KR102467678B1 - 티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방, 경감 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

Description

티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 조성물{A composition for improving Inflammatory bowel disease comprising Tisochrysis lutea}
본 명세서는 티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 대장 및 소장의 점막에서 만성적인 염증 또는 궤양이 야기 되어, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되고, 재발을 반복하는 난치병이다.
염증성 장질환은 서양인에서 보다 흔한 질환이나, 우리나라에도 1980년대부터 급증하고 있으며, 염증성 장질환 의 호발연령은 15-35세이며 전 연령층에서 보고되고 있고, 그 중 15%는 60세 이상이며, 염증성 장질환 환자의 약 15%에서 직계가족에서 가족력을 갖고 있다.
염증성 장질환은 환경적 인자, 유전적 및 면역의 인자에 의해 유발될 수 있으며, 염증성 장질환의 정확한 병인(etiology) 불명확한 것으로 남아있다.
염증성 장질환의 발병 원인은 아직까지 불분명하지만, 환경적 또는 유전적 요인과 함께 자가면역질환 등이 원인 으로 염증성 매개 인자와 면역세포의 활성화가 중요한 병인인 것으로 추정되고 있다.
염증성 장질환은 임상적으로 유사하면서 조직학적 소견과 내시경 및 면역학적 측면에서 서로 다른 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohh's disease)의 두 가지 질환으로 분류되며, 이러한 염증성 장질환은 염증성 매개 인자와 면역세포의 활성화가 중요한 병인 것으로 알려져 있다.
장 면역계의 지속적이거나 부적절한 활성화는 만성 점막염 염증의 병리생리에서 중요한 역할을 하며, 특히 호중구, 대식세포, 림프구 및 비만세포의 침윤에 의해 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래한다.
염증성 장질환의 발병 과정에서는 주요하게 수반되는 염증 반응에서, TNF-α(Tumor necrosis factor-α), 인터 루킨-6(interleukin-6, IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 염증반응 촉진 사이토카인(cytokines)이 주요한 역할을 하게 된다. 특히, TNF-α는 궤양성 대장염 환자의 대장 루멘과 대장 상피세포에서 높게 나타나며, 최근 연구에 의하면, TNF-α는 궤양성 대장염의 병인으로 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 항-TNF-α 항체인 인플릭시맵(inflixima b)은 종기의 치료 뿐 아니라, 기존에 치료되지 않던 크론병의 치료에 효과적이라고 알려졌다. 그러나, 이러한 치료법은 비용이 많이 들고, 일부 환자에게서는 수액 반응 또는 전염성 합병증과 같은 부작용을 야기한다.
현재 염증성 장질환 치료제로는 프로스타글라딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5- aminosalicylic acid, 5-ASA) 계통 약물 예를 들어, 설파살라진(sulfasalazine), 메살라진(mesalazine) 등을 이용하거나, 스테로이드류의 면역억제제를 사용하고 있으며, 스테로이드 치료에 반응하지 않는 경우, azathioprine, 6-mercaptopurine, Cyclosporin 등의 면역 억제제도 사용되고 있다.
그러나, 상기와 같은 약물은 대부분이 염증억제제 혹은 면역 억제제로 구성되어 있다. 따라서, 자가면역질환과 유사한처방을 진행하게 되며, 주 치료로 TNF-알파 차단, 아미노살리실산, 스테로이드와 같이 염증 차단을 하게된다. 그러나, 염증성 장질환의 효과적 치료를 위해서는 염증억제와 동시에 점막재생이 가능하여야 한다.
특히, 염증성 장질환의 치료에 있어서 염증억제 및 점막재생이 동시에 일어나지 않을 경우, 추가적인 장질환이 발생될 확률이 높다. 염증억제를 통하여, 추가 감염 및 감염확산을 방지함과 동시에, 점막재생을 통해서는 염증성 장질환을 통해 붕괴된 면역체계를 복구함을 물론이고, 변화된 장내균총도 정상상태로 회복할 수 있다.
