또는 아임계 유체(subcritical fluid)를 사용할 수 있고, 병렬 또는 순차적으로 수행되는 마이크로파, 초음파, 압력, 효소 등의 공동 처리 단계를 포함할 수 있다. 사용되는 용매는, 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있고, 아세톤, 헥산, 에틸 아세테이트, 메틸테트라히드로푸란, 헵탄, 메탄올, 천연 또는 분지형 오일, 에탄올 또는 소수성 및 양친매성 성질의 화합물의 전부 또는 일부를 추출할 수 있게 하는 다른 모든 용매일 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 원심분리, 여과 유형의 공정에 의해 추출 후 잔류 바이오매스로부터 분리되고, 후속적으로 농축되거나 또는 진공 증발 또는 고려된 용매의 선택적 증발을 가능하게 하는 다른 기타 기술과 같은 기술에 의해 제거될 수 있다. 이렇게 수득된 추출물은 양친매성 분자를 포함하면서 본질적으로 친유성이다.
식품 보조제로의
제형화
추출물의 제형은 원하는 농도의 추출물의 균질한 용액을 얻기 위해 용해되도록 하는 호환 가능한 매트릭스로 수행되고, 상기 추출물은 예를 들어 올리브 오일, 유채씨(평지씨), 아마인유, 해바라기 오일, 포도씨 오일, 팜 오일 및 바람직하게는 MCT 오일과 같은 식물성 오일과 같은 추출물이고, 약 70중량%의 카프릴산 및 카프르산 혼합물로 조성되며, 바람직하게는 코코넛 오일 또는 팜 오일에서 선택되고, 그 전체가 합성 또는 천연 항산화제와 같은 안정성을 증가시킬 수 있는 분자로 보충된다. 본 보조제를 수득하기 위한 매트릭스/첨가제의 혼입 중량비는 식품 보조제의 중량을 기준으로 95 중량%에 도달할 수 있지만, 일반적으로 15 내지 80%, 바람직하게는 35 내지 45%로 포함된다.
추출물, 바람직하게는 제형화된 조성물 또는 수득된 보조제는, 음용 극성 용액 내에서 균질한 분산성을 허용하거나 허용하지 않을 수 있는 지지체 또는 매트릭스를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 수용액의 미세캡슐화를 허용하는 임의의 기술에 의해 연질 캡슐의 형태로 또는 분말의 형태로 제형화될 수 있다.
추출물 또는 보조제는 단독으로 또는 식품 보충제의 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 목적들이 하기에 예시되고 그 이점이 하기 도면을 참조하며 하기 실시예를 통해 입증된다:
[도 1]은 본 발명의 보조제가 운동 활동에 미치는 영향을 나타내는 것으로서, 왼쪽 다이어그램은 자발적 변경 결핍에 대한 효과를 설명하고 오른쪽 다이어그램은 운동 활동에 대한 효과를 설명한다.
[도 2]는 MWM 테스트에 따라 D-Gal에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 효과를 나타낸 것이다.
[도 3]은 D-갈락토오스에 의해 유발된 학습 결손에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 4]는 D-갈락토오스에 의해 유발된 수동적 회피 결손에 대한 마우스에서의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 스텝-다운 잠복기(step-down latency)에 대한 영향을, 오른쪽 다이아그램은 탈출 잠복기(Escape Latency)에 대한 영향을 유지 기간 동안 측정하여 나타낸 것이다.
[도 5]는 D-갈락토오스에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 6]은 D-갈락토오스에 의한 피질과 혈장에서 유도된 TNF-α 발현에 대한 본 보조제와 DHA의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 피질에 미치는 영향을, 오른쪽 다이아그램은 혈장에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
[도 7]은 피질(좌측 다이아그램) 및 혈장(우측 다이아그램)에서 D-갈락토오스에 의한 IL-6의 유도 발현에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 8] PPD46 일째, 시험 공간 중앙에서의 운동 테스트에서 불안에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 9]는 PPD47 일째, 객체 인식 테스트에서 인식 기억에 대한 본 보조제의효과를 나타낸 것이다.
[도 10]은 새로운 대상의 인식 테스트에서 인식 기억에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 11]은 운동 활동에 대한 본 발명의 보조제의 효과를 나타내는 것으로, 왼쪽 다이어그램은 자발적 변경 결핍에 대한 효과를 설명하고 오른쪽 다이어그램은 운동 활동에 대한 효과를 설명한다.
[도 12]는 MWM 테스트에 따른 D-Gal에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 효과를 나타낸 것이다.
[도 13]은 D-갈락토오스에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 14]는 D-갈락토오스에 의한 수동적 회피 결핍에 대한 마우스의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 스텝-다운 잠복기(step-down latency)에 대한 효과를, 오른쪽 다이아그램은 탈출 잠복기(Escape Latency)에 대한 효과를 유지 기간 동안 측정하여 나타낸 것이다.
[도 15]는 D-갈락토오스에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 16]은 D-갈락토오스에 의한 피질 및 혈장에서 유도된 TNF-α 발현에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 피질에 미치는 영향을, 오른쪽 다이아그램은 혈장에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
[도 17]은 D-갈락토오스에 의해 유도된 IL-6의 발현에 대한 보조제의 효과를 피질(좌측 도표) 및 혈장(우측 도표)에서 나타낸 것이다.
[도 2]는 MWM 테스트에 따라 D-Gal에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 효과를 나타낸 것이다.
[도 3]은 D-갈락토오스에 의해 유발된 학습 결손에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 4]는 D-갈락토오스에 의해 유발된 수동적 회피 결손에 대한 마우스에서의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 스텝-다운 잠복기(step-down latency)에 대한 영향을, 오른쪽 다이아그램은 탈출 잠복기(Escape Latency)에 대한 영향을 유지 기간 동안 측정하여 나타낸 것이다.
[도 5]는 D-갈락토오스에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 6]은 D-갈락토오스에 의한 피질과 혈장에서 유도된 TNF-α 발현에 대한 본 보조제와 DHA의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 피질에 미치는 영향을, 오른쪽 다이아그램은 혈장에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
[도 7]은 피질(좌측 다이아그램) 및 혈장(우측 다이아그램)에서 D-갈락토오스에 의한 IL-6의 유도 발현에 대한 본 보조제 및 DHA의 효과를 나타낸 것이다.
[도 8] PPD46 일째, 시험 공간 중앙에서의 운동 테스트에서 불안에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 9]는 PPD47 일째, 객체 인식 테스트에서 인식 기억에 대한 본 보조제의효과를 나타낸 것이다.
[도 10]은 새로운 대상의 인식 테스트에서 인식 기억에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 11]은 운동 활동에 대한 본 발명의 보조제의 효과를 나타내는 것으로, 왼쪽 다이어그램은 자발적 변경 결핍에 대한 효과를 설명하고 오른쪽 다이어그램은 운동 활동에 대한 효과를 설명한다.
[도 12]는 MWM 테스트에 따른 D-Gal에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 효과를 나타낸 것이다.
[도 13]은 D-갈락토오스에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 14]는 D-갈락토오스에 의한 수동적 회피 결핍에 대한 마우스의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 스텝-다운 잠복기(step-down latency)에 대한 효과를, 오른쪽 다이아그램은 탈출 잠복기(Escape Latency)에 대한 효과를 유지 기간 동안 측정하여 나타낸 것이다.
[도 15]는 D-갈락토오스에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것이다.
