RU2808324C2 - Терапевтически применимые высокодозированные безводные растворы куркуминоидов - Google Patents
Терапевтически применимые высокодозированные безводные растворы куркуминоидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808324C2 RU2808324C2 RU2021124439A RU2021124439A RU2808324C2 RU 2808324 C2 RU2808324 C2 RU 2808324C2 RU 2021124439 A RU2021124439 A RU 2021124439A RU 2021124439 A RU2021124439 A RU 2021124439A RU 2808324 C2 RU2808324 C2 RU 2808324C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- curcuminoid
- glycerol
- solution
- alkaline compound
- curcumin
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 186
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 claims abstract description 56
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims abstract description 44
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims abstract description 44
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 64
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LBTVHXHERHESKG-UHFFFAOYSA-N tetrahydrocurcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CCC(=O)CC(=O)CCC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 LBTVHXHERHESKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N (1e,4z,6e)-5-hydroxy-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N 0.000 claims description 5
- HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N Curcumin II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N 0.000 claims description 5
- JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N bis demethoxycurcumin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1 JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N bisdemethoxycurcumin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N 0.000 claims description 5
- NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N demethoxycurcumin Natural products OC(=CC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O)C=CC1=CC=C(C=C1)O NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N di-p-hydroxycinnamoylmethane Natural products C=1C=C(O)C=CC=1C=CC(=O)C=C(O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxycinnamoyl feruloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(O)=CC(=O)C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234299 Zingiberaceae Species 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930003811 natural phenol Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- -1 sodium carbonate Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к терапевтически применимым высокодозированным безводным растворам куркуминоидов. Способ получения пригодного для введения раствора куркуминоида включающий: добавление щелочного соединения к глицерину в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и растворение куркуминоида в количестве от 20 до 250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина. Пригодный для введения раствор куркуминоида, содержащий: щелочное соединение в глицерине в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и куркуминоид в количестве 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина. Пригодный для введения раствор куркуминоида, полученный вышеописанным способом, является стабильным раствором куркумина с высокой дозой. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[1] Настоящее изобретение главным образом относится к терапевтически применимым высокодозированным безводным растворам куркуминоидов.
Уровень техники
[2] Куркумин - это ярко-желтое химическое вещество, вырабатываемое некоторыми растениями и являющееся основным куркуминоидом куркумы (Curcuma longa), представителя семейства имбирных, Zingiberaceae. Куркумин - это диарилгептаноид, относящийся к группе куркуминоидов, которые являются природными фенолами, отвечающими за желтый цвет куркумы. Основные куркуминоиды включают куркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин и тетрагидрокуркумин.
[3] Куркуминоиды кристаллизуются из водных кислых растворов и разлагаются в щелочных водных растворах. Например, в патенте US 20090324703 A1 (Frautschy) 31 декабря 2009 года сообщают, что куркумин нестабилен в водных растворах выше рН 7,0, где куркумин гидролизуется до феруловой кислоты и продуктов распада ванилина. Кроме того, в соответствии со статьей=Physical and Chemical Stability of Curcumin in Aqueous Solutions and Emulsions: Impact of pH, Temperature, and Molecular Environment. Journal of Agricultural and Food Chemistry. Kharat, Mahesh & Du, Zheyuan & Zhang, Guodong & Mcclements, David. (2016) 65. 10.1021/acs.jafc.6b04815, "Куркумин был крайне неустойчив к химическому разложению в щелочных водных растворах (рН≥7,0) и имел тенденцию кристаллизоваться из водных кислых растворов (рН<7)".
[4] Поэтому введение инъекций куркуминоидов в растворах на водной основе нецелесообразно. Более того, в то время как куркуминоиды растворимы в неводных растворах, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон и этанол и потенциально в других органических растворителях, этанол, однако, болезнен и токсичен при введении, а ДМСО обычно не используется для инъекций, было показано, что он является нейротоксином при определенных обстоятельствах и вызывает неприятный запах в течение нескольких часов после инъекции.
[5] Автор патента WO 2012/146057 А1 (Чен и соавт., далее Чен) 01 ноября 2012 года пытается решить эту проблему с помощью двухэтапного процесса: первый этап включает приготовление раствора куркумина с рН-регулирующими агентами (молочная кислота и карбонат натрия корректируют рН для поддержания кислой среды с рН 5,9) и второй этап, на котором водная эмульсия щелочи добавляется непосредственно перед использованием (или используется в течение 18 часов после смешивания).