이에, 염증 억제 및 대장의 점막재생을 할 수 있는 대체제에 대한 필요성이 증대되고 있다. 더욱이, 부작용을 동반할 수 있는 화학합성물이 아닌 부작용이 적은 천연물 유래의 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
한국공개특허 10-2018-0030274 호
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 천연물에서 염증성 장질환의 예방 및 치료용 조성물을 검색하던 중, 미세조류인 티아이소크라이시스 루테아를 경구 투여하는 경우 염증인자의 억제 및 대장 점막의 재생을 통해 염증성 장질환의 천연물을 이용한 치료, 예방, 경감 가능성을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명의 일측면은 티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 상기 유효성분을 포함하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 상기 유효성분을 포함하는 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하고, ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말 형태인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 경구투여되는 것인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 염증억제 및 대장의 점막 재생을 통해 염증성 장질환을 개선 또는 치료하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 염증성 장질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 염증성 사이토카인 혹은 염증인자를 억제하여 염증성 장질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 소장 혹은 대장 점막 재생을 통해 염증성 장질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 대장염에 효과적인 약학 조성물 혹은 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 크론병에 효과적인 약학 조성물 혹은 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 대장의 염증억제와 점막재생이 동시에 가능한 치료제로써 제공될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 궤양성 대장염에 효과적인 약학 조성물 혹은 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사 에 효과적인 약학 조성물 혹은 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하고, ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는 약학 조성물 혹은 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본원발명 실시예 2-2-1의 체중 측정 결과이다.
도 2은 본원발명 실시예 2-2-1의 DAI 측정결과이다.
도 3은 본원발명 실시예 2-2-1의 DAI 측정결과이다.
도 4는 본원발명 실시예 2-2-2의 대장 길이 측정결과이다.
도 5는 본원발명 실시예 2-2-2의 대장 길이 측정결과이다.
도 6은 본원발명 실시예 2-3-1의 소장 점막 두께 변화 측정 결과이다.
도 7은 본원발명 실시예 2-3-1의 소장 점막 두께 변화 측정 결과이다.
도 8은 본원발명 실시예 2-3-2의 대장의 점액장벽 변화를 periodic acid-schiff reaction(PAS) staining를 통해 검증한 결과, 본원발명 실시예 2-3-3의 대장조직 내의 마스트 셀 변화도 관찰 결과, 본원발명 실시예 2-3-4의 ZO-1 항체 반응 결과이다.
도 9는 실시예 2-4의 RNA 분석을 통한 염증개선 확인 결과로, inflammatory cytokines 중 IL-1β 의 결과이다.
도 10는 실시예 2-4의 RNA 분석을 통한 염증개선 확인 결과로, inflammatory cytokines 중 TNF-α의 결과이다.
도 11는 실시예 2-4의 tight junction protein-related gene인 ZO-1에 결과이다.
도 12는 실시예 2-4의 RNA 분석을 통한 염증개선 확인 결과로,NLRP3 억제 결과이다.
도 13는 실시예 2-4의 RNA 분석을 통한 염증개선 확인 결과로, Caspase-1 억제 결과이다.
도 14는 실시예 2-4의 MUC2 gene 확인 결과이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)는 바닷물에 서식하는 해양미세조류로 식조류계에 속한다. 성상은 갈색으로, 크기는 약 4 - 6 μm로 알려져 있다.
본 발명에서 염증성 질환은 외부의 물리화학적 자극 또는 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 각종 알레르기 유발 물 질 등 외부 감염원의 감염 또는 다른 원인에 의한 국부적 또는 전신적 생체 방어 반응으로 특정되는 어떠한 상태이다. 이러한 반응은 각종 염증 매개 인자와 면역세포의 활성화에 의할 수 있으며, 이와 관련된 효소(예컨대 iNOS, COX-2 등) 활성화, 염증성 매개 물질의 분비(예컨대, NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, PGE2의 분비), 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응을 수반하며, 홍반, 통증, 부종, 발열, 신체의 특 정 기능의 저하 또는 상실 등의 증상에 의해 외적으로 나타날 수 있다.
상기 염증성 질환은 급성, 만성, 궤양성, 알레르기성 또는 괴사성을 가질 수 있으므로, 어떠한 질환이 상기와 같은 염증성 질환에 포함되는 한 그것이 급성이든지, 만성이든지, 궤양성이든지, 알레르기성이든지 또는 괴사성 이든지를 불문한다.