[도 16]은 D-갈락토오스에 의한 피질 및 혈장에서 유도된 TNF-α 발현에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸 것으로, 왼쪽 다이아그램은 피질에 미치는 영향을, 오른쪽 다이아그램은 혈장에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
[도 17]은 D-갈락토오스에 의해 유도된 IL-6의 발현에 대한 보조제의 효과를 피질(좌측 도표) 및 혈장(우측 도표)에서 나타낸 것이다.
실시예
1: 본 발명의 조성물의 구성성분을 함유하는 추출물의 제형화
추출물은 앞서 설명한 기술 중 하나에 따라 미세조류 Phaeodactylum tricornutum에서 수득하였다.
이는 수불용성이며 점성이 높아 상온에서 조작하기가 어렵다.
추출물과 팜유를 제조 24시간 전에 실온(25 ± 1℃)로 두었다. 추출물은 오일이 포함된 원심분리 튜브로 옮겨, 혼합물의 최종 순 질량이 약 5g이고 매쓰 부분은 추출물이 혼합물의 총 순 질량의 25%가 되도록 포함되었다. 혼합물을 소위 볼텍스 혼합 장치를 사용하여 1 분동안 교반하였다. 각 혼합물에 대해 교반을 3회 반복하였다. 균질한 혼합물을 수득하였다.
실시예
2: 생체내 모델의 틀 내에서 미세조류
Tisochrysis
lutea
의
천연 추출물의 연령에 따른 인지 저하로 인한 결손 완화에 대한 시험
본 발명의 식품 보조제를 하기 성분들을 mg/g의 단위로 포함하는 티소크리시스 루테아(Tisochrysis lutea) 추출물로부터 제조하였다:
오메가-3 유형 지방산(ALA, SDA, EPA, DHA): 152.6 ± 14.4;
푸코잔틴: 20.0 ± 4.0;
스테롤: 4.9 ± 0.8;
피코프로스탄: 0.035 ± 0.007.
이 보조제를 코코넛 오일을 360mg ± 10mg/g의 비율로 상기 추출물에 첨가하여 수득하였다.
본 보조제는 이러한 키블(kibbles) 배치의 최종 DHA 농도가 0.5, 1.5 및 3.0%(m:m)와 같도록 3 가지 다른 제형에 따라 키블에 첨가되었다.
지방산 DHA 77%(m:m) 및 EPA 3%(m:m)만을 지방 분획으로 포함하는 상업용 미세조류 유성 추출물도 시험하였다. 이는 또한, 이 키블 배치의 최종 DHA 농도가 3.1%(m:m)와 같도록 키블 배치에 첨가되었다.
추가적인 키블 배치는 코코넛 오일로만 제형화되어 비히클 농도가 나머지 배치의 농도와 동일하게, 즉 0.01%(m:m)이 되도록 하였다.
이렇게 얻은 5개의 키블 배치는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
| 제형화된 키블 | 참조 | [DHA] %(m:m) |
| 코코넛 오일 | A1 | 0 |
| 보조제 | A2 | 0.5 |
| 보조제 | A3 | 1.5 |
| 보조제 | A4 | 3.0 |
| 상업용 유성 추출물 | A5 | 3.1 |
고려된 생체내 모델은 연령-관련 인지 저하 연구에 적합한 마우스에 적용된 D-갈락토오스 모델이었다. 이 모델은 실제로 설치류 모델에서 뇌 노화의 많은 행동 및 분자 특성을 모방한다.
D-갈락토오스는 1일 150mg/생쥐 체중kg의 비율로 피하 투여되었고, 상기 식품 보조제는 하기 계획에 따라 펠릿으로 첨가되었다:
- -14일 내지 51일 사이에 보조제를 식품 펠릿 내로 통합하여 투여;
- 01일 내지 51일 사이에 D-갈락토오스를 주 5일 피하 투여;
- 43일 내지 51일 사이에 세 가지 다른 행동 테스트를 사용하여 테스트 화합물의 효과를 모니터링함.
보조제의 효과를 하기 매개변수에 따라 평가하였다:학습 결핍의 개선(공간 작업 기억: Y-maze 테스트에 따른 Y-미로에서의 자발적 변경; "Morris Water Maze"라 일컫는 공간 기억 및 수동적 회피 테스트에서 장기 맥락 기억), 해마의 지질 과산화(LPO)률; 및 신경염증 마커 IL6 및 TNFa에 대한 효과.
학습 결핍의 개선
- 43일째에 모든 동물을 공간 작업 기억 지수를 통한 Y-미로(YM) 테스트에서 자발적 변경 수행에 대해 시험하였다.
- 44일부터 49일까지 모든 동물을 공간 기억 지수를 통한 Morris Water Maze(MWM) 테스트에서 공간 기억에 대해 시험하였다.
- 44일부터 49일까지 모든 동물을 공간 작업 기억을 평가하기 위해 MWM 테스트를 통해 시험하였다.
- 50일과 51일에는 동물의 장기 맥락 기억을, 각각 훈련 및 유지 세션을 통한, 단계별 수동 회피 절차(step-by-step type passive avoidance process; STPA)를 사용하여 평가하였다.
- 50일과 51일에는 모든 동물을 STPA 작업에 대해 시험하였다.
해마의 지질 과산화(LPO) 비율 및 신경염증 표지 IL6 및
TNFα에
미치는 영향
51일째에 행동 테스트 후 동물을 안락사시켰다. 모든 동물에 대해, 몸통 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈장을 수집하고 뇌를 신속하게 제거하였다. 해마와 피질을 해부한 다음 해마를 사용하여 비색법으로 지질 과산화 수준을 결정하였다. 반전두엽 피질 및 혈장은 염증성 바이오마커 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 수준을 결정하는 데 사용하였다.
지질 과산화(LPO) 비율의 정량화를 Hermes-Lima et al.에 따른 변형되고 최적화된 절차에 따라 수행하였다. 이 방법은 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(HPC)가 있는 상태에서 시작되는 제1철 산화물과 자일레놀 오렌지 복합체를 산화시키는 뇌의 과산화 지질의 능력을 측정한다. 지질 과산화 수준은 하기 공식에 따라 HPC-당량으로 결정된다:
HPCE = A5801/A5802 × [HPC(nmol)]
이는 습윤 조직 중량당 HPC-당량으로, 및 대조군(D-갈락토오스 + 비히클)에 대해 얻은 데이터에 대한 백분율로 표현되었다.
IL6 및 TNFα 함량은 하기의 키트를 사용하여 ELISA 테스트를 통해 정량화하였다.
IL6의 정량: ThermoScientific, EM2IL6
TNFα의 정량: ThermoScientifique, EMTNFA
모든 테스트에서, 피질은 50mM Tris-150mM NaCl, pH 7.5의 완충액에서 해동 후 균질화하였고, 20초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리(15분, 4℃에서 16,100g) 후, 상층액 또는 혈장을 ELISA 분석 제조업체의 지침에 따라 ELISA 분석에 사용하였다. 각 테스트에 대해 450nm에서의 흡광도를 판독하고 표준 곡선을 사용하여 샘플 농도를 계산하였다. 그 결과는 습윤 조직 mg당 마커의 pg으로 표시된다.
