CN113423393A - 治疗上可施用的高剂量非水相姜黄素类溶液 - Google Patents
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Abstract
一种涉及将姜黄素类化合物溶解在甘油中以制备可施用溶液方法。所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，(在实施例中添加足够的碱性盐后，姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度最高大于200mg/mL)。由此产生的可施用溶液可按原样给药(例如通过肌肉注射)，而无需使用水乳液，并且可在无姜黄素类化合物沉淀的情况下储存24小时以上。
Description
技术领域
本发明一般涉及治疗上可施用的高剂量非水相姜黄素类溶液。
背景技术
姜黄素是一些植物产生的一种亮黄色化学物质，是姜科属成员姜黄(Curcumalonga)的主要姜黄素类物质。姜黄素是一种二芳基庚烷类化合物，属于姜黄素类化合物，是导致姜黄呈黄色的天然酚类物质。姜黄素类化合物主要有姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素和四氢姜黄素。
姜黄素类化合物在酸性水溶液中结晶析出，在碱性水溶液中降解。例如，US20090324703A1(Frautschy，2009年12月31日)指出，姜黄素在pH值高于7.0的水溶液中不稳定，其中姜黄素水解为阿魏酸和香草醛分解产物。此外，根据文献PhysicalandChemicalStability of Curcumin in Aqueous Solutions and Emulsions:Impact ofpH,Temperature,and Molecular Environment.Journal of Agricultural and FoodChemistry.Kharat,Mahesh&Du,Zheyuan&Zhang,Guodong&Mcclements,David.(2016)65.10.1021/acs.jafc.6b04815记载，“姜黄素在碱性水溶液(pH≥7.0)中不稳定从而易发生化学降解，在酸性水溶液(pH<7)中易结晶析出”。
因此，以水基溶液注射制剂形式施用姜黄素类化合物是不实际的。此外，鉴于姜黄素可溶解于如二甲基亚砜(DMSO)、丙酮和乙醇等非水溶液，也可能溶于其他有机溶剂，然而，乙醇在注射时会产生疼痛和毒性，DMSO通常不用于注射，且已证明DMSO在某些情况下是一种神经毒素，并会在注射后数小时内产生难闻的气味。
WO 2012/146057 A1(陈等人，2012年11月01日)试图通过两步法来解决该问题：首先包括用pH调节剂(乳酸和碳酸钠调节剂来调节pH以保持pH为5.9的酸性环境)制备姜黄素溶液，第二步骤中仅需在使用前添加碱性水乳液(或在混合后18小时内使用)。
例如，陈在实施例4中教导了一种姜黄素与丙二醇和甘油溶液的混合溶液，并使用含有乳酸和碳酸钠的pH调节剂进行调节，以保持pH为5.9的酸性环境。陈还教导了该溶液应与含有水制剂的乳液混合，以在使用时以防止姜黄素类化合物在储存期间沉淀，从而防止结晶。
因此，陈使用pH调节剂来保持酸性环境，以避免姜黄素的降解，并在施用前添加水乳液以减少沉淀的影响。
然而，有问题的是，陈教导的方法要求在使用前添加水乳液，以避免沉淀，因此，陈教导的溶液储存备用的时间不能超过18小时(见该文摘要)。
其他姜黄素类化合物的施用有关的现有技术也类似地教导水基溶液的使用。
例如，WO 2015/086516A1(Grahn等人，2015年6月18日)请求保护一种甘油水溶液，同时加入碱性盐和姜黄素，以制备一种可生物降解的水性润滑剂。然而，由于Grahn需要水作为润滑剂的一部分和溶解的姜黄素，Grahn教导的溶液将在含水碱性环境中迅速降解。此外，根据Grahn所教导的，姜黄素仅作为抗氧化剂添加，因此姜黄素的降解不一定会对该发明的抗氧化剂的应用产生负面影响。然而，Grahn教导的溶液不适用于人体注射。
类似地，WO 2011/002929 A1(Modak等人，2011年1月6日)教导了植物成分的组合物，有时包括姜黄素类化合物，通过乳酸和氢氧化钠缓冲至酸性pH，且至少含有50％w/w的水。然而，如上表1所示，姜黄素不易溶于水或甘油，可能作为外用乳膏的一部分包含在这些不同的组合物中，而不是通过注射进行内部给药。
此外，WO 2008/042944 A2(Modak，2008年4月10日)教导了一种用于口服的组合物，其包含5mg/mL姜黄素类化合物和超过50％的水，未提及pH值。由于添加了不溶于水且在注射时以剂量依赖方式具有剧毒的成分(如二氧化钛)，Modak公开的组合物既不旨在也不适合通过注射或任何其他方式进行内部给药。
2015年5月6日公开的CN 104585730 A公开了姜黄素在水中的稳定溶液，先将姜黄素溶解在丙二醇和乙酸中，然后添加醋酸钠溶液将pH值提高到4-5，然后以水与溶液10:1的比例用水稀释。在pH值为4-5时，所得溶液的浓度保持约为10-15mg/mL。pH值为4-5的醋酸注射是非常痛苦的，因此该溶液不适合用于食品以外的其他用途。