또한, 본 발명에서 상기 염증성 질환은 염증성 장질환을 포함할 수 있다.
"염증성 장질환 (Inflammatory bowl disease: IBD)"은 소화관을 침범하는 원인미상의 만성적인 염증성 질환으로, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되며, 재발을 반복하는 난치병이다. 염증성 장질환에 대해 일반적으로 일컫는 용어로 크게 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis: UC)과 크론병 (Crohn's disease: CD)으로 나눌 수 있다. 두 질환을 임상 양상이 서로 다르나, 모두 만성적 경과를 취하고, 원인과 병태 생리가 밝혀지지 않아 편의상 염증성 장질환이라고 칭하고 있다.
염증성 장질환은 통상적으로 궤양성 대장염과 크론병으로 대별되지만, 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병 (Intestinal Behcet's disease)도 이에 속한다고 할 수 있다. 베체트병(Behcet's disease)은 구강 궤양, 음부 궤양, 안구 증상 외에도 피부, 혈관, 위장관, 중추신경계, 심장 및 폐 등 여러 장기를 침범할 수 있다.
"크론병 (CD)" 및 "궤양성 대장염 (UC)"은 병인이 공지되지 않은 만성 염증성 장 질환이다.
크론병은 궤양성 대장염과는 달리, 장의 어떠한 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 크론병의 가장 두드러진 양상은 장 벽에 과립형의 적색을 띤 자주색 부종이 비대해지는 것이다. 염증이 발생함에 따라, 이들 육아종은 종종 자신의 국한성 경계를 상실하고 주위 조직과 통합된다. 설사 및 장 폐쇄가 주요 임상 양상이다. 궤양성 대장염과 같이, 크론병의 과정은 지속적이거나 재발성, 경도이거나 중증일 수 있지만, 궤양성 대장염과는 달리, 크론병은 병의 원인이 되는 장 절편을 절제함으로써 치유될 수 없다. 크론병이 발생한 대부분의 환자는 몇몇 시점에서는 수술이 필요하지만, 후속 재발이 흔하기 때문에 지속적인 의료 치료가 통상적이다.
"궤양성 대장염 (UC)"은 대장에 침범한다. 질환 과정은 연속적이거나 재발성, 경도이거나 중증일 수 있다. 가장 초기 병변은 리베르쿤 음와의 기저부에 농양이 형성되는 염증 침윤이다. 이들 팽창되고 파열된 음와의 유착은 위에 가로놓인 점막을 그의 혈액 공급으로부터 분리시켜 궤양화를 유발하는 경향이 있다. 이러한 질환의 증상은 경련, 하복부통, 직장 출혈, 및 희박한 대변 입자와 함께 혈액, 고름 및 점액으로 주로 이루어진 빈번하고 무른 배설물을 포함한다. 급성, 중증 또 만성, 끊임없는 궤양성 대장염에는 전체 결장절제술이 요구될 수 있다. UC의 임상 양상은 고도로 가변적이고, 그 발병은 잠행성이거나 돌연성일 수 있고, 설사, 이급후중 및 재발성 직장 출 혈을 포함할 수 있다. 전체 결장의 전격성 병발에 따라, 생명을 위협하는 응급 상황인 독성 거대결장증이 생겨 날 수 있다. 장외 징후는 관절염, 괴저 농피증, 포도막염 및 결절성 홍반을 포함한다.