모든 수치는, 수동적 회피 지연을 제외하고, 측정의 평균 +/- 표준 편차로 표시된다. 통계 분석을 단방향 ANOVA(F 값)를 사용하여 각 화합물에 대해 별도로 수행한 다음 Dunnett 사후 다중 비교 테스트(Dunnett post-hoc multiple comparison test)를 수행하였다. 상한 시간이 고정되어 있으므로 수동적 회피 지연은 가우스 분포를 따르지 않는다. 따라서, Kruskal-Wallis 비모수 ANOVA(H 값)를 사용하여 분석한 다음 Dunn 다중 비교 테스트를 수행하였다. p < 0.05인 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
60마리의 수컷 마우스를 대상으로 10마리씩 6개 그룹으로 나누어서, 그 중 1그룹은 음성대조군, 2 ~ 6그룹은 양성대조군으로 나누어 시험을 실행하였다.
그룹 1은 D-갈락토오스 및 키블 A1 대신 피하 식염수 용액을 투여한 그룹이다.
그룹 2는 D-갈락토오스 및 키블 A1을 투여한 그룹이다.
그룹 3은 D-갈락토오스 및 키블 A2를 투여한 그룹이다.
그룹 4는 D-갈락토오스 및 키블 A3을 투여한 그룹이다.
그룹 5는 D-갈락토오스 및 키블 A4을 투여한 그룹이다.
그룹 6은 D-갈락토오스 및 키블 A5를 투여한 그룹이다.
마우스에서 테스트한 일일 투여량으로부터 인간의 등가 일일 투여량의 계산은 FDA에 의해 다음과 같이 정의된다(Guidance, 2005): mg/kg 체중(HED 인간)으로 표시되는 인간의 일일 투여량은, 대상 동물의 안전 계수(동물 Km) 대 인간에 대한 안전 계수(인간 Km)의 비율을 곱하여 mg/kg 체중(HED 동물)로 표시되는 동물의 일일 투여량과 동등하다. 인간 Km은 37이고 마우스 Km은 3이다.
Y-maze 자발적 변경 시험에서 공간 기억에 미치는 영향
결과를 도 1에 나타냈으며, 첫 번째 도표(왼쪽)는 자발적 변경 결핍에 대한 본 보조제의 효과에 대해 나타내고, 두번째 도표(오른쪽)는 운동 활동에 대한 본 보조제의 효과를 나타낸다.
도 1: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 평균 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; * p < 0.05, *** p < 0.0001 대 식염수 용액/그룹 Veh, # p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/그룹 Veh; Dunnett 테스트.
D-갈락토오스 처리는 식염수를 처리한 마우스와 비교하여 공간 작업 기억을 유의하게 변경한 것으로 관찰되었다.
보조제 A2는 행동 변경에 대해 영향을 미치지 않았다. 보조제 A3는 D-갈락토오스의 만성 중독으로 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다. 보조제 A4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그리고 완전히 완화시켰다.
DHA 단독 치료(A5에 따름)는 D-Gal의 만성 중독으로 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나 부분적으로 완화시켰다.
놀랍게도, 본 발명의 보조제를 사용한 예방 치료는 동일한 용량의 DHA에 대한 치료 및 DHA 단독 치료(결핍의 매우 유의하고 부분적인 감쇠)와 비교하여 더 큰 긍정적 효과(결핍의 매우 유의하고 완전한 감쇠)를 유발하는 것으로 나타났다.
MWM
테스트에 따른 D-Gal에 의해 유발된 학습 결핍에 대한 효과:
결과를 도 2에 나타냈다.
도 2: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.0001 대 식염수 용액/그룹 Veh, ## p < 0.01, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/그룹 Veh; 양방향 ANOVA 후 Bonferroni의 다중 비교 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 공간 학습을 상당하게 변경시켰다.
보조제 A2는 행동 변경에 어떠한 영향도 미치지 않았다.
보조제 A3는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다.
보조제 A4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 완전히 완화시켰다.
보조제 A5에 따른 DHA 단독은 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나 부분적으로 완화시켰다.
놀랍게도, 투여량 A4로 본 발명의 보조제를 사용한 예방 치료가 DHA 단독 치료(결핍의 매우 유의하고 부분적인 완화) 및 동일한 용량의 DHA에 비해 더 큰 긍정적 효과(결핍의 매우 유의하고 완전한 완화)를 갖는 것으로 밝혀졌다.
D-갈락토오스에 의해 유도된 학습 결핍에 대한 보조제 및
DHA의
효과
결과를 도 3에 나타냈다.
도 3에서: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; *** p < 0.0001 vs 식염수 용액/그룹 Veh, /Veh; ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/Veh; 양방향 ANOVA 후 Bonferroni의 다중 비교 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 공간 학습 능력을 상당히 변경시켰다.
보조제 A2는 행동 변경(alternation behavior)에 영향을 미치지 않았다.
보조제 A3는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다.
보조제 A4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 완전히 완화시켰다.
보조제 A5에 따른 DHA 단독 치료는 D-갈락토오스의 만성 중독으로 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 완화시켰다.
놀랍게도, 투여량 A4로 본 발명의 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료(결핍의 매우 유의하고 부분적인 완화) 및 동일한 용량의 DHA에 비해 더 큰 긍정적 효과(결핍의 매우 유의하고 완전한 완화)를 갖는 것으로 나타났다. 또한, A3 투여량의 보조제를 사용한 예방적 치료는 DHA 단독 치료와 동일한 효과(매우 중요하고 부분적 결핍 완화)를 갖지만, 후자는 DHA의 농도가 2배였다.
마우스에서 D-갈락토오스에 의해 유도된 수동적 회피 결핍에 대한 효과
결과를 도 4에 나타냈으며, 이는 보유 기간동안 측정된, 왼쪽 다이어그램에 예시된 단계-변경 대기 시간 및 오른쪽 다이어그램에 예시된 탈출 대기 시간에 대한 본 발명의 보조 효과를 보여준다.
도 4에서: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; *** p < 0.0001 vs 식염수 용액/그룹 Veh, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/Veh; Dennett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)과 비교하여 장기 맥락 작업 기억을 유의하게 변경시켰다.
보조제 A2는 장기 맥락 기억에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
보조제 A3는 만성 D-갈락토오스 중독으로 유발된 결핍을 유의미하지 않은 방식으로 약화시키는 것을 가능케 했다.
보조제 A4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하고 완전히 약화시켰다.
DHA 단독 치료(A5에 따름)는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 유의미하지 않은 방식으로 약화시키는 것을 가능하게 했다.
놀랍게도, 투여량 A4로 본 발명의 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료(결핍의 유의미하지 않은 완화) 및 동일 용량의 DNA에 비해 더 큰 긍정적 효과(결핍의 매우 유의하고 완전한 완화)를 갖는 것으로 보이는 것으로 나타났다. 또한, A3 용량의 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료와 동일한 효과(결핍의 유의미하지 않은 완화)를 갖는 반면, 후자는 DHA의 농도가 2배 더 높았다.
D-갈락토오스에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 보조제 및
DHA의
효과
결과를 도 5에 나타냈다.
도 5에서: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; ** p < 0.01, *** p < 0.0001 vs 식염수 용액/그룹 Veh, ## p < 0.01, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/그룹 Veh; Dennett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 산화 스트레스를 크게 증가시켰다.
보조제 A2는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 지질 과산화에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
보조제 A3는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 산화 스트레스를 매우 유의하게 그러나 부분적으로 감소시켰다.
보조제 A4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발되는 산화 스트레스를 매우 유의하게 완전히 감소시켰다.
A5에 따른 DHA 단독 처리는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 산화 스트레스에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
놀랍게도, 투여량 A4로 본 발명의 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료 및 동일 용량의 DNA와 비교하여 더 큰 긍정적 효과(산화 스트레스의 매우 중요하고 완전한 완화)를 가지는 것으로 나타났다.