或者，也可以使用表面活性剂或辅助表面活性剂增加姜黄素类化合物在水溶液中的溶解度或悬浮性，或在非水溶剂(例如聚乙二醇-200/400/600或其他有机溶剂)中生成姜黄素乳液或纳米悬浮液。例如，Preparation and characterization ofintravenouslyinjectable curcumin nanosuspension,DrugDelivery,18:2Yan Gao等人.(2011)，表明了与PEG-400中制备的姜黄素注射液相比，姜黄素纳米颗粒悬浮液具有良好的耐受性。
此外，参照下表，可见姜黄素类化合物在水中的溶解度较差：
表1姜黄素类化合物在中性pH下的溶解度
| 水 | 0.003mg/mL |
| 甘油 | 0.80mg/mL |
| 丙二醇 | 1.60mg/mL |
| 聚乙二醇200 | 8.41mg/mL |
| 聚乙二醇400 | 9.92mg/mL |
选自Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubilitycharacteristics,gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin byapplication of powder solution technology；作者Vijay Sharma,Kamla Pathak,药学学报B第6卷，第6期，2016年11月
因此，陈依靠丙二醇(参见，例如该文的实施例4)将姜黄素的溶解度增加至约1.5mg/mL(参见该文摘要)。
然而，由于肌肉注射的最大剂量为5mL，皮下注射的最大剂量为2mL，鼻腔施用的最大剂量为0.1mL，栓剂的最大剂量为2mL，陈教导的溶液只能分别递送相对小的剂量如7.5mg、3mg、0.15mg或3mg(参见例如，Drawing up and administering intramuscularinjections:a review of the literature.Journal of Advanced Nursing，2010,31(3):574-582.；King，Lindy指出“成人肌肉群注射量不得超过5毫升”；Subcutaneous Injectionof Drugs:Literature Review of Factors Influencing Pain Sensation at theInjection Site.Advances in Therapy.2019年11月,第36卷,第11期.Iris Usach RafaelMartinezTeodora FestiniJosé-Esteban Peris，指出“一般接受的最大体积约为1.5mL，但在腹部注射时可耐受高达3mL的体积”以及Drug Discovery and Development-FromMolecules to Medicine.Degenhard Marx,Gerallt Williams and MatthiasBirkhoff.Published:2015年6月3日.指出“预期的[鼻内]剂量适宜的体积大约为100-200μL”)。
此外，姜黄素类化合物在一定程度上可以从体内迅速降解、代谢或排泄，口服后1-2小时内血浆水平达到峰值。在大鼠模型中通过静脉注射施用的姜黄素，99％的含量通常在施用后1-24小时内从血浆中清除。
由于静脉注射仅可在临床环境下施用，并且施用的姜黄素类化合物将在施用后约24小时内从体内排出，因此，陈所述的剂量为1.5mg/mL的溶液需要每天到诊所或医院进行注射。
因此，现在需要一种非水、高剂量、长保留期(即大于24小时)的姜黄素溶液，所述溶液可按原样施用，在施用时无需进一步制备。
应当理解，如果本文引用了任何现有技术，则这些引用不构成承认该信息构成澳大利亚或任何其他国家的本领域公共常识的一部分。
发明内容
本公开提供了一种方法，所述方法包括制备可施用的非水相的姜黄素类化合物溶液，更具体地说，包括将姜黄素类化合物溶解在甘油中。甘油是一种适合人类食用或注射的非水溶剂。然而，如上所述，姜黄素几乎不溶于甘油。
在本公开中，添加碱性盐后，姜黄素更易溶于甘油，原因至今尚未完全清楚，可能是由于姜黄素是典型的弱酸。
因此，向甘油中添加碱性盐，使姜黄素类化合物在甘油中的溶解度大于使用如丙二醇、聚乙二醇200和聚乙二醇400等载体所能达到的浓度，参考上表，每毫升溶液能达到的最大剂量约为10mg姜黄素类化合物。在一个实施例中，所述碱性盐优选为碳酸钠，此外，所述碱性盐还包括氢氧化钙和碳酸钙。
例如，在本公开中，每毫升甘油添加0.1mg-20mg碳酸钠可获得的姜黄素甘油溶液的浓度为0-300mg/mL。
因此，所述可施用溶液中每毫升甘油溶解姜黄素类化合物的剂量大于20mg(通常每毫升甘油中姜黄素的剂量为20-250mg)，例如，允许高剂量肌肉注射溶液，所述溶液在数天/数周内缓慢溶解于组织液并进入血流中，从而避免每日注射/就诊。
因此，与现有技术溶液相比，本公开所述制剂不是水性的，从而避免了类姜黄素类化合物沉淀和降解的问题。因此，本发明的可施用溶液可储存24小时以上而不会出现沉淀或化学降解，且无需像陈教导的溶液那样必须在18小时内使用。
此外，本发明的可施用溶液可按原样直接施用，无需在施用前添加水乳液。
现有技术(包括陈)并未教导或明显建议制备姜黄素和甘油的非水相的可施用的溶液，其中向甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物甘油溶液的浓度大于20mg/mL。
一个方面，本公开提供了一种方法，其包括将姜黄素类化合物溶解于甘油中制备可施用溶液，其中所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，以及治疗性施用所述可施用溶液。
向甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，以及将所述可施用溶液进行治疗性给药。
所述甘油中添加大于1mg的碱性盐。
所述可施用溶液包含浓度大于100mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
所述甘油中添加大于6mg的碱性盐。
所述可施用溶液包含浓度大于200mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
所述甘油中添加大于13mg的碱性盐。
所述可施用溶液包含浓度大于250mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
所述甘油中添加大于16mg的碱性盐。
所述施用包括将姜黄素类化合物溶解在甘油中大于24小时后施用所述可施用溶液。
所述施用包括按原样施用所述可施用溶液。
所述施用包括在不加水的情况下施用所述可施用溶液。
所述可施用溶液不包含丙二醇或聚乙二醇。
所述姜黄素类化合物为姜黄素。
所述姜黄素类化合物选自姜黄素、姜黄素代谢产物、四氢姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素和姜黄素酯中的至少一种。
所述碱性盐包括碳酸钠。
所述碱性盐包括氢氧化钙和碳酸钙中的至少一种。
所述方法还包括将甘油加热至甘油的熔点和沸点之间。
所述方法还包括过滤姜黄素类化合物溶液以去除所有未溶解的碱性盐。
所述方法还包括使冷却并过滤姜黄素类化合物溶液以去除所有未溶解或沉淀的姜黄素类化合物。
所述方法还包括通过0.02-0.22μm的滤膜对姜黄素溶液进行抗菌过滤。
所述施用包括注射。
所述注射包括肌肉注射。
所述注射包括皮下注射、皮内注射、腹膜内注射及腹内注射中的至少一种。
所述施用包括鼻内喷雾施用、使用肠溶胶囊避开胃酸的施用和以栓剂形式经直肠或结肠施用中的至少一种。
另一方面，本公开提供了一种包含姜黄素类化合物甘油溶液的可施用溶液，其中所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL。
所述可施用溶液包含浓度大于200mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液，以及所述甘油中添加大于13mg的碱性。
本发明还公开了其他方面。
附图说明
尽管可能还存在落入本发明范围内的其他形式，但现仅以示例的方式说明本公开的优选实施例中的附图，其中：
图1显示了制备可施用的姜黄素溶液的方法。
具体实施方式
图1显示了根据一个实施方案制备可施用姜黄素溶液的方法100。应当注意，方法100是该制备方法的一个示例性实施方案，并且可以在本发明的目的范围内对其进行变更。
方法100可包括步骤101将甘油加热至甘油熔点和沸点(17℃-290℃)之间。
步骤102，将碱性盐(例如碳酸钠)溶解在甘油和碱性盐的加热溶液中，以将每毫升甘油中溶解的姜黄素剂量提高到大于20mg。
步骤103可包含将所得溶液过滤，以去除任何残留物和/或任何未溶解的盐。
步骤104包括向溶液中添加姜黄素类化合物(例如姜黄素)，并搅拌或以其他方式混合或摇动溶液，直到姜黄素类化合物部分或基本溶解。在替代实施方案中，可在添加碱性盐之前添加姜黄素类化合物。在替代实施方案中，类姜黄素类化合物可包括姜黄素代谢产物、四氢姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、姜黄素酯及其混合物。
研究发现，每毫升甘油添加约0.1mg-20mg碳酸钠或更多碳酸钠可使每毫升甘油中相应比例的姜黄素溶解度约为0mg-300mg或更多。如果需要，可以使用更高浓度的碳酸钠和姜黄素。
步骤105可包括过滤所得溶液以去除任何微粒残留物，例如未溶解的姜黄素或未溶解的碱性盐，或其他潜在污染物。
步骤106可包括在无菌系统中过滤所得溶液，例如通过0.02-0.22μm滤膜，以去除包括孢子在内的任何污染物和微生物，或任何其他适当的方法对溶液进行灭菌，包括甘油预过滤、姜黄素在乙醇中溶解时进行预过滤、乙醇蒸发、单独或组合物成分的加热灭菌或紫外线灭菌。
步骤107可包括治疗性施用/人体应用所述制备溶液，例如通过注射的方式。
注射可包括肌肉内注射，但在一些实施方案中，也可包括皮下注射、皮内注射、腹膜内及腹内注射。
所述溶液也可作为鼻内喷雾施用，可能需要向溶液中添加稀释剂或使用喷雾器。
所述溶液还可通过在注射前与水或其他抗溶剂混合，制备一种适于通过注射施用的纳米悬浮液，其可使姜黄素在悬浮液中以极细颗粒的形式从溶液中析出。所述溶液也可用于栓剂或肠溶胶囊中以施用于肠道，或通过肠道吸收增加肝脏或血液的吸收。
根据优选实施方案，人体可施用的姜黄素类化合物溶液可包括：
1-甘油；
2-可溶解在甘油中且不会与姜黄素或溶剂过度反应的碱性盐或化合物(如碳酸钠)；
3-姜黄素类化合物(包括姜黄素、姜黄素代谢产物、四氢姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、姜黄素酯及其混合物)；和
4-实施方案中的一种或多种防腐剂(或抗真菌或抗细菌剂，例如可溶于甘油的苯甲酸)
由于碳酸钠在甘油中的溶解度相对较高，因此碳酸钠可能是适用的。在注射时，碳酸钠可能会提高周围组织的pH值，尤其是对于相应高剂量比的姜黄素溶液。因此，可能适用的替代物包括氢氧化钙、碳酸钙或甘油的任何碱性盐或可溶于适用的非水溶剂的任何碱分子。
