KR20210126016A - 치료적으로 투여 가능한 고용량 비수성 커큐미노이드 용액 - Google Patents

Abstract

방법이 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시켜 투여 가능한 용액을 제조하는 것을 포함한다. 글리세롤 중의 커큐미노이드의 용해도를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드(그리고 실시양태에서 충분한 알칼리 염을 첨가하며 글리세롤 밀리리터당 최대 200 밀리그램 이상의 커큐미노이드)로 증가시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가된다. 생성된 투여 가능한 용액은 (예컨대 근육내 주사에 의해) 수성 에멀션의 필요 없이 그대로 투여될 수 있고 커큐미노이드 침전 없이 24 시간 이상 동안 보관될 수 있다.

Description

치료적으로 투여 가능한 고용량 비수성 커큐미노이드 용액

본 발명은 일반적으로 치료적으로 투여 가능한 고용량 비수성 커큐미노이드 용액에 관한 것이다.

커큐민은 일부 식물에서 생성되는 밝은 황색 화학물질이며 생강과, 징기베라케아이(Zingiberaceae)의 일원인 강황(쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa))의 주요 커큐미노이드이다. 커큐민은 강황의 황색을 나타내는 천연 페놀인 커큐미노이드의 군에 속하는 디아릴헵타노이드이다. 주요 커큐미노이드는 커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 및 테트라하이드로커큐민을 포함한다.

커큐미노이드는 산성 수용액에서 결정화되고 알칼리성 수용액에서 분해된다. 예를 들어, 2009년 12월 31일자 US20090324703A1 (Frautschy)은 커큐민이 페룰산 및 바닐린 분해 산물로 가수분해되는 pH 7.0 이상의 수용액에서 커큐민이 불안정함을 언급한다. 또한, Physical and Chemical Stability of Curcumin in Aqueous Solutions and Emulsions: Impact of pH, Temperature, and Molecular Environment. Journal of Agricultural and Food Chemistry. Kharat, Mahesh & Du, Zheyuan & Zhang, Guodong & Mcclements, David. (2016) 65. 10.1021/acs.jafc.6b04815에 따르면, "커큐민은 알칼리성 수용액(pH ≥ 7.0)에서 화학적 분해에 대해 매우 불안정했고 산성 수용액(pH < 7)에서 결정화되는 경향이 있었다."

따라서, 수용액으로 커큐미노이드를 주사 투여하는 것을 실용적이지 않다. 또한, 커큐미노이드는 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 에탄올과 같은 비수용액 및 잠재적으로 다른 유기 용매에서 가용성이지만, 에탄올은 주사 시 고통스럽고 독성이며 DMSO는 일반적으로 주사에 사용되지 않고, 특정 상황에서 신경독이고 주사 후 몇 시간 동안 불쾌한 냄새를 유발하는 것으로 나타났다.

2012년 11월 1일자 WO 2012/146057 A1 (Chen et al.)은 2 단계 과정에 의해 이 문제를 해결하려고 시도한다: 먼저 pH 조정제(5.9의 pH에서 산성 환경을 유지하기 위해 pH를 조정하기 위한 락트산 및 소듐 카보네이트 조정제)를 포함하는 커큐민 용액을 제조하는 것 및 알칼리 수성 에멀션이 사용 직전에 첨가되는 (또는 혼합 18 시간 이내에 사용되는) 두 번째 단계를 포함한다.

예를 들어, Chen의 실시예 4는 프로필렌 글리콜 및 글리세린의 용액 중의 커큐민의 혼합물을 교시하고 5.9의 pH에서 산성 환경을 유지하기 위해 락트산 및 소듐 카보네이트를 포함하는 pH 조정제로 조정되었다. Chen은 또한 결정화를 방지하기 위해 "보관 동안 커큐미노이드의 침전을 방지하기 위해 사용 시" 용액이 물 제제를 포함하는 에멀션과 혼합되어야 함을 교시한다.

따라서, Chen은 산성 환경을 유지하기 위해 pH 조정제를 사용하여 커큐민의 분해를 방지하고 적용 직전에 수성 에멀션을 첨가하여 침전 효과를 감소시킨다.

그러나, Chen에 의해 교시된 과정은 문제적으로, 침전을 피하기 위해 적용 직전에 수성 에멀션의 첨가를 필요로 하며 따라서 Chen에 의해 교시된 용액은 18 시간 이상 사용하기 위해 보관될 수 없다 (Chen, 요약서 참조).