D-갈락토오스에 의한 피질 및 혈장에서의 유도된
TNF
-α 발현에 대한 보조제 및
DHA의
효과
결과를 도 6에 나타냈고, 그 왼쪽 다이어그램에서는 피질에 대한 영향을, 오른쪽 다이어그램에서는 혈장에 대한 영향을 보여준다.
도 6에서: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; *** p < 0.0001 vs 식염수 용액/그룹 Veh, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/그룹 Veh; Dennett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 피질 및 혈장에서 TNF-α를 유의하게 증가시켰다.
보조제 A2와 A3은 피질과 혈장에서 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 TNF-α의 증가를 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 감소시켰다.
보조제 A4는 피질과 혈장에서 TNF-α의 수준을 매우 유의하게 완전히 감소시켰다.
A5에 따른 DHA 단독 처리는 피질 및 혈장에서 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 TNF-α의 증가를 매우 유의하게 그러나 부분적으로 감소시켰다.
놀랍게도, 예방 치료 보조제 HI(A4)은 DHA 단독 치료 및 동일한 용량의 DNA에 비해 우수한 긍정적 효과(피질 및 혈장에서 TNF-α 증가의 매우 유의하고 완전한 완화)를 갖는 것으로 나타났다. 또한, 투여량 A2 및 A3로 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료에 비해 피질 및 혈장의 경우에 동일한 효과(증가의 매우 현저한 완화)를 갖는 것으로 나타났는데, 후자는 각각 A2 및 A3 용량의 보조제를 사용한 예방 치료와 비교시 DNA의 농도가 각각 6배 및 2배 더 높았다.
D-갈락토오스에 의한 피질 및 혈장에서의 유도된 IL-6 발현에 대한 보조제 및
DHA의
효과
결과를 도 7에 나타냈고, 왼쪽 다이아그램에서는 피질에 대한 영향을, 오른쪽 다이아그램에서는 혈장에 미치는 영향을 보여준다.
도 7에서: LOW, 낮은 용량의 보조제(A2); MED, 중간 용량의 보조제(A3); HI, 고용량의 보조제(A4); N은 그룹에 따라 9와 10 사이를 포함한다; *** p < 0.0001 vs 식염수 용액/그룹 Veh, ### p < 0.0001 vs. 그룹 D-GAL 150/그룹 Veh; Dennett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)과 비교하여 피질 및 혈장에서 IL-6을 유의하게 증가시켰다.
저용량 보조제(A2)는 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 IL-6 농도에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
중간 용량 보조제(A3)는 피질과 혈장에서 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 IL-6 수준의 증가를 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 감소시켰다.
고용량 보조제(A4)는 피질과 혈장에서 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 피질과 혈장에서 IL-6 수준을 매우 유의하게 완전히 감소시켰다.
A5에 따른 DHA 단독 처리는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유도된 피질 및 혈장에서 IL-6 수준의 증가를 매우 유의하게, 그러나, 부분적으로 감소시켰다.
놀랍게도, A4에 따른 예방적 HI 보조제를 사용한 예방 치료는 DHA 단독 치료(매우 유의미하고 피질과 혈장에서 IL-6 증가의 부분적 감소) 및 동일한 용량의 DHA에 비하여, 상당한 긍정적 효과(피질 및 혈장에서 IL-6 증가의 상당히 유의하고 완전한 감소)를 갖는 것으로 나타났다. 또한, 용량 A3의 보조제를 사용한 예방적 치료는 피질(결핍의 유의미하지 않은 완화)의 경우 DHA 단독 치료와 동일한 효과를 갖는 반면, 후자는 DHA의 농도가 2배 더 높았다.
결론적으로:
만성 D-갈락토오스 중독은 공간 작업 기억, 장기 맥락 기억의 손상을 매우 유의하게 유도하고 공간 학습 능력을 손상시켰다. 행동 변경은 또한, 증가된 산화 스트레스 및 신경염증 과정의 유도 측면에서 생화학적 변화와 관련이 있다.
본 발명의 보조제를 사용한 예방적 치료는 용량 의존적이며, 가장 강력한 시험 용량(보조제 D4)의 경우, 행동 변경, 산화 스트레스의 증가 및 신경 염증 과정의 활성화에서 나타난 D-갈락토오스의 만성 중독에 의해 유도된 결핍들을 매우 유의하게 완전히 약화시켰다.
DHA 단독 처리(A5) 및 DHA의 등가 용량에서의 치료는, 보조제 HI를 사용한 치료와 비교시, 행동 변경, 산화 스트레스의 증가 및 신경 염증 과정의 활성화에서 나타난 D-갈락토오스의 만성 중독에 의해 유도된 결핍들을 상당히 유의하지만 부분적으로 감소시켰다.
놀랍게도, 본 보조제에 의한 예방 치료는 만성 D-갈락토오스 중독으로 인한 마우스 모델의 연령-관련 인지 저하의 완화와 관련하여, DHA 단독 예방 치료보다 등가 용량의 DHA에서 훨씬 더 효과적이었다. 또한, 피질(IL-6 및 TNF-α), 혈장(TNF-α)에서 측정된 산화 스트레스 감소의 경우, 장기 맥락 기억의 경우, 및 공간 학습 능력의 경우, DHA를 2배 더 낮은 용량으로 사용한 경우에 대해서도 본 보조제에 의한 예방 치료는 DHA 단독 치료와 동일한 긍정적인 효과를 갖는 반면, 후자는 DNA의 농도가 2배 더 높았다. 그리고, 피질(IL-6 및 TNF-α) 및 혈장(TNF-α)에서 측정된 산화스트레스 감소의 경우, 보조제에 의한 예방 치료는 DHA 단독치료와 동일한 긍정적인 효과를 보였으나, 단 후자는 DHA의 농도가 6배 더 높았다.
따라서, 인간의 1일 등가량 계산식을 적용하여, 체중 1kg당 2~5mg의 보조제를 1일 섭취하는 것으로 연령-관련 인지 저하의 예방적 치료를 정의할 수 있다.
실시예
3 : 산전 스트레스를 앓는 어린 암컷
쥐에서의
미세조류
Tisochrysis
lutea
추출물 시험
본 실시예에서는, 선대의 산전 스트레스 후 어린 암컷 쥐에서 유도된, 인지 결핍, 불안 행동 및 인지 기억 변경에 관한 분석을 실시예 2에서 사용된 것에 상응하는 미세조류 Tisochrysis lutea의 추출물에 기초한 보조제의 투여를 통해서 실시하였다.
장비 및 방법
본 실시예에서 사용된 모델은 강한 조명 아래 실린더에 임신한 암컷을 고정하여 쥐의 산전 스트레스를 유도하는 것으로 인정된 모델이다.
임신한 암컷 쥐를 무작위로 산전 스트레스 그룹(SP) 또는 대조군(NS)으로 할당하였고, 플라스틱 사육 케이지에 개별적으로 수용하였으며, 행동 테스트 시간을 제외하고는 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 케이지 내 조건은 다음과 같다: 일정한 온도(21℃) 및 습도(50%)의 룸에서 12시간 광주기/12시간 암주기(오전 7시 점등)의 광주기.