此外，由于所述制备溶液可能相对粘稠，特别是对于高剂量溶液，因此可在注射前对溶液进行处理以降低其粘度。这可以包括在注射前加热溶液，或在注射前或制造过程中添加稀释剂。优选地，注射溶液中所述稀释剂的体积小于50％。
出于解释的目的，上述描述使用了特定的术语来提供对本发明的更加清楚解释。然而，实施本发明需要的具体细节对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，上述本发明特定实施例的描述是出于说明和描述的目的，它们并非旨在详尽无遗或将本发明限制于此；显然，鉴于上述的教导，可以进行许多改进和修改。选择和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够最好地利用本发明和各种实施例，并根据预期的特定用途进行各种修改。以下权利要求及其相同的限定旨在限定本发明的范围。
Claims (26)
1.一种涉及将姜黄素类化合物溶解于甘油中制备可施用溶液的方法，其中所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，以及将所述可施用溶液进行治疗性给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述甘油中添加大于1mg的碱性盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于100mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述甘油中添加大于6mg的碱性盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于200mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述甘油中添加大于13mg的碱性盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于250mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述甘油中添加大于16mg的碱性盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括将姜黄素类化合物溶解在甘油中大于24小时后施用所述可施用溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括按原样施用所述可施用溶液。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括在不加水的情况下施用所述可施用溶液。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液不包含丙二醇或聚乙二醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述姜黄素类化合物为姜黄素。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述姜黄素类化合物选自姜黄素、姜黄素代谢产物、四氢姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素和姜黄素酯中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性盐包括碳酸钠。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性盐包括氢氧化钙和碳酸钙中的至少一种。
17.根据权利要求1所述的方法，还包括将甘油加热至甘油的熔点和沸点之间。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括过滤姜黄素类化合物溶液以去除所有未溶解的碱性盐。
19.根据权利要求17所述的方法，还包括使姜黄素类化合物溶液冷却并过滤以去除所有未溶解或沉淀的姜黄素类化合物。
20.根据权利要求1所述的方法，还包括通过0.02-0.22μm的滤膜对姜黄素溶液进行抗菌过滤。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括注射。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述注射包括肌肉注射。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述注射包括皮下注射、皮内注射、腹膜内注射及腹内注射中的至少一种。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括鼻内喷雾施用、使用肠溶胶囊避开胃酸的施用和以栓剂形式经直肠或结肠施用中的至少一种。
25.一种包含溶解于甘油溶液的姜黄素类化合物的可施用溶液，其中所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的浓度至大于20mg/mL。
26.根据权利要求25所述的可施用溶液，其中所述可施用溶液包含浓度大于200mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液，以及所述甘油中添加大于13mg的碱性盐。
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