커큐미노이드의 투여와 관련된 다른 선행 기술은 유사하게 수성 기반 용액을 교시한다.

예를 들어, 2015년 6월 18일자 WO 2015/086516A1 (Grahn et al)은 생분해성 수성 윤활제를 제조할 목적으로 알칼리 염 및 커큐민과 함께 물에 글리세롤을 용해한 용액을 청구한다. 그러나, Grahn은 윤활제의 일부로서 물 및 용해된 커큐민을 필요로 하므로, Grahn에 의해 교시된 용액은 함수 알칼리성 환경에서 빠르게 분해될 것이다. 또한, Grahn에 따르면, 커큐민은 단지 항산화제로서 첨가되므로 커큐민의 분해가 발명의 항산화 목적에 반드시 부정적인 영향을 미치지는 않을 것이다. 그러나, Grahn에 의해 교시된 용액은 인간에게 주사하기에 적합하지 않을 것이다.

유사하게, 2011년 1월 6일자 WO 2011/002929 A1 (Modak et al.)은 때때로 커큐미노이드를 포함하고, 락트산 및 소듐 하이드록사이드에 의해 산성 pH로 완충되고, 최소 50 중량% 물을 포함하는 식물 성분의 조성물을 교시한다. 그러나, 위의 표 1에 나타나는 바와 같이, 커큐민은 물 또는 글리세롤에 쉽게 용해되지 않고 주사에 의한 내부 투여와는 대조적으로 국소 크림의 일부로서 이러한 다양한 조성물에 포함될 가능성이 있다.

또한, 2008년 4월 10일자 WO 2008/042944 A2 (Modak)는 pH에 대한 언급 없이 5mg/ml 커큐미노이드 및 50% 초과의 물을 포함하는 경구 투여용 조성물을 교시한다. Modak에 의해 개시된 조성물은 물에 녹지 않고 주입 시 용량 의존적으로 매우 독성인 이산화 티타늄과 같은 성분의 첨가로 인해 주사 또는 다른 수단에 의한 내부 투여에 의도되지 않고 적합하지도 않다.

2015년 5월 6일자 CN 104585730 A는 먼저 커큐민을 프로필렌 글리콜 및 아세트산에 용해시키고 이어서 소듐 아세테이트 용액을 첨가하여 pH를 4-5로 상승시킨 다음 10:1 물 대 용액의 비율로 물로 희석하여 안정화된 물 중의 커큐민의 용액을 개시한다. 생성된 용액은 4-5의 pH에서 대략 10-15mg/ml를 유지한다. 4-5의 pH의 아세트산의 주사는 극도로 고통스럽고, 따라서 이 용액은 식품 이외의 투여에 부적합하다.

대안적으로 계면활성제 또는 보조 계면활성제를 사용하여 수용액 중에서 커큐미노이드 가용성 또는 현탁성 증가, 또는 폴리에틸렌 글리콜-200/400/600 또는 다른 유기 용매와 같은 비수성 용매 중의 커큐민의 에멀션 또는 나노현탁액 생성이 가능할 수 있다. 예를 들어, Preparation and characterization of intravenously injectable curcumin nanosuspension, Drug Delivery, 18:2 Yan Gao et al. (2011)에서, PEG-400에서 제조된 커큐민의 주사에 비해 현탁액 중의 커큐민의 나노입자를 잘 견딜 수 있음을 보여준다.

또한, 다음 표를 참조하면, 커큐미노이드는 물에서 미흡한 용해도를 갖는다:

물	0.003mg/ml
글리세롤	0.80mg/ml
프로필렌 글리콜	1.60mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 200	8.41mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 400	9.92mg/ml

표 1 중성 pH에서 커큐미노이드의 용해도, 출처 Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubility characteristics, gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin by application of powder solution technology; Authors Vijay Sharma, Kamla Pathak, Acta Pharmaceutica Sinica B Volume 6, Issue 6, November 2016

따라서, Chen은 프로필렌 글리콜에 의존하여 (예를 들어, Chen의 실시예 4 참조) 커큐민의 용해도를 대략 1.5 mg/ml로 증가시킨다 (Chen의 요약서 참조).