[6] Например, в примере 4 Чен описана смесь куркумина в растворе пропиленгликоля и глицерина, скорректированная с помощью регулирующих рН агентов, включающих молочную кислоту и карбонат натрия, для поддержания кислой среды с рН 5,9. Далее в Чен раскрыто, что раствор следует смешать с эмульсией, содержащей водный препарат "во время использования для предотвращения выпадения в осадок куркуминоидов во время хранения" для предотвращения кристаллизации.
[7] Таким образом, в Чен используют агенты, регулирующие рН, для поддержания кислой среды, чтобы избежать разложения куркумина, и добавляет водную эмульсию непосредственно перед применением, чтобы уменьшить эффект выпадения осадка.
[8] Однако, проблематично то, что процесс, предложенный в Чен, требует добавления водной эмульсии непосредственно перед применением, чтобы избежать выпадения осадка, и поэтому раствор, предложенный Ченом, не может храниться готовым к использованию в течение более чем 18 часов (см. Чен, реферат).
[9] В других документах уровня техники, касающихся введения куркуминоидов, также раскрыты водные растворы.
[10] Например, в патенте WO 2015/086516 А1 (Гран и соавт., далее Гран) 18 июня 2015 года заявлен раствор глицерина в воде вместе с щелочными солями и куркумином для изготовления биоразлагаемых водных смазочных материалов. Однако, поскольку согласно Гран требуется вода в качестве части смазки и растворенного куркумина, раствор, предложенный в Гран, будет быстро разлагаться в водной щелочной среде. Кроме того, согласно Гран, куркумин добавляется только в качестве антиоксиданта, поэтому разложение куркумина не обязательно отрицательно повлияет на антиоксидантную цель изобретения. Однако раствор, раскрытый в Гран, не подходит для инъекций людям.
[11] Аналогичным образом, в WO 2011/002929 А1 (Модак и соавт.) 06 января 2011 года раскрыты композиции растительных ингредиентов, иногда включающие куркуминоиды, забуференные до кислого рН молочной кислотой и гидроксидом натрия и содержащие не менее 50% воды по массе. Однако, как показано в таблице 1 выше, куркумин плохо растворим в воде или глицерине и, вероятно, включен в эти различные композиции как часть крема для местного применения, а не для внутреннего введения путем инъекции.
[12] Более того, в патенте WO 2008/042944 А2 (далее Модак) от 10 апреля 2008 года описана композиция для перорального применения, содержащая 5 мг/мл куркуминоидов и более 50% воды, без упоминания о рН. Композиции, раскрытые в Модак, не предназначены и не подходят для внутреннего применения путем инъекции или любым другим способом из-за добавления таких ингредиентов, как диоксид титана, который не растворяется в воде и является высокотоксичным в зависимости от дозы при введении.
[13] Патент CN 104585730 А от 6 мая 2015 года раскрывает раствор куркумина в воде, стабилизированный путем сначала растворения куркумина в пропиленгликоле и уксусной кислоте с последующим повышением рН до 4-5 путем добавления раствора ацетата натрия и затем разбавления водой в соотношении 10:1 вода к раствору. Полученные растворы содержат приблизительно 10-15 мг/мл при рН 4-5. Инъекция уксусной кислоты при рН 4-5 чрезвычайно болезненна, и поэтому данный раствор не подходит для введения иными способами, кроме как с пищей.
[14] В качестве альтернативы можно повысить растворимость или суспендируемость куркуминоидов в водных растворах с помощью поверхностно-активных веществ или вспомогательных поверхностно-активных веществ, или создать эмульсии или наносуспензии куркумина в неводных растворителях, таких как полиэтиленгликоль-200/400/600 или другие органические растворители. Например, в работе Preparation and characterization of intravenously injectable curcumin nanosuspension, Drug Delivery, 18:2 Yan Gao et al. (2011), показано, что наночастицы куркумина в суспензии хорошо переносятся по сравнению с инъекциями куркумина, приготовленного в ПЭГ-400.
[15] Кроме того, в соответствии со следующей таблицей, куркуминоиды обладают плохой растворимостью в воде:
Таблица 1 Растворимость куркуминоидов при нейтральном рН, из публикации Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubility characteristics, gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin by application of powder solution technology; Authors Vijay Sharma, Kamla Pathak, Acta Pharmaceutica Sinica В Volume 6, Issue 6, November 2016
[16] Таким образом, Чен использует пропиленгликоль (см., например, Пример 4 в Чен) для увеличения растворимости куркумина приблизительно до 1,5 мг/мл (см. реферат).