산전 스트레스 절차는 Meunier et al. (2004)에 기술된 바에 따라 실행되었다. 암컷 쥐의 고정은 반무작위 구속 절차를 거쳤다. 이 동물을 연속 4일 동안 하루에 총 90분 동안 밝은 빛 아래 투명한 플렉시글라스 압축 실린더(Plexiglas ferret retainer)(길이 20cm, 직경 7cm)에 넣고 유지했다. 스트레스를 가능한 예측할 수 없도록 하기 위해, 90분의 강제 고정 기간을 다음과 같이 관리했다: 1회의 단일 90분 단계, 2회의 4시간 간격 45분 단계, 2회의 4시간 간격 60분 및 30분 단계, 또는 3회의 4시간 및 1시간 간격의 30분 단계, 및 하루 중 다른 시간에서, 또는 하루 중 다른 시간에 4시간과 1시간 간격으로 30분씩 3단계로 진행.
컨트롤 마더도 조작되었지만 압축 실린더에 배치되지는 않았다.
처리된 암컷 쥐는 출산 후 1일(PPD1)부터 압축 실린더의 트랩으로부터 자연적으로 해제되도록 허용하였다.
새끼를 PPD21에 이유(젖을 땜)하고, 쥐를 어미로부터 분리한 후, 성별에 따라 식별하고, 체중을 측정하며 케이지 내에 동성으로 분배하였다(케이지당 3마리). 같은 케이지에 있는 어린 쥐는 배(litter)-관련 영향을 피하기 위해 다른 배에서 왔다.
케이지 내부의 조건은 다음과 같다: 12시간 광주기 / 12시간 암주기(오전 7시에 조명 킴), 일정한 온도(21℃) 및 습도(50%)의 일정한 실내 및 행동 실험 기간을 제외하고는 음식 및 물에 대한 임의 접근이 가능함.
각 케이지에서, 이 동물들은 동일한 처리를 받았다. 동물을 무작위로 이중 맹검 방식으로 테스트했다.
48마리의 암컷 쥐가 사용되었고 다음과 같이 구성된 4개의 동물 그룹으로 그룹화하였다.
그룹 1은 12마리의 순수한 암컷 쥐로 구성되었는데, 즉, 그 선대가 산전 스트레스에 노출되지 아니한 그룹이며, 하루 200μL의 비히클 용액(참조: NS/Vehicle)을 받았다. 따라서, 이 그룹은 대조군 그룹이다.
그룹 2는 12마리의 순수한 암컷 쥐로 구성되었는데, 즉, 그 선대가 산전 스트레스에 노출되지 아니한 그룹이며, 하루 200μL의 보조제(참조: NS/보조제)를 받았다.
그룹 3은 그 선대가 산전 스트레스를 받은 암컷 쥐 12마리로 구성되었고, 하루에 200μL의 비히클 용액을 받았다(참조: SP/Vehicle).
그룹 4는 그 선대가 산전 스트레스를 받은 암컷 쥐 12마리로 구성되었고, 하루에 200μL의 보조제를 받았다(참조: SP/보조제).
보조제의 효과는 출생 후 6주에 평가되었다.
보조제(1회 용량)는 1일 1회, 주 5일 위관 영양법(gavage)으로 제공되었다. 투여는 이유 후, 즉 출생 후 (PPD) 25일 이후에 시작하여 PPD46까지 지속되었다.
일일 섭취량은 쥐 체중 kg당 보조제 25.7mg이었다.
동물을 PPD46일과 PPD48일 사이의 기간 동안, 즉 비히클 또는 보조제를 사용한 치료 기간이 아닌 기간 동안 행동 테스트하였다. 따라서, 행동 테스트 중에 관찰되는 효과는 본래 예방적 성격의 치료로 인한 것이다.
행동 테스트는 하나의 불안 평가 세션과 두 개의 대상 인식 세션으로 나누어 진다. 세션은 다음과 같이 정의된다.
- 세션 1, PPD46: 쥐를 적외선 발광 다이오드가 장착된 바닥이 있는 파란색 플렉시글라스로 된 정사각형의 개방 공간(50cm × 50cm × 50cm × 50cm)에 개별적으로 배치했다. 쥐는 10분 세션 동안 테스트 공간에 적응하였고, 적외선 카메라로 그 움직임을 포착하고 Ethovision <®> 소프트웨어(Noldus)를 사용하여 분석했다. 활동은 총 이동 거리(m)의 함수, 및 소프트웨어에 의해 정의된 25 × 25cm의 중앙 영역에서 존재 비율의 함수로 분석하였다. 이 데이터는 불안 행동의 강도를 반영한다(38).
- 세션 2 PPD47: 두 개의 동일한 물체(50mL 플라스틱 Eppendorf 튜브)를 결정 위치(중앙 영역의 두 반대쪽 가장자리)에 배치하였다. 각 쥐를 테스트 공간에 배치하고 10분 세션 동안 탐색 활동을 기록했다. 활동은 물체와의 접촉 횟수와 접촉 시간 측면에서 분석되었다.
- 세션 3 PPD48: 세션 2의 물체를 모양, 질감, 색상이 그 익숙한 물체와 다른 새 물체(플라스틱 병 뚜껑)로 교체하였다. 각 쥐를 테스트 공간에 다시 배치하고 10분 세션 동안 탐색 활동을 기록했다. 활동은 세션 2에서 설명한 것과 유사하게 물체와 관련하여 분석되었다.
우선탐색지수는 두 물체와의 총 접촉 횟수(또는 지속시간)에 대한 세션 2의 물체와의 접촉 횟수(또는 지속시간)의 비율로 계산하였다.
모든 값은 측정값의 평균 더하기 또는 빼기 표준 편차로 표시된다. 일방향 ANOVA(F-값)에 이어 Dunnett의 사후 다중 비교 테스트를 사용하여 각 화합물에 대해 통계 분석을 개별적으로 수행했다.
쥐에서 시험한 일일 투여량으로부터 인간의 등가 일일 투여량의 계산은 FDA에 의해 다음과 같이 정의된다(Guidance, 2005): mg/체중 kg(HED 인간)으로 표시되는 인간의 일일 투여량은 mg/체중 kg(HED 동물)로 표시되는 일일 투여량을 고려된 동물의 안전 계수(Km 동물)와 인간에 대한 안전 계수(Km 인간)의 비율을 곱한 것과 동일하다. 인간 Km은 37이고 쥐 Km은 6이다
결과는 아래와 같다.
PPD46
일, 테스트 공간 중앙에서의 운동성;
불안에 대한 보조제의 효과
결과를 도 8에 나타냈다.
도 8: 불안에 대한 치료의 효과. N = 12; *** p <0.0001 - 처리된 NS/비히클 그룹에 대하여; #### p < 0.0001 - 처리된 SP/비히클 그룹에 대하여; Dunnett 테스트.
산전 스트레스를 겪고 비히클만으로 예방 처리된 개체에 해당하는 SP/비히클 그룹은 NS/비히클 그룹(산전 스트레스를 겪지 않은 그룹)에 비해 개방 테스트 공간의 주변 구역 내 움직임의 비율이 매우 유의하게 더 높았다.
산전 스트레스를 겪고 본 보조제로 예방 처리된 개체에 해당하는 SP/보조제 그룹은 SP/비히클 그룹(산전 스트레스를 겪었으나 보조제로 처리되지 않은 그룹)에 비하여, 개방 테스트 공간의 주변 구역 내 움직임의 비율이 매우 유의하게 더 낮았다. 또한, SP/보조제 그룹의 움직임의 비율은 대조군 NS/비히클 그룹과 동등하였다.