그러나, 근육내 주사의 최대 용량이 5ml, 피하 주사의 최대 용량이 2ml, 비강 투여의 최대 용량이 0.1ml, 좌약의 최대 용량이 2ml이므로, Chen에 의해 교시된 용액은 각각 7.5mg, 3mg, 0.15mg 또는 3mg의 비교적 작은 용량만을 전달할 수 있었다. (예를 들어, 다음 참조 Drawing up and administering intramuscular injections: a review of the literature. Journal of Advanced Nursing Volume 31, Issue 3 Rodger, Michael A.; King, Lindy 이는 "대근육 그룹으로의 주사는 성인에서 5 ml를 초과하지 않아야 함"을 언급함; Subcutaneous Injection of Drugs: Literature Review of Factors Influencing Pain Sensation at the Injection Site. Advances in Therapy. November 2019, Volume 36, Issue 11. Iris Usach Rafael MartinezTeodora FestiniJosι-Esteban Peris, 이는 "일반적으로 허용되는 최대 부피는 약 1.5 ml이지만, 복부에 주사할 때 최대 3 ml의 부피도 잘 견딤을 언급함." 및 Drug Discovery and Development - From Molecules to Medicine. Degenhard Marx, Gerallt Williams and Matthias Birkhoff. Published: June 3rd 2015. 이는 "예상 [비강내] 용량은 대략 100-200 μl의 부피에 일치해야 함"을 언급함).

또한, 커큐미노이드는 경구 투여 후 최고 혈장 수치가 1-2 시간 이내에 발생할 정도로 빠르게 분해, 대사 또는 신체으로부터 배설된다. 래트 모델에서 정맥내 주사를 통해 투여된 커큐민은 일반적으로 투여 후 1-24 시간 내에 혈장으로부터 99% 제거된다.

따라서, 정맥내 주사가 임상 환경에서만 투여 가능하고 투여된 커큐미노이드가 투여 후 대략 24 시간 이내에 신체로부터 제거될 것이기 때문에, Chen에 따르면 1.5mg/ml의 용량을 갖는 용액은 진료소 또는 병원의 매일 방문을 필요하게 만들 것이다.

따라서, 적용 시 추가의 준비 없이 그대로 투여될 수 있는 비수성, 고용량, 긴 저장 수명 (즉, 24 시간 초과) 커큐미노이드 용액이 필요하다.

본원에 선행 기술 정보가 언급되는 경우, 그러한 언급은 호주 또는 기타 국가에서 해당 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않음을 이해해야 한다.

비수성의 투여 가능한 커큐미노이드 용액 제조를 포함하고, 더욱 구체적으로 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 글리세롤은 인간 소비 또는 주사에 적합한 비수성 용매이다. 그러나, 위에서 개략된 바와 같이, 커큐민은 글리세롤에 거의 녹지 않는다.

실험에서 아직 완전히 이해되지 않은 이유로, 그러나 아마도 커큐미노이드가 일반적으로 약산이기 때문에, 예기치 않게도 알칼리 염을 첨가하여 커큐민이 글리세롤에서 더욱 용이하게 가용성이 되는 것으로 밝혀졌다.

이와 같이, 위의 표를 참고하면, 용액 밀리리터당 단지 대략 10 밀리그램의 커큐미노이드의 최대 용량을 달성할 수 있는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200 및 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 담체를 사용하여 달성 가능한 것보다 더 높은 농도로, 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되어 커큐미노이드가 용해된다. 칼슘 하이드록사이드 및 칼슘 카보네이트를 비롯한 다른 알칼리 염이 잠재적으로 사용될 수 있지만, 적합한 것으로 발견한 한 가지 알칼리 염은 소듐 카보네이트였다.

예를 들어, 글리세롤 밀리리터당 0.1mg 내지 20mg 소듐 카보네이트 첨가가 글리세롤 밀리리터당 0-300mg 커큐민 농도를 달성함을 발견했다.

이와 같이, 본 발명의 투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 20 mg 이상의 커큐미노이드(글리세롤 밀리리터당 일반적으로 20 - 250 mg의 커큐미노이드)의 용량을 허용하고, 이는 예를 들어 수일/수주에 걸쳐 간질액에서 그리고 혈류로 느리게 용해되는 용액의 고용량 근육내 데포를 허용하여, 매일 주사/진료소 방문를 피할 수 있다.