[17] Однако, поскольку максимальная доза для внутримышечной инъекции составляет 5 мл, максимальная доза для подкожной инъекции - 2 мл, максимальная доза для интраназального введения - 0,1 мл, а максимальная доза для суппозитория - 2 мл, раствор, раскрытый в Чен, мог обеспечить только относительно небольшие дозы - 7,5 мг, 3 мг, 0,15 мг или 3 мг соответственно. (См. например, Drawing up and administering intramuscular injections: a review of the literature. Journal of Advanced Nursing Volume 31, Issue 3 Rodger, Michael A.; King, Lindy, где говорится, что "инъекция в большую группу мышц не должна превышать 5 мл у взрослых"; Subcutaneous Injection of Drugs: Literature Review of Factors Influencing Pain Sensation at the Injection Site. Advances in Therapy. November 2019, Volume 36, Issue 11. Iris Usach Rafael MartinezTeodora Festini Jose-Esteban Peris, где говорится, что "максимальный объем, который обычно принимается, составляет около 1,5 мл, хотя объемы до 3 мл хорошо переносятся при введении в брюшную полость" и Drug Discovery and Development - From Molecules to Medicine. Degenhard Marx, Gerallt Williams and Matthias Birkhoff. Опубликовано: 3 июня 2015 года, в котором говорится, что "предполагаемая [интраназальная] доза должна соответствовать объему примерно 100-200 мкл").
[18] Кроме того, куркуминоиды быстро разрушаются, метаболизируются или выводятся из организма настолько, что пиковый уровень в плазме крови после перорального приема достигается в течение 1-2 часов. Куркумин, введенный путем внутривенной инъекции крысам, обычно на 99% выводится из плазмы в течение 1-24 часов после введения.
[19] Поскольку внутривенное введение возможно только в клинических условиях и поскольку введенные куркуминоиды будут выведены из организма примерно через 24 часа после введения, для введения раствора с дозой 1,5 мг/мл, согласно Чену, потребуется ежедневное посещение клиники или больницы.
[20] Таким образом, существует потребность в неводном растворе куркуминоидов с высокой дозой и длительным сроком хранения (т.е. более 24 часов), который можно принимать как есть без необходимости дополнительной подготовки во время применения.
[21] Следует понимать, что если в настоящем документе содержится ссылка на какую-либо информацию из уровня техники, такая ссылка не является признанием того, что эта информация является частью общих знаний в данной области в Австралии или любой другой стране.
Краткое описание изобретения
[22] В настоящем документе представлен способ, включающий приготовление вводимого неводного раствора куркуминоида, более конкретно, включающий растворение куркуминоида в глицерине. Глицерин - это неводный растворитель, пригодный для употребления человеком или для инъекций. Однако, как было сказано выше, куркумин почти не растворяется в глицерине.
[23] Наши эксперименты показали, что куркумин неожиданно становится более легко растворимым в глицерине при добавлении щелочной соли по пока еще не до конца понятным причинам, но, вероятно, потому, что куркуминоиды обычно являются слабыми кислотами.
[24] В глицерин добавляют щелочную соль, чтобы куркуминоид растворился до концентрации, превышающей ту, которая достигается при использовании таких носителей, как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 200 и полиэтилен гликоль 400, которые, со ссылкой на приведенную выше таблицу, позволяют достичь максимальной дозы примерно 10 миллиграммов куркуминоида на миллилитр раствора. Одной из щелочных солей, которую мы нашли подходящей, является карбонат натрия, хотя потенциально могут быть использованы и другие щелочные соли, включая гидроксид кальция и карбонат кальция.
[25] Например, мы обнаружили, что при добавлении от 0,1 мг до 20 мг карбоната натрия на миллилитр глицерина достигается концентрация 0-300 мг куркумина на миллилитр глицерина.
[26] Таким образом, настоящий вводимый раствор позволяет получить дозу более 20 мг куркуминоида на миллилитр глицерина (обычно 20-250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина), что, например, позволяет получить высокую дозу внутримышечного ю введения раствора, который медленно растворяется в интерстициальной жидкости и попадает в кровоток в течение нескольких дней/недель, избегая ежедневных инъекций/посещений клиники.
[27] Таким образом, в отличие от растворов предшествующего уровня техники, настоящий состав не является водным, что позволяет избежать проблем осаждения и деградации куркуминоидов. Поэтому настоящий пригодный для введения раствор может храниться более 24 часов без выпадения осадка или химической деградации, и его не нужно использовать в течение 18 часов, как раствор, раскрытый в Чен.