개방 테스트 공간의 주변 구역에서 개체의 이동율은 대조 양상보다 더 높은데, 이는 노출된 영역을 제한하고 모니터링할 경계에 대한 탐색에 기반한 보호 메커니즘에 따른 불안 행동을 나타내는 것이다[63].
따라서, 산전 스트레스(SP)는 매우 심각한 불안 행동을 유발했다.
놀랍게도, 본 보조제는 산전 스트레스에 의해 유발된 불안 행동을 매우 현저하고 완전히 완화한 것으로 보였다.
PPD47
일, 인지 테스트; 물체 인식시 인지
기억에 대한 보조제의 효과
결과를 도 9에 나타냈다.
이 세션 동안 동일한 물체를 개체에게 두 번 노출시켰다.
이 매개변수에 대해 그룹 간의 통계적 효과는 측정되지 않았다.
따라서, 모든 그룹의 개체는 동일한 물건을 접촉할 때 동등한 방식으로 상호 작용하고, 빈도와 지속 시간 면에서의 상호 작용은 두 물체 간에 균등하게 분포된다(50%).
PPD48
일, 인지 테스트(새 물체); 새 물체의 인지
테스트에 대한 인지 기억
에 대한 보조제의 효과
결과를 도 10에 나타냈다.
도 10에서: N = 12; *** p < 0.0001 - 처리된 NS/비히클 그룹에 대하여; ### p < 0.0001 - 처리된 SP/비히클 그룹에 대하여; Dunett의 테스트.
이 세션 동안, 두 개의 서로 다른 물체를 각각 개체에게 한 번씩 노출하였다. 물체 중 하나는 세션 2에서 제시된 물체에 해당하고 다른 물체는 새 물체였다.
산전 스트레스를 겪고 비히클만으로 예방 처리된 개체에 해당하는 SP/비히클 그룹은 NS/비히클 그룹(산전 스트레스를 겪지 않은 그룹)에 비해, 새 물체에 노출시 빈도와 기간 모두에서 그 상호 작용의 비율이 매우 유의하게 더 낮았다. 그리고, 이 비율은 모든 그룹에 대해 수득한 세션 2의 비율과 동등하였다. 따라서, SP/비히클 그룹의 개체는 새로운 물체와 마찬가지로 이전 물체와 많은 상호 작용을 하므로 이 그룹의 개체는 세션 2 동안 노출된 이전 물체를 인지하지 못하였다.
반면, 산전 스트레스를 겪고 본 보조제로 예방 처리된 개체에 해당하는 SP/보조제 그룹은 SP/비히클 그룹(음성 대조군 그룹)에 비하여, 새 물체에 노출시 빈도와 기간 모두에서 그 상호 작용의 비율이 매우 유의하게 더 높았다. 그리고, 이 비율은 모든 그룹에 대해 수득한 세션 2의 비율보다 더 높았다. 따라서, SP/보조제 그룹의 개체는 새로운 물체와 마찬가지로 이전 물체와 덜 상호 작용을 하므로 이 그룹의 개체는 세션 2 동안 노출된 이전 물체를 인지하였다. 또한, SP/보조제 그룹의 개체는 NS/비히클 및 NS/보조제 그룹의 개체와 비교시 노출된 새로운 물체에 대해 빈도 및 지속 시간 면에서 상호 작용 비율이 동등하였다.
따라서, 산전 스트레스(PS)는 새로운 물체의 경우 매우 심각한 인지 기억 결핍을 유발했다.
놀랍게도, 본 보조제는 산전 스트레스에 의해 유발된 인지 기억 결핍을 매우 유의미하고 완전하게 약화시킬 수 있는 것으로 보인다.
결론:
본 보조제 치료법은 산전 스트레스에 의해 유발된 인지 기억 결핍뿐만 아니라 불안 행동을 매우 유의하게 완전히 완화했다.
이 실험에서 실행된 산전 스트레스는 불안 행동을 매우 유의하게 유도하고 어린 암컷 쥐의 인지 기억을 매우 크게 변화시킨다.
따라서, 인간의 1일 등가 투여량을 계산하는 공식을 적용시, 산전 스트레스로 인한 인지 장애를 감소시키는 예방 치료는 체중 1kg당 보조제 0.05~0.1mg의 일일 섭취량으로 정의될 수 있다.
실시예
4: 연령 관련
인지 감퇴에 의해 유도된 결손의 약화에 대한
생체내
모델의 맥락에서 미세조류
Phaeodactylum
tricornutum
천연 추출물 시험
본 발명의 식품 보조제는 Phaeodactylum tricornutum 추출물로부터 제조되며, 하기 성분들을 mg/g으로 포함한다:
오메가-3 유형 지방산(ALA, SDA, EPA, DHA): 66.6 ± 11.5;
푸코잔틴: 20.0 ± 4.0;
스테롤: 3.0 ± 0.6;
피코프로스탄: 0.0025 ± 0.0005
본 보조제는 상기 추출물에 410mg ± 20mg/g의 비율로 코코넛 오일을 첨가함으로써 얻어진다.
보조제를 4가지 다른 제형에 따라 키블로 통합하여, 아래에 설명된 조성물이 모든 제형에 대해 동등한 최종 질량을 갖도록 코코넛 오일에 희석함으로써, 상이한 키블 배치 내에 포함된 보조제의 양이 표 2에 기술된 바와 같이 인간의 1일 등가 투여량에 해당하도록 제조하였다.
마우스에서 테스트한 일일 투여량으로부터 인간의 등가 일일 투여량의 계산은 FDA에 의해 다음과 같이 정의된다(Guidance, 2005): mg/체중 kg(HED 인간)으로 표시되는 인간의 일일 투여량은 mg/체중 kg(HED 동물)로 표시되는 일일 투여량을 고려된 동물의 안전 계수(Km 동물)와 인간에 대한 안전 계수(Km 인간)의 비율을 곱한 것과 동일하다. 인간 Km은 37이고 쥐 Km은 3이다
추가적인 키블 배치를 코코넛 오일로만 제형화하여, 비히클 농도가 다른 배치의 농도, 즉 0, 01%(m:m)와 동등하게 만들었다.
이렇게 얻어진 5개의 키블 배치는 하기 표 2와 같이 참조된다.
| 제형화된 키블(kibbles) | 인간 등가 보조제 투여량 (보조제 mg/체중 kg/일) |
참조 |
| 코코넛 오일(비히클) | 0 | Veh |
| 보조제 | 1.7 | D1 |
| 보조제 | 3.3 | D2 |
| 보조제 | 4.2 | D3 |
| 보조제 | 5.3 | D4 |
고려된 생체내 모델은 연령-관련 인지 저하 연구에 적합한 마우스에 적용된 D-갈락토오스 모델이다. 실제로, 이 모델은 설치류 모델에서 대뇌 노화의 수많은 행동 및 분자 특성을 모방한다.
D-갈락토오스는 1일 150mg/마우스 체중 kg의 비율로 피하 투여되었고, 본 식품 보조제는 다음 계획에 따라 과립에 통합되었다:
- 28일과 51일 사이에 보조제를 식품 과립에 혼입하여 투여;
- 01일과 51일 사이에 D-갈락토오스를 주 5일 피하 투여;
- 43일과 51일 사이에 세 가지 다른 행동 테스트를 사용하여 테스트 화합물의 효과를 모니터링.