그러므로 티아이소크라이시스 루테아를 포함하는 조성물이 치료, 예방, 개선하고자 하는 염증성 장질환 은, 예를 들어, 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 포함한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하고, ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말 형태인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 경구투여되는 것인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 염증억제 및 대장의 점막 재생을 통해 염증성 장질환을 개선 또는 치료하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 티아이소크라이시스 루테아며, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말형태인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로스, 규소화미결정셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 노이시린, 콜로이드실리콘디옥사이드, 유당, 탈크, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 스테아릴마그네슘, 및 광물유 등으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 처리량은 사용목적, 질환의 중증도, 연령, 체중, 건강 성별, 약물에 대한 민감도 처리시간 경로 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소들을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 상기 조성물은 티아이소크라이시스 루테아를 단일 유효성분으로서 포함하는 것일 수 있다. 즉, 티아이소크라이시스 루테아 외의 다른 단일 유효성분을 포함하지 않는 것일 수 있다. 일구현에서 상기 약학 조성물을 염증성 장질환을 예방 또는 치료하기에 유효한 양으로 개체에 처리하는 단계를 포함하는 개체에서 염증성 장질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물을 사람, 개, 고양이, 소, 염소, 또는 돼지일 수 있다. 또한, 사람 또는 인간을 제외한 동물일 수 있으며, 사람 또는 인간을 제외한 포유 동물일 수 있다. 상기 처리는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 처리될 수 있다. 예를 들어 피부 도포, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피 패치, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 국소 투여, 점안 투여 등의 경로를 통해 처리될 수 있고, 구체적으로 점안 투여 경로 등을 통해 목적하는 바에 따라 처리될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 나이, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 0.001 mg/kg 내지 1 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하는, 가축 혹은 반려동물의 염증성 장질환을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 약학 조성물 혹은 식품 조성물로 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 가축 혹은 반려동물의 염증성 장질환을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 약학 조성물 혹은 식품 조성물은 가축용 사료 제형으로 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 가축 혹은 반려동물의 염증성 장질환을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 약학 조성물 혹은 식품 조성물은 반려동물의 사료 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 일 측면 중 어느 하나에 따른 약학 조성물을 포함하는 키트(Kit)를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 티아이소크라이시스 루테아를 포함하는 것으로, 그 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 선식, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 그 밖에도 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 활성성분으로서 티아이소크라이시스 루테아 원말 혹은 건조분말을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 함량은 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 건강식품의 전체 중량대비 0.001 내지 70 중량% 범위로 포함될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 예를 들면, 건강음료로 제조하는 경우는 상기 활성성분 이외에도 음료 제조 시에 통상적으로 사용되는 첨가제로서 천연 탄수화물 또는 향미제 등을 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어, 말토스, 슈크로스 등) 및 폴리사카라이드(예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 포함될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 건강식품의 전체 중량대비 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)가 포함될 수 있다. 그 밖에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 또는 천연 풍미제), 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량에 특별한 제한을 두고 있지는 않지만, 건강식품의 전체 중량대비 0.1 내지 20 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
본 발명의 일측면 또는 다른 측면에 따른 조성물에 포함된 유효성분은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. Isochrysis aff . galbana 물질 확보
Isochrysis aff. galbana (I. aff. galbana)는 벨기에에 있는 proviron社에서 제조한 IsoPrime을 통해 확보하였다.
성상은 동결건조된 갈색의 고운 분말형태이다.
실시예2. Isochrysis aff. galbana의 염증성 장질환 효능 연구
I. aff. galbana를 동물 모델(C57BL/6 male mice)에서 염증성 장질환 개선 효능을 탐색하였다. 실험군당 5마리씩 총 15마리의 동물 모델을 이용하여 염증성 장질환 효능을 탐색하였다.
실시예 2-1. 염증성 장질환 효능을 위한 동물모델의 처리 조건
실험군은 총 3군으로, 아무것도 처리 안한 무처리군(Control), 염증성 장질환 유도군(DSS induced model), 염증성 장질환 유도 후, 300 mg/kg/day량으로 I. aff. galbana 섭취한 군(DSS induced model with I. aff. galbana)으로 구성되어 있다.
실험 방법은, 염증성 장질환을 유발하기 위해 5일 동안 2%(wt/v) Dextran sulfate sodium(DSS)가 포함된 수용액을 7일간 자유 음수시킴으로써 장염을 유도시켰다. 염증성 장질환을 유발 후 5일 동안 300 mg/kg/day량으로 I. aff. galbana를 구강투여하였으며, 동시에 무처리군과 장질환 유도군은 식음수를 구강투여 하였다.