[28] Кроме того, настоящий пригодный для введения раствор можно применять непосредственно как есть, без предварительного добавления водной эмульсии.
[29] Предыдущий уровень техники, включая публикацию Чен, не раскрывает ине предполагает очевидность приготовления неводного пригодного для введения раствора куркуминоида и глицерина, в котором щелочная соль добавляется к глицерину для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более чем 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
[30] Согласно одному аспекту изобретения, предложен способ, включающий растворение куркуминоида в глицерине для получения пригодного для введения раствора, где щелочная соль добавляется к глицерину для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более чем 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина, и терапевтическое введение пригодного для введения раствора.
[31] К глицерину может быть добавлена щелочная соль для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина, и терапевтического введения пригодного для введения раствора.
[32] К глицерину может быть добавлено более 1 миллиграмма щелочной соли.
[33] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию более 100 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[34] К глицерину может быть добавлено более 6 миллиграммов щелочной соли.
[35] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[36] К глицерину может быть добавлено более 13 миллиграммов щелочной соли.
[37] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 250 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[38] К глицерину может быть добавлено более 16 миллиграммов щелочной соли.
[39] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора более чем через 24 часа после растворения куркуминоида в глицерине.
[40] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора как есть.
[41] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора без добавления воды.
[42] Пригодный для введения раствор не может включать пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
[43] Куркуминоид может быть куркумином.
[44] Куркуминоид может быть по меньшей мере одним из куркуминоидов, выбранных из группы, состоящей из куркумина, метаболитов куркумина, тетрагидрокуркумина, деметоксикуркумина, бисдеметоксикуркумина и сложных эфиров куркумина.
[45] Щелочная соль может включать карбонат натрия.
[46] Щелочная соль может содержать по меньшей мере одно из гидроксида кальция и карбоната кальция.
[47] Способ может дополнительно включать нагревание глицерина до температуры между точкой плавления и точкой кипения глицерина.
[48] Способ может дополнительно включать фильтрование раствора куркуминоидов для удаления любой нерастворенной щелочной соли.
[49] Способ может дополнительно включать в себя охлаждение раствора куркуминоида и фильтрацию раствора куркуминоида для удаления нерастворенного или осажденного куркуминоида.
[50] Способ может дополнительно включать антибактериальную фильтрацию раствора куркуминоидов через фильтр 0,02-0,22 мкм.
[51] Введение может включать инъекцию.
[52] Инъекция может включать внутримышечное введение.
[53] Инъекция может включать по меньшей мере одну из подкожных, внутрикожных, внутрибрюшинных и внутрибрюшных инъекций.
[54] Введение может включать, по крайней мере, одно из интраназальной доставки спреем, доставки с использованием капсул с кишечнорастворимой оболочкой,, защищающей от воздействия кислоты в желудке, и введения через прямую или толстую кишку с помощью суппозиториев.
[55] Согласно другому аспекту изобретения, предложен пригодный для введения раствор, содержащий куркуминоид, растворенный в глицерине, где щелочная соль добавляется к глицерину так, что куркуминоид растворяется до концентрации более 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
[56] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина, и к глицерину может быть добавлено более 13 миллиграммов щелочной соли.
[57] Также раскрыты другие аспекты изобретения.
Краткое описание чертежей
[58] Несмотря на любые другие формы, которые могут входить в объем настоящего изобретения, предпочтительные варианты реализации изобретения будут описаны только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
[59] На Фигуре 1 показан способ получения раствора куркумина, пригодного для введения.
Описание вариантов реализации изобретения
[60] На Фигуре 1 показан способ 100 приготовления пригодного для введения раствора куркумина в соответствии с одним из вариантов реализации изобретения. Следует отметить, что способ 100 является примерным вариантом реализации способа приготовления, и в пределах целевого объема настоящего изобретения возможны его изменения.
[61] Способ 100 может включать нагревание глицерина до температуры между точкой плавления и точкой кипения (17°С - 290°С) на этапе 101.
[62] На стадии 102 в нагретом растворе глицерина и щелочной соли растворяют щелочную соль, например, карбонат натрия, чтобы увеличить количество куркумина, которое можно развести в глицерине, до более чем 20 миллиграммов на миллилитр глицерина.
[63] Стадия 103 может включать фильтрование полученного раствора для удаления любого остатка и/или любых нерастворенных солей.