보조제의 효과는 하기 매개변수에 따라 평가되었다: 학습능력 결핍의 개선(공간 작업 기억; Y-maze 테스트에 따른 Y labyrinth의 자발적 변경; "Morris Water Maze"라는 테스트에 의한 공간 기억 및 수동적 회피 테스트에서 장기 맥락 기억), 해마의 지질 과산화(LPO) 비율 및 신경염증 마커 IL6 및 TNFα에 대한 효과.
학습능력 결핍 개선
- 43일째에, 모든 동물을 공간 작업 기억 지수를 통해 Y-maze(YM) 테스트에서 자발적 변경 능력을 테스트하였다.
- 44일부터 49일까지, 모든 동물을 공간 기억 지수를 통해 Morris Water Maze(MWM) 테스트로 공간 기억을 테스트하였다.
- 44일부터 49일까지, 모든 동물을 공간 작업 기억을 평가하기 위해 MWM 테스트를 통해 테스트하였다.
- 50일과 51일에, 동물의 장기 맥락 기억을 각각 훈련 및 유지 세션을 통해 단계별 수동 회피 절차(STPA)를 사용하여 평가하였다.
해마의 지질 과산화(
LPO
) 비율과 신경 염증 표지 IL6 및
TNFα에
미치는 영향
51일째에, 행동 테스트 후 동물을 안락사시켰다. 모든 동물의 경우, 몸통에서 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈장을 수집하고 뇌를 신속하게 수거하였다. 해마와 피질을 해부한 다음 해마를 사용하여 비색법으로 지질 과산화 수준을 결정하였다. 반전두엽 피질 및 혈장을 염증성 바이오마커 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 수준을 결정하는데 사용하였다.
지질 과산화(LPO) 비율의 정량화를 Hermes-Lima et al.에서 수정 및 적응한 절차에 따라 수행하였다. 이 방법은 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(HPC)가 있는 상태에서 시작되는 제1 철 산화물과 자일레놀 오렌지 복합체를 산화시키는 뇌의 과산화 지질의 용량을 측정한다. 지질 과산화 수준은 다음 공식에 따라 HPC 등가로 결정되고:
HPCE = A5801 / A5802 × [HPC(nmol)]
습윤 조직(wet tissue) 중량 당 HPC-당량으로 및 대조군(D-갈락토오스 + 비히클)에 대해 얻은 데이터에 대한 백분률로 표현된다.
IL6 및 TNFα 함량을 하기 키트를 사용하여 ELISA 테스트를 통해 정량화하였다.
IL6의 정량화: ThermoScientifique, EM2IL6
TNFα의 정량화: ThermoScientifique, EMTNFA
모든 테스트에서, 피질을 해동 후, 50mM Tris-150mM NaCl, pH 7.5의 완충액에서 균질화하고, 20초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리(15분, 4℃에서 16,100g) 후, 상층액 또는 혈장을 ELISA 분석 제조업체의 지침에 따라 ELISA 분석에 사용하였다. 각 테스트에 대해, 450nm에서 흡광도를 판독하고 표준 곡선을 사용하여 샘플 농도를 계산하였다. 결과는 습윤 조직 mg당 마커의 pg으로 표시된다.
수동적 회피 지연을 제외한 모든 값은 측정치의 평균 + 또는 - 표준 편차로 표시된다. 일방향 ANOVA(F 값)에 이어 Dunnett의 사후 다중 비교 테스트를 사용하여 각 화합물에 대해 통계 분석을 개별적으로 수행하였다. 상한 시간이 고정되어 있으므로 수동 회피 지연은 가우스 분포를 따르지 않는다. 따라서, 비모수 Kruskal-Wallis ANOVA(H 값)를 사용하여 분석한 다음 Dunn 다중 비교 테스트를 수행한다. p <0.05인 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
72마리의 수컷 마우스를 대상으로 12마리씩 6개 그룹으로 나누어서, 그 중 1그룹은 음성대조군, 2 ~ 6그룹은 양성대조군으로 나누어 시험을 실행하였다.
그룹 1은 D-갈락토오스 및 키블 B1 대신 피하로 식염수 용액을 투여한 그룹이다.
그룹 2는 D-갈락토오스 및 키블 B1을 투여한 그룹이다.
그룹 3은 D-갈락토오스 및 키블 B2를 투여한 그룹이다.
그룹 4는 D-갈락토오스 및 키블 B3을 투여한 그룹이다.
그룹 5는 D-갈락토오스 및 키블 B4을 투여한 그룹이다.
그룹 6은 D-갈락토오스 및 키블 B5를 투여한 그룹이다.
Y-maze 자발적 변경 테스트에서 공간 기억에 대한 효과:
결과는 도 11에 나타나 있으며, 첫 번째 도표(왼쪽)는 자발적 변경 결핍에 대한 본 발명의 보조제의 효과를 도시하고 두 번째 도표(오른쪽)는 운동 활동에 대한 본 발명의 보조제의 효과를 설명한다.
도 11: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; * p < 0.05, *** p < 0.0001 vs 식염수/ Veh 그룹, # p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; Dunnett 테스트.
D-갈락토오스 처리는 식염수를 처리한 마우스와 비교시 공간 작업 기억을 유의하게 변경하는 것으로 관찰되었다.
보조제 D1은 D-갈락토오스의 만성 중독으로 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다. 보조제 D2, D3 및 D4는 D-갈락토오스의 만성 중독으로 인해 유발된 결핍을 매우 유의하게 완전히 약화시켰다.
MWM
테스트에 따른 D-Gal에 의해 유도된 학습능력 결핍에 대한 효과:
결과를 도 12에 나타냈다.
도 12: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ## p < 0.01, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; 양방향 ANOVA 후 Bonferroni의 다중 비교 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 공간 학습능력을 강하게 손상시켰다.
보조제 D1은 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다.
보조제 D2, D3 및 D4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의미하고 완전하게 약화시켰다.
D-갈락토오스에 의해 유도된 학습
결손에 대한 보조제의 효과
결과를 도 13에 나타냈다.
도 13: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; 양방향 ANOVA 후 Bonferroni의 다중 비교 테스트. "T", 목표 사분면에서 보낸 시간. "O", 다른 세 사분면에서 보낸 평균 시간.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)과 비교시 공간 학습능력을 강하게 손상시켰다.
보조제 D1과 D2는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 약화시켰다.
보조제 D3 및 D4는 만성 D-갈락토오스 중독으로 인한 결핍을 매우 유의미하고 완전히 완화했다.
마우스에서 D-갈락토오스에 의해 유도된 수동적 회피 결핍에 대한 효과
결과를 도 14에 나타냈고, 이는 보유 기간 동안 측정된, 왼쪽 다이어그램에서는 단계-하향 지연 및 오른쪽 다이어그램에서는 탈출 지연에 대한 본 발명의 보조제 효과를 나타낸다.
도 14: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; Dunnett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)과 비교하여 장기 맥락 작업 기억을 유의하게 손상시켰다.
보조제 D1는 장기 맥락 기억에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
보조제 D2, D3 및 D4는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 결핍을 매우 유의미하고 완전하게 약화시켰다.
D-갈락토오스에 의해 유도된 지질
과산화에 대한 보조제의 효과
결과를 도 15에 나타내었다.
도 15: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; ** p <0.01, *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ## p <0.01, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; Dunnett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 산화 스트레스를 크게 증가시켰다.
D1 보조제는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 산화 스트레스를 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 감소시켰다.
D2, D3 및 D4 보조제는 만성 D-갈락토오스 중독에 의해 유발된 산화 스트레스를 매우 유의하게 완전히 감소시켰다.