이와 같이, 종래 기술의 용액과 대조적으로, 본 발명의 제형은 수성이 아니므로, 커큐미노이드 침전 및 분해의 문제를 피할 수 있다. 따라서, 본 발명의 투여 가능한 용액은 침전 또는 화학적 분해 없이 24 시간 이상 보관될 수 있고 Chen에 의해 교시된 용액과 같인 18 시간 이내에 사용할 필요가 없다.

더욱이, 본 발명의 투여 가능한 용액은 수성 에멀션의 사전 첨가를 필요로 하지 않고 그대로 직접 적용될 수 있다.

Chen을 포함하는 선행 기술은 글리세롤 중의 커큐미노이드의 용해도를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드까지 증가시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 커큐미노이드 및 글리세롤의 비수성 투여 가능한 용액 제조를 교시하거나 명백히 제안하지 않는다.

한 양태에 따르면, 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시켜 투여 가능한 용액을 제조, 여기서 글리세롤 중의 커큐미노이드의 용해도를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드로 증가시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가됨, 및 투여 가능한 용액의 치료적 투여를 포함하는 방법이 제공된다.

알칼리 염은 글리세롤 중의 커큐미노이드의 용해도를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드로 증가시키기 위해 글리세롤에 첨가될 수 있다.

1 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가될 수 있다.

투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 100 밀리그램 이상 농도의 커큐미노이드를 포함할 수 있다.

6 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가될 수 있다.

투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 200 밀리그램 농도의 커큐미노이드를 포함할 수 있다.

13 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가될 수 있다.

투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 250 밀리그램 농도의 커큐미노이드를 포함할 수 있다.

16 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가될 수 있다.

투여는 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시킨 후 24 시간 이상 후 투여 가능한 용액의 투여를 포함할 수 있다.

투여는 투여 가능한 용액을 그대로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

투여는 물의 첨가 없이 투여 가능한 용액의 투여를 포함할 수 있다.

투여 가능한 용액은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않을 수 있다.

커큐미노이드는 커큐민일 수 있다.

커큐미노이드는 커큐민, 커큐민의 대사산물, 테트라하이드로커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 및 커큐민 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 커큐미노이드 중 적어도 하나일 수 있다.

알칼리 염은 소듐 카보네이트를 포함할 수 있다.

알칼리 염은 칼슘 하이드록사이드 및 칼슘 카보네이트 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

방법은 글리세롤을 글리세롤의 녹는점과 끓는점 사이로 가열하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

방법은 커큐미노이드 용액을 여과하여 임의의 미용해 알칼리 염을 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

방법은 커큐미노이드 용액을 냉각시키는 것 및 커큐미노이드 용액을 여과하여 임의의 미용해 또는 침전된 커큐미노이드를 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

방법은 0.02 - 0.22 μm 필터를 통한 커큐미노이드 용액의 항균 여과를 추가로 포함할 수 있다.

투여는 주사를 포함할 수 있다.

주사는 근육내 주사를 포함할 수 있다.

주사는 피하, 진피내, 복강내 및 복부내 주사 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

투여는 비강내 스프레이 전달, 위산을 우회하기 위한 장용 코팅된 캡슐을 사용하는 전달 및 좌약에 의한 직장 또는 결장 전달 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 글리세롤에 용해된 커큐미노이드를 포함하는 투여 가능한 용액이 제공되고, 여기서 커큐미노이드를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드의 농도까지 용해시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가된다.

투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 200 밀리그램의 커큐미노이드 농도를 포함할 수 있고 13 밀리그램의 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가될 수 있다.

본 발명의 다른 양태가 또한 개시된다.

본 발명의 범위 내에 속할 수 있는 임의의 다른 형태에도 불구하고, 본 개시의 바람직한 실시양태가 이제 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 설명될 것이고, 첨부 도면에서:
도 1은 투여 가능한 커큐민 용액 제조 방법을 보여준다.

도 1은 실시양태에 따른 투여 가능한 커큐민 용액의 제조 방법(100)을 보여준다. 방법(100)은 제조 방법의 예시적인 실시양태이고 본 발명의 목적 범위 내에서 그에 대한 변형이 이루질 수 있음을 주목해야 한다.

방법(100)은 단계(101)에서 글리세롤을 녹는점과 끓는점 사이(17

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)로 가열하는 것을 포함할 수 있다.