실시예 2-2. DSS 유발 염증성 장질환 동물 모델의 장염의 평가
실시예 2-2-1. 질병의 활성도 평가
DSS에 의해 유발된 장염을 임상적으로 평가하기 위하여 체중의 감소의 정도, 대변의 경도, 육안적 혈변의 유무를 매일 관찰하였으며, 이들의 여부에 따라 0점에서 4점까지 점수를 부여하여 실험기간동안 질병의 활성도(disease activity index, DAI)를 평가하였다:
0, 체중감소 없음, 대변 묽기 정상, 혈변 없음;
2, 5~10% 체중 감소, 약간 묽은 대변, 갈색 변;
3, 10~20% 체중 감소, 묽은 대변, 붉은색 변;
4, 20% 이상 체중 감소, 설사, 혈변.
질병의 활성도는 체중 감소, 대변의 경도, 육안적 혈변에 대한 각 항목별 점수를 합산한 뒤 3으로 나눠 계산하였다.
결과는 도 1 내지 3과 같았다. 도 1은 체중 측정 결과이며, 도 2 및 도 3은 DAI 측정 결과이다.
실시예 2-2-2. 대장의 길이 측정
DSS에 유발된 장염에 대한 효과를 판단하기 위하여, 변화된 대장의 길이를 측정하였다. 측정 방법은 I. aff. galbana 의 투여가 완료된 후 쥐를 희생시키고, 개복한 후 대장을 적출하였으며, 이중 맹장에서 항문까지의 길이를 Vernier caliper를 이용하여 측정하였다.
측정 사진 및 결과는 도 4 및 도 5와 같았다. 도 4 및 도 5와 같이 I. aff. galbana 섭취 후 짧아진 장의 길이가 회복된 것을 확인할 수 있다.
실시예 2-3. 조직학적 분석을 통한 염증성 장질환 개선 효능 평가
조직학적 분석을 하기 위하여, 맹장 아래부터 항문까지 적출하여 길이를 측정한 후, 대장 내용물을 생리식염수로 씻고 물기를 제거하였다. 소장 및 대장 조직을 일부를 10% 포르말린에 고정하였다. 고정된 조직은 통상적인 방법으로 paraffin에 포매한 후 5 μm 두께의 연속 절편으로 제작하였다.
실시예 2-3-1. 소장 점막 두께의 변화를 통한 염증성 장질환 개선 효능 검증
절편으로 제작된 소장조직을 hematoxylin & eosin으로 염색한 후 광학 현미경을 이용하여 40배의 배율에서 관찰하였다. 점막 두께는 여러 부위 측정값의 평균으로 나타냈었다.
소장 점막 두께 변화는 도 6 및 도 7과 같았다.
실시예 2-3-2. 대장의 점액장벽의 변화를 통한 염증성 장질환 개선 효능 검증(periodic acid-schiff reaction staining, PAS)
점액장벽을 형성하는 중성점액질(neutral mucin)을 분비하는 점액분비세포의 변화를 조사하기 위해서 periodic acid-schiff reaction(PAS) staining을 실시하였다. 우선, periodic acid에서 5분간 반응시킨 후, Schiff reagent에서 15분동안 처리하였다. 그런 다음 sulfurous rinse에서 각 2분간 3회 세척한 후 hematoxylin에서 1분 동안 대조염색하였다.
실험결과는 도 8과 같았다.
실시예 2-3-3. 대장조직 내의 마스트 셀(mast cell) 변화도 관찰을 통한 염증성 장질환 개선 효능 검증(toluidine blue staining)
파라핀에 고정된 조직 절편을 크실렌으로 탈파라핀하고, 하강계역알코올에 함수시킨 후, 증류수에 수세하였다. Citrate-phosphate buffer (pH 4.0)에 녹인 0.05% toluidine blue)를 사용하여 실온에서 10분간 반응시킨 후, 증류수로 수세하여 탈수, 투명과정을 걸친 후, 광학 현미경을 통하여 관찰하였다.
실험결과는 도 8과 같았다.