피질 및 혈장에서 D-갈락토오스 유도된
TNF
-α
발현에 대한 보조제의 효과
결과를 도 16에 나타내었으며, 왼쪽 다이어그램은 피질에 대한 효과, 오른쪽 다이어그램은 혈장에 대한 효과를 나타낸다.
도 16: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; Dunnett 테스트.
만성 D-갈락토오스 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)에 비해 피질 및 혈장에서 TNF-α를 유의하게 증가시켰다.
보조제 D1은 뇌 및 혈장에서 만성 D-Gal 중독에 의해 유도된 TNF-α 증가를 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 감소시켰다.
보조제 D2는 뇌에서 만성 D-Gal 중독에 의해 유도된 TNF-α의 증가를 매우 유의하게 완전히 감소시켰지만 혈장에서는 부분적으로 감소시켰다.
보조제 D3은 뇌에서 만성 D-Gal 중독에 의해 유도된 TNF-α 증가를 매우 유의하게 그러나, 부분적으로 감소시켰고, 혈장에서는 완전히 감소시켰다.
보조제 D4는 뇌와 혈장에서 만성 D-Gal 중독에 의해 유도된 TNF-α의 증가를 매우 유의하고 완전히 감소시켰다.
D-갈락토오스에 의한 피질 및 혈장에서 유도된 IL-6의
발현에 대한 보조제
의 효과
결과를 도 17에 나타내었으며, 좌측 도표는 피질에서, 우측 도표는 혈장에서 영향을 나타내었다.
도 17: Sol. 식염수/veh는 음성 대조군에 해당(D-갈락토오스로 처리되지 않고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)하고; DGal 150/Veh는 양성 대조군(D-갈락토오스로 처리되고 비히클, 코코넛 오일로 제형화된 키블을 먹인 그룹)에 해당한다. D1, D2, D3 및 D4는 보조제의 용량을 증가시킨 것이다. N은 그룹에 따라 11에서 12 사이이다; *** p < 0.0001 vs 식염수/Veh 그룹, ### p < 0.0001 vs. D-GAL 150/Veh 그룹; Dunnett 테스트.
D-갈락토오스에 의한 만성 중독은 음성 대조군(식염수/비히클)과 비교하여 피질 및 혈장에서 IL-6을 유의미하게 증가시켰다.
D1 및 D2 보조제는 뇌와 혈장에서 D-Gal에 대한 만성 중독으로 인해 유도된 IL-6의 증가를 상당히 유의하게 그러나 부분적으로 감소시켰다.
D3 및 D4 보조제는 뇌 및 혈장에서 D-Gal에 대한 만성 중독으로 인해 유도된 IL-6의 증가를 상당히 유의하게 완전히 감소시켰다.
결론:
만성 D-갈락토오스 중독은 공간 작업 기억, 장기 맥락 기억의 변경을 매우 유의하게 유도하고 공간 학습능력을 손상시켰다. 행동 변경은 또한, 증가된 산화 스트레스 및 신경염증 과정의 유도 측면에서 나타나는 생화학적 변화와 관련이 있다.
본 발명의 보조제를 사용한 예방적 치료는 용량 의존적이며, 행동 변경, 산화 스트레스 증가 및 신경 염증 과정의 활성화의 관점에서 나타나는 D-갈락토오스의 만성 중독에 의해 유도된 결핍들이, 시험된 최고 용량(보조제 D4)의 경우에 매우 유의하게 완전히 약화되었음을 보여주었다. 그리고, 중,저용량(보조제 D2 및 D3)의 경우, 본 발명의 보조제는 작업 공간 기억, 산화성 스트레스 증가, 및 신경 염증 과정의 활성화의 관점에서 나타나는 D-갈락토오스의 만성 중독으로 인해 유발된 결핍들이 매우 유의미한 방식으로 완전히 약화시켰음을 보여주었다.
따라서, 인간의 1일 등가량을 계산하는 공식을 적용하면 연령-관련 인지 저하 예방 치료는 1일 1.7~5.3mg의 보조제/체중 kg으로 정의될 수 있다.
Claims (18)
- 적어도 50mg/g의 하나 이상의 오메가-3 유형 지방산,
적어도 10mg/g의 하나 이상의 잔토필,
적어도 1mg/g의 하나 이상의 스테롤, 및
적어도 2㎍/g의 하나 이상의 피코프로스탄
을 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50 내지 250mg/g,
하나 이상의 잔토필 10 내지 50mg/g,
하나 이상의 스테롤 1 내지 20mg/g,
하나 이상의 피코프로스탄 2 내지 100㎍/g
을 포함하는, 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50 내지 200mg/g,
하나 이상의 잔토필 10 내지 30mg/g,
하나 이상의 스테롤 1 내지 8mg/g,
하나 이상의 피코프로스탄 2 내지 50㎍/g
을 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 오메가-3 유형 지방산 50 내지 170mg/g,
하나 이상의 잔토필 10 내지 25mg/g,
하나 이상의 스테롤 1 내지 6mg/g,
하나 이상의 피코프로스탄 2 내지 40㎍/g
을 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 및
중쇄 트리글리세리드(MCT)로부터 선택된 하나 이상의 오일
을 포함하는 식품 보조제. - 제5항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드(MCT)가 코코넛 오일 및 팜 오일로부터 선택되는, 식품 보조제.
- 하나 이상의 오메가-3 유형 지방산이 스테아리돈산(SDA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 또는 제6항에 따른 식품 보조제,
- 하나 이상의 잔토필이 푸코잔틴인,
제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 하나 이상의 스테롤이 파이토스테롤로부터 선택되는,
제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 하나 이상의 피코프로스탄이 피토프로스탄, 이소프로스탄 및 뉴로프로스탄으로부터 선택되는,
제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 방부제, 착색제, 향미제, 붕해제, 윤활제, 코팅제 또는 캡슐화제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는,
제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 겔 캡슐, 캡슐, 정제, 향정, 또는 루스 분말(loose powder) 형태인,
제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 단위 중량이 10mg 내지 1g인 용량으로 포장되는,
제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제. - 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제를 제조하기 위한,
Pinguiophyceae, Chrysophyceae, Bacillariophyceae, Mamiellophyceae, Prymnesiophyceae, Haptophyceae , Coccolithophyceae , Isochrysidaceae 및 Phaeodactylaceae 중 하나 이상으로부터 선택된 미세조류의 용도. - 제14항에 있어서, 상기 미세조류가 Tisochrysis lutea 또는 Phaeodactylum tricornutum인, 용도.
- 과잉 행동, 주의력 및 기억력 결핍, 언어 지연 및 불안 행동과 같은 비병리적 장애를 유발하는 산전 스트레스를 겪은 어린이 또는 젊은 성인의 인지 기능의 비병리학적 감소 또는 인지 장애로 정의되는 연령-관련 인지 장애의 출현을 예방하기 위한, 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식품 보조제의 용도.
- 제16항에 있어서, 1일 섭취량은 2 내지 5mg 추출물/kg 체중의 양인, 인지 기능의 비병리학적 감소로 정의되는 연령-관련 인지 장애의 출현을 예방하기 위한, 용도.
- 제16항에 있어서, 1일 섭취량은 0.05 내지 0.1mg 추출물/kg 체중인, 과잉행동, 주의력 결핍 및 기억력, 언어 지연 및 불안 행동과 같은 비병리적 장애를 유발하는 산전 스트레스를 겪은 어린이 또는 젊은 성인의 인지 장애의 출현을 예방하기 위한, 용도.
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