[64] Стадия 104 включает добавление куркуминоида (такого как куркумин) в раствор и перемешивание или иное смешивание или перемешивание раствора до частичного или существенного растворения куркуминоида. В альтернативных вариантах реализации изобретения куркуминоид может быть добавлен перед добавлением щелочной соли. В альтернативных вариантах реализации куркуминоид может включать метаболиты куркумина, тетрагидрокуркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, сложные эфиры куркумина и их смеси.
[65] Мы обнаружили, что добавление приблизительно от 0,1 до 20 мг карбоната натрия или более на миллилитр глицерина приводит к растворимости соответствующего соотношения приблизительно 0-300 мг куркумина или более на миллилитр глицерина. При необходимости карбонат натрия и куркумин можно использовать в более высоких концентрациях.
[66] Стадия 105 может включать фильтрацию полученного раствора для удаления любых твердых остатков, таких как нерастворенный куркумин или нерастворенная щелочная соль, или других потенциальных загрязнителей.
[67] Стадия 106 может включать фильтрацию полученного раствора в стерильной системе, например, через фильтр 0,02-0,22 мкм, для удаления любых загрязнений и микробов, включая споры, или любой другой подходящий метод стерилизации раствора, включая предварительную фильтрацию глицерина, предварительную фильтрацию куркумина при растворении в этаноле с последующим выпариванием этанола, тепловую стерилизацию отдельных или комбинированных ингредиентов или стерилизацию ультрафиолетом.
[68] Стадия 107 может включать терапевтическое введение/применение приготовленного раствора человеком, например, путем инъекции.
[69] Инъекция может включать внутримышечную инъекцию, но в вариантах осуществления может также включать подкожную, внутри кожную, внутрибрюшинную и внутрибрюшную инъекцию.
[70] Альтернативным способом раствор может быть введен в виде интраназального спрея, возможно, с добавлением разбавителей в раствор или с использованием распылителя.
[71] Раствор также может быть использован для создания наносуспензии, пригодной для введения через инъекцию, путем смешивания с водой или другим антирастворителем перед введением, что может привести к осаждению куркумина из раствора в виде очень мелких частиц в суспензии. Раствор также может быть использован в суппозиториях или капсулах с кишечнорастворимым покрытием для интестинального применения или потенциально повышенного всасывания в печень или кровоток через всасывание в кишечнике.
[72] В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, раствор куркуминоидов для приема внутрь человеком может содержать:
1 - Глицерин;
2 - Щелочную соль или соединение, которое может раствориться в глицерине и не вступить в чрезмерную реакцию с куркумином или растворителем, например, карбонат натрия;
3 - куркуминоид (включая куркумин, метаболиты куркумина, тетрагидрокуркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, сложные эфиры куркумина и их смеси); и
4 - консервант или консерванты в различных вариантах реализации (или противогрибковый или антибактериальный агент, такой как бензойная кислота, которая растворима в глицерине).
[73] В то время как карбонат натрия может быть подходящим из-за его относительно высокой растворимости в глицерине, карбонат натрия может повышать рН окружающей ткани при введении, особенно для растворов куркумина с высоким соотношением доз. Как таковые, возможные подходящие альтернативы включают гидроксид кальция, карбонат кальция или любую щелочную соль глицерина, или любую молекулу щелочи, растворимую в подходящем неводном растворителе.
[74] Кроме того, поскольку приготовленный раствор может быть относительно вязким, особенно для растворов с высокой дозой, раствор может быть обработан перед введением для снижения его вязкости. Это может включать нагревание раствора перед введением или добавление разбавителя перед введением или в процессе приготовления. Предпочтительно, разбавитель составляет менее 50% объема вводимого раствора.
[75] В вышеприведенном описании, в целях пояснения, использована конкретная номенклатура для обеспечения глубокого понимания изобретения. Однако специалисту в данной области будет очевидно, что для осуществления изобретения не требуются конкретные детали. Таким образом, приведенные выше описания конкретных вариантов осуществления изобретения представлены в целях иллюстрации и описания. Они не должны быть исчерпывающими или ограничивать изобретение точными раскрытыми формами; очевидно, что с учетом вышеуказанных исследований возможны множественные модификации и вариации. Варианты реализации изобретения были выбраны и описаны с целью наилучшего объяснения принципов изобретения и его практического применения, что позволит другим специалистам в данной области наилучшим образом использовать изобретение и различные варианты осуществления с различными изменениями, подходящими для конкретного предполагаемого использования. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения и ее эквиваленты определяют объем изобретения.