실시예 2-3-4. 면역형광염색을 통한 염증성 장질환 개선효과 검증(immunohiustochemistry ZO-1)
대장 조직 절편을 PBS buffer로 10분간 수세 후 항원 회복(antigen retrieval) 위하여 10 mM Trs/;1 mM EDTA buffer (pH 9.0)을 사용하여 전자레인지에서 2분씩 3번 5분 간격을 두고 진행하였다. 항원 회복 과정이 끝난 후, 충분히 실온에서 식힌 후 비특이적인 반응을 줄이기 위하여, 1% BSA(in PBS) 용액을 실온에서 1시간동안 놓았다. ZO-1 항체가 1차 항체로 사용되었으며, 반자절 항체와 반응시킨 후, Dako envision kit를 이용하여 1시간동안 실온에서 반응을 시킨 후, diaminobenzidine substrate kit를 이용하여 1~2분간 반응을 시켰다. 그 다음으로 DAPI가 함유된 vectashield medium을 처리 후 커버 슬라이스를 씌운 후, 공초점 현미경을 이용하여 관찰하였다.
실험결과는 도 8과 같았다.
실시예 2-4. 동물실험을 통한 RNA 수준에서의 염증 개선 효과
적출한 조직 200 mg 정량한 후, 완충액(100 mM Tri-HCl, 250 mM sucrose pH 7.4)을 400 μL 첨가하여 균질화하였다. 균질화 후, 새로운 튜브에 넣고 10,000 xg에 10분 동안 원심분리하였다. 상층과 하층의 debris를 제외한 중간층을 분리하여 샘플로 사용하였다. 준비된 샘플에서 IL-1β, TNF-α, ZO-1, NLRP3, Caspase-1, MUC2 함량을 Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)법으로 측정하였다. 발생정도는 ELISA reader로 450 nm에서 흡광도를 측정한 후, 표준곡선을 이용하여 사이토카인 농도를 정량화 하였다.
실험 결과는 도 9 내지 14와 같았다.
이하, 본 발명에 따른 조성물의 제형예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아니며, 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 환제의 제조
실시예 1을 30 중량%, 옥수수전분 30 중량%, 글리세린 20 중량% 및 솔비톨 분말 20 중량%를 혼합하고, 제환기를 사용하여 환을 제조하였다. 내용물의 최종 중량은 3.5g이었다.
[제형예 2] 정제의 제조
실시예 1의 추출물 30 중량%, 유당 20.5 중량%, 덱스트린 20 중량%, 말티톨 분말 20 중량% 및 자일리톨 분말 7 중량%를 혼합하고, 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 다음, 슈거 에스테르(sugar ester) 2.5 중량%를 첨가하여 타정기로 타정하였다. 내용물의 최종 중량은 2g이었다.
[제형예 3] 과립제의 제조
실시예 1의 추출물 30 중량%, 자일리톨 5 중량% 및 이소말트 65 중량%를 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후에 포에 충진하였다. 내용물의 최종 중량은 2g이었다.
[제형예 4] 건강식품
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강식품을 제조하였다.
배합 성분 함량
실시예 1 20mg
비타민 A 아세테이트 70μg
비타민 E 1.0mg
비타민 B1 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2μg
비타민 C 10mg
비오틴 10μg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50μg
판토텐산 칼슘 0.5mg
황산 제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
[제형예 5] 건강음료
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료을 제조하였다.
배합 성분 함량
실시예 1 1000mg
구연산 1000mg
올리고당 100g
타우린 1g
정제수 잔량
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하며, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말 형태인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 유효성분은 ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 유효성분은 1L-1β, TNF-α및 NLRP3 중 어느 하나 이상을 억제하고, ZO-1 및 MUC2 중 어느 하나 이상을 활성화하는, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 유효성분은 경구투여되는 것인, 염증성 장질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 유효성분은 염증억제 및 대장의 점막 재생을 통해 염증성 장질환을 개선 또는 치료하는, 약학 조성물.
  9. 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하며, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말 형태인 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
  11. 티아이소크라이시스 루테아(Tisochrysis lutea)를 유효성분으로 포함하며, 상기 티아이소크라이시스 루테아는 동결건조된 분말 형태인 가축 또는 반려 동물의 염증성 장질환을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 사료.
KR1020200154187A 2020-11-18 2020-11-18 티아이소크라이시스 루테아를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 조성물 KR102467678B1 (ko)

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