단계(102)에서, 소듐 카보네이트와 같은 알칼리 염이 글리세롤 및 알칼리 염의 가열된 용액에 용해되어 글리세롤에 희석될 수 있는 커큐민의 양을 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상까지 증가시킨다.

단계(103)는 생성된 용액을 여과하여 임의의 잔류물 및/또는 임의의 미용해 염을 제거하는 것을 수반할 수 있다.

단계(104)는 커큐미노이드(예컨대 커큐민)를 용액에 첨가하고, 커큐미노이드가 부분적으로 또는 실질적으로 용해될 때까지 용액을 교반 또는 달리 혼합 또는 진탕하는 것을 포함한다. 대안의 실시양태에서, 커큐미노이드는 알칼리 염의 첨가 전에 첨가될 수 있다. 대안의 실시양태에서, 커큐미노이드는 커큐민의 대사산물, 테트라하이드로커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민, 커큐민 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명자들은 글리세롤 밀리리터당 대략 0.1 - 20 mg 또는 그 이상의 소듐 카보네이트의 첨가가 글리세롤 밀리리터당 대략 0 - 300 mg 또는 그 이상의 커큐민의 상응하는 비율의 용해도를 야기함을 발견했다. 필요한 경우 소듐 카보네이트 및 커큐민은 모두 더 높은 농도에서 사용될 수 있다.

단계(105)는 생성된 용액을 여과하여 미용해 커큐민 또는 미용해 알칼리 염, 또는 다른 잠재적인 오염물질과 같은 임의의 미립자 잔류물을 제거하는 것을 포함할 수 있다.

단계(106)는 임의의 오염물질 및 포자를 포함하는 미생물을 제거하기 위한 0.02-0.22 μm 필터와 같은 멸균 시스템을 통한 생성된 용액의 여과, 또는 에탄올에 용해되고 이어서 에탄올을 증발시키는 커큐민의 사전 여과, 글리세롤의 사전 여과, 개별 또는 조합 성분의 가열 멸균, 또는 자외선 멸균을 포함하는 용액 멸균을 위한 임의의 다른 적합한 방법을 포함할 수 있다.

단계(107)는 예컨대 주사에 의한 제조된 용액의 치료적 투여/ 인간 적용을 포함할 수 있다.

주사는 근육내 주사를 포함할 수 있지만, 실시양태에서, 피하, 진피내, 복강내 및 복부내 주사를 또한 포함할 수 있다.

용액은 잠재적으로 용액에 희석제를 첨가하거나 분무기를 사용하여, 대안적으로 비강 스프레이로 전달될 수 있다.

용액은 또한 주사 전에 물 또는 다른 역용매와 혼합함으로써 주사를 통해 투여하기에 적합한 나노현탁액을 생성하기 위해 사용될 수 있고, 이는 커큐민을 현탁액 중의 매우 미세한 입자로서 용액으로부터 침전시킬 수 있다. 용액은 또한 장용 좌약 또는 장용 코팅 캡슐에서 사용될 수 있고, 또는 잠재적으로 장내 흡수를 통해 간 또는 혈류로의 흡수를 증가시킬 수 있다.

바람직한 실시양태에 따르면, 인간 투여 가능한 커큐미노이드 용액은 다음을 포함할 수 있다:

1 - 글리세롤;

2 - 글리세롤에 용해될 수 있고 커큐민 또는 소듐 카보네이트와 같은 용매와 과도하게 반응하지 않는 알칼리 염 또는 화합물;

3 - 커큐미노이드 (커큐민, 커큐민의 대사산물, 테트라하이드로커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민, 커큐민 에스테르, 및 이들의 혼합물 포함); 및

4 - 실시양태에서 보존제 또는 보존제들 (또는 글리세롤에 용해성인 벤조산과 같은 항진균제 또는 항균제.)

소듐 카보네이트는 글리세린에서 상대적으로 높은 용해도로 인해 적합할 수 있는 반면, 소듐 카보네이트는 특히 상응하는 고용량 비율 커큐민 용액으로 주사될 때 주위 조직의 pH를 상승시킬 수 있다 이와 같이, 가능한 적합한 대안은 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카보네이트 또는 글리세롤의 임의의 알칼리 염, 또는 적합한 비수성 용매에 용해성인 임의의 알칼리 분자를 포함한다.