Claims (21)
1. Способ получения пригодного для введения раствора куркуминоида, включающий:
добавление щелочного соединения к глицерину в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и
растворение куркуминоида в количестве от 20 до 250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина.
2. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию более 100 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
3. Способ по п. 2, в котором к глицерину добавляют более 6 миллиграммов щелочного соединения.
4. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию приблизительно 200 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
5. Способ по п. 4, в котором к глицерину добавляют более 13 миллиграммов щелочного соединения.
6. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию приблизительно 250 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
7. Способ по п. 6, в котором к глицерину добавляют более 16 миллиграммов щелочного соединения.
8. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор свободен от пропиленгликоля или полиэтиленгликоля.
9. Способ по п. 1, где куркуминоид представляет собой куркумин.
10. Способ по п. 1, где куркуминоид представляет собой по меньшей мере один из куркуминоидов, выбранных из группы, состоящей из куркумина, метаболитов куркумина, тетрагидрокуркумина, деметокси куркумина, бисдеметоксикуркумина и сложных эфиров куркумина.
11. Способ по п. 1, в котором щелочное соединение представляет собой карбонат натрия.
12. Способ по п. 1, в котором щелочное соединение представляет собой по меньшей мере одно из гидроксида кальция и карбоната кальция.
13. Способ по п. 1, дополнительно включающий нагревание глицерина до температуры между температурой плавления и температурой кипения глицерина.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий фильтрацию раствора куркуминоида для удаления любого нерастворенного щелочного соединения.
15. Способ по п. 13, дополнительно включающий охлаждение раствора куркуминоида и фильтрацию раствора куркуминоида для удаления любого нерастворенного или осажденного куркуминоида.
16. Способ по п. 1, дополнительно включающий антибактериальную фильтрацию раствора куркуминоида через фильтр 0,02 - 0,22 мкм.
17. Пригодный для введения раствор куркуминоида, содержащий:
щелочное соединение в глицерине в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и
куркуминоид в количестве 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2019900438 | 2019-02-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021124439A RU2021124439A (ru) | 2023-03-13 |
RU2808324C2 true RU2808324C2 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102225048A (zh) * | 2011-04-27 | 2011-10-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 |
KR20130060798A (ko) * | 2011-11-30 | 2013-06-10 | 한국과학기술연구원 | 생체적합성 용매의 용해도가 향상된 녹인 강황 추출물 및 커큐민 |
RU2503380C1 (ru) * | 2010-03-11 | 2014-01-10 | Стукли-Ван Кэмп, Инк. | Способ стабилизации водных дисперсий нерастворимого в воде биоактивного соединения |
RU2615815C2 (ru) * | 2012-12-19 | 2017-04-11 | Акванова Аг | Солюбилизат куркумина |
ES2616022T3 (es) * | 2010-09-15 | 2017-06-09 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Composiciones farmacéuticas de curcumina |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503380C1 (ru) * | 2010-03-11 | 2014-01-10 | Стукли-Ван Кэмп, Инк. | Способ стабилизации водных дисперсий нерастворимого в воде биоактивного соединения |
ES2616022T3 (es) * | 2010-09-15 | 2017-06-09 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Composiciones farmacéuticas de curcumina |
CN102225048A (zh) * | 2011-04-27 | 2011-10-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 |
KR20130060798A (ko) * | 2011-11-30 | 2013-06-10 | 한국과학기술연구원 | 생체적합성 용매의 용해도가 향상된 녹인 강황 추출물 및 커큐민 |
RU2615815C2 (ru) * | 2012-12-19 | 2017-04-11 | Акванова Аг | Солюбилизат куркумина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6095707B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
EP1845787B1 (en) | Formulations for injection of catecholic butanes, including ndga compounds, into animals | |
US20210275471A1 (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
EP2491919B1 (en) | Pharmaceutical solution of taxanes comprising ph regulator and preparation method thereof | |
US10285957B2 (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
EP1418892A1 (en) | Synergistic mixed poloxamer systems for the solubilisation of drugs | |
RU2808324C2 (ru) | Терапевтически применимые высокодозированные безводные растворы куркуминоидов | |
AU2020204501B2 (en) | Therapeutically administrable high dose non-aqueous curcuminoid solutions | |
EP1002531A1 (en) | A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs | |
US20210346318A1 (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
KR20050023057A (ko) | 독세핀액 및 그 제조방법 |