또한, 제조된 용액은 특히 고용량 용액의 경우 상대적으로 점성일 수 있기 때문에, 용액이 점도를 감소시키기 위해 주사 전에 처리될 수 있다. 이는 주사 전 용액 가온 또는 주사 전 또는 제조 공정 동안 희석제 첨가를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 희석제는 주사된 용액의 50 부피% 미만을 차지한다.

전술한 설명은, 설명의 목적으로, 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정 명명법을 사용했다. 그러나, 본 발명을 실시하기 위해 특정한 세부사항이 요구되지 않음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공된다. 이들은 본 발명을 완전하게 하거나 개시된 정확한 형태로 제한하려는 의도가 아니고; 명백하게, 상기 교시를 고려하여 많은 수정 및 변형이 가능하다. 실시양태는 본 발명의 원리 및 이의 실제 적용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 설명되었으며, 이에 의해 당업자가 본 발명 및 고려되는 특정 용도에 적합하게 다양하게 수정된 다양한 실시양태를 가장 잘 활용할 수 있게 된다. 다음 청구범위 및 그 균등물이 본 발명의 범위를 정의하도록 의도됩니다.

Claims (26)

1. 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시켜 투여 가능한 용액을 제조하는 것, 여기서 글리세롤 중의 커큐미노이드의 용해도를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드로 증가시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가됨, 및 투여 가능한 용액의 치료적 투여를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 1 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 방법.
3. 제1항에 있어서, 투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 100 밀리그램 이상 농도의 커큐미노이드를 포함하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 6 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 방법.
5. 제1항에 있어서, 투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 200 밀리그램 농도의 커큐미노이드를 포함하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 13 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 250 밀리그램 농도의 커큐미노이드를 포함하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 16 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 방법.
9. 제1항에 있어서, 투여는 커큐미노이드를 글리세롤에 용해시킨 후 24 시간 이상 후 투여 가능한 용액의 투여를 포함하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 투여는 투여 가능한 용액을 그대로 투여하는 것을 포함하는 방법.
11. 제1항에 있어서, 투여는 투여 가능한 용액을 물의 첨가 없이 투여하는 것을 포함하는 방법.
12. 제1항에 있어서, 투여 가능한 용액은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 방법.
13. 제1항에 있어서, 커큐미노이드는 커큐민인 방법.
14. 제1항에 있어서, 커큐미노이드는 커큐민, 커큐민의 대사산물, 테트라하이드로커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 및 커큐민 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 커큐미노이드 중 적어도 하나인 방법.
15. 제1항에 있어서, 알칼리 염은 소듐 카보네이트를 포함하는 방법.
16. 제1항에 있어서, 알칼리 염은 칼슘 하이드록사이드 및 칼슘 카보네이트 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
17. 제1항에 있어서, 글리세롤을 글리세롤의 녹는점과 끓는점 사이로 가열하는 것을 추가로 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 커큐미노이드 용액을 여과하여 임의의 미용해 알칼리 염을 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
19. 제17항에 있어서, 커큐미노이드 용액을 냉각시키는 것 및 커큐미노이드 용액을 여과하여 임의의 미용해 또는 침전된 커큐미노이드를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
20. 제1항에 있어서, 0.02 - 0.22 μm 필터를 통한 커큐미노이드 용액의 항균 여과를 추가로 포함하는 방법.
21. 제1항에 있어서, 투여는 주사를 포함하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 주사는 근육내 주사를 포함하는 방법.
23. 제21항에 있어서, 주사는 피하, 진피내, 복강내 및 복부내 주사 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
24. 제1항에 있어서, 투여는 비강내 스프레이 전달, 위산을 우회하기 위한 장용 코팅된 캡슐을 사용하는 전달 및 좌약에 의한 직장 또는 결장 전달 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
25. 글리세롤에 용해된 커큐미노이드를 포함하는 투여 가능한 용액, 여기서 커큐미노이드를 글리세롤 밀리리터당 20 밀리그램 이상의 커큐미노이드의 농도까지 용해시키기 위해 알칼리 염이 글리세롤에 첨가됨.
26. 제25항에 있어서, 투여 가능한 용액은 글리세롤 밀리리터당 대략 200 밀리그램 농도의 커큐미노이드를 포함하고
    여기서 13 밀리그램 이상의 알칼리 염이 글리세롤에 첨가되는 투여 가능한 용액.

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